WO2024257774A1 - 創薬支援装置、創薬支援装置の作動方法、および創薬支援装置の作動プログラム - Google Patents

創薬支援装置、創薬支援装置の作動方法、および創薬支援装置の作動プログラム Download PDF

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    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures

Definitions

  • the technology disclosed herein relates to a drug discovery support device, an operating method for a drug discovery support device, and an operating program for a drug discovery support device.
  • TdP Torsades de Pointes
  • iPS cardiomyocytes human iPS (induced pluripotent stem) cell-derived cardiomyocytes (hereinafter referred to as iPS cardiomyocytes) have ion channels expressed in human cardiac tissue, such as Na channels and Ca channels, in addition to hERG channels. For this reason, iPS cardiomyocytes have been verified as a tool capable of evaluating the presence or absence of QT prolongation in drug candidate substances.
  • the usefulness of a method for evaluating the presence or absence of QT prolongation by measuring the electrical activity of iPS cardiomyocytes as an electrocardiogram-like waveform using a planar microelectrode array has been demonstrated through a large-scale multi-center validation study, and the method has been included in the follow-up study of the ICH S7B guideline.
  • the electrocardiogram-like waveform is the waveform of fluctuations in the extracellular potential of iPS cardiomyocytes.
  • the method of measuring the electrical activity of iPS cardiomyocytes using MEAs can reveal the presence or absence of QT prolongation.
  • QT prolongation occurs, it is not possible to determine the mechanism of action of the candidate substance, such as which ion channel's ion flow is inhibited or activated by the candidate substance, causing QT prolongation. Therefore, K. H. Jaeger, et al “Identifying Drug Response by Combining Meas elements of the Membrane Potential, the Cytosolic Calcium Co centration, and the Extracellular Potential in Microphysio Logical Systems” Frontiers in Pharmacology 08 February 2021.
  • Non-Patent Document 1 and Fabien Raphel, et al., "A greedy classifier optimization strategy to assess ion channel blocking activity and pro-arrhythmia in hiPSC-cardiomyocytes," PLOS Computational Biology, September 25, 2020.
  • Non-Patent Document 2 describe a technique that contributes to the estimation of the mechanism of action of candidate substances.
  • the height of the first peak and the conduction velocity of the fluctuating waveform are derived as features from the fluctuating waveform of the extracellular potential of iPS cardiomyocytes measured with an MEA, and the derived features are input into a prediction model, causing the prediction model to output a predicted value of the degree of inhibition of the candidate substance to the Na channel (a numerical value indicating the extent to which the flow of Na ions in the Na channel is inhibited by the candidate substance).
  • the degree of inhibition of the candidate substance to the hERG channel (a numerical value indicating the extent to which the flow of K ions in the hERG channel is inhibited by the candidate substance) is obtained by measuring the intracellular potential of iPS cardiomyocytes.
  • the degree of inhibition of the candidate substance to the Ca channel is obtained by measuring the calcium concentration.
  • Non-Patent Document 2 a simulation model is used to generate a waveform of intracellular potential fluctuations in iPS cardiomyocytes, and the generated waveform of intracellular potential fluctuations in iPS cardiomyocytes is converted into a waveform of extracellular potential fluctuations in iPS cardiomyocytes caused by an MEA. Then, an algorithm is proposed to predict the degree of inhibition of candidate substances on hERG channels, Na channels, and Ca channels based on feature quantities derived from the waveform of extracellular potential fluctuations in iPS cardiomyocytes.
  • index values that indicate the dose-response relationship of the candidate substance such as the median inhibitory concentration (IC50)
  • IC50 median inhibitory concentration
  • One embodiment of the technology disclosed herein provides a drug discovery support device that can easily estimate the mechanism of action of a candidate substance, an operating method for the drug discovery support device, and an operating program for the drug discovery support device.
  • the drug discovery support device disclosed herein includes a processor, and the processor acquires a first predicted value for each ion channel and each added amount obtained by outputting a first predicted value of the inhibition degree indicating the degree to which the flow of ions in multiple ion channels present in the iPS cardiomyocytes is inhibited by the candidate substance from a prediction model based on a first fluctuation waveform, which is a fluctuation waveform of the extracellular potential of iPS cardiomyocytes, which are cardiomyocytes derived from human iPS cells, measured when a candidate substance for a pharmaceutical is added to the iPS cardiomyocytes while changing the amount of addition, derives an index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance for each ion channel based on the first predicted value for each added amount, and presents to a user estimated reference information corresponding to the index value, which is referenced to estimate the mechanism of action of the candidate substance.
  • a first fluctuation waveform which is a fluctuation waveform of the extracellular potential of
  • the processor preferably searches for a dose-response curve that fits the first predicted value for each added amount, and derives the index value from the dose-response curve found.
  • the first predicted value is not only a predicted value of the degree of inhibition, but also a predicted value of the degree of activation indicating the degree to which the flow of ions in the ion channel is activated by the candidate substance, and there are two types of dose-response curves: a first dose-response curve when the flow of ions in the ion channel is inhibited by the candidate substance, and a second dose-response curve when the flow of ions in the ion channel is activated by the candidate substance, and it is preferable that the processor derives the index value from either the first or second dose-response curve, whichever is more suitable for the first predicted value for each added amount.
  • the processor preferably presents the discovered dose-response curve to the user as estimated reference information.
  • the curve used to find the dose-response curve is preferably a logistic curve.
  • the first predicted value is preferably obtained by inputting the feature amount derived from the first fluctuation waveform into a prediction model.
  • the processor acquires the first fluctuation waveform, derives features from the first fluctuation waveform, and inputs the features into the prediction model to output the first predicted value from the prediction model.
  • the processor preferably performs noise reduction processing on the first fluctuation waveform prior to deriving the feature quantity.
  • the first fluctuation waveform has a periodicity corresponding to the pulsation of iPS cardiomyocytes, and the processor preferably performs an averaging process of multiple periodic portions of the first fluctuation waveform as noise reduction processing.
  • the measurement of the first fluctuation waveform is preferably performed using multiple electrodes for one iPS cardiomyocyte, and the processor selects one of the multiple first fluctuation waveforms measured by the multiple electrodes as the first fluctuation waveform from which the feature value is derived in accordance with preset conditions.
  • the feature preferably includes the conduction velocity of the first fluctuation waveform.
  • the feature is preferably normalized by a reference feature derived from a reference first fluctuation waveform measured when the candidate substance is not added to the iPS cardiomyocytes.
  • the first predicted value be obtained by inputting the experimental values in addition to the feature quantities into the prediction model.
  • the prediction model is a model that has been trained in two ways: when experimental values are input and when they are not.
  • the first predicted value is preferably obtained by inputting a second predicted value of an index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance, which is derived based on structural information of the candidate substance, in addition to the feature amount, into the prediction model.
  • the predictive model is preferably a model trained using training data including simulation data.
  • the simulation data is preferably generated using a first simulation model that reproduces a second fluctuation waveform, which is a fluctuation waveform of the intracellular potential of an iPS cardiomyocyte, and a second simulation model that converts the second fluctuation waveform into the first fluctuation waveform.
  • the method of operating the drug discovery support device disclosed herein includes obtaining a first predicted value for each ion channel and each added amount obtained by outputting a first predicted value of the inhibition degree indicating the degree to which the flow of ions in multiple ion channels present in the iPS cardiomyocytes is inhibited by the candidate substance from a prediction model based on a first fluctuation waveform, which is a fluctuation waveform of the extracellular potential of iPS cardiomyocytes, which are cardiomyocytes derived from human iPS cells, measured when a candidate substance for a pharmaceutical is added to the iPS cardiomyocytes while changing the amount of addition, deriving an index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance for each ion channel based on the first predicted value for each added amount, and presenting to a user estimated reference information corresponding to the index value, which is referenced to estimate the mechanism of action of the candidate substance.
  • the operating program of the drug discovery support device disclosed herein causes a computer to execute processes including: acquiring a first predicted value for each ion channel and each added amount, which is obtained by outputting a first predicted value of the inhibition degree indicating the degree to which the flow of ions in multiple ion channels present in the iPS cardiomyocytes is inhibited by the candidate substance from a prediction model based on a first fluctuation waveform, which is a fluctuation waveform of the extracellular potential of iPS cardiomyocytes, which are cardiomyocytes derived from human iPS cells, measured when a drug candidate substance is added to the iPS cardiomyocytes while changing the amount of addition; deriving an index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance for each ion channel based on the first predicted value for each added amount; and presenting to a user estimated reference information corresponding to the index value, which is referenced to estimate the mechanism of action of the candidate substance.
  • the technology disclosed herein can provide a drug discovery support device that can easily estimate the mechanism of action of a candidate substance, an operating method for the drug discovery support device, and an operating program for the drug discovery support device.
  • FIG. 2 is a diagram showing a drug discovery support server, a user terminal, and a well plate.
  • 1 is a table showing the amount of drug candidate substance added per well.
  • FIG. 2 is a block diagram showing computers constituting a drug discovery support server and a user terminal.
  • FIG. 2 is a block diagram showing a processing unit of a CPU of the drug discovery support server.
  • FIG. 13 is a diagram illustrating a process performed by a preprocessing unit.
  • FIG. 13 is a diagram illustrating a noise reduction process.
  • FIG. FIG. FIG. 13 is a diagram illustrating a process performed by a feature amount derivation unit.
  • FIG. 13 is a diagram showing how a feature amount is normalized by a reference feature amount.
  • FIG. 11 is a diagram showing feature amount information.
  • FIG. 1 is a diagram showing a group of prediction models.
  • FIG. 13 is a diagram illustrating a process of a prediction unit that inputs feature amounts to each prediction model and causes each prediction model to output a first predicted value.
  • FIG. 13 is a diagram showing prediction result information.
  • FIG. 1 illustrates the processing in the learning phase of a predictive model for hERG channels.
  • FIG. 1 shows a family of dose-response curves. 1 is a graph showing a first dose-response curve. 2 is a graph showing a second dose-response curve.
  • 13 is a flowchart showing a processing procedure of a search unit.
  • FIG. 13 is a diagram showing how a first predicted value is derived for each ion channel and for each added amount.
  • FIG. 13 is a diagram showing how a first predicted value is derived for each ion channel and for each added amount.
  • FIG. 13 is a diagram showing how the squared error of the second dose-response curve searched for is smaller than the squared error of the first dose-response curve searched for, and how the median effective concentration is derived from the second dose-response curve searched for.
  • 2 is a block diagram showing a processing unit of a CPU of a user terminal;
  • FIG. 13 is a diagram showing a waveform input screen.
  • FIG. 13 is a diagram showing an evaluation result display screen.
  • 13 is a flowchart showing a processing procedure of the drug discovery support server.
  • FIG. 13 is a diagram showing a second embodiment in which, in addition to feature quantities, experimental values of index values showing the dose-response relationship of a candidate substance are input to a prediction model.
  • FIG. 13 is a diagram showing the processing in the learning phase of the hERG channel prediction model of the second embodiment.
  • FIG. 13 is a diagram showing a third embodiment in which, in addition to the feature amount, a second predicted value of an index value indicating the dose-response relationship of a candidate substance, which is derived based on structural information of the candidate substance, is input to a prediction model.
  • FIG. 13 is a diagram illustrating a fourth embodiment in which simulation data is included in the learning data of a prediction model. 13 is a table showing another example of allocation of candidate substances to each well and the amounts of the candidate substances to be added.
  • the drug discovery support server 10 is connected to a user terminal 11 via a network 12.
  • the drug discovery support server 10 is an example of a "drug discovery support device" according to the technology of the present disclosure.
  • the user terminal 11 is installed, for example, in a pharmaceutical company that develops drugs, or an organization that is contracted by a pharmaceutical company to develop drugs, that is, a contract research organization (CRO).
  • CRO contract research organization
  • the user terminal 11 is operated by a user U who is involved in drug development at the pharmaceutical company or the contract research organization.
  • the network 12 is, for example, a wide area network (WAN) such as the Internet or a public communication network. Note that, although only one user terminal 11 is connected to the drug discovery support server 10 in FIG. 1, multiple user terminals 11 of multiple pharmaceutical companies or contract research organizations are actually connected to the drug discovery support server 10.
  • WAN wide area network
  • a well plate 13 is connected to the user terminal 11.
  • the well plate 13 has a number of wells 14.
  • the wells 14 are arranged at equal intervals in the vertical and horizontal directions.
  • the well 14 is a cylindrical depression that is open at the top.
  • the inside of the well 14 is filled with culture medium, in which iPS cardiomyocytes 15, which are cardiomyocytes derived from human iPS cells, are cultured.
  • the iPS cardiomyocytes 15 are sheet-shaped and have grown to the point where they can beat spontaneously.
  • the well plate 13 is placed in a thermostatic bath (not shown).
  • candidate pharmaceutical substances are added to wells 14 No. 1 to 40. More specifically, candidate substances are added in an amount AA1 to wells 14 No. 1 to 10, and candidate substances are added in an amount AA2 to wells 14 No. 11 to 20.
  • candidate substances are added in an amount AA3 to wells 14 No. 21 to 30, and candidate substances are added in an amount AA4 to wells 14 No. 31 to 40.
  • the magnitude relationship between the amounts AA1 to AA4 is AA1 ⁇ AA2 ⁇ AA3 ⁇ AA4.
  • candidate substances are not added to wells 14 No. 41 to 48. In this way, candidate substances are added to iPS cardiomyocytes 15 while the amount AA is changed.
  • the amount of additive AA is not limited to the four types shown in the example. For example, it may be two types or ten types.
  • a planar microelectrode array 16 is provided on the bottom surface of the well 14.
  • the planar microelectrode array 16 is composed of a plurality of microelectrodes 17 arranged in a square.
  • the microelectrodes 17 are an example of an "electrode” according to the technology disclosed herein. Note that the number of microelectrodes 17 is not limited to the illustrated 64, and may be 16, 100, etc.
  • the microelectrodes 17 are exposed on the bottom surface of the well 14 and come into contact with the iPS cardiomyocytes 15.
  • the microelectrodes 17 are connected to a potential measurement circuit (not shown).
  • the potential measurement circuit measures the electrical signal from each of the multiple microelectrodes 17, i.e., the extracellular potential of the iPS cardiomyocytes 15. Therefore, the extracellular potential is measured for each of the multiple microelectrodes 17, in this example, 64 microelectrodes 17.
  • This method of measuring the extracellular potential using a planar microelectrode array 16 is extremely simple and inexpensive compared to a method called manual patch clamp, in which electrodes are inserted directly into the iPS cardiomyocytes 15 to measure the extracellular potential.
  • the measurement results of the extracellular potential from the potential measurement circuit are input to the user terminal 11.
  • a first variation waveform 18 is generated, which is a variation waveform that shows the change over time in the measurement results of the extracellular potential.
  • the measurement of the extracellular potential is performed for a preset period, for example 10 minutes. Therefore, the first variation waveform 18 shows the change over time in the measurement results of the extracellular potential for the preset period.
  • the number of the well 14 and the number of the microelectrode 17 where the extracellular potential was measured are associated and stored in the first variation waveform 18.
  • the first fluctuation waveform 18 has a periodicity that corresponds to the pulsation of the iPS cardiomyocytes 15.
  • the first fluctuation waveform 18 is a collection of multiple periodic portions 19 separated by one beat interval ISI (Interspike Interval).
  • the user terminal 11 transmits an evaluation request 20 to the drug discovery support server 10.
  • the evaluation request 20 is a request for the drug discovery support server 10 to evaluate the presence or absence of cardiotoxicity of a candidate drug substance.
  • the evaluation request 20 includes a plurality of first variation waveforms 18.
  • the evaluation request 20 also includes a terminal ID (Identification Data) for uniquely identifying the user terminal 11 that transmitted the evaluation request 20.
  • the drug discovery support server 10 derives estimated reference information 21.
  • the drug discovery support server 10 distributes the estimated reference information 21 to the user terminal 11 that sent the evaluation request 20.
  • the user terminal 11 makes the estimated reference information 21 available for viewing by the user U.
  • the estimated reference information 21 is information that is referenced by the user U to estimate the mechanism of action of a candidate substance.
  • the mechanism of action of a candidate substance means, for example, when QT prolongation occurs in iPS cardiomyocytes 15, which of the multiple ion channels present in iPS cardiomyocytes 15 has its ion flow inhibited or activated by the candidate substance, causing QT prolongation.
  • the multiple ion channels present in iPS cardiomyocytes 15 are the hERG channel through which K ions flow, the Na channel through which Na ions flow, and the Ca channel through which Ca ions flow. These ion channels play a very important role in the pulsation of iPS cardiomyocytes 15. For this reason, it is believed that QT prolongation, which causes fatal arrhythmia, occurs when the flow of each ion in these ion channels is inhibited or activated.
  • the computers that make up the drug discovery support server 10 and the user terminal 11 are basically of the same configuration, and include storage 30, memory 31, a CPU (Central Processing Unit) 32, a communication unit 33, a display 34, and an input device 35. These are interconnected via a bus line 36.
  • CPU Central Processing Unit
  • Storage 30 is a hard disk drive built into the computer that constitutes the drug discovery support server 10 and the user terminal 11, or connected via a cable or network. Alternatively, storage 30 is a disk array with multiple hard disk drives connected in series. Storage 30 stores control programs such as an operating system, various application programs (hereinafter referred to as APs (Application Programs)), and various data associated with these programs. Note that a solid state drive may be used instead of a hard disk drive.
  • APs Application Programs
  • Memory 31 is a work memory for CPU 32 to execute processing.
  • CPU 32 loads programs stored in storage 30 into memory 31 and executes processing according to the programs. In this way, CPU 32 comprehensively controls each part of the computer.
  • CPU 32 is an example of a "processor" according to the technology of this disclosure. Note that memory 31 may be built into CPU 32.
  • the communication unit 33 is a network interface that controls the transmission of various information via the network 12, etc.
  • the display 34 displays various screens.
  • the various screens are equipped with an operation function using a GUI (Graphical User Interface).
  • the computers that make up the drug discovery support server 10 and the user terminal 11 accept input of operation instructions from the input device 35 via the various screens.
  • the input device 35 is a keyboard, mouse, touch panel, microphone for voice input, etc.
