WO2022173201A2

WO2022173201A2 - 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법

Info

Publication number: WO2022173201A2
Application number: PCT/KR2022/001945
Authority: WO
Inventors: 권영근; 박성수; 권진원
Original assignee: Korea University Research and Business Foundation; Industry Academic Cooperation Foundation of KNU
Current assignee: Korea University Research and Business Foundation; Industry Academic Cooperation Foundation of KNU
Priority date: 2021-02-10
Filing date: 2022-02-09
Publication date: 2022-08-18
Anticipated expiration: 2023-08-10
Also published as: WO2022173201A3; KR102510347B1; KR20220115723A

Abstract

본 발명은 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 공개한다. 이 방법은 (a) 대상 분류부가 대상 환자군에 대하여 위암 수술을 받은 기간에 따라 기본 집단과 검증 집단으로 분류하는 단계; (b) 변수 선별부가 상기 분류된 대상 환자군의 위암 수술 후 일정기간 당뇨병 예후를 예측하기 위한 수술 전 변수를 선별하는 단계; (c) 점수 산출부가 상기 선별된 수술 전 변수를 인가받아 각 변수의 기준 값에 따라 당뇨병의 진행 증상을 평가하는 당뇨병 예측 점수를 산출하는 단계; 및 (d) 예측 능력 검증부가 상기 산출된 당뇨병 예측 점수를 인가받아 상기 기본 집단 및 상기 검증 집단에 대하여 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적을 계산하여 점수 체계의 유용성을 검증하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 의할 경우, 위암 수술 이후 발생할 수 있는 제2형 당뇨병의 다양한 진행과정을 효과적으로 예측할 수 있어, 수술 이후 혈당 관리의 적절성이 현저하게 향상되고, 수술 이후 당뇨병 약물 치료의 반복 처방으로 인한 부작용을 예방할 수 있다.

Description

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법

본 발명은 당뇨병 예후의 예측 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 환자군에 대하여, 수술 전 각종 임상 지표 및 다양한 기계 학습 기법과의 비교를 이용해 당뇨병 예측 점수를 산출 및 검증하여 정확한 예측 데이터를 제공하는 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법에 관한 것이다.

암을 비롯한 심장병이나 만성 폐 질환, 신장 질환, 당뇨병, 고혈압, 관절염 등은 한순간에 생기는 것이 아니라 오랜 기간에 걸쳐서 만성 퇴행성으로 진행되기 때문에 만성질환이라고 한다.

이런 질병들은 생활습관이 잘못되어서 생기는 질병으로 일명 '생활습관병'이라 부른다.

생활습관병은 질병의 발생과 진행에 식습관, 운동습관, 휴양, 흡연, 음주 등의 생활 습관이 미치는 영향을 받는 질환군을 말한다.

특히, 최근에 서구적인 식습관으로 인해 고혈압, 당뇨 등의 만성 질환자와 비만인이 증가하고 있으며, 고령화 사회로 인해 발생하는 노인의 건강문제, 복잡한 사회 현상으로 인한 스트레스 등이 사회적, 경제적인 문제로 대두되고 있다.

부적절한 생활 습관이 개선되지 않아 사람들의 삶에 대한 만족도는 감소하고 있으며, 불필요한 병원의 내원과 의사 및 건강관리사와 단순히 기억에 의존한 진료 대면을 통해 부정확한 처방과 검사로 인해 과도한 의료비가 지출되고 있다.

상기 만성질환 중에서 최근 신체에 해로운 인스턴트 음식 또는 패스트푸드의 섭취 증가, 활동량 부족, 과도한 업무 등으로 인해, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 동맥 경화증 등의 심혈관 질환에 대한 발병이 급증하고 있다.

이에 따라, 심혈관 질환을 예방하고, 관리하기 위해 질환 위험도 평가를 사용한다.

질환 위험도 평가에는 다양한 임상적 의사 결정 도구가 활용되고 있다.

