WO2024228397A1 - 皮膚内部計測装置 - Google Patents

Abstract

互いに間隔を空けて皮膚に配置可能な複数の電極（２１）を備えるセンサ（２０）を有する電流電圧印加測定部（１０）と、前記皮膚内部の特定層の電解質濃度分布および血液タンパク濃度分布の少なくとも一方を測定する濃度分布測定部（５０）と、を備え、前記濃度分布測定部（５０）は、前記電流電圧印加測定部（１０）が測定した電流、電位差、および／または、位相の変動量に基づき得られた、前記皮膚内部の特定層の情報が載った所定の特徴量を算出する皮膚特定層分離部（５１）と、前記差分データを用いて、前記特定層内の電解質濃度および血液タンパク質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出する、濃度算出部（６０、６０Ａ）と、を備える、皮膚内部計測装置（１００）。

Description

皮膚内部計測装置

　本発明は皮膚内部計測装置に関する。
　本願は、２０２３年５月２日に、日本に出願された特願２０２３－０７６２５８号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

　皮膚は、厚さ約０．１２～０．２ｍｍの表皮層、約１．８ｍｍの真皮層、および皮下組織（脂肪層組織）の３層で構成される。医療の分野や美容の分野において、真皮層など皮膚内部の特定層の状態を詳しく知ることが求められている。他方で、用いるセンサ等の機器はなるべく簡単かつ極低侵襲性のもの、例えば皮膚表面に貼るだけの平面的なセンサを使用し、皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布を可視化できるような技術が求められている。

　例えば、美容の分野では、ストレスなどによる甲状腺機能低下症により、ヒアルロン酸とヒアルロニダーゼ（ヒアルロン酸の分解酵素）とのバランスが悪化し、真皮層内に過剰にヒアルロン酸が存在することで浮腫が発生することが報告されており、皮膚内部の状態の計測技術が求められている。

　また、医療の分野では、重度の火傷等に対して、皮膚組織の移植組織に対して、血管吻合による皮弁手術がなされているが、その血管吻合の困難さのために壊死が生じることも多く、壊死を防ぐためにも、表皮層、真皮層、皮下組織などの皮膚特定層内の電解質濃度分布や血液たんぱく濃度分布の状態の計測技術が求められている。

　皮膚内部の計測方法としては、近赤外線カメラ、光干渉断層撮影法(光コヒーレンス・トモグラフィー)、ＳＨＧ光（第２高調波発生光）、光超音波などがあるが、これらの技術は、形状を可視化計測するものであり、皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布を可視化計測するものではなかった。

　皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布を可視化する技術としては、例えば、特許文献１の技術が挙げられる。特許文献１には、生体インピーダンス分光法を用いて皮膚のナトリウム・イオン含有量を決定する方法であって、被験者の皮膚に所定の周波数で電流を印加し、電流によって生じる皮膚にかかる電圧を測定し、測定された電圧を用いて、所定の周波数で被験者の皮膚にかかる抵抗を決定し、測定された電圧を用いて皮膚ナトリウム・イオン量を決定する方法が開示されている。また、特許文献２には、生体表面直下の深さ方向の組織層の情報（脂肪層、筋肉層、骨組織層など）を簡便に且つ精度よく計測するために、生体表面電極パッドを貼着させて測定した電気信号から、該生体内部の情報に関連する生体電気インピーダンスを計測する生体電気インピーダンス計測方法が記載されている。

米国特許出願公開第２０２０／０１９６９０３号明細書 特開２００２－０８５３６４号公報

　上記のような従来の生体インピーダンス分光法を技術では、画像の精度を高めるために、センサとして体や手足に巻き付ける電極ベルトや、極小針からなる電極を含むセンサを用いる必要があり、これらの構造を必要としない、簡単かつ極低侵襲性の、例えば皮膚表面に貼るだけの平面的なセンサを用いて、十分な精度で皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布を可視化することは困難であった。そこで、前記課題を解決するために、本発明は以下の手段を提案している。

　＜１＞本発明の態様１の皮膚内部計測装置は、
　互いに間隔を空けて皮膚に配置可能な複数の電極を備えるセンサを有する電流電圧印加測定部と、
　前記皮膚内部の特定層の電解質濃度分布および血液タンパク濃度分布の少なくとも一方を測定する濃度分布測定部と、を備え、
　前記濃度分布測定部は、前記電流電圧印加測定部が測定した電流、電位差、および／または、位相の変動量に基づき得られた、前記皮膚内部の特定層の情報が載った特徴量であって、以下の少なくとも一つの特徴量：
　（１）電場が皮膚特定層を浸透する遠方電極間のインピーダンスＺ１（ｆ）と、電場が皮膚特定層を浸透せず、その上部の層のみを浸透する近方電極間のインピーダンスＺ２（ｆ）との変動量に基づく特徴量、
　（２）矩形波電流を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電位差および位相の変動量に基づく特徴量、または矩形波電圧を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電流および位相の変動量に基づく特徴量、または、
　（３）電極間距離に基づく閾値に基づき所定の処理を行い、目的とする皮膚特定層内の対象成分の濃度分布の情報が載った電位差または電流を増幅し、目的としない皮膚特定層内の情報が載った電位差または電流を低減した特徴量、
　を算出する皮膚特定層分離部と、
　前記差分データを用いて、前記特定層内の電解質濃度および血液タンパク質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出する、濃度算出部と、を備える。
　＜２＞本発明の態様２は、態様１の皮膚内部計測装置において、
　前記濃度算出部がさらに、
　（ａ）あらかじめ作成された、電解質濃度と緩和時間に基づく分布関数の検量線と、前記特徴量から推定された、緩和時間に基づく分布関数に基づき、または
　（ｂ）あらかじめ作成された、電解質濃度とパワースペクトル密度降下の検量線と、前記特徴量から推定された、パワースペクトル密度降下に基づき、電解質または血液タンパクなどの濃度を算出する検量線比較部を有してもよい。
　＜３＞本発明の態様３は、態様２の皮膚内部計測装置において、
　前記濃度算出部が、あらかじめ作成された、電解質濃度と緩和時間に基づく分布関数の検量線と、前記特徴量から推定された、緩和時間に基づく分布関数に基づき、電解質または血液タンパクなどの濃度を算出する検量線比較部を有してもよい。
　＜４＞本発明の態様４は、態様２の皮膚内部計測装置において、
　前記濃度算出部が、あらかじめ作成された、電解質濃度とパワースペクトル密度降下の検量線と、前記特徴量から推定された、パワースペクトル密度降下に基づき、電解質または血液タンパクなどの濃度を算出する検量線比較部を有してもよい。
　＜５＞本発明の態様５は、態様１の皮膚内部計測装置において、
　前記濃度分布測定部は、
　前記電流電圧印加測定部で測定された前記電流または前記電位差に対して電極間距離の閾値に基づき、所定の処理を行う皮膚特定層分離部と、
　前記所定の処理後の前記電流又は前記電位差に基づき、導電率分布、誘電率分布、および位相分布の少なくとも１つを算出する、電気物性分布算出部と、を備えてもよい。
　＜６＞本発明の態様６の皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布の計測方法では、
　互いに間隔を空けて皮膚に配置した複数の電極を備えるセンサを有する電流電圧印加測定部が測定した電流、電位差、および／または、位相の変動量に基づき得られた、前記皮膚内部の特定層の情報が載った特徴量であって、以下の少なくとも一つの特徴量：
　（１）電場が皮膚特定層を浸透する遠方電極間のインピーダンスＺ１（ｆ）と、電場が皮膚特定層を浸透せず、その上部の層のみを浸透する近方電極間のインピーダンスＺ２（ｆ）との変動量に基づく特徴量、
　（２）矩形波電流を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電位差および位相の変動量に基づく特徴量、または矩形波電圧を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電流および位相の変動量に基づく特徴量、または、
　（３）電極間距離に基づく閾値に基づき所定の処理を行い、目的とする皮膚特定層内の対象成分の濃度分布の情報が載った電位差または電流を増幅し、目的としない皮膚特定層内の情報が載った電位差または電流を低減した特徴量、を算出し、
　前記特徴量を用いて、前記特定層内の電解質濃度および血液タンパク質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出した結果を用いる。
　＜７＞本発明の態様７は、態様６の計測方法において、
　前記特徴量を用いた算出が
　（ａ）電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度と緩和時間に基づく分布関数の検量線と、前記特徴量から推定された、緩和時間に基づく分布関数に基づき、または
　（ｂ）電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度とパワースペクトル密度降下の検量線と、前記特徴量から推定された、パワースペクトル密度降下に基づき、電解質または血液タンパクの濃度を算出してもよい。

　本発明の上記態様によれば、測定されたインピーダンスに基づいて、皮膚特定層の各層分離し、皮膚内部の状態を把握することが可能な皮膚内部計測装置を提供できる。

第１実施形態に係る皮膚内部計測装置の模式図である。 図１の電流電圧印加測定部の模式図である。 電極が皮膚に接触した状態での電極と皮膚の構成を示す図である。 図３の電極と皮膚の等価回路である。 基底関数の数Ｍ＝３（Ｍは変数ｍの最大値）のときの基底関数ｇｍ（ｌｎτ）の一例である。 基底関数の数Ｍ＝１７（Ｍは変数ｍの最大値）のときのｍとフィッティング・パラメータ・ベクトルの各要素θの関係を示す図である。 基底関数の数Ｍ＝３（Ｍは変数ｍの最大値）のときの推定分布関数γ＾（ｌｎτ）の一例である。 塩化ナトリウム水溶液濃度ｃを変えて測定したインピーダンスから推定された分布関数および検量線の一例である。 第２実施形態に係る皮膚内部計測装置の模式図である。 矩形波印加電流ｉ（ｔ）、遠方電極間の測定電位差ｖ１、近方電極間の測定電位差ｖ２、ｖ１とｖ２との差Δｖの一例である。 計算されたパワースペクトル密度（ＰＳＤ）降下の一例である。 塩化ナトリウム水溶液濃度ｃを変えて求められたパワースペクトル密度降下ΔＰの検量線の一例である。 第３実施形態に係る皮膚内部計測装置の模式図である。 図１３の電流電圧印加測定部の模式図である。 ４端子準隣接法の測定パターンである。 空間的電圧閾値（ＳＶＴ）を用いた処理を説明するための図である。 ナトリウム・イオン濃度分布を示す画像再構成の一例である。 電磁気シミュレーションで用いられた各皮膚特定層の概略図である。 実施例１の電磁気シミュレーションで用いられたセンサ配置、皮膚構造、および皮膚の等価回路を説明するための図である。 実施例１の電磁気シミュレーション条件で用いた各皮膚特定層における導電率σと比誘電率εの周波数依存性である。 実施例１の電極直径φと真皮層厚さh_ｄとの比率ｒ（＝φ／h_ｄ）＝１、かつ、電極間距離ｄ＝１ｍｍの条件のときの皮膚特定層分離部における電磁気シミュレーション結果である。 実施例１の電極直径φと電極間距離ｄの変動時の推定分布関数γ＾（ｌｎτ）の変化を示す図である。 実施例２の実験装置の概要を示す図である。 実施例２の実験結果であるコールコールプロットおよび等価回路フィッティングとの比較結果である。 実施例２のブタ皮膚組織を用いた実験の皮膚特定層分離部の算出結果である。 実施例３で用いた実験装置の模式図である。 実施例３の印加電流周波数f_ｓｗの違いによる測定電位差ｖの測定結果である。 実施例３の印加電流周波数f_ｓｗ＝１００ｋＨｚにおける、塩化ナトリウム水溶液濃度の違いによる測定電圧ｖの測定結果である。 実施例３の塩化ナトリウム水溶液濃度の時定数解析に基づく真皮層のコンダクタンスおよびキャパシタンスである。 実施例３の矩形波印加電流f_ｓｗ＝２５ｋＨｚ～１５０ｋＨｚを使用した場合、ブタ皮膚の真皮層の塩化ナトリウム水溶液濃度ｃと正規化したＰＳＤ降下ΔＰの関係である。 実施例３のf_ｓｗ＝１００ｋＨｚにおける塩化ナトリウム水溶液濃度ｃと正規化したＰＳＤ降下ΔＰとの関係で、電磁気シミュレーションと実験結果との対比である。 実施例４で用いた皮膚内部計測装置の模式図である。 実施例４の閾値ｄ^Γをパラメータとしたときの測定パターンｍと正規化補償電圧＜ｖ＊＞との関係を示す図である。 実施例４の閾値ｄ^Γおよび塩化ナトリウム水溶液濃度をパラメータとしたときのナトリウム・イオン濃度分布の再構成画像の実験結果である。 実施例５でのスキップインジェクションパターンを用いた個別測定における、電極が皮膚に接触した状態での電極と皮膚の構成を示す図である。 実施例５でのスキップインジェクションパターンを用いた個別測定における、準隣接法の測定パターンである。 実施例５でのスキップインジェクションパターンを用いた個別測定データを、緩和時間分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ　Ｔｉｍｅ：ＤＲＴ）解析したグラフである。 ＜σ＞と真皮層のナトリウム・イオン濃度との関係を示したグラフである。 電磁気シミュレーションと実験による空間平均導電率分布＜＊σ＞の比較である。 電磁気シミュレーションと実験による閾値ｄ^Γの評価結果である。