  • the computer parts constituting the drug discovery support server 10 are distinguished by adding the suffix "A" to their reference numbers (storage 30 and CPU 32), and the computer parts constituting the user terminal 11 are distinguished by adding the suffix "B" to their reference numbers (storage 30, CPU 32, display 34, and input device 35).
  • an operating program 40 is stored in storage 30A of drug discovery support server 10.
  • Operating program 40 is an AP for causing a computer to function as drug discovery support server 10.
  • operating program 40 is an example of an "operating program of a drug discovery support device" according to the technology of the present disclosure.
  • Storage 30 also stores a group of prediction models 41 and a group of dose-response curves 42, etc.
  • the CPU 32A of the computer constituting the drug discovery support server 10 works in cooperation with the memory 31 etc. to function as a request reception unit 45, a read/write (hereinafter abbreviated as RW (Read Write)) control unit 46, a preprocessing unit 47, a feature derivation unit 48, a prediction unit 49, a search unit 50, and a screen distribution control unit 51.
  • RW Read Write
  • the request receiving unit 45 receives various requests from the user terminal 11, including the evaluation request 20. When the evaluation request 20 is received, the request receiving unit 45 outputs the first fluctuation waveform 18 included in the evaluation request 20 to the RW control unit 46. Although not shown in the figure, the request receiving unit 45 also outputs the terminal ID of the user terminal 11 included in the evaluation request 20 to the screen distribution control unit 51.
  • the RW control unit 46 controls the storage of various data in storage 30A and the reading of various data from storage 30A.
  • the RW control unit 46 controls the storage of the first fluctuation waveform 18 in storage 30A and the reading of the first fluctuation waveform 18 from storage 30A.
  • the RW control unit 46 outputs the read first fluctuation waveform 18 to the preprocessing unit 47.
  • the RW control unit 46 also reads the prediction model group 41 from storage 30A and outputs the read prediction model group 41 to the prediction unit 49.
  • the RW control unit 46 reads the dose-response curve group 42 from storage 30A and outputs the read dose-response curve group 42 to the search unit 50.
  • the preprocessing unit 47 performs preprocessing on the first fluctuation waveform 18.
  • the preprocessing unit 47 outputs the preprocessed first fluctuation waveform 18 (hereinafter referred to as the first fluctuation waveform 18AT) to the feature derivation unit 48.
  • the feature derivation unit 48 derives multiple types of feature quantities 65 from the first fluctuation waveform 18AT, for example, using a machine learning model that outputs feature quantities 65 (see FIG. 9) when the first fluctuation waveform 18AT is input.
  • the feature derivation unit 48 generates feature quantity information 55 that compiles the multiple types of derived feature quantities 65, and outputs the feature quantity information 55 to the prediction unit 49.
  • the prediction unit 49 causes the prediction model group 41 to predict the degree of the effect of the candidate substance on each ion channel of the iPS cardiomyocytes 15 based on the feature amount 65 of the feature amount information 55.
  • the prediction unit 49 generates prediction result information 56 summarizing the prediction results of the degree of the effect of the candidate substance on each ion channel of the iPS cardiomyocytes 15, and outputs the prediction result information 56 to the search unit 50.
  • the search unit 50 searches for a dose-response curve that matches the prediction result information 56 based on the group of dose-response curves 42.
  • the search unit 50 derives an index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance from the dose-response curve that has been searched for.
  • the search unit 50 generates estimated reference information 21 according to the index value, and outputs the estimated reference information 21 to the screen distribution control unit 51.
  • the screen distribution control unit 51 controls the distribution of various screens to the user terminal 11. Specifically, the screen distribution control unit 51 distributes and outputs various screens to the user terminal 11 that is the sender of the various requests in the form of screen data for web distribution created using a markup language such as XML (Extensible Markup Language). At this time, the screen distribution control unit 51 identifies the user terminal 11 that is the sender of the various requests based on the terminal ID from the request receiving unit 45.
  • XML Japanesescript (registered trademark) Object Notation
  • the various screens include a waveform input screen 90 (see FIG. 23) for inputting the first variation waveform 18, and an evaluation result display screen 95 (see FIG. 24) for presenting the estimated reference information 21 to the user U.
  • the CPU 32A also includes an instruction receiving unit that receives various operation instructions from the input device 35.
  • the preprocessing unit 47 performs a noise reduction process 60 and a selection process 61 as preprocessing for the first fluctuation waveform 18.
  • An example of the noise reduction process 60 is the process shown in FIG. 6, and an example of the selection process 61 is the process shown in FIG. 7 and FIG. 8.
  • the pre-processing unit 47 performs the noise reduction process 60 in the following manner.
  • the pre-processing unit 47 extracts a plurality of periodic portions 19 from a first fluctuation waveform 18 measured at a certain microelectrode 17 in a certain well 14.
  • a set number of periodic portions 19 that satisfy a preset selection criterion are selected (step ST10).
  • the selection criterion is, for example, that the pulsation interval ISI is within a set range, that the maximum amplitude is equal to or less than a set value, and/or that the S/N ratio is equal to or less than a set value.
  • the set number is, for example, 30.
  • the pre-processing unit 47 averages the selected number of periodic parts 19 to obtain the periodic part 19AV (step ST11). This completes the noise reduction process 60.
  • the noise reduction process 60 is an average process of the multiple periodic parts 19 of the first fluctuation waveform 18.
  • the pre-processing unit 47 repeats the processes of steps ST10 and ST11 until there are no more first fluctuation waveforms 18 that have not been subjected to the noise reduction process 60.
  • the pre-processing unit 47 applies the noise reduction process 60 to all the first fluctuation waveforms 18. Therefore, the number of periodic parts 19AV generated is equal to the number of first fluctuation waveforms 18.
  • FIG. 6 shows an example in which the noise reduction process 60 is applied to the first fluctuation waveform 18 measured at the microelectrode No. 1 17 of the well No. 1 14.
  • the noise reduction process 60 may be a smoothing process using a low-pass filter applied to the first fluctuation waveform 18.
  • the pre-processing unit 47 selects one periodic portion 19AV_E from among multiple periodic portions 19AV generated from the first fluctuation waveform 18 measured at each microelectrode 17 of a certain well 14. At this time, the pre-processing unit 47 selects the periodic portion 19AV_E according to preset conditions (step ST20).
  • the periodic portion 19AV_E is the subject from which the feature deriving unit 48 derives the feature 65.
  • the periodic portion 19AV_E is an example of a "first fluctuation waveform from which a feature is derived" according to the technology disclosed herein.
  • the selection process 61 is a process for selecting a so-called golden channel.
  • selecting the periodic portion 19AV_E according to preset conditions refers to, for example, selecting according to the method disclosed in International Patent No. 2022/176310.
  • the method disclosed in International Patent No. 2022/176310 is a method of selecting one waveform (periodic portion 19AV_E in this example) from multiple selection target waveforms by repeating clustering analysis between multiple selection target waveforms (multiple periodic portions 19AV in this example) and multiple teacher waveforms labeled as whether they are ideal waveforms or not.
  • conditions may be set based on features obtained from an ideal waveform, and a periodic portion 19AV_E that satisfies the conditions may be selected.
  • the pre-processing unit 47 repeats the process of step ST20 until there are no wells 14 to which the selection process 61 has not been applied. In other words, the pre-processing unit 47 applies the selection process 61 to all wells 14. Therefore, periodic portions 19AV_E are selected in the number of wells 14.
  • the pre-processing unit 47 outputs the periodic portions 19AV_E in the number of wells 14 as the first fluctuation waveform 18AT to the feature derivation unit 48.
  • FIG. 7 shows an example in which the periodic portion 19AV relating to the microelectrode 17 No. 7 is selected as the periodic portion 19AV_E from the multiple periodic portions 19AV relating to each microelectrode 17 of the well 14 No. 1. Also, FIG.
  • the periodic portion 19AV relating to the microelectrode 17 No. 7 is selected as the periodic portion 19AV_E from the multiple periodic portions 19AV relating to each microelectrode 17 of the well 14 No. 48.
  • the well 14 No. 48 is a well 14 to which no candidate substance is added. Therefore, the periodic portion 19AV_E selected in FIG. 8 is an example of a "reference first fluctuation waveform" relating to the technology of the present disclosure.
  • the feature deriving unit 48 derives the following features 65 from the periodic portion 19AV_E: FPD (Field Potential Duration) cF, DA (Depolarization Amplitude), RC (Repolarization Center), RW (Repolarization Width), RA (Repolarization Amplitude), AUCr (Area Under Curve of the repolarization wave), and CV (Conduction Velocity).
  • DA is the amplitude of the depolarization wave P1.
  • RC is the time interval (repolarization center) from the depolarization wave P1 to the rising edge of the repolarization wave P2.
  • RW is the time interval (repolarization width) of the repolarization wave P2.
  • RA is the amplitude of the repolarization wave P2.
  • AUCr is the area under the curve of the repolarization wave P2.
  • CV is the conduction velocity of the first fluctuation waveform 18.
  • FPDcF (FPD), DA, RC, RW, RA, and AUCr are characteristic quantities listed in Non-Patent Document 2.
  • CV is a feature value listed in Non-Patent Document 1. CV is calculated based on the arrangement positions of the microelectrodes 17.
  • the feature derivation unit 48 divides the feature 65 derived from the periodic portion 19AV_E of wells 14 No. 1 to 40 to which the candidate substance was added by the reference feature 65S derived from the periodic portion 19AV_E of wells 14 No. 41 to 48 to which the candidate substance was not added, to standardize it as feature 65AS.
  • the feature information 55 is a collection of the feature 65AS of wells 14 No. 1 to 40.
  • the reference feature 65S is, for example, a representative value such as the average value or median value of the feature 65 derived from the periodic portion 19AV_E of wells 14 No. 41 to 48.
  • the prediction model group 41 is composed of a prediction model 70 for hERG channels, a prediction model 71 for Na channels, and a prediction model 72 for Ca channels.
  • the prediction model 70 for hERG channels predicts the inhibition degree (hereinafter, sometimes referred to as inhibition degree DI; see FIG. 17) indicating the degree of inhibition of the K ion flow in the hERG channel by a candidate substance, or the activity degree (hereinafter, sometimes referred to as activity degree DAC; see FIG. 18) indicating the degree of activation.
  • the prediction model 71 for Na channels predicts the inhibition degree indicating the degree of inhibition of the Na ion flow in the Na channel by a candidate substance, or the activity degree indicating the degree of activation.
  • the prediction model 72 for Ca channels predicts the inhibition degree indicating the degree of inhibition of the Ca ion flow in the Ca channel by a candidate substance, or the activity degree indicating the degree of activation.
  • Each of these prediction models 70 to 72 is a machine learning model constructed by a machine learning method such as a neural network.
  • each of the prediction models 70 to 72 is a machine learning model that supports multi-label regression using a technique such as regressor chain. Therefore, each of the prediction models 70 to 72 is a model that takes into account the correlation between each ion channel.
  • the prediction unit 49 inputs the feature amount 65AS to each prediction model 70-72, causing each prediction model 70-72 to output first predicted values 75A, 75B, and 75C.
  • the first predicted value 75A output from the hERG channel prediction model 70 is a predicted value of the degree of inhibition indicating the degree to which the flow of K ions in the hERG channel is inhibited by the candidate substance, or the degree of activity indicating the degree of activation.
  • the first predicted value 75B output from the Na channel prediction model 71 is a predicted value of the degree of inhibition indicating the degree to which the flow of Na ions in the Na channel is inhibited by the candidate substance, or the degree of activity indicating the degree of activation.
  • the first predicted value 75C output from the Ca channel prediction model 72 is a predicted value of the degree of inhibition indicating the degree to which the flow of Ca ions in the Ca channel is inhibited by the candidate substance, or the degree of activity indicating the degree of activation.
  • These first predicted values 75A-75C take a value greater than 0 and less than 1 if the flow of ions is predicted to be inhibited by the candidate substance, and take a value greater than 1 if the flow of ions is predicted to be activated by the candidate substance. If the flow of ions is predicted to be neither inhibited nor activated by the candidate substance, the first predicted values 75A-75C will be 1. In the following, unless there is a particular need to distinguish between them, the first predicted values 75A-75C will simply be referred to as first predicted values 75.
  • the prediction result information 56 is a collection of first predicted values 75A-75C for each of wells 14 No. 1-40.
  • the prediction result information 56 is a collection of first predicted values 75A-75C for each ion channel and each added amount.
  • the prediction unit 49 also uses a prediction model other than the prediction models 70-72 to predict whether or not QT prolongation will occur in the iPS cardiomyocytes 15 due to the addition of the candidate substance.
  • the prediction result information 56 also includes the prediction result of whether or not QT prolongation will occur in the iPS cardiomyocytes 15.
  • the prediction model that predicts whether or not QT prolongation will occur in the iPS cardiomyocytes 15 receives the feature amount 65AS as in the prediction models 70-72. Alternatively, the first prediction values 75A-75C are input.
  • a prediction model 70 for hERG channels is trained using training data 78.
  • Training data 78 is a set of training features 65ASL and correct answer data 75ACA.
  • Training features 65ASL are features 65AS of a candidate substance that was actually tested in the past.
  • Correct answer data 75ACA are the results of actual measurement of the inhibition or activity of the candidate substance that provided the training features 65ASL in a test that was actually conducted in the past.
  • the learning feature 65ASL is input to the prediction model 70 for the hERG channel.
  • This causes the prediction model 70 for the hERG channel to output a first predicted value 75AL for learning.
  • the first predicted value 75AL for learning is compared with the correct answer data 75ACA, and a loss calculation is performed for the prediction model 70 for the hERG channel using a loss function based on the comparison result.
  • the internal parameters of the prediction model 70 for the hERG channel such as the filter coefficient, are updated according to the result of the loss calculation, and the prediction model 70 for the hERG channel is updated according to the update setting.
  • the above series of processes including input of the learning features 65ASL to the prediction model 70 for the hERG channel, output of the first predicted value 75AL for learning from the prediction model 70 for the hERG channel, loss calculation, update setting, and update of the prediction model 70 for the hERG channel, are repeated while the learning data 78 is changed. Then, when the prediction accuracy of the first predicted value 75AL for learning with respect to the correct answer data 75ACA reaches a preset level, the repetition of the above series of processes is terminated.
  • the prediction model 70 for the hERG channel whose prediction accuracy has thus reached a preset level is stored in the storage 30A. Note that learning may be terminated when the above series of processes have been repeated a predetermined number of times, regardless of the prediction accuracy. Furthermore, learning of the prediction model 70 for the hERG channel may be continued even after storage in the storage 30A.
  • the group of dose-response curves 42 is composed of a first dose-response curve 80 and a second dose-response curve 81.
  • the first dose-response curve 80 is a dose-response curve when the flow of ions in the ion channel is inhibited by a candidate substance.
  • the second dose-response curve 81 is a dose-response curve when the flow of ions in the ion channel is activated by a candidate substance.
  • the first dose-response curve 80 is a logistic curve represented by the following formula (1).
  • the first dose-response curve 80 draws an inverted S-shaped curve in which the degree of inhibition DI gradually decreases from 1 to 0 as the amount of addition AA increases.
  • the second dose-response curve 81 is a logistic curve represented by the following formula (2).
  • DAC activity
  • AA the amount of the candidate substance added as in the case of the first dose-response curve 80
  • EC50 Median Effective Concentration
  • M the asymptote value.
  • the second dose-response curve 81 draws an S-shaped curve in which activity DAC gradually increases from 1 to M as added amount AA increases.
  • the search unit 50 performs processing according to the procedure shown in FIG. 19 as an example.
  • the search unit 50 derives the first predicted values 75A-75C for each added amount AA (step ST30). More specifically, as shown in FIG. 20 as an example, the search unit 50 sets the representative values of the first predicted values 75A-75C for wells 14 No. 1-10 as first predicted values 75A1-75C1 for added amount AA1, and sets the representative values of the first predicted values 75A-75C for wells 14 No. 11-20 as first predicted values 75A2-75C2 for added amount AA2. Similarly, the search unit 50 sets the representative values of the first predicted values 75A-75C for wells 14 No.
  • first predicted values 75A3-75C3 for added amount AA3 sets the representative values of the first predicted values 75A-75C for wells 14 No. 22-30 as first predicted values 75A4-75C5 for added amount AA5.
  • the representative value of the first predicted values 75A-75C for wells 14 31-40 is set as the first predicted value 75A4-75C4 for the addition amount AA4. This results in a complete set of first predicted values 75 for each ion channel and each addition amount.
  • the representative value may be, for example, the average value, the median value, or the like.
  • the search unit 50 searches for a first dose-response curve 80 that matches the first predicted values 75A-75C for each added amount of an ion channel (step ST31). Specifically, the search unit 50 changes the IC50 of the first dose-response curve 80, and calculates the squared error between the first dose-response curve 80 and the first predicted values 75A-75C for each added amount each time. The first dose-response curve 80 having the IC50 that minimizes the squared error is then determined to be the first dose-response curve 80 that matches the first predicted values 75A-75C for each added amount.
  • the search unit 50 also searches for a second dose-response curve 81 that fits the first predicted values 75A-75C for each added amount of a certain ion channel (step ST32). Specifically, the search unit 50 changes the M and EC50 of the second dose-response curve 81, and calculates the squared error between the second dose-response curve 81 and the first predicted values 75A-75C for each added amount each time. Then, the second dose-response curve 81 having the M and EC50 that minimize the squared error is determined to be the second dose-response curve 81 that fits the first predicted values 75A-75C for each added amount.
  • the search unit 50 compares the magnitude of the square error of the first dose-response curve 80 searched in step ST31 with the square error of the second dose-response curve 81 searched in step ST32 (step ST33). If the square error of the first dose-response curve 80 searched is smaller than the square error of the second dose-response curve 81 searched (YES in step ST33), that is, if the first dose-response curve 80 is a better fit to the first predicted values 75A to 75C for each added amount than the second dose-response curve 81, the search unit 50 derives the half inhibitory concentration IC50 from the first dose-response curve 80 searched (step ST34).
  • the half inhibitory concentration IC50 derived from the first dose-response curve 80 is an example of an "index value" according to the technology disclosed herein.
  • the search unit 50 derives the half effective concentration EC50 from the searched second dose-response curve 81 (step ST35).
  • the half effective concentration EC50 derived from this second dose-response curve 81 is also an example of the "index value" according to the technology of the present disclosure.
