WO2023181572A1 - Ｃｏｖｉｄ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する方法、検査装置、および、検査プログラム - Google Patents

Ｃｏｖｉｄ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する方法、検査装置、および、検査プログラム Download PDF

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正裕 石金
典子 岩元
直志 竹内
博司 大野
亙 須田
裕美子 中西
弘晃 増岡
亮 青木
智彦 西嶋
博 井ノ岡
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Tokyo Medical University
RIKEN
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National Center for Global Health and Medicine
Tokyo Medical University
RIKEN
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology

Definitions

  • the present invention relates to a method of testing at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization when contracting COVID-19.
  • Non-Patent Document 1 Aggravation can be predicted by blood cytokine (CCL-17) (Non-Patent Document 2).
  • the risk of aggravation of COVID-19 can be tested using liver-type fatty acid binding protein in urine (Patent Document 1). Intestinal bacterial flora changes depending on the onset and severity of COVID-19 (Non-Patent Document 3).
  • Yamada, Gen, et al. Predicting respiratory failure for COVID-19 patients in Japan: a simple clinical score for evaluating the need for hospitalisation.”
  • Sugiyama, Masaya, et al. "Serum CCL17 level becomes a predictive marker to distinguish between mild/moderate and severe/critical disease in patients with COVID-19.”
  • the inventors of the present invention have found that conventional methods for predicting the risk of severe illness when contracting COVID-19 have a problem in that the prediction accuracy may not be sufficient.
  • One aspect of the present invention has been made in view of these circumstances, and its purpose is to reduce the risk of developing symptoms, worsening the severity, developing complications, and long-term hospitalization when infected with COVID-19. It is an object of the present invention to provide a method of testing at least one selected from a group consisting of risks with high precision based on an unprecedented new method.
  • the present invention adopts the following configuration in order to solve the above-mentioned problems.
  • the testing method evaluates at least one of the following: the risk of developing symptoms when contracting COVID-19, the risk of aggravation, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization.
  • the bacterial composition data of the intestinal flora is used to test at least one of the following: the risk of developing symptoms when contracting COVID-19, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization. It is used to test at least one selected from.
  • the inventors of the present invention have determined the risk of symptom onset and severity of symptoms when contracting COVID-19. It was confirmed that at least one selected from the group consisting of the risk of complications, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization can be predicted with higher accuracy than before.
  • the inventors of the present invention were able to determine the risk of developing symptoms, the risk of developing complications, and the long-term risk of developing symptoms when contracting COVID-19. It was confirmed that at least one selected from the group consisting of hospitalization risks could be predicted with high accuracy.
  • this configuration includes a measurement step of measuring at least one of the genetic composition data of the intestinal flora, the blood metabolite data, and the bacterial composition data of the intestinal flora in the biological sample collected from the subject.
  • a measurement step of measuring at least one of the genetic composition data of the intestinal flora, the blood metabolite data, and the bacterial composition data of the intestinal flora in the biological sample collected from the subject include.
  • at least one of the genetic composition data and blood metabolite data of the intestinal flora measured in the measuring step is the risk of symptom onset when contracting COVID-19. It is used to examine at least one selected from the group consisting of , risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization.
  • the bacterial composition data of the intestinal flora measured in the measuring step can be used to determine the risk of developing symptoms, the risk of developing complications, and It is used to test at least one selected from the group consisting of long-term hospitalization risk.
  • at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization when contracting COVID-19 can be predicted with higher accuracy than before. can do.
  • one aspect of the present invention may be an inspection apparatus that implements all or part of each of the above configurations.
  • one aspect of the present invention may be an information processing method that realizes all or part of each of the above configurations, a program, or a computer or other device that stores such a program. It may be a storage medium readable by a device, machine, etc.
  • a computer-readable storage medium is a medium that stores information such as programs through electrical, magnetic, optical, mechanical, or chemical action.
  • the testing device can detect at least one of genetic composition data of intestinal flora, blood metabolite data, and bacterial composition data of intestinal flora in a biological sample collected from a subject. and inputting at least one of the acquired genetic composition data of the intestinal flora and the blood metabolite data into a pre-prepared prediction model. predict at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, the risk of aggravation, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization, or the obtained bacterial composition data of the intestinal flora. , predict at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms when contracting COVID-19, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization by inputting it into a prediction model prepared in advance.
  • a prediction unit is a prediction unit.
  • the test program may store genetic composition data of intestinal flora, blood metabolite data, and bacterial composition data of intestinal flora in a biological sample collected from a subject on a computer. and inputting at least one of the acquired genetic composition data of the intestinal flora and the blood metabolite data into a prediction model prepared in advance. Bacteria of the intestinal flora obtained by predicting at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, the risk of worsening, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization when contracted with 19.
  • composition data By inputting the composition data into a prediction model prepared in advance, at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms when contracting COVID-19, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization.
  • This is a prediction step for predicting , and a program for executing .
  • a method of testing with high accuracy at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization when contracting COVID-19 etc. can be provided.
  • FIG. 1 is a flow diagram illustrating an overview of the inspection method according to this embodiment.
  • FIG. 2 is a bar graph showing the feature quantities extracted from the gene composition data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of a prediction model constructed using the feature quantities.
  • FIG. 3 is a bar graph showing the feature amounts extracted from the gene composition data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of a prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 4 is a bar graph showing the feature amounts extracted from blood metabolite data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of a prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 2 is a bar graph showing the feature quantities extracted from the gene composition data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of a prediction model constructed using the feature quantities.
  • FIG. 3 is a bar graph showing the feature amounts extracted from the gene composition data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of a prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 4 is a bar graph showing
  • FIG. 5 is a bar graph showing the feature amounts extracted from blood metabolite data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of a prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 6 is a bar graph showing the feature amounts extracted from the bacterial composition data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of the prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 7 is a bar graph showing the feature quantities extracted from the bacterial composition data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of the prediction model constructed using the feature quantities.
  • FIG. 8 is a bar graph showing the feature amounts extracted from the fecal metabolite concentration data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of the prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 9 is a bar graph showing the feature amounts extracted from the fecal metabolite concentration data for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of the prediction model constructed using the feature amounts.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating an overall outline of an analysis system including a model generation device and an inspection device according to this embodiment.
  • FIG. 11 schematically illustrates an example of the hardware configuration of the model generation device according to the embodiment.
  • FIG. 12 schematically illustrates an example of the hardware configuration of the inspection device according to the embodiment.
  • FIG. 13 schematically illustrates an example of the software configuration of the model generation device according to the embodiment.
  • FIG. 14 schematically illustrates an example of the software configuration of the inspection device according to the embodiment.
  • FIG. 15 is a flowchart illustrating an example of the processing procedure of the model generation device according to the embodiment.
  • FIG. 16 is a flowchart illustrating an example of a processing procedure of the inspection apparatus according to the embodiment.
  • this embodiment according to one aspect of the present invention will be described based on the drawings.
  • this embodiment described below is merely an illustration of the present invention in all respects. It goes without saying that various improvements and modifications can be made without departing from the scope of the invention. That is, in implementing the present invention, specific configurations depending on the embodiments may be adopted as appropriate.
  • FIG. 1 is a flow diagram illustrating an overview of the inspection method according to the present embodiment.
  • the present inventors have determined that COVID-19 can be detected by using at least one of genetic composition data of intestinal flora, blood metabolite data, and bacterial composition data of intestinal flora in biological samples collected from subjects. It has been confirmed that the risk of becoming seriously ill when infected with -19 can be predicted with higher accuracy than before.
  • the Boruta method as a machine learning algorithm to extract features from the gene composition data of the intestinal flora
  • several genes were extracted as feature genes, and a prediction model using random forest was created using these genes. It was confirmed that the risk of severe disease can be predicted with high accuracy.
  • the testing method includes gene composition data of intestinal flora (target gene composition data 221A), target blood metabolite data, and target blood metabolite data in a biological sample collected from a subject. 221B, and a measuring step (S11) of measuring at least one of bacterial composition data of intestinal flora (target bacterial composition data 221C).
  • target gene composition data 221A the target gene composition data 221A
  • target blood metabolite data 221B, and the target bacterial composition data 221C measured in the measurement step is infected with COVID-19.
  • the target gene composition data 221A and the target blood metabolite data 221B a group consisting of the risk of developing symptoms, risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization when contracting COVID-19 is determined.
  • using the target bacterial composition data 221C at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms when contracting COVID-19, the risk of developing complications, and the risk of long-term hospitalization is tested.
  • measurements can be made from feces that can be collected by non-medical personnel using a non-invasive method.
  • the risk of aggravation, etc. can be examined.
  • the subject can be tested for the risk of aggravation, etc. using the subject gene composition data 221A or the subject bacterial composition data 221C in feces collected by the subject himself/herself.
  • target gene composition data 221A, target blood metabolite data 221B, and target bacterial composition data 221C in a biological sample collected from a subject can be read. At least one of these can be used to test for the risk of serious illness.
  • the background information includes, for example, height, weight, age, gender, presence or absence of a past illness, presence or absence of drinking habits, presence or absence of smoking habits, and the like. Details of COVID-19 non-infected individuals and COVID-19 infected individuals are explained below.
  • COVID-19 infected persons were defined as those who met all of the following conditions. That is, first, the condition that written consent for secondary use of specimens has been obtained regarding research participation. Second, the person must be a male or female who is 16 years old or older and 120 years old or younger at the time of obtaining the above consent.
  • the condition is that the person is Japanese (here refers to a person who was born in Japan and has Japanese nationality).Fourth, the condition is that the person is diagnosed with COVID-19 infection, and the National Research and Development Agency National Institute for Global Health Research The condition is that the patient was hospitalized and treated at the Center (Japan). Those who meet the fourth condition are particularly those who were diagnosed with COVID-19 during the period from January 31, 2020 to September 30, 2020. , who was hospitalized and treated at the National Center for Global Health and Medicine, and submitted fecal and blood samples. -003472-03) Principal Investigator: Atsuhito Sugiyama” handles clinical information, feces, and blood samples from those who have given consent for sample analysis between January 31, 2020 and September 30, 2020. Ta.
  • the ⁇ (alpha) strain which is a mutant strain of SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2), which is known as the virus that causes the new coronavirus infection (COVID-19), was introduced in the UK in November 2020. It was detected in a sample taken in September, when the virus was spreading. Therefore, it is believed that those diagnosed with COVID-19 in Japan during the period from January 31, 2020 to September 30, 2020 were not infected with specific mutant strains such as the alpha strain.
  • COVID-19 non-infected persons was defined as a person who met all of the first, second, and third conditions similar to those of a COVID-19 infected person, and also met the following condition as the fourth condition. In other words, those who meet the condition of having submitted fecal and plasma/serum samples between September 1, 2014, and June 31, 2019, clearly before the spread of COVID-19 infection, will be eligible for the fourth test. Those who meet the following conditions were selected.
  • Omics information (1) Microbial community data (intestinal bacterial composition data (intestinal flora bacterial composition data) and bacterial genetic composition data) from fecal metagenome analysis. Note that the identification method will be described later. (2) Metabolite community data of feces and plasma/serum. Note that the identification method will be described later.
  • fecal pellets were suspended in TE20 buffer (10 mmol/l Tris-HCl (pH 8.0) and 20 mmol/l EDTA (pH 8.0)), and lysozyme (Wako, 10mg per sample), akmopeptidase (Wako, 1,333 units per sample), sodium dodecyl sulfate (1%), and proteinase K (Merck, 0.67 mg per sample) were added for lysis. DNA was then recovered using phenol/chloroform/isoamyl alcohol (Wako) and 2-propanol (Wako). Furthermore, the recovered DNA was purified by treatment with RNase (Nippon Gene, 20 ⁇ g/ml) and used as fecal DNA.
  • RNase Nippon Gene, 20 ⁇ g/ml
  • Reads with low quality values (meanQV ⁇ 20) and duplicate reads were removed from the obtained metagenomic data. Furthermore, we trimmed bases with low accuracy where QV ⁇ 20 at the 5' end of each read, removed reads where more than half of the reads had QV ⁇ 20, and removed reads with a read length of less than 50 bp. Furthermore, metagenomic reads were mapped to the human genome (HG38) and the phiX bacteriophage genome using minimap2 (version 2.13-r850), and human genome sequences and PhiX sequences were removed by excluding reads with hits with 95% or more homology.
  • the created protein catalog was annotated in the KEGG database (as of October 7, 2019) using diamond (version 2.0.11).
  • the gene catalog was mapped to short reads using Bowtie2 (version 2.3.2). Functional composition data was calculated by combining the mapped data and the annotation results to KEGG.
  • a 10 ⁇ l aliquot of plasma was extracted using a mixture containing methanol:water:chloroform in a volume ratio of 5:5:2, and a 5 kDa cutoff filter column (Ultrafree MC-
  • the extract obtained by filtration with PLHCC Human Metabolome Technologies
  • a 25- ⁇ l aliquot of fecal methanol extract was extracted using a mixture containing methanol:water:chloroform at a volume ratio of 5:5:2, and the resulting extract was unfiltered. used for.
  • the extract prepared in this manner was divided into two for GC/MS/MS analysis and one for LC-MS/MS analysis.
  • GC/MS/MS analysis 200 ⁇ l of the extract was dried using an evaporator and freeze-dried using a freeze dryer. Lyophilized extracts were derivatized with methoxyamine hydrochloride (Sigma-Aldrich) and N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoroacetamide (MSTFA, GL Science) before analysis. The GC/MS/MS analysis program described in Reference 1 was used. For LC-MS/MS analysis, 100 ⁇ l of the extract was dried using an evaporator and freeze-dried using a freeze dryer. Prior to analysis, the lyophilized extract was reconstituted with 500 ⁇ l of water.
  • LC-MS/MS analysis was performed using a Shimadzu LCMS-8040 triple quadrupole mass spectrometer (Shimadzu).
  • a Discovery HS F5-3 2.1 mm.D. Solvent A (water with 0.1% formic acid) and Solvent B (acetonitrile with 0.1% formic acid) were used for analysis with the following gradient: 0.0 min (0% B); 0.0-3.5 min (0% B ⁇ 25%B); 3.5-7.5 minutes (25%B ⁇ 35%B); 7.5-10.3 minutes (35%B ⁇ 95%B); 10.3-13.7 minutes (95%B); 13.7-14.8 minutes (100% B); 14.8-17 minutes (0%B).
  • the injection volume was set to 1 ⁇ L.
  • Hydrophilic metabolites were monitored using multiple reaction monitoring (MRM). The parameters were set as follows: atomizing gas flow rate 3 l/min, heating gas flow rate 10 l/min, interface temperature 300 °C, DL temperature 250 °C, heating block temperature 400 °C, drying gas flow rate 15 l. /min.
  • MRM multiple reaction monitoring
  • the GC/MS/MS data and LC-MS/MS data were then processed using LabSolutions Insight (Shimadzu) to calculate the concentration.
  • SCFA single-chain fatty acids
  • Fecal samples were prepared by adding a 25 ⁇ l aliquot of fecal methanol extract to 10 ⁇ l of ultrapure water containing the internal standard, centrifuging at 40° C., and reconstituting by adding 100 ⁇ l of ultrapure water. 50 ⁇ l of hydrochloric acid and 200 ⁇ l of diethyl ether were added to each sample and stirred well. Then, after phase separation by centrifugation (3,000 ⁇ g, 10 min), 80 ⁇ l of the organic phase was transferred to a glass vial, and further added with N-tert-butyldimethylsilyl-N-trifluoroacetamide (MTBSTFA, Sigma-Aldrich). was added to derivatize.
  • MTBSTFA N-tert-butyldimethylsilyl-N-trifluoroacetamide
  • the training omics data 31 includes genetic composition data of intestinal flora (training gene composition data 31A), blood metabolite data (training blood metabolite data 31B), and bacterial composition data of intestinal flora (training bacterial composition data). 31C).
  • the training omics data 31 may further include fecal metabolite concentration data (training fecal metabolite concentration data 31D).
  • the training gene composition data of the intestinal flora may be abbreviated as "gene composition data” and the bacterial composition data of the intestinal flora may be abbreviated as "bacterial composition data.”
  • outcomes include "presence or absence of symptoms when contracted with COVID-19", “presence of worsening of symptoms”, “presence of complications”, and “presence of long-term hospitalization”.
  • the "symptoms” when contracting COVID-19 are at least one of respiratory symptoms, pneumonia, and diarrhea.
  • severe worsening (of corona infection) when contracting COVID-19 refers to the above-mentioned “severe worsening” of the respiratory tract.
  • a “complication” when contracting COVID-19 is at least one of liver damage, kidney damage, and thrombosis.
  • Thrombosis is defined as at least one of the following: a decrease in platelets to less than 20 x 10 4 / ⁇ l, an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more, and an increase in fibrinogen to more than 400 mg/dl. be.
  • "Long-term hospitalization” indicates that the hospitalization period is 11 days or more. Hospitalization period refers to the period from ⁇ hospitalization'' to ⁇ discharge''. ⁇ Hospitalization'' means that the condition may worsen in the future based on the current state of the illness, or that the condition may be monitored at home. This refers to a condition in which managed treatment is provided at a medical institution under a 24-hour management system when it is determined that it is difficult to do so.
  • explanatory variables important for determining each outcome such as "presence or absence of severe disease” were selected, that is, feature quantity selection was performed.
  • explanatory variables (features) important for discrimination were extracted from the training omics data 31 using the Boruta algorithm (version 0.3). That is, when the outcome including the above-mentioned "presence or absence of severe disease” is used as the objective variable, the features (explanatory variables) that are important are the training gene composition data 31A, the training blood metabolite data 31B, the training bacterial composition data 31C, and extracted from each of the training fecal metabolite concentration data 31D.
  • a predictive model M was constructed by performing machine learning using the extracted feature quantities as explanatory variables and outcomes such as "presence or absence of severe disease” as objective variables.
  • a prediction model M was constructed using a random forest (scikit-learn version 0.24.1). That is, the prediction models MA, MB, MC, and , MD was constructed.
  • the outcomes include "presence or absence of symptoms when contracted with COVID-19", “presence of worsening of symptoms”, “presence of complications”, and “presence of long-term hospitalization”.
  • symptoms includes “respiratory symptoms,””pneumonia,” and “diarrhea.”
  • “complications” include “liver damage,” “kidney damage,” and “thrombosis,” and “thrombosis” includes “a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l,” and “D- This includes “an increase in dimer to 1.0 mg/ml or more” and “an increase in fibrinogen to more than 400 mg/dl.” Therefore, each of the prediction models MA, MB, MC, and MD includes a prediction model that predicts the presence or absence of each outcome described above.
  • the prediction model MA constructed using the features extracted from the training gene composition data 31A includes a prediction model MA1 that predicts "presence or absence of severe illness” and a prediction model MA1 that predicts "presence or absence of respiratory symptoms”.
  • MA2 includes a prediction model MA3 that predicts "the presence or absence of pneumonia.”
  • the predictive models MA include a predictive model MA4 that predicts "the occurrence of diarrhea”, a predictive model MA5 that predicts "the presence or absence of the onset of liver damage", a predictive model MA6 that predicts "the presence or absence of the onset of renal damage", and " It includes a prediction model MA7 that predicts the presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l.
  • Predictive model MA is predictive model MA8, which predicts "the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more," predictive model MA9, which predicts "the presence or absence of fibrinogen greater than 400 mg/dl,” and predictive model MA9, which predicts "the presence or absence of fibrinogen level greater than 400 mg/dl.”
  • the prediction model MA11 includes a prediction model MA11 that predicts "the presence or absence of”. The same applies to each of the prediction models MB, MC, and MD.
  • the prediction model M (MA, MB, MC) constructed using each of the training gene composition data 31A, training blood metabolite data 31B, and training bacterial composition data 31C was used to predict COVID-19. It has been confirmed that the risk of serious illness in the event of infection can be predicted with higher accuracy than before.
  • the ROC-AUC score for predicting "severe disease” using "patient background (weight, sex, age)" described in Non-Patent Document 1 is “0.71".
  • the ROC-AUC score for predicting "severe disease” of the prediction model MD ("fecal metabolites” in Table 1) constructed using the training fecal metabolite concentration data 31D is "0.72".
  • the ROC-AUC score of prediction model MA intestinal bacteria gene composition
  • training gene composition data 31A for predicting "severe disease” is "0.87". be.
  • the ROC-AUC score for predicting "severe disease” of the prediction model MB blood metabolites” in Table 1 constructed using the training blood metabolite data 31B is "0.92". That is, the prediction model M (at least one of the prediction models MA and MB) constructed using at least one of the trained gene composition data 31A and the trained blood metabolite data 31B predicts "severe disease” with higher accuracy than before. It was confirmed that it can be done.
  • prediction model MA constructed using the training gene composition data 31A and the prediction model MB constructed using the training blood metabolite data 31B both have "presence or absence of complications” and “presence or absence of long-term hospitalization”. It has also been confirmed that predictions can be made with higher accuracy than before.
  • the ROC of prediction model MC (intestinal bacterial species composition” in Table 1) constructed using training bacterial composition data 31C for "liver damage", “kidney damage”, etc.
  • the -AUC score is higher than the ROC-AUC score for predictions such as "liver disorder” and "kidney disorder” of the prediction model MD constructed using the training fecal metabolite concentration data 31D. Therefore, it has been confirmed that the predictive model MC constructed using training bacterial composition data 31C can predict with high accuracy the risk of developing symptoms, developing complications, and risk of long-term hospitalization when contracting COVID-19. Ta.
  • FIGS. 2 to 9 The feature amounts used in constructing each of the prediction models MA, MB, MC, and MD and the ROC-AUC scores of each prediction of the prediction models MA, MB, MC, and MD are shown in FIGS. 2 to 9. Shown below. Note that in the bar graphs shown in each of FIGS. 2 to 9, the length of the bar indicates the degree of contribution of each feature to the prediction of each outcome. In addition, features with dark gray bars indicate positive contributions to the prediction of each outcome, and feature quantities with light gray bars indicate negative contributions to the prediction of each outcome. It shows something.
  • Figures 2 and 3 show the feature quantities extracted from the training gene composition data 31A for each outcome and the predicted ROC-AUC scores of the prediction model MA constructed using the extracted feature quantities. ing.
  • ROC-AUC score of prediction model MA1 which was constructed using the genes (features) shown in (1) to (20) above, for predicting "presence or absence of severe disease” is "0.87". Met.
  • ROC-AUC score of prediction model MA2 which was constructed using the genes (features) shown in (21) to (40) above, for predicting “the presence or absence of respiratory symptoms” is “0. .78”.
  • ROC-AUC score of prediction model MA5 which was constructed using the genes (features) shown in (81) to (100) above, for predicting "presence or absence of onset of liver damage” is "0. 84".
  • ROC-AUC score of prediction model MA6 which was constructed using the genes (features) shown in (101) to (120) above, for predicting "presence or absence of onset of renal disorder” is "0. 88".
  • the prediction model MA8 which was constructed using the genes (features) shown in (141) to (160) above, relates to the prediction of "the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more".
  • the ROC-AUC score was "0.85".
  • ROC-AUC score related to prediction of "presence or absence of fibrinogen greater than 400 mg/dl" of prediction model MA9 constructed using the genes (features) shown in (161) to (180) above is: It was "0.89".
  • the genes shown in (201) to (220) below were extracted as feature quantities from the training gene composition data 31A. That is, (201) K01463 (bshB1), (202) K14188 (dltC), (203) K07457 (K07457), (204) K22958 (lpdC), (205) K15372 (toa), (206) K0 7069 (K07069), (207) K08153 (blt), (208) K14654 (RIB7, arfC), (209) K06156 (gntU), (210) K03734 (apbE), (211) K07505 (repA), (212) K0148 2 (DDAH, ddaH ), (213) K03328 (TC.PST), (214) K01635 (lacD), (215) K07217 (K07217), (216) K19973 (mntA), (217) K03753 (mobB),
  • ROC-AUC score of prediction model MA11 which was constructed using the genes (features) shown in (201) to (220) above, for predicting "presence or absence of long-term hospitalization” is "0.85". Met.
  • Figures 4 and 5 show the feature quantities extracted from the training blood metabolite data 31B for each outcome, and the predicted ROC-AUC score etc. of the prediction model MB constructed using the extracted feature quantities. It shows.
  • the blood metabolites shown below (301) to (320) are extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. It was done. That is, (301) phenylalanine, (302) mannose, (303) 2-hydroxybutyric acid, (304) inositol, (305) 4-hydroxyphenyllactic acid, (306) 3-phenyllactic acid, (307) tyrosine, (308) Glycine, (309) oxalic acid, (310) 2-aminoethanol, (311) threonic acid, (312) glycerol, (313) urea, (314) 2-hydroxyisovaleric acid, (315) L-carnitine, ( 316) Valine, (317) Glucuronic acid, (318) Dimethylglycine, (319) Sarcosine, and (320) Glucose were extracted as features.
  • ROC-AUC score of prediction model MB1 which was constructed using the blood metabolites (feature values) shown in (301) to (320) above, for predicting "presence or absence of severe disease” is "0. 92".
  • the blood metabolites shown in (321) to (335) below were extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. That is, (321) 3-hydroxyisobutyric acid, (322) propionic acid, (323) 2-hydroxyisobutyric acid, (324) inositol, (325) 2-ketoglutaric acid, (326) glyoxylic acid, (327) leucine, (328) 5-oxoproline, (329) phenylalanine, (330) valine, (331) glutamic acid, (332) 3-aminoisobutyric acid, (333) 2-aminoisobutyric acid, (334) nonanoic acid, (335) glucuronic acid was extracted as a feature.
  • ROC-AUC score related to prediction of "presence or absence of respiratory symptoms" of prediction model MB2 constructed using the blood metabolites (feature values) shown in (321) to (335) above is: It was "0.77".
  • the blood metabolites shown in (336) to (355) below were extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. That is, (336) erythrulose, (337) inositol, (338) mannitol, (339) formic acid, (340) serine, (341) glycine, (342) mannose, (343) fructose, (344) histidine, (345) 2-ketoglutaric acid, (346) indole-3-acetic acid, (347) trans-aconitic acid, (348) tyrosine, (349) ribulose, (350) glucose, (351) 2-aminoadipic acid, (352) ) Galacturonic acid, (353) uracil, (354) 3-hydroxyglutaric acid, and (355) serotonin were extracted as features.
  • ROC-AUC score of prediction model MB3 which was constructed using the blood metabolites (features) shown in (336) to (355) above, for predicting “presence or absence of pneumonia” is “0. .86”.
  • the blood metabolites shown in (356) to (361) below were extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. That is, (356) proline, (357) asparagine, (358) creatine, (359) indole-3-acetic acid, (360) phenylalanine, and (361) glyceric acid were extracted as feature quantities.
