<Desc/Clms Page number 1>
BREVET D'INVENTION
EMI1.1
"ProoédtS de fabrication de certain LPhénylth1o-
EMI1.2
alkylène(intér1eur17tétrazole!"
La présente invention concerne l'obtention de nouveaux composes qui possèdent des propriétés théra- peutiques intéressantes comme agents hypocholestéro- lémiques j l'invention concerne spécialement les pro- cédés de fabrication de ces nouveaux composés. Plus particulièrement, l'invention concerne certains
EMI1.3
L.phénylthio-alky1ène(inférieur17tétrazoles et leurs S-oxydea et S-dioxydes ainsi que les sels iion toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.
La présente invention se propose donc de fournir une nouvelle classe de composés présentant une acti-
<Desc/Clms Page number 2>
'vite hypochlestérolémique, Plus spécialement l'inven- tion vise un procédé de fabrication de ces nouveaux composés thérapeutiques.
L'invention fournit un procédé de fabrication de composés répondant à la formule
EMI2.1
dans laquelle R1,R2 et R' représentent chacun de l'hy- drogène, du chlore, du brome, du fluor, de l'iode, un .radical trifulorométhyle, alkyle(inférieur), alkoxy(in- férieur), alkyl(inférieur)thio, dialkyl(inférieur)ami- no, dialkyl(inférieur)amino-alkoxy(inférieur), nitro, phényle, phénoxy ou benzyle, et dans laquelle Y re- présente un radical alkylène (inférieur) ;
le procédé concerne également l'obtention des S-oxydes et S-dio- xydes et les sels non toxiques pharmaceutiquement ac- ceptables des composés ci-dessus le procédé de l'in- vention comprend la réaction d'un nitrile de formule t
EMI2.2
dans laquelle R1, R2, R3 et Y ont la signification ci-dessus, avec au moins un poids équimolaire d'un nitrure, dans un milieu réactionnel liquide à une tem- pérature supérieure à la température ambiante ; et,
<Desc/Clms Page number 3>
si on le désire,la réaotion ultérieure du produit obtenu avec un agent oxydant pour former le 9-oxyde ou le S-dioxyde correspondants.
Les nitrures qui cent préférés pou@@ @@@ pisé en oeuvre dans le procédé de l'invention comprennes, par exemple, le nitrure de sodium, d@ potassium, de lithium, d'aluminium, d'ammonium, les nitrures d'am- monium substitués comme par exemple, le nitrure de tétraméthylammonium, le nitrure de morpholinium, le nitrure de pipéridinium et l'acide hydrazoïquo. Si on le désire, on peut ajouter comme oatalyseur un acide de Lewis, comme, par exemple, l'éthérate de trifluoru- re de bore, des chlorure de tétra-alkylammonium, le chlorhydrate d'aniline, du chlorure d'ammonium ou du chlorure de lithium.
Le nitrure peut être ajouté tel quel ou bien il peut être préparé in ait.t,, En particulier, on peut faire appel aux procédés décrits aux Brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2,977,372;
3,155.666; 3,123,615, ainsi qu'aux procédés donnés par McManus et ses collaborateurs, J. Org. Chem. , + + 24, 1464 (1959) ; Finnegan et/ses, J. Amer. Chem. collabo- rateurs Soc., 80, 3908-3911 (1958); R.R. Benson, Chem. Rev.,
41, 1 (1947) ; ou par B.H. Rodd, Chemistry of Carbon
Compounds, Vol. IV, pp. 481-486, D. H, Van Nostrand
Co.
Inc., New-York, N.Y., (1957) ou bien décrits dans les documents cités ici pour la préparation des tétra- zoles 5-substitués.
Il est préférable que la durée de la réaction soit d'au moins 12 heures environ. Bien que la tem- pérature de la réaction ne constitue pas un facteur
<Desc/Clms Page number 4>
primordial, la température préférée est comprise entre environ 80 C. et environ 140 0,
Le milieu réactionnel liquide appliqué dans le pro- cédé de l'invention est de préférence anhydre.
Les mi- lieux liquiees préféras comprennent les éthers mono- , méthyliques, et éthyliques de l'éthylène- et du diéthy-
EMI4.1
lène-glycol, le tétrahydrofuranne,lo'formamider le di- méthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxannep 1 la N-méthyl-2-pyrrolidone, l'éthylène glycol, le dié- thylène glycol, le sulfoxyde dedimthyle, la diméthyl- sulfone, les alcanols de 4 à 6 atomes de carbone, comme, par exemple, le n-butanol et le triamide hexaméthyl- phosphorique (également dénommé hexaméthylphosphoramide). les sels non toxiques pharmaceutquement accep- tables des composée obtenus par le procédé de l'inven- tion comprennent les sels métalliques non toxiques comme le sodium, le potassium, le calcium, l'aluminium,et analogues, le sel d'ammonium et les sels d'ammonium sub- stitués comme,
par exemples, les sels d'amibes non toxi-
EMI4.2
ques comme les trialkylaminos, y compris 1 1éthylamine, la procatnep la dibenzylamine, la 11-benzyl-bêta-phêné- thylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylère- diamine, la déhydroabiéthylamine, la N.Nt-bis-déhydro- abiéthylôthylènediamine, les N-alkyl(inférieur)pipéri- dine, comme par exemple la N-éthylpipéridine, la mor- pholine, la diméthylamine, la méthyleyclohoxylamine, la glycosamine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la bonzylpénicillîne, les sels décomposés de l'invention sont préparés par des pro- cédés classiques décrits dans la littérature chimique,
<Desc/Clms Page number 5>
L'expression "alkyle(inférieur)" utilisée ici,
couvre les radicaux hydrocarbonés aliphatiquos à chaîne droite et à chaîne ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, amyle. 2-éthylhexyle et octylp.
L'expression "alkylène(inférieur)" utilisée ici, couvre les radicaux alkylène à chaîne droite et ra- mifiée de 1 à 8 atomes de carbone comme les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, buty- lène, isobutyléne, t-butyléne, amylène, hexylène, 2- éthylhexylène, méthylméthylène et diméthylméthylène,
De même, lorsque l'on utilise le terme "(infé- ; rieur)" dans la présente description pour désigner un autre groupe, comme, par exemple, alkoxy- (inférieur), on entend que la portion alkyle do ce groupe a la même signification que celle donnée ci-dessus pour l'ex- pression alkyle(inférieur).
Les 3-dioxydes des composés de formule I répon- dent à la formule
EMI5.1
dans laquelle R1, R, R et Y ont la signification , donnée ci-dessus et ces composés sont préparés par l'oxydation d'un tétrazole de formule I par un agent oxydant comme le peroxyde d'hydrogène à des tempéra- , tures élevées.
Les S-oxydes des composés de formule I répondent à la formule :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
dans laquelle R1,R2, R3 et Y ont la signification donnée ci-dessus et ces oxydes sont préparés par un procédé analogue à celui indiqué ci-dessus pour la préparation des $-dioxydes sauf que l'oxydation est effectuée sous des conditions plus modérées, c'est-à-dire, à une tem- pérature moins élevée et de préférence à une température voisine de la température ambiante.
Un groupe préféré des composés de l'invention est celui comportant ceux répondant à la formule I ci- dessus dans laquelle R1, R2 et R3 représentent de l'hy- drogène, du chlore, du brome, du fluor, de l'iode, un radical trifluorométhyle, alkyl(inférieur), alkoxy (inférieur) ou nitro.
Les composés obtenus selon l'invention présentent un degré élevé d'activité hypochloestérolémique, les rondant intéressants comme agents hypocholestérolémiques puissants ; lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale, en quantité satisfaisante, ils sont effi- caces pour abaisser le taux de cholestérol dans le sérum sanguin.
Les essais de détermination de l'activité hy ocho- lestérolémique des composée de l'invention ont été effec- tués en les administrant (en suspension dans une solution à 0,5% de carboxyméthylcellulose) à une dose de 400 mg/kg, à des rats, une fois par jour pendant 4 jours. Les rats témoins ont été traités de la même manière avec le même
<Desc/Clms Page number 7>
volume de dose mais uniquement avec de la oarboxyméthyl- cellulose à 0,5 %, En partant de la fin de la quatrième journée, les rats ont été privés de nourriture, Le cinquième jour, le sérum dos rats traités ot des rats témoins est analysé pour déterminer le taux de choles- térol et on compare ces taux.
Le résultat est exprimé en pourcentago de diminution du taux de cholestérol dans le sérum.
Dans l'essai décrit ci-dessus, un composé préféré obtenu selon l'invention répondant à la formule
EMI7.1
a donné les pourcentages suivants dans le taux de cholestérol à des doses en mg/kg, qui sont exprimées entre parenthèses : 40(400), 28(200), 16(100). Ce com- posé présente un LD50 (oral) de 2.100 mg/kg dans le cas des rats. Ainsi, ce composé est un agent très puis-
EMI7.2
aantfypocho2Qat6xo2.ua.
Les nitrilos de formule II qui sont appliqués comme substances de départ sont des composés qui sont soit disponibles sur le marché (composés ) bien connue soit préparés facilement suivant les procédés clas- siques de la chimie organique précédemment décrits dons la littérature chimique. Par exemple, différents ni- triles ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amériquo N 2.953.567 et par R. Dijkstra et H.J. Baoker, Rec. Trav. Chim.,73, 569 (1954).
<Desc/Clms Page number 8>
Les nitriles de formule 11 peuvent être comme- dément préparés par l'un des schémas réactionnels sui- vante :
EMI8.1
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
Dans les formules oi-deoeust al,'R2 , 83 et Y ont la signification précédemment donnée et X est du chlore ou du brome.
Certains des composée obtenus selon l'invention contiennent un atome de carbone asymétrique et se pré-. sentent normalement sous la forme d'un mélange racémique des deux isomères optiquement actifs, les deux isomères sont actifs et les isomères eux-mêmes ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention, Les isomères eux-mêmes sont préparés sous forme pure à partir d'un mélange racémique par résolution au moyen d'une amine optiquement active comme l'amphétamine-D, la déhydroabiéthylamine, la yohimbine, par le procédé utilisé sur d'autres acides, comme par exemple l'acide alpha-phénoxypropionique,
<Desc/Clms Page number 11>
Les composés obtenue selon l'invention sont aci- des et peuvent être administrés sous leur forme libre ou sous la forme de leurs sels non toxiques. Ils peu- vent être mélangés et présentes sous forme de prépara- tion pharmaceutique en doses unitaires pour l'adminis- tration orale ou parentérale avec des composes organi- ques ou inorganiques, solides ou liquides qui sont des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les composi- tions peuvent être présentées sous forme do comprimés, de granulée,de poudre, de capsules, do suspensions, de solutions et analogues. Ces compositions sont considé- rées comme entrant dans le cadre de l'invention.
