AT505086B1

AT505086B1 - PHARMACEUTICAL AGENT AGAINST JUCKREIZ AND JUCKREIZED PAIN

Info

Publication number: AT505086B1
Application number: AT0051607A
Authority: AT
Inventors: Andreas Dr Kubin; Angelika Dr Bodenteich; Georg Mag Jessner; Josef Dr Boeckmann
Original assignee: Planta Naturstoffe Vertriebsge
Priority date: 2007-04-02
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2009-06-15
Also published as: WO2008119097A1; AT505086A1; WO2008119097A8

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel gegen Juckreiz.The present invention relates to a pharmaceutical agent for itching.

Juckreiz (Pruritus) hat dermatologische und systemische Ursachen und ist ein Symptom einiger Krankheiten, und ist in seinen Ursachen nicht vollkommen aufgeklärt. Die Symptomatik tritt vor allem bei Urtikaria, atopischer Dermatitis und cholestatischen und urämischen Störungen auf. Am Zustandekommen des Hautjuckes sind Schmerzrezeptoren, das vegetative Nervensystem, die Hirnrinde und Psyche, bestimmte Mediatoren (z.B. Histamin, Trypsin, Kallikrein), das Gefäßsystem der Haut und die inneren Organe beteiligt. Pruritus führt zum Kratzen und den dadurch verursachten Hautveränderungen wie strichförmigen Rötungen, Erosionen, Krusten, Lichenifikation. Juckreiz als hautspezifisches Symptom kann z.B. auftreten im Rahmen von Hauterkrankungen, als Folge von Infestationen mit Parasiten, bei internen Erkrankungen ohne Hautveränderungen oder auch ohne fassbare organische Ursache.Itching (pruritus) has dermatological and systemic causes and is a symptom of some diseases, and is not fully understood in its causes. The symptoms are mainly in urticaria, atopic dermatitis and cholestatic and uremic disorders. The onset of dermal itching involves pain receptors, the autonomic nervous system, the cerebral cortex and psyche, certain mediators (e.g., histamine, trypsin, kallikrein), the vascular system of the skin, and the internal organs. Pruritus causes scratching and the resulting skin changes such as redness, erosions, crusts, lichenification. Itching as a skin-specific symptom may e.g. occur in the context of skin diseases, as a result of infestations with parasites, in internal diseases without skin lesions or even without tangible organic cause.

Es gibt zur Zeit auch keine Einzelsubstanzen, mit deren Hilfe Juckreiz unterschiedlicher Erkrankungen einheitlich behandelt werden kann.There are currently no individual substances that can be treated uniformly itching of different diseases.

Zur Lokalbehandlung des „milden“ Juckreizes eignen sich neben einer sorgfältigen Hautpflege kühlende Lotionen und Cremes oder kühle, feuchte Umschläge. Zur Linderung von stärkerem Juckreiz wurde früher Puder mit 1-2 %igen Mentholzusätzen verwendet. In Cortison-freien Präparaten, wie in kosmetischen Produkten, wird beispielsweise Polidocanol eingesetzt, ein Derivat von Polyethylenglycol und mit etwa 2 % Konzentration in der Emulsion. Heute werden zur breiten Behandlung von Juckreiz zunehmend Glukocorticoide wie Prednisolon verwendet.In addition to careful skin care, cool lotions and creams or cool, moist envelopes are suitable for the local treatment of "mild" itching. To relieve increased itching, powder with 1-2% menthol supplements was previously used. In cortisone-free preparations, such as in cosmetic products, for example, Polidocanol is used, a derivative of polyethylene glycol and with about 2% concentration in the emulsion. Today, glucocorticoids such as prednisolone are increasingly being used to treat itching.

Topische Corticosteroide, die potente, fluorierte Glucocorticoide enthalten, sind zur Therapie des Juckreizes gut geeignet. Ihr Einsatz ist aber zeitlich begrenzt, bei Kindern sollten sie nicht großflächig angewendet werden. Capsaicin, ein Inhaltsstoff des Cayennepfeffers, hat sich bei unterschiedlichen pruritusassoziierten Erkrankungen zur Linderung des Juckreizes bewährt.Topical corticosteroids containing potent fluorinated glucocorticoids are well-suited for the treatment of itching. Their use, however, is limited in time, they should not be used on a large scale in children. Capsaicin, an ingredient of cayenne pepper, has been proven in various pruritus-associated diseases for the relief of itching.

Die Wirksamkeit topischer Antihistaminika ist umstritten. Aufgrund ihrer irritierenden Wirkung sollten sie zur Lokalbehandlung nicht mehr eingesetzt werden. Doxepin, ein trizyklisches Antidepressivum, ist ein sehr effizienter Blocker der H1- und H2-Rezeptoren. Seine topische Anwendung, fünfprozentig in Creme oder Lösung, soll den Juckreiz bei ekzematischen Hautveränderungen wirksam lindern.The efficacy of topical antihistamines is controversial. Due to their irritating effect, they should no longer be used for local treatment. Doxepin, a tricyclic antidepressant, is a very efficient blocker of H1 and H2 receptors. Its topical application, five percent in cream or solution, is said to effectively relieve the itching of eczematous skin lesions.

Der cholestatisch bedingte Juckreiz ist nur schwer zu kontrollieren. Als medikamentöse Optionen stehen hierzu Cholestyramin, Antihistaminika und Opiatantagonisten zur Verfügung.The cholestatic itching is difficult to control. Cholestyramine, antihistamines and opiate antagonists are available as drug options.