（第１実施形態）
　以下、図面を参照し、本発明の第一実施形態に係る皮膚内部計測装置を説明する。以下の説明で用いる図面は、特徴をわかりやすくするために便宜上特徴となる部分を拡大して示している場合があり、各構成要素の寸法比率などは実際とは異なっていることがある。以下の説明において例示される材料、寸法等は一例であって、本発明はそれらに限定されるものではなく、本発明の効果を奏する範囲で適宜変更して実施することが可能である。図１に示すように、皮膚内部計測装置１００は、電流電圧印加測定部１０及び濃度分布測定部５０を備える。濃度分布測定部５０は、皮膚特定層分離部５１、分布関数推定部５２、検量線比較部５３および出力部５４を備える。

　皮膚内部計測装置１００の濃度分布測定部５０は、例えば、Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ（ＣＰＵ），Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ（ＲＯＭ）、Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ（ＲＡＭ）及びＨａｒｄ　Ｄｉｓｋ　Ｄｒｉｖｅ（ＨＤＤ）／Ｓｏｌｉｄ　Ｓｔａｔｅ　Ｄｒｉｖｅ（ＳＳＤ）を備える。皮膚特定層分離部５１、分布関数推定部５２、検量線比較部５３および出力部５４は、ＣＰＵにおいて、所定のプログラムを実行することで実現される。プログラムは、記録媒体経由で取得してもよく、ネットワーク経由で取得してもよい。また、皮膚内部計測装置１００の構成を実現するための専用のハードウェア構成を用いてもよい。なお、後述する濃度分布測定部５０Ａ、５０Ｂも濃度分布測定部５０と同様の構成であってもよい。以下、各部について説明する。

(電流電圧印加測定部）
　電流電圧印加測定部１０について、図２を用いて説明する。図２に示すように、電流電圧印加測定部１０は、センサ２０と制御部３０とを備える。センサ２０は、互いに間隔を空けて皮膚に配置可能な複数の電極２１（一例として電極数Ｑ＝４として図示）と、電極２１を保持する支持体２５とを備える。電流電圧印加測定部１０は、センサ２０を有し、センサ２０の電極２１が被測定者の皮膚に接触した状態で、各電極２１間に所定の電流または電位差を印加し、電位差または電流を測定する。ここで、電位差とは二つの電極間の電圧の差を表す。電流を印加する場合は、あらかじめ決めた電流印加電圧測定パターン(多数ある電極から二つずつの電極を順番に選び、電流を印加し順次電位差を測定するパターン)に基づき、電位差を測定する。このとき、位相(印加電流と測定電位差との時間的なずれ)も測定することが望ましい。電位差を印加する場合は、あらかじめ決めた電圧印加電流測定パターン(多数ある電極から二つずつの電極を順番に選び、電位差を印加し順次電流を測定するパターン)に基づき、電流を測定する。このとき、位相(印加電位差と測定電流との時間的なずれ)も測定することが好ましい。以後、電流を印加する場合を中心に記載し、電位差を印加する場合の詳細な記載を省略する場合もある。ここで、電極２１の数Ｑは例えば、３以上である。電極２１の数Ｑは８以上が好ましい。電極２１の数Ｑは３２個以下が好ましい。電極２１の数Ｑは、１６個以下であってもよい。濃度分布の精度を高めるために電極の数は多いほうが好ましい。電極２１の配置位置は、特に限定されない。例えば、直線状に電極を配置してもよいし、２次元的または３次元的に電極を配置してもよい。

　電極２１は、電気的に制御部３０と接続される。被測定者の皮膚に電流または電位差を印加できれば、電極２１の材質や形状は特に限定されない。電極２１の材質としては、例えば、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｕ、ステンレスなどの金属、導電性高分子、表面を金属で被覆した繊維、導電性高分子で表面を被覆した繊維などが挙げられる。電極２１を皮膚に接触させるために電流印加方向に対して垂直な面における電極２１の形状は特に限定されないが、例えば、円形、多角形状である。電極２１は非侵襲的電極であることが好ましい。

　電極２１の配置は、電極２１の大きさと電極２１間距離に基づく電磁気シミュレーションを用いて、角質層、表皮層、真皮層からなる皮膚特定層内の皮膚モデルを用いて、決定してもよい。例えば、電流印加方向に対して垂直な面における電極の形状が円形である場合は直径となるが、例えば、電極２１の形状が四角形状や多角形状の場合は、円相当直径としてもよい。電極２１の大きさと電極２１間の距離は、角質層、表皮層（角質層を除く）、真皮層、および脂肪層からなる皮膚の異なる皮膚特定層の識別に影響する。電極の直径および距離を最適化することで、電解質濃度・血液たんぱく濃度の有意な分布を含む目的の皮膚特定層のみの電流密度に影響を及ぼす。

　電極２１の大きさ（円相当直径）は、例えば、０．２ｍｍ～２．０ｍｍである。より好ましくは、０．４ｍｍ～１．２ｍｍである。電極２１の大きさが０．２ｍｍ～２．０ｍｍであれば、皮膚特定層内の電解質濃度・血液たんぱく濃度分布(例えば、ナトリウム・イオン濃度分布)をより正確に可視化計測することができる。ここで濃度分布とは、一次元時空間、二次元時空間、三次元時空間、四次元時空間(例えば三次元空間と時間)などを表現する用語として用い、濃度と濃度分布とは用語上では特に区別はしていない。

　電極２１間の距離は、例えば、０．５ｍｍ～３．０ｍｍである。より好ましくは、１．８ｍｍ～２．６ｍｍである。電極２１間の距離が０．５ｍｍ～３．０ｍｍであれば、皮膚特定層内の電解質濃度・血液たんぱく濃度分布(例えばナトリウム・イオン濃度分布など)をより正確に可視化計測することができる。電極２１間の距離は、電極２１の中心間距離である。電極２１の中心は、例えば、電流印加方向に対して垂直な面において、電極２１を内包する最小包含円の中心としてもよい。

　電極２１と制御部３０との電気的な接続方法は、特に限定されない。接続方法としては、例えば、リード線で電極２１と制御部３０とを接続してもよい。

　支持体２５は、電極２１を保持可能であれば、特に限定されない。支持体２５は、被測定者の皮膚の表面形状に沿って変形できることが好ましい。皮膚の表面形状に沿って変形することで、電極２１と被測定者との密着性が向上し、より正確に電流または電位差を印加し、電位差または電流を測定することができる。支持体２５の材質としては、例えば、エラストマーなどの誘電体が好ましい。支持体２５としては例えば、プリント基板である。支持体２５の形状は、特に限定されないが、例えば、シート状、板状などが挙げられる。

（制御部）
　制御部３０は、例えば、電流を印加する電流印加電極(または電位差を印加する電圧印加電極)と電位差を測定する電圧測定電極(または電流を測定する電流測定電極)の切り替えを行うためのマルチプレクサ、電圧測定(または電流測定)と位相測定を行うインピーダンスアナライザなどを備える。インピーダンスアナライザとは、印加周波数と振幅を変化させて、インピーダンス、すなわち、測定電位差(印加電位差)と印加電流(測定電流)の比、および、その位相とを測定する部品である。制御部３０は、例えば、ＣＰＵにおいて、所定のプログラムを実行し、マルチプレクサおよびインピーダンスアナライザを制御することで、インピーダンス測定（電位差と電流の比、およびその位相の測定）を行う。電流電圧印加測定部１０内部だけで制御部３０を制御し、インピーダンス測定を行ってもよいし、濃度分布測定部５０で実行されたプログラムに応じて制御部３０を制御し、インピーダンス測定を行ってもよい。インピーダンス測定の結果は、濃度分布測定部５０に送られる。濃度分布測定部５０への情報の伝達方法は特に限定されない。制御部３０から有線で濃度分布測定部５０に送ってもよいし、その他の伝達手段により、濃度分布測定部５０に送ってもよい。

　制御部３０は、あらかじめ決めた電流印加電圧測定パターン(どの電極間に電流を印加し、どの電極間に電位差を測定するかのパターン)に基づき、各電極２１間に電流を印加し、電位差を測定する。または、制御部３０は、あらかじめ決めた電圧印加電流測定パターンに基づき、各電極２１間に電位差を印加し、電流を測定する。制御部３０は、センサ２０内の電極間の距離が異なる２組以上の電極対を用いて電流および位相または電位差および位相を測定する。電流を印加する場合、同様に電位差を印加する場合も、どの電極２１間に電流(電位差)を印加し、どの電極間で電位差(電流)を測定するかについては、特に限定されない。電流印加電圧測定パターンの数Ｍは、各電流印加電圧測定パターンで異なる印加する電流値とその印加周波数は、生体への影響や装置の簡便性を鑑みて、例えば、１．０ｍＡ以下で、１Ｈｚ帯から１，０００ＭＨｚ帯程度までの交流が好ましい。

　濃度分布測定部５０は、電流電圧印加測定部１０で測定した電位差または電流に対し、差分処理を行うことで、皮膚内部の特定層の電解質濃度分布および血液タンパク濃度分布の少なくとも一方を計測（可視化計測）する。電解質としては、例えば、ナトリウム・イオン(ソディウム・イオン)、カリウム・イオン、マグネシウム・イオン、カルシウム・イオン、クロール・イオンなどが挙げられる。血液タンパクとしては、アルブミン、αグロブリン、βグロブリン、γグロブリン、フィブリノゲンなどが挙げられる。濃度分布測定部５０は、皮膚特定層分離部５１、濃度算出部６０、および出力部５４を備える。濃度算出部６０は、分布関数推定部５２、検量線比較部５３を備える。以下、各部について説明する。

