Compositions à base d'acides aryloxyalkyl-aminobenzoïques, leurs sels et leurs esters
La présente invention concerne dea compositions pharmaceutiques qui contiennent des composés exerçant une activité hypoglycémique.
On a observé que des personnes souffrant de maladies vasculaires étaient fréquemment diabétiques ou pré-
<EMI ID=1.1>
lipidiques du sérum, servirait également à éliminer l'état hypoglycémique. De nombreuses personnes qui souffrent de diabète sucré manifestent également des taux en lipides élevés (cholestérol, phospholipides et,
<EMI ID=2.1>
serait également thérapeutiquement efficace de pouvoir disposer d'une substance médicamenteuse anti-diabétique hypoglycémique qui réduisit les taux en sucre du sang tout en possédant une activité d'abaissement du taux des lipides.
La forme de diabète la plus importante est du type conformément auquel les tissus corporels sont relativement insensibles à l'action de l'insuline. Les composés qui entrent dans la confection des compositions pharmaceutiques suivant la présente invention pallient ce défaut en rendant les tissus plus normalement sensibles aux effets biologiques de l'insuline. De telles substances peuvent combattre l'hyperglycémie et normaliser la tolérance vis-à-vis du glucose dans le diabète insulinerésistant et empêcher ainsi la survenue des séquelles vasculaires, neurologiques et rénales désastreuses de cette maladie. Ces composés réduisent les taux en glucose
<EMI ID=3.1>
maux normoglycémiques. Les composés anti-diabétiques
que les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent, obvient à la sensibilité réduite
des tissus corporels à l'insuline et sont, par conséquent, d'un grand intérêt pour le traitement de la forme du diabète la plus importante.
Les composés qui entrent dans la confection des compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent se représenter par la formule de structure gêné- raie qui suit :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle Y représente une chaîne alkylénique rami-
<EMI ID=5.1>
R est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, phényle, p-chlorophényle,, benzyle, alcoxy(inférieur)-éthyle, 3-(alcoxy inférieur)-
<EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1>
X est choisi dans le groupe formé par les radicaux phényle, fluorophényle, chlorophényle, alkyle inférieur
<EMI ID=8.1>
5-chloro-2-naphtyle, 6-chloro-2-naphtyle et 1-formyl2-naphtyle et, lorsque R représente un atome d'hydrogène,
<EMI ID=9.1>
calins, acceptables en pharmacie. Comme radicaux alkyle inférieurs appropriés qui conviennent aux fins de la présente invention, on peut citer ceux qui possèdent de 1 à 6 atomes de carbone tels que, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, tert-amyle,
<EMI ID=10.1>
ramifiées et linéaires, dans lesquelles une ramification est un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone. Les nouveaux composés hypoglycémiques suivant la présente invention peuvent se représenter par la formule de structure générale susmentionnée dans <EMI ID=11.1>
La présente invention concerne tout particulièrement des compositions pharmaceutiques qui conviennent au traitement du diabète et de l'hyperglycémie chez des animaux à sang chaud, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé qui répond à l'une des formules qui suivent :
<EMI ID=12.1>
dans laquelle X, Y et R possèdent les significations précédemment indiquées, comme aussi leurs sels d'addition d'acidesacceptables en pharmacie et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels avec des métaux alcalins ou avec des bases organiques et
<EMI ID=13.1>
dans laquelle Y représente une chaîne alkylénique
<EMI ID=14.1>
de 2 à 12 et X est choisi dans le groupe formé par les radicaux phényle et phényle substitué où les substituants sont des halogènes, des radicaux alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, trihalométhyle,
<EMI ID=15.1>
benzyloxy, p-chlorobenzyloxy et cycloalkyle, ainsi que leurs sels avec des métaux alcalins et des bases
<EMI ID=16.1>
mifiées et linéaires où une ramification est un groupe alkyle qui possède de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés hypoglycémiques qui entrent dans les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention
<EMI ID=17.1>
susmentionnée, dans laquelle Y se limite à n égal à
2,3 ou 4.
Les composés qui conviennent aux fins de la présente invention sont des solides cristallins incolores à havane ou des huiles incolores à havane. Les composés en question sont en général solubles dans les solvants orga-
<EMI ID=18.1>
méthane, le N,N-diméthylformamide, le suif oxyde de diméthyle et les alcanols inférieurs.
Les composés qui conviennent aux fins de la présente invention sont également des bases et peuvent être convertis en leurs sels d'addition atoxiques avec des acides télé que l'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, succinique, citrique et analogue..' Les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène peuvent être mis en réaction avec des bases telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues ou avec des bases organiques, comme l'éthanolamine, la triéthanolamine et analogues, afin d'engendrer les sels correspondants.
On peut préparer les composés en faisant réagir
<EMI ID=19.1>
sur des agents d'alkylation tels que des halogénures de naphtyloxyalkyle, des 0-sulfates. 0-tosylates,
<EMI ID=20.1>
pendant 1 à 25 heures. On prépare des composés orthoou méta-aminés par mise en oeuvre de réactions similaires.
Comme solvants appropriés qui conviennent aux alky-
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
alcanols inférieurs, le chloroforme, le suif oxyde de
<EMI ID=23.1>
analogues.
On peut réaliser les réactions d'alkylation avec un équivalent d'une base, telle qu'un bicarbonate ou carbonate d'alcali. On peut aussi préparer les p-(naphtyloxyalkyl)aminobenzoates par la réaction de
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
varient de 1 à 25 heures.
Dans le cas de chlorures de naphtyloxyalkyle, les
se réaliser avec une quantité équivalente d'iodure de
<EMI ID=26.1>
benzoïques qui conviennent aux fins de la présente invention par l'hydrolyse des esters correspondants en les faisant réagir sur des hydroxydes de métaux alcalins,
tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un alcanol inférieur, l'eau ou un alcanol inférieur aqueux, à 25-100[deg.]C. On peut encore préparer les acides
<EMI ID=27.1>
l'acide sulfurique, dans l'eau ou des alcanols aqueux.
On peut préparer des esters des acides p-(naphtyl-
<EMI ID=28.1>
et en faisant réagir les chlorures d'acide Intermédiaires
<EMI ID=29.1>
On peut aussi faire réagir les carboxylates de métaux
(sodium, potassium, zinc et analogues) sur des halo-
<EMI ID=30.1>
Les p-(naphtyloxyalkyl)aminobenzoates suivant la présente invention peuvent se préparer par alkylation réductrice de l'acide p-aminobenzolque ou d'un p-aminobenzoate d'alkyle inférieur avec une cétone ou un acyloxyalkylaldéhyde convenable, en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble et/ou de nickel ou de cobalt, sur un hydrure de métal approprié.. Par exemple, le nickel
de Raney, l'hydrogène et un naphtyloxyalkylaldéhyde peuvent s'utiliser pour l'alkylation réductrice du p-aminobenzoate d'éthyle. On peut utiliser des catalyseurs auxiliaires, tels que le chlorure d'aluminium, l'acétate de pipéridine ou des acides pour procéder à l'alkylation réductrice.
Certains des agents d'alkylation qui conviennent à la préparation des nouveaux composés suivant l'invention peuvent se préparer de la manière suivante :
<EMI ID=31.1>
où W représente un halogène, n est égal à 0 ou varie de 1 à 11, R représente un atome d'hydrogène ou
<EMI ID=32.1>
atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle Inférieurs.