  • the search unit 50 repeats the processing of steps ST31 to ST35 until the half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 of all ion channels is derived (NO in step ST36). In other words, the search unit 50 derives the half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 of all ion channels.
  • the search unit 50 outputs the first predicted value 75, the searched first dose-response curve 80 or the searched second dose-response curve 81, and the derived half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 to the screen delivery control unit 51 as estimated reference information 21.
  • the search unit 50 also outputs the prediction result of whether or not QT prolongation will occur in the iPS cardiomyocytes 15 due to the addition of the candidate substance to the screen delivery control unit 51 as estimated reference information 21.
  • the estimated reference information 21 may be only the half inhibitory concentration IC50 or the half effective concentration EC50.
  • FIG. 21 shows an example in which the Na channel is the target.
  • the square error of the searched second dose-response curve 81 shown by the solid line is smaller than the square error of the searched first dose-response curve 80 shown by the dashed line.
  • the example shows a case in which the half effective concentration EC50 is derived from the searched second dose-response curve 81.
  • an evaluation AP 85 is stored in the storage 30B of the user terminal 11.
  • the evaluation AP 85 is installed in the user terminal 11 by the user U.
  • the evaluation AP 85 is an AP for causing the drug discovery support server 10 to evaluate the presence or absence of cardiotoxicity of a candidate substance.
  • the CPU 32B of the user terminal 11 works in cooperation with the memory 31 etc. to function as a browser control unit 87.
  • the browser control unit 87 controls the operation of a dedicated web browser for the evaluation AP 85.
  • the browser control unit 87 reproduces various screens based on various screen data from the drug discovery support server 10, and displays the reproduced various screens on the display 34B.
  • the browser control unit 87 also accepts various operation instructions input by the user U from the input device 35B via the various screens.
  • the browser control unit 87 transmits various requests, including an evaluation request 20, to the drug discovery support server 10 in response to the operation instructions.
  • a waveform input screen 90 as shown in FIG. 23 is displayed on the display 34B as an example.
  • the waveform input screen 90 is provided with an input box 91 for the first variation waveform 18.
  • a file of the first variation waveform 18 can be dropped into the input box 91.
  • the user U selects the evaluation button 92.
  • the browser control unit 87 When the evaluation button 92 is selected, the browser control unit 87 generates an evaluation request 20 including the first variation waveform 18 input into the input box 91, and transmits the generated evaluation request 20 to the drug discovery support server 10.
  • an evaluation result display screen 95 as shown in FIG. 24 is displayed on the display 34B under the control of the browser control unit 87.
  • the evaluation result display screen 95 displays the estimated reference information 21. That is, the evaluation result display screen 95 displays a graph of the first dose-response curve 80 or the second dose-response curve 81 with a plot of the first predicted value 75, and the median inhibitory concentration IC50 or median effective concentration EC50 for each ion channel.
  • the evaluation result display screen 95 also displays the prediction result of whether or not the candidate substance will cause QT prolongation in iPS cardiomyocytes 15. In this way, the estimated reference information 21 is presented to the user U in the form of screen data distribution.
  • a Save button 96 and an OK button 97 are provided at the bottom of the evaluation result display screen 95.
  • the Save button 96 is selected, the display contents of the evaluation result display screen 95, including the estimated reference information 21, are stored in the storage 30B of the user terminal 11.
  • the OK button 97 is selected, the display of the evaluation result display screen 95 is erased.
  • the CPU 32A of the drug discovery support server 10 functions as a request reception unit 45, an RW control unit 46, a preprocessing unit 47, a feature derivation unit 48, a prediction unit 49, a search unit 50, and a screen delivery control unit 51, as shown in FIG. 4.
  • the CPU 32B of the user terminal 11 functions as a browser control unit 87, as shown in FIG. 22.
  • the display 34B of the user terminal 11 displays the waveform input screen 90 shown in FIG. 23 under the control of the browser control unit 87.
  • the user U inputs the file of the desired first fluctuation waveform 18 into the input box 91 on the waveform input screen 90 and selects the evaluation button 92, an evaluation request 20 is sent from the browser control unit 87 to the drug discovery support server 10.
  • the request receiving unit 45 receives the evaluation request 20 (YES in step ST100).
  • the first fluctuation waveform 18 included in the evaluation request 20 is output from the request receiving unit 45 to the RW control unit 46, and is stored in the storage 30A under the control of the RW control unit 46 (step ST110).
  • the terminal ID of the user terminal 11 included in the evaluation request 20 is output from the request receiving unit 45 to the screen distribution control unit 51.
  • the first fluctuation waveform 18 is read from the storage 30A by the RW control unit 46 (step ST120).
  • the first fluctuation waveform 18 is output from the RW control unit 46 to the pre-processing unit 47.
  • the first fluctuation waveform 18 is subjected to a noise reduction process 60 and a selection process 61 as pre-processing (step ST130).
  • the first fluctuation waveform 18AT composed of the periodic portion 19AV_E for each well 14 is output from the pre-processing unit 47 to the feature derivation unit 48.
  • the feature 65AS is derived from the periodic portion 19AV_E (step ST140). Then, the feature information 55 shown in FIG. 11, which is a collection of the feature 65AS for each well 14, is output from the feature derivation unit 48 to the prediction unit 49.
  • the feature amount 65AS is input to each prediction model 70-72, and first prediction values 75A-75C are output from each prediction model 70-72 (step ST150).
  • the search unit 50 searches for a first dose-response curve 80 or a second dose-response curve 81 that fits the first predicted value 75 for each added amount. Then, from the searched first dose-response curve 80 or second dose-response curve 81, the half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 is derived as an index value (step ST160).
  • Estimated reference information 21 including the searched first dose-response curve 80 or second dose-response curve 81, the derived half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50, etc. is output from the search unit 50 to the screen distribution control unit 51.
  • the screen delivery control unit 51 generates screen data for the evaluation result display screen 95 shown in FIG. 24 based on the estimated reference information 21.
  • the screen data for the evaluation result display screen 95 is delivered to the user terminal 11 that sent the evaluation request 20 under the control of the screen delivery control unit 51 (step ST170).
  • the screen data of the evaluation result display screen 95 is reproduced, and the reproduced evaluation result display screen 95 is displayed on the display 34B. In this way, the estimated reference information 21 is presented to the user U.
  • the prediction unit 49 of the drug discovery support server 10 obtains a first predicted value 75 for each of multiple ion channels present in the iPS cardiomyocytes 15, which are cardiomyocytes derived from human iPS cells, and for each added amount of a drug candidate substance.
  • the first predicted value 75 is output from the prediction models 70-72 based on the first fluctuation waveform 18.
  • the first fluctuation waveform 18 is a fluctuation waveform of the extracellular potential of the iPS cardiomyocytes 15, and is measured when the candidate substance is added to the iPS cardiomyocytes 15 while changing the added amount.
  • the first predicted value 75 is a predicted value of the degree of inhibition indicating the degree to which the flow of ions in the multiple ion channels is inhibited by the candidate substance.
  • the search unit 50 derives the median inhibitory concentration IC50, which is an index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance, for each ion channel based on the first predicted value 75 for each added amount.
  • the screen delivery control unit 51 presents the estimated reference information 21 to the user U by delivering screen data of the evaluation result display screen 95, which includes the estimated reference information 21, to the user terminal 11.
  • the estimated reference information 21 is information corresponding to the median inhibitory concentration IC50, which is an index value, and is referenced to estimate the mechanism of action of the candidate substance.
  • the user U can grasp at a glance the extent to which the flow of ions in each ion channel is inhibited by the candidate substance. Therefore, for example, if QT prolongation occurs in iPS cardiomyocytes 15, it becomes possible to easily estimate the mechanism of action by which the candidate substance led to the expression of QT prolongation, such as which ion channel's flow of ions was inhibited by the candidate substance to cause QT prolongation. Conversely, if QT prolongation does not occur in iPS cardiomyocytes 15, it becomes possible to easily estimate the mechanism of action by which the candidate substance did not lead to the expression of QT prolongation. If it becomes possible to easily estimate the mechanism of action by a candidate substance, it becomes easy to obtain guidelines for the structure of a candidate substance that does not cause QT prolongation, which will greatly promote the development of pharmaceuticals.
  • the search unit 50 searches for the first dose-response curve 80 or the second dose-response curve 81 that fits the first predicted value 75 for each added amount, and derives the half inhibitory concentration IC50 or the half effective concentration EC50 from the first dose-response curve 80 or the second dose-response curve 81 that has been searched for. This makes it possible to derive a more reliable half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50.
  • the first predicted value 75 is not only a predicted value of the degree of inhibition, but also a predicted value of the degree of activation indicating the degree to which the flow of ions in the ion channel is activated by the candidate substance.
  • dose-response curves There are two types of dose-response curves: a first dose-response curve 80 when the flow of ions in the ion channel is inhibited by the candidate substance, and a second dose-response curve 81 when the flow of ions in the ion channel is activated by the candidate substance.
  • the search unit 50 derives the half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 from the first dose-response curve 80 or the second dose-response curve 81, whichever is more suitable for the first predicted value 75 for each added amount. Therefore, the mechanism of action of the candidate substance can be estimated by taking into account not only the inhibitory effect of the candidate substance on the flow of ions in the ion channel but also the activating effect. Also, a more reliable half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 can be derived.
  • the screen distribution control unit 51 presents the first dose-response curve 80 or the second dose-response curve 81 to the user U as the estimated reference information 21. This allows the user U to immediately understand which ion channel's ion flow is inhibited or activated by the candidate substance.
  • the curve used to search for the dose-response curve is a logistic curve. Logistic curves are commonly used to search for dose-response curves. Therefore, following the conventional method, it is possible to easily search for a dose-response curve that fits the first predicted value 75 for each added amount. Note that the curve used to search for the dose-response curve may be a probit curve, etc.
  • the first predicted value 75 is obtained by inputting the feature quantity 65AS derived from the first fluctuation waveform 18 into the prediction models 70 to 72. This makes it easy to improve the prediction accuracy of the first predicted value 75. Note that instead of or in addition to the feature quantity 65AS, the first fluctuation waveform 18 itself may be input to the prediction models 70 to 72.
  • the request receiving unit 45 receives the evaluation request 20 to obtain the first fluctuation waveform 18.
  • the feature derivation unit 48 derives the feature 65AS from the first fluctuation waveform 18.
  • the prediction unit 49 inputs the feature 65AS to the prediction models 70-72, causing the prediction models 70-72 to output the first predicted values 75A-75C.
  • the drug discovery support server 10 single-handedly undertakes the process of obtaining the first fluctuation waveform 18, the process of deriving the feature 65AS from the first fluctuation waveform 18, and the process of outputting the first predicted values 75A-75C using the prediction models 70-72.
  • the processing load of the CPU 32B of the user terminal 11 can be reduced, for example, compared to a case in which the CPU 32B of the user terminal 11 is responsible for the process of deriving the feature 65AS from the first fluctuation waveform 18 and the process of outputting the first predicted values 75A-75C using the prediction models 70-72.
  • the CPU 32B of the user terminal 11 may be responsible for the process of deriving the feature amount 65AS and the process of outputting the first predicted values 75A to 75C.
  • a CPU of a device other than the drug discovery support server 10 and the user terminal 11 may be responsible for the process of deriving the feature amount 65AS and the process of outputting the first predicted values 75A to 75C.
  • the pre-processing unit 47 performs noise reduction processing 60 on the first fluctuation waveform 18 prior to deriving the feature quantity 65AS. This makes it possible to derive a more reliable feature quantity 65AS, and as a result, the prediction accuracy of the first predicted value 75 can be improved.
  • the first fluctuation waveform 18 has a periodicity according to the pulsation of the iPS cardiomyocytes 15.
  • the pre-processing unit 47 performs an averaging process of multiple periodic portions 19 of the first fluctuation waveform 18 as noise reduction process 60. This makes it possible to effectively reduce noise on the first fluctuation waveform 18.
  • the first fluctuation waveform 18 is measured using multiple microelectrodes 17 for one iPS cardiomyocyte 15.
  • the preprocessing unit 47 selects one of the multiple first fluctuation waveforms 18 (periodic portion 19AV) measured by the multiple microelectrodes 17 according to preset conditions as the first fluctuation waveform 18 (periodic portion 19AV_E) from which the feature value 65AS is derived. This makes it possible to derive a more reliable feature value 65AS, and as a result, improves the prediction accuracy of the first predicted value 75.
  • Feature quantity 65AS includes the conduction velocity CV of first fluctuation waveform 18.
  • the conduction velocity CV of first fluctuation waveform 18 contributes to improving the prediction accuracy of first predicted value 75, particularly first predicted value 75B related to the Na channel. This makes it possible to further improve the prediction accuracy of first predicted value 75.
  • the feature amount 65AS is normalized by the reference feature amount 65S derived from the reference first fluctuation waveform (such as the periodic portion 19AV_E shown in FIG. 8) measured when the candidate substance was not added to the iPS cardiomyocytes 15. This makes it possible to eliminate individual differences in the iPS cardiomyocytes 15.
  • the IC50 (EC50) experimental value 110 is input to each prediction model 70 to 72 in addition to the feature amount 65AS, and the first prediction values 75A to 75C are output from each prediction model 70 to 72.
  • the learning data 112 of the prediction model 70 for the hERG channel includes the learning experimental value 110L in addition to the learning feature 65ASL and the correct answer data 75ACA of the first embodiment. Some of the learning data 112 includes the learning experimental value 110L, while others do not.
  • the prediction model 70 for the hERG channel is trained in two ways: when the learning experimental value 110L is input, and when it is not.
  • the processing in the learning phase of the prediction model 71 for the Na channel and the prediction model 72 for the Ca channel is basically the same, except for the contents of the learning data 112. For this reason, the illustration and description of the prediction model 71 for the Na channel and the prediction model 72 for the Ca channel are omitted.
  • the first predicted value 75 is obtained by inputting the IC50 (EC50) experimental value 110 into the prediction models 70 to 72 in addition to the feature amount 65AS. Since there is an additional clue for prediction, that is, the IC50 (EC50) experimental value 110, the prediction accuracy of the first predicted value 75 can be further improved.
  • prediction models 70 to 72 are models that have been trained in two ways: when IC50 (EC50) experimental value 110 is input and when it is not. Therefore, it is possible to handle both cases where IC50 (EC50) experimental value 110 is present and where it is not.
  • an experimental IC50 (EC50) value 110 from a hERG test is shown as an example, but this is not limiting. If there are experimental values related to Na channels and/or Ca channels, they may be input into the prediction models 70 to 72.
  • the prediction unit 49 derives second predicted values 116A, 116B, and 116C of the index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance based on the structural information 115 of the candidate substance. Then, in addition to the feature amount 65AS, the derived second predicted values 116A to 116C are input to each of the prediction models 70 to 72, and the prediction models 70 to 72 are caused to output first predicted values 75A to 75C.
  • the structural information 115 is a character string expressing the chemical structure of the candidate substance using the Simplified Molecular Input Line Entry System (SMILES) notation.
  • the structural information 115 is input to the index value prediction model 117.
  • the index value prediction model 117 is a machine learning model such as LightGBM (Light Gradient Boosting Machine) that derives a descriptor from the structural information 115 using RDKit and outputs second predicted values 116A to 116C in response to the input of the descriptor.
  • the second predicted value 116A is a predicted value of the half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 for the hERG channel.
  • the second predicted value 116B is a predicted value of the half inhibitory concentration IC50 or half effective concentration EC50 for the Na channel.
  • the second predicted value 116C is a predicted value of the half maximal inhibitory concentration IC50 or half maximal effective concentration EC50 for the Ca channel.
  • the first predicted values 75A-75C are obtained by inputting the second predicted values 116A-116C of the index value indicating the dose-response relationship of the candidate substance, which is derived based on the structural information 115 of the candidate substance, in addition to the feature amount 65AS, into the prediction models 70-72. Since the second predicted values 116A-116C provide more clues for prediction, the prediction accuracy of the first predicted value 75 can be further improved. Also, when the IC50 (EC50) experimental value 110 of the second embodiment is not available, the second predicted values 116A-116C can be input into the prediction models 70-72 instead of the IC50 (EC50) experimental value 110.
  • the structural information 115 is not limited to a character string that represents the chemical structure of the candidate substance using the SMILES notation shown as an example. It may be a MOL (Molecular Design Limited) file that represents the chemical structure of the candidate substance, or an SDF (Structure-Data File), etc. In any case, it is preferable for the description method to be capable of uniquely determining a three-dimensional structure such as an isomer, and it is even more preferable for the description method to be capable of representing the three-dimensional coordinate information of the molecule.
  • the index value prediction model 117 may be a graph neural network that derives a graph structure of the candidate substance from the structural information 115 and makes a prediction based on the graph structure.
  • the index value prediction model 117 may also make a prediction by a docking simulation based on the structural information 115 and the three-dimensional structure of each ion channel.
  • the second embodiment and the third embodiment may be combined. That is, in addition to the feature amount 65AS, the IC50 (EC50) experimental value 110 and the second predicted values 116B and 116C derived based on the structural information 115 of the candidate substance may be input to the prediction models 70-72, so that the first predicted values 75A-75C may be output from the prediction models 70-72.
  • the IC50 (EC50) experimental value 110 and the second predicted values 116B and 116C derived based on the structural information 115 of the candidate substance may be input to the prediction models 70-72, so that the first predicted values 75A-75C may be output from the prediction models 70-72.
  • the learning data 78 is generated from data of tests that have actually been conducted in the past, but this is not limiting.
  • the learning data 78 may include simulation data.
  • the first simulation model 120 uses the degree of inhibition or activity of ion flow in each ion channel as a parameter to reproduce, through simulation, a second fluctuation waveform 121SM according to the set degree of inhibition or activity.
  • the second fluctuation waveform 121SM is a fluctuation waveform of the intracellular potential of an iPS cardiomyocyte 15.
  • the first simulation model 120 outputs the second fluctuation waveform 121SM to the second simulation model 122.
  • the second simulation model 122 converts the second fluctuation waveform 121SM into the first fluctuation waveform 18SM.
  • the learning feature 65ASL and the correct answer data 75ACA derived based on this first fluctuation waveform 18SM are used as the learning data 78.
  • the second simulation model 122 a bidomain model or an EMI (Extracellular-Membrane-Intracellular) model can be used as the second simulation model 122.