  • the blood metabolites shown below (362) to (380) were extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. That is, (362) 2-ketoglutaric acid, (363) glutamic acid, (364) histidine, (365) valine, (366) asparagine, (367) erythrulose, (368) citric acid, (369) isobutyric acid, (370) Glutamine, (371) Mannitol, (371) 2-aminopimelic acid, (372) Lysine, (373) Indole-3-acetic acid, (374) Succinic acid, (375) Leucine, (376) 2-ketoisocaproic acid, (377) ) Glycine, (378) 2-hydroxyisovaleric acid, (379) xylulose, and (380) lactic acid were extracted as feature quantities.
  • ROC-AUC score related to prediction of "presence or absence of onset of liver damage" of prediction model MB5 which was constructed using the blood metabolites (feature values) shown in (362) to (380) above, is " 0.79''.
  • the blood metabolites shown in (381) to (400) below were extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. Namely, (381) inositol, (382) urea, (383) creatinine, (384) arabinose, (385) 4-hydroxyphenyllactic acid, (386) cystine, (387) glutamic acid, (388) erythritol, (389) tryptophan.
  • ROC-AUC score related to prediction of "presence or absence of onset of renal disorder” of prediction model MB6 constructed using the blood metabolites (feature values) shown in (381) to (400) above is " 0.83''.
  • the objective variable is “presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l”
  • the blood metabolites shown below (401) to (417) are extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. It was done.
  • the predictive model MB7 which was constructed using the blood metabolites (features) shown in (401) to (417) above, is used to predict “the presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l”.
  • the ROC-AUC score was "0.81".
  • the objective variable is "the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more”
  • the blood metabolites shown in (418) to (433) below are selected as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. Extracted.
  • the prediction model MB8 which was constructed using the blood metabolites (features) shown in (418) to (433) above, predicts "the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more".
  • the ROC-AUC score was "0.76".
  • the blood metabolites shown below (461) to (480) were extracted as feature quantities from the training blood metabolite data 31B. Namely, (461) erythrulose, (462) succinic acid, (463) mannose, (464) methionine sulfoxide, (465) maltose, (466) mannitol, (467) indole-3-acetic acid, (468) oxalic acid, ( 469) Asparagine, (470) Cysteine, (471) L-carnitine, (472) Urea, (473) Propionic acid, (474) Glutamine, (475) Inositol, (476) 2-ketoglutaric acid, (477) Lactic acid, (478) Glucose, (479) Glycerol, and (480) Decanoic acid were extracted as feature quantities.
  • ROC-AUC score of prediction model MB11 which was constructed using the blood metabolites (feature values) shown in (461) to (480) above, for predicting "presence or absence of long-term hospitalization” is "0. It was 8.
  • Figures 6 and 7 show the features extracted from the training bacterial composition data 31C for each outcome, and the predicted ROC-AUC scores of the prediction model MC constructed using the extracted features. ing.
  • the intestinal bacteria shown below (501) to (520) are extracted as feature quantities from the training bacterial composition data 31C. Ta. That is, (501) Synergistes sp (ref_mOTU_v25_11256), (502) Blautia producta (ref_mOTU_v25_02151), (503) Streptococcus oralis/pseudopneumoniae (ref_mOTU_v25_00296), (504) Streptococcus anginosus (ref_mOTU_v25_00569), (505) Blautia obeum/wexlerae (ref_mOTU_v25_02154) , (506) Flavonifactor plautii (ref_mOTU_v25_05238), (507) Ruthenibacterium lactatiformans (ref_mOTU_v25_0471
  • the ROC-AUC score of the prediction model MC1 which was constructed using the intestinal bacteria (feature values) shown in (501) to (520) above, for predicting "presence or absence of severe disease” is "0. 73”.
  • ROC-AUC score related to prediction of "presence or absence of respiratory symptoms" of prediction model MC2 constructed using the intestinal bacteria (features) shown in (521) to (540) above is: It was "0.72".
  • the intestinal bacteria shown in (541) to (560) below were extracted as features from the training bacterial composition data 31C. That is, (541) Bacteroides dorei/vulgatus (ref_mOTU_v25_02367), (542) Firmicutes species incertae sedis (meta_mOTU_v25_12923), (543) Eggerthella lenta (ref_mOTU_v25_00719), (54 4) Streptococcus cristatus (ref_mOTU_v25_03967), (545) Bacteroides caccae (ref_mOTU_v25_03473) , (546) Bacteroides species incertae sedis (ext_mOTU_v26_17504), (547) Rothia mucilaginosa (ref_mOTU_v25_05265), (548) Streptococcus species incer
  • ROC-AUC score of prediction model MC3 which was constructed using the intestinal bacteria (features) shown in (541) to (560) above, for predicting "presence or absence of pneumonia” is "0. .57”.
  • ROC-AUC score of prediction model MC4 which was constructed using the intestinal bacteria (features) shown in (561) to (580) above, for predicting "the presence or absence of diarrhea” is "0. .73”.
  • the intestinal bacteria shown in (581) to (600) below were extracted as features from the training bacterial composition data 31C. That is, (581) Eggerthella lenta (ref_mOTU_v25_00719), (582) Eubacterium sp (meta_mOTU_v25_12688), (583) Clostridium sp (meta_mOTU_v25_12609), (584) Clostridiales spec ies incertae sedis (ext_mOTU_v26_26595), (585) Bacteroides sp.
  • ROC-AUC score of prediction model MC5 which was constructed using the intestinal bacteria (feature values) shown in (581) to (600) above, for predicting “presence or absence of onset of liver damage” is “ 0.74''.
  • the intestinal bacteria shown below (601) to (620) were extracted as features from the training bacterial composition data 31C. That is, (601) Clostridiales species incertae sedis (meta_mOTU_v25_13006), (602) Streptococcus anginosus (ref_mOTU_v25_00569), (603) Streptococcus intermedius/constellatus (ref_mOTU_v25_00572) , (604) Actinomyces marseillensis/pacaensis (ref_mOTU_v25_03846), (605) Firmicutes bacterium CAG :114 (ref_mOTU_v25_07728), (606) Methanobrevibacter smithii (ref_mOTU_v25_03695), (607) Clostridiales sp.
  • ROC-AUC score of prediction model MC6 which was constructed using the intestinal bacteria (feature values) shown in (601) to (620) above, for predicting "presence or absence of onset of renal disorder” is " 0.72''.
  • the intestinal bacteria shown in (621) to (640) below are determined from the training bacterial composition data 31C. , were extracted as features.
  • the prediction model MC7 which was constructed using the intestinal bacteria (feature values) shown in (621) to (640) above, was used to predict “the presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l”.
  • the ROC-AUC score was "0.71".
  • the intestinal bacteria shown in (641) to (660) below are determined from the training bacterial composition data 31C. was extracted as a feature.
  • the prediction model MC8 which was constructed using the intestinal bacteria (features) shown in (641) to (660) above, predicts “the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more”.
  • the ROC-AUC score was "0.73".
  • the intestinal bacteria shown below (661) to (680) are extracted as features from the training bacterial composition data 31C. It was done. Namely, (661) Faecalibacterium prausnitzii (ref_mOTU_v25_06108), (662) Ruthenibacterium lactatiformans (ref_mOTU_v25_04716), (663) Collinsella species incertae sedis (ext_mOTU_v26_17347), (664) Blautia obeum/wexlerae (ref_mOTU_v25_02154), (665) Clostridiales sp.
  • the intestinal bacteria shown in (701) to (720) below were extracted as feature quantities from the training bacterial composition data 31C. That is, (701) Ruthenibacterium lactatiformans (ref_mOTU_v25_04716), (702) Blautia masssiliensis (ref_mOTU_v25_03342), (703) Streptococcus anginosus/intermedius (ref_mOTU_v25_00567), (704) Massilioclostridium coli (ref_mOTU_v25_10237), (705) Eggerthella lenta (ref_mOTU_v25_00719), ( 706) Clostridiales Family XIII (ext_mOTU_v26_16402), (707) Clostridiales sp.
  • ROC-AUC score of prediction model MC11 which was constructed using the intestinal bacteria (feature values) shown in (701) to (720) above, for predicting "presence or absence of long-term hospitalization” is "0. 74”.
  • Figures 8 and 9 show the feature quantities extracted from the training fecal metabolite concentration data 31D for each outcome, and the predicted ROC-AUC score of the prediction model MD constructed using the extracted feature quantities. It shows.
  • the ROC-AUC score related to the prediction of "presence or absence of severe disease" of prediction model MD1 which was constructed using feature quantities extracted from training fecal metabolite concentration data 31D with "presence or absence of severe disease” as the objective variable, is "0.72''.
  • the ROC of prediction model MD2 which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D with "presence or absence of respiratory symptoms” as the objective variable, for predicting "presence or absence of respiratory symptoms” -AUC score was "0.74".
  • the ROC-AUC score of prediction model MD3, which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D with "presence or absence of pneumonia” as the objective variable, for predicting "presence or absence of pneumonia” is , "0.88".
  • the ROC-AUC score related to the prediction of "the presence or absence of diarrhea” of the prediction model MD4, which was constructed using the feature values extracted from the training fecal metabolite concentration data 31D with "the presence or absence of diarrhea” as the objective variable, is , "0.78".
  • ROC-AUC for prediction of "presence or absence of onset of liver damage" of prediction model MD5 which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D with "presence or absence of onset of liver damage” as the objective variable.
  • the score was "0.7".
  • ROC-AUC for prediction of "presence or absence of onset of renal disorder” of prediction model MD6, which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D with "presence or absence of onset of renal disorder” as the objective variable.
  • the score was "0.69”.
  • the prediction model MD7 which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D, with "presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l" as an objective variable,
  • the ROC-AUC score for predicting "presence or absence of decrease to less than / ⁇ l" was "0.57".
  • the prediction model MD8 which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D, with "presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more" as an objective variable, The ROC-AUC score for predicting "the presence or absence of an increase to .0 mg/ml or higher” was "0.84".
  • the prediction model MD9 which was constructed using features extracted from training fecal metabolite concentration data 31D, with "presence or absence of fibrinogen greater than 400 mg/dl" as the objective variable, The ROC-AUC score related to prediction was "0.75".
  • At least the genetic composition data of the intestinal flora (target gene composition data 221A), the blood metabolite data (target blood metabolite data 221B), and the bacterial composition data of the intestinal flora (target bacterial composition data 221C).
  • a person to be tested for predicting each outcome such as "presence or absence of severe illness" using one of these methods may be a person infected with COVID-19 or a person not infected with COVID-19.
  • test subject is a COVID-19 infected person
  • each outcome such as "presence or absence of severe disease” after the time when the test subject was diagnosed as “infected” is recorded in the target gene composition data 221A
  • subject Prediction is made using at least one of blood metabolite data 221B and target bacterial composition data 221C.
  • each outcome such as "presence or absence of severe disease” if the test subject is infected with COVID-19 is recorded in the target gene composition data 221A and target blood metabolite data.
  • the prediction is made using at least one of the data 221B and the target bacterial composition data 221C.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating an overall outline of an analysis system 100 including the model generation device 1 and the inspection device 2 according to the present embodiment.
  • an analysis system 100 according to this embodiment includes a model generation device 1 and an inspection device 2.
  • the model generation device 1 is a computer configured to generate a trained estimator 51 (that is, a prediction model M) by performing machine learning. Specifically, the model generation device 1 acquires a plurality of learning data sets 3. Each learning data set 3 is configured by a combination of training omics data 31 (or feature data extracted from the training omics data 31) and outcome data 32.
  • the training omics data 31 is omics data obtained from biological samples of COVID-19 infected patients (112 cases) at the time of hospitalization. That is, the training omics data 31 includes training gene composition data 31A, training blood metabolite data 31B, training bacterial composition data 31C, and training omics data 31A, training blood metabolite data 31B, and training bacterial composition data 31C obtained from biological samples of COVID-19 infected patients (112 cases) at the time of hospitalization. Contains at least one of training fecal metabolite concentration data 31D.
  • the method for constructing the prediction model MA from the training gene composition data 31A is to construct the prediction models MB, MC, and The method for constructing each of the MDs is similar.
  • the method of predicting the risk of severe disease, etc. from the target gene composition data 221A of the test subject (subject) using the prediction model MA is to This method is similar to the method of predicting the risk of aggravation from each of the target blood metabolite data 221B, target bacterial composition data 221C, and target fecal metabolite concentration data 221D. Therefore, an example in which the omics data is gene composition data, that is, an example in which the training omics data 31 is the training gene composition data 31A and the target omics data 221 is the target gene composition data 221A will be described below.
  • gene composition data of intestinal flora (for example, training gene composition data 31A and target gene composition data 221A) refers to genes (DNA ) and the number of each gene.
  • Genetic composition data of the intestinal flora can be obtained, for example, by extracting and analyzing the DNA of intestinal bacteria from feces.
  • blood metabolite data refers to information contained in a blood sample (e.g., whole blood, plasma, serum, etc.). This data consists of the type of metabolite and the concentration of each metabolite. Blood metabolite data can be obtained, for example, by metabolomic analysis of a blood sample by GC/MS/MS analysis, LC-MS/MS analysis, or the like.
  • bacterial composition data of intestinal flora (for example, training bacterial composition data 31C and target bacterial composition data 221C)" refers to the types of intestinal bacteria extracted from intestinal flora and each This data consists of the number (relative abundance ratio) of intestinal bacteria.
  • Bacterial composition data of the intestinal flora can be obtained, for example, by extracting intestinal bacterial DNA from feces and conducting metagenomic analysis.
  • outcome data 32 is data showing each outcome such as "presence or absence of severe disease” observed for each of the COVID-19 infected persons (112 cases).
  • outcome data 32 includes the "presence or absence of symptoms when contracting COVID-19", “presence of severity”, and “presence of complications” observed for each person infected with COVID-19 (112 cases). This data indicates the presence or absence of long-term hospitalization.
  • symptoms include “respiratory symptoms,””pneumonia,” and “diarrhea.”
  • complications include “liver damage,” “kidney damage,” and “thrombosis,” and “thrombosis” includes “a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l,” and “D- This includes “an increase in dimer to 1.0 mg/ml or more” and “an increase in fibrinogen to more than 400 mg/dl.”
  • each learning data set 3 the training omics data 31 and the outcome data 32 correspond.
  • one learning data set is created by combining training omics data 31 in a biological sample of a certain infected person with outcome data 32 indicating each outcome such as "presence or absence of severe disease" observed for the same infected person. 3 are made up.
  • the model generation device 1 performs machine learning of the estimator 51 (prediction model M) using the plurality of acquired learning data sets 3. As a result, a trained estimator 51 is generated. In particular, the model generation device 1 learns the relationship between the feature amounts extracted from the training omics data 31 included in each learning dataset 3 and each outcome indicated by the outcome data 32 included in each learning dataset 3. .
  • the testing device 2 is configured to use a trained estimator 51 (prediction model M) to predict each outcome such as "presence or absence of severe disease” from the omics data of the test subject (target omics data 221). It is a computer that has been Specifically, the inspection device 2 acquires the target omics data 221.
  • the target omics data 221 is omics data obtained from a biological sample of a test subject. As described above, here, an example will be described in which the target omics data 221 is the target gene composition data 221A obtained from a biological sample of a test subject.
  • the testing device 2 uses the estimator 51 trained by machine learning to predict (estimate) each outcome such as "presence or absence of severe disease" from the acquired target omics data 221. Then, the inspection device 2 outputs information regarding the predicted result (that is, the predicted result).
  • the estimator 51 receives the input of the feature amount of the target omics data 221 output from the extraction unit 112, and determines various information such as "presence or absence of severe disease” from the feature amount. Configured to predict (estimate) an outcome.
  • the estimator 51 uses a known algorithm such as random forest to extract each outcome, such as "presence or absence of severe disease,” from the explanatory variables (features) selected (extracted) for each outcome by the extraction unit 112. Predict.
  • the trained estimator 51 (prediction model M) used by the inspection device 2 performs machine learning on a plurality of learning data sets 3 each composed of a combination of training omics data 31 and outcome data 32. It is built.
  • the trained estimator 51 includes a plurality of learning methods each configured by a combination of outcome data 32 and at least one of training gene composition data 31A, training blood metabolite data 31B, and training bacterial composition data 31C, for example. It is constructed in advance by performing machine learning on Dataset 3.
  • the outcome data 32 indicates each outcome such as "presence or absence of severe disease" observed for COVID-19 patients (specifically, COVID-19 infected patients (112 cases)).
  • the trained estimator 51 uses machine learning that uses the feature quantities extracted from the target omics data 221 as explanatory variables and each outcome such as "presence or absence of severe disease" indicated by the outcome data 32 as an objective variable. It is pre-built by doing.
  • the trained estimator 51 uses, for example, a feature amount extracted from at least one of the training gene composition data 31A, the training blood metabolite data 31B, and the training bacterial composition data 31C as an explanatory variable, and uses the features indicated by the outcome data 32. It is constructed in advance by performing machine learning using each outcome as the objective variable.
  • the model generation device 1 and the inspection device 2 are connected to each other via a network.
  • the type of network may be appropriately selected from, for example, the Internet, a wireless communication network, a mobile communication network, a telephone network, a dedicated network, and the like.
  • the method of exchanging data between the model generation device 1 and the inspection device 2 does not need to be limited to this example, and may be selected as appropriate depending on the embodiment.
  • data may be exchanged between the model generation device 1 and the inspection device 2 using a storage medium.
  • the model generation device 1 and the inspection device 2 are each configured by separate computers.
  • the configuration of the analysis system 100 according to the present embodiment does not need to be limited to such an example, and may be determined as appropriate depending on the embodiment.
  • the model generation device 1 and the inspection device 2 may be an integrated computer.
  • at least one of the model generation device 1 and the inspection device 2 may be configured by a plurality of computers.
  • the testing device 2 collects genetic composition data of the intestinal flora (target gene composition data 221A), blood metabolite data (target blood metabolite data 221B), and bacterial composition data of the intestinal flora (target bacterial composition data 221C).
  • a person to be tested for predicting each outcome such as "presence or absence of severe illness” using at least one of the following may be a person infected with COVID-19 or a person not infected with COVID-19. If the person to be tested is a person infected with COVID-19, the testing device 2 calculates each outcome such as ⁇ presence or absence of severe disease'' after the time when the person to be tested is diagnosed as having been infected, based on the target gene.
  • the prediction is made using at least one of composition data 221A, target blood metabolite data 221B, and target bacterial composition data 221C.
  • the testing device 2 records each outcome such as "presence or absence of severe disease” in the case that the test subject is infected with COVID-19, and the target gene composition data 221A, The prediction is made using at least one of the target blood metabolite data 221B and the target bacterial composition data 221C.
  • FIG. 11 schematically illustrates an example of the hardware configuration of the model generation device 1 according to this embodiment.
  • a control section 11 a storage section 12, a communication interface 13, an external interface 14, an input device 15, an output device 16, and a drive 17 are electrically connected.
  • the communication interface and external interface are described as "communication I/F" and "external I/F.”
  • the control unit 11 includes a CPU (Central Processing Unit) that is a hardware processor, a RAM (Random Access Memory), a ROM (Read Only Memory), etc., and is configured to execute information processing based on programs and various data. Ru.
  • the control unit 11 may further include a GPU (Graphics Processing Unit) not shown.
  • the storage unit 12 is an example of a memory, and includes, for example, a hard disk drive, a solid state drive, or the like. In this embodiment, the storage unit 12 stores various information such as the model generation program 81, the learning data set 3, and the learning result data 125.
  • the model generation program 81 is a program for causing the model generation device 1 to execute machine learning processing to generate the trained estimator 51 (prediction model M).
  • the model generation program 81 includes a series of instructions for the machine learning process.
  • the learning data set 3 is used for machine learning of the estimator 51.
  • the learning result data 125 indicates information regarding the trained estimator 51 generated by performing machine learning. In this embodiment, the learning result data 125 is generated as a result of executing the model generation program 81.
  • the communication interface 13 is, for example, a wired LAN (Local Area Network) module, a wireless LAN module, or the like, and is an interface for performing wired or wireless communication via a network.
  • the model generation device 1 can use the communication interface 13 to perform data communication with other information processing devices via a network.
  • the external interface 14 is, for example, a USB (Universal Serial Bus) port, a dedicated port, or the like, and is an interface for connecting to an external device. The type and number of external interfaces 14 may be selected arbitrarily.
  • the learning data set 3 (in particular, each of the training omics data 31 and outcome data 32) may be obtained from an external device.
  • the training omics data 31 may be obtained from an external measurement device, and the outcome data 32 may be obtained from an external outcome management server.
  • the model generation device 1 may be connected to the external measurement device or outcome management server via at least one of the communication interface 13 and the external interface 14.
  • the input device 15 is, for example, a device for performing input such as a mouse or a keyboard.
  • the output device 16 is, for example, a device for outputting, such as a display or a speaker.
  • An operator such as a user can operate the model generation device 1 by using the input device 15 and the output device 16.
  • the learning data set 3 may be obtained by inputting via the input device 15.
  • the drive 17 is, for example, a CD drive, a DVD drive, etc., and is a drive device for reading various information such as programs stored in the storage medium 91.
  • the storage medium 91 stores information such as programs through electrical, magnetic, optical, mechanical, or chemical action so that computers, other devices, machines, etc. can read various information such as stored programs. It is a medium that accumulates by At least one of the model generation program 81 and the learning data set 3 may be stored in the storage medium 91.
  • the model generation device 1 may acquire at least one of the model generation program 81 and the learning data set 3 from this storage medium 91.
  • a disk-type storage medium such as a CD or a DVD is illustrated as an example of the storage medium 91.
  • the type of storage medium 91 is not limited to the disk type, and may be other than the disk type.
  • An example of a storage medium other than a disk type is a semiconductor memory such as a flash memory.
  • the type of drive 17 may be arbitrarily selected depending on the type of storage medium 91.
  • the control unit 11 may include multiple hardware processors.
  • the hardware processor may include a microprocessor, a field-programmable gate array (FPGA), a digital signal processor (DSP), and the like.
  • the storage unit 12 may be configured by a RAM and a ROM included in the control unit 11. At least one of the communication interface 13, external interface 14, input device 15, output device 16, and drive 17 may be omitted.
  • the model generation device 1 may be composed of multiple computers. In this case, the hardware configurations of the computers may or may not match. Further, the model generation device 1 may be an information processing device designed exclusively for the provided service, or may be a general-purpose server device, a PC (Personal Computer), or the like.
  • FIG. 12 schematically illustrates an example of the hardware configuration of the inspection device 2 according to this embodiment.
  • a control section 21 a storage section 22, a communication interface 23, an external interface 24, an input device 25, an output device 26, and a drive 27 are electrically connected. It is a computer.
  • the control unit 21 to drive 27 and storage medium 92 of the inspection device 2 may be configured similarly to the control unit 11 to drive 17 and storage medium 91 of the model generation device 1, respectively.
  • the control unit 21 includes a CPU, which is a hardware processor, a RAM, a ROM, etc., and is configured to execute various information processing based on programs and data.
  • the storage unit 22 includes, for example, a hard disk drive, a solid state drive, or the like. In this embodiment, the storage unit 22 stores various information such as the inspection program 82 and learning result data 125.
  • the inspection program 82 is a program for causing the inspection device 2 to execute a prediction process to perform a prediction task (estimation task) using the trained estimator 51 (prediction model M).
  • the inspection program 82 includes a series of instructions for the prediction process.
  • At least one of the test program 82 and the learning result data 125 may be stored in the storage medium 92.
  • the inspection device 2 may acquire at least one of the inspection program 82 and the learning result data 125 from the storage medium 92.
  • the target omics data 221 may be obtained from an external device, for example, from an external measurement device.
  • the inspection device 2 may be connected to the external device via at least one of the communication interface 23 and the external interface 24.
  • the target omics data 221 may be obtained by input via the input device 25.
  • the control unit 21 may include multiple hardware processors.
  • the hardware processor may be comprised of a microprocessor, FPGA, DSP, etc.
  • the storage unit 22 may be configured by a RAM and a ROM included in the control unit 21. At least one of the communication interface 23, external interface 24, input device 25, output device 26, and drive 27 may be omitted.
  • the inspection device 2 may be composed of multiple computers. In this case, the hardware configurations of the computers may or may not match.
  • the inspection device 2 may be an information processing device designed exclusively for the service provided, as well as a general-purpose server device, a general-purpose PC, a tablet PC, a terminal device, or the like.
  • FIG. 13 schematically illustrates an example of the software configuration of the model generation device 1 according to this embodiment.
  • the control unit 11 of the model generation device 1 loads the model generation program 81 stored in the storage unit 12 into the RAM.
  • the control unit 11 uses the CPU to interpret and execute instructions included in the model generation program 81 developed in the RAM, thereby controlling each component.
  • the model generation device 1 operates as a computer including an acquisition section 111, an extraction section 112, a learning processing section 113, and a storage processing section 114 as software modules. That is, in this embodiment, each software module of the model generation device 1 is realized by the control unit 11 (CPU).
  • the acquisition unit 111 is configured to acquire a plurality of learning data sets 3 each configured by a combination of training omics data 31 and outcome data 32.
  • the extraction unit 112 extracts (selects) explanatory variables (features) used in the learning process of the estimator 51 (prediction model M) from the training omics data 31 included in each of the plurality of learning data sets 3.
  • the extraction unit 112 may extract explanatory variables (feature amounts) that explain each outcome such as "presence or absence of severe illness" from the training omics data 31 using a known algorithm such as the Boruta algorithm. Further, if the feature quantity to be extracted from the training omics data 31 can be specified in advance according to each outcome, the extraction unit 112 extracts the prespecified feature quantity from the training omics data 31 for each outcome. It may be extracted depending on the
  • the feature amount may include at least one of training gene composition data 31A, training blood metabolite data 31B, and training bacterial composition data 31C in a biological sample collected at the time of hospitalization of the person to be examined (subject). Then, the results are extracted by feature quantity selection using each outcome observed in the test subject, such as "presence or absence of severe illness" when infected with COVID-19, as the objective variable.
  • the extraction unit 112 that receives the input of the training omics data 31 uses the training omics as an explanatory variable (feature amount) that explains (predicts) "presence or absence of severe disease". From the data 31, data regarding the genes shown in (1) to (20) above are extracted.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts the genes shown in (21) to (40) from the training omics data 31 as feature quantities for predicting "the presence or absence of respiratory symptoms.” Extract the data.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts data on the genes shown in (41) to (60) above from the training omics data 31 as feature quantities for predicting "presence or absence of pneumonia”. Extract.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts data about the genes shown in (61) to (80) above from the training omics data 31 as feature quantities for predicting "the presence or absence of diarrhea”. Extract.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts data about the genes shown in (81) to (100) above from the training omics data 31 as feature quantities for predicting "presence or absence of onset of liver damage.” Extract.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts data about the genes shown in (101) to (120) above from the training omics data 31 as feature quantities for predicting "presence or absence of onset of renal disorder.” Extract.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts the above-mentioned (121) to ( 140) is extracted.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 uses the above-mentioned (141) to Data about the genes shown in (160) are extracted.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts the genes shown in (161) to (180) above from the training omics data 31 as a feature quantity for predicting "the presence or absence of fibrinogen greater than 400 mg/dl”. Extract data about.