（皮膚特定層分離部）
　皮膚特定層分離部５１は、電流電圧印加測定部１０で測定した電位差および位相または電流および位相に対し、差分処理を行うことで、差分データを算出する。具体的には、皮膚特定層分離部５１は、測定された２つのインピーダンスの差分処理を行うことにより、皮膚特定層内のインピーダンスである差分データである対象インピーダンスを算出する。差分データは、分布関数推定部５２に送られる。ここで、皮膚特定層は、角質層、表皮層、真皮層、脂肪組織層などである。当該２つのインピーダンス測定値は、異なる電極２１間距離のインピーダンスである。具体的には、測定されるインピーダンスの１つが、電極２１間の電場中心線が対象とする皮膚特定層（対象皮膚特定層）を通って測定されるインピーダンスであり、測定されるもう１つのインピーダンスが電極２１間の電場中心線が対象皮膚特定層を除く皮膚特定層を通って測定されるインピーダンスである。電極２１の距離は対象とする皮膚特定層に応じて、適宜設定することができる。

　皮膚特定層分離部５１の差分処理の効果について次に説明する。図３は、電極が接触した状態での電極と皮膚の構成を示す図である。図４は、電極２１の接触抵抗と皮膚特定層(角質層、表皮層(角質層を除く)、真皮層、脂肪層)を１対のＲＣとして６パラメータの等価回路を仮定して作成した図３の等価回路である。図３では、電極２１間の電場中心線（ＥＦＣＬ）を模擬的に非直線的に記している。ここで、角質層と表皮層の容量成分をＣ_ｓ，ｅとし、角質層と表皮層の抵抗成分をＲ_ｓ，ｅとし、真皮層の容量成分をＣ_ｄとし、および、真皮層の抵抗成分をＲ_ｄとしている。図４の電気的等価回路の大きさの影響を受けて、印加電流は皮膚特定層内を浸透する。

　電極２１径φと最適な電極間距離dにより、ＥＦＣＬが目的の皮膚特定層を通過しやすくなるため、目的の皮膚特定層の電気的情報をより詳細に得ることができる。皮膚特定層の電気的情報は、センサ１０の各電極２１間に電流又は電圧を印加し、電圧又は電流を測定し、それらの値からインピーダンスを求めることができる。各特定層の厚さは、例えば、角質層ｈｓ、表皮層（角質層を除く）ｈｅ、真皮層ｈｄ、および脂肪層ｈaで表される。電極１～３（ｅ_１、ｅ_２、およびｅ_３）の右端電極はアース電極として設定される。左端電極と中央電極には交流周波数ｆの定電流を印加し、左端電極とアース電極間（遠方電極間)、および、中央電極とアース電極間(近方電極間)の電位差を測定する。例えば、皮膚特定層の中でも真皮層に注目したいときには、真皮層の情報が載った対象インピーダンスΔＺ（ｆ）は、ＥＦＣＬが真皮層を浸透する遠方電極間のインピーダンスＺ^１（ｆ）と、ＥＦＣＬが角質層と表皮層のみを浸透する近方電極間のインピーダンスＺ^２（ｆ）との差となる。具体的には、下記（１）式で表される。このΔＺ（ｆ）は、Ｚ^１（ｆ）とＺ^２（ｆ）との寄生成分が除去されるため、皮膚特定層のインピーダンスを精度高く抽出できる。なお（ｆ）は印加周波数の関数であることを示す。

　濃度算出部６０は、差分データである対象インピーダンスΔＺ（ｆ）を用いて、特定層内の電解質濃度および血液たんぱく質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出する。濃度算出部６０は、対象インピーダンスから分布関数γ（ｌｎτ）を推定する分布関数推定部５２と、分布関数推定部５２で推定された推定分布関数γ＾（ｌｎτ）から、電解質濃度および血液タンパク濃度の少なくとも一方を算出する検量線比較部とを備えてもよい。

（分布関数推定部）
　分布関数推定部５２は、差分データである対象インピーダンスΔＺ（ｆ）から分布関数γ（ｌｎτ）を推定する。対象インピーダンスΔＺ（ｆ）を直接解析して、特定層内の電解質濃度および血液たんぱく質濃度に強く反応する特定の印加周波数ｆ（またはｆの逆数である緩和時間τ）を推定してもよいが、分布関数γ（ｌｎτ）を用いて推定することにより、その特定層内の電解質濃度および血液たんぱく質濃度に強く反応する特定の印加周波数ｆ（またはｆの逆数である緩和時間τ）を容易に求めることができる。以下、分布関数推定部５２の分布関数の推定方法について説明する。推定された分布関数は、検量線比較部５３に送られる。

　印加周波数ｆの定電流を印加したときの、皮膚表面で測定されたインピーダンスＺ（ｆ）（上付き文字は省略しているが、Ｚ（ｆ）は、（１）式のＺ^１（ｆ）またはＺ^２（ｆ）に相当する）は、皮膚特定層内の緩和時間τ、無限高周波の抵抗Ｒ_∞、分布関数γ（ｌｎτ）を用いて、下記（２）式で表される。式（２）において、ｊは虚数単位であり、ｌｎは底ｅの対数を示す。この（２）式からＺ（ｆ）が既知で、分布関数γ（ｌｎτ）を求める問題は、数学的な不適切逆問題と呼ばれており、多くのアルゴリズムが開発されており、公知のアルゴリズムを用いることができる。本実施形態では、正規化最小二乗、代数再構成、ベイズ推定などの手法を用いることができる。なお、以上と以降の式の説明で用いられるインピーダンスは、（１）式のＺ^１（ｆ）またはＺ^２（ｆ）に相当するインピーダンスでもよいし、対象インピーダンスΔＺ（ｆ）としてもよい。すなわち、ΔＺ（ｆ）から不適切逆問題を解いて、分布関数γ（ｌｎτ）を推定してもよいし、Ｚ^１（ｆ）とＺ^２（ｆ）から不適切逆問題を解いて、それぞれのＺ^１（ｆ）とＺ^２（ｆ）に対応する分布関数γ^１（ｌｎτ）とγ^２（ｌｎτ）を推定してから、それらを引き算してもよい。

　分布関数γ（ｌｎτ）は、Ｍ個(１≦ｍ≦Ｍ)の既知である基底関数ｇｍ（ｌｎτ）と、Ｍ個(１≦ｍ≦Ｍ)の未知であるフィッティング・パラメータθｍとを用いて、下記(３)式で表す。フィッティング・パラメータθｍは、ｍ番目の基底関数ｇｍの振幅を調整するパラメータでＭ個の要素を持つ。フィッティング・パラメータの数と基底関数の数を表すＭは、特に限定されるものではないが、例えば１０から１００程度の数である。前述の分布関数γ（ｌｎτ）を推定するということは、この未知であるフィッティング・パラメータθｍを、不適切逆問題を解いて求めることを意味する。

　基底関数ｇｍ（ｌｎτ）は、例えば下記（４）式などの緩和時間τを関数としたガウス基底関数などの放射状基底関数を用いて表すことができる。図５は基底関数の数Ｍ＝３（Ｍは変数ｍの最大値）のときの基底関数ｇｍ（ｌｎτ）の例である。ここでτは変数であるが、τｍ（ｍ＝１，２，３）は既知の設定する値であり、ｌｎτｍはｍ番目のガウス基底関数の中心値を示し、σ^２は分散値を示す。

　式（４）を式（３）に代入し、それをさらに式（２）に代入すると、式（２）のインピーダンスＺ（ｆ）は、未知のフィッティング・パラメータθｍと既知の基底関数ｇｍ（ｌｎτ）とから、下記（６）式で表される。このインピーダンスを実数成分Ｚ^ｒｅと虚数成分Ｚ^ｉｍに分解すると実数成分Ｚ^ｒｅと虚数成分Ｚ^ｉｍは、下記（７）式および（８）式で表される。実際に、この未知であるフィッティング・パラメータθｍを、不適切逆問題を解いて求める場合には、下記（５）式で表す通り、Ｍ個の要素を持った列ベクトルで表記したフィッティング・パラメータ・ベクトルθを用いてもよく、ここで、（５）式中のＴは転置を示す。

　不適切逆問題を解いて求めたフィッティング・パラメータ・ベクトル、すなわち、最適フィッティング・パラメータ・ベクトルθ^＊の求め方を説明する。ここでは、印加周波数ｆを印加周波数の個数と定義し直してｆ（＝１，・・・，Ｆ）個の印加周波数を用いるので、上記の実数成分Ｚ^ｒｅと虚数成分Ｚ^ｉｍは、Ｆ個の要素を持った列ベクトルで表記することができ、インピーダンス実数成分ベクトルを下記（９）式で表し、虚数成分ベクトルを下記（１０）式で表す。さらに、上記の実数成分Ｚ^ｒｅの積分の中をＡ^ｒｅ、虚数成分Ｚ^ｉｍの積分の中をＡ^ｉｍとおいて、Ｍ個の基底関数に対応させるためにＦ行Ｍ列の行列で表記し実数成分を下記（１１）式で表し、虚数成分を下記（１２）式で表すことができる。

　最適フィッティング・パラメータ・ベクトルθ^＊の求め方として、例えば、リッジ回帰（Ｌ２正則化を施した線形回帰）を用いることができる。リッジ回帰を用いた場合、フィッティング・パラメータ・ベクトルθを関数としたコスト関数Ｌ（θ）＝誤差項（損失関数）＋正則化項（ペナルティ項））は、下記（１３）式で表される。ここで、λは正則化パラメータ（ハイパーパラメータ）（λ＞０）である。（１３）式において｜｜と下付きの２はＬ２ノルム、上付き２は２乗、１∈Ｒ^Ｆは１を要素に持つ列ベクトルである。最適フィッティング・パラメータ・ベクトルθ^＊は、Ｌ（θ）を用い下記（１４）式により求めることができる。下記（１４）式において、ａｒｇｍｉｎはＬ（θ）を最小にするフィッティング・パラメータ・ベクトルθを求めることを意味する。例えば、Ｍ＝１７のとき図６の通り、θ^＊を求めることができる。

　θ^＊を求めた後は、そのθ^＊を式（３）に代入して得られる推定分布関数γ＾（ｌｎτ） を求める。このγの上についている^は、最適フィッティング・パラメータ・ベクトルθ^＊により得られる推定分布関数を示す。図７は、この推定分布関数γ＾（ｌｎτ）の一例で、対応する緩和時間τの中心に極大値を持ち、それぞれが緩和時定数τ_ｉ＝Ｒ_ｉＣ_ｉによって定義される並列ＲＣ回路の直列ネットワークを示したものである。すなわち、この推定分布関数γ＾（ｌｎτ）の３つのピークの横軸の緩和時間τは、それぞれの皮膚特定層内の電解質濃度および血液タンパク濃度に対応し、例えば、３番目のピークは真皮層内の電解質濃度に強く対応し、１番目のピークは真皮層内の血液タンパク濃度に強く対応する。前述の通り、皮膚特定層内のどの層の状態を可視化計測したいかは、電極２１径φと最適な電極間距離dが影響し、どの種類の電解質濃度および血液タンパク濃度を可視化計測したいかは、ピーク位置の緩和時間τが影響する。