  • the prediction models 70 to 72 are models trained using the training data 78 including the feature amount 65AS and the like based on the first variation waveform 18SM, which is simulation data. Therefore, even if there is a relatively small amount of data from tests that have actually been conducted in the past, the amount of training data 78 can be enriched. As a result, the prediction accuracy of the first predicted values 75A to 75C by the prediction models 70 to 72 can be improved.
  • the first fluctuation waveform 18SM is generated using a first simulation model 120 that reproduces the second fluctuation waveform 121SM, which is the fluctuation waveform of the intracellular potential of the iPS cardiomyocyte 15, and a second simulation model 122 that converts the second fluctuation waveform 121SM into the first fluctuation waveform 18SM. Therefore, it is possible to generate a first fluctuation waveform 18SM that is more suitable for the learning data 78.
  • the allocation of candidate substances and the amount of added candidate substance AA to each well 14 is not limited to the example shown in Table 25 in FIG. 2.
  • Table 130 shows an example in which the candidate substance is changed every five wells 14, such as candidate substance Z1 to wells 14 No. 1 to 5, candidate substance Z2 to wells 14 No. 6 to 10, etc.
  • Table 130 also shows an example in which the candidate substance is added in an amount of added candidate substance AA1 to wells 14 No. 1, 6, etc., candidate substance is added in an amount of added candidate substance AA2 to wells 14 No. 2, 7, etc., candidate substance is added in an amount of added candidate substance AA3 to wells 14 No. 3, 8, etc., candidate substance is added in an amount of added candidate substance AA4 to wells 14 No. 4, 9, etc., and no candidate substance is added to wells 14 No. 5, 10, etc.
  • the index value is not limited to the exemplary median inhibitory concentration IC50 and median effective concentration EC50.
  • the median lethal concentration LC50 Median Lethal Concentration
  • LC50 Median Lethal Concentration
  • the drug discovery support server 10 may be installed in a pharmaceutical company or a pharmaceutical development contract organization, or in a data center independent of the pharmaceutical company or the pharmaceutical development contract organization.
  • the estimated reference information 21 itself may be delivered to the user terminal 11.
  • the user terminal 11 generates the evaluation result display screen 95 based on the estimated reference information 21 under the control of the browser control unit 87.
  • the method of presenting the estimated reference information 21 to the user U is not limited to the example of presenting it by distributing screen data.
  • the estimated reference information 21 may be presented to the user U by printing it on a paper medium, or by attaching it to an e-mail and sending it to the user terminal 11.
  • the hardware configuration of the computer constituting the drug discovery support server 10 can be modified in various ways.
  • the drug discovery support server 10 can be composed of multiple computers separated as hardware in order to improve processing power and reliability.
  • the functions of the request reception unit 45, RW control unit 46, and preprocessing unit 47, and the functions of the feature derivation unit 48, prediction unit 49, search unit 50, and screen distribution control unit 51 are distributed and assigned to two computers.
  • the drug discovery support server 10 is composed of two computers. Some or all of the functions of the drug discovery support server 10 may be assigned to the user terminal 11.
  • the hardware configuration of the computer of the drug discovery support server 10 can be changed as appropriate according to the required performance such as processing power, safety, and reliability.
  • APs such as the operating program 40 can of course be duplicated or stored in multiple storage devices in order to ensure safety and reliability.
  • the hardware structure of the processing unit that performs various processes, such as the request receiving unit 45, RW control unit 46, pre-processing unit 47, feature derivation unit 48, prediction unit 49, search unit 50, screen delivery control unit 51, and browser control unit 87, can use the various processors shown below.
  • the various processors include the CPUs 32A and 32B, which are general-purpose processors that execute software (operation program 40 and evaluation AP 85) and function as various processing units, as well as programmable logic devices (PLDs) such as FPGAs (Field Programmable Gate Arrays), which are processors whose circuit configuration can be changed after manufacture, and dedicated electrical circuits such as ASICs (Application Specific Integrated Circuits), which are processors with circuit configurations designed specifically to execute specific processes.
  • PLDs programmable logic devices
  • FPGAs Field Programmable Gate Arrays
  • ASICs Application Specific Integrated Circuits
  • a single processing unit may be configured with one of these various processors, or may be configured with a combination of two or more processors of the same or different types (e.g., a combination of multiple FPGAs and/or a combination of a CPU and an FPGA). Also, multiple processing units may be configured with a single processor.
  • Examples of configuring multiple processing units with a single processor include, first, a form in which one processor is configured with a combination of one or more CPUs and software, as typified by client and server computers, and this processor functions as multiple processing units. Second, a form in which a processor is used to realize the functions of the entire system, including multiple processing units, with a single IC (Integrated Circuit) chip, as typified by system-on-chip (SoC). In this way, the various processing units are configured as a hardware structure using one or more of the various processors listed above.
  • SoC system-on-chip
  • the hardware structure of these various processors can be an electrical circuit that combines circuit elements such as semiconductor elements.
  • a processor is provided.
  • the processor a first fluctuation waveform which is a fluctuation waveform of an extracellular potential of an iPS cardiomyocyte, which is a cardiomyocyte derived from a human iPS cell, the first fluctuation waveform being measured when a candidate substance for a drug is added to the iPS cardiomyocyte while changing the amount of addition, and a first predicted value of an inhibition degree indicating a degree to which the flow of ions in a plurality of ion channels present in the iPS cardiomyocyte is inhibited by the candidate substance is output from a prediction model, the first predicted value being obtained for each of the ion channels and for each of the added amounts; deriving an index value indicating a dose-response relationship of the candidate substance for each of the ion channels based on the first predicted value for each of the added amounts; presenting to a user putative reference information corresponding to the index value, the putative reference information being referred to for presuming a mechanism of action of
  • the processor Finding a dose-response curve that fits the first predicted value for each dose; 2.
  • the first predicted value is a predicted value of the inhibition degree and also a predicted value of the activity degree indicating the degree to which the candidate substance activates the flow of ions through the ion channel;
  • the dose-response curve is a first dose-response curve when the flow of ions through the ion channel is inhibited by the candidate substance; a second dose-response curve when the ion flow through the ion channel is activated by the candidate substance;
  • the processor The drug discovery support device according to claim 2, wherein the index value is derived from one of the first dose-response curve and the second dose-response curve, whichever is more suitable for the first predicted value for each added amount.
  • the processor Acquiring the first variation waveform; Deriving the feature amount from the first fluctuation waveform; The drug discovery support device according to claim 6, wherein the feature amount is input to the prediction model, and the first predicted value is output from the prediction model.
  • the processor The drug discovery support device according to claim 7, further comprising: performing noise reduction processing on the first fluctuation waveform prior to deriving the feature amount.
  • the first fluctuation waveform has a periodicity corresponding to the pulsation of the iPS cardiomyocytes, The processor, The drug discovery support device according to claim 8, wherein the noise reduction processing comprises averaging processing of a plurality of periodic portions of the first fluctuation waveform.
  • the measurement of the first fluctuation waveform is performed with respect to one of the iPS cardiomyocytes using a plurality of electrodes;
  • the processor A drug discovery support device described in any one of appendix 7 to appendix 9, which selects one of the multiple first fluctuation waveforms measured by the multiple electrodes as the first fluctuation waveform from which the feature is derived in accordance with preset conditions.
  • the drug discovery support device according to any one of supplementary items 6 to 10, wherein the feature amount includes a conduction velocity of the first fluctuation waveform.
  • [Additional Item 12] A drug discovery support device described in any one of appendix 6 to appendix 11, wherein the feature is normalized by a reference feature derived from a reference first fluctuation waveform measured when the candidate substance is not added to the iPS cardiomyocytes. [Additional Item 13] If there is an experimental value of the index value showing a dose-response relationship of the candidate substance, 13. The drug discovery support device according to any one of supplementary items 6 to 12, wherein the first predicted value is obtained by inputting the experimental value in addition to the feature amount into the prediction model. [Additional Item 14] 14.
  • the drug discovery support device is a model that has been trained in two ways, a case in which the experimental value is input and a case in which the experimental value is not input.
  • the prediction model is a model that has been trained in two ways, a case in which the experimental value is input and a case in which the experimental value is not input.
  • the first predicted value is obtained by inputting a second predicted value of the index value indicating a dose-response relationship of the candidate substance, which is derived based on structural information of the candidate substance, in addition to the feature amount, into the prediction model.
  • the prediction model is a model trained using training data including simulation data.