  • the extraction unit 112 that has received the input of the training omics data 31 extracts data about the genes shown in (201) to (220) above from the training omics data 31 as feature quantities for predicting "presence or absence of long-term hospitalization.” do.
  • the learning processing unit 113 is configured to perform machine learning of the estimator 51 (prediction model M) using the acquired learning data set 3. For example, the learning processing unit 113 learns a machine learning model using the feature amount (explanatory variable) selected (extracted) from the training omics data 31 by the extraction unit 112 and the outcome data 32 (objective variable). In machine learning, for each learning data set 3, the outcome predicted by the estimator 51 is calculated based on the training omics data 31 by giving the training omics data 31 (in particular, the features extracted from the training omics data 31) as input. The estimator 51 is configured by training the estimator 51 to match the outcome indicated by the corresponding outcome data 32.
  • the estimator 51 performs a process such that the outcome predicted by the estimator 51 from the feature quantity extracted from the training omics data 31 matches the outcome indicated by the outcome data 32 corresponding to the training omics data 31. be trained.
  • the "presence or absence of severe disease” predicted from “the genes (features) shown in (1) to (20) above extracted from the training omics data 31” is the “severe disease” indicated by the outcome data 32.
  • the estimator 51 (A1) that is, the prediction model MA1 is trained to adapt to the "presence or absence of the The “presence or absence of respiratory symptoms” predicted from the “genes (features) shown in (21) to (40) above extracted from the training omics data 31” is the “respiratory symptoms” indicated by the outcome data 32.
  • the estimator 51 (A2) (that is, the prediction model MA2) is trained so as to adapt to "the presence or absence of expression.”
  • the “presence or absence of pneumonia” predicted from “the genes (features) shown in (41) to (60) above extracted from the training omics data 31” is the “presence or absence of pneumonia” indicated by the outcome data 32.
  • the estimator 51 (A3) i.e., the prediction model MA3) is trained to fit .
  • the “presence or absence of diarrhea” predicted from the “genes (features) shown in (61) to (80) above extracted from the training omics data 31” is the “presence or absence of diarrhea” indicated by the outcome data 32.
  • the estimator 51 (A4) (i.e., the prediction model MA4) is trained to fit ⁇ .
  • ⁇ Presence or absence of onset of liver damage'' predicted from ⁇ genes (feature amounts) shown in (81) to (100) above extracted from training omics data 31'' is predicted from ⁇ onset of liver damage'' shown by outcome data 32.
  • the estimator 51 (A5) (that is, the prediction model MA5) is trained to adapt to the "presence or absence of”.
  • the ⁇ presence or absence of the onset of renal disorder'' predicted from ⁇ the genes (feature amounts) shown in (101) to (120) above extracted from the training omics data 31'' is The estimator 51 (A6) (that is, the prediction model MA6) is trained to adapt to the "presence or absence of”.
  • the outcome data 32 predicts the presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l, which is predicted from the genes (features) shown in (121) to (140) above extracted from the training omics data 31.
  • the estimator 51 (A7) that is, the prediction model MA7) is trained to match "the presence or absence of a decrease in platelets to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l" indicated by .
  • the outcome data is ⁇ the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more'' predicted from ⁇ the genes (features) shown in (141) to (160) above extracted from the training omics data 31''.
  • the estimator 51 (A8) (that is, the prediction model MA8) is trained to match "the presence or absence of an increase in D-dimer to 1.0 mg/ml or more" indicated by 32.
  • the estimator 51 (A9) i.e., the prediction model MA9) is trained to adapt to "the presence or absence of fibrinogen greater than /dl".
  • the ⁇ presence or absence of long-term hospitalization'' predicted from ⁇ the genes (features) shown in (201) to (220) above extracted from the training omics data 31'' is the same as the ⁇ presence or absence of long-term hospitalization'' indicated by the outcome data 32.
  • Estimator 51 (A11) ie, predictive model MA11 is trained to adapt.
  • the storage processing unit 114 generates information regarding the trained estimator 51 (prediction model M) generated by machine learning as learning result data 125, and stores the generated learning result data 125 in a predetermined storage area. It is composed of The learning result data 125 may be configured as appropriate to include information for reproducing the trained estimator 51 (prediction model M).
  • each training omics data 31 (especially its feature amount) can be , it is possible to obtain prediction (estimation) results regarding outcomes.
  • the learning processing unit 113 uses prediction results (estimation results) obtained for each training omics data 31 (particularly, its feature amounts) and each outcome data 32 corresponding to each training omics data 31. It is configured to adjust the parameters of the estimator 51 so that the error between the estimator 51 and the outcome becomes smaller.
  • the storage processing unit 114 is configured to generate learning result data 125 for reproducing the trained estimator 51 (prediction model M) generated by the machine learning.
  • the configuration of the learning result data 125 is not particularly limited and may be determined as appropriate depending on the embodiment.
  • the learning result data 125 may include information indicating the values of each parameter obtained by adjusting the machine learning.
  • the learning result data 125 may include information indicating the structure of the estimator 51. The structure may be specified by, for example, the number of layers, the type of each layer, the number of nodes included in each layer, the connection relationship between nodes in adjacent layers, and the like.
  • FIG. 14 schematically illustrates an example of the software configuration of the inspection device 2 according to this embodiment.
  • the control unit 21 of the inspection device 2 loads the inspection program 82 stored in the storage unit 22 into the RAM. Then, the control unit 21 uses the CPU to interpret and execute instructions included in the inspection program 82 loaded in the RAM, thereby controlling each component.
  • the inspection device 2 according to the present embodiment operates as a computer including an acquisition section 211, an extraction section 212, a prediction section 213, and an output section 214 as software modules. That is, in this embodiment, each software module of the inspection device 2 is also realized by the control unit 21 (CPU) similarly to the model generation device 1.
  • the acquisition unit 211 is configured to acquire target omics data 221.
  • the acquisition unit 211 acquires, for example, at least one of target gene composition data 221A, target blood metabolite data 221B, and target bacterial composition data 221C in a biological sample collected from a test subject (subject).
  • the acquisition unit 211 may acquire the target omics data 221 from an external device, for example, from an external measurement device. That is, the testing device 2 does not need to measure the target omics data 221 from the biological sample collected from the test subject.
  • the extraction unit 212 extracts (selects) explanatory variables (features) used in the prediction process using the estimator 51 (prediction model M) from the target omics data 221.
  • the extraction unit 212 may extract explanatory variables (feature amounts) that explain each outcome such as "presence or absence of severe disease” from the target omics data 221 using a known algorithm such as the Boruta algorithm. For example, if the extraction unit 112 of the model generation device 1 is trained to extract feature quantities according to each outcome such as “presence or absence of severe disease” from the training omics data 31, the trained extraction unit 112 may be used as the extraction unit 212 of the inspection device 2.
  • the extraction unit 212 extracts the prespecified feature quantity from the target omics data 221 for each outcome. It may be extracted depending on the
  • the extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts the above-mentioned (1) from the target omics data 221 as an explanatory variable (feature amount) that explains (predicts) "presence or absence of severe disease”. Extract data regarding the genes shown in ⁇ (20).
  • the extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts information about the genes shown in (21) to (40) from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "the presence or absence of respiratory symptoms.” Extract the data.
  • the extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts data about the genes shown in (41) to (60) above from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "presence or absence of pneumonia”.
  • Extract The extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts data about the genes shown in (61) to (80) above from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "the presence or absence of diarrhea”. Extract. The extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts data about the genes shown in (81) to (100) above from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "presence or absence of onset of liver damage.” Extract. The extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts data about the genes shown in (101) to (120) above from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "presence or absence of onset of renal disorder.” Extract.
  • the extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts the above-mentioned (121) to ( 140) is extracted.
  • the extraction unit 212 which has received the input of the target omics data 221, uses the above-mentioned (141) to Data about the genes shown in (160) are extracted.
  • the extraction unit 212 which has received the input of the target omics data 221, extracts the genes shown in (161) to (180) from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "the presence or absence of fibrinogen greater than 400 mg/dl”. Extract data about.
  • the extraction unit 212 that has received the input of the target omics data 221 extracts data about the genes shown in (201) to (220) above from the target omics data 221 as feature quantities for predicting "presence or absence of long-term hospitalization". do.
  • the prediction unit 213 retains the learning result data 125 and is equipped with a trained estimator 51 (prediction model M).
  • the prediction unit 213 is configured to use the trained estimator 51 to predict (estimate) the outcome for the acquired target omics data 221.
  • the prediction unit 213 inputs at least one of the target gene composition data 221A, the target blood metabolite data 221B, and the target bacterial composition data 221C to the trained estimator 51 prepared in advance. , predict at least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization when contracting COVID-19.
  • the prediction unit 213 inputs the feature quantity extracted from the target omics data 221 by the extraction unit 212 to the trained estimator 51, and makes a prediction ( (estimation) result from the estimator 51.
  • the prediction unit 213 notifies the output unit 214 of the prediction results for each outcome obtained from the estimator 51.
  • the trained estimator 51 (A1) (that is, the prediction model MA1) uses the genes (features) shown in (1) to (20) above to estimate the test subject (target omics data 221). Predict whether the disease will worsen.
  • the trained estimator 51 (A2) (that is, the prediction model MA2) uses the genes (features) shown in (21) to (40) above to determine the “respiratory prediction” of the test subject (target omics data 221). Predict whether or not organic symptoms will occur.
  • the trained estimator 51 (A3) (that is, the prediction model MA3) uses the genes (features) shown in (41) to (60) above to determine whether the test subject (target omics data 221) has "pneumonia". The presence or absence of expression is predicted.
  • the trained estimator 51 (A4) (that is, the prediction model MA4) uses the genes (features) shown in (61) to (80) above to determine whether the "diarrhea" of the test subject (target omics data 221) The presence or absence of expression is predicted.
  • the trained estimator 51 (A5) (that is, the prediction model MA5) uses the genes (features) shown in (81) to (100) above to estimate the “hepatic function” of the test subject (target omics data 221). Predict whether or not a disorder will develop.
  • the trained estimator 51 (A6) (that is, the prediction model MA6) uses the genes (features) shown in (101) to (120) above to determine the “renal Predict whether or not a disorder will develop.
  • the trained estimator 51 (A7) (that is, the prediction model MA7) uses the genes (features) shown in (121) to (140) above to estimate the "platelet count” of the test subject (target omics data 221). Predict the presence or absence of a decrease to less than 20 ⁇ 10 4 / ⁇ l.
  • the trained estimator 51 (A8) (that is, the prediction model MA8) uses the genes (features) shown in (141) to (160) above to determine the “D” of the test subject (target omics data 221).
  • the trained estimator 51 (A9) (that is, the prediction model MA9) uses the genes (features) shown in (161) to (180) above to calculate the “400 mg /dl to predict the presence or absence of fibrinogen.
  • the trained estimator 51 (A11) (that is, the prediction model MA11) uses the genes (features) shown in (201) to (220) above to determine the “long-term prediction” of the test subject (target omics data 221). Predict whether or not you will be hospitalized.
  • the output unit 214 is configured to output information regarding the prediction results for each outcome notified from the prediction unit 213 (estimator 51). For example, the output unit 214 may cause the output device 16 to output information regarding the prediction results for each outcome.
  • each software module of the model generation device 1 and the inspection device 2 will be explained in detail in the operation example described later.
  • an example is described in which each of the software modules of the model generation device 1 and the inspection device 2 are both implemented by a general-purpose CPU.
  • some or all of the software modules may be implemented by one or more dedicated processors (eg, graphics processing units).
  • Each of the above modules may be implemented as a hardware module.
  • software modules may be omitted, replaced, or added as appropriate depending on the embodiment.
  • FIG. 15 is a flowchart illustrating an example of a processing procedure related to machine learning by the model generation device 1 according to the present embodiment.
  • the processing procedure of the model generation device 1 described below is an example of a model generation method.
  • the processing procedure of the model generation device 1 described below is only an example, and each step may be changed as much as possible. Further, steps may be omitted, replaced, or added as appropriate in the following processing procedure depending on the embodiment.
  • Step S101 In step S ⁇ b>101 , the control unit 11 operates as the acquisition unit 111 and acquires a plurality of learning data sets 3 each configured by a combination of training omics data 31 and outcome data 32 .
  • the number of learning data sets 3 to be acquired does not need to be particularly limited, and may be determined as appropriate depending on the embodiment so that machine learning can be performed.
  • the control unit 11 After acquiring the learning data set 3, the control unit 11 advances the process to the next step S102.
  • Step S102 the control unit 11 operates as the extraction unit 112 and extracts feature amounts from the training omics data 31 included in each acquired learning data set 3. That is, the control unit 11 extracts (selects) explanatory variables (features) used in the learning process of the estimator 51 (prediction model M). For example, the control unit 11 extracts, from the training omics data 31, explanatory variables (features) that explain each outcome such as "presence or absence of severe disease". After extracting the feature amount, the control unit 11 advances the process to the next step S103.
  • Step S103 the control unit 11 operates as the learning processing unit 113 and performs machine learning of the estimator 51 (prediction model M) using the acquired learning data set 3. Specifically, the control unit 11 performs machine learning of the estimator 51 using the feature amount extracted from the training omics data 31 in step S102 and the outcome data 32 corresponding to the training omics data 31. .
  • the control unit 11 initializes the estimator 51 (prediction model M) that is the subject of machine learning processing.
  • the structure and initial values of parameters of the estimator 51 (prediction model M) may be given by a template, or may be determined by input from an operator. Further, when performing additional learning or relearning, the control unit 11 may initialize the estimator 51 (prediction model M) based on learning result data obtained by past machine learning.
  • control unit 11 uses machine learning to change the outcome predicted (estimated) from each training omics data 31 (particularly its feature amount) to the outcome indicated by each outcome data 32 corresponding to each training omics data 31. Train the estimator 51 to fit. In other words, the control unit 11 uses machine learning to adjust the values of the parameters of the estimator 51 so that the outcome estimated from the feature amount of each training omics data 31 matches the outcome indicated by each corresponding outcome data 32. adjust.
  • This training process may use a stochastic gradient descent method, a mini-batch gradient descent method, or the like.
  • the control unit 11 inputs each training omics data 31 (particularly its feature amount) to the estimator 51, and performs forward calculation processing. Through this forward calculation process, the control unit 11 obtains the outcome prediction result (estimation result) for each training omics data 31 (particularly its feature amount) from the estimator 51.
  • control unit 11 calculates the error between the obtained estimation result and the outcome indicated by each outcome data 32 corresponding to each training omics data 31.
  • a loss function may be used to calculate the error.
  • the control unit 11 calculates the gradient of the calculated error.
  • the control unit 11 calculates the error in the value of the parameter of the estimator 51 using the calculated error gradient using the error backpropagation method.
  • the control unit 11 updates the values of the parameters of the estimator 51 based on the calculated error.
  • the degree to which parameter values are updated may be adjusted by the learning rate.
  • the learning rate may be specified by the operator or may be provided as a set value within the program.
  • the control unit 11 adjusts the parameter values for each training omics data 31 (particularly its feature amounts) so that the sum of the calculated errors becomes small. For example, the control unit 11 may repeat the adjustment of parameter values through the series of update processes described above until a predetermined condition is satisfied, such as executing the adjustment a specified number of times or the sum of calculated errors being equal to or less than a threshold value. As a result of this machine learning process, the control unit 11 uses a trained estimator 51 (prediction model M ) can be generated. When the machine learning process is completed, the control unit 11 advances the process to the next step S104.
  • Step S104 the control unit 11 operates as the storage processing unit 114 and generates information regarding the trained estimator 51 (prediction model M) generated by machine learning as learning result data 125. Then, the control unit 11 stores the generated learning result data 125 in a predetermined storage area.
  • the predetermined storage area may be, for example, the RAM in the control unit 11, the storage unit 12, an external storage device, a storage medium, or a combination thereof.
  • the storage medium may be, for example, a CD, a DVD, etc.
  • the control unit 11 may store the learning result data 125 in the storage medium via the drive 17.
  • the external storage device may be, for example, a data server such as a NAS (Network Attached Storage).
  • the control unit 11 may use the communication interface 13 to store the learning result data 125 in the data server via the network.
  • the external storage device may be, for example, an external storage device connected to the model generation device 1 via the external interface 14.
  • control unit 11 ends the processing procedure of the model generation device 1 according to this operation example.
  • the generated learning result data 125 may be provided to the inspection device 2 at any timing.
  • the inspection device 2 may obtain the learning result data 125 by accessing the model generation device 1 or the data server via the network using the communication interface 23. Furthermore, the inspection device 2 may acquire the learning result data 125 via the storage medium 92. Further, the learning result data 125 may be incorporated into the inspection device 2 in advance.
  • control unit 11 may update or newly generate the learning result data 125 by repeating the processes of steps S101 to S104 described above regularly or irregularly. During this repetition, at least a portion of the learning data set 3 used for machine learning may be changed, modified, added, deleted, etc. as appropriate. Then, the control unit 11 may update the learning result data 125 held by the testing device 2 by providing the updated or newly generated learning result data 125 to the testing device 2 using any method.
  • FIG. 16 is a flowchart illustrating an example of a processing procedure regarding execution of a prediction task by the inspection device 2 according to the present embodiment.
  • the processing procedure of the inspection device 2 described below is an example of an estimation method. However, the processing procedure of the inspection device 2 described below is only an example, and each step may be changed as much as possible. Further, steps may be omitted, replaced, or added as appropriate in the following processing procedure depending on the embodiment.
  • step S201 acquisition step
  • the control unit 21 operates as the acquisition unit 211 and acquires the target omics data 221 that is the target of the prediction task.
  • the control unit 21 acquires, for example, at least one of target gene composition data 221A, target blood metabolite data 221B, and target bacterial composition data 221C in a biological sample collected from a test subject (subject).
  • the target omics data 221 is obtained by measuring a biological sample collected from a test subject (subject).
  • the configuration of the target omics data 221 is similar to the training omics data 31 in the learning data set 3.
  • the data format of the target omics data 221 may be selected as appropriate depending on the embodiment.
  • the control unit 21 may directly acquire the target omics data 221.
  • control unit 21 may obtain the target omics data 221 indirectly, for example, via a network, a sensor, another computer, the storage medium 92, or the like. After acquiring the target omics data 221, the control unit 21 advances the process to the next step S202.
  • Step S202 the control unit 21 operates as the extraction unit 212, and extracts from the target omics data 221 feature amounts that explain each outcome such as “presence or absence of severe disease”. That is, the extraction unit 212 extracts (selects) explanatory variables (features) to be output to the estimator 51 (prediction model M) from the target omics data 221. After extracting the feature amount, the control unit 21 advances the process to the next step S203.
  • step S203 the control unit 21 operates as the prediction unit 213. That is, the control unit 21 inputs the target omics data 221 into a trained estimator 51 (prediction model M) prepared in advance to predict each outcome such as "presence or absence of severe disease". For example, the control unit 21 inputs at least one of the target gene composition data 221A, the target blood metabolite data 221B, and the target bacterial composition data 221C to the trained estimator 51, thereby determining whether the person is infected with COVID-19. At least one selected from the group consisting of the risk of developing symptoms, risk of worsening, risk of developing complications, and risk of long-term hospitalization is predicted.
  • step S203 the control unit 21 first refers to the learning result data 125 and sets the trained estimator 51 (prediction model M). Then, the control unit 21 uses the trained estimator 51 to estimate a solution to the prediction task for the acquired target omics data 221 (particularly its feature amount).
  • This estimation calculation process may be similar to the forward calculation process in the machine learning training process described above.
  • the control unit 21 inputs the feature amount extracted from the target omics data 221 to the trained estimator 51, and executes the forward calculation process of the trained estimator 51.
  • the control unit 21 can obtain from the estimator 51 the result (prediction result) of estimating the solution of the prediction task for the target omics data 221 (particularly its feature amount).
  • the control unit 21 advances the process to the next step S204.
  • step S204 output step
  • the control unit 21 operates as the output unit 214 and outputs information regarding the prediction result obtained in S203.
  • the output destination and the content of the information to be output may be determined as appropriate depending on the embodiment.
  • the control unit 21 may directly output the prediction result obtained in step S203 to the output device 26 or another computer output device. Further, the control unit 21 may perform some information processing based on the obtained prediction result. Then, the control unit 21 may output the result of performing the information processing as information regarding the prediction result.
  • the output of the result of performing this information processing may include controlling the operation of the controlled device according to the prediction result.
  • the output destination may be, for example, the output device 26, an output device of another computer, a controlled device, or the like.
  • control unit 21 ends the processing procedure of the inspection device 2 according to this operation example.
  • an example of constructing the predictive model M (estimator 51) using random forest has been described, but the learning method performed by the learning processing unit 113 to construct the predictive model M (estimator 51) is , but not limited to this.
  • an algorithm for constructing the predictive model M a known algorithm such as an algorithm used for machine learning can be used.
  • machine learning algorithms include support vector machines with linear kernels (SVM linear), support vector machines with RBF kernels (SVM rbf), neural networks, generalized linear models, Examples include regularized linear discriminant analysis and regularized logistic regression.
  • the extraction unit 112 (or extraction unit 212) and the estimator 51 have been described as two different functional units.
  • the extraction unit 112 (or the extraction unit 212) and the estimator 51 may be configured integrally, for example, as a neural network (neural network module).
  • a neural network module performs processing as the extraction unit 112 (or extraction unit 212), that is, an operation for extracting elements that satisfy a predetermined condition from a target set (hereinafter also referred to as "extraction operation").
  • extraction operation an operation for extracting elements that satisfy a predetermined condition from a target set
  • the contents of the extraction operation are not particularly limited as long as the extraction operation is a non-differentiable operation that narrows down the multiple elements calculated in the process of the regression operation to some elements (for example, desirable elements). It may be determined as appropriate depending on the embodiment.
  • Machine learning is performed by training the neural network module for each training data set 3 so that the values regressed from the training omics data 31 match each outcome indicated by the outcome data 32 using the neural network module. be done. Training the neural network module is performed by adjusting the value of each calculation parameter through regression trial processing using forward propagation and calculation parameter adjustment processing using back propagation. As a result of this machine learning, a trained neural network module that has acquired the ability to regress each outcome can be generated from the omics data (training omics data 31). By using such a trained neural network module, the testing device 2 can perform a prediction task of predicting each outcome of the test subject (subject) from the target omics data 221.
  • the testing device 2 uses a trained neural network module (prediction model M) to generate target gene composition data 221A and target blood metabolite data in a biological sample collected from a test subject (subject). From at least one of the data 221B and the target bacterial composition data 221C, it is possible to predict each outcome such as "presence or absence of severe illness" of the test subject.
  • prediction model M a trained neural network module
  • S11...Measurement step S201...Acquisition step, S203...Prediction step, S204...Output step, M...Prediction model, 2...Inspection device, 31A...Training gene composition data (genetic composition data of intestinal flora), 31B...Training blood metabolite data (blood metabolite data), 221A...Target gene composition data (genetic composition data of intestinal flora), 221B...Target blood metabolite data (blood metabolite data) 211... Acquisition unit, 213... Prediction unit, 214... Output unit, 51... Estimator (prediction model)

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Abstract

本実施形態に係る検査方法は、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌 叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを測定する。腸内菌叢の遺伝子組成データおよび血液代謝産物データの少なくとも一方は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用され、腸内菌叢の細菌組成データは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用される。

Description

ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する方法、検査装置、および、検査プログラム
　本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する方法等に関する。
　従来、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化リスク等に関する因子について、以下の報告がある。すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化の予測には、罹患者の体重、性別、年齢が重要である（非特許文献１）。血中サイトカイン（CCL-17）によって重症化を予測することができる（非特許文献２）。尿中の肝型脂肪酸結合タンパク質によって、ＣＯＶＩＤ－１９の重症化リスクを検査することができる（特許文献１）。ＣＯＶＩＤ－１９の発症、重症度によって、腸内細菌叢が変化する（非特許文献３）。
特許第６９３３８３４号
Yamada, Gen, et al. "Predicting respiratory failure for COVID-19 patients in Japan: a simple clinical score for evaluating the need for hospitalisation." Epidemiology & Infection 149 (2021). Sugiyama, Masaya, et al. "Serum CCL17 level becomes a predictive marker to distinguish between mild/moderate and severe/critical disease in patients with COVID-19." Gene 766 (2021): 145145. Gut. 2021 Apr;70(4):698-706. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323020. Epub 2021 Jan 11.