Seit einigen Jahren werden Erfolge bei der Therapie des Juckreizes mit 5-Hydroxytryptamin-Serotyp-3- (5HT3-)Rezeptorantagonisten berichtet. Aspirin wurde bei Schwangerschaftspruritus effizienter als Antihistaminika beschrieben, wenn keine Hautveränderungen als Ursache des Juckreizes Vorlagen.Successes in the treatment of itching with 5-hydroxytryptamine serotype 3 (5HT3) receptor antagonists have been reported for some years. Aspirin has been more effectively described as an antihistamine in pregnancy pruritus, with no skin lesions as the cause of the itching templates.

Am günstigsten ist die diagnostische Abklärung und Therapie des Juckreizes bei der akuten Urtikaria. Pathophysiologisch im Wesentlichen durch Histamin oder Histaminliberation hervorgerufen, gelingt in der Regel die symptomatische Therapie mit H1-Rezeptor-Antagonisten, den klassischen Antihistaminika und auch den nicht-sedierenden Antihistaminika der so genannten zweiten Generation. Anders bei chronischen Urtikaria, wo Antihistaminika selten ausreichend wirksam sind.The most favorable is the diagnostic evaluation and treatment of itching in acute urticaria. Pathophysiologically caused mainly by histamine or histamine liberation, usually the symptomatic therapy with H1-receptor antagonists, the classical antihistamines and also the non-sedating antihistamines of the so-called second generation succeeds. Unlike chronic urticaria, where antihistamines are rarely sufficiently effective.

Auch Substanzen, die immunsuppressiv wirksam sind, wie Cyclosporin A, können gegen Juckreiz eingesetzt werden und sind mitunter erfolgreicher anzuwenden als Glucocorticoide.Also substances that are immunosuppressive effective, such as cyclosporin A, can be used for itching and are sometimes more successful than glucocorticoids.

Nicht immer ist es möglich, die Ursache eines Ekzems zu therapieren, wie zum Beispiel beim atopischen Ekzem, bei dem der Juckreiz als Nebenwirkung noch zusätzlich durch exogene und endogene Faktoren verstärkt werden kann. 3 AT 505 086 B1It is not always possible to treat the cause of eczema, such as atopic dermatitis, in which the itching as a side effect can be exacerbated by exogenous and endogenous factors. 3 AT 505 086 B1

Kappa-Opioid Rezeptoren (KOR) sind am Mechanismus von Pruritus potentiell beteiligt. Besonders Juckreiz der massiv bei Patienten nach Hämodialyse auftritt und schwer behandelbar ist, wird auf Wechselwirkungen mit KOR und KOR-Liganden zurückgeführt. Wikström et al. zeigte in einer Studie, dass die Verabreichung von Nalfurafine, ebenfalls ein KOR-Agonist (5 pg, intravenös) unmittelbar nach Dialyse zu einer deutlichen Reduktion des Juckreizes und „Kratzverhaltens“ führte (7). Weitere bekannte KOR-Agonisten sind Fentanyl, Morphin und Sufentanil. Auch Endorphine wirken als KOR-Agonisten, diese werden lokal durch Kratzen freigesetzt und führen so zu einer Milderung des Juckreizes.Kappa opioid receptors (KOR) are potentially involved in the mechanism of pruritus. Especially itching, which occurs massively in patients after hemodialysis and is difficult to treat, is attributed to interactions with KOR and KOR ligands. Wikström et al. showed in a study that administration of nalfurafine, also a KOR agonist (5 pg, intravenously) immediately after dialysis, led to a marked reduction in itching and scratching (7). Other known KOR agonists are fentanyl, morphine and sufentanil. Endorphins also act as KOR agonists, these are released locally by scratching and thus lead to a reduction of the itching.

Im Gegensatz dazu zeigen nicht alle KOR-Liganden eine Wirkung gegen Juckreiz oder Schmerz. So wurden kürzlich die KOR-Liganden Salvinorin A, TRK-820 und 3FLB getestet (8), wobei sich nur TRK-820 als wirksam erwies. Salvinorin A und 3FLB waren nach subkutaner Verabreichung wirkungslos. Auch zur Schmerzlinderung waren diese Substanzen subkutan wirkungslos.In contrast, not all KOR ligands show any activity against itching or pain. For example, the KOR ligands salvinorin A, TRK-820, and 3FLB have recently been tested (8), with only TRK-820 being effective. Salvinorin A and 3FLB were ineffective after subcutaneous administration. Also for pain relief, these substances were subcutaneously ineffective.

Deshalb gibt es einen großen Bedarf an wirksamen Arzneimitteln, die breit gegen generelle Juckreiz- oder Schmerzbeschwerden anwendbar sind.Therefore, there is a great need for effective drugs that are broadly applicable to general itching or pain complaints.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Salvinorin oder Salvia divinorum zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Juckreiz (Pruritus) und/oder juckreizbedingtem Schmerz. Ebenso beschrieben wird die Behandlung, insbesondere die topische Behandlung, von Juckreiz und juckreizbedingtem Schmerz mit der Zusammensetzung.The present invention therefore relates to the use of salvinorin or Salvia divinorum for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of itching (pruritus) and / or itching pain. Also described is the treatment, especially the topical treatment, of itching and itching pain with the composition.

