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Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimidine.
Il a été établi que des composés de la formule générale
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dans laquelle R1 R2 et R3 désignent des atomes d'hydrogène ou des résidus alcoyles, sont des médicaments de grande valeur.
Les représentants de cette classe de composés se distinguent à la fois par une forte action stimulante sur le système ner- veux central et une bonne tolérance. Une caractéristique de certains de ces dérivés est la différence particulièrement grande entre la dose thérapeutiquement efficace et celle qui
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provoque des spasmes.
Conformément à l'invention, on obtient ces dérivés de la pyrimidine en transformant un acide ou son ester pyrimidine-5-carboxylique, éventuellement alcoylé, en la diéthylamide correspondante. Ceci peut être réalisé, par exemple, lorsqu'on prépare à partir d'un acide pyrimidine- 5-carboxylique, éventuellement alcoylé, le chlorure d'acide et qu'on fait réagir ce dernier avec de la diéthylamine; on peut également traiter un ester d'un acide pyrimidine- 5-carboxylique, éventuellement alcoylé, par la diéthylamine ou faire agir à chaud un sel d'acide pyrimidine-5-carboxylique, éventuellement alcoylé, sur un chlorure de carbamyle N-dial- coylé.
Les acides pyrimidine-5-carboxyliques,éventuellement alcoylés, ou leurs esters, utilisés comme substances de départ, peuvent être préparés suivant des procédés connus en partie, par exemple par oxydation d'une quinazoline en acide pyrimidine- 5,6-dicarboxylique correspondant, lequel est partiellement décarboxylé ; on peut aussi condenser une amidine de la formule générale
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dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, avec un dérivé Ó-hydroxyméthylénique d'un ester d'un acide ss-céto-carboxylique de la formule générale
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dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Y un radical alcoyle et Z un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, pour obtenir un ester d'acide pyrimidine-
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5-carboxylique;
on peut aussi condenser une amidine avec un ester alcoxyméthylène-malonique, ce qui produit un ester d'acide hydroxypyrimidine-5-carboxylique, d'où le groupe hydroxyle est éliminé par remplacement par du chlore suivi par une réduction catalytique; les acides pyrimidine-5-carboxylique peuvent aussi être obtenus par condensation d'une amidine avec un dérivé oc-hydroxyméthylénique d'une dicétone et oxydation subséquente de la pyrimidine-5-alcoylcétone obtenue ; outre, les esters de l'acide pyrimidine-5-carboxylique peuvent être obtenus par condensation d'une S-alcoyle-isothio-urée avec un dérivé
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a-hydroxyméthylénique d'un ester d'acide (3-céto-carboxylique et désulfuration subséquente au nickel de Raney de l'ester de l'acide 2-alcoylmercapto-pyrimidine-5-carboxylique formé.
Par conséquent, les nouveaux dérivés de la pyrimidine peuvent donc être préparés par condensation d'une amidine de la formule générale
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dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, avec un dérivé oc-hydroxyméthylénique d'un ester d'acide ss-céto-carboxylique de la formule générale
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dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Y un radical alcoyle et Z un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et transformation de l'ester de l'acide pyrimidine-5-carboxylique formé en la diéthylamide, ou par
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condensation d'une amidine avec une alcoxyméthylène-(3-dicétone de la formule générale
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dans laquelle X, Y et Z désignent des résidus alcoyles,
oxydation de la pyrimidine-5-alcoylcétone formée en acide pyrimidine-5-carboxylique et transformation de cet acide en la diéthylamide.
Exemple 1
12,4 parties en poids d'acide pyrimidine-5-carboxylique (F. 263-2640) sont neutralisées avec une solution de soude caustique ; la solution de sel de sodium est évaporée à sec et le résidu est entièrement séché à 150 au vide poussé; il est alors finement pulvérisé, mis en suspension dans 200 parties en poids de benzène sec et traité, en agitant, à la température ordinaire, avec 4,5 parties en poids d'oxychlorure de phos- phore. On élève la température dans la période d'une heure à 80-900. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir et on additionne le mélange à une solution de 12,8 parties en poids de diéthylamine dans 30 parties en poids de benzène et on chauffe au reflux pendant une heure. La solution est alors filtrée et le filtrat est évaporé.