Les exemples suivants sont donnés à titre illua-' tratif et nullement limitatif.
EXEMPLES A. PREPARATION DES COMPOSES DE DEPART
EMI11.1
Exem1?le A-l
EMI11.2
Préparation du a1pha-(4-chlorophéYlthiO)iSobutonitrile.
EMI11.3
EMI11.4
a, Alpha-(4-chlorophënylthio isobut:vrate d ' ëfhylo
On ajoute de l'hydrure de sodium (dispersion à 58,6 % dans de l'huila minérale, 31,8 g, équivalent à 0,78 mole de NaH à 100 %) par portions tout en agitant,
EMI11.5
à une solution refroidie de p-ch1orothiophénol (107 g, 0,74 mole) dans 300 ml do diméthylformnmide anhydre.
' On retire alors le bain de glace jusqu'à ce que l'hy- drure de sodium ait réagi, On refroidit à nouveau le mé-
<Desc/Clms Page number 12>
lange réaotionnel et on ajoute, goutte à goutte, de l'alpha-bromoisobutyrate d'éthyle (151,6 g, 0,78 mole) en laissant la température du mélange s'élever jusqu'à 45 C. au cours de l'addition.
On poursuit l'agitation à 40 C.pendant une heure après quoi on verse le mélange dans 600 ml d'eau froide, On filtre le solide, on le sèche et on le fait recristalliser dans de l'éthanol absolu, ce qui donne .144,0 g de produit pur (fondant entre 44 et 47 C).
EMI12.1
b. Acide alph4-chlorophévlthio)isobuyrique On porte au reflux pendant une heure 1/2 une solution d'al.pha-(4-oh.orophériylthio)isobutyrate d'éthyle (122,8 g; 0,475 mole) dans 1250 ml d'éthanol absolu auquel on a ajouté une solution d'hydroxyde de potassium (29,3 g, 0,52 mole) dans 62 ml d'eau.
On chasse l'étha- nol par évaporation sous pression réduite et on dissout le sel de potassium résiduel dans 750 ml d'eau et on l'acidifie au moyen de 55 ml d'acide chlorhydrique concentré, On filtre l'acide précipité, on le lave à l'eau et le sèche par dissolution dans du chloroforme sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant et on obtient 107,4 g de l'acide cristallin blanc (fondant entre 95,5 et 99,5 C.).
EMI12.2
o. ÇPha-(4-chlorophénylthio)isobutyrwùide On porte au reflux pendant une heure une solu- tion d'acide alpha-(4-chlorophénylthio)iaobutyrique (107,4 g, 0,465 mole), de benzène (400 ml) et de chloru- re de thionyle (113 g, 0,949 mole).
On chasse l'excès de chlorure de thionyle et de benzène par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse une huile brun
<Desc/Clms Page number 13>
clair. La, distillation donne le chlorure d'acide (67,1 g) sous forme d'une huile incolore (point d'ébullition 124-133 C/0,25 mm).
On verse le chlorure d'acide (67,1 g, 0,27 mole) tout on agitant, dans 600 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtra le solide précipité, on le lave à l'eau et le fait cristalliser dans de l'alcool isopropylique. On élimine le chlorure d'ammonium du produit solide résultant en dissolution dans du chloro- forme et on élimine le sel insoluble par filtration.
Après élimination du solvant, on obtient 54,8 g du produit fondant entre 104,5 et 108,5 C. La reoristallisa- tion dans l'alcool isopropylique donne le composé pur (point de fusion 106-109 C). d. Alpha-(4-chlorophénylthio)isobutyronitrile
On chauffe sous vide poussé dans un appareil de distillation, un mélange intime d'alpha-(4-chlorophényl- thio)-isobutyramide (51,1 g , 0,22 mole) et d'un excés de pentoxyde de phosphore.
On distille le produit (37,0 g) sous forme d'une huile jaune pâle ( point d'é- bullition 91-12000./0,2-0,5 mm) qui cristallise au re- froidissement. La rocristallisation dans du "Skollysolve B " (solvant de pétrole bouillant entre 60 et 68 C., essentiellement constitué de n-hexane) donne des aiguilles incolores du produit pur, à savoir l'alpha-(4-chiorophé- nylthio) isobutyronitrile (point de fusion 51,5-53,5 C.).
Analyse Calculé pour C10H10C1NS:C, 56,73 ; H, ,76%
Cl , 16,75 %; N, 6,62 %
Trouvé :C, 56,28 %; H,4,70%;
01, 16,30 % ; N, 6,17 %.
<Desc/Clms Page number 14>
ExempleA-2
EMI14.1
Préparation du hé lt io étonitrilo
EMI14.2
A une aolution refroidie de thiophénol (30,3 g, 0,275 mole) dans du méthanol (75 ml), on ajoute, par
EMI14.3
portions 4 sodium fraîchement coupé (0,25 g-huile ; 5,7 g), la solution étant bien agitée, Après disso- lution de tout le sodium, on ajoute, goutte à goutte, et tout en agitant, du ohloroaoétonitrile (18,9 g, 0,25 mole). L'addition terminée; on agite le mélange pondant 2 heures à la température ambiante, On sépare par fil-
EMI14.4
tration pér aspiration le chlorure de sodium résultant et on lave à l'éther.
On chasse les solvants (éther, méthanol) dos filtrats réunis en se servant d'une trompe à eau et on distille le résidu sous vide poussé, ce qui donne 31,3 g du produit, à savoir le phénylthio- ' @ aoétonitrile, qui se présente sous la forme d'une huile
EMI14.5
incolorebouillant entre 118 et 123 O,/0,4 mm).
EMI14.6
Exemple A-' réparation du 'P-fluôrbPhénvl%hioac4%onitrile
EMI14.7
On porte au reflux pendant 8 heures 1/2, un mé- lange de p-fluorothiophénol (15 g , 0,117 mole) , de
EMI14.8
chloroacétonitrile (8,83 g, 0,117 mole) et de oarbonate de potassium anhydre (16,15 g. 0,117 mole) dans 50 ml
<Desc/Clms Page number 15>
d'acétone anhydre. On verse alors le mélange dans 200 ml d'eau contenant 10 g d'hydroxyde de sodium. L'ex- traction à l'éhter, le séchage des extraits (MgSO4) et l'élimination du solvant donnent une huile jaune qui cristallise au repos. Le solide et l'huile récupérés des liqueurs mères sont réunis et mélangés avec 16 g de P205.
On distille le mélange sous vide et on obtient 10,7 g du produit, à savoir le p-fluorophénylthioacéto- nitrile (bouillant entre 84 et 92 C./0,1 mm).
Exemple A-4- Préparation du m-chlorophénylthioacétonitrile
EMI15.1
On porte au reflux pendant heures, un mélange de m-chlorothiophénol (28,9 g, 0,2 mole), do @nloroacéto- nitrile (15,1 g, 0,2 mole) et de carbonate de potassium anhydre (27,6 g, 0,2 mole) dans 60 ml d'acétone anhy- dre. On verse alors le mélange dans 250 ml d'eau con- tenant 12,5g d'hydroxyde de sodium. L'extraction à l'é- ther, le séchage des extraits (MgSO4) et l'élimination du solvant donnent une huile brun clair, qui, après refroidissement, cristallise. On dissout los cristaux dans du chloroforme et on traite la solution au "Skellysolve B" jusqu'à ce que la précipitation soit totale (dans un bain de glace).
On filtre le solide et sèche sous vido poussé, ce qui donne 25,8 g du produit, à savoir le m-chlorophé- nylthioacétonitrile de point de fusion compris entre 50 et 52 C.
<Desc/Clms Page number 16>
Exemple A-5
EMI16.1
Préparation du alphl- .2 -c-lilorophéulthio) prouionitrile
EMI16.2
On ajoute, par portions, tout en agitant, de l'hydrure de sodium (2,01 g, 49 mmole, d'une dispersion à 58,6% dans l'huile minéralo) une solution refroidie de o-chlorothiophénol (6,5 g , 44,8 mmole) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, Lorsque le dégagement d'hydro- gène a cessé, on ajoute, goutte à goutte, de l'alpha-bro mopropionitrile (6,0 g, 44,8 mmole), en ne laissant pas la température du mélange réactionnel s'élever au-dessus de 35 C. On agite ensuite à la température ambiante pen- dant 1 heure 3/4, on le vorse dans 200 ml d'une solution à 5% d'hydroxyde de sodium et on extrait trois fois à l'éther.
On lave les extraits éthérés à deux reprises à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On,chas- se 1'éther et on sépare l'huile minérale do l'huile res- tante par dissolution do celle-ci dans l'acétonitrile et extraction au moyen do trois portions de n-pentano. L'é- limination de l'aoétonitrilo par évaporation sous vide et distillation donne une huile brun clair (5,8 g, point d'ébullition 90-95 C., sous 0,125 mm)a. rodistillation donne lo produit,à savoir l'alpha-(2-chlorophénylthio) propionitrile (point d'ébullition 82,5-86 0. sous 0,1 mm).
Anal se :
EMI16.3
Calculé pour C9HgCINS 0, 54,68 Ii, 4,08 % ! C1, 17,94 N, 7,08 S , 16,22 Trouvé s C,54,63 b ; li, 4,28 % f C1, 18,12 % ; ( N, 6,74 %; S 16,21 ..
<Desc/Clms Page number 17>
Exemple A-6 Préparation du alpha-(4-méthoxyphénylthio)propionitrile
EMI17.1
On ajoute par portions de l'hydrure de sodium (6,75 g, 0,165 mole d'une dispersion à 58,6 dans l'hui- le minérale) à une solution refroidie de p-méthoxythio- phénol (21 g, 0,15 mole) dans 200 ml do diméthylformamida, anhydre. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute goutte à goutte, du 2-bromopropionitrile (20 g, 0,15 mole), en ne laissant pas la température du mélange réactionnel s'élever au-dessus de 35 C, On agite ensuite le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante et le verse dans 500 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium.
L'extraction à l'éther, le séchage des ex- traits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre et l'éli- mination de l'éther, donnent le produit brut que l'on sépare de l'huile minérale/par dissolution dans l'acé- tonitrile, extraction au pcntane, pour séparer l'huile minérale et évaporation de l'acétonitrile. La distilla- tion donne 22,5 g du produit pur (à savoir l'alpha-(4- méthoxyphénylthio)-propionitrile (point d'ébullition 98-103 C. sous 0,125-0,15 mm).