Es hat sich nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise erwiesen, dass Salvinorin bei topischer Verabreichung gegen Juckreiz (Pruritus) und/oder juckreizbedingtem Schmerz ersetzbar ist. Dieses Ergebnis ist insbesondere im Licht von Voruntersuchungen, die keine Wirkung gegen Juckreiz oder Schmerz zeigten (8), völlig unerwartet. Juckreiz und Schmerz stehen im engen symptomatischen und mechanistischen Zusammenhang (9). Juckreiz, insbesondere chronischer Juckreiz, wird oft auch als Schmerz empfunden. Diese Zustände und Symptome können nun mit der vorliegenden Erfindung effektiv behandelt werden. Der Juckreiz oder juckreizbedingte Schmerz kann dabei akut oder chronisch sein.It has now surprisingly been found in the context of the present invention that salvinorin for topical administration for itching (pruritus) and / or itching pain is replaceable. This result is completely unexpected, especially in the light of preliminary studies which showed no effect against itching or pain (8). Itching and pain are closely related symptomatically and mechanistically (9). Itching, especially chronic itching, is often perceived as pain. These conditions and symptoms can now be effectively treated with the present invention. The itching or itching-related pain can be acute or chronic.

Salvinorin A ist ein Diterpen (CAS 83729-01-5), das bislang ausschließlich in der Salbeiart Salvia divinorum gefunden wurde. Neben Salvinorin A kommen in dieser Pflanze strukturverwandte Inhaltsstoffe, wie Salvinorin B, C, D, E und F, vor, die aber geringere biologische Aktivität zeigen (1). Daher ist das bevorzugte Salvinorin gemäß der vorliegenden Erfindung Salvinorin A. Salvia divinorum kommt in einem sehr eng begrenzten geographischen Gebiet natürlich vor: endemisch im mexikanischen Bundesstaat Oaxaca, im Mazatekengebiet der Sierra Madre Oriental. Als Zuchtpflanze ist Salvia divinorum weltweit verbreitet. Im schamanischen Ritual der Mazateken von Oaxaca wurden die Blätter der Salvia divinorum gekaut und meist als Ersatz für die ansonsten bevorzugten psychoaktiven Pilze verwendet. Dabei wurden Blätter zu einer Art Zigarre gedreht und zerkaut und im Mund behalten. Die Wirkstoffe werden dabei nur über die Mundschleimhaut aufgenommen.Salvinorin A is a diterpene (CAS 83729-01-5), which was previously found only in the salvia Salvia divinorum. In addition to salvinorin A, this plant has structurally related ingredients, such as salvinorin B, C, D, E and F, which, however, show lower biological activity (1). Therefore, the preferred salvinorin according to the present invention is salvinorin A. Salvia divinorum occurs naturally in a very narrow geographic area: endemic in the Mexican state of Oaxaca, in the Mazatec region of the Sierra Madre Oriental. As a breeding plant Salvia divinorum is distributed worldwide. In the shamanic ritual of the Mazatecs of Oaxaca, the leaves of Salvia divinorum were chewed and used mostly as a substitute for the otherwise preferred psychoactive mushrooms. In this case, leaves were turned into a kind of cigar and chewed and kept in the mouth. The active ingredients are absorbed only via the oral mucosa.

Salvia divinorum und ihr Gebrauch wurden von Gordon Wasson Anfang der sechziger Jahre entdeckt. Die Struktur von Salvinorin A wurde erst 1982 (Ortega (2)) und 1984 (Valdes (3)) charakterisiert und die Zuordnung zu der Gruppe der Neoclerodan-Diterpene vorgenommen (siehe Schema 1). 4 AT 505 086 B1Salvia divinorum and its uses were discovered by Gordon Wasson in the early sixties. The structure of salvinorin A was first characterized in 1982 (Ortega (2)) and 1984 (Valdes (3)) and assigned to the group of neoclerodan diterpenes (see Scheme 1). 4 AT 505 086 B1

Schema 1: Chemische Struktur von Salvinorin AScheme 1: Chemical structure of salvinorin A

Nach oraler Einnahme von in Wasser zerdrückten Blättern tritt die halluzinogene Wirkung nach ca. 5 - 30 Minuten auf und hält für ca. 1 Stunde an. Aerosole oder in Lösung vaporisiertes, reines Salvinorin A, die inhaliert wurden, wirkten bereits nach 30 Sekunden, der Effekt hielt etwa 5 - 30 Minuten lang an. Schluckt man jedoch Blätter oder Pflanzensaft von Salvia divino-rum, oder schluckt man verkapseltes reines Salvinorin A, so bleibt die Einnahme wirkungslos. Salvinorin A scheint über den Gastrointestinaltrakt inaktiviert zu werden.After oral ingestion of leaves crushed in water, the hallucinogenic effect occurs after about 5 to 30 minutes and lasts for about 1 hour. Aerosols or solution-vaporized pure salvinorin A inhaled already worked after 30 seconds and the effect lasted for about 5 to 30 minutes. However, swallowing leaves or sap from Salvia divino-rum, or swallowing encapsulated pure salvinorin A, will not work. Salvinorin A appears to be inactivated via the gastrointestinal tract.