  • the technology disclosed herein can be appropriately combined with the various embodiments and/or various modified examples described above. Furthermore, it is not limited to the above embodiments, and various configurations can be adopted without departing from the gist of the technology. Furthermore, the technology disclosed herein extends to not only programs, but also storage media that non-temporarily store programs, and computer program products that include programs.
  • a and/or B is synonymous with “at least one of A and B.”
  • a and/or B means that it may be just A, or just B, or a combination of A and B.
  • the same concept as “A and/or B” is also applied when three or more things are linked together with “and/or.”

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Abstract

プロセッサを備え、プロセッサは、ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質をｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、イオンチャネル毎、かつ、添加量毎の第１予測値を取得し、添加量毎の第１予測値に基づいて、イオンチャネル毎に、候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出し、指標値に応じた推定参照情報であって、候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示する、創薬支援装置。

Description

創薬支援装置、創薬支援装置の作動方法、および創薬支援装置の作動プログラム
　本開示の技術は、創薬支援装置、創薬支援装置の作動方法、および創薬支援装置の作動プログラムに関する。
　医薬品の候補物質の安全性を評価する試験として、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　ｆｏｒ　Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ｆｏｒ　Ｈｕｍａｎ　Ｕｓｅ）の非臨床試験ガイドラインの安全性薬理試験Ｓ７Ｂにおいて、候補物質の心毒性の有無を評価する試験が義務付けられている。心毒性の中でも、Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓ（ＴｄＰ）と呼ばれる致死性不整脈は、最も重要な毒性に位置付けられている。致死性不整脈の原因は、心電図のＱＴ間隔が延長する現象、すなわちＱＴ延長であるといわれている。
　従来のＩＣＨ　Ｓ７Ｂガイドラインに則った試験では、心筋細胞に発現するイオンチャネルの１つであるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ　Ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｇｅｎｅ）チャネルへの候補物質の阻害作用を調べ、ヒト以外の動物を用いて心電図のＱＴ間隔を評価することにより、致死性不整脈を引き起こす可能性が高い候補物質を抽出していた。しかしながら、ｈＥＲＧチャネルへの阻害作用の強い物質が必ずしもＱＴ延長を起こすとは限らない。このため、評価の精度を高めるには、Ｃａチャネル、Ｎａチャネル等の他のイオンチャネルへの影響も合わせて評価を行う必要があった。
　ところで、ヒトｉＰＳ（ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　Ｓｔｅｍ）細胞由来の心筋細胞（以下、ｉＰＳ心筋細胞と表記する）は、ｈＥＲＧチャネルの他に、Ｎａチャネル、Ｃａチャネル等のヒトの心臓組織に発現しているイオンチャネルを兼ね備えている。このため、ｉＰＳ心筋細胞は、従来、医薬品の候補物質のＱＴ延長の有無を評価することが可能なツールとして有用性が検証されてきた。そうした中で、平面微小電極アレイ（ＭＥＡ：Ｍｉｃｒｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ　Ａｒｒａｙ）を用いて、ｉＰＳ心筋細胞の電気活動を心電図様波形として計測し、ＱＴ延長の有無を評価する手法は、大規模な多施設検証試験の実施により有用性が示され、ＩＣＨ　Ｓ７Ｂガイドラインのフォローアップ試験に収載された。なお、心電図様波形は、具体的にはｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である。
　ＭＥＡを用いたｉＰＳ心筋細胞の電気活動の計測手法では、ＱＴ延長の有無は分かる。しかしながら、ＱＴ延長が発現した場合に、どのイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害または活性されたためにＱＴ延長が起こったかといった、候補物質による作用機序までは分からない。そこで、Ｋ．　Ｈ．　Ｊａｅｇｅｒ，　ｅｔ　ａｌ　「Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｂｙ　Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，　ｔｈｅ　Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｉｎ　Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」　Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　０８　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０２１．（以下、非特許文献１と表記する）、およびＦａｂｉｅｎ　Ｒａｐｈｅｌ，　ｅｔ　ａｌ　「Ａ　ｇｒｅｅｄｙ　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ　ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｔｏ　ａｓｓｅｓｓ　ｉｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｐｒｏ－ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ　ｉｎ　ｈｉＰＳＣ－ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ」　ＰＬＯＳ　Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２５，　２０２０．（以下、非特許文献２と表記する）には、候補物質による作用機序の推定に資する技術が記載されている。
　非特許文献１では、ＭＥＡで計測したｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形から、最初のピークの高さと変動波形の伝導速度とを特徴量として導出し、導出した特徴量を予測モデルに入力して、Ｎａチャネルへの候補物質の阻害度（ＮａチャネルのＮａイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す数値）の予測値を予測モデルから出力させている。また、ｉＰＳ心筋細胞の細胞内電位の計測によりｈＥＲＧチャネルへの候補物質の阻害度（ｈＥＲＧチャネルのＫイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す数値）を得ている。さらにカルシウム濃度計測によりＣａチャネルへの候補物質の阻害度（ＣａチャネルのＣａイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す数値）を得ている。
　非特許文献２では、シミュレーションモデルを用いて、ｉＰＳ心筋細胞の細胞内電位の変動波形を生成し、かつ、生成したｉＰＳ心筋細胞の細胞内電位の変動波形を、ＭＥＡによるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形に変換している。そして、ｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形から導出した特徴量に基づいて、ｈＥＲＧチャネル、Ｎａチャネル、およびＣａチャネルへの候補物質の阻害度を予測するアルゴリズムを提案している。
　候補物質による作用機序の推定には、半数阻害濃度（ＩＣ５０：Ｍｅｄｉａｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）といった、候補物質の用量反応関係を示す指標値が非常に役立つと思われる。しかしながら、非特許文献１、２に記載の技術では指標値を導出していない。このため、候補物質による作用機序の推定に手間が掛かるおそれがあった。
　本開示の技術に係る１つの実施形態は、候補物質による作用機序を容易に推定することが可能な創薬支援装置、創薬支援装置の作動方法、および創薬支援装置の作動プログラムを提供する。
　本開示の創薬支援装置は、プロセッサを備え、プロセッサは、ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質をｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、イオンチャネル毎、かつ、添加量毎の第１予測値を取得し、添加量毎の第１予測値に基づいて、イオンチャネル毎に、候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出し、指標値に応じた推定参照情報であって、候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示する。
　プロセッサは、添加量毎の第１予測値に適合する用量反応曲線を探索し、探索した用量反応曲線から指標値を導出することが好ましい。
　第１予測値は、阻害度の予測値であることに加えて、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって活性された程度を示す活性度の予測値でもあり、用量反応曲線は、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された場合の第１用量反応曲線と、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって活性された場合の第２用量反応曲線との２種類があり、プロセッサは、第１用量反応曲線および第２用量反応曲線のうち、添加量毎の第１予測値により適合するほうから指標値を導出することが好ましい。
　プロセッサは、探索した用量反応曲線を推定参照情報としてユーザに提示することが好ましい。
　用量反応曲線の探索に用いる曲線はロジスティック曲線であることが好ましい。
　第１予測値は、第１変動波形から導出された特徴量を予測モデルに入力することで得られることが好ましい。
　プロセッサは、第１変動波形を取得し、第１変動波形から特徴量を導出し、特徴量を予測モデルに入力することで、予測モデルから第１予測値を出力させることが好ましい。
　プロセッサは、特徴量の導出に先立ち、第１変動波形に対してノイズ低減処理を施すことが好ましい。
　第１変動波形はｉＰＳ心筋細胞の拍動に応じた周期性を有し、プロセッサは、ノイズ低減処理として、第１変動波形の複数の周期性部分の加算平均処理を行うことが好ましい。
　第１変動波形の計測は、１つのｉＰＳ心筋細胞に対して複数の電極により行われ、プロセッサは、予め設定された条件にしたがって、複数の電極により計測された複数の第１変動波形のうちの１つを、特徴量を導出する第１変動波形として選出することが好ましい。
　特徴量は第１変動波形の伝導速度を含むことが好ましい。
　特徴量は、候補物質をｉＰＳ心筋細胞に添加しなかった場合に計測された基準第１変動波形から導出された基準特徴量により規格化されていることが好ましい。
　候補物質の用量反応関係を示す指標値の実験値がある場合、第１予測値は、特徴量に加えて実験値を予測モデルに入力することで得られることが好ましい。
　予測モデルは、実験値が入力される場合と入力されない場合の２通りで学習が行われたモデルであることが好ましい。
　第１予測値は、特徴量に加えて、候補物質の構造情報に基づいて導出された、候補物質の用量反応関係を示す指標値の第２予測値を予測モデルに入力することで得られることが好ましい。
　予測モデルは、シミュレーションデータを含む学習データを用いて学習されたモデルであることが好ましい。
　シミュレーションデータは、ｉＰＳ心筋細胞の細胞内電位の変動波形である第２変動波形を再現する第１シミュレーションモデルと、第２変動波形を第１変動波形に変換する第２シミュレーションモデルとを用いて生成されることが好ましい。
　本開示の創薬支援装置の作動方法は、ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質をｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、イオンチャネル毎、かつ、添加量毎の第１予測値を取得すること、添加量毎の第１予測値に基づいて、イオンチャネル毎に、候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出すること、並びに、指標値に応じた推定参照情報であって、候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示すること、を含む。
　本開示の創薬支援装置の作動プログラムは、ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質をｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、イオンチャネル毎、かつ、添加量毎の第１予測値を取得すること、添加量毎の第１予測値に基づいて、イオンチャネル毎に、候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出すること、並びに、指標値に応じた推定参照情報であって、候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示すること、を含む処理をコンピュータに実行させる。
　本開示の技術によれば、候補物質による作用機序を容易に推定することが可能な創薬支援装置、創薬支援装置の作動方法、および創薬支援装置の作動プログラムを提供することができる。
創薬支援サーバ、ユーザ端末、およびウェルプレートを示す図である。 医薬品の候補物質のウェル毎の添加量を示す表である。 創薬支援サーバおよびユーザ端末を構成するコンピュータを示すブロック図である。 創薬支援サーバのＣＰＵの処理部を示すブロック図である。 前処理部の処理を示す図である。 ノイズ低減処理を示す図である。 選出処理を示す図である。 選出処理を示す図である。 特徴量導出部の処理を示す図である。 特徴量を基準特徴量により規格化する様子を示す図である。 特徴量情報を示す図である。 予測モデル群を示す図である。 特徴量を各予測モデルに入力し、各予測モデルから第１予測値を出力させる予測部の処理を示す図である。 予測結果情報を示す図である。 ｈＥＲＧチャネル用予測モデルの学習フェーズにおける処理を示す図である。 用量反応曲線群を示す図である。 第１用量反応曲線を示すグラフである。 第２用量反応曲線を示すグラフである。 探索部の処理手順を示すフローチャートである。 イオンチャネル毎、かつ、添加量毎の第１予測値を導出する様子を示す図である。 探索した第２用量反応曲線の二乗誤差が、探索した第１用量反応曲線の二乗誤差よりも小さく、探索した第２用量反応曲線から半数効果濃度を導出する様子を示す図である。 ユーザ端末のＣＰＵの処理部を示すブロック図である。 波形入力画面を示す図である。 評価結果表示画面を示す図である。 創薬支援サーバの処理手順を示すフローチャートである。 特徴量に加えて、候補物質の用量反応関係を示す指標値の実験値を予測モデルに入力する第２実施形態を示す図である。 第２実施形態のｈＥＲＧチャネル用予測モデルの学習フェーズにおける処理を示す図である。 特徴量に加えて、候補物質の構造情報に基づいて導出された、候補物質の用量反応関係を示す指標値の第２予測値を予測モデルに入力する第３実施形態を示す図である。 シミュレーションデータを予測モデルの学習データに含める第４実施形態を示す図である。 各ウェルの候補物質および候補物質の添加量の振り分けの別の例を示す表である。
　［第１実施形態］
　一例として図１に示すように、創薬支援サーバ１０は、ユーザ端末１１にネットワーク１２を介して接続されている。創薬支援サーバ１０は、本開示の技術に係る「創薬支援装置」の一例である。ユーザ端末１１は、例えば医薬品を開発する製薬会社、または製薬会社から医薬品の開発業務を受託する機関、すなわち医薬品開発業務受託機関（ＣＲＯ：Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に設置される。ユーザ端末１１は、製薬会社または医薬品開発業務受託機関において医薬品の開発に携わるユーザＵが操作する。ネットワーク１２は、例えばインターネットあるいは公衆通信網等のＷＡＮ（Ｗｉｄｅ　Ａｒｅａ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）である。なお、図１においては１台のユーザ端末１１しか創薬支援サーバ１０に接続されていないが、実際には複数の製薬会社または医薬品開発業務受託機関の複数台のユーザ端末１１が創薬支援サーバ１０に接続されている。
　ユーザ端末１１にはウェルプレート１３が接続されている。ウェルプレート１３は複数のウェル１４を有する。ウェル１４は縦横方向に沿って等間隔に配列されている。図１においては、８×６＝４８個のウェル１４を有するウェルプレート１３を例示している。なお、ウェル１４の個数は例示の４８個に限らず、２４個、あるいは９６個等でもよい。
　ウェル１４は上部が開口された円筒状の凹みである。ウェル１４内は培地で満たされ、その中でヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞１５が培養される。ｉＰＳ心筋細胞１５はシート状をしており、自発拍動するまでに成長している。なお、一定の環境下にてｉＰＳ心筋細胞１５を培養するため、ウェルプレート１３は恒温槽（図示省略）内に入れられる。
　一例として図２の表２５に示すように、４８個のウェル１４のうち、Ｎｏ．１～４０のウェル１４には医薬品の候補物質が添加される。より詳しくは、Ｎｏ．１～１０のウェル１４には、添加量ＡＡ１の候補物質が添加され、Ｎｏ．１１～２０のウェル１４には、添加量ＡＡ２の候補物質が添加される。またＮｏ．２１～３０のウェル１４には、添加量ＡＡ３の候補物質が添加され、Ｎｏ．３１～４０のウェル１４には、添加量ＡＡ４の候補物質が添加される。添加量ＡＡ１～ＡＡ４の大小関係は、ＡＡ１＜ＡＡ２＜ＡＡ３＜ＡＡ４である。対してＮｏ．４１～４８のウェル１４には候補物質は添加されない。こうして添加量ＡＡが変更されながら、候補物質がｉＰＳ心筋細胞１５に添加される。なお、添加量ＡＡは例示の４種に限らない。例えば２種でもよいし１０種でもよい。
　図１に戻って、ウェル１４の底面には、平面微小電極アレイ１６が設けられている。平面微小電極アレイ１６は、正方配列された複数の微小電極１７により構成される。図１においては、８×８＝６４個の微小電極１７を有する平面微小電極アレイ１６を例示している。ウェル１４と同じく、微小電極１７には番号が振られている。微小電極１７は、本開示の技術に係る「電極」の一例である。なお、微小電極１７の個数は例示の６４個に限らず、１６個、あるいは１００個等でもよい。
　微小電極１７はウェル１４の底面に露出しており、ｉＰＳ心筋細胞１５と接触する。微小電極１７は電位計測回路（図示省略）に接続されている。電位計測回路は、複数の微小電極１７の各々からの電気信号、すなわちｉＰＳ心筋細胞１５の細胞外電位を計測する。このため、細胞外電位は、複数の微小電極１７、本例においては６４個の微小電極１７毎に計測される。こうした平面微小電極アレイ１６を用いて細胞外電位を計測する方法は、ｉＰＳ心筋細胞１５に直接電極を刺して細胞外電位を計測するマニュアルパッチクランプと呼ばれる方法と比べて非常に簡単で安価である。
　電位計測回路の細胞外電位の計測結果は、ユーザ端末１１に取り込まれる。ユーザ端末１１においては、細胞外電位の計測結果の時間的な変化を示す変動波形である第１変動波形１８が生成される。ここで、細胞外電位の計測は、例えば１０分間といった予め設定された期間行われる。このため、第１変動波形１８は、予め設定された期間の細胞外電位の計測結果の時間的な変化を表す。第１変動波形１８には、細胞外電位を計測したウェル１４の番号および微小電極１７の番号が関連付けて記憶されている。
　第１変動波形１８には、ｉＰＳ心筋細胞１５の拍動に起因するいくつかのパルスが現れる。このため、第１変動波形１８はｉＰＳ心筋細胞１５の拍動に応じた周期性を有する。言い換えれば、第１変動波形１８は、１つの拍動間隔ＩＳＩ（Ｉｎｔｅｒｓｐｉｋｅ　Ｉｎｔｅｒｖａｌ）により区切られた複数の周期性部分１９の集合である。
　ユーザ端末１１は、創薬支援サーバ１０に評価要求２０を送信する。評価要求２０は、医薬品の候補物質の心毒性の有無の評価を、創薬支援サーバ１０に行わせるための要求である。評価要求２０は複数の第１変動波形１８を含む。評価要求２０に含まれる第１変動波形１８の数は、ウェル１４および微小電極１７の個数に依拠する。本例においては、ウェル１４の個数が４８個、微小電極１７の個数が６４個であるため、評価要求２０には、４８×６４＝３０７２の第１変動波形１８が含まれることとなる。なお、図示は省略したが、評価要求２０は、評価要求２０の送信元のユーザ端末１１を一意に識別するための端末ＩＤ（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｄａｔａ）等も含む。
　評価要求２０を受信した場合、創薬支援サーバ１０は推定参照情報２１を導出する。創薬支援サーバ１０は、評価要求２０の送信元のユーザ端末１１に推定参照情報２１を配信する。推定参照情報２１を受信した場合、ユーザ端末１１は、推定参照情報２１をユーザＵの閲覧に供する。
　推定参照情報２１は、候補物質による作用機序を推定するためにユーザＵにより参照される情報である。候補物質による作用機序とは、例えば、ｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現した場合に、ｉＰＳ心筋細胞１５に存在する複数のイオンチャネルのうち、どのイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害または活性されたためにＱＴ延長が起こったか、といったことである。
　ｉＰＳ心筋細胞１５に存在する複数のイオンチャネルとは、Ｋイオンが流通するｈＥＲＧチャネル、Ｎａイオンが流通するＮａチャネル、およびＣａイオンが流通するＣａチャネルの３つである。これらのイオンチャネルは、ｉＰＳ心筋細胞１５の拍動に大変重要な役割を果たす。このため、これらのイオンチャネルの各イオンの流通が阻害または活性されることにより、致死性不整脈の原因となるＱＴ延長が発現すると考えられる。
　一例として図３に示すように、創薬支援サーバ１０およびユーザ端末１１を構成するコンピュータは、基本的には同じ構成であり、ストレージ３０、メモリ３１、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）３２、通信部３３、ディスプレイ３４、および入力デバイス３５を備えている。これらはバスライン３６を介して相互接続されている。
　ストレージ３０は、創薬支援サーバ１０およびユーザ端末１１を構成するコンピュータに内蔵、またはケーブル、ネットワークを通じて接続されたハードディスクドライブである。もしくはストレージ３０は、ハードディスクドライブを複数台連装したディスクアレイである。ストレージ３０には、オペレーティングシステム等の制御プログラム、各種アプリケーションプログラム（以下、ＡＰ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｇｒａｍ）と表記する）、およびこれらのプログラムに付随する各種データ等が記憶されている。なお、ハードディスクドライブに代えてソリッドステートドライブを用いてもよい。
　メモリ３１は、ＣＰＵ３２が処理を実行するためのワークメモリである。ＣＰＵ３２は、ストレージ３０に記憶されたプログラムをメモリ３１へロードして、プログラムにしたがった処理を実行する。これによりＣＰＵ３２は、コンピュータの各部を統括的に制御する。ＣＰＵ３２は、本開示の技術に係る「プロセッサ」の一例である。なお、メモリ３１は、ＣＰＵ３２に内蔵されていてもよい。
　通信部３３は、ネットワーク１２等を介した各種情報の伝送制御を行うネットワークインターフェースである。ディスプレイ３４は各種画面を表示する。各種画面にはＧＵＩ(Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｕｓｅｒ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ)による操作機能が備えられる。創薬支援サーバ１０およびユーザ端末１１を構成するコンピュータは、各種画面を通じて、入力デバイス３５からの操作指示の入力を受け付ける。入力デバイス３５は、キーボード、マウス、タッチパネル、および音声入力用のマイク等である。