（検量線比較部）
　検量線比較部５３は、分布関数推定部５２で推定された推定分布関数γ＾（ｌｎτ）から、電解質濃度および血液タンパク濃度の少なくとも一方を算出する。具体的には、対象とする成分の含有量と当該成分の含有量に対応する推定分布関数γ＾（ｌｎτ）とを予め取得し、検量線を作成する。この作成した検量線と分布関数推定部５２で推定された推定分布関数γ＾（ｌｎτ）とから、対象成分（電解質、血液タンパクなど）の濃度を算出する。図８（ａ）は、既知の塩化ナトリウム水溶液濃度ｃを変えた水溶液を、生体を模擬した真皮層に注入し、真皮層が高感度となる電極配置として、測定したインピーダンスから推定された分布関数の一例である。図８（ｂ）は変化のあった一番右のピークを拡大した結果である。この例では、真皮層(３番目のピーク)内の塩化ナトリウム水溶液濃度を１０ｍＭ～３０ｍＭと増加させると（理論的にナトリウム・イオンが比例的に増加すると）、ピークの強度が減少することが分かる。図８（ｃ）は、図８（ｂ）の推定分布関数γ＾のピークトップの値と、既知の塩化ナトリウム水溶液濃度とから検量線を作成した結果である。このように、検量線を予め作成しておくことで、推定分布関数γ＾から皮膚特定層の電解質濃度・血液たんぱく濃度を検出し、対象とする成分の濃度分布を得ることができる。ここで、求めたい皮膚特定層内の電解質濃度および血液タンパク濃度と、既知の水溶液濃度とは、電離度や解離度が1ではない場合は異なるので、この検量線は電離度や解離度などを用いて補正してもよい。この例では、皮膚特定層内の真皮層を例にしたが、他の皮膚特定層内においても同様に検量線を作ることができる。

（出力部）
　出力部５４は、検量線比較部５３から送られてきた電解質濃度および血液タンパク濃度の少なくとも一方を出力する。出力先は、液晶ディスプレイのような表示部であってもよいし、ＨＤＤのような記憶装置であってもよい。

　以上、第１実施形態に係る皮膚内部計測装置１００について説明した。上記の説明では、皮膚特定層分離部５１が、電流電圧印加測定部１０で測定した電位差および位相または電流および位相に対し、差分処理を行うことで、差分データを算出し、分布関数推定部５２が、差分データから分布関数γ（ｌｎτ）を推定したが、本発明はこれに限定されない。分布関数推定部５２が測定した電位差または電流に基づき、複数の分布関数γ（ｌｎτ）を推定し、皮膚特定層分離部５１が、推定された複数の分布関数（例えば、２つの分布関数）に対して差分処理を行うことで、差分推定関数を得てもよい。

（第２実施形態）
　次に、本発明に係る第２実施形態の皮膚内部計測装置１００Ａを、図９を参照して説明する。
　なお、この第２実施形態においては、第１実施形態における構成要素と同一の部分については同一の符号を付し、その説明を省略し、異なる点についてのみ説明する。

　図９に示すように、皮膚内部計測装置１００Ａは、電流電圧印加測定部１０Ａ及び濃度分布測定部５０を備える。濃度分布測定部５０Ａは、皮膚特定層分離部５１Ａ、濃度算出部６０Ａおよび出力部５４を備える。

（電流電圧印加測定部１０Ａ）
　第２実施形態の電流電圧印加測定部１０Ａは、第１実施形態の電流電圧印加測定部１０と同じ構成である。
　第２実施形態において、制御部３０は、矩形波電流または矩形波電圧を皮膚と接触した電極に印加し、電位差または電流を測定する。ここでは、第１実施形態と同様に電極１～３（ｅ_１、ｅ_２、およびｅ_３）の右端電極はアース電極として設定され、左端電極と中央電極には交流周波数ｆの定電流を印加し、左端電極とアース電極間(遠方電極間、電極間距離２ｄ)、および、中央電極とアース電極間(近方電極間、電極間距離１ｄ)の電圧を測定する場合を例に挙げて説明する。
　矩形波印加電流ｉ（ｔ）は、直接矩形波を生成してもよいし、フーリエ級数を用いて生成することができ、それは例えば、下記（１５）式で表すことができる。ここで、式（１５）のf_ｓｗは生成する矩形波印加電流の周波数を示し、（２ｍ－１）は高調波次数、ｍは自然数、Ｍは高調波の最大数で、Ｍを無限とすれば完全なる矩形波が生成される。（１５）式から、矩形波印加電流のスペクトルには、第1次（ｍ＝１）、第３次（ｍ＝２）、（ｍ＝３）などの奇数次の高調波信号２π（２ｍ－１）ｆが含まれる。矩形波を用いる利点は測定するうえで効率が良いことが挙げられ、その理由は、ひとつの矩形波には数多くの周波数を持つサイン波とコサイン波が含まれているからである。すなわち、フーリエ級数（多数の周波数をもつサイン波とコサイン波）を用いて矩形波を生成できることは、その所以である。皮膚特定層は各皮膚特定層の周波数応答の特性が異なる。例えば、表皮層（角質層を除く）は０Ｈｚ～１０Ｈｚ、真皮層は１０Ｈｚ～１ｋＨｚ、脂肪層組織は１００Ｈｚ～１０ｋＨｚで観察できる。矩形波は様々な周波数成分を含むので、各皮膚特定層の状態を把握しやすくなる。

　濃度分布測定部５０Ａは、電流電圧印加測定部１０Ａで測定した電位差および位相または電流および位相に対し、差分処理を行うことで、皮膚内部の特定層の電解質濃度分布および血液タンパク濃度分布の少なくとも一方を計測（可視化計測）する。濃度分布測定部５０Ａは、皮膚特定層分離部５１Ａ、パワースペクトル降下算出部５５、検量線比較部５３Ａ、および出力部５４を備える。以下、各部について説明する。

（皮膚特定層分離部）
　皮膚特定層分離部５１Ａは、電流電圧印加測定部１０Ａで測定した電位差および位相または電流および位相に対し、差分処理を行うことで、差分データを算出する。第２実施形態では、矩形波電流を印加し、電位差および位相を測定した場合に説明する。ここで、近方電極間（電極間距離１d）におけるｖ２は、主に角質層アドミッタンスＹｓと表皮層アドミッタンスＹｅに影響され、遠方電極間（電極間距離２ｄ）でのｖ１は、主に角質層アドミッタンスＹｓ、表皮層アドミッタンスＹｅおよび真皮層アドミッタンスＹｄに影響されると仮定している。

　皮膚特定層分離部５１Ａは、差分データとしてｖ１とｖ２の差し引きである電圧降下Δｖを計算する。図１０は、矩形波印加電流および電位差測定における矩形波印加電流ｉ（ｔ）、遠方電極間の測定電圧ｖ１、近方電極間の測定電圧ｖ２、ｖ１とｖ２との差Δｖの一例を示したものである。図１０の横軸は時間（μｓ）、縦軸は電位差（Ｖ）である。計算された差分データである電圧降下ΔＶは、濃度算出部６０Ａに送られる。

（濃度算出部）
　濃度算出部６０Ａは、差分データを用いて、特定層内の電解質濃度および血液たんぱく質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出する。濃度算出部６０Ａは、差分データからパワースペクトル降下ΔＰを計算するパワースペクトル降下算出部５５と、パワースペクトル降下算出部５５で算出されたパワースペクトル降下ΔＰから、電解質濃度および血液タンパク濃度の少なくとも一方を算出する検量線比較部５３Ａとを備える。

（パワースペクトル降下算出部５５）
　パワースペクトル降下算出部５５は、差分データからパワースペクトル降下ΔＰを計算する。
　遠方電極間の測定電圧ｖ１（ｔ）と近方電極間の測定電圧ｖ２（ｔ）の差Δｖ（ｔ）に対して、フーリエ変換を施すと下記（１６）式となる。高調波次数でのパワースペクトル密度(ＰＳＤ)は下記（１７）式となる。ここでＮは電圧サンプリング数であり、ＰＳＤは高調波次数(２ｍ－１)の関数となる。

　高調波次数の増加に伴い信号強度は降下する。印加電流周波数と高調波次数の成分を解析する。ここで、高調波次数の正確な振幅を計算するために、高速フーリエ変換出力を信号長さで除して信号パワーを正規化し２倍にしてもよい。
　次に、パワースペクトル密度降下(ＰＳＤｄ) ΔＰの求め方について説明する。図１１は、パワースペクトル降下算出部５５による計算されたパワースペクトル密度（ＰＳＤ）降下の一例を示したものである。横軸は周波数（ｋＨｚ）、縦軸はパワースペクトル密度（Ｖ^２／Ｈｚ）である。
　この図１１において、第1次と第３次の高調波信号の差をΔＰとする。ΔＰは、高速フーリエ変換(ＦＦＴ)の高調波次数のＰの大きさによって決まり、その大きさは、皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布に依存する。即ち、パワースペクトル密度降下ΔＰを求めることで、皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布を算出することができる。得られたパワースペクトル密度降下ΔＰは、検量線比較部５３Ａに送られる。

（検量線比較部５３Ａ）
　検量線比較部５３Ａは、パワースペクトル降下算出部５５から送られてきたパワースペクトル密度降下ΔＰに基づいて、皮膚特定層内の電解質および血液たんぱく質濃度の少なくとも一方を算出する。図１２は電解質濃度c（図１２は塩化ナトリウム濃度）とパワースペクトル密度降下ΔＰとの関係の例を示したものである。図１２の横軸は電解質濃度（ｍＭ）であり、縦軸はパワースペクトル密度降下ΔＰ［－］である。図１２に示すように電解質濃度cとパワースペクトル密度降下ΔＰとの間には高い相関があるため、第１実施形態と同様に予め検量線を作成することで、皮膚特定層内の電解質濃度を算出することができる。

　例えば、真皮層の導電率は、異なる周波数Ｐｆｓｉｎでパワースペクトル密度を使用して分析される。これは、角質層が高周波注入で浸透可能であり、真皮層が低周波数であるためである。矩形波応答として、例えば、低周波数はｆｓｉｎ＝f_ｓｗの１次高調波でＰｆによって表され、高周波数はｆｓｉｎ＝３f_ｓｗ３次高調波でＰｆｓｉｎによって表される。

（第３実施形態）
　次に、本発明に係る第３実施形態の皮膚内部計測装置１００Ｂを、図１３を参照して説明する。
　なお、この第２実施形態においては、第１実施形態および第２実施形態における構成要素と同一の部分については同一の符号を付し、その説明を省略し、異なる点についてのみ説明する。

　図１３に示すように、皮膚内部計測装置１００Ｂは、電流電圧印加測定部１０Ｂ及び濃度分布測定部５０を備える。濃度分布測定部５０Ｂは、皮膚特定層分離部５１Ｂ、電気物性分布算出部５６および出力部５４を備える。