La réduction des dérivés naphtyloxy-alkyliques Intermédiaires 3 donne les alcools 4 correspondants qui sont convertis en,réactifs d'alkylation 13 souhaités
<EMI ID=33.1>
nate et analogues).
On prépare les dérivés N-acétylés par acétylation avec du chlorure d'acétyle et de la pyridine ou avec de l'anhydride acétique. L'acide N-trifluoroacétyl-p-
<EMI ID=34.1>
l'acylation avec de l'anhydride trifluoracétique et de la triéthylamine. On peut préparer les dérivés N-alkyliques par réduction de benzoate de N-acyle à l'aide <EMI ID=35.1>
composés de la formule (I), ainsi que les exemples 12 et 13 le montrent.
Les effets hypoglycémiques des composés de la formule (il) sont démontrés par l'élévation de l'oxydation du glucose par l'insuline et ont été mesurés en utilisant des cellules-de graisse isolées du rat. On a obtenu ces adipocytes par digestion à la collagénase
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
dans un tampon au bicarbonate. (3 % d'albumine) contenant 0,3 mM de glucose-U-14C et de l'insuline, en l'absence et en la présence de 100 mcg/ml du composé soumis à l'essai. Au bout de la période d'incubation, on a recueilli le
<EMI ID=38.1>
et on a compté la radioactivité par spectrométrie à scintillation en phase liquide. On a calculé l'effet qu'exerçait le composé dans l'augmentation de la sensibilité des cellules à l'insuline à partir du rapport de l'action de l'insuline sur l'oxydation du glucose en présence et en l'absence des composés soumis à l'essai, rapport exprimé sous forme de pourcentage de potentia-
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
convenant aux compositions selon ]-et présente invention sur des souris diabétiques par les exemples suivants
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
(en suspension par gavage) des composés Indiqués dans
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
composés, comme aussi de chacun des animaux des groupes témoins n'ayant pas reçu de composé. On a mesuré les concentrations en glucose du sérum à l'aide d'un auto-
<EMI ID=47.1>
des 2 colonnes de données ci-dessous.
TABLEAU II
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
Les composés qui entrent dans la confection des compositions suivant la présente invention sont in- <EMI ID=50.1> en quantités qui varient d'environ 0,5 mg par kilo à environ 40 mg par kilo de poids du corps et par jour. Le régime quotidien préféré permettant d'obtenir des résultats optimaux varierait d'environ 2 mg par kilo environ 29 mg par kilo de poids corporel. La dose quotidienne utilisée pour un sujet d'environ 70 kg est
<EMI ID=51.1>
viron 140 mg à environ 2,0 g. On utilise les composés en question à titre d'agent anti-diabétique chez des mammifères, en doses qui varient de 5 mg par kilo à environ 200 mg par kilo de poids corporel par jour.
Les composés actifs suivant la présente invention peuvent être administrés par la voie orale, par exemple, avec un diluant inerte ou avec un véhicule ou excipient comestible assimilable, ou bien en peut les enfermer dans des gélules en gélatine dure ou molle, ou bien encore, on peut les comprimer en comprimés, ou bien on peut les incorporer directement aux aliments qui composent le régime alimentaire. En vue de l'administration thérapeutique par la voie orale des composés actifs qui font l'objet des compositions suivant l'invention, on peut les incorporer à des excipients et les utiliser sous la forme de comprimés, de pilules ou de dragées, de pastilles, de gélules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, d'hosties, de chewing-gums et analogues. De
<EMI ID=52.1>
moins 0,1 % de composés actifs. Le pourcentage dans les compositions et préparations peut, bien évidemment, varier commodément entre environ 5% et 75% et davantage
<EMI ID=53.1>
de telles compositions ou préparations thérapeutiquement, intéressantes est telle que l'on en obtienne une dose convenable. Les préparations ou compositions préférées sont préparées de manière à ce que leurs doses unitaires contiennent d'environ 10 mg à 500 mg de composé actif.
Les comprimés, dragées, pastilles, pilules, gélules
<EMI ID=54.1>
vent : un liant, comme la gomme adragante, la gomme
<EMI ID=55.1>
tel que le phosphate dicalcique, un agent de désintégration, tel que l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et analogues; un lubrifiant,
<EMI ID=56.1>
tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine; ou
<EMI ID=57.1>
est une gélule, elle peut contenir, outre les matières
du type susmentionné, un véhicule liquide, comme une
huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes, comme des enrobages ou encore des matières
pour modifier de toute autre manière la forme physique
t de la dose unitaire. Par exemple, les comprimés, les
<EMI ID=58.1>
de sucre ou de ces deux produits à la fois. Un sirop ou un élixir peut contenir les composés actifs, le saccharose à titre d'agent édulcorant, des méthyl- et propyl-parabens à titre de conservateurs, un colorant.
<EMI ID=59.1>
d'orange. Toute matière utilisée pour la préparation
de doses unitaires doit être pharmaceutiquement pure
et sensiblement atoxique en les quantités où on l'utilise.
En outre, les ingrédients actifs peuvent être in- corporés à des préparations à libération soutenue de la substance médicamenteuse.
<EMI ID=60.1>
6-(2-Naphtyloxy)-1-hexanol
Dans un ballon à fond rond, refroidi, on a introduit 4,2 g d'hydrure de sodium à 57 % dans de l'huile, 50 ml d'hexaméthylphosphoramide et 15,8 g de 2-naphtol. Après 1/2 heure, on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on y a ajouté 13, 6 g de 6chlorohexane-1-ol. On a chauffé le mélange à 110[deg.]C jusqu'au lendemain, on l'a refroidi, on l'a dilué à l'eau et on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait éthéré à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis à l'aide d'eau, on l'a séché (sulfate de magnésium) et on en a chassé le solvant sous vide. On a dissous
le solide dans de l'éther et on a lavé la solution avec une solution d'hydroxyde de sodium. On a séché la couche éthérée (sulfate de magnésium) et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir 15,9 g de produit, sous forme de cristaux, possédant un point de fusion
<EMI ID=61.1>
EXEMPLE 2
0-Méthanesulfohate de 6-(2-naphtyloxy)-1-hexanol
A un mélange de 10,4 g de 6-(2-naphtyloxy)-1-hexanol et de 8,1 g de triéthylamine dans 250 ml de dichirométhane <EMI ID=62.1>
ajouté goutte à goutte 5:1 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après 1 heure à une température de 0 à -6[deg.]C, on a lavé le mélange à l'eau froide, à l'aide d'une
<EMI ID=63.1>
saturée de bicarbonate de sodium et d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a séché (sulfate de magnésium) . On a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir le produit sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 3
<EMI ID=64.1>
On a chauffé une solution de 10,0 g de 6-(2naphtyloxy)-1-hexanol 0-méthanesulfonate et de 9,7 g de 4-aminobenzoate d'éthyle dans 50 ml d'hexaméthylphosphoramide à 110[deg.]C pendant 16 heures. On a refroidi la solution, on l'a diluée à l'eau, filtrée et on a lavé le solide avec de l'éthanol et de l'eau de façon à obtenir 7,7 g de produit. La recristallisation dans de l'éthanol et une fois dans un mélange d'acétone et d'hexane a donné des cristaux possédant un point de fusion de 109[deg.]-110[deg.]C.
EXEMPLE 4
<EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1>
de potassium dans 100 ml d'éthanol à 95 % au reflux pen-
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1> concentré. On a filtré le mélange et on a lavé le solide
<EMI ID=69.1>
dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène et d'acétone de manière à obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 157-159[deg.]C.