　本件発明者らは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化リスク等を予測する従来の方法は、予測精度が十分ではないことがあるとの問題点があることを見出した。
　本発明は、一側面では、このような事情を鑑みてなされたものであり、その目的は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを、従来ない新しい手法に基づいて高精度で検査する方法等を提供することである。
　本発明は、上述した課題を解決するために、以下の構成を採用する。
　すなわち、本発明の一側面に係る検査方法は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する方法であって、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを測定する測定ステップを含み、腸内菌叢の遺伝子組成データおよび血液代謝産物データの少なくとも一方は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用され、腸内菌叢の細菌組成データは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用される。
　本件発明者らは、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データおよび血液代謝産物データの少なくとも一方を用いることにより、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを従来よりも高精度に予測できることを確認した。また、本件発明者らは、被験者から採取された生体試料中の腸内菌叢の細菌組成データを用いることにより、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを高精度に予測できることを確認した。
　そこで、当該構成では、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを測定する測定ステップを含む。そして、本発明の一側面に係る検査方法において、前記測定ステップにて測定された腸内菌叢の遺伝子組成データおよび血液代謝産物データの少なくとも一方は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用される。また、本発明の一側面に係る検査方法において、前記測定ステップにて測定された腸内菌叢の細菌組成データは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用される。当該構成によれば、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを従来よりも高精度に予測することができる。
　本発明の形態は、上記検査方法の形態に限られなくてもよい。上記形態に係る検査方法の別の態様として、本発明の一側面は、以上の各構成の全部又はその一部を実現する検査装置であってもよい。また、本発明の一側面は、以上の各構成の全部又はその一部を実現する情報処理方法であってもよいし、プログラムであってもよいし、このようなプログラムを記憶した、コンピュータその他装置、機械等が読み取り可能な記憶媒体であってもよい。ここで、コンピュータ等が読み取り可能な記憶媒体とは、プログラム等の情報を、電気的、磁気的、光学的、機械的、又は、化学的作用によって蓄積する媒体である。
　例えば、本発明の一側面に係る検査装置は、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを取得する取得部と、取得された前記腸内菌叢の遺伝子組成データおよび前記血液代謝産物データの少なくとも一方を、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測し、または、取得された前記腸内菌叢の細菌組成データを、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する予測部と、を備える。
　例えば、本発明の一側面に係る検査プログラムは、コンピュータに、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを取得する取得ステップと、取得された前記腸内菌叢の遺伝子組成データおよび前記血液代謝産物データの少なくとも一方を、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測し、または、取得された前記腸内菌叢の細菌組成データを、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する予測ステップと、を実行させるための、プログラムである。
　本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを、高精度で検査する方法等を提供することができる。
図１は、本実施形態に係る検査方法の概要を説明するフロー図である。 図２は、各アウトカムに対して遺伝子組成データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図３は、各アウトカムに対して遺伝子組成データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図４は、各アウトカムに対して血液代謝産物データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図５は、各アウトカムに対して血液代謝産物データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図６は、各アウトカムに対して細菌組成データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図７は、各アウトカムに対して細菌組成データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図８は、各アウトカムに対して糞便代謝産物濃度データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図９は、各アウトカムに対して糞便代謝産物濃度データから抽出された特徴量、および、該特徴量を用いて構築された予測モデルの予測のROC-AUCスコア等を示す棒グラフである。 図１０は、本実施形態に係るモデル生成装置および検査装置を含む分析システムの全体概要を説明する図である。 図１１は、実施の形態に係るモデル生成装置のハードウェア構成の一例を模式的に例示する。 図１２は、実施の形態に係る検査装置のハードウェア構成の一例を模式的に例示する。 図１３は、実施の形態に係るモデル生成装置のソフトウェア構成の一例を模式的に例示する。 図１４は、実施の形態に係る検査装置のソフトウェア構成の一例を模式的に例示する。 図１５は、実施の形態に係るモデル生成装置の処理手順の一例を示すフローチャートである。 図１６は、実施の形態に係る検査装置の処理手順の一例を示すフローチャートである。
　以下、本発明の一側面に係る実施の形態（以下、「本実施形態」とも表記する）を、図面に基づいて説明する。ただし、以下で説明する本実施形態は、あらゆる点において本発明の例示に過ぎない。本発明の範囲を逸脱することなく種々の改良や変形を行うことができることは言うまでもない。つまり、本発明の実施にあたって、実施形態に応じた具体的構成が適宜採用されてもよい。
　§１　全体概要
　図１は、本実施形態に係る検査方法の概要を説明するフロー図である。本件発明者らは、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを用いることにより、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化リスク等を従来よりも高精度に予測できることを確認した。すなわち、機械学習アルゴリズムとしてＢｏｒｕｔａ法を用いて腸内菌叢の遺伝子組成データから特徴量の抽出を行ったところ、いくつかの遺伝子が特徴量遺伝子として抽出され、これを用いたランダムフォレストによる予測モデルで重症化リスク等を高精度に予測できることが確認された。同様に、Ｂｏｒｕｔａ法を用いて血液代謝産物データから抽出した血液代謝産物を用いた予測モデル、および、Ｂｏｒｕｔａ法を用いて腸内菌叢の細菌組成データから抽出した腸内細菌を用いた予測モデルでも、重症化リスク等を高精度に予測できることが確認された。
　そこで、本実施形態に係る検査方法は、図１に例示するように、被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ（対象遺伝子組成データ２２１Ａ）、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、腸内菌叢の細菌組成データ（対象細菌組成データ２２１Ｃ）の少なくとも１つを測定する測定ステップ（Ｓ１１）を含む。そして、本実施形態に係る検査方法において、前記測定ステップにて測定された対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化リスク等を検査するために使用される。具体的には、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用される。例えば、対象遺伝子組成データ２２１Ａおよび対象血液代謝産物データ２２１Ｂの少なくとも一方を用いて、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する。または、対象細菌組成データ２２１Ｃを用いて、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する。
　特に、被験者から採取する生体試料を糞便とし、糞便中の対象遺伝子組成データ２２１Ａまたは対象細菌組成データ２２１Ｃを用いる場合、非侵襲的な方法により、非医療従事者によっても採取可能な糞便から測定した対象遺伝子組成データ２２１Ａまたは対象細菌組成データ２２１Ｃを用いて、重症化リスク等を検査できる。例えば、被験者自身が採取した糞便中の対象遺伝子組成データ２２１Ａまたは対象細菌組成データ２２１Ｃを用いて、被験者について、重症化リスク等を検査することができる。また、一般的なコンピュータに、後述する検査プログラム８２を読み込ませることにより、被験者から採取された生体試料中の、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つから、重症化リスク等を検査することができる。
　§２　データ準備の概要
　以下では先ず、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化リスク等を高精度に予測できる予測モデルＭを構築するために本件発明者らが行なった作業の概要を説明する。
　２．１．　対象
　先ず、本件発明者らは、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者（Ｎ＝１１２）およびＣＯＶＩＤ－１９感染者（Ｎ＝１１２、ＰＣＲ検査の結果が陽性であって、国立国際医療センターに入院した者）の糞便サンプル、および、これらの者の背景情報を取得した。背景情報は、例えば、身長・体重・年齢・性別・既往症の有無・飲酒習慣の有無・喫煙習慣の有無などである。以下に、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者およびＣＯＶＩＤ－１９感染者の詳細を説明する。
　２．１．１．　＜ＣＯＶＩＤ－１９感染者＞
　ＣＯＶＩＤ－１９感染者は、以下の条件を全て満たす者とした。すなわち、第１に、研究参加に関して文書による検体の二次利用の同意が得られたとの条件。第２に、上記同意の取得時の年齢が１６歳以上、１２０歳以下の男性または女性であるとの条件。第３に、日本人（ここでは、「日本生まれ、かつ、日本国籍の者）を指す）であるとの条件。第４に、ＣＯＶＩＤ－１９感染と診断され、国立研究開発法人国立国際医療研究センター（日本国）で入院加療した患者であるとの条件。第４の条件を満たす者は、特に、２０２０年１月３１日から２０２０年９月３０日までの期間にＣＯＶＩＤ－１９と診断され、国立研究開発法人国立国際医療研究センターで入院加療し、糞便・血液検体を提出した者である。具体的には、「新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の前向き観察研究（NCGM-G-003472-03）主任研究者：杉山温人」で２０２０年１月３１日から２０２０年９月３０日までの期間に検体解析の同意が得られた者の臨床情報・糞便・血液検体を取り扱った。上記期間内で、入院加療を行った患者の入院時の臨床情報と検体とを解析に使用した。なお、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の原因ウイルスとして知られるＳＡＲＳコロナウイルス２（SARS-CoV-2）の変異株であるα（アルファ）株は、イギリスで２０２０年１１月、新型コロナウイルスの流行拡大中の９月に採取されたサンプルから検出された。そのため、２０２０年１月３１日から２０２０年９月３０日までの期間において、日本でＣＯＶＩＤ－１９と診断された者は、α株等の特定の変異株に感染した者ではないと考えられる。ただし、本発明の一側面に係る検査方法、検査装置等は、α株、β（ベータ）株、γ（ガンマ）株、および、δ（デルタ）株等の特定の変異株に感染した場合の各種のリスクの分析にも適用可能である。
　２．１．２．　＜ＣＯＶＩＤ－１９非感染者＞
　ＣＯＶＩＤ－１９非感染者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者と同様の第１、第２、および、第３の条件を全て満たし、かつ、第４の条件として、以下の条件を満たす者とした。すなわち、明らかにＣＯＶＩＤ－１９感染が流行する以前の２０１４年９月１日から２０１９年６月３１日までに糞便かつ血漿・血清検体を提出した者であるとの条件を満たす者を、第４の条件を満たす者とした。具体的には、２０１４年９月１日から２０１９年６月３１日までの間に国際医療研究センターで「日本人の大規模データベース構築から明らかにする腸内微生物叢と病気・薬剤使用との関連（NCGM-G-001690-05）実施期間の主任研究者：永田尚義」で二次利用の同意が得られた臨床情報・糞便検体をコントロールコホートして取り扱った。
　２．２．　研究デザイン
　以下の研究デザインに則り、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）、および、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者（１１２例）を解析対象とした。
　２．２．１．　マッチングケースコントロール研究とコホート研究
　ケースは、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）とした。コントロールは、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者から、ケースであるＣＯＶＩＤ－１９感染者と患者背景を揃えるために、背景因子（年齢、性別、ＢＭＩ（Body Mass Index）、疾患、薬剤内服歴）でマッチしたコントロール症例を抽出した。マッチングの比率は、「ケース：コントロール」を「１：１」とした。その結果、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者（１１２例）を抽出し、解析対象とした。
　ケースとコントロールとの間で、明瞭に異なるオミックス情報（マーカー）を同定する。さらに、前述したＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）を追跡し（コホート研究）、アウトカムを調査した。アウトカムと関連するオミックス情報を明らかにし、そのオミックス情報からアウトカムの予測モデルを構築することを目指した。
　２．２．２．　アウトカムの評価項目
　臨床情報は入院時と退院後まで継続的にカルテに記載された。そのうち、年齢、性別、既往歴、基礎疾患、薬剤内服歴、酸素飽和度、呼吸数、酸素マスク有無と酸素投与量、呼吸器装着の有無、ＬＤＨ、ＣＲＰ、血小板数、凝固・線溶検査（ＰＴ（プロトロンビン時間　国際標準比）、ＡＰＴＴ（Activated Partial Thromboplastin Time：活性化部分トロンボプラスチン時間）、Ｄ－ダイマー等）、画像検査、血栓症の有無、抗凝固療法の有無と内容、出血性有害事象の有無、消化管症状、転帰を抽出した。
　アウトカムは、ＣＯＶＩＤ－１９発症後に認めた、下痢、肝障害、腎障害、凝固線溶系異常、肺炎、呼吸器重症化、予後とした。下痢は、便形状と便の回数により判断し、肝障害、腎障害、凝固異常は、採血のデータで判断した。肺炎は、ＣＴ所見で放射線科の読影による肺炎と診断したものとした。呼吸器「重症化」の定義は、厚生労働省「新型コロナウイルス感染症診療の手引き2021COVID-19第４.2版（https://www.mhlw.go.jp/content/000742297.pdf）」を参考に、以下のいずれかを満たす者とした。すなわち、（１）室内気でＳｐＯ2≦９３％のため酸素投与が必要な肺炎患者、（２）人工呼吸器管理を必要とする呼吸不全患者、（３）ショック、多臓器不全のために集中治療管理を必要とした患者のいずれかを満たす者を、呼吸器「重症化」患者とした。
　２．２．３．　オミックス情報
（１）糞便のメタゲノム解析による微生物群集データ（腸内細菌組成データ（腸内菌叢の細菌組成データ）と細菌の遺伝子組成データ）。なお、その同定方法は後述する。
（２）糞便および血漿・血清の代謝産物群集データ。なお、その同定方法は後述する。
　２．２．４．　微生物群集データの同定方法
　２．２．４．１．　糞便DNAの抽出
　糞便DNAは、参考文献２（Takeuchi T. et al., Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria. Nature. 2021 Jul;595(7868):560-564. doi: 10.1038/s41586-021-03727-5. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34262176.）に記載された方法に僅かな変更を加えて調製した。具体的には、糞便ペレットをTE20緩衝液(10 mmol/l Tris-HCl (pH 8.0)および20 mmol/l EDTA (pH 8.0))に懸濁し、リゾチーム(Wako, 10mg per sample)、アクモペプチダーゼ(Wako, 1,333 units per sample)、ドデシル硫酸ナトリウム(1%)、およびプロテイナーゼK(Merck, 0.67 mg per sample)を添加して溶菌した。次いで、フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール(Wako)および2-プロパノール(Wako)を用いてDNAを回収した。更に、回収したDNAをRNase (Nippon Gene, 20 μg/ml)で処理することにより精製し、糞便DNAとして使用した。
　２．２．４．２．　ライブラリ調製、シーケンス、データ処理
　抽出した糞便ＤＮＡは超音波（ultra sonicator ME220: Covaris）によって物理的に断片化後、AmpureXP（ベックマン・コールター）にて精製し、ThruPLEX DNA-Seq キット（タカラ）を用いてメタゲノムショットガンライブラリー（インサートサイズ350 bp）として調製した。調製済のライブラリはqPCRによって定量後、NovaSeq6000プラットフォーム（イルミナ）で150base paired endモードを使用し、ショットガンシークエンスを行った。
　得られたメタゲノムデータからクオリティ値（ｍｅａｎＱＶ≦２０）が低いリード、および、duplicateリードを除去した。さらに、各リードから5'末端でＱＶ≦２０となった精度の低い塩基のトリム、リードの半分以上がＱＶ≦２０となったリード、リード長が50bp未満のリードの除去を行った。さらに、メタゲノムリードをminimap2（version 2.13-r850）によってヒトゲノム（ＨＧ３８）とphiXバクテリオファージゲノムにマッピングし、相同性が９５％以上でヒットしたリードを除外することでヒトゲノム配列およびPhiX配列を除去した。
　２．２．４．３．　菌組成の算出手法
　mOTUs（v2.6.1）を用いて、得られた高品質のメタゲノムリードに含まれる菌種の相対存在比の算出を行った。その後、R software（version 4.1.1）上でMaAsLin2 package（version 1.6.0）を用いた解析を行い、算出した存在比データから、ＣＯＶＩＤ－１９患者サンプル、あるいは重症度の高い患者サンプルで存在比が有意に高いmOTU（菌種）を検出した。
　２．２．４．４．　遺伝子組成算出手法
　フィルタリングしたメタゲノムショートリードに対し、MEGAHIT（v1.2.4-beta）を用いてアセンブリし、コンティグを構築した。構築したコンティグからseqkit（version: 0.8.0）によって500 bp未満の配列を除き、prodigal（v2.6.3）によって遺伝子およびタンパク質配列をコールした。各サンプルから得られた遺伝子配列とタンパク質配列とを統合し、seqkitによって100 bp未満のリードを除去後に、CD-HIT（version 4.6）を用いたクラスタリング（identity 95%, coverage 90%）を行った。その後、Integrated Gene Catalogue（Li, Junhua, et al. (2014)）とのクラスタリングも行い、遺伝子およびタンパク質のカタログを作成した。
　作成したタンパク質カタログをdiamond（version 2.0.11）によってKEGG database （2019/10/7時点）にアノテーションした。また、Bowtie2（version 2.3.2）によって遺伝子カタログをショートリードにマッピングした。マッピングしたデータとKEGGへのアノテーション結果とを組み合わせ、機能組成データを算出した。
　２．２．５．　代謝産物群集データの同定方法
　２．２．５．１．　糞便の前処理
　糞便のアリコート(200 mg)を1,200 μlのメタノールに添加して激しく撹拌した後に、100 μmフィルターで濾過し、食物残渣を除去した。得られたろ液を遠心分離（15,000 × g、10分間、4°C）して、上清（糞便メタノール抽出物）を代謝産物分析に使用した。
　２．２．５．２．　糞便および血漿サンプルの親水性代謝産物の抽出および測定　糞便および血漿サンプルは、参考文献１（Sato K. et al., Obesity-Related Gut Microbiota Aggravates Alveolar Bone Destruction in Experimental Periodontitis through Elevation of Uric Acid. mBio. 2021 Jun 29;12(3):e0077121. doi: 10.1128/mBio.00771-21. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34061595; PMCID: PMC8262938.）に記載された方法に僅かな変更を加えて調製した。具体的には、血漿サンプルについては、血漿のアリコート10μlを、メタノール：水：クロロホルムを容量比5:5:2で含む混液を使用して抽出処理し、5 kDaカットオフフィルターカラム(Ultrafree MC-PLHCC, Human Metabolome Technologies)でろ過し、得られた抽出液を使用した。また、糞便サンプルについては、糞便メタノール抽出物のアリコート25μlを、メタノール：水：クロロホルムを容量比5:5:2で含む混液を使用して抽出処理することにより得られた抽出液をろ過せずに使用した。このように調製した抽出液をGC/MS/MS分析用とLC-MS/MS分析用に分けた。
　GC/MS/MS分析では、抽出液200μlをエバポレーターで乾燥させ、凍結乾燥機で凍結乾燥した。凍結乾燥した抽出物を、分析前に、メトキシアミン塩酸塩(Sigma-Aldrich)およびN-メチル-N-トリメチルシリル-トリフルオロアセトアミド(MSTFA, GL Science)で誘導体化した。GC/MS/MS分析のプログラムは、参考文献１に記載のものを使用した。
　LC-MS/MS分析では、抽出液100μlをエバポレーターで乾燥させ、凍結乾燥機で凍結乾燥した。分析前に、凍結乾燥した抽出物に水500μlを加えて再構成した。LC-MS/MS分析は、Shimadzu LCMS-8040 triple quadrupole mass spectrometer (Shimadzu)を用いて実施した。クロマトグラフィー分離では、Discovery HS F5-3 (2.1 mm.D. x 150 mmL., 3 μm) (Supelco)を使用し、流速0.35 ml/min、カラム温度40 °Cに設定した。溶媒A（ギ酸0.1％を含む水）および溶媒B（ギ酸0.1％を含むアセトニトリル）を使用して、次のグラジエントで分析した：0.0分 (0% B); 0.0-3.5分 (0%B→25%B); 3.5-7.5分(25%B→35%B); 7.5-10.3分(35%B→95%B); 10.3-13.7分(95%B); 13.7-14.8分(100%B); 14.8-17 分(0%B)。インジェクション量は1μLに設定した。多重反応モニタリング(MRM)を使用して、親水性代謝産物をモニタリングした。パラメータは、次の通りに設定した：噴霧ガス流量3 l/分、加熱ガス流量10 l/分、インターフェイス温度300 °C、DL温度250 °C、ヒートブロック温度400 °C、乾燥ガス流量15 l/分。そして、LabSolutions Insight (Shimadzu)で、GC/MS/MSデータ及びLC-MS/MSデータを処理して、濃度を算出した。
　単鎖脂肪酸(SCFA)の抽出および測定は、参考文献２（Takeuchi T. et al., Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria. Nature. 2021 Jul;595(7868):560-564. doi: 10.1038/s41586-021-03727-5. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34262176.）に記載された方法に幾つか変更を加えて行った。具体的には、血漿サンプルについては、血漿のアリコート90μlを、内部標準(2 mM [1,2-13C2]酢酸), 2 mM [2H7]酪酸、および2 mM クロトン酸)を含む超純水10μlに添加することにより調製した。糞便サンプルについては、糞便メタノール抽出物のアリコート25μlを、前記内部標準を含む超純水10μlに添加し、40℃で遠心濃縮し、超純水100μlを加えて再構成することにより調製した。各サンプルに、塩酸50μlおよびジエチルエーテル200μlを加えてよく撹拌した。次いで、遠心分離（3,000 × g、10分）して相分離させた後に、有機相80μlをガラスバイアルに移し、更にN-tert-ブチルジメチルシリル-N-トリフルオロアセトアミド(MTBSTFA, Sigma-Aldrich)を添加して誘導体化した。インジェクション前に、ガラスバイアルを80℃で20分間インキュベートし、48時間静置した。GC/MS/MS分析のプログラムは、参考文献２に記載のものを使用した。LabSolutions Insight (Shimadzu)で、GC/MS/MSデータを処理して、濃度を算出した。
　§３　予測モデル構築の概要
　本件発明者らは、上述の方法でＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）の各々の入院時の生体試料から取得した訓練オミックスデータ３１を説明変数とし、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）の各々について観察された「重症化の有無」等の各アウトカムを目的変数とする、予測モデルＭを機械学習により構築した。
　訓練オミックスデータ３１は、腸内菌叢の遺伝子組成データ（訓練遺伝子組成データ３１Ａ）、血液代謝産物データ（訓練血液代謝産物データ３１Ｂ）、および、腸内菌叢の細菌組成データ（訓練細菌組成データ３１Ｃ）の少なくとも１つを含む。本実施形態では、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、および、訓練細菌組成データ３１Ｃの少なくとも１つを用いて構築した予測モデルＭの予測精度の検証のために、訓練オミックスデータ３１は、さらに、糞便代謝産物濃度データ（訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄ）を含んでもよい。なお以下では、腸内菌叢の訓練遺伝子組成データは、「遺伝子組成データ」と、腸内菌叢の細菌組成データは、「細菌組成データ」と、略記することがある。
　また、アウトカムは、「ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状の発現の有無」、「重症化の有無」、「合併症の有無」、「長期入院の有無」を含む。本実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の「症状」は、呼吸器症状、肺炎、下痢の少なくとも１つである。また、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の「（コロナ感染症の）重症化」とは、上述の呼吸器「重症化」を示す。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の「合併症」は、肝障害、腎障害、血栓症の少なくとも１つである。「血栓症」は、血小板が２０×１０4／μｌ未満に減少すること、Ｄ－ダイマーが１．０ｍｇ／ｍｌ以上に上昇すること、フィブリノゲンが４００ｍｇ／ｄｌよりも大きくなることの少なくとも１つである。「長期入院」は、入院期間が１１日以上であることを示す。入院期間とは、「入院」から「退院」までの期間を指し、「入院」とは、現在の病気の状態などから、今後病状が悪化する可能性がある、あるいは、自宅では病状を経過観察することが困難と判断される場合に、医療機関において２４時間管理体制のもとで管理治療をおこなう状態を指す。「入院」は、通常は２４時間の管理治療が始まるタイミングで用いる語である。また、「退院」とは、現在の病気の状態が改善した場合、あるいは自宅で療養が可能と判断される場合において、医療機関の２４時間管理体制が必要なくなった状態を指す。「退院」は、通常は自宅療養できるタイミングで用いる語である。
　予測モデルＭの構築に際しては、先ず、訓練オミックスデータ３１から、「重症化の有無」等の各アウトカムの判別に重要な説明変数を選択し、つまり、特徴量選択を実施した。本実施形態においては、Ｂｏｒｕｔａアルゴリズム（version 0.3）を用いて、訓練オミックスデータ３１から、判別に重要な説明変数（特徴量）を抽出した。すなわち、上述の「重症化の有無」を含むアウトカムを目的変数とした場合に重要となる特徴量（説明変数）を、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、訓練細菌組成データ３１Ｃ、および、訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄの各々から、抽出した。
　次に、抽出した特徴量を説明変数とし、「重症化の有無」等の各アウトカムを目的変数とする機械学習を行なうことによって、予測モデルＭを構築した。本実施形態においては、ランダムフォレスト（scikit-learn version 0.24.1）により、予測モデルＭを構築した。すなわち、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、訓練細菌組成データ３１Ｃ、および、訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄの各々から抽出した特徴量を用いて、予測モデルＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤを構築した。
　なお、上述の通り、アウトカムは、「ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状の発現の有無」、「重症化の有無」、「合併症の有無」、「長期入院の有無」を含む。また、「症状」は、「呼吸器症状」、「肺炎」、「下痢」を含む。さらに、「合併症」は、「肝障害」、「腎障害」、「血栓症」を含み、「血栓症」は、「血小板が２０×１０4／μｌ未満に減少すること」、「Ｄ－ダイマーが１．０ｍｇ／ｍｌ以上に上昇すること」、「フィブリノゲンが４００ｍｇ／ｄｌよりも大きくなること」を含む。それゆえ、予測モデルＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤの各々は、上述の各アウトカムの有無を予測する予測モデルを含む。
　例えば、訓練遺伝子組成データ３１Ａから抽出した特徴量を用いて構築される予測モデルＭＡは、「重症化の有無」を予測する予測モデルＭＡ１、「呼吸器症状の発現の有無」を予測する予測モデルＭＡ２、「肺炎の発現の有無」を予測する予測モデルＭＡ３を含む。予測モデルＭＡは、「下痢の発現の有無」を予測する予測モデルＭＡ４、「肝障害の発症の有無」を予測する予測モデルＭＡ５、「腎障害の発症の有無」を予測する予測モデルＭＡ６、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を予測する予測モデルＭＡ７を含む。予測モデルＭＡは、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を予測する予測モデルＭＡ８、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を予測する予測モデルＭＡ９、「長期入院の有無」を予測する予測モデルＭＡ１１を含む。予測モデルＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤの各々についても同様である。
　さらに、構築した予測モデルＭの予測精度を、１０分割交差検証を行って得られたROC曲線（receiver operating characteristic curve）の曲線下面積（ROC-AUC）により評価した。予測モデルＭの精度（ROC-AUC）を以下の表１に示す。
（表１）
　表１に示される通り、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、および、訓練細菌組成データ３１Ｃの各々を用いて構築した予測モデルＭ（ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ）により、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の重症化リスク等を従来よりも高精度に予測できることが確認された。
　例えば、非特許文献１に記載の「患者背景（体重、性別、年齢）」を用いた「重症化」の予測のROC-AUCスコアは「０．７１」である。また、訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄを用いて構築した予測モデルＭＤ（表１の「糞便代謝産物」）の、「重症化」の予測のROC-AUCスコアは「０．７２」である。
　これに対して、訓練遺伝子組成データ３１Ａを用いて構築した予測モデルＭＡ（表１の「腸内細菌遺伝子組成」）の、「重症化」の予測のROC-AUCスコアは「０．８７」である。また、訓練血液代謝産物データ３１Ｂを用いて構築した予測モデルＭＢ（表１の「血液代謝産物」）の、「重症化」の予測のROC-AUCスコアは「０．９２」である。すなわち、訓練遺伝子組成データ３１Ａおよび訓練血液代謝産物データ３１Ｂの少なくとも一方を用いて構築した予測モデルＭ（予測モデルＭＡおよびＭＢの少なくとも一方）により、「重症化」を、従来よりも高精度に予測できることが確認された。また、訓練遺伝子組成データ３１Ａを用いて構築した予測モデルＭＡ、および、訓練血液代謝産物データ３１Ｂを用いて構築した予測モデルＭＢは、いずれも、「合併症の有無」、「長期入院の有無」等についても、従来よりも高精度に予測できることが確認された。
　また、表１に示すように、訓練細菌組成データ３１Ｃを用いて構築した予測モデルＭＣ（表１の「腸内細菌種組成」）の、「肝障害」、「腎障害」等の予測のROC-AUCスコアは、訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄを用いて構築した予測モデルＭＤの、「肝障害」、「腎障害」等の予測のROC-AUCスコアに比べて高い。それゆえ、訓練細菌組成データ３１Ｃを用いて構築した予測モデルＭＣによって、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクなどを高精度に予測できることが確認された。
　予測モデルＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤの各々の構築に際して用いられた特徴量、および、予測モデルＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤの各々の予測のROC-AUCスコアを図２～図９に示す。なお、図２～図９の各々に示す棒グラフにおいて、棒の長さは、各特徴量の各アウトカムの予測への寄与度の大きさを示している。また、棒を濃い灰色で示した特徴量は、各アウトカムの予測への寄与度がポジティブであることを、棒を薄い灰色で示した特徴量は、各アウトカムの予測への寄与度がネガティブであることを、示している。
＜腸内菌叢の遺伝子組成データを用いる場合について＞
　図２および図３は、各アウトカムに対して訓練遺伝子組成データ３１Ａから抽出された特徴量、および、抽出された特徴量を用いて構築された予測モデルＭＡの予測のROC-AUCスコア等を示している。
　図２および図３に示すように、「重症化の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（１）～（２０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（１）　K11636 (yxdM)、（２）　K03932 (lpqC)、（３）　K19064 (lysDH)、（４）　K01455 (E3.5.1.49)、（５）　K03753 (mobB)、（６）　K03976 (ybaK, ebsC)、（７）　K18123 (HOGA1)、（８）　K03572 (mutL)、（９）　K14654 (RIB7, arfC)、（１０）　K07991 (flaK-A, flaK)、（１１）　K23509 (ytfT, yjfF)、（１２）　K03191 (ureI)、（１３）　K00303 (soxB)、（１４）　K03685 (rnc, DROSHA, RNT1)、（１５）　K13891 (gsiD)、（１６）　K03394 (cobI-cbiL)、（１７）　K01581 (E4.1.1.17, ODC1, speC, speF)、（１８）　K03187 (ureE)、（１９）　K09817 (znuC)、（２０）　K04078 (groES, HSPE1)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（１）～（２０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ１の、「重症化の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８７」であった。
　「呼吸器症状の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（２１）～（４０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（２１）　K01200 (pulA)、（２２）　K07650 (cssS)、（２３）　K02860 (rimM)、（２４）　K03769 (ppiC)、（２５）　K07770 (cssR)、（２６）　K01222 (E3.2.1.86A, celF)、（２７）　K07025 (K07025)、（２８）　K12573 (rnr, vacB)、（２９）　K19116 (cas5h)、（３０）　K02028 (ABC.PA.A)、（３１）　K01114 (plc)、（３２）　K01924 (murC)、（３３）　K01857 (pcaB)、（３４）　K01958 (PC, pyc)、（３５）　K03719 (lrp)、（３６）　K03402 (argR, ahrC)、（３７）　K02834 (rbfA)、（３８）　K01621 (xfp, xpk)、（３９）　K03650 (mnmE, trmE, MSS1)、（４０）　K07099 (K07099)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（２１）～（４０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ２の、「呼吸器症状の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７８」であった。