（電流電圧印加測定部１０Ｂ）
　電流電圧印加測定部１０Ｂについて、図１４を用いて説明する。図１４に示すように、電流電圧印加測定部１０Ｂは、センサ２０Ｂと制御部３０Ｂとを備える。センサ２０Ｂは、互いに間隔を空けて皮膚に配置可能な複数の電極２１（電極数Ｑ）を備える。電流電圧印加測定部１０Ｂは、センサ２０Ｂの電極２１が被測定者の皮膚に接触した状態で、各電極２１間に所定の電流または電位差を印加し、電位差または電流を測定する。電流を印加する場合は、あらかじめ決めた電流印加電圧測定パターン(多数ある電極から二つずつの電極を順番に選び、電流を印加し順次電位差を測定するパターン)に基づき、電位差を測定する。このとき、位相(印加電流と測定電位差との時間的なずれ)も測定することが望ましい。電位差を印加する場合は、あらかじめ決めた電圧印加電流測定パターン(多数ある電極から二つずつの電極を順番に選び、電位差を印加し順次電流を測定するパターン)に基づき、電流を測定する。このとき、位相(印加電位差と測定電流との時間的なずれ)も測定することが好ましい。以後、電流を印加する場合を中心に記載し、電位差を印加する場合の詳細な記載を省略する場合もある。ここで、第３実施形態において、電極２１の数Ｑは８以上が好ましい。電極２１の数Ｑは１６以上であることがより好ましい。

　図１４は複数の電極２１を一列に配置した例である。複数の電極２１は皮膚上面に一列に配置してもよいし、２次元的に配置してもよい。複数の電極２１を一列に配置した場合は電極２１のうち、左端電極（図１４の例ではｅ１）と右端電極（図１４の例ではｅＥ）との間の長さを直径とした皮膚深さ方向の半円の２次元領域を画像対象領域（Ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）とし、皮膚特定層の２次元画像を得ることができる。また、複数の電極２１を２次元的に配置した場合は、皮膚表面内における電極２１の外端電極を直径とした皮膚深さ方向の半球の３次元領域を画像対象領域（Ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）とし、皮膚特定層の３次元画像を得ることができる。それらの画像の物理量としては、皮膚特定層内の導電率分布、誘電率分布、および位相分布のうち１種以上である。

（制御部）
　制御部３０Ｂは、例えば、電流を印加する電流印加電極(または電位差を印加する電圧印加電極)と電位差を測定する電圧測定電極(または電流を測定する電流測定電極)の切り替えを行うためのマルチプレクサ、電圧測定(または電流測定)と位相測定を行うインピーダンスアナライザなどを備える。インピーダンスアナライザとは、印加周波数と振幅を変化させて、インピーダンス、すなわち、測定電位差(印加電位差)と印加電流(測定電流)の比、および、その位相とを測定する部品である。制御部３０Ｂは、例えば、ＣＰＵにおいて、所定のプログラムを実行し、マルチプレクサおよびインピーダンスアナライザを制御することで、インピーダンス測定（電位差と電流の比、およびその位相の測定）を行う。電流電圧印加測定部１０Ｂ内部だけで制御部３０Ｂを制御し、インピーダンス測定を行ってもよいし、濃度分布測定部５０Ｂで実行されたプログラムに応じて制御部３０Ｂを制御し、インピーダンス測定を行ってもよい。インピーダンス測定の結果は、濃度分布測定部５０Ｂに送られる。濃度分布測定部５０Ｂへの情報の伝達方法は特に限定されない。制御部３０Ｂから有線で濃度分布測定部５０Ｂに送ってもよいし、濃度分布測定部５０Ｂに送ってもよい。

　制御部３０Ｂは、あらかじめ決めた電流印加電圧測定パターン(どの電極間に電流を印加し、どの電極間に電位差を測定するかのパターン)に基づき、各電極２１間に電流を印加し、電位差を測定する。または、制御部３０Ａは、あらかじめ決めた電圧印加電流測定パターンに基づき、各電極２１間に電位差を印加し、電流を測定する。電流を印加する場合、同様に電位差を印加する場合も、どの電極２１間に電流(電位差)を印加し、どの電極間で電位差(電流)を測定するかについては、特に限定されない。制御部３０Ｂは、センサ２０内の電極間距離が異なる２組以上の電極対を用いて電流および位相または前記電位差および位相を測定する。測定の方式としては、例えば、２端子法、３端子法、４端子法、および、４端子準隣接法などが挙げられる。

　ここでは、４端子準隣接法について説明する。図１５は、電極２１の数が１６の場合における４端子準隣接法の測定パターンである。図１５のように、４端子準隣接法では、電流印加する電極２１のペア（電流印加電極対）および電位差を測定する電極２１のペア（電位差測定電極対）と少なくとも１つが互いに隣接するように、測定する。図１５の場合は、電極数Ｑが１６であるので、電流印加電極対のうちの１つの電極（電流選択電極）の選択方法は、全部で１６通りある。また、この選択した電流選択電極に隣接する電位差測定電極対のうちの１つを同様に隣接する電極（電位差選択電極）として選択する。この電位差選択電極は、電流選択電極を変更するまで変更しない。電位差は、電流印加電極対（例えば、第１電極および第４電極）を除外した電流印加電極対に隣接する電位差測定電極対（例えば第２電極および第３電極）で測定する。測定後、電流印加電極対のもう一つの電極を１つずらし（例えば、第４電極から第１６電極に向かって１つずらす）、かつ隣接する電位差測定電極対のもう１つの電極の位置も電流印加電極対のもう１つの電極に隣接する位置に変える。これを電流印加電極対の電極の１つが選択した電極の１つ前の電極までずらして測定する。そのため、１つの電流選択電極につき１３通りの測定パターンが存在する。したがって、４端子準隣接法では、測定数（測定パターン）Ｍは、全部で２０８通りとなる。第２実施形態と同様に矩形波電流などを印加してもよい。

（皮膚特定層分離部）
　皮膚特定層分離部５１Ｂは、電流電圧印加測定部１０Ｂで測定した電位差および位相または電流および位相に対し、差分処理を行うことで、差分データを算出する。皮膚特定層内の電流の浸透深度は、測定電極間距離ｄ^ｖと関係があり、皮膚特定層の濃度分布を可視化するためには、皮膚特定層までの電流の浸透深度が必要不可欠である。測定電極間距離ｄ^ｖが狭すぎると、電流が一方の電極から他方の電極へ直線的に流れることになり、深い位置にある皮膚特定層のインピーダンス情報が得られにくくなる。一方、測定電極間距離ｄ^ｖが皮膚特定層の深さより大きいと、電流が皮下脂肪層に多く流れてしまい、皮膚特定層のインピーダンス情報が得られにくくなる。第３実施形態では、皮膚特定層分離部５１Ｂは、空間的電圧閾値ｄ^Γ（ＳＶＴ）に基づき所定の処理を行い、目的とする皮膚特定層内の対象成分（電解質、血液タンパクなど）の濃度分布の情報が載った電位差(または電流)を増幅し、目的としない皮膚特定層内の情報が載った電位差(または電流)を低減する。ここでは、空間的電圧閾値は電極間距離に基づく閾値であり、電極間距離の関数となる。すなわち、電極間距離に応じて、皮膚特定層内の角質層内、表皮層内、真皮層内、および/または、脂肪層内の対象成分（電解質、血液タンパクなど）の濃度分布に焦点を絞ることが可能である。皮膚特定層分離部５１Ｂは、空間的電圧閾値ｄ^Γを用い、電流または電位差に対して所定の処理を行った後の差分データである処理後電流または電位差を電気物性分布算出部５６に送る。

　図１６は空間的電圧閾値（ＳＶＴ）を用いた処理を説明するための図である。図１６（ａ）は、電位差測定の様子を示し、図１６（ｂ）は、閾値ｄ^Γに基づく、処理後の電位差を示す。図１６の電位差測定電極間の距離ｄ^ｖ _ｍは、測定深度に影響する。ここで、ｄ^ｖｍのｍは測定番号を意味する。空間的電圧閾値（ＳＶＴ）ｄ^Γは、対象とする皮膚特定層に応じて適宜設定することができる。例えば、真皮層のデータを取得する場合、ｄ^ｖｍ≦ｄΓにおいて、測定深度が角質層と表皮層となるように設定する。真皮層のデータを取得する場合ｄ^Γは、例えば、１～６ｍｍである。空間的電圧閾値（ＳＶＴ）は、予め対象となる皮膚特定層内での電解質濃度の影響を調べて、設定することができる。空間的電圧閾値に基づき処理した後の電位差ｖ^＊ _ｍは、例えば、測定における角質層の高抵抗の影響を低減するために、ｖ^～ _ｍの平均値から決定される。ｖ^～ _ｍは、下記（１８）式で表される電位差の時間平均である。一方、ｄ＞ｄ^Γの場合は、測定深度が深層部（真皮層や皮下脂肪組織）にあるため、空間的電圧閾値で処理した後ｖ^＊ _ｍはｖ^～ _ｍと等しくなる。以上をまとめると、空間的電圧閾値で処理した後の電位差（補償電位差）ｖ^＊ _ｍは下記（１９）式で表される。

　次に、隣接する各電極間距離ｄとし、１６個の電極２１を配置し、印加電極対と測定電極対を用いた４端子法で測定し、各電極間の測定方法として４端子準隣接法を用いた例でついて説明する。より具体的には、各測定番号ｍにおいて、印加電極対（大電流印加電極ｅ^hc _ｍと小電流印加電極ｅ^lc _ｍ）に矩形波の定電流を印加し、測定電極対（高電位電極ｅ^hp _ｍと低電位電極ｅ^lp _ｍ）から測定電位差を測定する。たとえば、高電位電極ｅ^hp _ｍは、整数分割で下記（２０）式のようになる。式（２０におけるｍ∈｛１，２，…，２０８｝は測定番号である。低電位電極ｅ^lp _ｍは、整数分割とモジュラス分割により、下記（２１）式のように整理される。電極電圧の距離ｄ^ｖ _ｍ（ｍｍ）は、ｅ^hp _ｍとｅ^lp _ｍの距離から、下記（２２）式のように決定される。

（電気物性分布算出部）
　電気物性分布算出部５６は、皮膚特定層分離部５１Ｂからおくられた処理後電流または電位差に基づいて、導電率分布、誘電率分布、および位相分布の少なくとも１つを算出する。算出された電気物性分布は、出力部５４に送られる。

　図１７は画像再構成の一例を示したものである。皮膚領域Ωのナトリウム・イオン濃度分布画像は、下記（２３）式で表される導電率分布σに基づいて再構成され、この例では、空間的電圧閾値ｄ^Γ（ＳＶＴ）に基づいた所定の処理により、点線内の真皮層のナトリウム・イオン濃度分布が強調されている。ここで、（２３）式中のｒ_ｎは下記（２４）式で表され、皮膚領域ΩをＮ個のメッシュ要素で分割したときの、ｎ番目（１≦ｎ≦Ｎ）のメッシュ要素の空間位置を表す行ベクトルである。
　各電極上の電流注入Ｉと測定電圧ｖのすべての組み合わせからなるヤコビ行列（感度行列）Ｊをあらかじめ求めておくことで、皮膚領域Ωの導電率分布σ、誘電率分布、位相分布を求めることができる。例えば、皮膚領域Ωのヤコビ行列Ｊは、下記（２５）式で表される。ここで、ｍは測定パターン（１≦ｍ≦Ｍ）でＭは測定パターンの総数、ｎは空間位置（メッシュ要素）（１≦ｎ≦Ｎ）でＮは空間分解能のメッシュ総数、Ｔは転値行列として定義される。ｍ番目の測定パターンにおけるｎ番目のメッシュ要素のヤコビ行列Ｊ_ｍｎは、電位差計測による導電率分布の画像化を例にとると、下記（２６）式の２番目の項で定義でき、ｎ番目（１≦ｎ≦Ｎ）のメッシュ要素の導電率σ_ｎが変化したとき（偏微分記号で表記）のｍ番目（１≦ｍ≦Ｍ）の測定パターンでの測定電位差ｖｍの変化率で定義でき、Ｊは導電率分布σと測定電位差ｖとの係数となる。具体的にＪは、例えば（２６）式の３番目の項で計算することができる。ここで、測定パターンｍのときの、電流印加の電極組み合わせをｋと表記し、測定電位差の電極組み合わせをlと表記すると、（２６）式中のφ（Ｉ^ｋ）は、ｋの電極間に注入された電流Ｉの影響を受けたｎ番目のメッシュ要素の電位であり、φ（Ｉ^ｌ）はｌの電極間に仮に電流Ｉを注入したときのｎ番目のメッシュ要素の電位であり、∇はナブラ偏微分演算子で、積分記号は皮膚領域Ω全体の積分を示す。ヤコビ行列（感度行列）Ｊは、対象成分の電解質・血液タンパクに対応して、さらには、印加周波数にも対応して、それぞれ異なったJをあらかじめ用意することで、より精度の高い画像を得ることができる。