Erfindungsgemäß eingesetzte Salvia divinorum ist vorzugsweise in Form eines Extraktes, insbesondere solche, in denen Salvinorin A angereichert sind, z.B. auf mindestens das 2-, 4-, 8-, 10-, oder 20-fache der Konzentration in Salvia divinorum. Die Extrakte können nach Aufkonzentrierung in fluider oder fester, z.B. getrockneter, Form vorliegen und in Folge in der pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere mit einem pharmazeutischen Träger, vorgesehen werden. Ebenfalls können Salvia divinorum Pflanzen oder Pflanzenteile herangezogen werden, insbesondere überirdische Teile, wie Blätter, Stängel und Blüten.Salvia divinorum used according to the invention is preferably in the form of an extract, in particular those in which salvinorin A is enriched, e.g. to at least 2, 4, 8, 10, or 20 times the concentration in Salvia divinorum. The extracts, after concentration in fluid or solid, e.g. dried, in the form of and be provided in sequence in the pharmaceutical composition, in particular with a pharmaceutical carrier. Salvia divinorum plants or plant parts can also be used, in particular above-ground parts, such as leaves, stems and flowers.

Die pharmakologischen Untersuchungen von Salvinorin A begannen mit Siebert (1994.(4)), der eine nur sehr geringe bis gar keine Inhibierung von zahlreichen Enzymen in vitro verzeichnen konnte. Weder konnten auf Neurotransmitter-Seite, wie Dopamin, GABA, Serotonin, NMDA, noch auf regulatorischer Seite, wie Benzodiazepine, Glycin, PCP, MK-801, weiters Angiotensin, Vasopressin, CCK, Wachstumsfaktoren, Second Messenger und auch nicht MAO-Wechsel-wirkungen beobachtet werden.The pharmacological studies of salvinorin A began with Siebert (1994. (4)), who had little or no inhibition of numerous enzymes in vitro. On the neurotransmitter side, such as dopamine, GABA, serotonin, NMDA, nor on the regulatory side, such as benzodiazepines, glycine, PCP, MK-801, nor angiotensin, vasopressin, CCK, growth factors, second messenger, and also non-MAO effects are observed.

Erst Roth et al. (2002) haben den Wirkungsort von Salvinorin A identifizieren können (5), das Diterpen erwies sich als äußerst selektiver kappa-Opioid Rezeptor (KOR) Agonist. Zwar ist Salvinorin A mit keinen der bisher bekannten Halluzinogene strukturverwandt, jedoch zeigt das Molekül Ähnlichkeit mit Enadolin, ebenfalls ein KOR-Agonist. Da psychomimetische Wirkung über andere KOR-Agonisten aufgeklärt wurde, schlussfolgern die Autoren, dass die halluzinogene Wirkung von Salvinorin A über die Aktivierung des KOR abläuft (5).Roth et al. (2002) have been able to identify the site of action of salvinorin A (5), and diterpene proved to be a highly selective kappa opioid receptor (KOR) agonist. Although salvinorin A is not structurally related to any of the hitherto known hallucinogens, the molecule shows similarity to enadolin, also a KOR agonist. Since psychomimetic effects have been elucidated by other KOR agonists, the authors conclude that the hallucinogenic effect of salvinorin A is via activation of the KOR (5).

Nach eingehenden Studien zieht die (systemische) Aktivierung von KOR über Salvinorin A zahlreiche Nebenwirkungen nach sich: Sehstörungen, wie Zerrbilder, Persönlichkeits- -und Wahrnehmungsstörungen sowie Realitätsverlust und schizoide Symptome. Pharmakokinetische Untersuchungen von Salvinorin A in vivo (Rhesus-Affen) zeigten eine Halbwertszeit von 56,6 +/-24,8 Minuten (6). Deshalb ist zu erwarten, dass die oben beschriebenen psychotomimetischen Störungen über längere Zeit andauern und eine Manifestation dieser bei systemischer Verab- 5 AT 505 086 B1 reichung auch nicht auszuschließen ist.According to detailed studies, the (systemic) activation of KOR via salvinorin A has numerous side effects: impaired vision, such as caricatures, personality and perception disorders as well as loss of reality and schizoid symptoms. Pharmacokinetic studies of salvinorin A in vivo (rhesus monkeys) showed a half-life of 56.6 +/- 24.8 minutes (6). It is therefore to be expected that the psychotomimetic disorders described above will persist over a longer period of time and that a manifestation of these with systemic administration can not be ruled out either.

Die unerwünschten Nebenwirkungen sprechen deshalb gegen eine systemische Anwendung von KOR-Agonisten und der natürlich vorkommenden Form von Salvinorin A in therapeutisch wirksamen Dosierungen.The undesirable side effects are therefore against a systemic use of KOR agonists and the naturally occurring form of salvinorin A in therapeutically effective dosages.