EXEMPLE 5
<EMI ID=70.1>
On a laissé reposer une solution de 14,4 g de 2-naphtol, de 12,1 g de 2-brométhanol et de 5,9 g de méthylate de sodium dans 100 ml d'éthanol� pendant
2 jours, à la température ambiante. On a chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu avec de l'éther. On a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau, on l'a séché (sulfate de magnésium) et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 65-70"C.
EXEMPLE 6
0-Méthanesulfonate de 2-(2-naphtyloxy)éthanol
De la manière décrite à l'exemple 2, on a fait
<EMI ID=71.1> de dichlorométhane sur 9,5 g de chlorure de méthane
<EMI ID=72.1>
façon à obtenir le produit sous le forme de cristaux de teinte havane.
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
aminobenzoate d'éthyle dans 300 ml d'hexaméthylphosphor- amide, à 110[deg.]C, pendant 16 heures. On a refroidi le mélange, on l'a dilué à l'eau et on l'a traité de la manière décrite à l'exemple 3, de façon à obtenir le produit cristallin. La recristallisation dans de
l'éthanol a engendré des cristaux possédant un point de fusion de 158-162[deg.]C.
EXEMPLE
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
méthane, on a ajouté 12,6 g de chlorure de méthane sulfonyle de la manière décrite à l'exemple 2, de façon à obtenir le produit voulu.
EXEWLE
<EMI ID=77.1> p-aminobenzoate d'éthyle dans 100 ml d'hexaméthylphosFhoramide, à 100[deg.]C, pendant 16 heures. On a traité la solution de la manière décrite à l'exemple 3, afin d'obtenir le produit. La recristallisation a engendré
<EMI ID=78.1>
de potassium dans 100 ml d'éthanol à 95 % au reflux pendant 3 heures. On a dilué la solution avec 75 ml d'eau et on l'a acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On a filtré le solide, on l'a lavé avec de l'éthanol à 50 % et avec de l'eau. La recristallisation dans
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
de potassium dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau
(95:5) au reflux pendant 3 heures. On a dilué le mélange avec 100 ml d'eau et on l'a amené à un pH de 6,0 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On a filtré le mélange et on a lavé le solide avec 50 ml d'eau et 20 ml d'un mélange d'eau et d'éthanol.froid (4:1) de façon à obte-
<EMI ID=81.1>
EXEMPLE 12
Augmentation de l'oxydation du glucose
On a mesuré l'élévation de l'oxydation du glucose
par l'insuline en utilisant des cellules de graisse isolées du rat. On a obtenu ces adipocytes par digestion
à la collagénase de coussins de graisse d'épididyme de
<EMI ID=82.1>
dans un tampon au bicarbonate (3 % d'albumine) contenant 0,3 mM de glucose-U-14C et de l'insuline, en l'absence
<EMI ID=83.1>
Nuclear) et on a compté la radioactivité par spectrométrie à scintillation en phase liquide. On a calculé l'effet qu'exerçait le composé sur l'élévation de la
<EMI ID=84.1>
port de l'action de l'insuline sur l'oxydation du glucose en la présence et en l'absence des composés soumis à l'essai, rapport exprimé sous forme de pourcentage d'élévation de l'effet de l'insuline.
TABLEAU III
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=86.1>
L'exemple qui suit démontre l'effet hypoglycémique des composés qui entrent dans la confection des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention sur des souris diabétiques. On a engagé individuelle-
<EMI ID=87.1>
a laissé manger à volonté des aliments broyés, avec ou sans le composé soumis à l'essai. On a appliqué le compose uniformément sous forme de solution dans du méthanol aux aliments que l'on a ensuite mélangés par retournement et séchés afin d'en éliminer le méthanol.
Les animaux d'un groupe témoin de 8 souris ont reçu la nourriture normale, tandis que les animaux d'un autre groupe de 8 souris ont reçu la même nourriture contenant une quantité pesée.de composé antibiotique. On
a déterminé la dose de composé à partir de la quantité de nourriture absorbée. A la fin de 5ème et du 24ème jour de l'expérience, on a prélevé des échantillons de sang de chacun des animaux soumis à l'essai. On a mesuré ; les concentrations en glucose du sérum dans un autoana- lyseur de glucose de Beckman.
TABLEAU IV
<EMI ID=88.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=89.1>
1-naphtyloxy)proprionamido7benzoate (9,5 g) dans 100 ml
<EMI ID=90.1>
de diborane 1M dans du tétrahydrofuranne. On a agité
<EMI ID=91.1>
dant 20 minutes, on l'a ensuite porté au reflux pendant
<EMI ID=92.1>
glace, de façon à obtenir une solution trouble. Après saturation de cette solution à l'aide de chlorure de sodium, on l'a extraite à deux reprises avec de l'éther et à deux reprises avec du chloroforme. On a séché les phases organiques réunies et on les a soumises à un
<EMI ID=93.1>
sous l'huile dans une faible quantité d'acétate d'éthyle et d'hexane et on l'a purifiée sur une colonne de gel de silice de façon à obtenir une poudre blanche de produit possédant un point de fusion de 122[deg.]C.
EXEMPLE 15
<EMI ID=94.1>
A l'ester (3,0 g) de l'exemple précédent dans
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
4 heures de reflux, on a refroidi la solution, on l'a diluée avec 60 ml d'eau et on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 3 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'eau, on l'a
<EMI ID=97.1>
d'acétonitrile et d'eau de façon à obtenir une matière
<EMI ID=98.1>
75 ml de tétrahydrofuranne sur 34 ml de diborane 1M dans du tétrahydrofuranne. Après agitation à la température ambiante pendant 5 jours, on a versé la
<EMI ID=99.1>
environ 1/2 heure jusque l'arrêt de la formation de mousse et on l'a extraite à 3 reprises par des fractions
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
et condensés jusqu'à l'obtention d'une huile pratiquement incolore. La cristallisation dans de l'acétonitrlle a engendré un produit blanc possédant un point de fusion
<EMI ID=102.1>
On a agité une solution de 4,21 g de l'ester de
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
l'évaporation de la solution refroidie, on a dissous
<EMI ID=105.1>
solution à 4 avec de l'HCl à 37 % et on l'a extrait à deux reprises avec des fractions de 100 ml de chlorure de méthylène. On a cristallisé le solide provenant de l'évaporation du solvant dans du toluène de façon à en obtenir des cristaux de teinte havane, possédant un point de fusion de 142[deg.]-144[deg.]C.
EXEMPLE 18
<EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1>
au reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement
et dilution avec 80 ml d'eau, on a acidifié la solution à l'aide d'acide chlcrhydrique concentré et on l'a fil-
<EMI ID=108.1>
permis d'obtenir le produit blanc souhaité possédant un point de fusion de 150[deg.]-152[deg.]C.
EXEMPLE 19
<EMI ID=109.1>
On a agité une solution de 5,8 g de bromure de 2-(1-naphtyloxy)éthyle et de 6,95 g de m-aminobenzoate
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
l'aide de 80 ml d'eau, on a extrait le mélange à 2 reprises avec de l'éther. On a lavé les extraits éthérés réunis avec de l'acide dilué, puis avec de l'eau, on
les a séchés et ensuite évaporés jusqu'à l'obtention
d'un solide orange. La recristallisation dans du méthanol
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
113,5-115[deg.]C.