　皮膚層の導電率分布は、ガウス・ニュートン法（下記（２７）式）を使用して算出する。ここで、（２７）式のＲは正則化行列、λはＬカーブ法（Ｈａｎｓｅｎ　ａｎｄ　Ｏ’Ｌｅａｒｙ　１９９３）によって自動的に決定された緩和係数スカラーである。(２７)式中のΔｖは、下記（２８）式で表される。式（２８）のΔｖｍは皮膚境界形状∂Ω下の正規化測定電圧で、下記（２９）式で表される。ここで、ｖｍ（０）は初期測定電圧、ｖｍ（ｃ）は対象成分濃度ｃに基づく介在物電圧である。電気物性分布算出部５６は、上記で得た対象成分の電気物性分布を出力部５４に送る。

（境界処理）
　電気物性分布算出部５６は、計算された電気物性分布に対し、さらに境界処理を行ってもよい。以下は、境界処理について説明する。

　図１８は、電磁気シミュレーションで用いる各皮膚特定層の概略図である。図１８のｈ^ｓは角質層の厚さであり、ｈ^ｅは表皮層（角質層を除く）の厚さであり、ｈ^ｄは真皮層の厚さであり、ｈ^ａは脂肪組織層の厚さであり、Ω^ｅは表皮層の対象領域を示し、Ω^ｄは真皮層の対象領域を示し、Ω^ａは脂肪組織層の対象領域を示し、σ^ｓは角質層の導電率を示し、ε^ｓは角質層の比誘電率を示す。σ^ｅは表皮層の導電率を示し、ε^ｅは表皮層の比誘電率を示す。σ^ｄは真皮層の導電率を示し、ε^ｅは真皮層の比誘電率を示す。σ^ａは脂肪組織層の導電率を示し、ε^ａは脂肪組織層の比誘電率を示す。φ（ｘ,ｙ）は、座標（ｘ,ｙ）における電位（ポテンシャル）である。

　図１８の電極ｅ^ｋ（ｋ＝１、・・・、Ｅ）から印加された電流は、対象領域Ω内で電場Ｅを生成し、対象領域Ωの電流密度ｉはｉ＝σＥで表される。対象領域Ω内の導電率分布と境界電圧の間の物理的関係は、下記（３０）式のマクスウェル方程式から導かれる偏微分方程式によって支配される。電流Ｉが皮膚表面∂Ω上の電極ｅ_ｋ（図１８中のｅ_１、ｅ_２、・・・、ｅ_Ｅ）を介して印加される場合、対象領域Ωのポテンシャルφは式（３１）から解かれる。例えば、下記（３２）～（３３）式のノイマン境界条件に基づいて計算することで、電気物性分布をより正確に算出することができる。ここで、ｎは外側の単位法線ベクトル、∂Ω^ｅｋは電極境界、ｄＳは対応する電極境界の微小面積要素を表す。

　以上、本実施形態に係る皮膚内部計測装置１００，１００Ａ，１００Ｂについて説明した。
　なお、本発明の技術的範囲は前記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。
　その他、本発明の趣旨に逸脱しない範囲で、前記実施形態における構成要素を周知の構成要素に置き換えることは適宜可能であり、また、前記した変形例を適宜組み合わせてもよい。

　以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
　第１実施形態の測定パラメータ（電極直径φと真皮層厚さh_ｄとの比率ｒ（ｒ＝φ／h_ｄ）、および、電極間距離ｄ）を最適化するために、実際の各層のイオンやタンパクの濃度変化を想定して、２つの電磁気シミュレーションを行った。図１９（ａ）は、その２つ電磁気シミュレーションで用いたセンサを示し、４つの非侵襲的電極を皮膚表面に配置した。図１９（ｂ）は、皮膚特定層の各構成を示したもので、その皮膚特定層は、角質層、表皮層、真皮層、および脂肪層で構成される。各層の厚さは、角質層hｓ、表皮層hｅ、真皮層hｄ、および脂肪層h aで表される。電磁気シミュレーションの条件において、真皮層の厚さを変化させ、真皮層を除いた各皮膚層の厚さは固定し、具体的には、角質層hｓが０．０５ｍｍ、表皮層hｅが０．４５ｍｍ、および脂肪層h aが５ｍｍとした。非侵襲的電極１～３（ｅ_１、ｅ_２、およびｅ_３）への印加定電流は、Ｉ_ｈｃ＝１ｍＡ、その周波数はｆ＝１００Ｈｚ～１ＭＨｚとした。一方、電極４のｅｌ４は常にアースとして設定され、例えば、非侵襲的電極１と非侵襲的電極４間に電流を印加するときは、他の非侵襲的電極２と非侵襲的電極３は浮遊した電極として機能し、電流が非侵襲的電極２と非侵襲的電極３には流れない。図１９（ｃ）は、２端子法によって単純化された皮膚特定層の等価回路を示したものである。ここで、角質層と表皮層の容量成分Ｃ_ｓ，ｅ、角質層と表皮層の抵抗成分Ｒ_ｓ，ｅ、真皮層の容量成分Ｃ_ｄ、真皮層の抵抗成分Ｒ_ｄの組み合わせの電気的等価回路の大きさの影響を受けて、各非侵襲的電極間に存在する皮膚特定層内を電流が流れる。

　電磁気シミュレーション（比率ｒと電極間距離dの変動時の推定分布関数γ＾（ｌｎτ））
　侵入皮膚特定層深さＥＦＣＬは、電極直径φと真皮層厚さh_ｄとの比率ｒ（ｒ＝φ／h_ｄ）と隣接する電極間距離dに依存する。ｒの変動は、０．５（φ／h_ｄ＝０．５／１）、０．７（φ／h_ｄ＝１／１．５）、１（φ／h_ｄ＝２／２）、および１．２（φ／h_ｄ＝３／２．５）とし、電極間距離dを２ｍｍから８ｍｍまでとした。電流印加する非侵襲的電極（ｅ_１、ｅ_２、またはｅ_３）、比率ｒと電極間距離dをパラメータとして、電磁気シミュレーションを実行して、最適電極直径と最適電極間距離を検討した。図２０は、電磁気シミュレーション条件で用いた各皮膚特定層における既知の導電率σと既知の比誘電率εの周波数依存性である。図２０（ａ）の縦軸は導電率（Ｓ／ｃｍ）を示し、図２０（ａ）の横軸は電流印加周波数（Ｈｚ）を示す。図２０（ｂ）の縦軸は比誘電率（－）を示し、図２０（ｂ）の横軸は電流印加周波数（Ｈｚ）を示す。

　図２１はｒ＝１（φ／h_ｄ＝２／２）、かつ、電極間距離d＝１ｍｍの場合で、前述の電磁気シミュレーション条件のときの皮膚特定層分離部における電磁気シミュレーション結果であり、図２１（ａ）はインピーダンスの電磁気シミュレーション結果から得られたナイキストプロットを示し、図２１（ｂ）は、本発明の分布関数推定部５２の出力結果である特定の緩和時間τにおける推定分布関数γ＾（ｌｎτ）を示す。これら３つのピークは、τ＝１０^－５～１０^ー３秒の緩和時間τの間に生じた。この緩和時間に対する皮膚の各層の寄与を、次に検討した。

　図２２は、比率ｒ（＝φ／h_ｄ）をパラメータとして、電極間距離dの変動時の推定分布関数γ＾（ｌｎτ）の変化を示したものであり、その一例として、図２２（ａ）はτ１の時の推定分布関数γ＾（ｌｎτ）であり、横軸は電極間距離dである_。図２２（ｂ）の縦軸はτ２の時の推定分布関数γ＾（ｌｎτ）であり、横軸は電極間距離dである_。これらの図から、ｒ＝０．５は、他の比と比較して推定分布関数γ＾（ｌｎτ）が大きいことが分かった。これは、真皮層厚さhｄよりも電極直径φが小さいほど、γ＾（ｌｎτ）が大きくなることを意味する。さらに、電極間距離dが大きくなるにつれて、γ＾（ｌｎτ）の大きさも大きくなった。これは、電極直径φが真皮層厚さhｄに匹敵したためと考えられる。　

（実施例２）
　次に、実施例１において最適化された第１実施形態の測定パラメータ（比率ｒと電極間距離d）を用いて、第1実施形態を実験的に実証するために、人間の皮膚とほぼ同様の機械的および電気的特性があるブタの皮膚組織（脂肪層および筋肉も付着している）を用いて、皮膚特定層分離手段のための実験を行った。図２３に実験装置の概要を示す。図２３は、センサ、４チャネルマルチプレクサー、データ取得システムとしてのインピーダンスアナライザ（ＩＭ　３５７０、日置電機株式会社、東京、日本）、および指示と後処理用のパーソナルコンピュータで構成されている。センサは、寸法が２５ｍｍ×３５ｍｍ×１．６ｍｍのプリント回路基板（ＰＣＢ）に、１×４の配置の４つの非侵襲的電極が配置されたものを用いた。
　非侵襲的電極は、ステンレス製であり、直径１ｍｍで、隣接する電極の中心間距離は１ｍｍ、プリント回路基板からの厚さ１ｍｍとした。

　測定に適用される電流はＩ＝１ｍＡとし、掃引印加電流周波数はｆ＝１００Ｈｚ～１ＭＨｚとした。本実施例では、インピーダンスの測定手法として２端子法を用い、その測定番号と各非侵襲的電極との関係を表１に示す。表１のＨｃの欄は高電流印加の電極番号を示し、Ｈｐの欄は高電位測定の電極番号を示し、Ｌｃの欄は低電流印加の電極番号を示し、Ｌｐの欄は低電位測定の電極番号を示す。電流は高電流印加電極（Ｈｃ）から、ブタの皮膚組織を通って流れ、接地も含んだ低電流印加電極（Ｌｃ）に到達する。電極番号ｅ_１（表中は１と省略して表記），ｅ_２（２と省略して表記），およびｅ_３（３と省略して表記）は、ＨｃおよびＨｐ非侵襲的電極として機能し、電極番号ｅ_４（４と省略して表記）は常にＬｐおよびＬｃ（接地）電極として機能させた。表１の測定によって、合計で３つの測定値が得られる。