In diesem Zusammenhang hat sich herausgestellt, dass die topische Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise umfassend ein Trägermedium oder einen Trägerstoff (Vehikelsysteme), lokal gegen Juckreiz oder Schmerz eingesetzt werden kann, ohne oben genannte Nebenwirkungen hervorzurufen. Daher ist vorzugsweise die lokal verabreichte Salvi-norin-Dosis, insbesondere Salvinorin-A-Dosis, geringer als 20 mg, insbesondere geringer als 15 mg, besonders bevorzugt geringer als 10 mg, am meisten bevorzugt geringer als 5 mg oder sogar geringer als 1 mg. Die erfindungsgemäße topische Zusammensetzung kann lokal dort an ein Subjekt verabreicht werden, wo eine Behandlung erforderlich ist - z.B. entzündete Stellen der Haut, z.B. durch Psoriasis oder andere Hautkrankheiten verursacht. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist dabei vorzugsweise zur kutanen, mucosalen, dermalen oder transdermalen Behandlung oder Verabreichung indiziert bzw. vorgesehen. Dabei wird vorzugsweise die systemische Verteilung der Wirkstoffe reduziert oder vermieden. Daher ist eine systemische und eine subkutane Verabreichung vorzugsweise ausgenommen. Dies schließt natürlich nicht aus, dass bei der erfindungsgemäßen topischen Verabreichung geringe Mengen der Wirkstoffe der Zusammensetzung in das Kreislaufsystem eines Patienten (z.B. eines Menschen) gelangen können. Diese geringen Mengen können über die verabreichte Dosis so gering gehalten werden, dass keine z.B. psychische Nebenwirkungen auftreten.In this connection, it has been found that the topical application of the pharmaceutical composition, preferably comprising a carrier medium or a vehicle (vehicle systems), can be used locally against itching or pain without causing the abovementioned side effects. Therefore, preferably the locally administered salvi-norin dose, especially salvinorin A dose, is less than 20 mg, especially less than 15 mg, more preferably less than 10 mg, most preferably less than 5 mg or even less than 1 mg , The topical composition of the invention may be administered locally to a subject where treatment is required - e.g. inflamed areas of the skin, e.g. caused by psoriasis or other skin diseases. The pharmaceutical composition is preferably indicated or intended for cutaneous, mucosal, dermal or transdermal treatment or administration. In this case, the systemic distribution of the active ingredients is preferably reduced or avoided. Therefore, systemic and subcutaneous administration is preferably excluded. Of course, this does not preclude that in the topical administration of the present invention, small amounts of the active ingredients of the composition may enter the circulatory system of a patient (e.g., a human). These small amounts can be kept so low over the dose administered that no e.g. mental side effects occur.

Insbesondere zur topischen Anwendung geeignete Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise ein Trägermedium, vorzugsweise ausgewählt aus Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser- oder Wasserin-Öl-Emulsionen, Hydrogelen, Nanopartikel und Liposomen, wobei Liposome als besonders effektiv und vorteilhaft angesehen werden. Für topische, insbesondere transdermale, Verabreichung können auch die Zubereitungen oder Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen, Aerosole oder Trockenpulver formuliert werden. Derartige Formulierungen können mit Hilfe von Pflastern, transdermalen Hautpflastern, Salben, Lösungen oder Liposom-Arzneimittelabgabesystemen appliziert werden.Particularly suitable compositions for topical application preferably comprise a carrier medium, preferably selected from emulsions, in particular oil-in-water or water-in-oil emulsions, hydrogels, nanoparticles and liposomes, liposomes being considered to be particularly effective and advantageous. For topical, in particular transdermal, administration, the preparations or compositions may also be formulated as solutions, suspensions, aerosols or dry powders. Such formulations may be applied by patches, transdermal skin patches, ointments, solutions or liposome drug delivery systems.

Die Wirkstoffe, z.B. Salvinorine der Salvia divinorum, werden vorzugsweise in Liposomen gebunden, in einer Emulsion, oder Mikroemulsion, an Nanopartikeln oder in Hydrogelen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Juckreiz und/oder juckreizbedingtem Schmerz; unter diesen Begriffen z.B. ebenfalls umfassend lokale Empfindungsstörungen, Überempfindlichkeit und Brandwunden.The active ingredients, e.g. Salvinorins of Salvia divinorum are preferably bound in liposomes, in an emulsion, or microemulsion, on nanoparticles or in hydrogels, for the preparation of medicaments for the treatment of itching and / or itching pain; under these terms e.g. Also includes local sensory disorders, hypersensitivity and burns.

Wie bereits erwähnt kann Juckreiz oder Schmerz mit diversen Hauterkrankungen im Zusammenhang stehen, wie z.B. Neurodermitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Epizoonosen (Milben, Läuse, Flöhe etc.), Ekzeme, Urtikaria, Prurigoerkrankungen, Dermatitis herpetiformis (Duhring), Mycosis fungoides, Exsikkation der Haut (z.B. bei übermäßigem Duschen oder Baden), Follikulitiden, oder Liehen ruber planus. Daher wird insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Behandlung der Haut- oder Körperoberfläche eines Lebewesens vorgesehen. Zu behandelnder Pruritus kann auch bei internen Erkrankungen wie Endokrinen Störungen (Diabetes mellitus, Schilddrüsenstörungen, Keimdrüsenstörungen), Leber- und Nierenerkrankungen (z.B. bei Dialysepatienten), Darmerkrankungen .(Parasiten), Gefäßerkrankungen (venös, arteriell), Nervenerkrankungen (Tabes dorsalis), Hämoblastosen und maligne Lymphome (z.B. Morbus Hodgkin) auftreten. Psychogener Pruritus, z.B. ein Dauerjuckreiz an einer ganzen Hautregion oder in "Symbolregion" (z.B. genitaler Pruritus), Dermatozoenwahn, ist ebenfalls möglich. Bei idiopathischem Juckreiz tritt Pruritus ohne fassbare organische Veränderungen an Haut und inneren Organen und ohne Anhalt für psychische Genese auf, z.B. häufig bei älteren Menschen. Personen mit Hauttrockenheit sind dafür prädisponierend. Die Zusammensetzung ist insbesondere zur Behandlung der Symptome dieser Krankheiten geeignet. 6 AT 505 086 B1As already mentioned, itching or pain may be associated with various skin diseases, such as Eczema, atopic dermatitis, psoriasis, epizoonoses (mites, lice, fleas etc.), eczema, urticaria, prurigo diseases, dermatitis herpetiformis (duhring), mycosis fungoides, skin desiccation (eg excessive showering or bathing), folliculitis, or lichen ruber planus. Therefore, in particular, the pharmaceutical composition is intended for the topical treatment of the skin or body surface of a living being. Pruritus to be treated can also be used in internal diseases such as endocrine disorders (diabetes mellitus, thyroid disorders, gonadal disorders), liver and kidney diseases (eg in dialysis patients), intestinal diseases (parasites), vascular diseases (venous, arterial), nervous diseases (tabes dorsalis), haemoblastosis and malignant lymphomas (eg, Hodgkin's disease). Psychogenic pruritus, e.g. a permanent itch on a whole skin region or in " symbol region " (e.g., genital pruritus), Dermatophobia, is also possible. In idiopathic itching, pruritus occurs without tangible organic changes to the skin and internal organs and without any evidence of mental genesis, e.g. common in the elderly. People with skin dryness are predisposing to it. The composition is particularly suitable for treating the symptoms of these diseases. 6 AT 505 086 B1