Le résidu huileux est dis- sous dans le chloroforme, débarrassé du chlorhydrate de di- éthylamine, par agitation avec une solution de soude caustique 3 N, puis distillé. La diéthylamide de l'acide pyrimidine- 5-carboxylique distille à 101-103 sous 0,04 mm Hg et forme un liquide limpide et clair.
Exemple 2
16,6 parties en poids d'acide 2-éthyl-4-méthyl- pyrimidine-5-carboxylique (F. 134-135 ) sont transformées, suivant les indications de l'exemple 1, en sel de sodium, le- quel est séché, pulvérisé, puis traité à la température de
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l'ébullition dans 200 parties en poids de benzène avec 4,5 parties en poids d'oxychlorure de phosphore. Le chlorure d'acide formé est dissous dans du benzène et est traité par 12,8 parties en poids de diéthylamine. Après élimination du chlorhydrate de diéthylamine au moyen d'une solution de soude caustique 3N, comme dans l'exemple 1, le produit de réaction est soumis à une distillation fractionnée. La diéthylamide de l'acide 2-éthyl-4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique bout à 107-110o sous 0,02 mm Hg.
Exemple 3
20 parties en poids de l'ester éthylique de l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxylique Eb 12 113-1170) et 20 parties en poids de diéthylamine sont chauffées à l'auto- clave pendant 10 heures à 150-160 . Lors de la distillation fractionnée du produit de réaction, on obtient la diéthyl- amide de l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxylique, qui bout à 102-103 sous 0,01 mm Hg.
Exemple 4
20 parties en poids d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique (Eb.12 97-1030) et 20 parties en poids de diéthylamine sont chauffées pendant 10 heures à 150-160 . Lors de la distillation du produit de réaction, la diéthylamide de l'acide 2-méthyl-pyrimidine- 5-carboxylique bout à 100-104 sous 0,05 mm Hg.
Exemple 5
280 parties en poids de carbonate de potassium, dissoutes dans 900 parties en poids d'eau, 80,5 parties en poids de chlorhydrate de formamidine, dissoutes dans 80 par- ties en poids d'eau, et 186 parties en poids d'ester éthoxy- méthylène-acétylacétique sont agitées pendant 24 heures à
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la température ambiante. Le produit huileux de réaction est repris dans 1000 parties en poids de chloroforme, lavé avec deux fois 100 parties en poids d'eau, séché, puis distillé; l'ester de l'acide 4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique passe à 107-110 sous 11 mm Hg. (L'acide libre obtenu par saponi- fication avec une solution alcoolique de NaOH fond à 1780).
La diéthylamide de l'acide 4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique est préparée à partir de l'ester suivant les indications de l'exemple 1 et bout à 100-101 sous 0,04 mm Hg.
Exemple 6
A une solution de 330 parties en poids de carbonate de potassium dans 1000 parties en poids d'eau, on additionne 109 parties en poids de chlorhydrate de butyramidine, dis- soutes dans 120 parties en poids d'eau, et 220 parties en
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poids d'ester éthoxyméthylène-acétylacétioue. On agite pendant 24 heures à 20 et on obtient, après traitement du mélange de réaction par la manière indiquée dans l'exemple 5, l'ester éthylique de l'acide 2-propyl-4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique qui distille à 130-135 sous 12 mm. (L'acide libre fond à 113-114 La diéthylamide de l'acide 2-propyl-4-méthyl-pyri- midine-5-carboxylique obtenue suivant les indications des exemples 1 ou 3 bout à 116-119 sous 0,02 mm Hg.