　ブタの皮膚組織サンプルは、角質層、表皮層、真皮層、脂肪層、および筋肉層から構成され、適切な温度（±３５℃）に達するまで温度を調整した。皮膚のナトリウム・イオン濃度の変化を模倣するために、濃度の異なる４つの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液（２０ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、および、４０ｍＭ）を用意し、ブタの真皮層に注入した。ハイパーパラメータとして、λ＝１０^ー６を設定し、表１の測定シーケンスに基づき電位差を測定した。

　図２４（ａ）は、塩化ナトリウム水溶液濃度をパラメータ（ｙ軸）として、印加電流周波数を掃引して、インピーダンスの実部（ｘ軸）と虚部（ｚ軸）としたナイキストプロットの結果を示したものである。図２４（ｂ）は、その実験結果（実線）とＥＥＣ（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｃｉｒｃｕｉｔ）に基づく等価回路フィッティング（点線）との比較を示す。図２４（ｂ）に示されるように、実験結果と等価回路とのフィッティングはよく一致した。また、塩化ナトリウム水溶液濃度ｃの増加に伴い、ナイキストプロットのｙ軸の最小値を示すｘ軸の値から求められる抵抗値Ｚ^ｒｅが増加することが確認された。

　図２５（ａ）は、ブタ皮膚組織を用いた実験の第１実施形態の皮膚特定層分離部の算出結果で、塩化ナトリウム水溶液濃度をパラメータとしたときの緩和時間τと推定分布関数γ＾（ｌｎτ）との関係を示したものである。この図から、いくつかのピーク値が確認された。これらのピーク値は各皮膚特定層に関する分布関数に対応する。真皮層に関する推定分布関数γ＾（ｌｎτ）は、緩和時間τ＝１０^ー２秒のピーク値である。図２５（ｂ）は、塩化ナトリウム水溶液濃度の変化に対して、正規分布関数が、τ＝１０^－２秒であり、第１実施形態の皮膚特定層分離部の実験に基づいた推定分布関数γ＾（ｌｎτ）を示したものである。図２５（ｂ）の縦軸は推定分布関数γ＾（ｌｎτ）(Ω）であり、横軸は緩和時間τ（ｓ）である。

　第１実施形態の皮膚特定層分離部５１を用いて計算された推定分布関数γ＾（ｌｎτ）の局所極大値は、皮膚特定層の各層の特性を示す。真皮層の電気的特性を他の表皮層から分離するには、隣接する対電極と離れた対電極との差を求めることによって測定した。　緩和時間の長い領域（τ＝１０^－２［ｓ］）では、ピークはよく区別されるが、他の緩和時間の領域では、ピークは不規則であった。図２５（ａ）から高緩和時間領域では、分布関数が真皮層に注入されたナトリウム・イオンの濃度に関連した情報を与えていることが分かった。従って、真皮層の有用な情報が得られる高緩和時間領域に着目して解析を進めた。

　図２５（ｂ）にτ＝１０^－２[ｓ]付近の時定数範囲における分布関数の拡大図を示す。図２５（ｂ）の横軸は塩化ナトリウム水溶液濃度であり、縦軸は推定分布関数γ＾（ｌｎτ）である。この図から、この領域で濃度が高くなるにつれて、振幅が小さくなっていることがわかった。図２５（ｃ）は、τ＝１０^－２ｓ付近の塩化ナトリウム水溶液濃度の変化に対する第１実施形態の皮膚特定層分離部で計算された推定分布関数γ＾（ｌｎτ）を示したもので、線形性が認められた。以上の結果から、本実施形態に係る皮膚内部計測装置によって、例えば、真皮層のナトリウム・イオン濃度を計測することができ、浮腫の状態、細胞や血管の壊死状態、および、慢性腎臓病の状態を検出できることが分かった。

（実施例３）
　第２実施形態を実験的に実証するために、ブタ皮膚の真皮層電解質濃度を５ｍｍｏL／Ｌから５０ｍｍｏL／Ｌに変化する条件下（慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者を模倣）で計測した。

　図２６は、実施例３で用いた実験装置の構成を示す。矩形波印加電流装置としてＦＰＧＡ（ザイリンクス　Ｚｙｎｑ－ＳｏＣ）と、３チャンネルのアナログマルチプレクサ（ＡＤＧ１４０４）を用いた。ブタの皮膚組織の表面には、電極間距離(非侵襲的電極間距離）ｄ＝２ｍｍ、電極直径φ＝０．８ｍｍの３つのｅ１、ｅ２およびｅ３に接続した。電極ｅ１は低電流印加電極と低電圧測定電極として設定し、電極ｅ２を高電圧測定電極、および電極ｅ３を高電流印加電極として切り替えて測定した。１４ビットのデータ分解能と１２５ＭＳ／ｓのサンプリングレートの高速データ信号を取得するためにアナログ－デジタルコンバータＬＴＣ２１４５を用いた。測定された電位差ｖは、パワースペクトル降下算出部に転送した。

　実施例３では、真皮層の導電率は、２対の２電極法（ｅ２－ｅ１間電位差測定、およびｅ３－ｅ１間電流印加）から測定された電位差ｖに基づいて、時間領域と周波数領域で解析した。時間領域解析には、真皮層の抵抗性および容量性特性による最大測定電位差ｖｍａｘおよび充電時間が含まれる。一方、周波数領域解析には、高調波成分でのパワースペクトル密度が含まれる。測定の再現性を保証するために、１０回測定しその平均値を求めた。

　電流の大きさｉは１．０ｍＡ、デューティーサイクルδは５０％とし、印加電流周波数ｆは１ｋＨｚ～２００ｋＨｚとした。ブタの皮膚組織を２ｘ４ｃｍに切り、０．５ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ＋Ｈ_２Ｏ）を真皮層に注射により直接注入した。塩化ナトリウム水溶液は、下記（３４）式を用いＮａＣｌ粉末を５０ｍＬの蒸留水に溶解して作製した。

　真皮層は塩化ナトリウム水溶液濃度５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、および、５０［ｍｍｏL／Ｌ］の合計１０種類とした。ここで、式（３４）中のｍ^ＮａＣｌはＮａＣｌ粉末の質量、Ｖは蒸留水の量、ＭｒはＮａＣｌの相対分子量で５８．４４［ｇ／ｍｏL］である。ＮａＣｌの注入は真皮層に均一に分布し、角質層、表皮層、脂肪層に拡散していないことを確認した。

　矩形波測定では、測定する電位の時間変化における時定数τが、結果に大きな影響を与える。したがって、時定数解析を用いて、適切な矩形波の印加電流周波数を決定することが重要である。図２７に、真皮層に１０ｍｍｏL／Ｌの塩化ナトリウム水溶液濃度cを注入した場合の印加電流周波数f_ｓｗの違いによる測定電位差ｖの測定結果を示す。図２７（ａ）は、f_ｓｗ＝５ｋＨ～２５ｋＨｚの結果を示す。図２７（ａ）の横軸は経過時間(μｓ）を示し、縦軸は測定した電位差ｖ（Ｖ）を示す。図２７（ｂ）は、f_ｓｗ＝５０ｋＨｚ～１００ｋＨｚの結果を示す。図２７（ｂ）の横軸は経過時間(μｓ）を示し、縦軸は測定した電位差ｖ（Ｖ）を示す。５０ｋＨｚ～１００ｋＨｚでの印加電流周波数の場合、時定数τは上記式（１６）を使用して計算すると、すべての印加電流周波数範囲は、同様の時定数値であるζ＝０．７７μｓであることが分かった。

　図２８に、印加電流周波数f_ｓｗ＝１００ｋＨｚにおける、塩化ナトリウム水溶液濃度cの違いによる測定電圧ｖの測定結果を示す。図２８（ａ）は時間領域の結果を示すもので、その横軸は時間(μｓ）であり、縦軸は測定した電位差ｖである。この時間領域の結果では、最大測定電圧ｖｍａｘおよび時定数τに関する情報を取得することができる。時定数は、真皮層の細胞内容量、細胞外抵抗、および細胞内抵抗を計算するための重要なパラメータである。図２８（ａ）より、最大測定電圧ｖｍａｘが、cの増加により減少するため、cと線形の相関関係があることが分かった。
　図２８（ｂ）は周波数領域を示すもので、その高調波次数のパワースペクトル密度に関する情報を示す。

　時間領域解析で測定された電位差ｖに基づいて、真皮層の特性を計算した。図２９は、塩化ナトリウム水溶液濃度の時定数解析に基づく真皮層のコンダクタンスおよびキャパシタンスを示す。図２９（ａ）の縦軸は真皮層のコンダクタンス（Ｓ／ｍ）を示し、横軸は塩化ナトリウム水溶液濃度（ｍＭ）を示す。図２９（ｂ）の縦軸は、真皮層のキャパシタンス（ｎＦ）を示し、横軸は、塩化ナトリウム水溶液濃度を示す。これらの結果から、真皮層における塩化ナトリウム水溶液濃度の上昇に伴い、真皮層におけるコンダクタンスが増加することが確認された。

　図３０は、矩形波印加電流f_ｓｗ＝２５ｋＨｚ～１５０ｋＨｚを使用したブタ皮膚の真皮層測定におけるcとΔＰの関係を示す。図３０の縦軸は正規化されたパワースペクトル密度降下を示し、横軸は真皮層に注入されたＮａＣｌ水溶液の濃度を示す。１００ｋＨｚおよび１２０ｋＨｚの印加電流周波数では、決定係数Ｒ^２が０．９０を超えていた。決定係数は、１００ｋＨｚを超える印加電流周波数ｆでは減少した。実験結果の線形回帰に基づいて、パワースペクトル密度降下ΔＰは下記（３５）式に基づいて計算した。一方、計算から、ΔＰは下記（３６）式に基づいて計算した。ここで、ｋは校正係数である。

　図３１は、塩化ナトリウム水溶液濃度とf_ｓｗ＝１００ｋＨｚにおける正規化したＰＳＤ降下ΔＰとの関係を示したものである。矩形波印加電流印加からの高調波次数には、真皮層の導電率・誘電率・位相を表すために抽出された貴重な情報が含まれている。基本印加電流周波数と第３高調波の電圧振幅を差し引いて算出されるパワースペクトル密度降下は、真皮層で変化した導電率・誘電率・位相と直線的な関係にあることが確認された。表２は、真皮層の電気的特性を決定するための時定数分析の結果である。時定数分析の結果は、ナトリウム・イオン濃度ｃが真皮コンダクタンスＧｄに直接関係し、ｃが増加するとＧｄが増加することを示された。

（実施例４）
　第３実施形態を実験的に実証するために、図３２に、実施例４で用いた皮膚内部計測装置の構成を示す。皮膚内部計測装置は矩形波信号を生成し、測定信号を管理する。ハウランド電流は、広範囲の周波数に対して定電流ｉを供給する。ブタの皮膚に、電極間隔ｄ＝２ｍｍ、電極直径φ＝０．８ｍｍの１列の１６個の電極ｅ１，ｅ２～ｅ１６に接続した。電極の切り替えは、１６チャンネルのアナログマルチプレクサ　ＡＤＧ　１４０６によって行った。高速データ収集には、デュアル同時アナログ／デジタルコンバータ　ＬＴＣ２１４５を用いた。
　実施例４では、１６個の電極からの４端子準隣接法を用いた。測定された電圧ｖ＿ｍは、濃度分布測定部５０（コンピュータ）に転送した。