Analyse : Calculé pour C10H11NOS: C, 62,15 % ; H, 5,74 ;
N, 7,25 %
Trouvé :C, 61,65 % ; H, 5,73 %:
N, 7,36%
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple A-7
EMI18.1
Préparation du m-trifluorométhylph6nylthioecétonitrile
EMI18.2
, On agite à la température de reflux pondant
EMI18.3
3 heures, un mélange de m-trifluoromêthyllhiophenol (24,9g, 0,14 mole), de carbonate de potassium anhydre (19,3 g, 0,14 mole), et de ehloroacéton.trile,(10,6 g, 0,14 mo- le) dans 100 ml d'acétone anhydre. On verse alors le mélange dans 200 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther et on lave 4'l'eau les extraits éthérés et les sèche sur'sulfate de sodium anhy- dre.
L'élimination de l'éther et la distillation de l'hui- le restante donne 22,9 g du produit pur à savoir le m-
EMI18.4
trifluorondthylphënylthioacëtonitrile (point d' ebulli- tion 83-86 C. sous 0,03 mm).
Analyse
EMI18.5
Calcule pour C9HF3NS : Ot 49,77 % ! H, 2,78 96 NI 6,45 zoo Trouvé : s C, 49,37 ; it 3,02 ; N, 6,30 % Exemple A-8 Iképroeation du p-nitrophénylthloaoétonitrilo
EMI18.6
On agite et porto au reflux pendant 4 heures 1/2,
EMI18.7
un mélange de p-nitrothiophônol (40,0 g, 0,258 mole), de chloroacetonitrile (19,5 g, 0,258 mole) et de carbonate
<Desc/Clms Page number 19>
de potassium anhydre (35,6 g, 0,258 mole') dans 100 ml d'acétone anhydre. On verso alors le mélange dans 500 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther et on lava à l'eau les extraits éthérés et les sèche sur sulfate de sodium anhydre.
L'élimination de l'éther et la distillation de l'huile résiduelle donne 29,4 g du produit sous la forme d'une huile ambre (point d'ébullition 158-170 C. sous 0,075-0,2 mm). On procède à la purification finale par distillation et deux rccria- tallisations dans un mélange do chloroforme et de "Skellysolvo B", ce qui donne le produit pur, à savoir
EMI19.1
le p-nitrophénylthioaoétonitrilo, sous la forrie d'un solide jaune, de point de fusion compris entre 83,5 et 85,5 C.
Analyse
EMI19.2
Calculé pour C8H6N202S : a G, 49,47 > Ho 3,1I. v N, 14,43 % 8r 1<51 1; Trouve t G, 49,'8 '1c ; H, 3,17 'CI N, 14,54 % !
S, 16,46 %.
B. PREPARATION DES PRODUITS Exemple B-1
EMI19.3
Préporation du 2.. ( p-chlroj)hénYl tl:io) -2- (5' -tÓtrnzolvl) propane
EMI19.4
EMI19.5
A un mélange d' f,3.p3a-(4-ohlororl'oiobuty- ronitrile (22,3 g, 0,105 mole) et de nitrure de sodium
<Desc/Clms Page number 20>
(20,6 g, 0,316 mole), on ajoute une solution do chlo- rure d'aluminium (15,5 g, 0,116 mole) dans 400 ml de
EMI20.1
tdtrahydrofuranno anhydre, On ngite lie mélange et le por- te sous un reflux, énergique pendant 22 heures. Après refroidissement, on ajoute 400 ml d'eau et on chasse
EMI20.2
le ttrahydrourann par évaporation sous pression rédui- te.
On acidifie la suspension aqueuse résiduelle au moyen d'acide chlorhydrique concentre et on extrait trois fois à l'éther. On extrait à leur tour les extraits éthérés trois fois au moyen d'une solution aqueuse saturée de bi- carbonate de sodium. L'acidification dos extraits au bi- carbonate (acide chlorhydrique), l'oxtraotion à l'éthor, le séchage (Na2SO4) et l'élimination de l'éther don- rxent 19,0 g du produit cristallin blano, La recristal- lisation dans la chloroforme donne le produit pur, à
EMI20.3
savoir le 2-(p-chlorophënylthio)-2-(5'-tetrazolyl)pro- pane (point de fusion 180,5-183 C.).
Analyse
EMI20.4
Calcule pour C3H11C,N4 s C, 47,15 % ; zip 4,35 % ;
Cl. 13,92 %: N, 22,00
Trouvé :C,47,20 % ; H, 4,38 % ;
Cl, 14,31%; N, 22,22 %.
Exemple B-2
EMI20.5
Préparation du-(ahénylthiométhyl)tétrfl.zol
EMI20.6
On agite ot on chauffe à 120 C pondant 21 heures
EMI20.7
1/2 un mélange de phénylthioacétonitrile (22,4 g, 0,15 mole),
<Desc/Clms Page number 21>
de nitrure de sodium'(10,7 g, 0,165 mole) et de chlorure . d'ammonium (8,8 g, 0,165 mole) dans 100 ml de diméthyl- formamide. ..
EMI21.1
On chasse le dïmthylforuiamido sous pression réduite sur un bain de vapeur et on ajoute 250 ml d'eau , distillée au résidu. On acidifie la suspension aqueuse résiduelle au moyen d'acide chlorhydrique concentré., On obtient un précipité huileux que l'on cristallise en- suite.
La cristallisation dans de l'éthanol aqueux donne 23,3 g du produit sous forme de cristaux blancs (point
EMI21.2
de fusion 113-.U500.). La rccristal1isation dans le chloroforme donne le produit, à savoir le 5-(phénylthio- méthyl)tétrazolo (point de fusion 114-11600.), dont les spectres infra-rouges et do résonance magnétique dû noyau correspondent bien à la structure.
Analyse
EMI21.3
Calcula pour sHaN4S : s C, 49,98 ?. ; 3 H, 4,19 %
N, 29,15 % ; S; 16,68 % ;
Trouvé : C, 49,89 %, ; H, 4,26 % ;
N, 29,05 % :S, 16,80 %.
Exemple B-3
EMI21.4
Préparation du 1- -chloro hd lthio -l- 5.ttrazol 1 thanc
EMI21.5
On agite entre 100 et 108 C. pendant 16 heures,!un mélange d'alpha-(4-chlorophénylthio)propionitrile (13,6 g,
EMI21.6
68,8 mmole), de nitrure de sodiim (4,9 .'=j',7 ,-n*7<1, . et de chlorure' w'eznaoniuuy4,4 g, 75,7 mmole) dans 300 ml de diméthylformanido.
On chasse le dimu-thylformanilde
<Desc/Clms Page number 22>
sous pression réduite sur un bain de vapeur et on ajoute 200 ml d'eau distillée au résidu et il se forme un précipité, On acidifie le mélange à l'acide chlorhy- drique concentre, et on sépare le solide par filtration et) le lave à l'eau, On évapore une suspension-solution du solide dans l'éther sous pression réduite, on ajoute du chloroforme et on évapore pour chasser toute eau.
La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne 14,06 g du solide (fondant entre 169,5 et 171 C.). La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne le
EMI22.1
produit à savoir le 1-(p-chlorophénylthio)-1-(5-tôtra- zolyl)thanc (point de fusion 169-l7Op5OC.), Q# Calculé pour G,HC.1 ce 44t9l % ; i Hr 3,77 % full, 14,73 % ; Nt 23,28 % ; 3,13,32 Trouvé ! 3 C, 45,14 fi Hi 3,89 z Cl, 15,19 9;i N, 23, 47 fi ; Si 13,32 9.
Exemple B-4 Fr6 artion du 2- ( p-bromophénylthio ) -2- ( 5-tétrasolyl ) propane
EMI22.2
On agito à 90 C. pendant 22 heures, un mélange
EMI22.3
dalph,-(4bxomophénylth3oisobutyr4nitr.3.c (23,0 g, 0,09 dole), do nitrure de sodium (6,5 g, 0,1 mole) ut do chlorure d'ammonium (5,35 g, 0,1 mole) dans 100
EMI22.4
ml do diméthylform1ide. On verse le mélange dans 650 ml d'eau froide et on l'acidifie à l'acide sulfu- rique 6N. On filtro le précipité blanc résultant, on le sèche sur P2O5 sous vide, ce qui donne 26,0 g de
<Desc/Clms Page number 23>
tétrazole brut (point do fusion 175-178 C.). La recris- tallisation dans le chloroforme donne le produit, à sa-
EMI23.1
voir le 2-(p-bromophénylthio)-2-(5-tétrazolyl)propanc..
(point de fusion 192,5-194,50C.).
Analyse
EMI23.2
Calculé pour C10--3.l.BrN4S : C, 40,14 % ; H, 3,71 % ;
N, 18,73 % ; Br, 26,71
Trouvé : 0,40,13 % ; H, 3,79 % ; N, 18,84 %;
Br, 26,85 .
Exemple B-5
EMI23.3
Préparation du 5-(P-chlorophénylthiométhyl)tetrazolo
EMI23.4
On chauffe à 100 C. tout @nagitant, pendant 20
EMI23.5
heures, un mélange de p-chlorophénylthioac6toltrile (25,0 g, 0,136 mole) de nitrure do sodium (9,11 g, 0,14 mole) et de chloruro d'ammonium (7,5 g, 0,14 mole)
EMI23.6
dans 125 ml de dirséthylformamide.
On chasse par distil- lation la plus grande partie du difu{thylform3Wido sous vide, et on verso le résidu dans 1000 ml d'eau froide et l'acidifie à l'acide sulfurique 6N, Après refroidis- sement dans un bain de glace, on filtre le tétrazole pré- cipité et on le fait reoristallisor dons un mélange d'é- thanol et d'eau, ce qui donne 25,3 g do produit brut
EMI23.7
(point de fusion 158+159 C*), Une deuxième rucristal- lisation dans un mélange d'éthanol et d'eau donne le @
EMI23.8
produit, à savoir la 5-(p-chlorophénylthiomthyl,)itru- zolo, (point de fusion compris entre 156 et 159 C.).
<Desc/Clms Page number 24>
Analyse Calcule- pour C8H7C1N4S: C, 42,38 % ; H, 3,12 % ; N,24,72 %.
EMI24.1
Trouvé : C, 42,31 % ; H, 3,22% ;
N ,24,71 %.
Exemple B-6
EMI24.2
Préparation du 5-p-méthoM-phdnylthiom6thvl)t6trazole
EMI24.3
On agite entre 100 et 110 C,, pendant 18 heures', un mélange do p-méthoxyphénylthioacétonitrile (18,7 g 0,104 mole), do nitruro de sodium (7,15 g, 0,11 mole) et de chlorure d'ammonium (5,88 g, 0,11 mole) dans 100 ml
EMI24.4
de dimùthy1formamidc. On verse le mélange dans de l'eau ut l'acidifie à l'acide sulfurique 6N. Le tétrazole brut précipite par refroidissement sous la forme d'un solide orange. La recristallisation dansl'alcool isopropyli-
EMI24.5
que (fvue traitement liN q-i tU) donne 18,2 g de ttra2olc (point do fusion 133-135 C).