Insbesondere idiopatischer Juckreiz wird ohne der Kenntnis einer Ursache symptomatisch, lokal behandelt.In particular, idiopathic itching is treated symptomatically without knowledge of a cause, locally.

Vorzugsweise wird Salvinorin, insbesondere Salvinorin A, in einer therapeutischen Konzentration von 0,001 bis 20 mg/kg vorgesehen {bezogen auf das Körpergewicht eines Subjekts in kg). Die Konzentration kann mehr als 0,001, mehr als 0,005, mehr als 0,01, mehr als 0,05, mehr als 0,1 oder mehr als 0,5 mg/kg sowie weniger als 20 mg/kg, weniger als 10 mg/kg, weniger als 5 mg/kg, weniger als 1 mg/kg, weniger als 0,5 mg/kg, weniger als 0,1 mg/kg, weniger als 0,05 mg/kg, weniger als 0,01 mg/kg oder sogar weniger als 0,005 mg/kg betragen. Dabei kann Salvinorin im Träger eine Konzentration von über 0,01 %, von über 0,05 %, von über 0,1 %, von über 0,5 %, von über 1 % oder von über 5 %, sowie weniger als 80 %, weniger als 20 %, weniger als 10 %, weniger als 5 %, weniger als 1 %, weniger als 0,5 %, weniger als 0,1 % oder weniger als 0,05 % aufweisen.Preferably, salvinorin, especially salvinorin A, is provided at a therapeutic concentration of 0.001 to 20 mg / kg (based on the body weight of a subject in kg). The concentration may be more than 0,001, more than 0,005, more than 0,01, more than 0,05, more than 0,1 or more than 0,5 mg / kg and less than 20 mg / kg, less than 10 mg / kg, less than 5 mg / kg, less than 1 mg / kg, less than 0,5 mg / kg, less than 0,1 mg / kg, less than 0,05 mg / kg, less than 0,01 mg / kg or even less than 0.005 mg / kg. Salvinorin in the vehicle may have a concentration of more than 0.01%, more than 0.05%, more than 0.1%, more than 0.5%, more than 1% or more than 5%, and less than 80%. , less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, less than 0.5%, less than 0.1% or less than 0.05%.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Trägermedium und entweder Salvinorin und/oder Salvia divinorum (z.B. als Extrakt) zur Verfügung gestellt. Durch die Verwendung von entsprechenden Trägern oder Trägermaterialien (Vesikeln), wie Liposomen, kann nun Salvinorin A (z.B. enthalten in Salvia divinorum) in ausreichenden Mengen durch die Hautbarriere gebracht und im Zielgebiet der peripheren neuronalen Rezeptoren in wirkungsvollen Konzentrationen verabreicht werden. Das Salvinorin-A-Vesikelsystem wird vor allem zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Juckreiz oder juckreizbedingten Schmerz eingesetzt.Preferably, the pharmaceutical composition comprising a carrier medium and either salvinorin and / or salvia divinorum (e.g., as an extract) is provided. Through the use of appropriate carriers or carriers (vesicles) such as liposomes, salvinorin A (e.g., contained in Salvia divinorum) can now be delivered through the skin barrier in sufficient quantities and administered in the target area of the peripheral neuronal receptors at effective levels. The salvinorin A vesicle system is used primarily for the production of medicines for itching or itching-related pain.

Vorzugsweise ist das Trägermedium ausgewählt aus Emulsionen, vorzugsweise Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-ÖI-Emulsionen, Hydrogelen, Nanopartikeln und Liposomen.Preferably, the carrier medium is selected from emulsions, preferably oil-in-water or water-in-oil emulsions, hydrogels, nanoparticles and liposomes.

Vorzugsweise wird Salvinorin oder Salvia divinorum in Liposomen eingeschlossen, um so tiefere Hautschichten zu erreichen. Weitere Hilfsstoffe, um die Permation durch die Haut zu verbessern, können ebenfalls eingesetzt werden. Dazu gehören beispielsweise Polyethylenglycol-Derivate oder das Enzym Hyaluronidase, das als Diffusionsfaktor eingesetzt wird.Preferably, salvinorin or Salvia divinorum is entrapped in liposomes to achieve deeper skin layers. Other excipients to enhance permeability through the skin may also be used. These include, for example, polyethylene glycol derivatives or the enzyme hyaluronidase, which is used as a diffusion factor.