Exemple 7
A une solution de 410 parties en poids de carbonate de potassium dans 1200 parties en poids d'eau, on additionne 150 parties en poids de chlorhydrate d'acétamidine, dissoutes dans 150 parties d'eau, et 262 parties en poids d'ester éthoxy- méthylène-acétylacétique. On agite pendant 24 heures à la tem- pérature ambiante. Le traitement est continué comme dans l'exemple 5 et l'ester éthylique de l'acide 2,4-diméthyl- pyrimidine-5-carboxylique obtenu ainsi distille à 113-117 sous 12 mm. (L'acide libre a un point de fusion de 152-153 La diéthylamide de l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxy- lique est obtenue suivant les indications de l'exemple 3.
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Elle bout à 102-103 sous 0,01 mm Hg.
Exemple 8
330 parties en poids de carbonate de potassium, dissoutes dans 730 parties en poids d'eau, 113 parties en poids de chlorhydrate de propionamidine, dissoutes dans 120 parties en poids d'eau, et 193 parties en poids d'ester éthoxyméthylène-acétylacétique sont agitées pendant 7 heures puis abandonnées au repos pendant 8 heures à la température ordinaire. L'ester éthylique de l'acide 2-éthyl-4-méthyl- pyrimidine-5-carboxylique est isolé suivant les indications de l'exemple 5. Il bout à 125-130 sous 16 mm. (L'acide libre fond à 134-135 ). La diéthylamide de l'acide 2-éthyl- 4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique est obtenue suivant les indications de l'exemple 2 et distille à 107-110 sous 0,02 mm Hg.
Exemple 9
Un mélange de 57 parties en poids d'ester éthylique de l'acide ss,ss-diéthoxy-propionique et 21,6 parties en poids d'ester méthylique de l'acide formique est additionné goutte à goutte à une suspension de 8,4 parties en poids de sodium pulvérisé dans 250 parties en poids d'éther. Après un repos de 2 jours à la température ordinaire, l'éther est éliminé par distillation et le résidu est repris dans 200 parties en poids d'alcool et traité par 29,1 parties en poids de chlor- hydrate de formamidine. On filtre le chlorure de sodium et on élimine du filtrat d'alcool par distillation dans le vide partiel. Le résidu est chauffé avec 90 parties en poids d'an- hydride acétique pendant 4 heures à 100-110 .
La distillation fournit l'ester éthylique de l'acide pyrimidine-5-carboxylique, qui bout à 98-102 sous 13 mm. (L'acide libre fond à 263- 264 ). La diéthylamide de l'acide pyrimidine-5-carboxylique est obtenue suivant les indications de l'exemple 1 et bout à 101-103 sous 0,04 mm Hg.
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Exemple 10
Un mélange de 57 parties en poids d'ester éthylique de l'acide ss,ss-diéthoxypropionique et de 21,6 parties en poids d'ester méthylique de l'acide formique est additionné goutte à goutte à une suspension de 8,4 parties en poids de sodium dans 250 parties en poids d'éther. La réaction est terminée au bout de 48 heures. L'éther est éliminé par di- stillation, et le résidu.est repris dans 200 parties en poids d'alcool, puis traité avec 34 parties en poids de chlorhydrate d'acétamidine, après quoi le produit d'addition est chauffé pendant 4 heures à 100-120 avec 90 parties en poids d'anhydride acétique. La distillation fournit l'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique distillant à 97-103 sous 12 mm. (L'acide libre fond à 195-196 ).
La diéthylamide de l'acide 2-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique est obtenue suivant les indications des exemples 1 et 4 et bout à 100-1040 sous 0,05 mm Hg.
Exemple 11
152 parties en poids de carbonate de potassium, dis- soutes dans 490 parties en poids d'eau, 52 parties en poids de chlorhydrate d'acétamidine, dissoutes dans 50 parties en poids d'eau, et 85 parties en poids d'éthoxyméthylène-acétyl- acétone sont agitées pendant 12 heures à la température am- biante et traitées suivant les indications de l'exemple,5.La 2,4-diméthyl-5-acétyl-pyrimidine bout à 110-111 sous 11 mm Hg.