La recristallisation dans l'nlcool isopropylique donne le produit, à savoir le
EMI24.6
5-(p''nuthoxyphënyl-thiométhyl)tetrazolo (point do fusion 137-141 C.
Annlyse
EMI24.7
Calculé pour CH14N40S : C, 48,63% ; H, 4,54 !
N, 25,21 % Trouvé :C, 49,02 %; H, 4,76 % ; N, 25,19 %.
Exemple B-7
EMI24.8
Pr6pnl"fltion du 5.- o¯chloro hcn 1-thiomth 1 titrazol3
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
' On agite et chauffe entre 100 et 110 C. pendant
EMI25.2
22 heures,un mélange de o-chlorophénylthioacdtonitrile (29,3 g, 0,16 mole) de nitrure de sodium (11,4 g, 0,175 mole) et de chlorure d'ammonium (9,4 g, 0,175 mole) dans
EMI25.3
500 ml de diméthy1formamide. On évapore alors le mélange sous pression réduite pour chasser 3c dim1Gthylfor:l1amidù et on dissout le résidu dans 250 ml d'eau et 1'.acidifie à l'acide chlorhydrique concentre.
L'huile résultante cristallise par refroidissement et on fait rccristal- liser le solide dans du chloroforme, ce qui donne 26,0 g du tétrazole fondant entre 103,5 et 105 C. La recris- tallisation dans le chloroforme donno le produit, à
EMI25.4
savoir le 5-(o-chlorophdnylthiomthyl)ttrazole fon- dant entre 104 et 107 C. , Analyse
EMI25.5
Calculé pour C$.ci,CltvT3 : C, 42,39 % ; H, 3,11 ;d 01, 15,64 5b-; N, 24,72 % ; ; S,a°,14, .
Trouvé : Ct42t62 % ; H, 3,28 % ; Cl, 15,86 gaz,
N, 24,57 %; S, 14,03 %.
Exemple B-8 Préparation du 5- (p-fluorophénylthiométhyl)tétrazole
EMI25.6
On agite à 105 C. pendant 11 heures, un mélanee de
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
p-fluorophénylthioacétonitrile (ses g, 47,8 mmole), de nitrure de sodium (3,26 g, 50 mmole), et de chlorure d'ammonium (2,68 g, 50 mmole) dans 100 ml de diméthylfor... mamide. On verse le mélange dans l'eau glacée et l'a- cidifie à l'acide sulfurique 6N. Le tétrazole brut pré- cipite sous forme de cristaux blancs et un séchage ul- térieur sous vide sur P2O5 donne 7,7 g du produit brut fon- dant entre 135 et 138 C.
La recristallisation dans le
EMI26.2
chloroforme donne le produit, n savoir le 5-(p-fluorohé nylthiométhyl)tétrazole fondant entre 137,5 et 139 C.
Analyse
EMI26.3
Calculé pour C8H7FN48 : C, 45,70 % ; H, 3,36 5
N, 26,65 %
Trouvé : C, 45,76 % ; H, 3,45 %, N, 26,37 %.
Exemple B-9
EMI26.4
Préparation du 5- ( m-chlorophénylthiométhyl ))tétrazole
EMI26.5
On agite et on chauffe entre 110 et 115 C, pen- dant 18 heures, un mélange de m-chlorophénylthioacé- tonitrile (18,4 g, 0,1 molo), de nitrure de sodium (7,2 g, 0,11 mole) et de chlorure d'ammonium (5,9 g, 0,11 mole) dans 250 ml de diméthylformamide, On éva-
EMI26.6
pore le diméthylforlúamide sous pression réduite et on ajoute 200 ml d'eau au résidu. On acidifie la sus- pension aqueuse résiduelle à l'acide chlorhydrique concentré.
On extrait le mélange à 3 reprises au moyen
<Desc/Clms Page number 27>
d'éther. Un lave à l'eau les extraits reunis, les se- che sur sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pression réduite, ce qui donne 19,7 g du produit fondant entre 126 et 128 C, La recristallisation dans l'alcool isopropylique donne le produit, à savoir le 5-(m-chlo-
EMI27.1
rophéiiyithiométhyi)tétrazoie fondant entre 126 et 128 C, Analyse
EMI27.2
Calculé pour C8IC1NS t C, 42,39 % ; H, z fi Cl, 15,64 % ; N, 24,72 ; S, 14,14 fi.
Trouvé s C, 42,74 ie- H, 3,28 % 3 Cl, 15,84 gaz
N, 24,79 % ; S, 14,20% Exemple B-10
EMI27.3
Préparation du 1-¯(o-chlorophènylthio-1-5-tétrazoIXl) éthane
EMI27.4
On agite entre 110 et 115 C. pendant 15 heures,
EMI27.5
un mélange d'alpha-(2-chlorophénylthio)propionitrile (4,18 g, 21,1 mmole), de nitrure de sodium (1,51 g, 23,2 mmole) et de chlorure d'ammonium (1,24 g, 23,2
EMI27.6
mmole) dans 50 ml de diméthy3.forrde. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le diméthyl- formamide et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On extrait la suspension acide à trois reprises au moyen d'éther.
On lave à l'eau les extraits réunis, les sèche sur sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pres-
<Desc/Clms Page number 28>
sion réduite, ce qui donne 4,94 g du tétrazole fondant entre 110 et 113 C, La recristallisation dans un mélange de chloroforme et de tétrachlorure de carbone donne le
EMI28.1
produit, 'à savoir le 1-(o-chlorophénylthio)-1-(5-tétra- zolyl)thane fondant entre 114,5 et 115,5 C, Analyse
EMI28.2
Calculé pour CgH99IN4D : 0, 44,91 % ; H,3,77 ÙÉ N, 23,28 % ; S, 13,32 %.
EMI28.3
Trouvé : C, 45,23 3.;H, 3,97 % ;
N, 23,26 %
S, 13,31 % Exemple B-11
EMI28.4
Préparation du .- -méthox hn lthio -l- tétra2ol 3. éthane
EMI28.5
On agite à 100 C pendant 18 heures, un mélange
EMI28.6
d'alpha-(4-méthoxyphénylthio)propionitrile (3,32 g, 17,2 mmole), de nitrure de sodium (1,23 g, 18,9 mmole) et de chlorure d'ammonium (1,01 g, 18,9 mmole) dans
EMI28.7
50 tril de diméthylfortuamide, On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le diméthylformamide ot on dissout le résidu dans 150 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On extrait la suspen- sion acide à trois reprises au moyun d'éther.
On éva- pore les extraits réunis sous pression réduite et l'on obtient 3,9 g du tétrazole brut, La recristallisation dans l'acétate d'6thyle suivie de deux recristallisations supplémentaires dans de l'alcool isopropylique donne le
<Desc/Clms Page number 29>
produit, à savoir le 1-(p-méthoxyphénylthio)-1-(5-
EMI29.1
tétrazo3.y1)éthanQ fondant entre 155 et 1580C.
Analyse Calculé pour CI011.2N40S z, 50,83 % ; 3 H, 5,12 ?. ; N, 23,71 e'. S, 13,57 fi Trouvée C, 50,80%; H, 5,15 ;
N, 24,01 % ; S, 13,50 %.
Exemple B-12
EMI29.2
Préparation du 1- m-ehloro c:>n lth3o -1- 5-ttrazol 1 éthane
EMI29.3
On agite et chauffe à 100 C. pendant 21 heures,
EMI29.4
un mélange d'alpha-(3-chlorophénylthio)propionitrile (14,35 g, 72,6 mmole), de nitrure de sodium (5,19 g, 79,8 mmole) et do chlorure d'ammonium (4,27 g, 79,8 mmole) dans 250 ml de diméthylformamide. On chasse le diméthylformamido par distillation et on met en suspension le résidu dans 250 ml d'eau, et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré, On extrait le mélange à l'éther, on sèche les extraits éthérés et on en chasse l'éther.
On fait recristallispr le solide brut résultant dans un mélange de chloroforme et de tétrachlorure de carbone, ce qui donne 14,1 g du tétrazole brut (fondant entra
EMI29.5
114,5 et .15,5 C. . D'autres recristallisation-q dons du chloroforme ot dans de l'alcool isopropylique don- nent le produit, . savoir le 1-{m-Lhlorophnylthio)-1- (5-tétra-zolyl)étliane fondant entre 115 et ..6,5 G,
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
Analyse '#'.:..'..".."..' Calculé pour 09%01114S t, Ce s 44,1 f ; Hà 3t?? % ' i 4 .11t a 3 , 2 8 j ' i Se 13,32% Trouva :
C, bzz ±1 ; li 3 e 95 i: ; l-,T 23 73 1' j 8, 13 '30 E:."le-.l jozation du 5-C3¯'rif.uoronth;rhéyltliiowéh.1
EMI30.2
On agite et on chauffe à 105 C. pendant 18 heures
EMI30.3
un mélange de m-trifluorométhylphénylthioacétonitrile (19,78 g, 0.09 mole), de nitrure de sodium (6,5 g, 0,10 mole) et de chlorure d'ammonium (5,4 g ,0,1 mole)
EMI30.4
dans 50 ml de diméthylformamides On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le diméthyl- formamide et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On ex- trait à 3 reprises à l'éther,
la suspension acide. On réu- nit les extraits et on les extrait aux-mêmes à deux re- prises au moyen d'une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium. On acidifie les extraits réunis au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on les extrait deux fois au chloroforme. On lave les extraits chlorofor- miques réunis en utilisant de l'eau et on sèche sur sul- fate de sodium anhydre puis évapore sous pression rédui- te, ce qui donne une huile visqueuse brune.
La recris- tallisation dans un mélange do benzène et de "Skellysol- ve B" donne 14,3 g du produit.Une deuxième recristal- lisation dans du benzène donne le produit, à savoir le
EMI30.5
5-(3-trifluorométhylphényl+,hiométhyl)tètrazole fondant entre 96,5et 98,5 C.
<Desc/Clms Page number 31>
Analyse
EMI31.1
Calcu1ú pom, C9îI7i'N4 : t Oô 41,54 ., : H, 2,71 /0, N, 21,µµ bzz Trouvé : C, 41,65 ; Hui 2p86 o ;
N, 21,49 % Exemple B-14
EMI31.2
Prél2aration du ?-J p.-ni troPhénXl thiométhvl )tétrBZo1e
EMI31.3
On agite et on chauffe entre 100 et 120 C. pen- dant 18 heures, un mélange de p-nitrophénylthioacéto- nitrile (25,0 g, 0,129 mole), de nitrure de sodium (9,2g, 0,142 mole) et de chlorure d'ammonium (7,6 g, 0,142 mole)
EMI31.4
dans 200 ml de diméfhylformamide, On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser le dim6thyl- formamide et on met en suspension le résidu dans 250 ml d'eau et l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré.