Liposome sind kugelförmige Vesikel aus amphiphilen Lipiden, die einen hydrophilen Kern umschließen. Sie sind aus einer oder mehreren Lipiddoppelschichten aufgebaut und können in unterschiedlicher Größe hergestellt werden. Für die Bildung von Liposomen und den Einschluss von Salvinorin A oder einer Salvinorin-Aufbereitung, z.B. Extrakte, können unterschiedliche Phospholipide und Derivate verwendet werden bzw. alternative bipolare amphiphile Substanzen. Solche Materialen sind beispielsweise Polylactid (PLA) und dessen Copolymere mit Glyco-liden (PLGA).Liposomes are spherical vesicles of amphiphilic lipids that surround a hydrophilic core. They are composed of one or more lipid bilayers and can be produced in different sizes. For the formation of liposomes and the inclusion of salvinorin A or salvinorin preparation, e.g. Extracts, different phospholipids and derivatives can be used or alternative bipolar amphiphilic substances. Such materials include polylactide (PLA) and its copolymers with glyco-liden (PLGA).

Es stellte sich weiters heraus, dass bei Verwendung von ÖI-in-Wasser-Emulsionen als Trägermaterial oder Trägermatrix für die Zusammensetzung (in Liposomen eingeschlossen oder auf anderen Trägern behaftet) die Verteilung und transepidermale Diffusion des Wirkstoffes besser ist, als in Wasser-in-ÖI-Emulsionen.It has also been found that when oil-in-water emulsions are used as the carrier material or carrier matrix for the composition (included in liposomes or on other carriers) the distribution and transepidermal diffusion of the active ingredient is better than in water-in-water emulsions. oil emulsions.

Vorzugsweise ist die phamazeutische Zusammensetzung ein Medikament, ausgewählt aus Lösungen, insbesondere Sprühlösungen, Cremes, Salben, Gelen oder Pflaster. Ein solches Medikament kann direkt topisch auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht werden um Juckreiz oder Schmerzen zu behandeln. Pflaster stellen ein kontrolliertes Abgabesystem dar, das kontinuierlich den Wirkstoff an das Subjekt lokal abgibt.Preferably, the pharmaceutical composition is a drug selected from solutions, in particular spray solutions, creams, ointments, gels or patches. Such a drug can be applied directly topically to the skin or mucous membrane to treat itching or pain. Plasters are a controlled delivery system that continuously delivers the drug to the subject locally.

Die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit einem Medikament zur Behandlung einer Hautkrankheit, vorzugsweise ausgewählt aus Neurodermitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Epizoonosen, Ekzemen, Urtikaria, Prurigoerkrankungen, Dermatitis herpetiformis, Mycosis fungoides, Exsikkation der Haut, Follikulitiden, oder Lichen ruber planus, verwendet werden. Zusätzliche Wirkstoffe zur Behandlung solcher Krankheiten sind z.B. Corti- 7 AT 505 086 B1 costeroide, Capsaicin, Doxepin, Tacrolimus, Thesit, Antipruriginosa, Glukokortikoidexterna, Urea (pura), Glukokortikoide, Procain, Antihistaminika (z.B. H1- oder H2-Blocker), Cyclosporin A oder Neuroleptika. Die Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auch in Kombination mit einer Lichttherapie (UVB) erfolgen).The composition of the present invention may be used together with a medicament for treating a skin disease, preferably selected from atopic dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, epizoonoses, eczema, urticaria, prurigo diseases, dermatitis herpetiformis, mycosis fungoides, skin desiccation, folliculitis, or lichen planus , be used. Additional agents for treating such diseases are e.g. Corti- costeroid, capsaicin, doxepin, tacrolimus, thesit, antipruriginosa, glucocorticoid external, urea (pura), glucocorticoids, procaine, antihistamines (e.g., H1 or H2 blockers), cyclosporin A or neuroleptics. The treatment with a composition according to the invention can also take place in combination with a light therapy (UVB)).

Offenbar wird zudem ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, umfassend das Mischen des Trägermaterials mit Salvinorin oder Salvia divinorum, vorzugsweise mit wässrigen und/oder alkoholischen Lösungsmitteln, insbesondere bevorzugt mit physiologisch gepufferten Lösungsmitteln. Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, inklusive Isopropanol, Butanol oder weitere CrCi2 einwertige oder mehrwertige, lineare oder verzweigte Alkohole.Apparently also a process for producing a composition according to the invention, comprising mixing the carrier material with salvinorin or Salvia divinorum, preferably with aqueous and / or alcoholic solvents, more preferably with physiologically buffered solvents. Solvents are, for example, water, methanol, ethanol, propanol, including isopropanol, butanol or other CrCl 2 monohydric or polyhydric, linear or branched alcohols.

Die vorliegende Erfindung wird in Folge anhand einer Figur und eines Beispiels weiter illustriert ohne darauf beschränkt zu sein.The present invention will be further illustrated in detail with reference to a figure and an example without being limited thereto.

Fig. 1: Wirksamkeit von Salvinorin A gegen Juckreiz in verschiedenen Formulierungen. Subjektive Wirksamkeit in einer Skala von 1-10 (1 = nicht wirksam, 10 = Juckreiz verschwindet). Die Formulierungen umfassen als Trägermaterial Liposome, ÖI-in-Wasser-(ÖI/Wasser), Wasser-in-ÖI-(Wasser/ÖI) und ein Hydrogel.Fig. 1: Efficacy of salvinorin A against itching in various formulations. Subjective efficacy on a scale of 1-10 (1 = not effective, 10 = itching disappears). The formulations comprise as carrier material liposomes, oil in water (oil / water), water in oil (water / oil) and a hydrogel.