EXEMPLE 20
<EMI ID=114.1>
oxy)-propylamino7benzoate d'éthyle et 3,4 g de KOH à
<EMI ID=115.1> le mélange réactionnel étant ensuite dilué avec 150 ml
<EMI ID=116.1>
à 37 96. On a extrait le solide huileux ainsi obtenu en utilisant plusieurs fractions d'éther chaud.. On a réuni
<EMI ID=117.1>
tention d'un solide que l'on a cristallisé dans dé l'acétonitrile de façon à obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 146[deg.]-147[deg.]C.
EXEMPLE 21
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
avec 200 ml d'eau et on l'a extraite à 3 reprises avec des fractions de 100 ml d'éther. On a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'un résidu orange. On a cristallisé
<EMI ID=120.1>
solide que l'on a cristallisé dans de léthanol de manière à obtenir des cristaux blancs de produit possédant un
<EMI ID=121.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=122.1>
On a agité un mélange de 1,26 g d'hydrure de sodium
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1> avec 4,33 g de 1-naphtol pendant 1 heure. A ce mélange,
<EMI ID=125.1>
100*C pendant 18 heures. Après refroidissement et dilution avec 120 ml d'eau, on a extrait le produit par de l'éther et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'une huile jaune. La trituration avec de l'éthanol a donné un solide blanc possédant un point de fusion de 123[deg.]-
125[deg.]C.
EXEMPLE 23
<EMI ID=126.1>
On a chauffé une solution de 1,95 g de l'ester de l'exemple précédent et de 0,94 g d'hydroxyde de potas-
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
d'eau et acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, on a recristallisé le solide blanc ainsi obtenu dans de l'éthanol, le produit possédant un point de fusion de 194[deg.]-197[deg.]C.
EXEMPLE 24
<EMI ID=129.1>
d'éthyle et de 4,3 g d'hydroxyde de potassium dans
100 ml d'éthanol à 95 96 au reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement, dilution avec 100 ml d'eau et acidification jusqu'à un pH de 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on a recueilli le solide blanc, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché, le produit possédant un point de fusion de 254[deg.]-256[deg.]C.
EXEMPLE 25
<EMI ID=130.1>
de bromure de cyanogène dans 200 ml de chlorure de méthylène à -5[deg.]C, on a ajouté 5,7 g de chlorure d'alu-
<EMI ID=131.1>
température ambiante pendant 5 heures et on l'a ensuite versée dans 200 ml de glace et d'eau. Après addition de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, on a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité. La recristallisation dans
<EMI ID=132.1>
sédant un point de fusion de 150[deg.]-151[deg.]C.
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
Par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple. !
24, on a préparé cet acide à partir du composé 4-acétylé analogue de l'exemple 27. Les cristaux fondirent à
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
1,1 g de chlorure d'acétyle sous agitation. Après
<EMI ID=138.1>
plus 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a séparé
<EMI ID=139.1>
Après lavage à l'aide d'un acide dilué, on a évaporé l'extrait au chlorure de méthylène jusqu'à siccité.
<EMI ID=140.1>
produit obtenu possédant un point de fusion de 160[deg.]-
161 [deg.]C.
EXEMPLE 28
<EMI ID=141.1>
A une solution de 1,42 g de méthylate de sodium dans 250 ml de méthanol, on a ajouté 8,0 g d'acide
<EMI ID=142.1>
heure, on a concentré le mélange sous vide jusqu'à l'obtention d'un solide que l'on a lavé à l'aide de méthanol et ensuite à l'aide de CH2C12. On a immédiatement séché ce solide dans un four sous vide, de façon à minimiser l'absorption d'humidité à partir de l'air.
EXEMPLE 29
<EMI ID=143.1>
benzoate d'éthyle
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
exempte d'huile à l'aide d'hexane) dans 20 ml de diméthoxyéthane, on a ajouté 7,4 g de 1,2,3,4-tétrahydro-5-naph-
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
on a recueilli le solide et en l'a recristallisé dans de l'acétone, le produit possédant un point de fusion de
133[deg.]-135[deg.]C.
EXEMPLE 30
<EMI ID=148.1>
benzoïque
<EMI ID=149.1>
20 sur l'ester de l'exemple 29, a permis de préparer
<EMI ID=150.1>
218[deg.]C.
EXEMPLE 31
<EMI ID=151.1>
On a chauffé une solution de 12,54 g de bromure de
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
pendant 18 heures. Après refroidissement et dilution avec de l'eau, on a extrait le mélange à. 2 reprises avec 200 ml d'éther. On a lavé les extraits à l'éther
<EMI ID=154.1>
qu'à l'obtention d'une huile brune. On a dissous l'huile
glace de façon à obtenir un solide beige que l'on a recristallisé dans 100 ml d'éthanol de façon à en obtenir des cristaux jaune pâle possédant un point de fusion de 8�[deg.]-83[deg.]C.
EXEMPLE 32
<EMI ID=155.1>
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple
30 sur l'ester de l'exemple 31, on a obtenu cet acide qui possédait un point de fusion de 170[deg.]-172[deg.]C.
EXEMPLE 33
<EMI ID=156.1>
benzalque
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
versé la solution dans de l'eau glacée et on a extrait le mélange à 2 reprises avec 100 ml de chlorure de
<EMI ID=159.1>
jusqu'à siccité. On a chromatographié le résidu sur dé la silice avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle.
<EMI ID=160.1>
EXEMPLE 34
<EMI ID=161.1>
On a chauffé une solution de 7,0 g de bromure de 2-(4-bromo-1-naphtyloxy)-éthyle et de 7,9 g de 4-aminobenzoate d'éthyle dans 50 ml d'hexaneéthylphosphoramide pendant 18 heures, puis on l'a refroidie et diluée avec
30 ml d'eau. On a recueilli le précipité et on l'a cristallisé dans 200 ml de méthylcyclohexane et ensuite dans
100 ml d'éthanol, le produit ainsi obtenu possédant un point de fusion de 126[deg.]-127[deg.]C.
EXEMPLE 35
<EMI ID=162.1>
La répétition du procédé décrit à l'exemple 20 sur l'ester de l'exemple 34 a permis d'obtenir l'acide indiqué dans le titre qui possédait un point de fusion de
247[deg.]-248[deg.]C après recristallisation dans du tétrahydrofuranne-hexane 1:1.
EXEMPLE 36
<EMI ID=163.1>
rure d'acétyle dans 50 ml de pyridine, au bain de vapeur, pendant 8 heures. On a ensuite versé la solution foncée dans 370 ml d'acide chlorhydrique 2N. On a alors extrait la solution ainsi obtenue à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. On a cristallisé le résidu de l'évaporation de cet extrait dans de l'acétonitrile de façon à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 182[deg.]-183[deg.]C.
EXEMPLE 37
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
hydrure de sodium, par fractions et sous refroidissement. On a laissé la suspension dégager de l'hydrogène pendant 2 heures à la température ambiante. On a ensuite ajouté
<EMI ID=167.1>
amené le mélange au reflux. Après 18 heures, on a refroidi le mélange réactionnel et on l'a versé dans 200 ml de glace et d'eau. Après acidification et extraction fractionnée au chlorure de méthylène, on a cristallisé le solide blanc obtenu par évaporation dans de l'acétonitrile, le produit ainsi obtenu possédant un point de fusion de 205[deg.]-206[deg.]C.