　「肺炎の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（４１）～（６０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（４１）　K07171 (mazF, ndoA, chpA)、（４２）　K21469 (pbp4b)、（４３）　K06013 (STE24)、（４４）　K07459 (ybjD)、（４５）　K02107 (ATPVG, ahaH, atpH)、（４６）　K01463 (bshB1)、（４７）　K04652 (hypB)、（４８）　K07775 (resD)、（４９）　K10231 (kojP)、（５０）　K10540 (mglB)、（５１）　K19334 (tabA)、（５２）　K00172 (porG)、（５３）　K23265 (purQ)、（５４）　K01153 (hsdR)、（５５）　K01455 (E3.5.1.49)、（５６）　K17835 (griH)、（５７）　K15899 (pseF)、（５８）　K14623 (dinD)、（５９）　K09767 (yajQ)、（６０）　K13620 (wcaD)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（４１）～（６０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ３の、「肺炎の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８７」であった。
　「下痢の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（６１）～（８０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（６１）　K07309 (ynfE)、（６２）　K03092 (rpoN)、（６３）　K03395 (aac3-I)、（６４）　K19883 (aacA-aphD)、（６５）　K03489 (yydK)、（６６）　K01004 (pcs)、（６７）　K13075 (ahlD, aiiA, attM, blcC)、（６８）　K11928 (putP)、（６９）　K21469 (pbp4b)、（７０）　K06311 (yndE)、（７１）　K07192 (FLOT)、（７２）　K07668 (vicR)、（７３）　K22579 (rph)、（７４）　K01506 (davA)、（７５）　K15524 (mngB)、（７６）　K11050 (ABC-2.CYL.A, cylA)、（７７）　K03587 (ftsI)、（７８）　K02745 (PTS-Aga-EIIB, agaV)、（７９）　K11178 (yagS)、（８０）　K03325 (ACR3, arsB)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（６１）～（８０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ４の、「下痢の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８１」であった。
　「肝障害の発症の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（８１）～（１００）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（８１）　K01546 (kdpA)、（８２）　K09858 (K09858)、（８３）　K21636 (nrdD)、（８４）　K06895 (lysE, argO)、（８５）　K15868 (baiB)、（８６）　K05810 (yfiH)、（８７）　K00613 (GATM)、（８８）　K17363 (urdA)、（８９）　K03299 (TC.GNTP)、（９０）　K01547 (kdpB)、（９１）　K13821 (putA)、（９２）　K18889 (mdlA, smdA)、（９３）　K11194 (PTS-Fru1-EIIA, levD)、（９４）　K18350 (vanSC, vanSE, vanSG)、（９５）　K02558 (mpl)、（９６）　K03503 (umuD)、（９７）　K19169 (dndB)、（９８）　K00183 (K00183)、（９９）　K02445 (glpT)、（１００）　K05966 (citG)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（８１）～（１００）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ５の、「肝障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８４」であった。
　「腎障害の発症の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（１０１）～（１２０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（１０１）　K02919 (RP-L36, MRPL36, rpmJ)、（１０２）　K13668 (pimB)、（１０３）　K19221 (cobA, btuR)、（１０４）　K05873 (cyaB)、（１０５）　K18214 (tetP＿A, tet40)、（１０６）　K18906 (mgrA)、（１０７）　K01227 (E3.2.1.96)、（１０８）　K02057 (ABC.SS.P)、（１０９）　K20453 (dmdB)、（１１０）　K13730 (inlA)、（１１１）　K06941 (rlmN)、（１１２）　K05814 (ugpA)、（１１３）　K12276 (mshE)、（１１４）　K08258 (sspB2, sspP, scpA)、（１１５）　K00973 (E2.7.7.24, rfbA, rffH)、（１１６）　K02110 (ATPF0C, atpE)、（１１７）　K07038 (K07038)、（１１８）　K07010 (K07010)、（１１９）　K06904 (K06904)、（１２０）　K11690 (dctM)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（１０１）～（１２０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ６の、「腎障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８８」であった。
　「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（１２１）～（１４０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（１２１）　K02124 (ATPVK, ntpK, atpK)、（１２２）　K02118 (ATPVB, ntpB, atpB)、（１２３）　K00891 (E2.7.1.71, aroK, aroL)、（１２４）　K07069 (K07069)、（１２５）　K03319 (TC.DASS)、（１２６）　K02123 (ATPVI, ntpI, atpI)、（１２７）　K00784 (rnz)、（１２８）　K18349 (vanRC, vanRE, vanRG)、（１２９）　K22960 (lpdD)、（１３０）　K01785 (galM, GALM)、（１３１）　K01712 (hutU, UROC1)、（１３２）　K02073 (metQ)、（１３３）　K03800 (lplA, lplJ, lipL1)、（１３４）　K07469 (mop)、（１３５）　K21613 (yxeP)、（１３６）　K00782 (lldG)、（１３７）　K00640 (cysE)、（１３８）　K17234 (araN)、（１３９）　K00823 (puuE)、（１４０）　K09136 (ycaO)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（１２１）～（１４０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ７の、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７９」であった。
　「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（１４１）～（１６０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（１４１）　K03424 (tatD)、（１４２）　K21465 (pbpA)、（１４３）　K02744 (PTS-Aga-EIIA, agaF)、（１４４）　K03781 (katE, CAT, catB, srpA)、（１４５）　K06218 (relE, stbE)、（１４６）　K01590 (hdc, HDC)、（１４７）　K05305 (FUK)、（１４８）　K09811 (ftsX)、（１４９）　K02193 (ccmA)、（１５０）　K09711 (K09711)、（１５１）　K23375 (sbnC)、（１５２）　K16389 (amphN, nysN, fscP, pimG)、（１５３）　K01733 (thrC)、（１５４）　K15599 (thiX)、（１５５）　K03498 (trkH, trkG, ktrB)、（１５６）　K10542 (mglA)、（１５７）　K01216 (E3.2.1.73)、（１５８）　K08303 (K08303)、（１５９）　K08641 (vanX)、（１６０）　K03274 (gmhD, rfaD)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（１４１）～（１６０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ８の、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８５」であった。
　「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（１６１）～（１８０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（１６１）　K02076 (zurR, zur)、（１６２）　K19115 (csh2)、（１６３）　K12552 (pbpA)、（１６４）　K19334 (tabA)、（１６５）　K17329 (dasA)、（１６６）　K21744 (tipA)、（１６７）　K03722 (dinG)、（１６８）　K23265 (purQ)、（１６９）　K19116 (cas5h)、（１７０）　K00145 (argC)、（１７１）　K09819 (ABC.MN.P)、（１７２）　K03189 (ureG)、（１７３）　K01579 (panD)、（１７４）　K16302 (CNNM)、（１７５）　K01996 (livF)、（１７６）　K06156 (gntU)、（１７７）　K22902 (K22902)、（１７８）　K03524 (birA)、（１７９）　K00803 (AGPS, agpS)、（１８０）　K00209 (fabV, ter)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（１６１）～（１８０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ９の、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８９」であった。
　「長期入院の有無」を目的変数とした場合、訓練遺伝子組成データ３１Ａから、下記（２０１）～（２２０）に示す遺伝子が、特徴量として抽出された。すなわち、（２０１）　K01463 (bshB1)、（２０２）　K14188 (dltC)、（２０３）　K07457 (K07457)、（２０４）　K22958 (lpdC)、（２０５）　K15372 (toa)、（２０６）　K07069 (K07069)、（２０７）　K08153 (blt)、（２０８）　K14654 (RIB7, arfC)、（２０９）　K06156 (gntU)、（２１０）　K03734 (apbE)、（２１１）　K07505 (repA)、（２１２）　K01482 (DDAH, ddaH)、（２１３）　K03328 (TC.PST)、（２１４）　K01635 (lacD)、（２１５）　K07217 (K07217)、（２１６）　K19973 (mntA)、（２１７）　K03753 (mobB)、（２１８）　K23245 (apnO)、（２１９）　K16203 (dppA1)、（２２０）　K05770 (TSPO, BZRP)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（２０１）～（２２０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＡ１１の、「長期入院の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８５」であった。
＜血液代謝産物データを用いる場合について＞
　図４および図５は、各アウトカムに対して訓練血液代謝産物データ３１Ｂから抽出された特徴量、および、抽出された特徴量を用いて構築された予測モデルＭＢの予測のROC-AUCスコア等を示している。
　図４および図５に示すように、「重症化の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（３０１）～（３２０）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（３０１）　フェニルアラニン、（３０２）　マンノース、（３０３）　2-ヒドロキシ酪酸、（３０４）　イノシトール、（３０５）　4-ヒドロキシフェニル乳酸、（３０６）　3-フェニル乳酸、（３０７）　チロシン、（３０８）　グリシン、（３０９）　シュウ酸、（３１０）　2-アミノエタノール、（３１１）　トレオン酸、（３１２）　グリセロール、（３１３）　尿素、（３１４）　2-ヒドロキシイソ吉草酸、（３１５）　L-カルニチン、（３１６）　バリン、（３１７）　グルクロン酸、（３１８）　ジメチルグリシン、（３１９）　サルコシン、（３２０）　グルコースが、特徴量として抽出された。
　また、上述の（３０１）～（３２０）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ１の、「重症化の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．９２」であった。
　「呼吸器症状の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（３２１）～（３３５）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（３２１）　3-ヒドロキシイソ酪酸、（３２２）　プロピオン酸、（３２３）　2-ヒドロキシイソ酪酸、（３２４）　イノシトール、（３２５）　2-ケトグルタル酸、（３２６）　グリオキシル酸、（３２７）　ロイシン、（３２８）　5-オキソプロリン、（３２９）　フェニルアラニン、（３３０）　バリン、（３３１）　グルタミン酸、（３３２）　3-アミノイソ酪酸、（３３３）　2-アミノイソ酪酸、（３３４）　ノナン酸、（３３５）　グルクロン酸が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（３２１）～（３３５）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ２の、「呼吸器症状の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７７」であった。
　「肺炎の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（３３６）～（３５５）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（３３６）　エリトルロース、（３３７）　イノシトール、（３３８）　マンニトール、（３３９）　ギ酸、（３４０）　セリン、（３４１）　グリシン、（３４２）　マンノース、（３４３）　フルクトース、（３４４）　ヒスチジン、（３４５）　2-ケトグルタル酸、（３４６）　インドール-3-酢酸、（３４７）　trans-アコニット酸、（３４８）　チロシン、（３４９）　リブロ―ス、（３５０）　グルコース、（３５１）　2-アミノアジピン酸、（３５２）　ガラクツロン酸、（３５３）　ウラシル、（３５４）　3-ヒドロキシグルタル酸、（３５５）　セロトニンが、特徴量として抽出された。
　また、上述の（３３６）～（３５５）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ３の、「肺炎の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８６」であった。
　「下痢の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（３５６）～（３６１）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（３５６）　プロリン、（３５７）　アスパラギン、（３５８）　クレアチン、（３５９）　インドール-3-酢酸、（３６０）　フェニルアラニン、（３６１）　グリセリン酸が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（３５６）～（３６１）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ４の、「下痢の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．６５」であった。
　「肝障害の発症の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（３６２）～（３８０）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（３６２）　2-ケトグルタル酸、（３６３）　グルタミン酸、（３６４）　ヒスチジン、（３６５）　バリン、（３６６）　アスパラギン、（３６７）　エリトルロース、（３６８）　クエン酸、（３６９）　イソ酪酸、（３７０）　グルタミン、（３７１）　マンニトール、（３７１）　2-アミノピメリン酸、（３７２）　リジン、（３７３）　インドール-3-酢酸、（３７４）　コハク酸、（３７５）　ロイシン、（３７６）　2-ケトイソカプロン酸、（３７７）　グリシン、（３７８）　2-ヒドロキシイソ吉草酸、（３７９）　キシルロース、（３８０）　乳酸が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（３６２）～（３８０）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ５の、「肝障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７９」であった。
　「腎障害の発症の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（３８１）～（４００）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（３８１）　イノシトール、（３８２）　尿素、（３８３）　クレアチニン、（３８４）　アラビノース、（３８５）　4-ヒドロキシフェニル乳酸、（３８６）　シスチン、（３８７）　グルタミン酸、（３８８）　エリスリトール、（３８９）　トリプトファン、（３９０）　マンニトール、（３９１）　グルクロン酸、（３９２）　アラビトール、（３９３）　2-ヒドロキシイソ酪酸、（３９４）　2-ヒドロキシ酪酸、（３９５）　セリン、（３９６）　コリン、（３９７）　プロピオン酸、（３９８）　トリメチルアミンオキシド、（３９９）　2-ケトグルタル酸、（４００）　グリセリン酸が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（３８１）～（４００）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ６の、「腎障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８３」であった。
　「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（４０１）～（４１７）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（４０１）　グルタミン、（４０２）　タウリン、（４０３）　アセチルグリシン、（４０４）　乳酸、（４０５）　ノナン酸、（４０６）　トレオニン、（４０７）　ヒスチジン、（４０８）　イソ酪酸、（４０９）　マンニトール、（４１０）　グルタミン酸、（４１１）　マンノース、（４１２）　3-ヒドロキシ酪酸、（４１３）　N6-アセチルリジン、（４１４）　2-アミノピメリン酸、（４１５）　カテコール、（４１６）　イノシトール、（４１７）　トリプトファンが、特徴量として抽出された。
　また、上述の（４０１）～（４１７）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ７の、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８１」であった。
　「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（４１８）～（４３３）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（４１８）　マルトース、（４１９）　トリプトファン、（４２０）　チロシン、（４２１）　クエン酸、（４２２）　シュウ酸、（４２３）　クレアチン、（４２４）　2-ヒドロキシイソ吉草酸、（４２５）　トレオン酸、（４２６）　サルコシン、（４２７）　尿酸、（４２８）　ラムノース、（４２９）　グルカル酸、（４３０）　4-ヒドロキシプロリン、（４３１）　イソ吉草酸、（４３２）　ヒスチジン、（４３３）　グルクロン酸が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（４１８）～（４３３）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ８の、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７６」であった。
　「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（４３４）～（４５３）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（４３４）　マンノース、（４３５）　セロトニン、（４３６）　システイン、（４３７）　4-ヒドロキシプロリン、（４３８）　フェニルアラニン、（４３９）　バリン、（４４０）　3-ヒドロキシイソ酪酸、（４４１）　ギ酸、（４４２）　2-アミノピメリン酸、（４４３）　ロイシン、（４４４）　クエン酸、（４４５）　イノシトール、（４４６）　グリシン、（４４７）　トリプトファン、（４４８）　マルトース、（４４９）　インドール-3-酢酸、（４５０）　3-フェニル乳酸、（４５１）　尿酸、（４５２）　チロシン、（４５３）　アラニンが、特徴量として抽出された。
　また、上述の（４３４）～（４５３）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ９の、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８８」であった。
　「長期入院の有無」を目的変数とした場合、訓練血液代謝産物データ３１Ｂから、下記（４６１）～（４８０）に示す血液代謝産物が、特徴量として抽出された。すなわち、（４６１）　エリトルロース、（４６２）　コハク酸、（４６３）　マンノース、（４６４）　メチオニンスルホキシド、（４６５）　マルトース、（４６６）　マンニトール、（４６７）　インドール-3-酢酸、（４６８）　シュウ酸、（４６９）　アスパラギン、（４７０）　システイン、（４７１）　L-カルニチン、（４７２）　尿素、（４７３）　プロピオン酸、（４７４）　グルタミン、（４７５）　イノシトール、（４７６）　2-ケトグルタル酸、（４７７）　乳酸、（４７８）　グルコース、（４７９）　グリセロール、（４８０）　デカン酸が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（４６１）～（４８０）に示す血液代謝産物（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＢ１１の、「長期入院の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８」であった。
＜腸内菌叢の細菌組成データを用いる場合について＞
　図６および図７は、各アウトカムに対して訓練細菌組成データ３１Ｃから抽出された特徴量、および、抽出された特徴量を用いて構築された予測モデルＭＣの予測のROC-AUCスコア等を示している。
　図６および図７に示すように、「重症化の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（５０１）～（５２０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（５０１）　Synergistes sp (ref＿mOTU＿v25＿11256)、（５０２）　Blautia producta (ref＿mOTU＿v25＿02151)、（５０３）　Streptococcus oralis/pseudopneumoniae (ref＿mOTU＿v25＿00296)、（５０４）　Streptococcus anginosus (ref＿mOTU＿v25＿00569)、（５０５）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、（５０６）　Flavonifractor plautii (ref＿mOTU＿v25＿05238)、（５０７）　Ruthenibacterium lactatiformans (ref＿mOTU＿v25＿04716)、（５０８）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12301)、（５０９）　Flavonifractor plautii (ref＿mOTU＿v25＿02971)、（５１０）　Intestinimonas butyriciproducens (ref＿mOTU＿v25＿03928)、（５１１）　Eubacterium ramulus (ref＿mOTU＿v25＿03570)、（５１２）　Bacteroides caccae (ref＿mOTU＿v25＿03473)、（５１３）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12635)、（５１４）　Dorea longicatena (ref＿mOTU＿v25＿03692)、（５１５）　Faecalicatena contorta (ref＿mOTU＿v25＿03445)、（５１６）　Clostridiales species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26664)、（５１７）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、（５１８）　Ruminococcaceae species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12286)、（５１９）　[Clostridium] clostridioforme/bolteae (ref＿mOTU＿v25＿03442)、（５２０）　Blautia species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿15352)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（５０１）～（５２０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ１の、「重症化の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７３」であった。
　「呼吸器症状の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（５２１）～（５４０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（５２１）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26380)、（５２２）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、（５２３）　Bifidobacterium breve (ref＿mOTU＿v25＿01098)、（５２４）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、（５２５）　Sutterella wadsworthensis (ref＿mOTU＿v25＿03066)、（５２６）　Actinomyces graevenitzii (ref＿mOTU＿v25＿04054)、（５２７）　Collinsella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17345)、（５２８）　Acidaminococcus intestini (ref＿mOTU＿v25＿01949)、（５２９）　Bifidobacterium adolescentis (ref＿mOTU＿v25＿02703)、（５３０）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、（５３１）　Veillonella atypica (ref＿mOTU＿v25＿01941)、（５３２）　Bifidobacterium longum (ref＿mOTU＿v25＿01099)、（５３３）　Gemella sanguinis (ref＿mOTU＿v25＿04303)、（５３４）　Streptococcus parasanguinis (ref＿mOTU＿v25＿00312)、（５３５）　Veillonella species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13135)、（５３６）　Actinomyces sp (ref＿mOTU＿v25＿01914)、（５３７）　Bifidobacterium bifidum (ref＿mOTU＿v25＿03116)、（５３８）　Lactobacillus fermentum/oris (ref＿mOTU＿v25＿01407)、（５３９）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、（５４０）　Ruminococcus bromii (ref＿mOTU＿v25＿00853)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（５２１）～（５４０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ２の、「呼吸器症状の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７２」であった。
　「肺炎の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（５４１）～（５６０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（５４１）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、（５４２）　Firmicutes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12923)、（５４３）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、（５４４）　Streptococcus cristatus (ref＿mOTU＿v25＿03967)、（５４５）　Bacteroides caccae (ref＿mOTU＿v25＿03473)、（５４６）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17504)、（５４７）　Rothia mucilaginosa (ref＿mOTU＿v25＿05265)、（５４８）　Streptococcus species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿28826)、（５４９）　Actinomyces sp (ref＿mOTU＿v25＿12049)、（５５０）　Lachnospiraceae species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12240)、（５５１）　Escherichia coli (ref＿mOTU＿v25＿00095)、（５５２）　Acidaminococcus intestini (ref＿mOTU＿v25＿01949)、（５５３）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿03444)、（５５４）　Tyzzerella nexilis (ref＿mOTU＿v25＿03689)、（５５５）　Streptococcus thermophilus (ref＿mOTU＿v25＿01348)、（５５６）　Bacteroides rodentium/uniformis (ref＿mOTU＿v25＿00855)、（５５７）　Firmicutes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12227)、（５５８）　Clostridiales species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿18011)、（５５９）　Lachnospiraceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16388)、（５６０）　Isoptericola variabilis (ref＿mOTU＿v25＿01910)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（５４１）～（５６０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ３の、「肺炎の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．５７」であった。
　「下痢の発現の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（５６１）～（５８０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（５６１）　Streptococcus species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿28879)、（５６２）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、（５６３）　Streptococcus australis (ref＿mOTU＿v25＿00311)、（５６４）　Tyzzerella species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12266)、（５６５）　Holdemanella biformis (meta＿mOTU＿v25＿12329)、（５６６）　[Ruminococcus] torques (ref＿mOTU＿v25＿03703)、（５６７）　Anaerotignum lactatifermentans (ref＿mOTU＿v25＿02190)、（５６８）　Butyricicoccus sp. (ref＿mOTU＿v25＿02967)、（５６９）　Eubacterium species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16240)、（５７０）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、（５７１）　Actinobacteria sp. (ref＿mOTU＿v25＿01911)、（５７２）　Streptococcus parasanguinis (ref＿mOTU＿v25＿00312)、（５７３）　[Clostridium] clostridioforme/bolteae (ref＿mOTU＿v25＿03442)、（５７４）　Ruminococcaceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16263)、（５７５）　Erysipelatoclostridium ramosum (ref＿mOTU＿v25＿03439)、（５７６）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13392)、（５７７）　Provencibacterium massiliense (ref＿mOTU＿v25＿10126)、（５７８）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、（５７９）　Clostridium sp (ref＿mOTU＿v25＿09167)、（５８０）　Sutterella wadsworthensis (ref＿mOTU＿v25＿03066)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（５６１）～（５８０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ４の、「下痢の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７３」であった。
　「肝障害の発症の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（５８１）～（６００）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（５８１）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、（５８２）　Eubacterium sp (meta＿mOTU＿v25＿12688)、（５８３）　Clostridium sp (meta＿mOTU＿v25＿12609)、（５８４）　Clostridiales species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26595)、（５８５）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、（５８６）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13012)、（５８７）　Megasphaera sp (ref＿mOTU＿v25＿03433)、（５８８）　Bacteroides caecimuris (ref＿mOTU＿v25＿03476)、（５８９）　Bacteroides faecis/thetaiotaomicron (ref＿mOTU＿v25＿01657)、（５９０）　Lactococcus lactis (ref＿mOTU＿v25＿01300)、（５９１）　Clostridiales Family XIII (ext＿mOTU＿v26＿16402)、（５９２）　Lachnospiraceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26654)、（５９３）　Mogibacterium timidum (ref＿mOTU＿v25＿04269)、（５９４）　[Eubacterium] hallii (ref＿mOTU＿v25＿03632)、（５９５）　Coprococcus sp. (ref＿mOTU＿v25＿01683)、（５９６）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26291)、（５９７）　Eggerthellaceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿15442)、（５９８）　uncultured Flavonifractor sp. (ref＿mOTU＿v25＿07315)、（５９９）　Clostridium species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17379)、（６００）　Collinsella aerofaciens (ref＿mOTU＿v25＿03626)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（５８１）～（６００）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ５の、「肝障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７４」であった。