Beispiel:Example:

Figur 1 zeigt die subjektive Wirksamkeit von Salvinorin A gegen Juckreiz in verschiedenen Formulierungen. Dabei wurde Salvinorin A jeweils in Dosierungen von 20 mg pro Gramm Präparat zugesetzt und etwa 40 mg der jeweiligen Formulierung auf die juckenden Stellen bei Psoriasispatienten aufgetragen. Die Wirksamkeit wurde subjektiv beurteilt und in einer Skala von 1-10 bewertet: 1 = nicht wirksam, 10 = Juckreiz klingt zur Gänze ab.FIG. 1 shows the subjective efficacy of salvinorin A for itching in various formulations. In this case, salvinorin A was added in doses of 20 mg per gram of preparation and about 40 mg of the respective formulation was applied to the itchy spots in psoriasis patients. The efficacy was assessed subjectively and rated on a scale of 1-10: 1 = not effective, 10 = itching completely declines.

Salvinorin A wird vorzugsweise in Konzentrationen von 0,01 % - etwa 80 % in der Formulierung eingesetzt. Zur Verstärkung können weiters Diffusionsfaktoren und andere Hilfsstoffe zugesetzt werden, wie z.B. Polyethylenglycol-Derivate oder das Enzym Hyaluronidase.Salvinorin A is preferably used in concentrations of 0.01% - about 80% in the formulation. For reinforcement, diffusion factors and other adjuvants may further be added, e.g. Polyethylene glycol derivatives or the enzyme hyaluronidase.

Literatur (1) Munro, Rizzacasa. Slavinorins D-F, New Neoclerodane Diterpenoids from Salvia divinorum, and an Improved Method for the Isolation of Salvinorin A. J Nat Prod 66 (2003) 703 - 705 (2) Ortega et al. Salvinorin, A New trans-Neoclerodane Diterpene from Salvia divinorum {Labi-atae). Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions I, (1982) 2505 - 2508 (3) Valdes et al. Civinorin A, a Psychotropic Terpenoid, and Divinorin B from the Hallucinogenic Mexican Mint, Salvia divinorum. Journal of Organic Chemistry, 49 (1984) 4716 (4) Siebert DJ. Salvia divinorum and Salvinorin A: new pharmacologic findings. Journal of Eth-nopharmacology 43 (1994) 53 - 56 (5) Roth et al. Salvinorin A; Apotent naturally occurring nonnitrogenous k opioid selective ago-nist. PNAS 99 (2002) 11934 - 11939 (6) Schmidt et al. Pharmacokinetics of the Plant-Derived k-Opioid Hallucinogen Salvinorin A in Nonhuman Primates. Synapse 58 (2005) 208 - 210 (7) Wikström et al. {kappa}-Opioid System in Uremic Pruritus: Multicenter, Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Studies. J Am Soc Nephral 16 (2005) 3742 - 3747Literature (1) Munro, Rizzacasa. Slavinorins D-F, New Neoclerodane Diterpenoids from Salvia divinorum, and to Improved Method for the Isolation of Salvinorin A. J Nat Prod 66 (2003) 703-705 (2) Ortega et al. Salvinorin, A New trans-Neoclerodane diterpenes from Salvia divinorum {Labi-atae). Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions I, (1982) 2505-2508 (3) Valdes et al. Civinorin A, Psychotropic Terpenoid, and Divinorin B from the Hallucinogenic Mexican Mint, Salvia divinorum. Journal of Organic Chemistry, 49 (1984) 4716 (4) Siebert DJ. Salvia divinorum and salvinorin A: new pharmacologic findings. Journal of Ethnopharmacology 43 (1994) 53-56 (5) Roth et al. Salvinorin A; Apotent naturally occurring nonnitrogenous k opioid selective ago-nist. PNAS 99 (2002) 11934 - 11939 (6) Schmidt et al. Pharmacokinetics of the Plant Derived K-opioid Hallucinogen Salvinorin A in Nonhuman Primates. Synapse 58 (2005) 208-210 (7) Wikström et al. {kappa} Opioid System in Uremic Pruritus: Multicenter, Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Studies. J Am Soc Nephral 16 (2005) 3742-3747

Claims

8 AT 505 086 B1 (8) Wang et al., Comparison of Pharmacological Activities of Three Distinct Ligands (Salvinorin A, TRK-820 and 3FLB) on Opioid Receptors in Vitro and Their Antipruritic and Antinociceptive Activities in Vivo. J Pharm Exp Ther 312 (1) (2005) 220-230 (9) Enamel, Itch and pain. Dermatology Therapy 18 (4) (2005) 304-307 (abstract) Claims: 1. Use of salvinorin or salvia divinorum for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pruritus or itching pain.

2. Use according to claim 1, characterized in that salvinorin is salvinorin A.

3. Use according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition comprises a Salvia divinorum extract.

4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that the pharmaceutical composition is a carrier medium, preferably selected from emulsions, in particular oil-in-water or water-in-oil emulsions, hydrogels, nanoparticles and liposomes, includes.

5. Use according to claim 4, characterized in that the carrier medium comprises liposomes.

Use according to claim 5, characterized in that the liposomes contain salvinorin or salvia divinorum.

7. Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the pharmaceutical composition is a drug selected from solutions, in particular spray solutions, creams, ointments, gels or patches. For this purpose 1 sheet of drawings