EXEMPLE 38
<EMI ID=168.1>
pendant 16 heures. On a refroidi la solution, on l'a diluée à l'eau (80 ml) et on l'a filtrée. On a lavé le solide avec de l�thanol à 50 % de façon à obtenir le produit voulu.
La recristallisation dans de l'éthanol a donné des cris-
<EMI ID=169.1>
113[deg.]C.
EXEMPLE 39 <EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
solution, on l'a diluée à l'eau, on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a filtrée.
<EMI ID=172.1>
à en obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 203[deg.]-205[deg.]C.
EXEMPLE 40
<EMI ID=173.1>
A une solution de 10,3 g de phénol dans 25 ml
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
du dégagement d'hydrogène, on a ajouté 13,6 g de 6-
<EMI ID=176.1>
et on a chauffé le mélange à 110[deg.]C pendant 16 heures. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'eau
et on l'a extraite à l'éther. On a lavé les extraits éthérés avec une solution d'hydroxyde de sodium, on
les a séchés. (sulfate de magnésium) et on en a chassé le solvant sous vide de façon à en recueillir des cris-
<EMI ID=177.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=178.1>
1-hexanol dans 250 ml de dichlorométhane contenant 11,1 g de triéthylamine, on a ajouté 6,95 g da chlorure de méthanesulfonyle. On a lavé cette solution avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile.
<EMI ID=179.1>
On a chauffé une solution de 13,6 g de 0-méthanesulfonate de 6-(phénoxy)-1-hexanol et de 16,5 g de paminobenzoate d'éthyle dans 75 ml d'hexaméthylphospho-
<EMI ID=180.1>
duit de la manière décrite à 1.'exemple 1 de façon à en obtenir des cristaux possédant un point de fusion de
<EMI ID=181.1>
sium dans 100 ml d'éthanol à 95 %, au reflux, pendant 3 heures. On a refroidi le mélange, on l'a acidifié à l'acide chlorhydrique concentré, on l'a dilué à l'eau et on l'a filtré. On a lavé le solide avec de l'eau
<EMI ID=182.1>
cristaux possédant un point de fusion de 168[deg.]-170[deg.]C.
EXEMPLE 44
<EMI ID=183.1>
10,5 g de méthylato de sodium. Une masse visqueuse se. développa et on a agité et chauffé le mélange à 110[deg.]C pendant 20 heures. On a dilué le mélange avec de l'eau froide, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, on l'a filtré et on a lavé le solide ainsi obtenu à l'aide d'eau de façon à recueillir des cristaux gris. La recristallisation dans de l'acétone a donné des cristaux gris pâle possédant un point de fusion de
76-78[deg.]C.
EXEMPLE 45
<EMI ID=184.1>
A 100 ml de diborane 1M dans du tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote, ce mélange étant refroidi dans un bain de glace, on a ajouté, goutte à goutte, 13,92 g
<EMI ID=185.1>
furanne, en l'espace de 30 minutes. On a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 19 heures et on l'a ensuite versée sur de la glace. Après repos, s on a filtré le mélange et on a lavé le solide avec de l'eau de façon à obtenir les cristaux blancs possédant
<EMI ID=186.1>
EXEMPLE 46
<EMI ID=187.1>
A une solution de 10,6 g de 11-phénoxy-1-undécanol, de 200 ml de dichlorométhane et de 8,4 ml de triéthylamine, refroidie jusqu'à -8[deg.]C dans un bain de glace, on a ajouté, <EMI ID=188.1> tion de 3,38 ml de chlorure de méthane suif onyle dans
10 ml de dichlorométhane. On a agité la solution pen-
<EMI ID=189.1>
glacée, 75 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique froide, 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de
<EMI ID=190.1>
de sodium froide et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant sous vide de façon à recueillir des cristaux blanchâtres de produit
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 47
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
à l'aide de 30 ml d'éthanol et de 10 ml d'eau. Le refroidissement et la filtration ont permis d'obtenir
un solide que l'on a lavé à l'aide d'un mélange d'éthanol et d'eau (1:1) et à l'aide d'eau de façon à en recueillir
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
d'obtenir des aiguilles jaunes du produit possédant un
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 48
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
et de 4,32 g de 1,4-dibromo butane, refroidi dans un bain de glace, on a ajouté, goutte à goutte et en l'espace
de 3/4 d'heure, 1,88 g de phénol dans 15 ml d'hexaméthyl-
<EMI ID=200.1>
1 heure, on y a ajouté 3,30 g de p-aminobenzoate d'éthyle '
<EMI ID=201.1>
16 heures. On a refroidi le mélange, on l'a dilué avec
<EMI ID=202.1>
lavé le solide obtenu avec un mélange d'éthanol et d'eau
<EMI ID=203.1>
havane.
A 4,7 g du produit brut ainsi obtenu, on a ajouté
5 g d'hydroxyde de potassium et 80 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (9:1) et on a porté le mélange au reflux pendant 3 heures. On a acidifié le mélange, encore chaud, à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on l'a dilué à l'eau. Le refroidissement et la filtration ont engendré des cristaux de teinte havane. On
<EMI ID=204.1>
filtré à travers du gel de silice. Après lavage à l'aide de chloroforme, on a séparé le produit par lavage avec un mélange de benzène et d'acide acétique (3:1) et un mélange de chloroforme et d'acide acétique (3:1)
On a chassé le solvant et on a recristallisé le produit dans de l'éthanol de façon à en obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 153[deg.]-155[deg.]C.
EXEMPLE 49
<EMI ID=205.1>
d'éthyle, de 22,4 g de 2-bromoéthyl p-bromophényléther
<EMI ID=206.1>
dant 20 heures. On a refroidi le mélange, on l'a dilué
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
d'eau (1:1), avec 25 ml d'éthanol et avec de l'eau, de façon à en recueillir des cristaux de teinte havane possédant un point de fusion de 125-133[deg.]C. La recristallisation dans de l'eau a donné des cristaux de teinte
<EMI ID=209.1>
recristallisation dans de l'éthanol a donné des cristaux
<EMI ID=210.1>
137[deg.]C.
EXEMPLE 50
<EMI ID=211.1>
de potassium et de 100 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau
(9:1) au reflux pendant 3,5 heures. On a acidifié le mélange encore chaud à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, on l'a dilué avec de l'eau, refroidi et filtré.
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
La recristallisation dans de l'éthanol (500 ml) a donné des cristaux blancs du produit possédant un point de fusion de 194[deg.]-196[deg.]C.
EXEMPLE 51
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
d'eau (9:1) au reflux pendant 3,5 heures. On a acidifié le mélange cependant qu'il était encore chaud à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, on l'a dilué à l'aide d'eau, on l'a refroidi et filtré de façon à en recueillir des cristaux blancs possédant un point de fusion de 117[deg.]-
119[deg.]C. La recristallisation dans de l'éthanol a donné des cristaux blancs possédant un point de fusion de
118[deg.]-119,5[deg.]C.
EXEMPLE 52
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
20,1 g de p-bromophénétole à 110[deg.]C pendant 20 heures. On a refroidi le mélange, on l'a dilué avec 25 ml d'eau,
<EMI ID=219.1>
l'éthanol et avec de l'eau de façon à en recueillir des cristaux possédant un point de fusion de 126[deg.]-129[deg.]C. La recristallisation dans de l'éthanol a engendré des cristaux jaune pâle possédant un point de fusion de
129[deg.]-131[deg.]C.