　なお、以下の説明では、創薬支援サーバ１０を構成するコンピュータの各部（ストレージ３０およびＣＰＵ３２）には添え字の「Ａ」を、ユーザ端末１１を構成するコンピュータの各部（ストレージ３０、ＣＰＵ３２、ディスプレイ３４、および入力デバイス３５）には添え字の「Ｂ」をそれぞれ符号に付して区別する。
　一例として図４に示すように、創薬支援サーバ１０のストレージ３０Ａには、作動プログラム４０が記憶されている。作動プログラム４０は、コンピュータを創薬支援サーバ１０として機能させるためのＡＰである。すなわち、作動プログラム４０は、本開示の技術に係る「創薬支援装置の作動プログラム」の一例である。ストレージ３０には、予測モデル群４１および用量反応曲線群４２等も記憶されている。
　作動プログラム４０が起動されると、創薬支援サーバ１０を構成するコンピュータのＣＰＵ３２Ａは、メモリ３１等と協働して、要求受付部４５、リードライト（以下、ＲＷ（Ｒｅａｄ　Ｗｒｉｔｅ）と略す）制御部４６、前処理部４７、特徴量導出部４８、予測部４９、探索部５０、および画面配信制御部５１として機能する。
　要求受付部４５は、評価要求２０をはじめとしたユーザ端末１１からの各種要求を受け付ける。評価要求２０を受け付けた場合、要求受付部４５は、評価要求２０に含まれる第１変動波形１８をＲＷ制御部４６に出力する。また、図示は省略したが、要求受付部４５は、評価要求２０に含まれるユーザ端末１１の端末ＩＤを画面配信制御部５１に出力する。
　ＲＷ制御部４６は、ストレージ３０Ａへの各種データの記憶、およびストレージ３０Ａからの各種データの読み出しを制御する。特に、ＲＷ制御部４６は、ストレージ３０Ａへの第１変動波形１８の記憶、およびストレージ３０Ａからの第１変動波形１８の読み出しを制御する。ＲＷ制御部４６は、読み出した第１変動波形１８を前処理部４７に出力する。また、ＲＷ制御部４６は、予測モデル群４１をストレージ３０Ａから読み出し、読み出した予測モデル群４１を予測部４９に出力する。さらに、ＲＷ制御部４６は、用量反応曲線群４２をストレージ３０Ａから読み出し、読み出した用量反応曲線群４２を探索部５０に出力する。
　前処理部４７は、第１変動波形１８に対して前処理を施す。前処理部４７は、前処理後の第１変動波形１８（以下、第１変動波形１８ＡＴと表記する）を特徴量導出部４８に出力する。
　特徴量導出部４８は、例えば、第１変動波形１８ＡＴを入力した場合に特徴量６５（図９参照）を出力する機械学習モデルを用いて、第１変動波形１８ＡＴから複数種の特徴量６５を導出する。特徴量導出部４８は、導出した複数種の特徴量６５をまとめた特徴量情報５５を生成し、特徴量情報５５を予測部４９に出力する。
　予測部４９は、特徴量情報５５の特徴量６５に基づいて、ｉＰＳ心筋細胞１５の各イオンチャネルへの候補物質の作用の程度を予測モデル群４１に予測させる。予測部４９は、ｉＰＳ心筋細胞１５の各イオンチャネルへの候補物質の作用の程度の予測結果をまとめた予測結果情報５６を生成し、予測結果情報５６を探索部５０に出力する。
　探索部５０は、用量反応曲線群４２に基づいて、予測結果情報５６に適合する用量反応曲線を探索する。探索部５０は、探索した用量反応曲線から、候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出する。探索部５０は、指標値に応じた推定参照情報２１を生成し、推定参照情報２１を画面配信制御部５１に出力する。
　画面配信制御部５１は、各種画面をユーザ端末１１に配信する制御を行う。具体的には、画面配信制御部５１は、各種画面を、例えばＸＭＬ（Ｅｘｔｅｎｓｉｂｌｅ　Ｍａｒｋｕｐ　Ｌａｎｇｕａｇｅ）等のマークアップ言語によって作成されるウェブ配信用の画面データの形式で、各種要求の送信元のユーザ端末１１に配信出力する。この際、画面配信制御部５１は、各種要求の送信元のユーザ端末１１を、要求受付部４５からの端末ＩＤを元に特定する。なお、ＸＭＬに代えて、ＪＳＯＮ（Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ（登録商標）　Ｏｂｊｅｃｔ　Ｎｏｔａｔｉｏｎ）等の他のデータ記述言語を利用してもよい。
　各種画面には、第１変動波形１８を入力するための波形入力画面９０（図２３参照）、および推定参照情報２１をユーザＵに提示するための評価結果表示画面９５（図２４参照）等がある。なお、ＣＰＵ３２Ａには、これら各処理部４５～５１の他に、入力デバイス３５からの各種操作指示を受け付ける指示受付部等も構築されている。
　一例として図５に示すように、前処理部４７は、第１変動波形１８に対する前処理として、ノイズ低減処理６０および選出処理６１を施す。ノイズ低減処理６０は、一例として図６に示すような処理であり、選出処理６１は、一例として図７および図８に示すような処理である。
　図６に示すように、前処理部４７は、ノイズ低減処理６０を以下の手順により行う。まず、前処理部４７は、あるウェル１４のある微小電極１７において計測された第１変動波形１８から、複数の周期性部分１９を抽出する。そして、複数の周期性部分１９の中から、予め設定された選定基準を満たす周期性部分１９を設定数選定する（ステップＳＴ１０）。選定基準は、例えば、拍動間隔ＩＳＩが設定範囲内、最大振幅が設定値以下、および／または、Ｓ／Ｎ比が設定値以下等である。設定数は、例えば３０である。
　前処理部４７は、選定した設定数の周期性部分１９を加算平均し、周期性部分１９ＡＶとする（ステップＳＴ１１）。これによりノイズ低減処理６０が終了する。つまり、ノイズ低減処理６０は、第１変動波形１８の複数の周期性部分１９の加算平均処理である。前処理部４７は、ノイズ低減処理６０を施していない第１変動波形１８がなくなるまで、これらステップＳＴ１０およびステップＳＴ１１の処理を繰り返す。言い換えれば、前処理部４７は、全ての第１変動波形１８に対してノイズ低減処理６０を施す。このため周期性部分１９ＡＶは、第１変動波形１８の数分生成される。図６においては、Ｎｏ．１のウェル１４のＮｏ．１の微小電極１７において計測された第１変動波形１８に対して、ノイズ低減処理６０を施す例を示している。なお、ノイズ低減処理６０として、加算平均処理に加えて、あるいは代えて、ローパスフィルタを用いた平滑化処理等を第１変動波形１８に施してもよい。
　図７および図８に示すように、前処理部４７は、あるウェル１４の各微小電極１７において計測された第１変動波形１８から生成された複数の周期性部分１９ＡＶの中から、１つの周期性部分１９ＡＶ＿Ｅを選出する。この際、前処理部４７は、予め設定された条件にしたがって周期性部分１９ＡＶ＿Ｅを選出する（ステップＳＴ２０）。周期性部分１９ＡＶ＿Ｅは、特徴量導出部４８において特徴量６５を導出する対象となる。つまり、周期性部分１９ＡＶ＿Ｅは、本開示の技術に係る「特徴量を導出する第１変動波形」の一例である。このように、選出処理６１は、いわゆるゴールデンチャネルを選出する処理である。
　ここで、予め設定された条件にしたがって周期性部分１９ＡＶ＿Ｅを選出する、とは、例えば、国際特許２０２２／１７６３１０号に開示された方法にしたがって選出することを指す。国際特許２０２２／１７６３１０号に開示された方法は、複数の選出対象波形（本例における複数の周期性部分１９ＡＶ）と、理想的な波形であるか否かのラベルが付された複数の教師波形とのクラスタリング分析を繰り返すことで、複数の選出対象波形の中から１つの波形（本例における周期性部分１９ＡＶ＿Ｅ）を選出する、という方法である。なお、理想的な波形から得られる特徴量に基づいて条件を設定し、当該条件を満たす周期性部分１９ＡＶ＿Ｅを選出してもよい。
　前処理部４７は、選出処理６１を施していないウェル１４がなくなるまで、ステップＳＴ２０の処理を繰り返す。言い換えれば、前処理部４７は、全てのウェル１４に対して選出処理６１を施す。このため周期性部分１９ＡＶ＿Ｅは、ウェル１４の個数分選出される。前処理部４７は、このウェル１４の個数分の周期性部分１９ＡＶ＿Ｅを、第１変動波形１８ＡＴとして特徴量導出部４８に出力する。なお、図７においては、Ｎｏ．１のウェル１４の各微小電極１７に係る複数の周期性部分１９ＡＶの中から、Ｎｏ．７の微小電極１７に係る周期性部分１９ＡＶを、周期性部分１９ＡＶ＿Ｅとして選出した例を示している。また、図８においては、Ｎｏ．４８のウェル１４の各微小電極１７に係る複数の周期性部分１９ＡＶの中から、Ｎｏ．４５の微小電極１７に係る周期性部分１９ＡＶを、周期性部分１９ＡＶ＿Ｅとして選出した例を示している。Ｎｏ．４８のウェル１４は、図２によれば、候補物質が添加されないウェル１４である。このため、図８において選出された周期性部分１９ＡＶ＿Ｅは、本開示の技術に係る「基準第１変動波形」の一例である。
　一例として図９に示すように、特徴量導出部４８は、周期性部分１９ＡＶ＿Ｅから、特徴量６５として以下を導出する。すなわち、ＦＰＤ（Ｆｉｅｌｄ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｄｕｒａｔｉｏｎ）ｃＦ、ＤＡ（Ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　Ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）、ＲＣ（Ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒ）、ＲＷ（Ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　Ｗｉｄｔｈ）、ＲＡ（Ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　Ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）、ＡＵＣｒ（Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　Ｃｕｒｖｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｗａｖｅ）、およびＣＶ（Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ　Ｖｅｌｏｃｉｔｙ）である。
　ＦＰＤｃＦは、ｉＰＳ心筋細胞１５の拍動に起因するパルスである脱分極波Ｐ１と再分極波Ｐ２の時間間隔ＦＰＤ（電場電位持続時間）を、拍動間隔ＩＳＩの１／３乗で除算した値である。すなわち、ＦＰＤｃＦ＝ＦＰＤ／（ＩＳＩ）１／３である。ＤＡは脱分極波Ｐ１の振幅である。ＲＣは、脱分極波Ｐ１から再分極波Ｐ２の立ち上がりまでの時間間隔（再分極中心）である。ＲＷは、再分極波Ｐ２の時間間隔（再分極幅）である。ＲＡは再分極波Ｐ２の振幅である。ＡＵＣｒは、再分極波Ｐ２の曲線の下部面積である。ＣＶは第１変動波形１８の伝導速度である。ＦＰＤｃＦ（ＦＰＤ）、ＤＡ、ＲＣ、ＲＷ、ＲＡ、およびＡＵＣｒは非特許文献２に挙げられた特徴量である。ＣＶは非特許文献１に挙げられた特徴量である。ＣＶは、微小電極１７の配置位置に基づいて算出される。
　一例として図１０に示すように、特徴量導出部４８は、候補物質を添加したＮｏ．１～４０のウェル１４の周期性部分１９ＡＶ＿Ｅから導出された特徴量６５を、候補物質を添加しなかったＮｏ．４１～４８のウェル１４の周期性部分１９ＡＶ＿Ｅから導出された基準特徴量６５Ｓで除算することで規格化し、特徴量６５ＡＳとする。一例として図１１に示すように、特徴量情報５５は、このＮｏ．１～４０のウェル１４の特徴量６５ＡＳの集合である。なお、基準特徴量６５Ｓは、例えば、Ｎｏ．４１～４８のウェル１４の周期性部分１９ＡＶ＿Ｅから導出された特徴量６５の平均値、中央値といった代表値である。
　一例として図１２に示すように、予測モデル群４１は、ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０、Ｎａチャネル用予測モデル７１、およびＣａチャネル用予測モデル７２により構成される。ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０は、ｈＥＲＧチャネルのＫイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度（以下、阻害度ＤＩと表記する場合がある　図１７参照）または活性された程度を示す活性度（以下、活性度ＤＡＣと表記する場合がある　図１８参照）を予測する。Ｎａチャネル用予測モデル７１は、ＮａチャネルのＮａイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度または活性された程度を示す活性度を予測する。Ｃａチャネル用予測モデル７２は、ＣａチャネルのＣａイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度または活性された程度を示す活性度を予測する。これら各予測モデル７０～７２は、例えばニューラルネットワーク等の機械学習手法により構築された機械学習モデルである。また、各予測モデル７０～７２は、Ｒｅｇｒｅｓｓｏｒ　ｃｈａｉｎといった手法を用いた、マルチラベル回帰に対応した機械学習モデルである。このため各予測モデル７０～７２は、各イオンチャネルの相関関係を考慮したモデルとなっている。
　一例として図１３に示すように、予測部４９は、特徴量６５ＡＳを各予測モデル７０～７２に入力することで、各予測モデル７０～７２から第１予測値７５Ａ、７５Ｂ、および７５Ｃを出力させる。ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０から出力される第１予測値７５Ａは、ｈＥＲＧチャネルのＫイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度または活性された程度を示す活性度の予測値である。Ｎａチャネル用予測モデル７１から出力される第１予測値７５Ｂは、ＮａチャネルのＮａイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度または活性された程度を示す活性度の予測値である。Ｃａチャネル用予測モデル７２から出力される第１予測値７５Ｃは、ＣａチャネルのＣａイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度または活性された程度を示す活性度の予測値である。これら第１予測値７５Ａ～７５Ｃは、イオンの流通が候補物質によって阻害されたと予測される場合は０よりも大きく１よりも小さい値をとり、イオンの流通が候補物質によって活性されたと予測される場合は１よりも大きい値をとる。イオンの流通が候補物質によって阻害されず、かつ活性もされないと予測される場合、第１予測値７５Ａ～７５Ｃは１となる。なお、以下では、特に区別する必要がない場合、第１予測値７５Ａ～７５Ｃを単に第１予測値７５と表記する。
　一例として図１４に示すように、予測結果情報５６は、Ｎｏ．１～４０のウェル１４毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃの集合である。つまり、予測結果情報５６は、イオンチャネル毎、かつ、添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃの集合である。
　なお、予測部４９は、各予測モデル７０～７２とは別の予測モデルを用いて、候補物質の添加によってｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現するか否かも予測する。予測結果情報５６には、このｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現するか否かの予測結果も含まれる。ｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現するか否かを予測する予測モデルには、各予測モデル７０～７２と同じく特徴量６５ＡＳが入力される。あるいは、第１予測値７５Ａ～７５Ｃが入力される。
　一例として図１５に示すように、ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０は学習データ７８により学習される。学習データ７８は、学習用特徴量６５ＡＳＬおよび正解データ７５ＡＣＡの組である。学習用特徴量６５ＡＳＬは、過去に実際に試験が行われた候補物質の特徴量６５ＡＳである。正解データ７５ＡＣＡは、過去に実際に行われた試験において、学習用特徴量６５ＡＳＬの提供元の候補物質の阻害度または活性度を実際に計測した結果である。
　学習用特徴量６５ＡＳＬはｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０に入力される。これによりｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０から学習用第１予測値７５ＡＬが出力される。学習用第１予測値７５ＡＬは正解データ７５ＡＣＡと比較され、その比較結果に基づいて、損失関数を用いたｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０の損失演算が行われる。そして、損失演算の結果に応じてｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０のフィルタの係数といった内部パラメータの更新設定が行われ、更新設定にしたがってｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０が更新される。
　これら学習用特徴量６５ＡＳＬのｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０への入力、ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０からの学習用第１予測値７５ＡＬの出力、損失演算、更新設定、およびｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０の更新の上記一連の処理は、学習データ７８が変更されつつ繰り返し行われる。そして、正解データ７５ＡＣＡに対する学習用第１予測値７５ＡＬの予測精度が予め設定されたレベルに達した場合に、上記一連の処理の繰り返しが終了される。こうして予測精度が予め設定されたレベルに達したｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０が、ストレージ３０Ａに記憶される。なお、予測精度に関わらず、上記一連の処理を所定回数繰り返した場合に学習を終了してもよい。また、ストレージ３０Ａに記憶した後もｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０の学習を継続してもよい。
　以上、ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０の学習フェーズにおける処理を説明したが、Ｎａチャネル用予測モデル７１およびＣａチャネル用予測モデル７２の学習フェーズにおける処理も、学習データ７８の中身が変わるだけで基本的には同じ内容である。このため、Ｎａチャネル用予測モデル７１およびＣａチャネル用予測モデル７２については、図示および説明を省略する。
　一例として図１６に示すように、用量反応曲線群４２は、第１用量反応曲線８０および第２用量反応曲線８１により構成される。第１用量反応曲線８０は、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された場合の用量反応曲線である。対して第２用量反応曲線８１は、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって活性された場合の用量反応曲線である。
　一例として図１７に示すように、第１用量反応曲線８０は、下記式（１）で表されるロジスティック曲線である。
　ここで、ＤＩは阻害度、ＡＡは候補物質の添加量、ＩＣ５０は半数阻害濃度である。阻害度ＤＩを縦軸、添加量ＡＡを横軸とする２次元空間において、第１用量反応曲線８０は、添加量ＡＡの増加に伴い阻害度ＤＩが１から０に向かって漸減する逆Ｓ字状のカーブを描く。
　また、一例として図１８に示すように、第２用量反応曲線８１は、下記式（２）で表されるロジスティック曲線である。
　ここで、ＤＡＣは活性度、ＡＡは第１用量反応曲線８０の場合と同じく候補物質の添加量、ＥＣ５０（Ｍｅｄｉａｎ　Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は半数効果濃度、Ｍは漸近線の値である。活性度ＤＡＣを縦軸、添加量ＡＡを横軸とする２次元空間において、第２用量反応曲線８１は、添加量ＡＡの増加に伴い活性度ＤＡＣが１からＭに向かって漸増するＳ字状のカーブを描く。
　探索部５０は、一例として図１９に示す手順にしたがって処理を行う。まず、探索部５０は、添加量ＡＡ毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃを導出する（ステップＳＴ３０）。より詳しくは、一例として図２０に示すように、探索部５０は、Ｎｏ．１～１０のウェル１４に係る第１予測値７５Ａ～７５Ｃの代表値を、添加量ＡＡ１の第１予測値７５Ａ１～７５Ｃ１とし、Ｎｏ．１１～２０のウェル１４に係る第１予測値７５Ａ～７５Ｃの代表値を、添加量ＡＡ２の第１予測値７５Ａ２～７５Ｃ２とする。同様に、探索部５０は、Ｎｏ．２１～３０のウェル１４に係る第１予測値７５Ａ～７５Ｃの代表値を、添加量ＡＡ３の第１予測値７５Ａ３～７５Ｃ３とし、Ｎｏ．３１～４０のウェル１４に係る第１予測値７５Ａ～７５Ｃの代表値を、添加量ＡＡ４の第１予測値７５Ａ４～７５Ｃ４とする。これにより、イオンチャネル毎、かつ添加量毎の第１予測値７５が出揃う。なお、代表値は、例えば平均値、中央値等である。
　図１９に戻って、探索部５０は、あるイオンチャネルの添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃに適合する第１用量反応曲線８０を探索する（ステップＳＴ３１）。具体的には、探索部５０は、第１用量反応曲線８０のＩＣ５０を変更しながら、その都度、第１用量反応曲線８０と添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃとの二乗誤差を算出する。そして、二乗誤差が最小となるＩＣ５０をもつ第１用量反応曲線８０を、添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃに適合する第１用量反応曲線８０とする。
　また、探索部５０は、あるイオンチャネルの添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃに適合する第２用量反応曲線８１を探索する（ステップＳＴ３２）。具体的には、探索部５０は、第２用量反応曲線８１のＭおよびＥＣ５０を変更しながら、その都度、第２用量反応曲線８１と添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃとの二乗誤差を算出する。そして、二乗誤差が最小となるＭおよびＥＣ５０をもつ第２用量反応曲線８１を、添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃに適合する第２用量反応曲線８１とする。
　続いて探索部５０は、ステップＳＴ３１において探索した第１用量反応曲線８０の二乗誤差と、ステップＳＴ３２において探索した第２用量反応曲線８１の二乗誤差の大小を比較する（ステップＳＴ３３）。探索した第１用量反応曲線８０の二乗誤差が、探索した第２用量反応曲線８１の二乗誤差よりも小さかった場合（ステップＳＴ３３でＹＥＳ）、すなわち第１用量反応曲線８０のほうが第２用量反応曲線８１よりも添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃに適合していた場合、探索部５０は、探索した第１用量反応曲線８０から半数阻害濃度ＩＣ５０を導出する（ステップＳＴ３４）。この第１用量反応曲線８０から導出された半数阻害濃度ＩＣ５０は、本開示の技術に係る「指標値」の一例である。
　一方、探索した第２用量反応曲線８１の二乗誤差が、探索した第１用量反応曲線８０の二乗誤差よりも小さかった場合（ステップＳＴ３３でＮＯ）、すなわち第２用量反応曲線８１のほうが第１用量反応曲線８０よりも添加量毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃに適合していた場合、探索部５０は、探索した第２用量反応曲線８１から半数効果濃度ＥＣ５０を導出する（ステップＳＴ３５）。この第２用量反応曲線８１から導出された半数効果濃度ＥＣ５０も、本開示の技術に係る「指標値」の一例である。探索部５０は、全てのイオンチャネルの半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を導出しないうち（ステップＳＴ３６でＮＯ）は、これらステップＳＴ３１～ステップＳＴ３５の処理を繰り返す。言い換えれば、探索部５０は、全てのイオンチャネルの半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を導出する。探索部５０は、第１予測値７５、探索した第１用量反応曲線８０または探索した第２用量反応曲線８１、および導出した半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を、推定参照情報２１として画面配信制御部５１に出力する。また、探索部５０は、候補物質の添加によってｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現するか否かの予測結果も、推定参照情報２１として画面配信制御部５１に出力する。なお、推定参照情報２１は、半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０だけでもよい。