　取得プロセスでは、オーバーサンプリングを回避し、電位差サンプリング数Ｎを２０４８で一定に保つために、サンプリング時間Δｔを制御した。Ｎを一定値に保つことで、ＦＦＴ処理の速度を維持することができる。

　真皮層のナトリウム・イオン濃度に変化を持たせるために、塩化ナトリウム水溶液を真皮層に注入した。ブタの皮膚を１０×４０ｍｍに切り、０．５ｍｌの塩化ナトリウム水溶液を真皮層に直接注入した。塩化ナトリウム濃度は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０［ｍＭ］とした。各条件には５つの皮膚サンプルがあり、測定の再現性と精度を確保するために、各サンプルは５回測定した。

　図３３に、閾値ｄ^Γを変えた場合における正規化補償電圧＜ｖ＊＞のパターン変化を示す。閾値ｄ^Γによってカットオフされたパターンの有意な変化が確認された。閾値ｄ^Γが大きいほど、正規化補償電圧＜ｖ＊＞が高くなった。

　図３４に、閾値ｄΓおよび塩化ナトリウム水溶液濃度を変えた場合のナトリウム・イオン濃度分布の再構成画像の実験結果を示す。閾値ｄΓ＝０ｍｍの場合、ナトリウム・イオン濃度分布ｃの再構成画像には、角質層と表皮領域にアーティファクトがあった。表皮層のｃがまだ支配的であった。一方、ｄΓ＝２ｍｍ、４ｍｍ、および６ｍｍの場合、より真皮層の関心領域ＲＯＩ（各図で四角形で囲った領域）でｃ分布の画像が強調表示され、定量化の精度が向上した。

（実施例５）
　第３実施形態と他の形態（ここでは第１実施形態）との組み合わせの効果を実験的に実証するために、電極間距離に基づく閾値に基づき所定の処理を行い、目的とする皮膚特定層内の対象成分（電解質、血液タンパクなど）の濃度分布の情報が載った電位差または電流を増幅した。

　具体的には、Ｓｋｉｐ法を用いた真皮層のナトリウム・イオン濃度抽出を行った。
　Ｓｋｉｐ法では、１６個の電極を持つ平面センサーアレイと、真皮層のナトリウム・イオン濃度抽出のための準隣接注入パターンを採用した。
　各インピーダンス測定には、４つの電極（高電流（Ｈｃ）、高電位（Ｈｐ）、低電位（Ｌｐ）、低電流（Ｌｃ））が利用される。

　従来の準隣接法は、Ｓｋｉｐ＝０とみなされる。Ｓｋｉｐ＝１は、隣接する各作用電極間の１電極スキップを表し、Ｓｋｉｐ＝２、Ｓｋｉｐ＝３、Ｓｋｉｐ＝４は、それぞれ隣接する各作用電極間の２、３、４電極のスキップを意味する（図３６）。

　Ｓｋｉｐを変化させ（Ｓｋｉｐ＝０からＳｋｉｐ＝４）、ナトリウム・イオン濃度抽出に最適なスキップ距離を決定するために閾値法を用いた。
　ＥＩＴ画像再構成に最適な周波数を決定するためにＤＲＴを利用した（図３７）。
　各スキップバリエーションの性能は、真皮層と表皮層の両方で検出された導電率変化に基づいて評価した。

　本実験の結果、実線で示すように、すべてのＳｋｉｐのバリエーションが真皮層のナトリウム・イオン濃度変化を効果的に検出していることが示された（図３８）。
　しかし、破線で示すように、表皮層の導電率変化として現れる画像アーティファクトがすべてのスキップバリエーションで観察された。
　Ｓｋｉｐ＝１（三角シンボルを繋いだ実線と破線）のバリエーションは、ナトリウム・イオン濃度の変化に対して表皮層の導電率変化が最も目立たず、真皮層のナトリウム・イオン濃度変化を正確に捉えながら画像アーティファクトを最小限に抑えるという優れた性能を示している。

　閾値法に基づくスキップ法とＤＲＴとの統合は、画質と深さ分解能を向上させながら真皮層のナトリウム・イオン濃度を抽出する有望なアプローチを提供する。Ｓｋｉｐ法を系統的に最適化し、ＤＲＴを活用することで、画像アーティファクトを最小限に抑えつつ、真皮層のナトリウム・イオン濃度抽出において優れた性能を達成した。

　図３９に、電磁気シミュレーションと実験による空間平均導電率分布＜＊σ＞の比較を示す。図３９（ａ）は、ｄΓが０ｍｍの結果であり、図３９（ｂ）は、ｄΓが２ｍｍの結果であり、図３９（ｃ）は、ｄΓが４ｍｍの結果であり、図３９（ｄ）は、ｄΓが８ｍｍの結果である。各図の横軸は塩化ナトリウム水溶液濃度（ｍＭ）であり、縦軸は、空間平均導電率分布＜＊σ＞である。Ωは皮膚領域の＜＊σ＞を表し、ΩｄはＲＯＩ領域の＜＊σ＞を示す。添え字のｅｘｐは実験値、ｓｉｍは電磁気シミュレーション値を示す。

　全体的に、電磁気シミュレーションと実験とでｃが増加するにつれて＜＊σ＞が徐々に増加した。ＲＯＩ領域Ωｄの下の決定係数Ｒ^２は皮膚領域Ωよりも高く、ＶＤＴが角質層の画像アーティファクトをより低減し、真皮層Ωｄの関心領域（ＲＯＩ領域）を強調できることが分かった。

　図４０は、電磁気シミュレーションと実験による閾値ｄΓの評価結果を示す。図４０（ａ）の上図は電磁気シミュレーションの決定係数と閾値との関係を示し、図４０（ａ）の下図は電磁気シミュレーションの正規化感度Ｓと閾値との関係を示し、図４０（ｂ）の上図は実験から得られた決定係数と閾値との関係を示し、図４０（ｂ）の下図は実験から得られた正規化感度Ｓと閾値との関係を示す。これらの結果から、最適な閾値(閾値距離）は２ｍｍであることが分かった。

　測定されたインピーダンスに基づいて、皮膚特定層の各層分離し、皮膚内部の状態を把握することが可能な皮膚内部計測装置を提供できる。

　１０　　電流電圧印加測定部
　２０　　センサ
　２１　　電極
　３０　　制御部
　５０　　濃度分布測定部
　５１　　皮膚特定層分離部
　５２　　分布関数推定部
　５３　　検量線比較部、出力部
　６０、６０Ａ　　濃度算出部
　１００　　皮膚内部計測装置

Claims (7)

1. 　互いに間隔を空けて皮膚に配置可能な複数の電極を備えるセンサを有する電流電圧印加測定部と、
   　前記皮膚内部の特定層の電解質濃度分布および血液タンパク濃度分布の少なくとも一方を測定する濃度分布測定部と、を備え、
   　前記濃度分布測定部は、前記電流電圧印加測定部が測定した電流、電位差、および／または、位相の変動量に基づき得られた、前記皮膚内部の特定層の情報が載った特徴量であって、以下の少なくとも一つの特徴量：
   　（１）電場が皮膚特定層を浸透する遠方電極間のインピーダンスＺ１（ｆ）と、電場が皮膚特定層を浸透せず、その上部の層のみを浸透する近方電極間のインピーダンスＺ２（ｆ）との変動量に基づく特徴量、
   　（２）矩形波電流を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電位差および位相の変動量に基づく特徴量、または矩形波電圧を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電流および位相の変動量に基づく特徴量、または、
   　（３）電極間距離に基づく閾値に基づき所定の処理を行い、目的とする皮膚特定層内の対象成分の濃度分布の情報が載った電位差または電流を増幅し、目的としない皮膚特定層内の情報が載った電位差または電流を低減した特徴量、
   　を算出する皮膚特定層分離部と、
   　前記特徴量を用いて、前記特定層内の電解質濃度および血液タンパク質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出する、濃度算出部と、を備える、皮膚内部計測装置。
2. 　前記濃度算出部がさらに、
   　（ａ）電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度と緩和時間に基づく分布関数の検量線と、前記特徴量から推定された、緩和時間に基づく分布関数に基づき、または
   　（ｂ）電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度とパワースペクトル密度降下の検量線と、前記特徴量から推定された、パワースペクトル密度降下に基づき、電解質または血液タンパクの濃度を算出する検量線比較部を有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚内部計測装置。
3. 　前記濃度算出部が、電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度と緩和時間に基づく分布関数の検量線と、前記特徴量から推定された、緩和時間に基づく分布関数に基づき、電解質または血液タンパクの濃度を算出する検量線比較部を有することを特徴とする、請求項２に記載の皮膚内部測装置。
4. 　前記濃度算出部が、電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度とパワースペクトル密度降下の検量線と、前記特徴量から推定された、パワースペクトル密度降下に基づき、電解質または血液タンパクの濃度を算出する検量線比較部を有することを特徴とする、請求項２に記載の皮膚内部計測装置。
5. 　前記濃度分布測定部は、
   　前記電流電圧印加測定部で測定された前記電流または前記電位差に対して電極間距離の閾値に基づき、所定の処理を行う皮膚特定層分離部と、
   　前記所定の処理後の前記電流又は前記電位差に基づき、導電率分布、誘電率分布、および位相分布の少なくとも１つを算出する、電気物性分布算出部と、を備える、請求項１に記載の皮膚内部計測装置。
6. 　皮膚特定層内の電解質濃度分布・血液たんぱく濃度分布の計測方法であって、
   　互いに間隔を空けて皮膚に配置した複数の電極を備えるセンサを有する電流電圧印加測定部が測定した電流、電位差、および／または、位相の変動量に基づき得られた、前記皮膚内部の特定層の情報が載った特徴量であって、以下の少なくとも一つの特徴量：
   　（１）電場が皮膚特定層を浸透する遠方電極間のインピーダンスＺ１（ｆ）と、電場が皮膚特定層を浸透せず、その上部の層のみを浸透する近方電極間のインピーダンスＺ２（ｆ）との変動量に基づく特徴量、
   　（２）矩形波電流を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電位差および位相の変動量に基づく特徴量、または矩形波電圧を印加した場合の遠方電極間と近方電極間の電流および位相の変動量に基づく特徴量、または、
   　（３）電極間距離に基づく閾値に基づき所定の処理を行い、目的とする皮膚特定層内の対象成分の濃度分布の情報が載った電位差または電流を増幅し、目的としない皮膚特定層内の情報が載った電位差または電流を低減した特徴量、
   　を算出し、
   　前記特徴量を用いて、前記特定層内の電解質濃度および血液タンパク質濃度と相関する導電率、誘電率、および位相のうち少なくとも１つを算出した結果を用いることを特徴とする計測方法。
7. 　前記特徴量を用いた算出が
   　（ａ）電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度と緩和時間に基づく分布関数の検量線と、前記特徴量から推定された、緩和時間に基づく分布関数に基づき、または
   　（ｂ）電解質または血液タンパクの濃度の算出に先立って作成された、電解質濃度とパワースペクトル密度降下の検量線と、前記特徴量から推定された、パワースペクトル密度降下に基づき、電解質または血液タンパクの濃度を算出することを特徴とする、請求項６に記載の計測方法。

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