EXEMPLE 53
<EMI ID=220.1>
On a porté un mélange de 12 g de p-(2-phénoxyéthyl-
<EMI ID=221.1>
sium et de 20 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (9:1) au reflux pendant 3,5 heures. On a acidifié la solution, encore chaude, à l'aide d'acide chlorhydrique concentré,
<EMI ID=222.1>
et on a lavé le solide avec de l'eau de façon à en obtenir des cristaux possédant un point de fusion de 172[deg.]-175[deg.]C. La recristallisation dans de léthanol a engendré des cristaux blanchâtres de produit possédant un point de fusion de 174[deg.]-176[deg.]C.
EXEMPLE 54
<EMI ID=223.1>
un bain d'huile pendant 20 heures. On a refroidi le mélange, on l'a dilué avec 50 ml d'eau, on l'a refroidi
<EMI ID=224.1>
d'éthanol et d'eau (1:1) et avec de l'eau de façon à obtenir de" cristaux jaunes possédant un point de fusion
<EMI ID=225.1>
EXEMPLE 55
<EMI ID=226.1>
amino�benzoate d'éthyle, de 15 g d'hydroxyde de potassium et de 150 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (9:1) au reflux pendant 3,5 heures. On a acidifié le mélange cependant qu'il était encore chaud à l'aide d'acide chlor-
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
La recristallisation dans de lféthanol a donné'des cria-
<EMI ID=230.1>
163[deg.]C.
EXEMPLE 56
<EMI ID=231.1>
refroidis dans un bain de glace sous atmosphère d'azote, on a ajouté, goutte à goutte et sous agitation, 24,9 g d'acide 2-phénoxypropionique dans 100 ml de tétrahydro� furanne sec, en l'espace de 25 minutes. On a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant
23 heures et on l'a ensuite versé dans de la glace. Après repos, on a extrait le mélange à l'aide de dichlorométhane et on a séché les extraits (sulfate de magnésium) et on les a concentrés sous vide de façon à obtenir le produit sous la forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 57
<EMI ID=232.1>
A une solution de 15,2 g de 2-phénoxy-1-propanol, de 20,8 ml de triéthylamine et de 30 ml de dichlorométhane, refroidie jusqu'à -10[deg.]C dans un bain de glace
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
On a agité la solution à -10[deg.]C pendant 30 minutes, on
<EMI ID=235.1>
tion à 10 96 d'acide chlorhydrique froide, 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium froide, 100 ml
<EMI ID=236.1>
on l'a séchée (sulfate de magnésium). On a chasse le solvant sous vide de façon à obtenir le produit sous la forme d'une huile.
EXEMPLE 58
<EMI ID=237.1>
d'éthyle, de 0,10 mole de 0-méthanesulfonate de 2-phénoxy1-propanol et de 80 ml d'hexaméthylphosphoramide à 125[deg.]C pendant 18 heures. On a refroidi le mélange,. on l'a versé dans de l'eau et on l'a extrait par de l'éther. On a lavé l'extrait éthéré à l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide jusqu'à
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
droxyde de potassium et on a porté le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré, on l'a dilué avec de l'eau et on l'a extrait par du chloroforme. On a lavé les extraits chloroformiques avec de l'eau, on les a séchés (sulfate de magnésium) et on les a concentrés sous vide de façon à obtenir une huile. On a ajouté
de l'éthanol et on a refroidi le mélange et on l'a filtré de façon à obtenir le produit possédant un point de fu-
<EMI ID=240.1>
produit sous la forme de cristaux possédant un point de
<EMI ID=241.1>
A une solution de 10,0 g d'éther monobenzylique d'hydroquinone dans 40 ml d'hexaméthylphosphoramide, on a ajouté 2,7 g de méthylate de sodium. On a agité le mélange pendant 10 minutes et on y a ajouté 10,3 g de 2-bromoisobutyrate d'éthyle. On a chauffé le mélange
à 120[deg.]C pendant 22 heures. Après repos, on a filtré
le mélange. On a dissous le solide dans 150 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (9:1) et on y a ajouté 10 g d'hydroxyde de potassium. On a porté le mélange au reflux pendant 6 heures, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydriaue concentré, on l'a dilué à l'eau, filtré et on a lavé le solide avec de l'eau de façon à obtenir des cristaux. On a dissous les cristaux dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on a extrait la solution une fois à l'aide de chloroforme et une fois
à l'aide d'éther. On a acidifié la couche aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on a filtré
le mélange. On a recristallisé le solide dans de l'acide acétique glacial de façon à obtenir des cristaux blancs possédant un point de fusion de 183[deg.]-187[deg.]C.
La réduction avec du borohydrure-tétrahydrofuranne
<EMI ID=242.1>
ol que l'on a converti en 0-méthanesulfonate et utilisé à titre d'agent d'alkylation.
EXEMPLE 60
<EMI ID=243.1>
méthylphosphoramide sec, on a ajouté 5,4 g de méthylate de sodium. On a agité le pendant 10 minâtes
et on y a ajouté 18,1 g de 2-bromopropionate d'éthyle
(réaction exothermique). Après 15 minutes, on a chauffé
le mélange au bain de vapeur pendant 16 heures. On a versé le mélange sur de la glace, on l'a extrait à
l'éther, on a lavé les extraits éthérés à l'eau, on les
a séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide de façon à obtenir des cristaux blanchâtres de
produit possédant un point de fusion de 36[deg.]-44[deg.]C. Deux recristallisations dans de l'éthanol ont permis d'obtenir des cristaux blanchâtres possédant un point de fusion de
46[deg.]-49"C.
EXEMPLE 61
<EMI ID=244.1>
chlorophénoxy)-1-propanol dans 100 ml d'hexaméthylphos-
<EMI ID=245.1>
froidi la solution et on l'a répartie entre de l'éther et de l'eau. On a séparé la couche éthérée et on a extrait la couche aqueuse par de l'éther. On a séché les extraits éthérés réunis (sulfate de magnésium) et on a chassé le solvant sous pression réduite de façon
à obtenir un semi-solide. On a chromatographié le résidu sur du.gel de silice avec du chloroforme comme éluant. On a ensuite chromatographié la première fraction sur du gel de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle servant d'éluant. On a recristallisé la matière ainsi obtenue dans du cyclohexane de façon à en obtenir des aiguilles blanches possédant un point de
<EMI ID=246.1>
EXEMPLE 62
<EMI ID=247.1>
On a chauffé un mélange de 17,1 g de p-aminobenzoate
<EMI ID=248.1>
mide à 110[deg.]-115[deg.]C, pendant 16 heures. - On a dilué la solution avec 100 ml d'eau, on l'a laissé refroidir et on l'a filtrée de manière à obtenir un solide que l'on
a recristallisé dans du cyclohexane et que l'on a ensuite
<EMI ID=249.1>
cueillir des cristaux blancs du produit possédant un point de fusion de 87[deg.]-88[deg.]C.
EXEMPLE 63
<EMI ID=250.1>
phénoxy)propyl7amino-benzoate d'éthyle, de 4,5 g d'hydroxyde de potassium et de 100 ml d'éthanol à 95 % au reflux pendant 3 heures. On a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique et on a dilué le mélange avec 100 ml d'eau de façon à obtenir un solide blanc. La recristallisation effectuée par dissolution dans un
<EMI ID=251.1> avec de l'hexane, a permis d'obtenir des cristaux blanchâtres du produit possédant un point de fusion de
180[deg.]-181[deg.]C.