　図２１は、Ｎａチャネルを対象とした例を示す。図２１においては、実線で示す探索した第２用量反応曲線８１の二乗誤差が、破線で示す探索した第１用量反応曲線８０の二乗誤差よりも小さかった場合を例示している。そして、探索した第２用量反応曲線８１から半数効果濃度ＥＣ５０を導出した場合を例示している。
　一例として図２２に示すように、ユーザ端末１１のストレージ３０Ｂには、評価ＡＰ８５が記憶されている。評価ＡＰ８５は、ユーザＵによってユーザ端末１１にインストールされる。評価ＡＰ８５は、候補物質の心毒性の有無の評価を、創薬支援サーバ１０に行わせるためのＡＰである。評価ＡＰ８５が起動された場合、ユーザ端末１１のＣＰＵ３２Ｂは、メモリ３１等と協働して、ブラウザ制御部８７として機能する。ブラウザ制御部８７は、評価ＡＰ８５の専用のウェブブラウザの動作を制御する。
　ブラウザ制御部８７は、創薬支援サーバ１０からの各種画面データに基づいて各種画面を再現し、再現した各種画面をディスプレイ３４Ｂに表示する。また、ブラウザ制御部８７は、各種画面を通じて、ユーザＵによって入力デバイス３５Ｂから入力される様々な操作指示を受け付ける。ブラウザ制御部８７は、評価要求２０をはじめとした、操作指示に応じた様々な要求を創薬支援サーバ１０に送信する。
　評価ＡＰ８５が起動された場合、ブラウザ制御部８７の制御の下、一例として図２３に示す波形入力画面９０がディスプレイ３４Ｂに表示される。波形入力画面９０には、第１変動波形１８の入力ボックス９１が設けられている。入力ボックス９１には、第１変動波形１８のファイルをドロップすることができる。ユーザＵは、入力ボックス９１に所望の第１変動波形１８のファイルをドロップした後、評価ボタン９２を選択する。評価ボタン９２が選択された場合、ブラウザ制御部８７は、入力ボックス９１に入力された第１変動波形１８を含む評価要求２０を生成し、生成した評価要求２０を創薬支援サーバ１０に送信する。
　また、創薬支援サーバ１０において候補物質の心毒性の有無の評価が行われた場合、ブラウザ制御部８７の制御の下、一例として図２４に示す評価結果表示画面９５がディスプレイ３４Ｂに表示される。評価結果表示画面９５には推定参照情報２１が表示される。すなわち、評価結果表示画面９５には、第１予測値７５のプロット付きの第１用量反応曲線８０または第２用量反応曲線８１のグラフ、および半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０が、イオンチャネル毎に表示される。また、評価結果表示画面９５には、候補物質によりｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現するか否かの予測結果も表示される。このように、推定参照情報２１は、画面データの配信という形でユーザＵに提示される。
　評価結果表示画面９５の下部には、保存ボタン９６とＯＫボタン９７が設けられている。保存ボタン９６が選択された場合、推定参照情報２１を含む評価結果表示画面９５の表示内容がユーザ端末１１のストレージ３０Ｂに記憶される。ＯＫボタン９７が選択された場合、評価結果表示画面９５の表示が消される。
　次に、上記構成による作用について、一例として図２５に示すフローチャートを参照して説明する。創薬支援サーバ１０において作動プログラム４０が起動されると、図４で示したように、創薬支援サーバ１０のＣＰＵ３２Ａは、要求受付部４５、ＲＷ制御部４６、前処理部４７、特徴量導出部４８、予測部４９、探索部５０、および画面配信制御部５１として機能される。また、ユーザ端末１１において評価ＡＰ８５が起動されると、図２２で示したように、ユーザ端末１１のＣＰＵ３２Ｂはブラウザ制御部８７として機能される。
　ユーザ端末１１のディスプレイ３４Ｂには、ブラウザ制御部８７の制御の下、図２３で示した波形入力画面９０が表示される。波形入力画面９０において、ユーザＵにより、入力ボックス９１に所望の第１変動波形１８のファイルが入力され、評価ボタン９２が選択された場合、ブラウザ制御部８７から創薬支援サーバ１０に向けて評価要求２０が送信される。
　創薬支援サーバ１０では、要求受付部４５において評価要求２０が受け付けられる（ステップＳＴ１００でＹＥＳ）。評価要求２０に含まれる第１変動波形１８は、要求受付部４５からＲＷ制御部４６に出力され、ＲＷ制御部４６の制御の下、ストレージ３０Ａに記憶される（ステップＳＴ１１０）。また、評価要求２０に含まれるユーザ端末１１の端末ＩＤは、要求受付部４５から画面配信制御部５１に出力される。
　第１変動波形１８は、ＲＷ制御部４６によりストレージ３０Ａから読み出される（ステップＳＴ１２０）。第１変動波形１８は、ＲＷ制御部４６から前処理部４７に出力される。
　図５～図８で示したように、前処理部４７において、第１変動波形１８に対してノイズ低減処理６０および選出処理６１が前処理として施される（ステップＳＴ１３０）。これにより、ウェル１４毎の周期性部分１９ＡＶ＿Ｅで構成される第１変動波形１８ＡＴが、前処理部４７から特徴量導出部４８に出力される。
　図９および図１０で示したように、特徴量導出部４８において、周期性部分１９ＡＶ＿Ｅから特徴量６５ＡＳが導出される（ステップＳＴ１４０）。そして、ウェル１４毎の特徴量６５ＡＳの集合である図１１で示した特徴量情報５５が、特徴量導出部４８から予測部４９に出力される。
　図１３で示したように、予測部４９においては、特徴量６５ＡＳが各予測モデル７０～７２に入力され、各予測モデル７０～７２から第１予測値７５Ａ～７５Ｃが出力される（ステップＳＴ１５０）。そして、ウェル１４毎の第１予測値７５Ａ～７５Ｃの集合である図１４で示した予測結果情報５６が、予測部４９から探索部５０に出力される。
　次いで、図１９～図２１で示したように、探索部５０において、添加量毎の第１予測値７５に適合する第１用量反応曲線８０または第２用量反応曲線８１が探索される。そして、探索された第１用量反応曲線８０または第２用量反応曲線８１から、指標値としての半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０が導出される（ステップＳＴ１６０）。探索された第１用量反応曲線８０または第２用量反応曲線８１、導出された半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０等を含む推定参照情報２１が、探索部５０から画面配信制御部５１に出力される。
　画面配信制御部５１により、推定参照情報２１に基づいて、図２４で示した評価結果表示画面９５の画面データが生成される。評価結果表示画面９５の画面データは、画面配信制御部５１の制御の下、評価要求２０の送信元のユーザ端末１１に配信される（ステップＳＴ１７０）。
　ユーザ端末１１では、ブラウザ制御部８７の制御の下、評価結果表示画面９５の画面データが再現され、再現された評価結果表示画面９５がディスプレイ３４Ｂに表示される。これにより推定参照情報２１がユーザＵに提示される。
　以上説明したように、創薬支援サーバ１０の予測部４９は、ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞１５に存在する複数のイオンチャネル毎、かつ、医薬品の候補物質の添加量毎の第１予測値７５を取得する。第１予測値７５は、第１変動波形１８に基づいて予測モデル７０～７２から出力される。第１変動波形１８は、ｉＰＳ心筋細胞１５の細胞外電位の変動波形であり、添加量を変更しながら候補物質をｉＰＳ心筋細胞１５に添加した場合に計測される。第１予測値７５は、複数のイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の予測値である。
　探索部５０は、添加量毎の第１予測値７５に基づいて、イオンチャネル毎に、候補物質の用量反応関係を示す指標値である半数阻害濃度ＩＣ５０を導出する。画面配信制御部５１は、推定参照情報２１を含む評価結果表示画面９５の画面データをユーザ端末１１に配信することで、推定参照情報２１をユーザＵに提示する。推定参照情報２１は、指標値である半数阻害濃度ＩＣ５０に応じた情報であり、候補物質による作用機序を推定するために参照される。
　ユーザＵは、評価結果表示画面９５を通じて推定参照情報２１を閲覧することで、各イオンチャネルのイオンの流通が、候補物質によってどの程度阻害されているのかを一目で把握することができる。このため、例えばｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現した場合に、どのイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害されたためにＱＴ延長が起こったか、といった候補物質によりＱＴ延長の発現に至った作用機序を容易に推定することが可能となる。逆に、ｉＰＳ心筋細胞１５にＱＴ延長が発現しなかった場合の、候補物質によりＱＴ延長の発現に至らなかった作用機序も容易に推定することが可能となる。候補物質による作用機序を容易に推定することが可能になれば、ＱＴ延長が発現しないような候補物質の構造の指針等が容易に得られるため、医薬品の開発を大幅に促進することができる。
　探索部５０は、添加量毎の第１予測値７５に適合する第１用量反応曲線８０または第２用量反応曲線８１を探索し、探索した第１用量反応曲線８０または第２用量反応曲線８１から半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を導出する。このため、より信頼性の高い半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を導出することができる。
　第１予測値７５は、阻害度の予測値であることに加えて、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって活性された程度を示す活性度の予測値でもある。そして、用量反応曲線は、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害された場合の第１用量反応曲線８０と、イオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって活性された場合の第２用量反応曲線８１との２種類がある。探索部５０は、第１用量反応曲線８０および第２用量反応曲線８１のうち、添加量毎の第１予測値７５により適合するほうから、半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を導出する。このため、候補物質によるイオンチャネルのイオンの流通の阻害作用に加えて、活性作用も考慮に入れて、候補物質による作用機序を推定することができる。また、より信頼性の高い半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０を導出することができる。
　画面配信制御部５１は、探索した第１用量反応曲線８０または探索した第２用量反応曲線８１を推定参照情報２１としてユーザＵに提示する。このため、ユーザＵは、どのイオンチャネルのイオンの流通が候補物質によって阻害または活性されているかを即座に把握することができる。
　用量反応曲線の探索に用いる曲線はロジスティック曲線である。ロジスティック曲線は用量反応曲線の探索に一般的に用いられている。このため、従来の方法にならって、添加量毎の第１予測値７５に適合する用量反応曲線を簡単に探索することができる。なお、用量反応曲線の探索に用いる曲線は、プロビット曲線等でもよい。
　第１予測値７５は、第１変動波形１８から導出された特徴量６５ＡＳを予測モデル７０～７２に入力することで得られる。このため、第１予測値７５の予測精度を容易に高めることができる。なお、特徴量６５ＡＳに代えて、あるいは加えて、第１変動波形１８自体を予測モデル７０～７２の入力としてもよい。
　要求受付部４５は、評価要求２０を受け付けることで第１変動波形１８を取得する。特徴量導出部４８は、第１変動波形１８から特徴量６５ＡＳを導出する。予測部４９は、特徴量６５ＡＳを予測モデル７０～７２に入力することで、予測モデル７０～７２から第１予測値７５Ａ～７５Ｃを出力させる。こうして、第１変動波形１８の取得処理、第１変動波形１８からの特徴量６５ＡＳの導出処理、および予測モデル７０～７２を用いた第１予測値７５Ａ～７５Ｃの出力処理を、創薬支援サーバ１０が一手に引き受ける。このため、例えば、第１変動波形１８からの特徴量６５ＡＳの導出処理、および予測モデル７０～７２を用いた第１予測値７５Ａ～７５Ｃの出力処理等をユーザ端末１１のＣＰＵ３２Ｂが担う場合と比べて、ユーザ端末１１のＣＰＵ３２Ｂの処理負荷を軽減することができる。
　もちろん、ユーザ端末１１のＣＰＵ３２Ｂが比較的高い処理能力を有するのであれば、特徴量６５ＡＳの導出処理、および第１予測値７５Ａ～７５Ｃの出力処理等を、ユーザ端末１１のＣＰＵ３２Ｂが担ってもよい。また、創薬支援サーバ１０およびユーザ端末１１とは別の装置のＣＰＵが、特徴量６５ＡＳの導出処理、および第１予測値７５Ａ～７５Ｃの出力処理等を担ってもよい。
　前処理部４７は、特徴量６５ＡＳの導出に先立ち、第１変動波形１８に対してノイズ低減処理６０を施す。このため、より信頼性の高い特徴量６５ＡＳを導出することができ、結果として、第１予測値７５の予測精度を高めることができる。
　第１変動波形１８はｉＰＳ心筋細胞１５の拍動に応じた周期性を有する。前処理部４７は、ノイズ低減処理６０として、第１変動波形１８の複数の周期性部分１９の加算平均処理を行う。このため、第１変動波形１８に乗るノイズを効果的に低減することができる。
　第１変動波形１８の計測は、１つのｉＰＳ心筋細胞１５に対して複数の微小電極１７により行われる。前処理部４７は、予め設定された条件にしたがって、複数の微小電極１７により計測された複数の第１変動波形１８（周期性部分１９ＡＶ）のうちの１つを、特徴量６５ＡＳを導出する第１変動波形１８（周期性部分１９ＡＶ＿Ｅ）として選出する。このため、より信頼性の高い特徴量６５ＡＳを導出することができ、結果として、第１予測値７５の予測精度を高めることができる。
　特徴量６５ＡＳは第１変動波形１８の伝導速度ＣＶを含む。非特許文献１によれば、第１変動波形１８の伝導速度ＣＶは、第１予測値７５、特にＮａチャネルに係る第１予測値７５Ｂの予測精度の向上に寄与する。このため、第１予測値７５の予測精度をさらに高めることができる。
　特徴量６５ＡＳは、候補物質をｉＰＳ心筋細胞１５に添加しなかった場合に計測された基準第１変動波形（図８で示した周期性部分１９ＡＶ＿Ｅ等）から導出された基準特徴量６５Ｓにより規格化されている。このため、ｉＰＳ心筋細胞１５の個体差を解消することができる。
　［第２実施形態］
　従来、安全性薬理試験Ｓ７Ｂとして、ｈＥＲＧチャネルへの候補物質の阻害作用を評価するｈＥＲＧ試験が一般的に行われている。このため、候補物質によっては、創薬支援サーバ１０による評価の以前にｈＥＲＧ試験が既に行われていて、ｈＥＲＧチャネルに係る半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０の実験値（以下、ＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値と表記する）１１０を計測済みのものがある。そこで第２実施形態では、一例として図２６に示すように、ｈＥＲＧ試験のＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０がある場合、特徴量６５ＡＳに加えてＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０を各予測モデル７０～７２に入力し、各予測モデル７０～７２から第１予測値７５Ａ～７５Ｃを出力させる。
　この場合、一例として図２７に示すように、ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０の学習データ１１２は、上記第１実施形態の学習用特徴量６５ＡＳＬおよび正解データ７５ＡＣＡに加えて、学習用実験値１１０Ｌを含む。また、学習データ１１２には、学習用実験値１１０Ｌが含まれているものと含まれていないものとがある。このため、ｈＥＲＧチャネル用予測モデル７０は、学習用実験値１１０Ｌが入力される場合と入力されない場合の２通りで学習される。なお、図１５の場合と同じく、Ｎａチャネル用予測モデル７１およびＣａチャネル用予測モデル７２の学習フェーズにおける処理も、学習データ１１２の中身が変わるだけで基本的には同じ内容である。このため、Ｎａチャネル用予測モデル７１およびＣａチャネル用予測モデル７２については、図示および説明を省略する。
　このように、第２実施形態においては、候補物質の用量反応関係を示す指標値の実験値であるＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０がある場合、第１予測値７５は、特徴量６５ＡＳに加えてＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０を予測モデル７０～７２に入力することで得られる。ＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０という予測の手掛かりが増えるので、第１予測値７５の予測精度をさらに高めることができる。
　また、予測モデル７０～７２は、ＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０が入力される場合と入力されない場合の２通りで学習が行われたモデルである。このため、ＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０がある場合とない場合の両方に対応することができる。
　なお、図２６においては、ｈＥＲＧ試験のＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０を例示したが、これに限らない。Ｎａチャネルに係る実験値および／またはＣａチャネルに係る実験値がある場合は、それらを予測モデル７０～７２に入力してもよい。
　［第３実施形態］
　一例として図２８に示す第３実施形態では、予測部４９は、候補物質の構造情報１１５に基づいて、候補物質の用量反応関係を示す指標値の第２予測値１１６Ａ、１１６Ｂ、および１１６Ｃを導出する。そして、特徴量６５ＡＳに加えて、導出した第２予測値１１６Ａ～１１６Ｃを各予測モデル７０～７２に入力し、各予測モデル７０～７２から第１予測値７５Ａ～７５Ｃを出力させる。
　構造情報１１５は、ＳＭＩＬＥＳ（Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｎｐｕｔ　Ｌｉｎｅ　Ｅｎｔｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ）記法により候補物質の化学構造を表した文字列である。構造情報１１５は指標値予測モデル１１７に入力される。指標値予測モデル１１７は、例えば、ＲＤＫｉｔにより構造情報１１５から記述子を導出し、当該記述子の入力に応じて第２予測値１１６Ａ～１１６Ｃを出力する、ＬｉｇｈｔＧＢＭ（Ｌｉｇｈｔ　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｂｏｏｓｔｉｎｇ　Ｍａｃｈｉｎｅ）等の機械学習モデルである。第２予測値１１６Ａは、ｈＥＲＧチャネルに係る半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０の予測値である。第２予測値１１６Ｂは、Ｎａチャネルに係る半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０の予測値である。第２予測値１１６Ｃは、Ｃａチャネルに係る半数阻害濃度ＩＣ５０または半数効果濃度ＥＣ５０の予測値である。
　このように、第３実施形態においては、第１予測値７５Ａ～７５Ｃは、特徴量６５ＡＳに加えて、候補物質の構造情報１１５に基づいて導出された、候補物質の用量反応関係を示す指標値の第２予測値１１６Ａ～１１６Ｃを予測モデル７０～７２に入力することで得られる。第２予測値１１６Ａ～１１６Ｃという予測の手掛かりが増えるので、第１予測値７５の予測精度をさらに高めることができる。また、上記第２実施形態のＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０がない場合に、ＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０の代わりに第２予測値１１６Ａ～１１６Ｃを予測モデル７０～７２に入力することができる。
　構造情報１１５は、例示のＳＭＩＬＥＳ記法により候補物質の化学構造を表した文字列に限らない。候補物質の化学構造を表したＭＯＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｓｉｇｎ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）ファイル、あるいはＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｄａｔａ　Ｆｉｌｅ）等でもよい。いずれにしても、異性体のような立体構造を一意に決めることができる記述方法であることが好ましく、分子の３次元座標情報を表すことができる記述方法であることがさらに好ましい。
　指標値予測モデル１１７は、構造情報１１５から候補物質のグラフ構造を導出し、当該グラフ構造に基づいて予測を行うグラフニューラルネットワークでもよい。また、指標値予測モデル１１７は、構造情報１１５および各イオンチャネルの立体構造から、ドッキングシミュレーションにより予測を行うものであってもよい。
　上記第２実施形態と本第３実施形態を複合して実施してもよい。すなわち、特徴量６５ＡＳに加えて、ＩＣ５０（ＥＣ５０）実験値１１０と、候補物質の構造情報１１５に基づいて導出した第２予測値１１６Ｂおよび１１６Ｃとを予測モデル７０～７２に入力することで、予測モデル７０～７２から第１予測値７５Ａ～７５Ｃを出力させてもよい。
　［第４実施形態］
　上記第１実施形態では、過去に実際に行われた試験のデータから学習データ７８を生成しているが、これに限らない。一例として図２９に示すように、シミュレーションデータを学習データ７８に含めてもよい。
　図２９において、第１シミュレーションモデル１２０は、シミュレーションにより、各イオンチャネルのイオンの流通の阻害度または活性度をパラメータとして、設定された阻害度または活性度に応じた第２変動波形１２１ＳＭを再現する。第２変動波形１２１ＳＭは、ｉＰＳ心筋細胞１５の細胞内電位の変動波形である。第１シミュレーションモデル１２０は、第２変動波形１２１ＳＭを第２シミュレーションモデル１２２に出力する。
　第２シミュレーションモデル１２２は、第２変動波形１２１ＳＭを第１変動波形１８ＳＭに変換する。この第１変動波形１８ＳＭに基づいて導出された学習用特徴量６５ＡＳＬおよび正解データ７５ＡＣＡが、学習データ７８として用いられる。
　第１シミュレーションモデル１２０としては、２０１１年発表のＯＲｄ（Ｏ’Ｈａｒａ－Ｒｕｄｙ　ｄｙｎａｍｉｃ）モデル、ＮａチャネルのＮａイオンの阻害時の挙動を改善した２０２０年発表のＴｏＲ（Ｔｏｍｅｋ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ）－ＯＲｄ－ｄｙｎＣｌ（ｄｙｎａｍｉｃ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）モデル、あるいはｉＰＳ心筋細胞１５の挙動をモデル化した２０１９年発表のＰａｃｉモデル等を用いることができる。また、第２シミュレーションモデル１２２としては、バイドメインモデル、あるいはＥＭＩ（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ－Ｍｅｍｂｒａｎｅ－Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）モデル等を用いることができる。
　このように、第４実施形態においては、予測モデル７０～７２は、シミュレーションデータである第１変動波形１８ＳＭに基づく特徴量６５ＡＳ等を含む学習データ７８を用いて学習されたモデルである。このため、過去に実際に行われた試験のデータが比較的少ない場合であっても、学習データ７８の量を充実させることができる。ひいては予測モデル７０～７２による第１予測値７５Ａ～７５Ｃの予測精度を高めることができる。
　また、第１変動波形１８ＳＭは、ｉＰＳ心筋細胞１５の細胞内電位の変動波形である第２変動波形１２１ＳＭを再現する第１シミュレーションモデル１２０と、第２変動波形１２１ＳＭを第１変動波形１８ＳＭに変換する第２シミュレーションモデル１２２とを用いて生成される。このため、より学習データ７８に相応しい第１変動波形１８ＳＭを生成することができる。
　各ウェル１４の候補物質および候補物質の添加量ＡＡの振り分けは、図２の表２５で示した例に限らない。例えば図３０の表１３０で示す振り分け方でもよい。表１３０は、Ｎｏ．１～５のウェル１４には候補物質Ｚ1、Ｎｏ．６～１０のウェル１４には候補物質Ｚ２、・・・というように、５個のウェル１４毎に候補物質を変更した例を示している。また、表１３０は、Ｎｏ．１、６、・・・のウェル１４には添加量ＡＡ１の候補物質、Ｎｏ．２、７、・・・のウェル１４には添加量ＡＡ２の候補物質、Ｎｏ．３、８、・・・のウェル１４には添加量ＡＡ３の候補物質、Ｎｏ．４、９、・・・のウェル１４には添加量ＡＡ４の候補物質がそれぞれ添加され、Ｎｏ．５、１０、・・・のウェル１４には候補物質が添加されない例を示している。