On extrait à trois reprises à l'éther la suspension acide. On réunit les extraits et les lavc à deux re- prises à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium anhydre et les évapore sous pression réduite pour obtenir
EMI31.5
22, 2 g de solide brun. La recristaliisation (avec d.. coloration) dnns do l'acétate d'éthyle et deux autres re- cristallisations dans do l'alcool isopropylique, donnent
EMI31.6
le produit, à savoir le 5-(p-nitrophônylihiométhyl)- tétrazole fondant entre 151 et 153 C.
Analyse
EMI31.7
Calculé pour C8Jf5028 : Op 40,50 ; H, 2,97 % ; us 29,52 % ; 8, 13,52 Trouvé s 0, 40,89 ; H, 3,20 ri
N, 29,67 % ; S, 13,23%.
<Desc/Clms Page number 32>
Exemple B-15
EMI32.1
PrÔparation du 5.. îhlorobenènesulon l.zaCtl 1 tétrczoe
EMI32.2
EMI32.3
A une suspension de 5-(p-chlorophenylthiomethyl) tétrazole (5,0 g, 22 mmole) dans 50 ml d'acide acétique glacial. , on ajoute 7,48 g (66/mmole) d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on chauffe le mélange sur un bain de 'vapeur pendant 2 heures. On refroidit alors le mélange et le verse dans 200 ml d'eau.
On filtre le précipite blanc et le sèche, ce qui donne 3,6 g de pro- duit brut, La recristallisation dans l'alcool isopropy-
EMI32.4
lique donne l.e produit, à savoir le 5-(p-chlorobenzéne- -ul-Ponolm6thyl)t6trazole fondant entre 213,5 oet 215,5 C, Analyse : Calculé pour CH 701N402S 1 Ce 37,14 ; lit 2,73 :
N, 21,66 %; S, 12,39 %
EMI32.5
Trouvé : 0, 37,63 5; i N, 2189 5b N, 21,67 ip i s 12,55 fi.
' E¯xemple B-16 Pr: rrnion du 5-(D-ehlorobenzénesulfinvlmôthyl)tôtrazol<
EMI32.6
EMI32.7
A une suspension de 5-(p-chlorophnylthiométhyl) t6trazolçA5,0 g, 22 mmole) dans 50 ml d'acide sodt3suo glacial, on ajoute 7,48 g,(66 mmolo) d'une solution do
<Desc/Clms Page number 33>
peroxyde d'hydrogène à 30 % et on mélange à la tempéra- ture ambiante pondant 2 heures. On verse ensuite le mélan- ge dans 200 ml d'eau.
On filtre le précipité, et le sèche,
EMI33.1
ce qui donne le produit, à savoir, le 5-(p..chlorobexizèno- suifinylméthyl)tétrazole, Exemple B-17 Préparation du 5-(3-chlorophnylthiométhyl)tétrazole de sodium On dissout dans 300 ml d'éthanol à 95 % du
EMI33.2
5-(3-chlorOIQnylthiom6thyl)tétrazolo (30,0 g, 0,1323 -mole). On ajuste le pH de la solution à 7 en utilisant une solution aqueuse à 6 % de NaOH et on évapore la solution sous pression réduite. Après avoir élimine l'éthanol et l'eau, on ajoute deux fois du benzène et on le chasse sous pression réduite. On sèche le résidu sous vide pendant 17 heures, ce qui donne 32,8 g du
EMI33.3
produit, à savoir le 5-3-chiorophénylthionéthyl) tétrazole de sodium.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir do son cadre.
<Desc / Clms Page number 1>
PATENT
EMI1.1
"Manufacturing prooédts of certain LPhenylth1o-
EMI1.2
alkylene (inter1eur17tetrazole! "
The present invention relates to the production of novel compounds which possess valuable therapeutic properties as hypocholesterolemic agents; the invention relates especially to the methods of making these novel compounds. More particularly, the invention relates to certain
EMI1.3
L.phenylthioalkylene (lower tetrazoles and their S-oxides and S-dioxides as well as the pharmaceutically acceptable toxic ion salts thereof.
The present invention therefore proposes to provide a new class of compounds exhibiting an activity.
<Desc / Clms Page number 2>
'Quickly hypochlesterolemic, More especially the invention relates to a process for the manufacture of these new therapeutic compounds.
The invention provides a method of making compounds of the formula
EMI2.1
in which R1, R2 and R 'each represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifuloromethyl radical, alkyl (lower), alkoxy (lower), alkyl ( lower) thio, dialkyl (lower) amino, dialkyl (lower) amino-alkoxy (lower), nitro, phenyl, phenoxy or benzyl, and in which Y represents a radical alkylene (lower);
the process also relates to the production of S-oxides and S-dio-xides and the non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the above compounds; the process of the invention comprises the reaction of a nitrile of formula t
EMI2.2
wherein R1, R2, R3 and Y have the above meaning, with at least one equimolar weight of a nitride, in a liquid reaction medium at a temperature above room temperature; and,
<Desc / Clms Page number 3>
if desired, subsequent reaction of the product obtained with an oxidizing agent to form the corresponding 9-oxide or S-dioxide.
Nitrides which are preferred for use in the process of the invention include, for example, sodium, potassium, lithium, aluminum, ammonium nitrides, nitrides of Ammonium substituted such as, for example, tetramethylammonium nitride, morpholinium nitride, piperidinium nitride and hydrazoic acid. If desired, a Lewis acid, such as, for example, trifluoro boron etherate, tetraalkylammonium chloride, aniline hydrochloride, ammonium chloride or ammonium chloride, can be added as an oatalyst. lithium chloride.
The nitride can be added as it is or it can be prepared in a row. In particular, the methods described in United States Patents N 2,977,372 can be used;
3,155,666; 3,123,615, as well as methods given by McManus et al., J. Org. Chem. , + + 24, 1464 (1959); Finnegan et / ses, J. Amer. Chem. Collaborators Soc., 80, 3908-3911 (1958); R.R. Benson, Chem. Rev.,
41, 1 (1947); or by B.H. Rodd, Chemistry of Carbon
Compounds, Vol. IV, pp. 481-486, D. H, Van Nostrand
Co.
Inc., New York, N.Y., (1957) or described in documents cited herein for the preparation of 5-substituted tetrazoles.
It is preferable that the reaction time is at least about 12 hours. Although the temperature of the reaction is not a factor
<Desc / Clms Page number 4>
essential, the preferred temperature is between about 80 ° C. and about 140 ° C.,
The liquid reaction medium applied in the process of the invention is preferably anhydrous.
Preferred liquid media include the mono-, methyl, and ethyl ethers of ethylene- and diethyl-.
EMI4.1
lene-glycol, tetrahydrofuran, lo'formamider, dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxanep 1, N-methyl-2-pyrrolidone, ethylene glycol, diethylene glycol, dimthyl sulfoxide, dimethyl sulfone, alkanols of 4 to 6 carbon atoms, such as, for example, n-butanol and hexamethylphosphoric triamide (also called hexamethylphosphoramide). pharmaceutically acceptable non-toxic salts of the compounds obtained by the process of the invention include non-toxic metal salts such as sodium, potassium, calcium, aluminum, and the like, ammonium salt and ammonium salts substituted as,
for example, non-toxic amoeba salts
EMI4.2
as trialkylamino, including 1 ethylamine, procatnep dibenzylamine, 11-benzyl-beta-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylere-diamine, dehydroabiethylamine, N.Nt-bis -dehydro-abiethylo-thylenediamine, N-lower alkyl piperidines, such as N-ethylpiperidine, morpholine, dimethylamine, methylyclohoxylamine, glycosamine and other amines which have been used to form salts with bonzylpenicillin, the decomposed salts of the invention are prepared by conventional methods described in the chemical literature,
<Desc / Clms Page number 5>
The term "(lower) alkyl" used herein,
covers straight chain and branched chain aliphatic hydrocarbon radicals of 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, amyl radicals. 2-ethylhexyl and octylp.
The term "(lower) alkylene" used herein covers straight and branched alkylene radicals of 1 to 8 carbon atoms such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, t-butylene radicals. , amylene, hexylene, 2-ethylhexylene, methylmethylene and dimethylmethylene,
Likewise, when the term "(lower)" is used in the present specification to denote another group, such as, for example, alkoxy- (lower), it is meant that the alkyl portion of that group has the same. same meaning as given above for the term alkyl (lower).
The 3-dioxides of the compounds of formula I correspond to the formula
EMI5.1
wherein R1, R, R and Y have the meaning, given above and these compounds are prepared by the oxidation of a tetrazole of formula I by an oxidizing agent such as hydrogen peroxide at elevated temperatures .
The S-oxides of compounds of formula I correspond to the formula:
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
in which R1, R2, R3 and Y have the meaning given above and these oxides are prepared by a process analogous to that given above for the preparation of the $ -dioxides except that the oxidation is carried out under more moderate conditions , that is to say, at a lower temperature and preferably at a temperature close to room temperature.
A preferred group of the compounds of the invention is that comprising those corresponding to formula I above in which R1, R2 and R3 represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, iodine, a trifluoromethyl, (lower) alkyl, (lower) alkoxy or nitro radical.
The compounds obtained according to the invention exhibit a high degree of hypochloesterolemic activity, making them interesting as potent hypocholesterolemic agents; when administered orally or parenterally, in satisfactory amounts, they are effective in lowering blood serum cholesterol levels.
The tests for determining the hy ocholesterolemic activity of the compounds of the invention were carried out by administering them (in suspension in a 0.5% solution of carboxymethylcellulose) at a dose of 400 mg / kg, at rats, once a day for 4 days. Control rats were treated similarly with the same
<Desc / Clms Page number 7>
dose volume but only with 0.5% oarboxymethylcellulose, Starting at the end of the fourth day, the rats were deprived of food, On the fifth day, the serum of treated rats and control rats was analyzed to determine the cholesterol level and compare these levels.
The result is expressed as a percentage of decrease in the serum cholesterol level.
In the test described above, a preferred compound obtained according to the invention corresponding to the formula
EMI7.1
gave the following percentages in the cholesterol level at mg / kg doses, which are expressed in parentheses: 40 (400), 28 (200), 16 (100). This compound has an LD50 (oral) of 2,100 mg / kg in the case of rats. Thus, this compound is a very potent agent
EMI7.2
aantfypocho2Qat6xo2.ua.
The nitrilos of formula II which are applied as starting substances are compounds which are either available in the well-known market (compounds) or readily prepared according to the conventional methods of organic chemistry previously described in the chemical literature. For example, various nitriles have been described in US Pat. No. 2,953,567 and by R. Dijkstra and H.J. Baoker, Rec. Trav. Chim., 73, 569 (1954).
<Desc / Clms Page number 8>
The nitriles of formula 11 can be as prepared by one of the following reaction schemes:
EMI8.1
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
In the formulas oi-deoeust al, 'R2, 83 and Y have the meaning given above and X is chlorine or bromine.