EXEMPLE 64
<EMI ID=252.1>
A une solution de 8,5 g de 2-(4-chlorophénoxy)-1propanol, de 9,2 g de triéthylamine et de 250 ml de dichlorométhane, refroidie jusqu'à -5[deg.]C, on a ajouté goutte à goutte 5,7 g de chlorure de méthane-sulfonyle. On a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a lavée avec des fractions de
100 ml d'eau, d'acide chlorhydrique à 10 %, d'une solu-
<EMI ID=253.1>
saturée de chlorure de sodium. On a séché la couche organique (sulfate de magnésium) et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir une huile.
EXEMPLE 65
<EMI ID=254.1>
A une solution de 9,7 g de 3-(4-chlorophénoxy)-1propanol et de 10,5 g de triéthylamine dans 250 ml de dichlorométhane, refroidie jusqu'à -5[deg.]C, on a ajouté
<EMI ID=255.1>
Après refroidissement et agitation pendant 1 heure, on a lavé le mélange avec des fractions de 100 ml refroi-
<EMI ID=256.1>
saturée de bicarbonate de sodium et d'une solution saturée de chlorure de sodium On a séché la couche organique (sulfate de magnésium) et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir le produit sous la forme d'une huile qui cristallisa par repos.
EXEMPLE 66
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
au reflux pendant 3 heures. On a refroidi la solution, on l'a diluée par 100 ml d'eau et on y a ajouté 14 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le refroidissement
a donné un produit solide qui cristallisa dans un mélange d'hexane et de chloroforme de façon à engendrer des cristaux de teinte havane possédant un point de fusion de 160[deg.]-163[deg.]C.
EXEMPLE 67
<EMI ID=259.1>
aqueuse à 25 % d'hydroxyde de sodium et de 12,6 g de 3-iodo-1,2-propanediol dans 50 ml d'hexaméthylphosphoramide, pendant 24 heures, à la température ambiante, on l'a diluée avec 100 ml d'éther et on l'a agitée pendant 5 jours à la température ambiante. On a traité le mélange par de l'eau et on l'a extrait par de l'éther. On a évaporé les extraits séchés de façon à obtenir du
<EMI ID=260.1>
sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 68
<EMI ID=261.1>
phoramide par 4,80 g d'une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde de sodium, ce traitement étant suivi du trai-
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
dilué le mélange avec de l'eau et de l'éther et on l'a filtré de façon à recueillir un solide blanc. La recristallisation dans de l'acétonitrile a donné le 4-(3-
<EMI ID=264.1>
la forme d'un solide cristallin blanc.
EXEMPLE 69
<EMI ID=265.1>
A 83 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthoxyéthane sec, à 5[deg.]C, on a ajouté une solution de 15,3 g d'acide 2-bromopropionique dans 50 ml de diméthoxyéthane et 10,5 g de 4-fluorophénol dans 50 ml de diméthoxyéthane. On a chauffé la suspension au reflux pendant
<EMI ID=266.1>
réparti le solide brut entre du chlorure de méthylène et de l'acide chlorhydrique 1M et on a répété ce mode opératoire. On a séché la couche organique et on l'a évaporée jusqu'à un volume de 50 ml. On a recueilli
<EMI ID=267.1> a lavés avec de l'hexane et on les a séchée, le produit possédant un point de fusion de 113[deg.]-115[deg.]C.
EXEMPLE 70
<EMI ID=268.1>
On a graduellement versé la solution sur 600 g de glace
<EMI ID=269.1>
couches organiques réunies avec de l'eau et on les a séchées. On a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir un liquide limpide.
EXEMPLE 71
<EMI ID=270.1>
propanol, on a ajouté 12,5 ml de triéthylamine dans
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché, obtenant un liquide jaune clair.
EXEMPLE 72
<EMI ID=274.1>
On a agité une solution de 11,98 g de 0-méthane-
<EMI ID=275.1>
de 4-aminobenzoate d'éthyle dans 200 ml d'hexaméthyl- phosphoramide sec à 120[deg.]-130[deg.]C pendant 46 heures. On
a dilué la solution avec de l'eau (200 ml) et on l'a extraite par 250 ml d'éther. On a lavé les couches éthérées réunies à l'eau et on les a séchées. On a concentré la solution et on l'a chromatographié sur du
gel de silice et on l'a finalement éluée à l'aide de chloroforme. On a évaporé la solution et on a recristallisé le résidu dans un mélange d'acétone et d'eau
et une seconde fois dans de l'éther de façon à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 96[deg.]-98[deg.]C.
EXEMPLE 73
<EMI ID=276.1>
nol à 95 %, contenant 2,7 g d'hydroxyde de potassium au reflux pendant 2 heures. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué avec 100 ml d'eau et on l'a
<EMI ID=277.1>
recueilli le solide et on l'a séché de façon à obtenir
<EMI ID=278.1> et dilué avec 1 ml d'hexane de façon à obtenir un solide possédant un point de fusion de 171[deg.]-172[deg.]C.
EXEMPLE 74
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
phénoxyacétique dans 100 ml de tétrahydrofuranne à
<EMI ID=281.1>
rature ambiante jusqu'au lendemain et on l'a versé dans un mélange de 100 ml de glace et de 750 ml de chloroforme. On a extrait la phase aqueuse à 2 reprises supplémentaires avec chaque fois 250 ml de chloroforme et on a séché les phases organiques réunies. On a concentré cette solution jusqu'à l'obtention d'une huile jaune clair qui a donné une huile incolore par distillation sous vide.
EXEMPLE 75
0-Méthanesulfonate de 2-(4-fluorophénoxy)éthyle
On a agité une solution de 125 g de 2-(4-fluorophénoxy)-éthanol et de 23 ml de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène à -5[deg.]C, cependant que l'on y ajoutait 7 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On a agité la solution pendant 2 heures à la température ambiante et on l'a ex-
<EMI ID=282.1>
une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure. On a séché la' couche organique et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'un liquide clair utilisé pour l'alkylation dans l'exemple suivant.
EXEMPLE 76
<EMI ID=283.1>
aminobenzoate d'éthyle dans 150 ml d'hexaméthylphosphoramide pendant 2 jours à 120[deg.]C. On a ensuite refroidi
<EMI ID=284.1>
et on a recueilli le solide. On a recristallisé le solide dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène et on l'a davantage recristallisé dans de l'acétonitrile de façon à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 122[deg.]-123[deg.]C.
EXEMPLE 77
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
a porté la solution au reflux pendant 3 heures et, après refroidissement, on l'a acidifiée avec 9 ml d'acide
<EMI ID=287.1>
avec 50 ml d'eau. On a refroidi le solide et on l'a
<EMI ID=288.1>
d'éthyle et on l'a davantage recristallisé dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane de façon à en recueillir une poudre blanche possédant un point de <EMI ID=289.1>
EXEMPLE 78
<EMI ID=290.1>
laie de sodium dans 100 ml de méthanol jusqu'à l'obtention d'un solide blanc que l'on a séché sous vide.
EXEMPLE 79
4-/2-(4-Fluorophénoxy)éthylamino7benzoate de sodium
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
de méthanol froid à une solution de 1,86 g de méthylate de sodium dans du méthanol. On a évaporé la solution jusqu'à siccité de façon à obtenir un solide blanc.