Exemple 12 A 5 parties en poids de 2,4-diméthyl-5-acétyl- pyrimidine, dissoutes dans 300 parties en poids d'eau, on additionne, goutte à goutte à la température d'ébullition 12 parties en poids de permanganate de potassium, dissoutes dans 500 parties en poids d'eau, et on chauffe à ébullition jus'qu'à décoloration. La solution débarrassée par filtration du bioxyde de manganèse et concentrée à un volume de 50 par-
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ties donne, par acidification avec de l'acide chlorhydrique, l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxylique de point de fusion 152-153 .
Revendications.
1) Procédé pour la préparation de dérivés de la pyri- midine, caractérisé par le fait qu'on transforme en la di- éthylamide correspondante un acide pyrimidine-5-carboxylique ou son ester, pouvant porter sur le noyau un ou plusieurs groupes alcoyles.
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Process for the preparation of pyrimidine derivatives.
It has been established that compounds of the general formula
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wherein R1, R2 and R3 denote hydrogen atoms or alkyl residues, are valuable drugs.
Representatives of this class of compounds are distinguished by both a strong stimulating action on the central nervous system and good tolerance. A feature of some of these derivatives is the particularly large difference between the therapeutically effective dose and that which
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causes spasms.
In accordance with the invention, these pyrimidine derivatives are obtained by converting an acid or its pyrimidine-5-carboxylic acid, optionally alkylated, into the corresponding diethylamide. This can be achieved, for example, when preparing the acid chloride from a pyrimidin-5-carboxylic acid, optionally alkylated, and reacting the latter with diethylamine; it is also possible to treat an ester of a pyrimidine-5-carboxylic acid, optionally alkylated, with diethylamine or to react hot a salt of pyrimidine-5-carboxylic acid, optionally alkylated, on an N-dial-carbamyl chloride. coyle.
The pyrimidine-5-carboxylic acids, optionally alkylated, or their esters, used as starting substances, can be prepared according to processes known in part, for example by oxidation of a quinazoline to the corresponding pyrimidine-5,6-dicarboxylic acid, which is partially decarboxylated; it is also possible to condense an amidine of the general formula
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in which R denotes a hydrogen atom or an alkyl radical, with an Ó-hydroxymethylenic derivative of an ester of an ss-keto-carboxylic acid of the general formula
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in which X denotes a hydrogen atom or an alkyl radical, Y an alkyl radical and Z a hydrogen atom or an alkyl radical, to obtain a pyrimidine acid ester-
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5-carboxylic;
an amidine can also be condensed with an alkoxymethylene malonic ester, which produces an ester of hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid, from which the hydroxyl group is removed by replacement with chlorine followed by catalytic reduction; pyrimidine-5-carboxylic acids can also be obtained by condensation of an amidine with an α-hydroxymethylenic derivative of a diketone and subsequent oxidation of the pyrimidine-5-alkyl ketone obtained; furthermore, the esters of pyrimidine-5-carboxylic acid can be obtained by condensation of an S-alkyl-isothiourea with a derivative
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α-Hydroxymethylene of a (3-keto-carboxylic acid ester and subsequent Raney nickel desulfurization of the 2-alkylmercapto-pyrimidine-5-carboxylic acid ester formed.
Therefore, the novel pyrimidine derivatives can therefore be prepared by condensation of an amidine of the general formula
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in which X denotes a hydrogen atom or an alkyl radical, with an α-hydroxymethylenic derivative of an ss-keto-carboxylic acid ester of the general formula
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in which X denotes a hydrogen atom or an alkyl radical, Y an alkyl radical and Z a hydrogen atom or an alkyl radical, and conversion of the ester of pyrimidine-5-carboxylic acid formed into diethylamide, or by
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condensation of an amidine with an alkoxymethylene- (3-diketone of the general formula
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in which X, Y and Z denote alkyl residues,
oxidation of the pyrimidin-5-alkyl ketone formed to pyrimidin-5-carboxylic acid and conversion of this acid to diethylamide.