Some of the compounds obtained according to the invention contain an asymmetric carbon atom and are pre-. normally feel as a racemic mixture of the two optically active isomers, both isomers are active and the isomers themselves as well as their mixtures are within the scope of the present invention, The isomers themselves are prepared in pure form from a racemic mixture by resolution by means of an optically active amine such as amphetamine-D, dehydroabiethylamine, yohimbine, by the method used on other acids, such as for example alpha-phenoxypropionic acid,
<Desc / Clms Page number 11>
The compounds obtained according to the invention are acidic and can be administered in their free form or in the form of their non-toxic salts. They can be mixed and present as a pharmaceutical preparation in unit doses for oral or parenteral administration with organic or inorganic, solid or liquid compounds which are pharmaceutically acceptable carriers. The compositions can be presented as tablets, granules, powder, capsules, suspensions, solutions and the like. These compositions are considered to come within the scope of the invention.
The following examples are given by way of illustration and in no way limiting.
EXAMPLES A. PREPARATION OF STARTING COMPOUNDS
EMI11.1
Exem1? Le A-l
EMI11.2
Preparation of a1pha- (4-chlorophéYlthiO) iSobutonitrile.
EMI11.3
EMI11.4
a, Alpha- (4-chlorophenylthio isobut: ëfhylo vrate
Sodium hydride (58.6% dispersion in mineral oil, 31.8 g, equivalent to 0.78 mol of 100% NaH) is added in portions while stirring,
EMI11.5
to a cooled solution of p-chlorothiophenol (107 g, 0.74 mol) in 300 ml of anhydrous dimethylformmide.
The ice bath is then removed until the sodium hydride has reacted. The sea is cooled again.
<Desc / Clms Page number 12>
reaction mixture and ethyl alpha-bromoisobutyrate (151.6 g, 0.78 mol) is added dropwise, allowing the temperature of the mixture to rise to 45 ° C. over the course of the mixture. addition.
Stirring is continued at 40 ° C. for one hour, after which the mixture is poured into 600 ml of cold water, the solid is filtered off, dried and recrystallized from absolute ethanol, which gives. 144.0 g of pure product (melting between 44 and 47 C).
EMI12.1
b. Isobuyric alph4-chlorophevlthio) Acid A solution of ethyl alpha- (4-oh.oropherylthio) isobutyrate (122.8 g; 0.475 mol) in 1250 ml of ethanol is refluxed for one and a half hours. absolute to which was added a solution of potassium hydroxide (29.3 g, 0.52 mol) in 62 ml of water.
Ethanol is removed by evaporation under reduced pressure and the residual potassium salt is dissolved in 750 ml of water and acidified with 55 ml of concentrated hydrochloric acid. The acid precipitated is filtered off, and washed with water and dried by dissolving it in chloroform over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed and 107.4 g of white crystalline acid are obtained (melting point between 95.5 and 99.5 ° C.).
EMI12.2
o. Pha- (4-chlorophenylthio) isobutyrwlide A solution of alpha- (4-chlorophenylthio) iaobutyric acid (107.4 g, 0.465 mole), benzene (400 ml) and chloruid is refluxed for one hour. thionyl re (113 g, 0.949 moles).
The excess thionyl chloride and benzene is removed by evaporation under reduced pressure, which leaves a brown oil.
<Desc / Clms Page number 13>
clear. Distillation gives the acid chloride (67.1 g) as a colorless oil (bp 124-133 C / 0.25 mm).
The acid chloride (67.1 g, 0.27 mol) is poured with stirring into 600 ml of a concentrated solution of ammonium hydroxide. The precipitated solid is filtered off, washed with water and crystallized from isopropyl alcohol. Ammonium chloride was removed from the resulting solid product dissolved in chloroform and the insoluble salt removed by filtration.
After removal of the solvent, 54.8 g of the product are obtained, melting between 104.5 and 108.5 C. Resistallization in isopropyl alcohol gives the pure compound (mp 106-109 C). d. Alpha- (4-chlorophenylthio) isobutyronitrile
An intimate mixture of alpha- (4-chlorophenylthio) -isobutyramide (51.1 g, 0.22 mol) and an excess of phosphorus pentoxide is heated under high vacuum in a distillation apparatus.
The product (37.0 g) was distilled off as a pale yellow oil (boiling point 91-12000./0.2-0.5 mm) which crystallized on cooling. Rocrystallization in "Skollysolve B" (petroleum solvent boiling between 60 and 68 C., essentially consisting of n-hexane) gives colorless needles of the pure product, namely alpha- (4-chiorophenylthio) isobutyronitrile ( mp 51.5-53.5 C.).
Analysis Calculated for C10H10ClNS: C, 56.73; H,, 76%
Cl, 16.75%; N, 6.62%
Found: C, 56.28%; H, 4.70%;
01, 16.30%; N, 6.17%.
<Desc / Clms Page number 14>
ExampleA-2
EMI14.1
Preparation of he lt io étonitrilo
EMI14.2
To a cooled solution of thiophenol (30.3 g, 0.275 mol) in methanol (75 ml) is added, by
EMI14.3
portions 4 freshly cut sodium (0.25 g-oil; 5.7 g), the solution being well stirred. After all the sodium has dissolved, one adds dropwise and while stirring ohloroaoetonitrile (18 , 9 g, 0.25 mol). The addition completed; the mixture is stirred for 2 hours at room temperature, the mixture is separated by fil-
EMI14.4
The resulting sodium chloride is suctioned off and washed with ether.
The solvents (ether, methanol) were removed from the combined filtrates using a water pump and the residue was distilled off under high vacuum to give 31.3 g of the product, namely phenylthio-aoetonitrile, which. comes in the form of an oil
EMI14.5
colorless boiling between 118 and 123 O. / 0.4 mm).
EMI14.6
Example A- 'repair of' P-fluôrbPhénvl% hioac4% onitrile
EMI14.7
A mixture of p-fluorothiophenol (15 g, 0.117 mol), of
EMI14.8
chloroacetonitrile (8.83 g, 0.117 mol) and anhydrous potassium oarbonate (16.15 g. 0.117 mol) in 50 ml
<Desc / Clms Page number 15>
anhydrous acetone. The mixture is then poured into 200 ml of water containing 10 g of sodium hydroxide. Extraction with the vacuum, drying of the extracts (MgSO4) and removal of the solvent gives a yellow oil which crystallizes on standing. The solid and the oil recovered from the mother liquors are combined and mixed with 16 g of P205.
The mixture is distilled in vacuo and 10.7 g of the product are obtained, namely p-fluorophenylthioacetonitrile (boiling between 84 and 92 ° C. / 0.1 mm).
Example A-4- Preparation of m-chlorophenylthioacetonitrile
EMI15.1
A mixture of m-chlorothiophenol (28.9 g, 0.2 mol), do @ nloroacetonitrile (15.1 g, 0.2 mol) and anhydrous potassium carbonate (27, 6 g, 0.2 mol) in 60 ml of anhydrous acetone. The mixture is then poured into 250 ml of water containing 12.5 g of sodium hydroxide. Extraction with ether, drying of the extracts (MgSO4) and removal of the solvent gives a light brown oil which, after cooling, crystallizes. The crystals are dissolved in chloroform and the solution treated with "Skellysolve B" until the precipitation is complete (in an ice bath).
The solid is filtered off and dried under high vacuum, which gives 25.8 g of the product, namely m-chlorophenylthioacetonitrile with a melting point between 50 and 52 C.
<Desc / Clms Page number 16>
Example A-5
EMI16.1
Preparation of alphl- .2 -c-lilorophéulthio) prouionitrile
EMI16.2
Sodium hydride (2.01 g, 49 mmol, of a 58.6% dispersion in mineral oil) is added in portions, while stirring, a cooled solution of o-chlorothiophenol (6, 5 g, 44.8 mmol) in 50 ml of anhydrous dimethylformamide. When the evolution of hydrogen has ceased, alpha-bro mopropionitrile (6.0 g, 44.8 mmol) is added dropwise. ), while not allowing the temperature of the reaction mixture to rise above 35 ° C. It is then stirred at room temperature for 1 3/4 hours, poured into 200 ml of a 5% solution. of sodium hydroxide and extracted three times with ether.
The ethereal extracts are washed twice with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether is removed and the mineral oil is separated from the remaining oil by dissolving the latter in acetonitrile and extracting with three portions of n-pentano. Removal of aoetonitrilo by evaporation in vacuo and distillation gives a light brown oil (5.8 g, bp 90-95 C., at 0.125 mm) a. Rodistillation gives the product, namely alpha- (2-chlorophenylthio) propionitrile (bp 82.5-86 0. under 0.1 mm).
Anal herself:
EMI16.3
Calculated for C9HgCINS 0.54.68 Ii, 4.08%! C1, 17.94 N, 7.08 S, 16.22 Found s C, 54.63 b; Li, 4.28% f C1, 18.12%; (N, 6.74%; S 16.21.
<Desc / Clms Page number 17>
Example A-6 Preparation of alpha- (4-methoxyphenylthio) propionitrile
EMI17.1
Sodium hydride (6.75 g, 0.165 mole of a 58.6 dispersion in mineral oil) is added portionwise to a cooled solution of p-methoxythiophenol (21 g, 0. 15 moles) in 200 ml of anhydrous dimethylformamida. When the evolution of hydrogen has ceased, 2-bromopropionitrile (20 g, 0.15 mol) is added dropwise, while not allowing the temperature of the reaction mixture to rise above 35 ° C. then the mixture for 1 1/2 hours at room temperature and pour it into 500 ml of a 5% solution of sodium hydroxide.
Extraction with ether, drying of the ethereal extracts over anhydrous magnesium sulphate and removal of the ether gives the crude product which is separated from mineral oil by dissolving in l. acetonitrile, extraction with pcntane, to separate the mineral oil and evaporation of the acetonitrile. Distillation gave 22.5 g of the pure product (i.e. alpha- (4-methoxyphenylthio) -propionitrile (bp 98-103 ° C. at 0.125-0.15 mm).
Analysis: Calculated for C10H11NOS: C, 62.15%; H, 5.74;
N, 7.25%
Found: C, 61.65%; H, 5.73%:
N, 7.36%
<Desc / Clms Page number 18>
Example A-7
EMI18.1
Preparation of m-trifluoromethylph6nylthioecetonitrile
EMI18.2
, Stirred at reflux temperature laying
EMI18.3
3 hours, a mixture of m-trifluoromêthyllhiophenol (24.9g, 0.14 mol), anhydrous potassium carbonate (19.3 g, 0.14 mol), and ehloroaceton.trile, (10.6 g, 0 , 14 mol) in 100 ml of anhydrous acetone. The mixture is then poured into 200 ml of a 5% sodium hydroxide solution, the ethereal extracts are extracted with ether and the ethereal extracts washed with water and dried over anhydrous sodium sulphate.