　「腎障害の発症の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（６０１）～（６２０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（６０１）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13006)、（６０２）　Streptococcus anginosus (ref＿mOTU＿v25＿00569)、（６０３）　Streptococcus intermedius/constellatus (ref＿mOTU＿v25＿00572)、（６０４）　Actinomyces marseillensis/pacaensis (ref＿mOTU＿v25＿03846)、（６０５）　Firmicutes bacterium CAG:114 (ref＿mOTU＿v25＿07728)、（６０６）　Methanobrevibacter smithii (ref＿mOTU＿v25＿03695)、（６０７）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿03661)、（６０８）　Megamonas funiformis/rupellensis (ref＿mOTU＿v25＿02318)、（６０９）　Streptococcus anginosus (ref＿mOTU＿v25＿00570)、（６１０）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿18132)、（６１１）　Blautia massiliensis (ref＿mOTU＿v25＿03342)、（６１２）　Collinsella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17328)、（６１３）　Bacteroides plebeius (ref＿mOTU＿v25＿05069)、（６１４）　Rothia dentocariosa (ref＿mOTU＿v25＿04800)、（６１５）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12635)、（６１５）　Anaerotruncus colihominis (ref＿mOTU＿v25＿03438)、（６１７）　Staphylococcaceae sp. (ref＿mOTU＿v25＿04195)、（６１８）　Streptococcus oralis (ref＿mOTU＿v25＿00289)、（６１９）　Alistipes finegoldii (ref＿mOTU＿v25＿03682)、（６２０）　Firmicutes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿14410)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（６０１）～（６２０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ６の、「腎障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７２」であった。
　「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」（血栓症リスク１）を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（６２１）～（６４０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（６２１）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、（６２２）　Parabacteroides distasonis (ref＿mOTU＿v25＿03640)、（６２３）　[Clostridium] leptum (ref＿mOTU＿v25＿03688)、（６２４）　Erysipelatoclostridium ramosum (ref＿mOTU＿v25＿03439)、（６２５）　Coprococcus catus (ref＿mOTU＿v25＿11851)、（６２６）　Veillonella parvula (ref＿mOTU＿v25＿01938)、（６２７）　Rothia aeria/dentocariosa (ref＿mOTU＿v25＿02524)、（６２８）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17684)、（６２９）　Adlercreutzia equolifaciens (ref＿mOTU＿v25＿08094)、（６３０）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿05138)、（６３１）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、（６３２）　Blautia producta (ref＿mOTU＿v25＿02152)、（６３３）　Actinomyces sp. (ref＿mOTU＿v25＿01913)、（６３４）　Parabacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26659)、（６３５）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13012)、（６３６）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12654)、（６３７）　Clostridium sp (meta＿mOTU＿v25＿12609)、（６３８）　Eggerthellaceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17308)、（６３９）　Hungatella hathewayi (ref＿mOTU＿v25＿03435)、（６４０）　Firmicutes sp. (ref＿mOTU＿v25＿02743)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（６２１）～（６４０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ７の、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７１」であった。
　「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」（血栓症リスク２）を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（６４１）～（６６０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（６４１）　Bifidobacterium pseudocatenulatum (ref＿mOTU＿v25＿02700)、（６４２）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17504)、（６４３）　Akkermansia muciniphila (ref＿mOTU＿v25＿03591)、（６４４）　uncultured Eubacterium sp (meta＿mOTU＿v25＿13063)、（６４５）　Catabacter hongkongensis (ref＿mOTU＿v25＿06126)、（６４６）　Lactobacillus plantarum (ref＿mOTU＿v25＿00930)、（６４７）　Rothia dentocariosa (ref＿mOTU＿v25＿04800)、（６４８）　Slackia exigua (ref＿mOTU＿v25＿01958)、（６４９）　Enterococcus faecium/durans (ref＿mOTU＿v25＿00323)、（６５０）　Ruthenibacterium lactatiformans (ref＿mOTU＿v25＿04716)、（６５１）　Streptococcus oralis/pseudopneumoniae (ref＿mOTU＿v25＿00296)、（６５２）　Bacteroides cellulosilyticus/fragilis (ref＿mOTU＿v25＿01597)、（６５３）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、（６５４）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、（６５５）　Hungatella hathewayi (ref＿mOTU＿v25＿03436)、（６５６）　Staphylococcus aureus (ref＿mOTU＿v25＿00340)、（６５７）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、（６５８）　Lactobacillus casei/paracasei (ref＿mOTU＿v25＿01406)、（６５９）　Butyricicoccus sp. (ref＿mOTU＿v25＿02967)、（６６０）　Alistipes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12829)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（６４１）～（６６０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ８の、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７３」であった。
　「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」（血栓症リスク３）を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（６６１）～（６８０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（６６１）　Faecalibacterium prausnitzii (ref＿mOTU＿v25＿06108)、（６６２）　Ruthenibacterium lactatiformans (ref＿mOTU＿v25＿04716)、（６６３）　Collinsella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17347)、（６６４）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、（６６５）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿03444)、（６６６）　Lachnoclostridium species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16258)、（６６７）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、（６６８）　[Clostridium] asparagiforme/lavalense (ref＿mOTU＿v25＿06317)、（６６９）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、（６７０）　Bacteroides rodentium/uniformis (ref＿mOTU＿v25＿00855)、（６７１）　Collinsella aerofaciens (ref＿mOTU＿v25＿03626)、（６７２）　[Ruminococcus] torques (ref＿mOTU＿v25＿03703)、（６７３）　Firmicutes sp. (ref＿mOTU＿v25＿02743)、（６７４）　Streptococcus sp. (ref＿mOTU＿v25＿00283)、（６７５）　Streptococcus oralis/pseudopneumoniae (ref＿mOTU＿v25＿00296)、（６７６）　Bifidobacterium longum (ref＿mOTU＿v25＿01099)、（６７７）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、（６７８）　Odoribacter splanchnicus (ref＿mOTU＿v25＿03697)、（６７９）　[Clostridium] clostridioforme/bolteae (ref＿mOTU＿v25＿03442)、（６８０）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（６６１）～（６８０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ９の、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．６９」であった。
　「長期入院の有無」を目的変数とした場合、訓練細菌組成データ３１Ｃから、下記（７０１）～（７２０）に示す腸内細菌が、特徴量として抽出された。すなわち、（７０１）　Ruthenibacterium lactatiformans (ref＿mOTU＿v25＿04716)、（７０２）　Blautia massiliensis (ref＿mOTU＿v25＿03342)、（７０３）　Streptococcus anginosus/intermedius (ref＿mOTU＿v25＿00567)、（７０４）　Massilioclostridium coli (ref＿mOTU＿v25＿10237)、（７０５）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、（７０６）　Clostridiales Family XIII (ext＿mOTU＿v26＿16402)、（７０７）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿04568)、（７０８）　Firmicutes sp. (ref＿mOTU＿v25＿02743)、（７０９）　Bacteroides plebeius (ref＿mOTU＿v25＿05069)、（７１０）　Eisenbergiella tayi (ref＿mOTU＿v25＿03446)、（７１１）　Phascolarctobacterium succinatutens (ref＿mOTU＿v25＿03700)、（７１２）　Granulicatella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿19463)、（７１３）　Faecalibacterium prausnitzii (ref＿mOTU＿v25＿06112)、（７１４）　Veillonella dispar (ref＿mOTU＿v25＿01940)、（７１５）　Actinomyces graevenitzii (ref＿mOTU＿v25＿04054)、（７１６）　Pseudoflavonifractor species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿14283)、（７１７）　Bacteroides faecis/thetaiotaomicron (ref＿mOTU＿v25＿01657)、（７１８）　Dorea longicatena (ref＿mOTU＿v25＿03692)、（７１９）　[Clostridium] leptum (ref＿mOTU＿v25＿03688)、（７２０）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)が、特徴量として抽出された。
　また、上述の（７０１）～（７２０）に示す腸内細菌（特徴量）を用いて構築された予測モデルＭＣ１１の、「長期入院の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７４」であった。
＜糞便代謝産物濃度データを用いる場合について＞
　図８および図９は、各アウトカムに対して訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出された特徴量、および、抽出された特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤの予測のROC-AUCスコア等を示している。「重症化の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ１の、「重症化の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７２」であった。「呼吸器症状の発現の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ２の、「呼吸器症状の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７４」であった。「肺炎の発現の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ３の、「肺炎の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８８」であった。「下痢の発現の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ４の、「下痢の発現の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７８」であった。「肝障害の発症の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ５の、「肝障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７」であった。「腎障害の発症の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ６の、「腎障害の発症の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．６９」であった。「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ７の、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．５７」であった。「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ８の、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．８４」であった。「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ９の、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７５」であった。「長期入院の有無」を目的変数として訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄから抽出した特徴量を用いて構築された予測モデルＭＤ１１の、「長期入院の有無」の予測に係るROC-AUCスコアは、「０．７５」であった。
　なお、腸内菌叢の遺伝子組成データ（対象遺伝子組成データ２２１Ａ）、血液代謝産物データ（対象血液代謝産物データ２２１Ｂ）、および、腸内菌叢の細菌組成データ（対象細菌組成データ２２１Ｃ）の少なくとも１つを用いて「重症化の有無」等の各アウトカムを予測する検査対象者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者であってもよいし、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者であってもよい。検査対象者がＣＯＶＩＤ－１９感染者である場合、その検査対象者が「感染した」と診断された時点以降の時点における「重症化の有無」等の各アウトカムを、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを用いて予測する。検査対象者がＣＯＶＩＤ－１９非感染者である場合、その検査対象者がＣＯＶＩＤ－１９に感染した場合の「重症化の有無」等の各アウトカムを、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを用いて予測する。
　これまで、予測モデルＭについて、その概要を説明してきた。以下では、予測モデルＭを構築するモデル生成装置１、および、モデル生成装置１により構築された予測モデルＭを用いて重症化リスク等を予測する検査装置２について、図１０等を参照して詳細に説明する。
　§４　システムへの適用例
　図１０は、本実施形態に係るモデル生成装置１および検査装置２を含む分析システム１００の全体概要を説明する図である。図１０に示される通り、本実施形態に係る分析システム１００は、モデル生成装置１および検査装置２を備える。
　（モデル生成装置）
　モデル生成装置１は、機械学習を実施することで訓練済みの推定器５１（つまり、予測モデルＭ）を生成するように構成されたコンピュータである。具体的に、モデル生成装置１は、複数の学習データセット３を取得する。各学習データセット３は、訓練オミックスデータ３１（または、訓練オミックスデータ３１から抽出された特徴量データ）と、アウトカムデータ３２との組み合わせにより構成される。
　訓練オミックスデータ３１は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）の各々の入院時の生体試料から取得したオミックスデータである。すなわち、訓練オミックスデータ３１は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）の各々の入院時の生体試料から取得した、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、訓練細菌組成データ３１Ｃ、および、訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄの少なくとも１つを含む。
　なお、訓練遺伝子組成データ３１Ａから予測モデルＭＡを構築する方法は、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、訓練細菌組成データ３１Ｃ、および、訓練糞便代謝産物濃度データ３１Ｄの各々から予測モデルＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤの各々を構築する方法と同様である。また、予測モデルＭＡを用いて、検査対象者（被験者）の対象遺伝子組成データ２２１Ａから重症化リスク等を予測する方法は、予測モデルＭＢ、ＭＣ、および、ＭＤの各々を用いて、検査対象者の対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、対象細菌組成データ２２１Ｃ、および、対象糞便代謝産物濃度データ２２１Ｄの各々から重症化リスク等を予測する方法と同様である。そこで、以下では、オミックスデータが遺伝子組成データである例について、つまり、訓練オミックスデータ３１が訓練遺伝子組成データ３１Ａであり、対象オミックスデータ２２１が対象遺伝子組成データ２２１Ａである例について説明する。
　また、上述の通り、本実施形態において、「腸内菌叢の遺伝子組成データ（例えば、訓練遺伝子組成データ３１Ａおよび対象遺伝子組成データ２２１Ａ）」とは、腸内菌叢から抽出される遺伝子（DNA）の種類及び各遺伝子の数からなるデータである。腸内菌叢の遺伝子組成データは、例えば、糞便から腸内細菌のDNAを抽出して解析することにより得ることができる。
　同様に、本実施形態において、「血液代謝産物データ（例えば、訓練血液代謝産物データ３１Ｂおよび対象血液代謝産物データ２２１Ｂ）」とは、血液サンプル（例えば、全血、血漿、血清等）に含まれる代謝産物の種類及び各代謝産物の濃度からなるデータである。血液代謝産物データは、例えば、血液サンプルをGC/MS/MS分析、LC-MS/MS分析等によりメタボローム解析することにより得ることができる。また、本実施形態において、「腸内菌叢の細菌組成データ（例えば、訓練細菌組成データ３１Ｃおよび対象細菌組成データ２２１Ｃ）」とは、腸内菌叢から抽出される腸内細菌の種類及び各腸内細菌の数（相対存在比）からなるデータである。腸内菌叢の細菌組成データは、例えば、糞便から腸内細菌のDNAを抽出してメタゲノム解析することにより得ることができる。
　また、アウトカムデータ３２は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）の各々について観察された「重症化の有無」等の各アウトカムを示すデータである。すなわち、アウトカムデータ３２は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例）の各々について観察された、「ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状の発現の有無」、「重症化の有無」、「合併症の有無」、「長期入院の有無」を示すデータである。前述の通り、「症状」は、「呼吸器症状」、「肺炎」、「下痢」を含む。さらに、「合併症」は、「肝障害」、「腎障害」、「血栓症」を含み、「血栓症」は、「血小板が２０×１０4／μｌ未満に減少すること」、「Ｄ－ダイマーが１．０ｍｇ／ｍｌ以上に上昇すること」、「フィブリノゲンが４００ｍｇ／ｄｌよりも大きくなること」を含む。
　各学習データセット３において、訓練オミックスデータ３１と、アウトカムデータ３２とは対応している。例えば、或る感染者の生体試料中の訓練オミックスデータ３１と、その同じ感染者について観察された「重症化の有無」等の各アウトカムを示すアウトカムデータ３２との組合せによって、１つの学習データセット３が構成されている。
　モデル生成装置１は、取得された複数の学習データセット３を使用して、推定器５１（予測モデルＭ）の機械学習を実施する。これにより、訓練済みの推定器５１が生成される。特に、モデル生成装置１は、各学習データセット３に含まれる訓練オミックスデータ３１から抽出された特徴量と、各学習データセット３に含まれるアウトカムデータ３２により示される各アウトカムとの関係を学習する。
　（検査装置）
　検査装置２は、訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を使用して、検査対象者のオミックスデータ（対象オミックスデータ２２１）から「重症化の有無」等の各アウトカムを予測するように構成されたコンピュータである。具体的に、検査装置２は、対象オミックスデータ２２１を取得する。
　対象オミックスデータ２２１は、検査対象者の生体試料から取得したオミックスデータである。上述の通り、ここでは、対象オミックスデータ２２１が検査対象者の生体試料から取得した対象遺伝子組成データ２２１Ａである例について説明する。検査装置２は、機械学習により訓練済みの推定器５１を使用して、取得された対象オミックスデータ２２１から、「重症化の有無」等の各アウトカムを予測（推定）する。そして、検査装置２は、予測した結果（つまり、予測結果）に関する情報を出力する。
　（予測モデル）
　図１０に例示するように、推定器５１（予測モデルＭ）は、抽出部１１２より出力される対象オミックスデータ２２１の特徴量の入力を受け付けて、特徴量から「重症化の有無」などの各アウトカムを予測（推定）するように構成される。例えば、推定器５１は、ランダムフォレストなどの公知のアルゴリズムを利用して、抽出部１１２よって各アウトカムについて選択（抽出）された説明変数（特徴量）から、「重症化の有無」などの各アウトカムを予測する。
　検査装置２が利用する訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）は、訓練オミックスデータ３１とアウトカムデータ３２との組み合わせによりそれぞれ構成される複数の学習データセット３に対する機械学習を行なうことによって、予め構築されている。訓練済みの推定器５１は、例えば、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、および、訓練細菌組成データ３１Ｃの少なくとも１つと、アウトカムデータ３２と、の組み合わせによりそれぞれ構成される複数の学習データセット３に対する機械学習を行なうことによって、予め構築されている。前述の通り、アウトカムデータ３２は、ＣＯＶＩＤ－１９の罹患者（具体的には、ＣＯＶＩＤ－１９感染者（１１２例））について観察された、「重症化の有無」等の各アウトカムを示す。
　特に、訓練済みの推定器５１は、対象オミックスデータ２２１から抽出された特徴量を説明変数とし、アウトカムデータ３２により示される「重症化の有無」等の各アウトカムを目的変数とする、機械学習を行なうことによって、予め構築されている。訓練済みの推定器５１は、例えば、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、および、訓練細菌組成データ３１Ｃの少なくとも１つから抽出された特徴量を説明変数とし、アウトカムデータ３２により示される各アウトカムを目的変数とする、機械学習を行なうことによって、予め構築されている。
　なお、図１０の例では、モデル生成装置１および検査装置２は、ネットワークを介して互いに接続されている。ネットワークの種類は、例えば、インターネット、無線通信網、移動通信網、電話網、専用網等から適宜選択されてよい。ただし、モデル生成装置１および検査装置２の間でデータをやり取りする方法は、このような例に限定されなくてもよく、実施の形態に応じて適宜選択されてよい。例えば、モデル生成装置１および検査装置２の間では、記憶媒体を利用して、データがやり取りされてよい。
　また、図１０の例では、モデル生成装置１および検査装置２は、それぞれ別個のコンピュータにより構成されている。しかしながら、本実施形態に係る分析システム１００の構成は、このような例に限定されなくてもよく、実施の形態に応じて適宜決定されてよい。たとえば、モデル生成装置１および検査装置２は一体のコンピュータであってもよい。また、例えば、モデル生成装置１および検査装置２のうちの少なくとも一方は、複数台のコンピュータにより構成されてもよい。
　検査装置２が腸内菌叢の遺伝子組成データ（対象遺伝子組成データ２２１Ａ）、血液代謝産物データ（対象血液代謝産物データ２２１Ｂ）、および、腸内菌叢の細菌組成データ（対象細菌組成データ２２１Ｃ）の少なくとも１つを用いて「重症化の有無」等の各アウトカムを予測する検査対象者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染者であってもよいし、ＣＯＶＩＤ－１９非感染者であってもよい。検査対象者がＣＯＶＩＤ－１９感染者である場合、検査装置２は、その検査対象者が「感染した」と診断された時点以降の時点における「重症化の有無」等の各アウトカムを、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを用いて予測する。検査対象者がＣＯＶＩＤ－１９非感染者である場合、検査装置２は、その検査対象者がＣＯＶＩＤ－１９に感染した場合の「重症化の有無」等の各アウトカムを、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを用いて予測する。
　§５　各装置の構成例
　［ハードウェア構成］
　＜モデル生成装置＞
　図１１は、本実施形態に係るモデル生成装置１のハードウェア構成の一例を模式的に例示する。図１１に示されるとおり、本実施形態に係るモデル生成装置１は、制御部１１、記憶部１２、通信インタフェース１３、外部インタフェース１４、入力装置１５、出力装置１６、およびドライブ１７が電気的に接続されたコンピュータである。なお、図１１では、通信インタフェースおよび外部インタフェースを「通信Ｉ／Ｆ」および「外部Ｉ／Ｆ」と記載している。
　制御部１１は、ハードウェアプロセッサであるＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、ＲＯＭ（Read Only Memory）等を含み、プログラムおよび各種データに基づいて情報処理を実行するように構成される。制御部１１は、さらに、不図示のＧＰＵ（Graphics Processing Unit）を含んでもよい。記憶部１２は、メモリの一例であり、例えば、ハードディスクドライブ、ソリッドステートドライブ等で構成される。本実施形態では、記憶部１２は、モデル生成プログラム８１、学習データセット３、学習結果データ１２５等の各種情報を記憶する。
　モデル生成プログラム８１は、訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を生成する機械学習処理をモデル生成装置１に実行させるためのプログラムである。モデル生成プログラム８１は、当該機械学習処理の一連の命令を含む。学習データセット３は、推定器５１の機械学習に使用される。学習結果データ１２５は、機械学習の実施により生成された訓練済みの推定器５１に関する情報を示す。本実施形態では、学習結果データ１２５は、モデル生成プログラム８１を実行した結果として生成される。
　通信インタフェース１３は、例えば、有線ＬＡＮ（Local Area Network）モジュール、無線ＬＡＮモジュール等であり、ネットワークを介した有線又は無線通信を行うためのインタフェースである。モデル生成装置１は、通信インタフェース１３を利用して、他の情報処理装置との間で、ネットワークを介したデータ通信を実行することができる。外部インタフェース１４は、例えば、ＵＳＢ（Universal Serial Bus）ポート、専用ポート等であり、外部装置と接続するためのインタフェースである。外部インタフェース１４の種類および数は任意に選択されてよい。学習データセット３（特に、訓練オミックスデータ３１およびアウトカムデータ３２の各々）は、外部の装置から取得されてもよい。例えば、訓練オミックスデータ３１は、外部の測定装置から取得されてもよく、また、アウトカムデータ３２は、外部のアウトカム管理サーバから取得されてもよい。この場合に、モデル生成装置１は、通信インタフェース１３および外部インタフェース１４の少なくとも一方を介して、当該外部の測定装置またはアウトカム管理サーバに接続されてよい。
　入力装置１５は、例えば、マウス、キーボード等の入力を行うための装置である。また、出力装置１６は、例えば、ディスプレイ、スピーカ等の出力を行うための装置である。ユーザ等のオペレータは、入力装置１５および出力装置１６を利用することで、モデル生成装置１を操作することができる。学習データセット３は、入力装置１５を介した入力により得られてもよい。
　ドライブ１７は、例えば、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ等であり、記憶媒体９１に記憶されたプログラム等の各種情報を読み込むためのドライブ装置である。記憶媒体９１は、コンピュータその他装置、機械等が、記憶されたプログラム等の各種情報を読み取り可能なように、当該プログラム等の情報を、電気的、磁気的、光学的、機械的又は化学的作用によって蓄積する媒体である。上記モデル生成プログラム８１および学習データセット３の少なくともいずれかは、記憶媒体９１に記憶されていてもよい。モデル生成装置１は、この記憶媒体９１から、上記モデル生成プログラム８１および学習データセット３の少なくともいずれかを取得してもよい。なお、図１１では、記憶媒体９１の一例として、ＣＤ、ＤＶＤ等のディスク型の記憶媒体を例示している。しかしながら、記憶媒体９１の種類は、ディスク型に限られなくてもよく、ディスク型以外であってもよい。ディスク型以外の記憶媒体として、例えば、フラッシュメモリ等の半導体メモリを挙げることができる。ドライブ１７の種類は、記憶媒体９１の種類に応じて任意に選択されてよい。
　なお、モデル生成装置１の具体的なハードウェア構成に関して、実施形態に応じて、適宜、構成要素の省略、置換および追加が可能である。例えば、制御部１１は、複数のハードウェアプロセッサを含んでもよい。ハードウェアプロセッサは、マイクロプロセッサ、ＦＰＧＡ（field-programmable gate array）、ＤＳＰ（digital signal processor）等で構成されてよい。記憶部１２は、制御部１１に含まれるＲＡＭおよびＲＯＭにより構成されてもよい。通信インタフェース１３、外部インタフェース１４、入力装置１５、出力装置１６およびドライブ１７の少なくともいずれかは省略されてもよい。モデル生成装置１は、複数台のコンピュータで構成されてもよい。この場合、各コンピュータのハードウェア構成は、一致していてもよいし、一致していなくてもよい。また、モデル生成装置１は、提供されるサービス専用に設計された情報処理装置の他、汎用のサーバ装置、ＰＣ（Personal Computer）等であってもよい。
　＜検査装置＞
　図１２は、本実施形態に係る検査装置２のハードウェア構成の一例を模式的に例示する。図１２に示されるとおり、本実施形態に係る検査装置２は、制御部２１、記憶部２２、通信インタフェース２３、外部インタフェース２４、入力装置２５、出力装置２６、およびドライブ２７が電気的に接続されたコンピュータである。
　検査装置２の制御部２１～ドライブ２７および記憶媒体９２はそれぞれ、上記モデル生成装置１の制御部１１～ドライブ１７および記憶媒体９１それぞれと同様に構成されてよい。制御部２１は、ハードウェアプロセッサであるＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ等を含み、プログラムおよびデータに基づいて各種情報処理を実行するように構成される。記憶部２２は、例えば、ハードディスクドライブ、ソリッドステートドライブ等で構成される。本実施形態では、記憶部２２は、検査プログラム８２、学習結果データ１２５等の各種情報を記憶する。
　検査プログラム８２は、訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を使用して予測タスク（推定タスク）を遂行する予測処理を検査装置２に実行させるためのプログラムである。検査プログラム８２は、当該予測処理の一連の命令を含む。検査プログラム８２および学習結果データ１２５の少なくともいずれかは、記憶媒体９２に記憶されていてもよい。また、検査装置２は、検査プログラム８２および学習結果データ１２５の少なくともいずれかを記憶媒体９２から取得してもよい。
　学習データセット３と同様に、対象オミックスデータ２２１は、外部の装置から取得されてもよく、例えば、外部の測定装置から取得されてもよい。この場合に、検査装置２は、通信インタフェース２３および外部インタフェース２４の少なくとも一方を介して、当該外部の装置に接続されてよい。或いは、対象オミックスデータ２２１は、入力装置２５を介した入力により得られてもよい。
　なお、検査装置２の具体的なハードウェア構成に関して、実施形態に応じて、適宜、構成要素の省略、置換および追加が可能である。例えば、制御部２１は、複数のハードウェアプロセッサを含んでもよい。ハードウェアプロセッサは、マイクロプロセッサ、ＦＰＧＡ、ＤＳＰ等で構成されてよい。記憶部２２は、制御部２１に含まれるＲＡＭおよびＲＯＭにより構成されてもよい。通信インタフェース２３、外部インタフェース２４、入力装置２５、出力装置２６、およびドライブ２７の少なくともいずれかは省略されてもよい。検査装置２は、複数台のコンピュータで構成されてもよい。この場合、各コンピュータのハードウェア構成は、一致していてもよいし、一致していなくてもよい。また、検査装置２は、提供されるサービス専用に設計された情報処理装置の他、汎用のサーバ装置、汎用のＰＣ、タブレットＰＣ、端末装置等であってもよい。
　［ソフトウェア構成］
　＜モデル生成装置＞
　図１３は、本実施形態に係るモデル生成装置１のソフトウェア構成の一例を模式的に例示する。モデル生成装置１の制御部１１は、記憶部１２に記憶されたモデル生成プログラム８１をＲＡＭに展開する。そして、制御部１１は、ＲＡＭに展開されたモデル生成プログラム８１に含まれる命令をＣＰＵにより解釈および実行して、各構成要素を制御する。これにより、図１３に示されるとおり、本実施形態に係るモデル生成装置１は、取得部１１１、抽出部１１２、学習処理部１１３、および保存処理部１１４をソフトウェアモジュールとして備えるコンピュータとして動作する。すなわち、本実施形態では、モデル生成装置１の各ソフトウェアモジュールは、制御部１１（ＣＰＵ）により実現される。
　取得部１１１は、訓練オミックスデータ３１とアウトカムデータ３２との組み合わせによりそれぞれ構成される複数の学習データセット３を取得するように構成される。
　抽出部１１２は、複数の学習データセット３の各々に含まれる訓練オミックスデータ３１から、推定器５１（予測モデルＭ）の学習処理で用いる説明変数（特徴量）を抽出（選択）する。抽出部１１２は、Ｂｏｒｕｔａアルゴリズムなどの公知のアルゴリズムを利用して、訓練オミックスデータ３１から、「重症化の有無」などの各アウトカムを説明する説明変数（特徴量）を抽出してもよい。また、各アウトカムに応じて訓練オミックスデータ３１から抽出すべき特徴量を予め特定することができている場合、抽出部１１２は、訓練オミックスデータ３１から、予め特定されている特徴量を、各アウトカムに応じて抽出してもよい。
　例えば、特徴量は、検査対象者（被験者）の入院時に採取された生体試料中の、訓練遺伝子組成データ３１Ａ、訓練血液代謝産物データ３１Ｂ、および、訓練細菌組成データ３１Ｃの少なくとも１つを説明変数とし、前記検査対象者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の「重症化の有無」等の各アウトカムを目的変数とする、特徴量選択により抽出される。