Example 1
12.4 parts by weight of pyrimidine-5-carboxylic acid (F. 263-2640) are neutralized with a solution of caustic soda; the sodium salt solution is evaporated to dryness and the residue is completely dried at 150 in high vacuum; it is then finely pulverized, suspended in 200 parts by weight of dry benzene and treated, with stirring, at room temperature, with 4.5 parts by weight of phosphorus oxychloride. The temperature is raised in the period of one hour to 80-900. When the reaction is complete, the mixture is allowed to cool and the mixture is added to a solution of 12.8 parts by weight of diethylamine in 30 parts by weight of benzene and the mixture is heated under reflux for one hour. The solution is then filtered and the filtrate is evaporated.
The oily residue is dissolved in chloroform, freed from diethylamine hydrochloride, by stirring with 3N sodium hydroxide solution, and then distilled. Pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide distils at 101-103 at 0.04 mm Hg and forms a clear, clear liquid.
Example 2
16.6 parts by weight of 2-ethyl-4-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid (F. 134-135) are converted, according to the indications of Example 1, into the sodium salt, which is dried, pulverized, then treated at the temperature of
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boiling in 200 parts by weight of benzene with 4.5 parts by weight of phosphorus oxychloride. The acid chloride formed is dissolved in benzene and is treated with 12.8 parts by weight of diethylamine. After removal of the diethylamine hydrochloride using a 3N caustic soda solution, as in Example 1, the reaction product is subjected to fractional distillation. 2-Ethyl-4-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide boils at 107-110o under 0.02 mm Hg.
Example 3
20 parts by weight of 2,4-dimethyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester (Eb 12 113-1170) and 20 parts by weight of diethylamine are heated in the autoclave for 10 hours at 150 -160. On fractional distillation of the reaction product, 2,4-dimethyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide is obtained, which boils at 102-103 at 0.01 mm Hg.
Example 4
20 parts by weight of 2-methyl-pyrimidin-5-carboxylic acid ethyl ester (Eb.12 97-1030) and 20 parts by weight of diethylamine are heated for 10 hours at 150-160. Upon distillation of the reaction product, 2-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide boils at 100-104 under 0.05 mm Hg.
Example 5
280 parts by weight of potassium carbonate, dissolved in 900 parts by weight of water, 80.5 parts by weight of formamidine hydrochloride, dissolved in 80 parts by weight of water, and 186 parts by weight of ester ethoxy-methylene-acetylacetic are stirred for 24 hours at
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Room temperature. The oily reaction product is taken up in 1000 parts by weight of chloroform, washed with twice 100 parts by weight of water, dried and then distilled; the ester of 4-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid increases to 107-110 at 11 mm Hg. (The free acid obtained by saponification with an alcoholic solution of NaOH melts at 1780).
4-Methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide is prepared from the ester according to the indications of Example 1 and boils at 100-101 under 0.04 mm Hg.
Example 6
To a solution of 330 parts by weight of potassium carbonate in 1000 parts by weight of water are added 109 parts by weight of butyramidine hydrochloride, dissolved in 120 parts by weight of water, and 220 parts by weight of water.
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weight of ethoxymethylene-acetylacetium ester. Stirred for 24 hours at 20 and after treatment of the reaction mixture in the manner indicated in Example 5, the 2-propyl-4-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which distils. to 130-135 under 12 mm. (The free acid melts at 113-114 The diethylamide of 2-propyl-4-methyl-pyri-midin-5-carboxylic acid obtained according to the indications of Examples 1 or 3 end at 116-119 under 0.02 mm Hg.