Removal of the ether and distillation of the remaining oil gives 22.9 g of the pure product, namely m-.
EMI18.4
trifluorondthylphenylthioacetonitrile (bp 83-86 C. at 0.03 mm).
Analysis
EMI18.5
Calculate for C9HF3NS: Ot 49.77%! H, 2.78 96 NI 6.45 zoo Found: s C, 49.37; it 3.02; N, 6.30% Example A-8 Iképroeation of p-nitrophenylthloaoetonitrilo
EMI18.6
Stirred and port at reflux for 4 1/2 hours,
EMI18.7
a mixture of p-nitrothiophônol (40.0 g, 0.258 mole), chloroacetonitrile (19.5 g, 0.258 mole) and carbonate
<Desc / Clms Page number 19>
of anhydrous potassium (35.6 g, 0.258 mole) in 100 ml of anhydrous acetone. The mixture is then poured into 500 ml of a 5% sodium hydroxide solution, extracted with ether and the ethereal extracts are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
Removal of the ether and distillation of the residual oil gave 29.4 g of the product as an amber oil (bp 158-170 C. at 0.075-0.2 mm). The final purification is carried out by distillation and two crystallizations in a mixture of chloroform and "Skellysolvo B" to give the pure product, viz.
EMI19.1
p-nitrophenylthioaoetonitrilo, under the form of a yellow solid, with a melting point between 83.5 and 85.5 C.
Analysis
EMI19.2
Calculated for C8H6N2O2S: a G, 49.47> Ho 3.1I. v N, 14.43% 8r 1 <51 1; Find t G, 49, '8' 1c; H, 3.17 'CI N, 14.54%!
S, 16.46%.
B. PRODUCT PREPARATION Example B-1
EMI19.3
Preparation of 2 .. (p-chlroj) hénYl tl: io) -2- (5 '-tÓtrnzolvl) propane
EMI19.4
EMI19.5
Has a mixture of f, 3.p3a- (4-ohlororl'oiobutyronitrile (22.3 g, 0.105 mol) and sodium nitride
<Desc / Clms Page number 20>
(20.6 g, 0.316 mole), a solution of aluminum chloride (15.5 g, 0.116 mole) in 400 ml of
EMI20.1
The anhydrous trahydrofuran is stirred and the mixture is heated under vigorous reflux for 22 hours. After cooling, 400 ml of water are added and the
EMI20.2
ttrahydrourann by evaporation under reduced pressure.
The residual aqueous suspension is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ether. The ethereal extracts are in turn extracted three times with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The acidification of the extracts with bicarbonate (hydrochloric acid), oxtraotion with ethor, drying (Na2SO4) and the elimination of the ether gives 19.0 g of the white crystalline product. lization in chloroform gives the pure product,
EMI20.3
namely 2- (p-chlorophenylthio) -2- (5'-tetrazolyl) propane (mp 180.5-183 C.).
Analysis
EMI20.4
Calculates for C3H11C, N4 s C, 47.15%; zip 4.35%;
Cl. 13.92%: N, 22.00
Found: C, 47.20%; H, 4.38%;
Cl, 14.31%; N, 22.22%.
Example B-2
EMI20.5
Preparation of- (ahenylthiomethyl) tetrfl.zol
EMI20.6
Stirred and heated to 120 C for 21 hours
EMI20.7
1/2 a mixture of phenylthioacetonitrile (22.4 g, 0.15 mol),
<Desc / Clms Page number 21>
sodium nitride (10.7 g, 0.165 mol) and chloride. ammonium (8.8 g, 0.165 mol) in 100 ml of dimethylformamide. ..
EMI21.1
The dïmthylforuiamido is removed under reduced pressure on a steam bath and 250 ml of distilled water are added to the residue. The residual aqueous suspension is acidified with concentrated hydrochloric acid. An oily precipitate is obtained which is then crystallized.
Crystallization from aqueous ethanol gives 23.3 g of the product as white crystals (point
EMI21.2
fusion 113-.U500.). Crystallization from chloroform gives the product, 5- (phenylthiomethyl) tetrazolo (melting point 114-11600), the infrared and core magnetic resonance spectra of which correspond well to the structure.
Analysis
EMI21.3
Calculated for sHaN4S: s C, 49.98?. ; 3H, 4.19%
N, 29.15%; S; 16.68%;
Found: C, 49.89%,; H, 4.26%;
N, 29.05%: S, 16.80%.
Example B-3
EMI21.4
Preparation of 1- -chloro hd lthio -l- 5.ttrazol 1 thanc
EMI21.5
Stirred between 100 and 108 ° C. for 16 hours,! A mixture of alpha- (4-chlorophenylthio) propionitrile (13.6 g,
EMI21.6
68.8 mmol), sodium nitride (4.9. '= J', 7, -n * 7 <1,. And chloride 'w'eznaoniuuy4.4 g, 75.7 mmol) in 300 ml of dimethylformanido.
We hunt dimu-thylformanilde
<Desc / Clms Page number 22>
under reduced pressure on a steam bath and 200 ml of distilled water are added to the residue and a precipitate forms, The mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid, and the solid is filtered off and washed. with water, a suspension-solution of the solid in ether is evaporated off under reduced pressure, chloroform is added and the mixture is evaporated to remove any water.
Recrystallization from isopropyl alcohol gives 14.06 g of the solid (melting point 169.5-171 ° C.). Recrystallization from isopropyl alcohol gives the
EMI22.1
product namely 1- (p-chlorophenylthio) -1- (5-earlyrazolyl) thanc (melting point 169-17Op5OC.), Q # Calculated for G, HC.1 ce 44t91%; i Hr 3.77% full, 14.73%; Nt 23.28%; 3,13,32 Found! 3 C, 45.14 fi Hi 3.89 z Cl, 15.19 9; i N, 23, 47 fi; Si 13.32 9.
Example B-4 Fr6 artion of 2- (p-bromophenylthio) -2- (5-tetrasolyl) propane
EMI22.2
Stirred at 90 C. for 22 hours, a mixture
EMI22.3
dalph, - (4bxomophenylth3oisobutyr4nitr.3.c (23.0 g, 0.09 dole), sodium nitride (6.5 g, 0.1 mole) and ammonium chloride (5.35 g, 0, 1 mole) in 100
EMI22.4
ml of dimethylformide. The mixture is poured into 650 ml of cold water and acidified with 6N sulfuric acid. The resulting white precipitate is filtered off, dried over P2O5 under vacuum to give 26.0 g of
<Desc / Clms Page number 23>
crude tetrazole (mp 175-178 C.). Recrystallization from chloroform gives the product, at its
EMI23.1
see 2- (p-bromophenylthio) -2- (5-tetrazolyl) propanc ..
(mp 192.5-194.50C.).
Analysis
EMI23.2
Calculated for C10--3.1.BrN4S: C, 40.14%; H, 3.71%;
N, 18.73%; Br, 26.71
Found: 0.40.13%; H, 3.79%; N, 18.84%;
Br, 26.85.
Example B-5
EMI23.3
Preparation of 5- (P-chlorophenylthiomethyl) tetrazolo
EMI23.4
We heat at 100 C. while stirring, for 20
EMI23.5
hours, a mixture of p-chlorophenylthioac6toltrile (25.0 g, 0.136 mol) sodium nitride (9.11 g, 0.14 mol) and ammonium chloride (7.5 g, 0.14 mol)
EMI23.6
in 125 ml of dirsethylformamide.
Most of the difu {thylform3Wido is distilled off in vacuo, and the residue is poured into 1000 ml of cold water and acidified with 6N sulfuric acid. After cooling in an ice bath. the precipitated tetrazole is filtered off and reoristallized in a mixture of ethanol and water to give 25.3 g of crude product
EMI23.7
(melting point 158 + 159 C *), A second rucrystallization in a mixture of ethanol and water gives the @
EMI23.8
product, namely 5- (p-chlorophenylthiomthyl,) itruzolo, (melting point between 156 and 159 ° C.).
<Desc / Clms Page number 24>
Analysis Calculated for C8H7ClN4S: C, 42.38%; H, 3.12%; N, 24.72%.
EMI24.1
Found: C, 42.31%; H, 3.22%;
N, 24.71%.
Example B-6
EMI24.2
Preparation of 5-p-methoM-phdnylthiom6thvl) t6trazole
EMI24.3
Stirred between 100 and 110 C ,, for 18 hours', a mixture of p-methoxyphenylthioacetonitrile (18.7 g 0.104 mole), sodium nitride (7.15 g, 0.11 mole) and ammonium chloride (5.88 g, 0.11 mole) in 100 ml
EMI24.4
of dimùthy1formamidc. The mixture is poured into water and acidified with 6N sulfuric acid. The crude tetrazole precipitates on cooling as an orange solid. Recrystallization from isopropyl alcohol
EMI24.5
that (fvue treatment liN q-i tU) gives 18.2 g of ttra2olc (melting point 133-135 C).
Recrystallization from isopropyl alcohol gives the product, namely
EMI24.6
5- (p''nuthoxyphenyl-thiomethyl) tetrazolo (melting point 137-141 C.
Annlyse
EMI24.7
Calculated for CH14N40S: C, 48.63%; H, 4.54!
N, 25.21% Found: C, 49.02%; H, 4.76%; N, 25.19%.
Example B-7
EMI24.8
Pr6pnl "fltion of 5.- ōchloro hcn 1-thiomth 1 titrazol3
<Desc / Clms Page number 25>
EMI25.1
'Stir and heat between 100 and 110 C. for
EMI25.2
22 hours, a mixture of o-chlorophenylthioacdtonitrile (29.3 g, 0.16 mole) of sodium nitride (11.4 g, 0.175 mole) and ammonium chloride (9.4 g, 0.175 mole) in
EMI25.3
500 ml of dimethylformamide. The mixture is then evaporated under reduced pressure to remove 3c dim1Gthylfor: l1amidù and the residue is dissolved in 250 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid.
The resulting oil crystallizes on cooling and the solid is recrystallized from chloroform to give 26.0 g of the tetrazole, melting point 103.5-105 C. Recrystallization from chloroform gives the product at
EMI25.4
namely 5- (o-chlorophdnylthiomthyl) ttrazole melting between 104 and 107 C., Analysis
EMI25.5
Calculated for C $ .ci, CltvT3: C, 42.39%; H, 3.11; d 01, 15.64 5b-; N, 24.72%; ; S, a °, 14,.
Found: Ct42t62%; H, 3.28%; Cl, 15.86 gas,
N, 24.57%; S, 14.03%.