　具体的には、訓練オミックスデータ３１（例えば、訓練遺伝子組成データ３１Ａ）の入力を受け付けた抽出部１１２は、「重症化の有無」を説明（予測）する説明変数（特徴量）として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（１）～（２０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「呼吸器症状の発現の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（２１）～（４０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「肺炎の発現の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（４１）～（６０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「下痢の発現の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（６１）～（８０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「肝障害の発症の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（８１）～（１００）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「腎障害の発症の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（１０１）～（１２０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（１２１）～（１４０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（１４１）～（１６０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（１６１）～（１８０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。訓練オミックスデータ３１の入力を受け付けた抽出部１１２は、「長期入院の有無」を予測する特徴量として、訓練オミックスデータ３１から、上述の（２０１）～（２２０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。
　学習処理部１１３は、取得された学習データセット３を使用して、推定器５１（予測モデルＭ）の機械学習を実施するように構成される。例えば、学習処理部１１３は、抽出部１１２によって訓練オミックスデータ３１から選択（抽出）された特徴量（説明変数）と、アウトカムデータ３２（目的変数）と、を用いて機械学習モデルを学習する。機械学習は、各学習データセット３について、訓練オミックスデータ３１（特に、訓練オミックスデータ３１から抽出された特徴量）を入力として与えることで推定器５１により予測されるアウトカムが、訓練オミックスデータ３１に対応するアウトカムデータ３２により示されるアウトカムに適合するように、推定器５１を訓練することにより構成される。
　例えば、機械学習において推定器５１は、訓練オミックスデータ３１から抽出された特徴量から推定器５１が予測するアウトカムが、訓練オミックスデータ３１に対応するアウトカムデータ３２により示されるアウトカムに適合するように、訓練される。
　具体的には、「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（１）～（２０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「重症化の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「重症化の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ１）（つまり、予測モデルＭＡ１）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（２１）～（４０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「呼吸器症状の発現の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「呼吸器症状の発現の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ２）（つまり、予測モデルＭＡ２）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（４１）～（６０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「肺炎の発現の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「肺炎の発現の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ３）（つまり、予測モデルＭＡ３）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（６１）～（８０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「下痢の発現の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「下痢の発現の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ４）（つまり、予測モデルＭＡ４）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（８１）～（１００）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「肝障害の発症の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「肝障害の発症の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ５）（つまり、予測モデルＭＡ５）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（１０１）～（１２０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「腎障害の発症の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「腎障害の発症の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ６）（つまり、予測モデルＭＡ６）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（１２１）～（１４０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ７）（つまり、予測モデルＭＡ７）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（１４１）～（１６０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ８）（つまり、予測モデルＭＡ８）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（１６１）～（１８０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」が、アウトカムデータ３２により示される「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」に適合するように、推定器５１（Ａ９）（つまり、予測モデルＭＡ９）は訓練される。「訓練オミックスデータ３１から抽出された上述の（２０１）～（２２０）に示す遺伝子（特徴量）」から予測する「長期入院の有無」が、アウトカムデータ３２により示される「長期入院の有無」に適合するように、推定器５１（Ａ１１）（つまり、予測モデルＭＡ１１）は訓練される。
　保存処理部１１４は、機械学習により生成された訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）に関する情報を学習結果データ１２５として生成し、生成された学習結果データ１２５を所定の記憶領域に保存するように構成される。学習結果データ１２５は、訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を再生するための情報を含むように適宜構成されてよい。
　（機械学習）
　図１３に示されるとおり、抽出部１１２によって各訓練オミックスデータ３１から抽出された特徴量を推定器５１（予測モデルＭ）に入力することで、各訓練オミックスデータ３１（特に、その特徴量）に対する、アウトカムについての予測（推定）結果を得ることができる。学習処理部１１３は、機械学習において、各訓練オミックスデータ３１（特に、その特徴量）に対して得られる予測結果（推定結果）と、各訓練オミックスデータ３１に対応する各アウトカムデータ３２により示されるアウトカムとの間の誤差が小さくなるように、推定器５１のパラメータを調整するように構成される。
　保存処理部１１４は、上記機械学習により生成された訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を再生するための学習結果データ１２５を生成するように構成される。訓練済みの推定器５１を再生可能であれば、学習結果データ１２５の構成は、特に限定されなくてよく、実施の形態に応じて適宜決定されてよい。一例として、学習結果データ１２５は、上記機械学習の調整により得られた各パラメータの値を示す情報を含んでよい。場合によって、学習結果データ１２５は、推定器５１の構造を示す情報を含んでよい。構造は、例えば、層の数、各層の種類、各層に含まれるノードの数、隣接する層のノード同士の結合関係等により特定されてよい。
　＜検査装置＞
　図１４は、本実施形態に係る検査装置２のソフトウェア構成の一例を模式的に例示する。検査装置２の制御部２１は、記憶部２２に記憶された検査プログラム８２をＲＡＭに展開する。そして、制御部２１は、ＲＡＭに展開された検査プログラム８２に含まれる命令をＣＰＵにより解釈および実行して、各構成要素を制御する。これにより、図１４に示されるとおり、本実施形態に係る検査装置２は、取得部２１１、抽出部２１２、予測部２１３、および出力部２１４をソフトウェアモジュールとして備えるコンピュータとして動作する。すなわち、本実施形態では、検査装置２の各ソフトウェアモジュールも、モデル生成装置１と同様に、制御部２１（ＣＰＵ）により実現される。
　取得部２１１は、対象オミックスデータ２２１を取得するように構成される。取得部２１１は、例えば、検査対象者（被験者）から採取された生体試料中の、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを取得する。取得部２１１は、対象オミックスデータ２２１を、外部の装置から取得してもよく、例えば、外部の測定装置から取得してもよい。すなわち、検査装置２にとって、検査装置２自体が、検査対象者から採取された生体試料から、対象オミックスデータ２２１を測定する必要はない。
　抽出部２１２は、対象オミックスデータ２２１から、推定器５１（予測モデルＭ）を用いた予測処理で用いる説明変数（特徴量）を抽出（選択）する。抽出部２１２は、Ｂｏｒｕｔａアルゴリズムなどの公知のアルゴリズムを利用して、対象オミックスデータ２２１から、「重症化の有無」などの各アウトカムを説明する説明変数（特徴量）を抽出してもよい。例えば、モデル生成装置１の抽出部１１２が、訓練オミックスデータ３１から、「重症化の有無」などの各アウトカムに応じた特徴量を抽出するように訓練されている場合、訓練済の抽出部１１２を、検査装置２の抽出部２１２として用いてもよい。また、各アウトカムに応じて対象オミックスデータ２２１から抽出すべき特徴量を予め特定することができている場合、抽出部２１２は、対象オミックスデータ２２１から、予め特定されている特徴量を、各アウトカムに応じて抽出してもよい。
　具体的には、対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「重症化の有無」を説明（予測）する説明変数（特徴量）として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（１）～（２０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「呼吸器症状の発現の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（２１）～（４０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「肺炎の発現の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（４１）～（６０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「下痢の発現の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（６１）～（８０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「肝障害の発症の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（８１）～（１００）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「腎障害の発症の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（１０１）～（１２０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（１２１）～（１４０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（１４１）～（１６０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（１６１）～（１８０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。対象オミックスデータ２２１の入力を受け付けた抽出部２１２は、「長期入院の有無」を予測する特徴量として、対象オミックスデータ２２１から、上述の（２０１）～（２２０）に示す遺伝子についてのデータを抽出する。
　予測部２１３は、学習結果データ１２５を保持していることで、訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を備える。予測部２１３は、訓練済みの推定器５１を使用して、取得された対象オミックスデータ２２１に対するアウトカムを予測（推定）するように構成される。予測部２１３は、例えば、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを、予め準備しておいた訓練済みの推定器５１に入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する。
　具体的には、予測部２１３は、抽出部２１２により対象オミックスデータ２２１から抽出された特徴量を訓練済みの推定器５１を入力して、「重症化の有無」等の各アウトカムについての予測（推定）の結果を推定器５１から得るように構成される。予測部２１３は、推定器５１から得た各アウトカムについての予測結果を、出力部２１４に通知する。
　例えば、訓練済みの推定器５１（Ａ１）（つまり、予測モデルＭＡ１）は、上述の（１）～（２０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「重症化の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ２）（つまり、予測モデルＭＡ２）は、上述の（２１）～（４０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「呼吸器症状の発現の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ３）（つまり、予測モデルＭＡ３）は、上述の（４１）～（６０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「肺炎の発現の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ４）（つまり、予測モデルＭＡ４）は、上述の（６１）～（８０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「下痢の発現の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ５）（つまり、予測モデルＭＡ５）は、上述の（８１）～（１００）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「肝障害の発症の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ６）（つまり、予測モデルＭＡ６）は、上述の（１０１）～（１２０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「腎障害の発症の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ７）（つまり、予測モデルＭＡ７）は、上述の（１２１）～（１４０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「血小板の２０×１０4／μｌ未満への減少の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ８）（つまり、予測モデルＭＡ８）は、上述の（１４１）～（１６０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「Ｄ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ９）（つまり、予測モデルＭＡ９）は、上述の（１６１）～（１８０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「４００ｍｇ／ｄｌよりも大きなフィブリノゲンの有無」を予測する。訓練済みの推定器５１（Ａ１１）（つまり、予測モデルＭＡ１１）は、上述の（２０１）～（２２０）に示す遺伝子（特徴量）を用いて、検査対象者（対象オミックスデータ２２１）の「長期入院の有無」を予測する。
　出力部２１４は、予測部２１３（推定器５１）から通知された各アウトカムについての予測結果に関する情報を出力するように構成される。例えば、出力部２１４は、各アウトカムについての予測結果に関する情報を、出力装置１６に出力させてもよい。
　＜その他＞
　モデル生成装置１および検査装置２の各ソフトウェアモジュールに関しては後述する動作例で詳細に説明する。なお、本実施形態では、モデル生成装置１および検査装置２の各ソフトウェアモジュールがいずれも汎用のＣＰＵによって実現される例について説明している。しかしながら、上記ソフトウェアモジュールの一部又は全部が、１又は複数の専用のプロセッサ（例えば、グラフィックスプロセッシングユニット）により実現されてもよい。上記各モジュールは、ハードウェアモジュールとして実現されてもよい。また、モデル生成装置１および検査装置２それぞれのソフトウェア構成に関して、実施形態に応じて、適宜、ソフトウェアモジュールの省略、置換および追加が行われてもよい。
　§６　各装置の動作例
　［モデル生成装置］
　図１５は、本実施形態に係るモデル生成装置１による機械学習に関する処理手順の一例を示すフローチャートである。以下で説明するモデル生成装置１の処理手順は、モデル生成方法の一例である。ただし、以下で説明するモデル生成装置１の処理手順は一例に過ぎず、各ステップは可能な限り変更されてよい。また、以下の処理手順について、実施の形態に応じて、適宜、ステップの省略、置換、および追加が行われてよい。
　（ステップＳ１０１）
　ステップＳ１０１では、制御部１１は、取得部１１１として動作し、訓練オミックスデータ３１とアウトカムデータ３２との組み合わせによりそれぞれ構成される複数の学習データセット３を取得する。取得する学習データセット３の数は、特に限定されなくてよく、機械学習を実施可能なように実施の形態に応じて適宜決定されてよい。学習データセット３を取得すると、制御部１１は、次のステップＳ１０２に処理を進める。
　（ステップＳ１０２）
　ステップＳ１０２では、制御部１１は、抽出部１１２として動作し、取得された各学習データセット３に含まれる訓練オミックスデータ３１から特徴量を抽出する。すなわち、制御部１１は、推定器５１（予測モデルＭ）の学習処理で用いる説明変数（特徴量）を抽出（選択）する。例えば、制御部１１は、訓練オミックスデータ３１から、「重症化の有無」などの各アウトカムを説明する説明変数（特徴量）を抽出する。特徴量を抽出すると、制御部１１は、次のステップＳ１０３に処理を進める。
　（ステップＳ１０３）
　ステップＳ１０３では、制御部１１は、学習処理部１１３として動作し、取得された学習データセット３を使用して、推定器５１（予測モデルＭ）の機械学習を実施する。具体的には、制御部１１は、ステップＳ１０２で訓練オミックスデータ３１から抽出された特徴量と、訓練オミックスデータ３１に対応するアウトカムデータ３２とを使用して、推定器５１の機械学習を実施する。
　機械学習の処理の一例として、まず、制御部１１は、機械学習の処理対象となる推定器５１（予測モデルＭ）の初期設定を行う。推定器５１（予測モデルＭ）の構造およびパラメータの初期値は、テンプレートにより与えられてもよいし、或いはオペレータの入力により決定されてもよい。また、追加学習又は再学習を行う場合、制御部１１は、過去の機械学習により得られた学習結果データに基づいて、推定器５１（予測モデルＭ）の初期設定を行ってもよい。
　次に、制御部１１は、機械学習により、各訓練オミックスデータ３１（特に、その特徴量）から予測（推定）したアウトカムが、各訓練オミックスデータ３１に対応する各アウトカムデータ３２により示されるアウトカムに適合するように推定器５１を訓練する。言い換えれば、制御部１１は、機械学習により、各訓練オミックスデータ３１の特徴量から推定したアウトカムが、対応する各アウトカムデータ３２により示されるアウトカムに適合するように、推定器５１のパラメータの値を調整する。この訓練処理には、確率的勾配降下法、ミニバッチ勾配降下法等が用いられてよい。
　訓練処理の一例として、先ず、制御部１１は、各訓練オミックスデータ３１（特に、その特徴量）を推定器５１に入力し、順方向の演算処理を実行する。この順方向の演算処理により、制御部１１は、各訓練オミックスデータ３１（特に、その特徴量）に対するアウトカムの予測結果（推定結果）を、推定器５１から取得する。
　次に、制御部１１は、得られた推定結果と、各訓練オミックスデータ３１に対応する各アウトカムデータ３２により示されるアウトカムとの間の誤差を算出する。誤差の算出には、損失関数が用いられてよい。続いて、制御部１１は、算出された誤差の勾配を算出する。制御部１１は、誤差逆伝播法により、算出された誤差の勾配を用いて、推定器５１のパラメータの値の誤差を算出する。そして、制御部１１は、算出された誤差に基づいて、推定器５１のパラメータの値を更新する。パラメータの値を更新する程度は、学習率により調節されてよい。学習率は、オペレータの指定により与えられてもよいし、プログラム内の設定値として与えられてもよい。
　制御部１１は、上記一連の更新処理により、各訓練オミックスデータ３１（特に、その特徴量）について、算出される誤差の和が小さくなるように、パラメータの値を調整する。例えば、規定回数実行する、算出される誤差の和が閾値以下になる等の所定の条件を満たすまで、制御部１１は、上記一連の更新処理によるパラメータの値の調整を繰り返してもよい。この機械学習の処理の結果として、制御部１１は、与えられたオミックスデータ（特に、その特徴量）に対してアウトカムを予測（推定）する能力を獲得した訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）を生成することができる。機械学習の処理が完了すると、制御部１１は、次のステップＳ１０４に処理を進める。
　（ステップＳ１０４）
　ステップＳ１０４では、制御部１１は、保存処理部１１４として動作し、機械学習により生成された訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）に関する情報を学習結果データ１２５として生成する。そして、制御部１１は、生成された学習結果データ１２５を所定の記憶領域に保存する。
　所定の記憶領域は、例えば、制御部１１内のＲＡＭ、記憶部１２、外部記憶装置、記憶メディア又はこれらの組み合わせであってよい。記憶メディアは、例えば、ＣＤ、ＤＶＤ等であってよく、制御部１１は、ドライブ１７を介して記憶メディアに学習結果データ１２５を格納してもよい。外部記憶装置は、例えば、ＮＡＳ（Network Attached Storage）等のデータサーバであってよい。この場合、制御部１１は、通信インタフェース１３を利用して、ネットワークを介してデータサーバに学習結果データ１２５を格納してもよい。また、外部記憶装置は、例えば、外部インタフェース１４を介してモデル生成装置１に接続された外付けの記憶装置であってもよい。
　学習結果データ１２５の保存が完了すると、制御部１１は、本動作例に係るモデル生成装置１の処理手順を終了する。
　なお、生成された学習結果データ１２５は、任意のタイミングで検査装置２に提供されてよい。検査装置２は、通信インタフェース２３を利用して、モデル生成装置１又はデータサーバにネットワークを介してアクセスすることで、学習結果データ１２５を取得してもよい。また、検査装置２は、記憶媒体９２を介して、学習結果データ１２５を取得してもよい。また、学習結果データ１２５は、検査装置２に予め組み込まれてもよい。
　更に、制御部１１は、上記ステップＳ１０１～ステップＳ１０４の処理を定期又は不定期に繰り返すことで、学習結果データ１２５を更新又は新たに生成してもよい。この繰り返しの際に、機械学習に使用する学習データセット３の少なくとも一部の変更、修正、追加、削除等が適宜実行されてよい。そして、制御部１１は、更新した又は新たに生成した学習結果データ１２５を任意の方法で検査装置２に提供することで、検査装置２の保持する学習結果データ１２５を更新してもよい。
　［検査装置］
　図１６は、本実施形態に係る検査装置２による予測タスクの遂行に関する処理手順の一例を示すフローチャートである。以下で説明する検査装置２の処理手順は、推定方法の一例である。ただし、以下で説明する検査装置２の処理手順は一例に過ぎず、各ステップは可能な限り変更されてよい。また、以下の処理手順について、実施の形態に応じて、適宜、ステップの省略、置換、および追加が行われてよい。
　（ステップＳ２０１）
　ステップＳ２０１（取得ステップ）では、制御部２１は、取得部２１１として動作し、予測タスクの対象となる対象オミックスデータ２２１を取得する。制御部２１は、例えば、検査対象者（被験者）から採取された生体試料中の、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを取得する。前述の通り、対象オミックスデータ２２１は、検査対象者（被験者）から採取された生体試料を測定することで得えられる。対象オミックスデータ２２１の構成は、学習データセット３における訓練オミックスデータ３１と同様である。対象オミックスデータ２２１のデータ形式は、実施の形態に応じて適宜選択されてよい。制御部２１は、対象オミックスデータ２２１を直接的に取得してもよい。或いは、制御部２１は、例えば、ネットワーク、センサ、他のコンピュータ、記憶媒体９２等を介して対象オミックスデータ２２１を間接的に取得してもよい。対象オミックスデータ２２１を取得すると、制御部２１は、次のステップＳ２０２に処理を進める。
　（ステップＳ２０２）
　ステップＳ２０２では、制御部２１は、抽出部２１２として動作し、対象オミックスデータ２２１から、「重症化の有無」などの各アウトカムを説明する特徴量を抽出する。すなわち、抽出部２１２は、対象オミックスデータ２２１から、推定器５１（予測モデルＭ）へと出力する説明変数（特徴量）を抽出（選択）する。特徴量を抽出すると、制御部２１は、次のステップＳ２０３に処理を進める。
　（ステップＳ２０３）
　ステップＳ２０３（予測ステップ）では、制御部２１は、予測部２１３として動作する。すなわち、制御部２１は、対象オミックスデータ２２１を、予め準備しておいた訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）に入力することで、「重症化の有無」等の各アウトカムを予測する。制御部２１は、例えば、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つを、訓練済みの推定器５１に入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する。
　具体的には、ステップＳ２０３において先ず、制御部２１は、学習結果データ１２５を参照して、訓練済みの推定器５１（予測モデルＭ）の設定を行う。そして、制御部２１は、訓練済みの推定器５１を使用して、取得された対象オミックスデータ２２１（特に、その特徴量）に対する予測タスクの解を推定する。この推定の演算処理は、上記機械学習の訓練処理における順方向の演算処理と同様であってよい。例えば、制御部２１は、対象オミックスデータ２２１から抽出された特徴量を訓練済みの推定器５１に入力し、訓練済みの推定器５１の順方向の演算処理を実行する。この演算処理を実行した結果として、制御部２１は、対象オミックスデータ２２１（特に、その特徴量）に対して予測タスクの解を推定した結果（予測結果）を推定器５１から取得することができる。予測結果を取得すると、制御部２１は、次のステップＳ２０４に処理を進める。
　（ステップＳ２０４）
　ステップＳ２０４（出力ステップ）では、制御部２１は、出力部２１４として動作し、Ｓ２０３にて取得した予測結果に関する情報を出力する。
　出力先および出力する情報の内容はそれぞれ、実施の形態に応じて適宜決定されてよい。例えば、制御部２１は、ステップＳ２０３により得られた予測結果を出力装置２６または他のコンピュータの出力装置にそのまま出力してもよい。また、制御部２１は、得られた予測結果に基づいて、何らかの情報処理を実行してもよい。そして、制御部２１は、その情報処理を実行した結果を、予測結果に関する情報として出力してもよい。この情報処理を実行した結果の出力には、予測結果に応じて制御対象装置の動作を制御すること等が含まれてよい。出力先は、例えば、出力装置２６、他のコンピュータの出力装置、制御対象装置等であってよい。
　予測結果に関する情報の出力が完了すると、制御部２１は、本動作例に係る検査装置２の処理手順を終了する。
　§７　変形例
　以上、本発明の実施の形態を詳細に説明してきたが、前述までの説明はあらゆる点において本発明の例示に過ぎない。本発明の範囲を逸脱することなく種々の改良又は変形を行うことができることは言うまでもない。例えば、以下のような変更が可能である。なお、以下では、上記実施形態と同様の構成要素に関しては同様の符号を用い、上記実施形態と同様の点については、適宜説明を省略した。以下の変形例は適宜組み合わせ可能である。
　本実施形態においては、ランダムフォレストにより、予測モデルＭ（推定器５１）を構築する例を説明したが、学習処理部１１３が予測モデルＭ（推定器５１）を構築するために行なう学習の手法は、これに限られるものではない。予測モデルＭの構築におけるアルゴリズムとしては、機械学習に用いるアルゴリズムなどの公知のものを利用することができる。機械学習アルゴリズムの例としては、ランダムフォレスト以外に、線形カーネルのサポートベクターマシン（ＳＶＭ　ｌｉｎｅａｒ）、ｒｂｆカーネルのサポートベクターマシン（ＳＶＭ　ｒｂｆ）ニューラルネットワーク（Ｎｅｒｕｒａｌ　ｎｅｔ）、一般線形モデル（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｍｏｄｅｌ）、正則化線形判別分析（Ｒｅｇｕｌａｒｉｚｅｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）、正則化ロジスティック回帰（Ｒｅｇｕｌａｒｉｚｅｄ　ｌｏｇｉｓｔｉｃ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）などが挙げられる。
　また、本実施形態においては、抽出部１１２（または抽出部２１２）と推定器５１とを２つの異なる機能部として説明した。しかしながら、抽出部１１２（または抽出部２１２）と推定器５１とは一体に構成されてもよく、例えば、ニューラルネットワーク（ニューラルネットワークモジュール）として一体に構成されてもよい。このようなニューラルネットワークモジュールは、抽出部１１２（または抽出部２１２）としての処理を、つまり、所定の条件を満たす要素を対象の集合から抽出する演算（以下、「抽出演算」とも記載する）を含む。抽出演算は、回帰演算の過程で算出される複数の要素を一部の要素（例えば、望ましい要素）に絞る微分不可能な演算であれば、抽出演算の内容は、特に限定されなくてよく、実施の形態に応じて適宜決定されてよい。機械学習は、各学習データセット３について、ニューラルネットワークモジュールを使用して訓練オミックスデータ３１から回帰される値がアウトカムデータ３２により示される各アウトカムに適合するようにニューラルネットワークモジュールを訓練することにより構成される。ニューラルネットワークモジュールを訓練することは、順伝播による回帰の試行処理、および、逆伝播による演算パラメータの調整処理により、各演算パラメータの値を調整することにより構成される。この機械学習の結果、オミックスデータ（訓練オミックスデータ３１）から、各アウトカムを回帰する能力を獲得した訓練済みのニューラルネットワークモジュールを生成することができる。そして、検査装置２は、このような訓練済みのニューラルネットワークモジュールを使用することにより、対象オミックスデータ２２１から、検査対象者（被験者）の各アウトカムを予測する予測タスクを遂行することができる。例えば、検査装置２は、訓練済みのニューラルネットワークモジュール（予測モデルＭ）を使用することにより、検査対象者（被験者）から採取された生体試料中の、対象遺伝子組成データ２２１Ａ、対象血液代謝産物データ２２１Ｂ、および、対象細菌組成データ２２１Ｃの少なくとも１つから、検査対象者の「重症化の有無」等の各アウトカムを予測することができる。
　Ｓ１１…測定ステップ、Ｓ２０１…取得ステップ、Ｓ２０３…予測ステップ、
Ｓ２０４…出力ステップ、Ｍ…予測モデル、２…検査装置、
３１Ａ…訓練遺伝子組成データ（腸内菌叢の遺伝子組成データ）、
３１Ｂ…訓練血液代謝産物データ（血液代謝産物データ）、
２２１Ａ…対象遺伝子組成データ（腸内菌叢の遺伝子組成データ）、
２２１Ｂ…対象血液代謝産物データ（血液代謝産物データ）
２１１…取得部、２１３…予測部、２１４…出力部、５１…推定器（予測モデル）

Claims (33)

  1. 　ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査する方法であって、
    　被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを測定する測定ステップを含み、
    　腸内菌叢の遺伝子組成データおよび血液代謝産物データの少なくとも一方は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用され、
    　腸内菌叢の細菌組成データは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを検査するために使用される、
    前記検査方法。
  2. 　前記ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状は、呼吸器症状、肺炎、下痢の少なくとも１つである、
    請求項１に記載の検査方法。
  3. 　前記合併症は、肝障害、腎障害、血栓症の少なくとも１つである、
    請求項１または２に記載の検査方法。
  4. 　前記血栓症は、血小板が２０×１０4／μｌ未満に減少すること、Ｄ－ダイマーが１．０ｍｇ／ｍｌ以上に上昇すること、フィブリノゲンが４００ｍｇ／ｄｌよりも大きくなることの少なくとも１つである、
    請求項３に記載の検査方法。
  5. 　コンピュータが、
    　前記測定ステップで得られた腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを取得する取得ステップと、
    　前記取得ステップにて取得された腸内細菌の遺伝子組成データおよび血液代謝産物データの少なくとも一方を、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測し、または、前記取得ステップにて取得された腸内菌叢の細菌組成データを、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する予測ステップと、
    　前記予測ステップにて予測された予測結果を出力する出力ステップと、
    を実行する、
    請求項１から４のいずれか１項に記載の検査方法。
  6. 　前記予測モデルは、
    　　ＣＯＶＩＤ－１９の罹患者の入院時に採取された生体試料中の、前記腸内菌叢の遺伝子組成データ、前記血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つと、
    　　前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の前記症状の発現、
    前記重症化、前記合併症の発症、及び前記長期入院の少なくとも１つの有無を示す情報と、
    の組み合わせによりそれぞれ構成される複数の学習データセットに対する機械学習を行なうことによって、予め構築されている、
    請求項５に記載の検査方法。
  7. 　前記予測モデルは、
    　　ＣＯＶＩＤ－１９の罹患者の入院時に採取された生体試料中の、前記腸内菌叢の遺伝子組成データ、前記血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つから抽出された特徴量を説明変数とし、
    　　前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の前記症状の発現、前記重症化、前記合併症の発症、及び前記長期入院の少なくとも１つの有無を目的変数とする、
    機械学習を行なうことによって、予め構築されている、
    請求項５または６に記載の検査方法。
  8. 　前記特徴量は、
    　　前記罹患者の入院時に採取された生体試料中の、前記腸内菌叢の遺伝子組成データ、前記血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを説明変数とし、
    　　前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の前記症状の発現、前記重症化、前記合併症の発症、及び前記長期入院の少なくとも１つの有無を目的変数とする、
    特徴量選択により抽出される、
    請求項７に記載の検査方法。
  9. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記重症化の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（１）～（２０）に示す遺伝子である、
    （１）　K11636、（２）　K03932、（３）　K19064、（４）　K01455、
    （５）　K03753、（６）　K03976、（７）　K18123、（８）　K03572、
    （９）　K14654、（１０）　K07991、（１１）　K23509、（１２）　K03191、
    （１３）　K00303、（１４）　K03685、（１５）　K13891、（１６）　K03394、
    （１７）　K01581、（１８）　K03187、（１９）　K09817、（２０）　K04078
    請求項７または８に記載の検査方法。
  10. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての呼吸器症状の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（２１）～（４０）に示す遺伝子である、
    （２１）　K01200、（２２）　K07650、（２３）　K02860、（２４）　K03769、
    （２５）　K07770、（２６）　K01222、（２７）　K07025、（２８）　K12573、
    （２９）　K19116、（３０）　K02028、（３１）　K01114、（３２）　K01924、
    （３３）　K01857、（３４）　K01958、（３５）　K03719、（３６）　K03402、
    （３７）　K02834、（３８）　K01621、（３９）　K03650、（４０）　K07099
    請求項７または８に記載の検査方法。
  11. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての肺炎の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（４１）～（６０）に示す遺伝子である、
    （４１）　K07171、（４２）　K21469、（４３）　K06013、（４４）　K07459、
    （４５）　K02107、（４６）　K01463、（４７）　K04652、（４８）　K07775、
    （４９）　K10231、（５０）　K10540、（５１）　K19334、（５２）　K00172、
    （５３）　K23265、（５４）　K01153、（５５）　K01455、（５６）　K17835、
    （５７）　K15899、（５８）　K14623、（５９）　K09767、（６０）　K13620
    請求項７または８に記載の検査方法。