Example 7
To a solution of 410 parts by weight of potassium carbonate in 1200 parts by weight of water, 150 parts by weight of acetamidine hydrochloride, dissolved in 150 parts of water, and 262 parts by weight of ethoxy ester are added. - methylene-acetylacetic. Stirred for 24 hours at room temperature. The treatment is continued as in Example 5 and the ethyl ester of 2,4-dimethyl-pyrimidin-5-carboxylic acid thus obtained distils at 113-117 under 12 mm. (The free acid has a melting point of 152-153. 2,4-Dimethyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide is obtained as described in Example 3.
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It boils at 102-103 under 0.01 mm Hg.
Example 8
330 parts by weight of potassium carbonate, dissolved in 730 parts by weight of water, 113 parts by weight of propionamidine hydrochloride, dissolved in 120 parts by weight of water, and 193 parts by weight of ethoxymethylene-acetylacetic ester are stirred for 7 hours then left to stand for 8 hours at room temperature. The 2-ethyl-4-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester is isolated according to the indications of Example 5. It boils at 125-130 at 16 mm. (The free acid melts at 134-135). The 2-ethyl-4-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide is obtained according to the indications of Example 2 and distilled at 107-110 under 0.02 mm Hg.
Example 9
A mixture of 57 parts by weight of ethyl ester of ss, ss-diethoxy-propionic acid and 21.6 parts by weight of methyl ester of formic acid is added dropwise to a suspension of 8.4. parts by weight of sodium sprayed into 250 parts by weight of ether. After standing for 2 days at room temperature, the ether is removed by distillation and the residue is taken up in 200 parts by weight of alcohol and treated with 29.1 parts by weight of formamidine hydrochloride. The sodium chloride is filtered off and alcohol filtrate is removed by distillation in a partial vacuum. The residue is heated with 90 parts by weight of acetic anhydride for 4 hours at 100-110.
Distillation affords pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester, which boils at 98-102 at 13 mm. (The free acid melts at 263-264). The pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide is obtained according to the indications of Example 1 and boils at 101-103 under 0.04 mm Hg.
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Example 10
A mixture of 57 parts by weight of ethyl ester of ss, ss-diethoxypropionic acid and 21.6 parts by weight of methyl ester of formic acid is added dropwise to a suspension of 8.4 parts. by weight of sodium in 250 parts by weight of ether. The reaction is complete after 48 hours. The ether is removed by dilution, and the residue is taken up in 200 parts by weight of alcohol, then treated with 34 parts by weight of acetamidine hydrochloride, after which the adduct is heated for 4 hours. to 100-120 with 90 parts by weight of acetic anhydride. Distillation provides the 2-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester distilling at 97-103 at 12 mm. (The free acid melts at 195-196).
The 2-methyl-pyrimidine-5-carboxylic acid diethylamide is obtained according to the indications of Examples 1 and 4 and boils at 100-1040 under 0.05 mm Hg.
Example 11
152 parts by weight of potassium carbonate, dissolved in 490 parts by weight of water, 52 parts by weight of acetamidine hydrochloride, dissolved in 50 parts by weight of water, and 85 parts by weight of ethoxymethylene- acetylacetone are stirred for 12 hours at room temperature and treated according to the indications of example. 5. 2,4-dimethyl-5-acetyl-pyrimidine boils at 110-111 under 11 mm Hg.
Example 12 To 5 parts by weight of 2,4-dimethyl-5-acetyl-pyrimidine, dissolved in 300 parts by weight of water, 12 parts by weight of potassium permanganate are added dropwise at the boiling temperature. , dissolved in 500 parts by weight of water, and heated to boiling until discoloration. The solution freed by filtration of manganese dioxide and concentrated to a volume of 50 per-
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Ties gives, on acidification with hydrochloric acid, 2,4-dimethyl-pyrimidine-5-carboxylic acid of melting point 152-153.
Claims.
1) Process for the preparation of pyrimidine derivatives, characterized in that a pyrimidine-5-carboxylic acid or its ester, which may bear one or more alkyl groups on the ring, is converted into the corresponding ethylamide.