　指標値は、例示の半数阻害濃度ＩＣ５０および半数効果濃度ＥＣ５０に限らない。例えば半数致死濃度ＬＣ５０（Ｍｅｄｉａｎ　Ｌｅｔｈａｌ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）等でもよい。
　創薬支援サーバ１０は、製薬会社または医薬品開発業務受託機関に設置されていてもよいし、製薬会社または医薬品開発業務受託機関からは独立したデータセンターに設置されていてもよい。
　推定参照情報２１を含む評価結果表示画面９５の画面データをユーザ端末１１に配信するのではなく、推定参照情報２１自体をユーザ端末１１に配信してもよい。この場合、ユーザ端末１１では、ブラウザ制御部８７の制御の下、推定参照情報２１に基づいて評価結果表示画面９５を生成する。
　ユーザＵへの推定参照情報２１の提示方法としては、例示の画面データの配信による提示に限らない。推定参照情報２１を紙媒体に印刷することでユーザＵに提示したり、推定参照情報２１を電子メールに添付してユーザ端末１１に送信することで提示したりしてもよい。
　本開示の技術に係る創薬支援サーバ１０を構成するコンピュータのハードウェア構成は種々の変形が可能である。例えば、創薬支援サーバ１０を、処理能力および信頼性の向上を目的として、ハードウェアとして分離された複数台のコンピュータで構成することも可能である。例えば、要求受付部４５、ＲＷ制御部４６、および前処理部４７の機能と、特徴量導出部４８、予測部４９、探索部５０、および画面配信制御部５１の機能とを、２台のコンピュータに分散して担わせる。この場合は２台のコンピュータで創薬支援サーバ１０を構成する。創薬支援サーバ１０の機能の一部、または全部を、ユーザ端末１１が担ってもよい。
　このように、創薬支援サーバ１０のコンピュータのハードウェア構成は、処理能力、安全性、および信頼性等の要求される性能に応じて適宜変更することができる。さらに、ハードウェアに限らず、作動プログラム４０等のＡＰについても、安全性および信頼性の確保を目的として、二重化したり、あるいは、複数のストレージに分散して格納することももちろん可能である。
　上記各実施形態において、例えば、要求受付部４５、ＲＷ制御部４６、前処理部４７、特徴量導出部４８、予測部４９、探索部５０、画面配信制御部５１、およびブラウザ制御部８７といった各種の処理を実行する処理部（Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）のハードウェア的な構造としては、次に示す各種のプロセッサ（Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）を用いることができる。各種のプロセッサには、上述したように、ソフトウェア（作動プログラム４０および評価ＡＰ８５）を実行して各種の処理部として機能する汎用的なプロセッサであるＣＰＵ３２Ａおよび３２Ｂに加えて、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ　Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　Ｇａｔｅ　Ａｒｒａｙ）等の製造後に回路構成を変更可能なプロセッサであるプログラマブルロジックデバイス（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　Ｌｏｇｉｃ　Ｄｅｖｉｃｅ:ＰＬＤ）、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔ）等の特定の処理を実行させるために専用に設計された回路構成を有するプロセッサである専用電気回路等が含まれる。
　１つの処理部は、これらの各種のプロセッサのうちの１つで構成されてもよいし、同種または異種の２つ以上のプロセッサの組み合わせ（例えば、複数のＦＰＧＡの組み合わせ、および／または、ＣＰＵとＦＰＧＡとの組み合わせ）で構成されてもよい。また、複数の処理部を１つのプロセッサで構成してもよい。
　複数の処理部を１つのプロセッサで構成する例としては、第１に、クライアントおよびサーバ等のコンピュータに代表されるように、１つ以上のＣＰＵとソフトウェアの組み合わせで１つのプロセッサを構成し、このプロセッサが複数の処理部として機能する形態がある。第２に、システムオンチップ（Ｓｙｓｔｅｍ　Ｏｎ　Ｃｈｉｐ:ＳｏＣ）等に代表されるように、複数の処理部を含むシステム全体の機能を１つのＩＣ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔ）チップで実現するプロセッサを使用する形態がある。このように、各種の処理部は、ハードウェア的な構造として、上記各種のプロセッサの１つ以上を用いて構成される。
　さらに、これらの各種のプロセッサのハードウェア的な構造としては、より具体的には、半導体素子等の回路素子を組み合わせた電気回路（ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ）を用いることができる。
　以上の記載から、下記の付記項に記載の技術を把握することができる。
　［付記項１］
　プロセッサを備え、
　前記プロセッサは、
　ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質を前記ｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、前記ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、前記イオンチャネル毎、かつ、前記添加量毎の前記第１予測値を取得し、
　前記添加量毎の前記第１予測値に基づいて、前記イオンチャネル毎に、前記候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出し、
　前記指標値に応じた推定参照情報であって、前記候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示する、
創薬支援装置。
　［付記項２］
　前記プロセッサは、
　前記添加量毎の前記第１予測値に適合する用量反応曲線を探索し、
　探索した前記用量反応曲線から前記指標値を導出する付記項１に記載の創薬支援装置。
　［付記項３］
　前記第１予測値は、前記阻害度の予測値であることに加えて、前記イオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって活性された程度を示す活性度の予測値でもあり、
　前記用量反応曲線は、
　前記イオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって阻害された場合の第１用量反応曲線と、
　前記イオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって活性された場合の第２用量反応曲線との２種類があり、
　前記プロセッサは、
　前記第１用量反応曲線および前記第２用量反応曲線のうち、前記添加量毎の前記第１予測値により適合するほうから前記指標値を導出する付記項２に記載の創薬支援装置。
　［付記項４］
　前記プロセッサは、
　探索した前記用量反応曲線を前記推定参照情報として前記ユーザに提示する付記項２または付記項３に記載の創薬支援装置。
　［付記項５］
　前記用量反応曲線の探索に用いる曲線はロジスティック曲線である付記項２から付記項４のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項６］
　前記第１予測値は、前記第１変動波形から導出された特徴量を前記予測モデルに入力することで得られる付記項１から付記項５のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項７］
　前記プロセッサは、
　前記第１変動波形を取得し、
　前記第１変動波形から前記特徴量を導出し、
　前記特徴量を前記予測モデルに入力することで、前記予測モデルから前記第１予測値を出力させる付記項６に記載の創薬支援装置。
　［付記項８］
　前記プロセッサは、
　前記特徴量の導出に先立ち、前記第１変動波形に対してノイズ低減処理を施す付記項７に記載の創薬支援装置。
　［付記項９］
　前記第１変動波形は前記ｉＰＳ心筋細胞の拍動に応じた周期性を有し、
　前記プロセッサは、
　前記ノイズ低減処理として、前記第１変動波形の複数の周期性部分の加算平均処理を行う付記項８に記載の創薬支援装置。
　［付記項１０］
　前記第１変動波形の計測は、１つの前記ｉＰＳ心筋細胞に対して複数の電極により行われ、
　前記プロセッサは、
　予め設定された条件にしたがって、複数の前記電極により計測された複数の前記第１変動波形のうちの１つを、前記特徴量を導出する第１変動波形として選出する付記項７から付記項９のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項１１］
　前記特徴量は前記第１変動波形の伝導速度を含む付記項６から付記項１０のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項１２］
　前記特徴量は、前記候補物質を前記ｉＰＳ心筋細胞に添加しなかった場合に計測された基準第１変動波形から導出された基準特徴量により規格化されている付記項６から付記項１１のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項１３］
　前記候補物質の用量反応関係を示す前記指標値の実験値がある場合、
　前記第１予測値は、前記特徴量に加えて前記実験値を前記予測モデルに入力することで得られる付記項６から付記項１２のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項１４］
　前記予測モデルは、前記実験値が入力される場合と入力されない場合の２通りで学習が行われたモデルである付記項１３に記載の創薬支援装置。
　［付記項１５］
　前記第１予測値は、前記特徴量に加えて、前記候補物質の構造情報に基づいて導出された、前記候補物質の用量反応関係を示す前記指標値の第２予測値を前記予測モデルに入力することで得られる付記項６から付記項１４のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項１６］
　前記予測モデルは、シミュレーションデータを含む学習データを用いて学習されたモデルである付記項１から付記項１５のいずれか１項に記載の創薬支援装置。
　［付記項１７］
　シミュレーションデータは、前記ｉＰＳ心筋細胞の細胞内電位の変動波形である第２変動波形を再現する第１シミュレーションモデルと、前記第２変動波形を前記第１変動波形に変換する第２シミュレーションモデルとを用いて生成される付記項１６に記載の創薬支援装置。
　本開示の技術は、上述の種々の実施形態および／または種々の変形例を適宜組み合わせることも可能である。また、上記実施形態に限らず、要旨を逸脱しない限り種々の構成を採用し得ることはもちろんである。さらに、本開示の技術は、プログラムに加えて、プログラムを非一時的に記憶する記憶媒体、並びにプログラムを含むコンピュータプログラム製品にもおよぶ。
　以上に示した記載内容および図示内容は、本開示の技術に係る部分についての詳細な説明であり、本開示の技術の一例に過ぎない。例えば、上記の構成、機能、作用、および効果に関する説明は、本開示の技術に係る部分の構成、機能、作用、および効果の一例に関する説明である。よって、本開示の技術の主旨を逸脱しない範囲内において、以上に示した記載内容および図示内容に対して、不要な部分を削除したり、新たな要素を追加したり、置き換えたりしてもよいことはいうまでもない。また、錯綜を回避し、本開示の技術に係る部分の理解を容易にするために、以上に示した記載内容および図示内容では、本開示の技術の実施を可能にする上で特に説明を要しない技術常識等に関する説明は省略されている。
　本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」は、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」と同義である。つまり、「Ａおよび／またはＢ」は、Ａだけであってもよいし、Ｂだけであってもよいし、ＡおよびＢの組み合わせであってもよい、という意味である。また、本明細書において、３つ以上の事柄を「および／または」で結び付けて表現する場合も、「Ａおよび／またはＢ」と同様の考え方が適用される。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願および技術規格は、個々の文献、特許出願および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (19)

  1. 　プロセッサを備え、
    　前記プロセッサは、
    　ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質を前記ｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、前記ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、前記イオンチャネル毎、かつ、前記添加量毎の前記第１予測値を取得し、
    　前記添加量毎の前記第１予測値に基づいて、前記イオンチャネル毎に、前記候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出し、
    　前記指標値に応じた推定参照情報であって、前記候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示する、
    創薬支援装置。
  2. 　前記プロセッサは、
    　前記添加量毎の前記第１予測値に適合する用量反応曲線を探索し、
    　探索した前記用量反応曲線から前記指標値を導出する請求項１に記載の創薬支援装置。
  3. 　前記第１予測値は、前記阻害度の予測値であることに加えて、前記イオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって活性された程度を示す活性度の予測値でもあり、
    　前記用量反応曲線は、
    　前記イオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって阻害された場合の第１用量反応曲線と、
    　前記イオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって活性された場合の第２用量反応曲線との２種類があり、
    　前記プロセッサは、
    　前記第１用量反応曲線および前記第２用量反応曲線のうち、前記添加量毎の前記第１予測値により適合するほうから前記指標値を導出する請求項２に記載の創薬支援装置。
  4. 　前記プロセッサは、
    　探索した前記用量反応曲線を前記推定参照情報として前記ユーザに提示する請求項２に記載の創薬支援装置。
  5. 　前記用量反応曲線の探索に用いる曲線はロジスティック曲線である請求項２に記載の創薬支援装置。
  6. 　前記第１予測値は、前記第１変動波形から導出された特徴量を前記予測モデルに入力することで得られる請求項１に記載の創薬支援装置。
  7. 　前記プロセッサは、
    　前記第１変動波形を取得し、
    　前記第１変動波形から前記特徴量を導出し、
    　前記特徴量を前記予測モデルに入力することで、前記予測モデルから前記第１予測値を出力させる請求項６に記載の創薬支援装置。
  8. 　前記プロセッサは、
    　前記特徴量の導出に先立ち、前記第１変動波形に対してノイズ低減処理を施す請求項７に記載の創薬支援装置。
  9. 　前記第１変動波形は前記ｉＰＳ心筋細胞の拍動に応じた周期性を有し、
    　前記プロセッサは、
    　前記ノイズ低減処理として、前記第１変動波形の複数の周期性部分の加算平均処理を行う請求項８に記載の創薬支援装置。
  10. 　前記第１変動波形の計測は、１つの前記ｉＰＳ心筋細胞に対して複数の電極により行われ、
    　前記プロセッサは、
    　予め設定された条件にしたがって、複数の前記電極により計測された複数の前記第１変動波形のうちの１つを、前記特徴量を導出する第１変動波形として選出する請求項７に記載の創薬支援装置。
  11. 　前記特徴量は前記第１変動波形の伝導速度を含む請求項６に記載の創薬支援装置。
  12. 　前記特徴量は、前記候補物質を前記ｉＰＳ心筋細胞に添加しなかった場合に計測された基準第１変動波形から導出された基準特徴量により規格化されている請求項６に記載の創薬支援装置。
  13. 　前記候補物質の用量反応関係を示す前記指標値の実験値がある場合、
    　前記第１予測値は、前記特徴量に加えて前記実験値を前記予測モデルに入力することで得られる請求項６に記載の創薬支援装置。
  14. 　前記予測モデルは、前記実験値が入力される場合と入力されない場合の２通りで学習が行われたモデルである請求項１３に記載の創薬支援装置。
  15. 　前記第１予測値は、前記特徴量に加えて、前記候補物質の構造情報に基づいて導出された、前記候補物質の用量反応関係を示す前記指標値の第２予測値を前記予測モデルに入力することで得られる請求項６に記載の創薬支援装置。
  16. 　前記予測モデルは、シミュレーションデータを含む学習データを用いて学習されたモデルである請求項１に記載の創薬支援装置。
  17. 　シミュレーションデータは、前記ｉＰＳ心筋細胞の細胞内電位の変動波形である第２変動波形を再現する第１シミュレーションモデルと、前記第２変動波形を前記第１変動波形に変換する第２シミュレーションモデルとを用いて生成される請求項１６に記載の創薬支援装置。
  18. 　ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質を前記ｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、前記ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、前記イオンチャネル毎、かつ、前記添加量毎の前記第１予測値を取得すること、
    　前記添加量毎の前記第１予測値に基づいて、前記イオンチャネル毎に、前記候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出すること、並びに、
    　前記指標値に応じた推定参照情報であって、前記候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示すること、
    を含む創薬支援装置の作動方法。
  19. 　ヒトｉＰＳ細胞由来の心筋細胞であるｉＰＳ心筋細胞の細胞外電位の変動波形である第１変動波形であって、添加量を変更しながら医薬品の候補物質を前記ｉＰＳ心筋細胞に添加した場合に計測された第１変動波形に基づいて、前記ｉＰＳ心筋細胞に存在する複数のイオンチャネルのイオンの流通が前記候補物質によって阻害された程度を示す阻害度の第１予測値を予測モデルから出力させることで得られた、前記イオンチャネル毎、かつ、前記添加量毎の前記第１予測値を取得すること、
    　前記添加量毎の前記第１予測値に基づいて、前記イオンチャネル毎に、前記候補物質の用量反応関係を示す指標値を導出すること、並びに、
    　前記指標値に応じた推定参照情報であって、前記候補物質による作用機序を推定するために参照される推定参照情報をユーザに提示すること、
    を含む処理をコンピュータに実行させる創薬支援装置の作動プログラム。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005090957A (ja) * 2001-10-16 2005-04-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 心房細動治療薬のスクリーニング方法
US20140363841A1 (en) * 2012-01-20 2014-12-11 Singapore Health Services Pte Ltd Induced pluripotent stem cell (ipsc)-derived cardiomyocyte-like cells and uses thereof
US20150193575A1 (en) * 2013-12-13 2015-07-09 The Governors Of The University Of Alberta Systems and methods of selecting compounds with reduced risk of cardiotoxicity
WO2022176310A1 (ja) 2021-02-17 2022-08-25 富士フイルム株式会社 情報処理装置、情報処理方法、プログラム、及び薬剤評価方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005090957A (ja) * 2001-10-16 2005-04-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 心房細動治療薬のスクリーニング方法
US20140363841A1 (en) * 2012-01-20 2014-12-11 Singapore Health Services Pte Ltd Induced pluripotent stem cell (ipsc)-derived cardiomyocyte-like cells and uses thereof
US20150193575A1 (en) * 2013-12-13 2015-07-09 The Governors Of The University Of Alberta Systems and methods of selecting compounds with reduced risk of cardiotoxicity
WO2022176310A1 (ja) 2021-02-17 2022-08-25 富士フイルム株式会社 情報処理装置、情報処理方法、プログラム、及び薬剤評価方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FABIEN RAPHEL ET AL.: "A greedy classifier optimization strategy to assess ion channel blocking activity and pro-arrhythmia in hiPSC-cardiomyocytes", PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY, 25 September 2020 (2020-09-25)
FABIEN RAPHEL: "A greedy classifier optimization strategy to assess ion channel blocking activity and pro-arrhythmia in hiPSC-cardiomyocytes", PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY, PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE, US, vol. 16, no. 9, 25 September 2020 (2020-09-25), US , pages e1008203, XP093163108, ISSN: 1553-734X, DOI: 10.1371/journal.pcbi.1008203 *
K. H. JAEGER ET AL.: "Identifying Drug Response by Combining Measurements of the Membrane Potential", CYTOSOLIC CALCIUM CONCENTRATION, AND THE EXTRACELLULAR POTENTIAL IN MICROPHYSIOLOGICAL SYSTEMS'' FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, 8 February 2021 (2021-02-08)
KAROLINE HORGMO JÆGER: "Identifying Drug Response by Combining Measurements of the Membrane Potential, the Cytosolic Calcium Concentration, and the Extracellular Potential in Microphysiological Systems", FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, FRONTIERS RESEARCH FOUNDATION, CH, vol. 11, CH , XP093163015, ISSN: 1663-9812, DOI: 10.3389/fphar.2020.569489 *

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