  12. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての下痢の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（６１）～（８０）に示す遺伝子である、
    （６１）　K07309、（６２）　K03092、（６３）　K03395、（６４）　K19883、
    （６５）　K03489、（６６）　K01004、（６７）　K13075、（６８）　K1192、
    （６９）　K21469、（７０）　K06311、（７１）　K07192、（７２）　K07668、
    （７３）　K22579、（７４）　K01506、（７５）　K15524、（７６）　K11050、
    （７７）　K03587、（７８）　K02745、（７９）　K11178、（８０）　K03325
    請求項７または８に記載の検査方法。
  13. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としての肝障害の発症の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（８１）～（１００）に示す遺伝子である、
    （８１）　K01546、（８２）　K09858、（８３）　K21636、（８４）　K06895、
    （８５）　K15868、（８６）　K05810、（８７）　K00613、（８８）　K17363、
    （８９）　K03299、（９０）　K01547、（９１）　K13821、（９２）　K18889、
    （９３）　K11194、（９４）　K18350、（９５）　K02558、（９６）　K03503、
    （９７）　K19169、（９８）　K00183、（９９）　K02445、（１００）　K05966
    請求項７または８に記載の検査方法。
  14. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としての腎障害の発症の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（１０１）～（１２０）に示す遺伝子である、
    （１０１）　K02919、（１０２）　K13668、（１０３）　K19221、
    （１０４）　K05873、（１０５）　K18214、（１０６）　K18906、
    （１０７）　K01227、（１０８）　K02057、（１０９）　K20453、
    （１１０）　K13730、（１１１）　K06941、（１１２）　K05814、
    （１１３）　K12276、（１１４）　K08258、（１１５）　K00973、
    （１１６）　K02110、（１１７）　K07038、（１１８）　K07010、
    （１１９）　K06904、（１２０）　K11690
    請求項７または８に記載の検査方法。
  15. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としてのＤ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（１４１）～（１６０）に示す遺伝子である、
    （１４１）　K03424、（１４２）　K21465、（１４３）　K02744、
    （１４４）　K03781、（１４５）　K06218、（１４６）　K01590、
    （１４７）　K05305、（１４８）　K09811、（１４９）　K02193、
    （１５０）　K09711、（１５１）　K23375、（１５２）　K16389、
    （１５３）　K01733、（１５４）　K15599、（１５５）　K03498、
    （１５６）　K10542、（１５７）　K01216、（１５８）　K08303、
    （１５９）　K08641、（１６０）　K03274
    請求項７または８に記載の検査方法。
  16. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記長期入院の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の遺伝子組成データから抽出された下記（２０１）～（２２０）に示す遺伝子である、
    （２０１）　K01463、（２０２）　K14188、（２０３）　K07457、
    （２０４）　K22958、（２０５）　K15372、（２０６）　K07069、
    （２０７）　K08153、（２０８）　K14654、（２０９）　K06156、
    （２１０）　K03734、（２１１）　K07505、（２１２）　K01482、
    （２１３）　K03328、（２１４）　K01635、（２１５）　K07217、
    （２１６）　K19973、（２１７）　K03753、（２１８）　K23245、
    （２１９）　K16203、（２２０）　K05770
    請求項７または８に記載の検査方法。
  17. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記重症化の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（３０１）～（３２０）に示す血液代謝産物である、
    （３０１）　フェニルアラニン、（３０２）　マンノース、
    （３０３）　2-ヒドロキシ酪酸、（３０４）　イノシトール、
    （３０５）　4-ヒドロキシフェニル乳酸、（３０６）　3-フェニル乳酸、
    （３０７）　チロシン、（３０８）　グリシン、（３０９）　シュウ酸、
    （３１０）　2-アミノエタノール、（３１１）　トレオン酸、（３１２）　グリセロール、
    （３１３）　尿素、（３１４）　2-ヒドロキシイソ吉草酸、（３１５）　L-カルニチン、
    （３１６）　バリン、（３１７）　グルクロン酸、（３１８）　ジメチルグリシン、
    （３１９）　サルコシン、（３２０）　グルコース
    請求項７または８に記載の検査方法。
  18. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての呼吸器症状の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（３２１）～（３３５）に示す血液代謝産物である、
    （３２１）　3-ヒドロキシイソ酪酸、（３２２）　プロピオン酸、
    （３２３）　2-ヒドロキシイソ酪酸、（３２４）　イノシトール、
    （３２５）　2-ケトグルタル酸、（３２６）　グリオキシル酸、（３２７）　ロイシン、
    （３２８）　5-オキソプロリン、（３２９）　フェニルアラニン、（３３０）　バリン、
    （３３１）　グルタミン酸、（３３２）　3-アミノイソ酪酸、
    （３３３）　2-アミノイソ酪酸、（３３４）　ノナン酸、（３３５）　グルクロン酸
    請求項７または８に記載の検査方法。
  19. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての肺炎の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（３３６）～（３５５）に示す血液代謝産物である、
    （３３６）　エリトルロース、（３３７）　イノシトール、（３３８）　マンニトール、
    （３３９）　ギ酸、（３４０）　セリン、（３４１）　グリシン、
    （３４２）　マンノース、（３４３）　フルクトース、（３４４）　ヒスチジン、
    （３４５）　2-ケトグルタル酸、（３４６）　インドール-3-酢酸、
    （３４７）　trans-アコニット酸、（３４８）　チロシン、（３４９）　リブロ―ス、
    （３５０）　グルコース、（３５１）　2-アミノアジピン酸、
    （３５２）　ガラクツロン酸、（３５３）　ウラシル、
    （３５４）　3-ヒドロキシグルタル酸、（３５５）　セロトニン
    請求項７または８に記載の検査方法。
  20. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての下痢の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（３５６）～（３６１）に示す血液代謝産物である、
    （３５６）　プロリン、（３５７）　アスパラギン、（３５８）　クレアチン、
    （３５９）　インドール-3-酢酸、（３６０）　フェニルアラニン、
    （３６１）　グリセリン酸
    請求項７または８に記載の検査方法。
  21. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としての肝障害の発症の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（３６２）～（３８０）に示す血液代謝産物である、
    （３６２）　2-ケトグルタル酸、（３６３）　グルタミン酸、（３６４）　ヒスチジン、
    （３６５）　バリン、（３６６）　アスパラギン、（３６７）　エリトルロース、
    （３６８）　クエン酸、（３６９）　イソ酪酸、（３７０）　グルタミン、
    （３７１）　マンニトール、（３７１）　2-アミノピメリン酸、（３７２）　リジン、
    （３７３）　インドール-3-酢酸、（３７４）　コハク酸、（３７５）　ロイシン、
    （３７６）　2-ケトイソカプロン酸、（３７７）　グリシン、
    （３７８）　2-ヒドロキシイソ吉草酸、（３７９）　キシルロース、（３８０）　乳酸
    請求項７または８に記載の検査方法。
  22. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としての腎障害の発症の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（３８１）～（４００）に示す血液代謝産物である、
    （３８１）　イノシトール、（３８２）　尿素、（３８３）　クレアチニン、
    （３８４）　アラビノース、（３８５）　4-ヒドロキシフェニル乳酸、
    （３８６）　シスチン、（３８７）　グルタミン酸、（３８８）　エリスリトール、
    （３８９）　トリプトファン、（３９０）　マンニトール、（３９１）　グルクロン酸、
    （３９２）　アラビトール、（３９３）　2-ヒドロキシイソ酪酸、
    （３９４）　2-ヒドロキシ酪酸、（３９５）　セリン、（３９６）　コリン、
    （３９７）　プロピオン酸、（３９８）　トリメチルアミンオキシド、
    （３９９）　2-ケトグルタル酸、（４００）　グリセリン酸
    請求項７または８に記載の検査方法。
  23. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としてのＤ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（４１８）～（４３３）に示す血液代謝産物である、
    （４１８）　マルトース、（４１９）　トリプトファン、（４２０）　チロシン、
    （４２１）　クエン酸、（４２２）　シュウ酸、（４２３）　クレアチン、
    （４２４）　2-ヒドロキシイソ吉草酸、（４２５）　トレオン酸、
    （４２６）　サルコシン、（４２７）　尿酸、（４２８）　ラムノース、
    （４２９）　グルカル酸、（４３０）　4-ヒドロキシプロリン、
    （４３１）　イソ吉草酸、（４３２）　ヒスチジン、（４３３）　グルクロン酸
    請求項７または８に記載の検査方法。
  24. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記長期入院の有無であり、
    　前記特徴量は、前記血液代謝産物データから抽出された下記（４６１）～（４８０）に示す血液代謝産物である、
    （４６１）　エリトルロース、（４６２）　コハク酸、（４６３）　マンノース、
    （４６４）　メチオニンスルホキシド、（４６５）　マルトース、
    （４６６）　マンニトール、（４６７）　インドール-3-酢酸、（４６８）　シュウ酸、
    （４６９）　アスパラギン、（４７０）　システイン、（４７１）　L-カルニチン、
    （４７２）　尿素、（４７３）　プロピオン酸、（４７４）　グルタミン、
    （４７５）　イノシトール、（４７６）　2-ケトグルタル酸、（４７７）　乳酸、
    （４７８）　グルコース、（４７９）　グリセロール、（４８０）　デカン酸
    請求項７または８に記載の検査方法。
  25. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての呼吸器症状の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（５２１）～（５４０）に示す腸内細菌である、
    （５２１）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26380)、
    （５２２）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、
    （５２３）　Bifidobacterium breve (ref＿mOTU＿v25＿01098)、
    （５２４）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、
    （５２５）　Sutterella wadsworthensis (ref＿mOTU＿v25＿03066)、
    （５２６）　Actinomyces graevenitzii (ref＿mOTU＿v25＿04054)、
    （５２７）　Collinsella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17345)、
    （５２８）　Acidaminococcus intestini (ref＿mOTU＿v25＿01949)、
    （５２９）　Bifidobacterium adolescentis (ref＿mOTU＿v25＿02703)、
    （５３０）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、
    （５３１）　Veillonella atypica (ref＿mOTU＿v25＿01941)、
    （５３２）　Bifidobacterium longum (ref＿mOTU＿v25＿01099)、
    （５３３）　Gemella sanguinis (ref＿mOTU＿v25＿04303)、
    （５３４）　Streptococcus parasanguinis (ref＿mOTU＿v25＿00312)、
    （５３５）　Veillonella species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13135)、
    （５３６）　Actinomyces sp (ref＿mOTU＿v25＿01914)、
    （５３７）　Bifidobacterium bifidum (ref＿mOTU＿v25＿03116)、
    （５３８）　Lactobacillus fermentum/oris (ref＿mOTU＿v25＿01407)、
    （５３９）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、
    （５４０）　Ruminococcus bromii (ref＿mOTU＿v25＿00853)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  26. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての肺炎の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（５４１）～（５６０）に示す腸内細菌である、
    （５４１）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、
    （５４２）　Firmicutes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12923)、
    （５４３）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、
    （５４４）　Streptococcus cristatus (ref＿mOTU＿v25＿03967)、
    （５４５）　Bacteroides caccae (ref＿mOTU＿v25＿03473)、
    （５４６）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17504)、
    （５４７）　Rothia mucilaginosa (ref＿mOTU＿v25＿05265)、
    （５４８）　Streptococcus species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿28826)、
    （５４９）　Actinomyces sp (ref＿mOTU＿v25＿12049)、
    （５５０）　Lachnospiraceae species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12240)、
    （５５１）　Escherichia coli (ref＿mOTU＿v25＿00095)、
    （５５２）　Acidaminococcus intestini (ref＿mOTU＿v25＿01949)、
    （５５３）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿03444)、
    （５５４）　Tyzzerella nexilis (ref＿mOTU＿v25＿03689)、
    （５５５）　Streptococcus thermophilus (ref＿mOTU＿v25＿01348)、
    （５５６）　Bacteroides rodentium/uniformis (ref＿mOTU＿v25＿00855)、
    （５５７）　Firmicutes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12227)、
    （５５８）　Clostridiales species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿18011)、
    （５５９）　Lachnospiraceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16388)、
    （５６０）　Isoptericola variabilis (ref＿mOTU＿v25＿01910)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  27. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記症状としての下痢の発現の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（５６１）～（５８０）に示す腸内細菌である、
    （５６１）　Streptococcus species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿28879)、
    （５６２）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、
    （５６３）　Streptococcus australis (ref＿mOTU＿v25＿00311)、
    （５６４）　Tyzzerella species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12266)、
    （５６５）　Holdemanella biformis (meta＿mOTU＿v25＿12329)、
    （５６６）　[Ruminococcus] torques (ref＿mOTU＿v25＿03703)、
    （５６７）　Anaerotignum lactatifermentans (ref＿mOTU＿v25＿02190)、
    （５６８）　Butyricicoccus sp. (ref＿mOTU＿v25＿02967)、
    （５６９）　Eubacterium species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16240)、
    （５７０）　Bacteroides dorei/vulgatus (ref＿mOTU＿v25＿02367)、
    （５７１）　Actinobacteria sp. (ref＿mOTU＿v25＿01911)、
    （５７２）　Streptococcus parasanguinis (ref＿mOTU＿v25＿00312)、
    （５７３）　[Clostridium] clostridioforme/bolteae (ref＿mOTU＿v25＿03442)、
    （５７４）　Ruminococcaceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿16263)、
    （５７５）　Erysipelatoclostridium ramosum (ref＿mOTU＿v25＿03439)、
    （５７６）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13392)、
    （５７７）　Provencibacterium massiliense (ref＿mOTU＿v25＿10126)、
    （５７８）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、
    （５７９）　Clostridium sp (ref＿mOTU＿v25＿09167)、
    （５８０）　Sutterella wadsworthensis (ref＿mOTU＿v25＿03066)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  28. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としての肝障害の発症の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（５８１）～（６００）に示す腸内細菌である、
    （５８１）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、
    （５８２）　Eubacterium sp (meta＿mOTU＿v25＿12688)、
    （５８３）　Clostridium sp (meta＿mOTU＿v25＿12609)、
    （５８４）　Clostridiales species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26595)、
    （５８５）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、
    （５８６）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13012)、
    （５８７）　Megasphaera sp (ref＿mOTU＿v25＿03433)、
    （５８８）　Bacteroides caecimuris (ref＿mOTU＿v25＿03476)、
    （５８９）　Bacteroides faecis/thetaiotaomicron (ref＿mOTU＿v25＿01657)、
    （５９０）　Lactococcus lactis (ref＿mOTU＿v25＿01300)、
    （５９１）　Clostridiales Family XIII (ext＿mOTU＿v26＿16402)、
    （５９２）　Lachnospiraceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26654)、
    （５９３）　Mogibacterium timidum (ref＿mOTU＿v25＿04269)、
    （５９４）　[Eubacterium] hallii (ref＿mOTU＿v25＿03632)、
    （５９５）　Coprococcus sp. (ref＿mOTU＿v25＿01683)、
    （５９６）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿26291)、
    （５９７）　Eggerthellaceae species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿15442)、
    （５９８）　uncultured Flavonifractor sp. (ref＿mOTU＿v25＿07315)、
    （５９９）　Clostridium species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17379)、
    （６００）　Collinsella aerofaciens (ref＿mOTU＿v25＿03626)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  29. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としての腎障害の発症の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（６０１）～（６２０）に示す腸内細菌である、
    （６０１）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿13006)、
    （６０２）　Streptococcus anginosus (ref＿mOTU＿v25＿00569)、
    （６０３）　Streptococcus intermedius/constellatus (ref＿mOTU＿v25＿00572)、
    （６０４）　Actinomyces marseillensis/pacaensis (ref＿mOTU＿v25＿03846)、
    （６０５）　Firmicutes bacterium CAG:114 (ref＿mOTU＿v25＿07728)、
    （６０６）　Methanobrevibacter smithii (ref＿mOTU＿v25＿03695)、
    （６０７）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿03661)、
    （６０８）　Megamonas funiformis/rupellensis (ref＿mOTU＿v25＿02318)、
    （６０９）　Streptococcus anginosus (ref＿mOTU＿v25＿00570)、
    （６１０）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿18132)、
    （６１１）　Blautia massiliensis (ref＿mOTU＿v25＿03342)、
    （６１２）　Collinsella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17328)、
    （６１３）　Bacteroides plebeius (ref＿mOTU＿v25＿05069)、
    （６１４）　Rothia dentocariosa (ref＿mOTU＿v25＿04800)、
    （６１５）　Clostridiales species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12635)、
    （６１５）　Anaerotruncus colihominis (ref＿mOTU＿v25＿03438)、
    （６１７）　Staphylococcaceae sp. (ref＿mOTU＿v25＿04195)、
    （６１８）　Streptococcus oralis (ref＿mOTU＿v25＿00289)、
    （６１９）　Alistipes finegoldii (ref＿mOTU＿v25＿03682)、
    （６２０）　Firmicutes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿14410)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  30. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記合併症としてのＤ－ｄｉｍｅｒの１．０ｍｇ／ｍｌ以上への上昇の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（６４１）～（６６０）に示す腸内細菌である、
    （６４１）　Bifidobacterium pseudocatenulatum (ref＿mOTU＿v25＿02700)、
    （６４２）　Bacteroides species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿17504)、
    （６４３）　Akkermansia muciniphila (ref＿mOTU＿v25＿03591)、
    （６４４）　uncultured Eubacterium sp (meta＿mOTU＿v25＿13063)、
    （６４５）　Catabacter hongkongensis (ref＿mOTU＿v25＿06126)、
    （６４６）　Lactobacillus plantarum (ref＿mOTU＿v25＿00930)、
    （６４７）　Rothia dentocariosa (ref＿mOTU＿v25＿04800)、
    （６４８）　Slackia exigua (ref＿mOTU＿v25＿01958)、
    （６４９）　Enterococcus faecium/durans (ref＿mOTU＿v25＿00323)、
    （６５０）　Ruthenibacterium lactatiformans (ref＿mOTU＿v25＿04716)、
    （６５１）　Streptococcus oralis/pseudopneumoniae (ref＿mOTU＿v25＿00296)、
    （６５２）　Bacteroides cellulosilyticus/fragilis (ref＿mOTU＿v25＿01597)、
    （６５３）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)、
    （６５４）　Bacteroides sp. (ref＿mOTU＿v25＿03475)、
    （６５５）　Hungatella hathewayi (ref＿mOTU＿v25＿03436)、
    （６５６）　Staphylococcus aureus (ref＿mOTU＿v25＿00340)、
    （６５７）　[Ruminococcus] gnavus (ref＿mOTU＿v25＿01594)、
    （６５８）　Lactobacillus casei/paracasei (ref＿mOTU＿v25＿01406)、
    （６５９）　Butyricicoccus sp. (ref＿mOTU＿v25＿02967)、
    （６６０）　Alistipes species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿12829)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  31. 　前記目的変数は、前記罹患者について観察された、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の、前記長期入院の有無であり、
    　前記特徴量は、前記腸内菌叢の細菌組成データから抽出された下記（７０１）～（７２０）に示す腸内細菌である、
    （７０１）　Ruthenibacterium lactatiformans (ref＿mOTU＿v25＿04716)、
    （７０２）　Blautia massiliensis (ref＿mOTU＿v25＿03342)、
    （７０３）　Streptococcus anginosus/intermedius (ref＿mOTU＿v25＿00567)、
    （７０４）　Massilioclostridium coli (ref＿mOTU＿v25＿10237)、
    （７０５）　Eggerthella lenta (ref＿mOTU＿v25＿00719)、
    （７０６）　Clostridiales Family XIII (ext＿mOTU＿v26＿16402)、
    （７０７）　Clostridiales sp. (ref＿mOTU＿v25＿04568)、
    （７０８）　Firmicutes sp. (ref＿mOTU＿v25＿02743)、
    （７０９）　Bacteroides plebeius (ref＿mOTU＿v25＿05069)、
    （７１０）　Eisenbergiella tayi (ref＿mOTU＿v25＿03446)、
    （７１１）　Phascolarctobacterium succinatutens (ref＿mOTU＿v25＿03700)、
    （７１２）　Granulicatella species incertae sedis (ext＿mOTU＿v26＿19463)、
    （７１３）　Faecalibacterium prausnitzii (ref＿mOTU＿v25＿06112)、
    （７１４）　Veillonella dispar (ref＿mOTU＿v25＿01940)、
    （７１５）　Actinomyces graevenitzii (ref＿mOTU＿v25＿04054)、
    （７１６）　Pseudoflavonifractor species incertae sedis (meta＿mOTU＿v25＿14283)、
    （７１７）　Bacteroides faecis/thetaiotaomicron (ref＿mOTU＿v25＿01657)、
    （７１８）　Dorea longicatena (ref＿mOTU＿v25＿03692)、
    （７１９）　[Clostridium] leptum (ref＿mOTU＿v25＿03688)、
    （７２０）　Blautia obeum/wexlerae (ref＿mOTU＿v25＿02154)
    請求項７または８に記載の検査方法。
  32. 　被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを取得する取得部と、
    　取得された前記腸内菌叢の遺伝子組成データおよび前記血液代謝産物データの少なくとも一方を、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測し、または、取得された前記腸内菌叢の細菌組成データを、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する予測部と、
    を備える、
    検査装置。
  33. 　コンピュータに、
    　被験者から採取された生体試料中の、腸内菌叢の遺伝子組成データ、血液代謝産物データ、および、腸内菌叢の細菌組成データの少なくとも１つを取得する取得ステップと、
    　取得された前記腸内菌叢の遺伝子組成データおよび前記血液代謝産物データの少なくとも一方を、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、重症化リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測し、または、取得された前記腸内菌叢の細菌組成データを、予め準備しておいた予測モデルに入力することで、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した際の症状発現リスク、合併症の発症リスク、及び長期入院リスクよりなる群から選択される少なくとも１つを予測する予測ステップと、
    を実行させる、
    検査プログラム。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BUYUKOZKAN MUSTAFA, ALVAREZ-MULETT SERGIO, RACANELLI ALEXANDRA C., SCHMIDT FRANK, BATRA RICHA, HOFFMAN KATHERINE L., SARWATH HINA,: "Integrative Metabolomic and Proteomic Signatures Define Clinical Outcomes in Severe COVID-19", MEDRXIV, 11 February 2022 (2022-02-11), XP093094885, Retrieved from the Internet <URL:https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.19.21260776v2.full.pdf> [retrieved on 20231025], DOI: 10.1101/2021.07.19.21260776 *
LI SIJIA, YANG SIYUAN, ZHOU YUZHENG, DISOMA CYROLLAH, DONG ZIJUN, DU ASHUAI, ZHANG YONGXING, CHEN YONG, HUANG WEILIANG, CHEN JUNRU: "Microbiome Profiling Using Shotgun Metagenomic Sequencing Identified Unique Microorganisms in COVID-19 Patients With Altered Gut Microbiota", FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, vol. 12, XP093094881, DOI: 10.3389/fmicb.2021.712081 *
LIU YIJUN, ZHANG HONGYANG, TANG XIAOJUN, JIANG XUEJUN, YAN XIAOJUAN, LIU XIZHAO, GONG JIANG, MEW KENLEY, SUN HAO, CHEN XIUFENG, ZO: "Distinct Metagenomic Signatures in the SARS-CoV-2 Infection", FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, vol. 11, XP093094880, DOI: 10.3389/fcimb.2021.706970 *
ROBERTS, IVAYLA ET AL.: "Untargeted metabolomics of COVID-19 patient serum reveals potential prognostic markers of both severity and outcome", METABOLOMICS, vol. 18, 2021, pages 6, XP037647119, DOI: 10.1007/sll306-021-01859-3> *
SCHULT DAVID, REITMEIER SANDRA, KOYUMDZHIEVA PLAMENA, LAHMER TOBIAS, MIDDELHOFF MORITZ, ERBER JOHANNA, SCHNEIDER JOCHEN, KAGER JUL: "Gut bacterial dysbiosis and instability is associated with the onset of complications and mortality in COVID-19", GUT MICROBES, LANDES BIOSCIENCE, UNITED STATES, vol. 14, no. 1, 31 December 2022 (2022-12-31), United States , XP093094888, ISSN: 1949-0976, DOI: 10.1080/19490976.2022.2031840 *
SINDELAR MIRIAM, STANCLIFFE ETHAN, SCHWAIGER-HABER MICHAELA, ANBUKUMAR DHANALAKSHMI S., ADKINS-TRAVIS KAYLA, GOSS CHARLES W., O’HA: "Longitudinal metabolomics of human plasma reveals prognostic markers of COVID-19 disease severity", CELL REPORTS MEDICINE, vol. 2, no. 8, 1 August 2021 (2021-08-01), pages 100369, XP093094887, ISSN: 2666-3791, DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100369 *

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