Example B-8 Preparation of 5- (p-fluorophenylthiomethyl) tetrazole
EMI25.6
Stirred at 105 ° C. for 11 hours, a mixture of
<Desc / Clms Page number 26>
EMI26.1
p-fluorophenylthioacetonitrile (ses g, 47.8 mmol), sodium nitride (3.26 g, 50 mmol), and ammonium chloride (2.68 g, 50 mmol) in 100 ml of dimethylfor ... mamide. The mixture is poured into ice-water and acidified with 6N sulfuric acid. The crude tetrazole precipitates as white crystals and subsequent drying in vacuo over P2O5 gives 7.7 g of the crude product, melting at 135-138 C.
Recrystallization in the
EMI26.2
chloroform gives the product, namely 5- (p-fluorohe nylthiomethyl) tetrazole, melting between 137.5 and 139 C.
Analysis
EMI26.3
Calculated for C8H7FN48: C, 45.70%; H, 3.36 5
N, 26.65%
Found: C, 45.76%; H, 3.45%, N, 26.37%.
Example B-9
EMI26.4
Preparation of 5- (m-chlorophenylthiomethyl)) tetrazole
EMI26.5
Stirred and heated between 110 and 115 C, for 18 hours, a mixture of m-chlorophenylthioacaceonitrile (18.4 g, 0.1 molo), sodium nitride (7.2 g, 0.11 mole) and ammonium chloride (5.9 g, 0.11 mole) in 250 ml of dimethylformamide.
EMI26.6
pore the dimethylforlúamide under reduced pressure and 200 ml of water are added to the residue. The residual aqueous suspension is acidified with concentrated hydrochloric acid.
The mixture is extracted 3 times using
<Desc / Clms Page number 27>
ether. Washing the combined extracts with water, drying them over anhydrous sodium sulfate and evaporating them under reduced pressure, which gives 19.7 g of the product, melting between 126 and 128 ° C. Recrystallization from isopropyl alcohol gives the product, namely 5- (m-chlo-
EMI27.1
rophéiiyithiométhyi) tetrazoie melting between 126 and 128 C, Analysis
EMI27.2
Calculated for C8IC1NS t C, 42.39%; H, 2 Cl, 15.64%; N, 24.72; S, 14.14%.
Found s C, 42.74 ie- H, 3.28% 3 Cl, 15.84 gas
N, 24.79%; S, 14.20% Example B-10
EMI27.3
Preparation of 1-¯ (o-chlorophenylthio-1-5-tetrazoIXl) ethane
EMI27.4
Stirred between 110 and 115 C. for 15 hours,
EMI27.5
a mixture of alpha- (2-chlorophenylthio) propionitrile (4.18 g, 21.1 mmol), sodium nitride (1.51 g, 23.2 mmol) and ammonium chloride (1.24 g , 23.2
EMI27.6
mmol) in 50 ml of dimethy3.forrde. The mixture is then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide and the residue is dissolved in 100 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The acidic suspension is extracted three times with ether.
The combined extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under pressure.
<Desc / Clms Page number 28>
reduced temperature, which gives 4.94 g of the tetrazole, melting between 110 and 113 ° C. Recrystallization from a mixture of chloroform and carbon tetrachloride gives the
EMI28.1
product, namely 1- (o-chlorophenylthio) -1- (5-tetrazolyl) thane melting between 114.5 and 115.5 C, Analysis
EMI28.2
Calculated for CgH99IN4D: 0.44.91%; H, 3.77 ÙE N, 23.28%; S, 13.32%.
EMI28.3
Found: C, 45.23 3; H, 3.97%;
N, 23.26%
S, 13.31% Example B-11
EMI28.4
Preparation of .- -methox hn lthio -l- tetra2ol 3.ethane
EMI28.5
Stirred at 100 C for 18 hours, a mixture
EMI28.6
alpha- (4-methoxyphenylthio) propionitrile (3.32 g, 17.2 mmol), sodium nitride (1.23 g, 18.9 mmol) and ammonium chloride (1.01 g, 18 , 9 mmol) in
EMI28.7
50 tril of dimethylfortuamide, The mixture is then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide ot the residue is dissolved in 150 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The acidic suspension is extracted three times with ether.
The combined extracts are evaporated off under reduced pressure and 3.9 g of crude tetrazole are obtained. Recrystallization from ethyl acetate followed by two additional recrystallizations from isopropyl alcohol gives
<Desc / Clms Page number 29>
product, namely 1- (p-methoxyphenylthio) -1- (5-
EMI29.1
tetrazo3.y1) ethanQ melting between 155 and 1580C.
Analysis Calculated for CI011.2N40S z, 50.83%; 3H, 5.12?. ; N, 23.71 e '. S, 13.57% Found C, 50.80%; H, 5.15;
N, 24.01%; S, 13.50%.
Example B-12
EMI29.2
Preparation of 1- m-ehloro c:> n lth3o -1- 5-ttrazol 1 ethane
EMI29.3
Stirred and heated at 100 ° C. for 21 hours,
EMI29.4
a mixture of alpha- (3-chlorophenylthio) propionitrile (14.35 g, 72.6 mmol), sodium nitride (5.19 g, 79.8 mmol) and ammonium chloride (4.27 g , 79.8 mmol) in 250 ml of dimethylformamide. Dimethylformamido is distilled off and the residue is suspended in 250 ml of water, and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted with ether, the ethereal extracts are dried and removed. 'ether.
The resulting crude solid is recrystallized from a mixture of chloroform and carbon tetrachloride to give 14.1 g of the crude tetrazole (melting point.
EMI29.5
114.5 and. 15.5 C.. Further recrystallization of chloroform ot from isopropyl alcohol gives the product. namely 1- {m-Lhlorophnylthio) -1- (5-tetra-zolyl) étliane melting between 115 and 6.5 G,
<Desc / Clms Page number 30>
EMI30.1
Analysis '#'.: .. '.. ".." ..' Calculated for 09% 01114S t, Ce s 44.1 f; Hà 3t ?? % 'i 4 .11t a 3, 2 8 j' i Se 13.32% Found:
C, bzz ± 1; li 3 e 95 i:; l-, T 23 73 1 'j 8, 13 '30 E:. "the-.l jozation of 5-C3¯rif.uoronth; réyltliiowéh.1
EMI30.2
Stir and heat at 105 ° C. for 18 hours
EMI30.3
a mixture of m-trifluoromethylphenylthioacetonitrile (19.78 g, 0.09 mole), sodium nitride (6.5 g, 0.10 mole) and ammonium chloride (5.4 g, 0.1 mole)
EMI30.4
in 50 ml of dimethylformamides The mixture is then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide and the residue is dissolved in 100 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. It is extracted 3 times with ether,
the acidic suspension. The extracts are combined and extracted by themselves twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined extracts are acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with chloroform. The combined chloroform extracts were washed using water and dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give a viscous brown oil.
Recrystallization from a mixture of benzene and "Skellysolve B" gives 14.3 g of the product. A second recrystallization from benzene gives the product, i.e.
EMI30.5
5- (3-trifluoromethylphenyl +, hiomethyl) tetrazole melting between 96.5 and 98.5 C.
<Desc / Clms Page number 31>
Analysis
EMI31.1
Calcium, C9177i'N4: t O6 41.54.,: H, 2.71 / 0, N, 21, µµ bzz Found: C, 41.65; Hui 2p86 o;
N, 21.49% Example B-14
EMI31.2
Preparation of? -J p.-ni troPhenXl thiomethvl) tetrBZo1e
EMI31.3
Stirred and heated between 100 and 120 ° C. for 18 hours, a mixture of p-nitrophenylthioacetonitrile (25.0 g, 0.129 mole), sodium nitride (9.2 g, 0.142 mole) and chloride ammonium (7.6 g, 0.142 mole)
EMI31.4
in 200 ml of dimefhylformamide, The mixture is then evaporated under reduced pressure to remove the dim6ethylformamide and the residue is suspended in 250 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid.
The acid suspension is extracted three times with ether. The extracts are combined and washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain.
EMI31.5
22.2 g of brown solid. Recrystallization (with dyeing) in ethyl acetate and two further recrystallizations from isopropyl alcohol give
EMI31.6
the product, namely 5- (p-nitrophônylihiomethyl) - tetrazole melting between 151 and 153 C.
Analysis
EMI31.7
Calculated for C8Jf5028: Op 40.50; H, 2.97%; us 29.52%; 8, 13.52 Found s 0, 40.89; H, 3.20 ri
N, 29.67%; S, 13.23%.
<Desc / Clms Page number 32>
Example B-15
EMI32.1
Preparation of 5 .. chlorobenenesulon l.zaCtl 1 tetrczoe
EMI32.2
EMI32.3
To a suspension of 5- (p-chlorophenylthiomethyl) tetrazole (5.0 g, 22 mmol) in 50 ml of glacial acetic acid. 7.48 g (66 / mmol) of a 30% hydrogen peroxide solution is added and the mixture is heated on a steam bath for 2 hours. The mixture is then cooled and poured into 200 ml of water.
The white precipitate is filtered off and dried to give 3.6 g of crude product. Recrystallization from isopropyl alcohol.
EMI32.4
Lique gave the product, namely 5- (p-chlorobenzene- -ul-Ponolm6thyl) t6trazole, melting between 213.5 ° and 215.5 ° C. Analysis: Calculated for CH 701N402S 1 Ce 37.14; bed 2.73:
N, 21.66%; S, 12.39%
EMI32.5
Found: 0.37.635; i N, 2189 5b N, 21.67 ip i s 12.55 fi.
'Example B-16 Pr: rrnion of 5- (D-ehlorobenzénesulfinvlmôthyl) earlyrazol <
EMI32.6
EMI32.7
To a suspension of 5- (p-chlorophnylthiomethyl) t6trazole 5.0 g, 22 mmol) in 50 ml of glacial sodt3suo acid is added 7.48 g, (66 mmol) of a solution of sodium.
<Desc / Clms Page number 33>
30% hydrogen peroxide and mixed at room temperature for 2 hours. The mixture is then poured into 200 ml of water.
The precipitate is filtered off and dried,
EMI33.1
which gives the product, namely, 5- (p..chlorobexizenosulfinylmethyl) tetrazole, Example B-17 Preparation of sodium 5- (3-chlorophnylthiomethyl) tetrazole Dissolved in 300 ml of 95% ethanol of the
EMI33.2
5- (3-chlorOIQnylthiom6thyl) tetrazolo (30.0 g, 0.1323 -mole). The pH of the solution is adjusted to 7 using a 6% aqueous solution of NaOH and the solution is evaporated under reduced pressure. After removing ethanol and water, benzene is added twice and removed under reduced pressure. The residue was dried in vacuo for 17 hours to give 32.8 g of
EMI33.3
product, namely sodium 5-3-chiorophenylthionethyl) tetrazole.
It goes without saying that the present invention has been described for purely explanatory and in no way limiting and that any useful modification can be made to it without going beyond its scope.