EXEMPLE 80
<EMI ID=293.1>
On a agité une solution de 91,6 g de bromure de
<EMI ID=294.1>
benzoate d'éthyle dans 300 ml d'hexaméthylphosphoramide à 90[deg.]C, pendant 18 heures et on l'a ensuite diluée avec
400 ml d'eau. On a filtré le solide jaune formé et on l'a recristallisé dans de l'éthanol à deux reprises, afin d'obtenir le produit possédant un point de fusion de 116,5[deg.]-117,5[deg.]C.
EXEMPLE 81
<EMI ID=295.1>
On a agité une solution de 9,05 g de 4-aminobenzoate d'éthyle, de 7,14 g de 0-méthanesulfonate de 2-(4-t-
<EMI ID=296.1>
amide sec à 125[deg.]-135[deg.]C pendant 17 heures. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué avec 100 ml d'eau et un égal volume d'éther. On a extrait la phase aqueuse à deux reprises supplémentaires par de l'éther et on a lavé les extraits éthérés réunis avec de l'eau. On a séché la couche éthérée et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'un semi-solide que l'on a chromatographié sur de la silice de façon à recueillir un solide blanc.
EXEMPLE 82
<EMI ID=297.1>
On a porté une solution de l'ester de l'exemple 44 et de 11,0 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'éthanol à 95 % au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidie, diluée avec 100 ml d'H20 et acidifiée. On a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché de façon à obtenir un solide blanchâtre que l'on a recristallisé dans de l'acétonitrile, le produit obtenu possédant un point de fusion de 172[deg.]-173[deg.]C.
EXEMPLE 83
<EMI ID=298.1>
sulfonate de 2-(3-fluorophénoxy)propyle et de 21,8 g <EMI ID=299.1>
phosphorotriamide, à 120[deg.]C, pendant 2 jours. On a refroidi la solution, on l'a diluée par 100 ml d'eau et on l'a extraite par de l'éther. On a séché l'extrait éthéré et on l'a concentré jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on a chromatographiée sur du gel de silice
(hexane-éther 4:1) de façon à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 85,5[deg.]-87,5[deg.]C.
EXEMPLE 84
<EMI ID=300.1>
d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'éthanol à 95 % au reflux pendant 2,5 heures. On a refroidi la réaction, on l'a diluée avec 250 ml d'eau et on l'a acidifiée. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché de façon à recueillir un solide de teinte havane que l'on a recristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'eau 1:1, de manière à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 142[deg.]-143[deg.]C.
EXEMPLE 85
<EMI ID=301.1>
d'éthyle
On a chauffé une solution de 26,7 g de 4-aminobenzoate d'éthyle, de 28,5 g de 0-méthanesulfonate de 2-(4-trifluorométhylphénoxy)propyle et de 100 ml d'hexaméthylphosphorotriamide sec à 125[deg.]C pendant 2 jours.
On a refroidi la solution, on l'a diluée avec 100 ml d'eau et on l'a extraite par de l'éther. On a extrait l'extrait éthéré par de l'eau, on l'a séché et évaporé jusqu'à l'obtention d'un solide que l'on a chromato-
<EMI ID=302.1>
et d'éther (1:1) et que l'on a ensuite recristallisé
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
benzoique
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
et de 3 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de
<EMI ID=308.1>
2 heures. On a refroidi la solution, on l'a acidifiée et diluée avec un égal volume d'eau. On a recueilli
le solide, on l'a lavé et séché de façon à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 171[deg.]-172[deg.]C.
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
hydrofuranne à 51 ml de diborane 1M dans du tétrahydro- furanne et on a porté la réaction au reflux pendant
2 heures. On a versé le mélange réactionnel refroidi dans 350 ml d'eau glacée, on l'a acidifié avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on l'a chauffé au reflux pendant 1/2 heure. On a extrait la solution par de l'éther et on a séché et concentré les couches éthérées réunies jusqu'à l'obtention d'une huile épaisse.
La chromatographie sur une colonne de gel de silice
(hexane-éther) a permis d'obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 121,5[deg.]-124,5[deg.]C.
EXEMPLE 88
<EMI ID=311.1>
KOH au reflux pendant 3 heures dans 50 ml d'éthanol à
95 %. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a
dilué avec 50 ml d'eau et on l'a acidifié. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'eau, on l'a séché et recristallisé dans de l'acide acétique et ensuite dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane (1:2), le produit obtenu possédant un point de fusion de 245[deg.]-248[deg.]C.
EXEMPLE 89
<EMI ID=312.1>
méthylo
On a agité une solution de 3,98 g de p-(11-bromo-
<EMI ID=313.1>
benzoate de méthyle et de 540 mg de méthylate de sodium dans 35 ml de méthanol à la température de reflux pendant <EMI ID=314.1>
d'eau et on a extrait le mélange ainsi obtenu par plusieurs fractions de chlorure de méthylène. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a amenés à siccité. On a cristallisé le solide résiduel dans de l'éthanol absolu, de façon à en recueillir des cristaux blancs possédant un point de fusion de 94[deg.]-96[deg.]C.
EXEMPLE 90
<EMI ID=315.1>
50 ml d'éthanol-eau (9:1) contenant 2 g d'hydroxyde de potassium au reflux pendant 3 heures. On a acidifié la solution refroidie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on l'a diluée avec 15 ml d'eau et on l'a filtrée de façon à obtenir un solide blanc possédant un point de fusion de 249[deg.]-253[deg.]C (décomposition). La recristallisation dans du 2-méthoxyéthanol a permis d'obtenir des cristaux blancs du produit possédant un point de fusion de 251[deg.]-253[deg.]C. (déc.)
EXEMPLE 91
<EMI ID=316.1> diborane 1M dans du tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante et on l'a ensuite versé dans 200 ml d'eau glacée et on l'a saturé de sel. On a extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther, une fois avec du chloroforme et on a séché des couches organiques réunies et on les
a soumises à une évaporation par flashing jusqu'à l'obtention d'une huile jaune que l'on a recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane de façon à obtenir un solide jaune possédant un point de fusion de 6<1>[deg.]-64[deg.]C.
EXEMPLE 92
<EMI ID=317.1>
benzolgue
A 3,5 g de l'ester de l'exemple 54 dans 60 ml
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
au reflux jusqu'au lendemain, on l'a refroidi, on l'a dilué avec 80 ml d'eau et on l'a acidifié de façon à obtenir un solide blanc que l'on a recueilli, lavé et séché. Après cristallisation dans de l'acétonitrile,
<EMI ID=320.1>
d' éthyle <EMI ID=321.1>
furanne. Après agitation à la température ambiante pendant 5 jours, on a versé le mélange réactionnel dans
200 ml d'eau glacée, on l'a saturé de sel et on l'a extrait deux fois avec de l'éther et une fois avec du chloroforme. On a séché les couches organiques et on les a évaporées jusqu'à l'obtention d'un solide blanc. La recristallisation dans du méthylcyclohexane a engendré des cristaux blancs du produit possédant un point de fusion de 105[deg.]-106[deg.]C.
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
A 3,15 g du diester de l'exemple 56 dans 60 ml
<EMI ID=324.1>
droxyde de potassium. Après chauffage au reflux jus- qu'au lendemain, on a refroidi le mélange, on l'a dilué
<EMI ID=325.1>
le fin précipité blanc, en !la lavé à l'eau, on l'a séché (0,0088 mole, brut à 100 %) possédant un point
de fusion de 256[deg.]-258[deg.]C et on l'a recristallisé dans
de l'éthanol aqueux de façon à en obtenir des cristaux blancs possédant un point de fusion de 260[deg.]-261[deg.]C (déc.).