예를 들어, Framingham risk score가 사용되는데, 여러가지 심혈관 질환의 위험인자인 성별, 나이, 수축기 혈압, 흡연, 당뇨병, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 등을 통해 심혈관 질환 발생 위험도를 평가하는 지표이다.

하지만, 심혈관 질환 병력을 가진 환자는 재발 위험이 높기 때문에 과거력을 고려하지 않는 Framingham risk score은 질환 위험도를 측정하기에는 한계가 있다.

또한, Framingham risk score은 외국에서 개발된 방법이기 때문에 국내의 평균 질환 발병률과 위험 요인 노출 수준에 따라 한국인에 맞게 보정할 필요성이 존재한다.

이러한 필요성을 해결하기 위해 현재 한국인에 맞게 보정된 위험도 평가 도구가 존재하지만, 고위험군 선정에 대한 기준의 근거가 부족하고, 고위험군 선별에 큰 역할을 하지 못하고 있어 임상적으로 널리 사용되지 않고 있다.

상기 만성질환 중에서 당뇨병은 제1형(조기 발증형) 또는 제2형(성인 발증형) 중 어느 하나로 분류되는데, 당뇨병의 증례 90~95%를 제2형이 차지한다.

당뇨병은 진단이 이루어지는 것보다 상당히 오래 전부터 개체로의 작용이 시작되어 있는 질환 과정의 최종 단계이다.

특히 제2형 당뇨병은 10~20년에 걸려 발병하여, 인슐린 저항성 부전으로 인한 포도당 이용 능력(포도당의 이용, 말초 조직에 있어서의 포도당의 가져오기)의 부전의 결과로서 발생한다.

한편, 비만대사수술의 경우 제2형 당뇨병의 수술 후 예후 예측을 위한 다양한 점수 계산법이 대만의 ABCD score, 미국의 DiaRem score, Individualized Metabolic Surgery score 등을 통해 현재 연구되어 실제 임상에서 사용되고 있다.

상기 제2형 당뇨병의 예후 예측을 위한 점수 계산법들은 수술 전 손쉽게 얻을 수 있는 몇 가지 임상 지표를 이용하여 비만대사수술 이후 제2형 당뇨병의 관해(remission) 확률을 계산하는 것이다.

반면, 위암 수술을 시행받은 제2형 당뇨병 환자들의 경우, 수술 이후 관해(remission), 개선(improvement), 유지(unchanged), 악화(aggravation)와 같은 다양한 당뇨병의 진행 증상을 경험하게 된다.

여기에서, 관해는 위암 수술 이후 당뇨병 약을 중단한 상태로 정상 혈당을 유지하는 증상이고, 개선은 관해 정도까진 도달하지 못하나 혈당이나 복용 약물이 감소하는 상태를 의미하며, 유지는 위암 수술 전후에 변함이 없는 상태이고, 악화는 수술 이후에 혈당이 상승함에 따라 복용 약물이 증가하는 상태를 의미한다.

따라서, 위암 수술 전에 당뇨병의 병력이 있었고 위암 수술 이후 제2형 당뇨병의 상기 다양한 진행 과정을 나타낼 가능성이 있는 환자의 제2형 당뇨병의 효과적인 관리를 위하여 위암 수술 후 당뇨병 예후 예측 방법이 절실히 필요한 상황이다.

그런데, 의료진의 수술 기법이나 대상 환자의 인종, 연령대, 체중 등이 상이하여 비만대사수술에서 사용되는 상기 제2형 당뇨병의 예후 예측을 위한 점수 계산법들은 서로 일치한 예측 결과를 제시하지 못하는 등의 한계로, 위암 수술 이후 제2형 당뇨병의 예후 예측에 적용하지 못하는 문제점이 있었다.

한편, 인공 지능(Artificial Intelligence, AI)은 인간의 뇌와 뉴런 신경망을 모방해 언젠가는 컴퓨터나 로봇들이 인간처럼 사고하고 행동하게 하는 것이다.

예를 들어, 우리는 사진만으로 개와 고양이를 아주 쉽게 구분할 수 있지만 컴퓨터는 구분하지 못한다.

이를 위해 "기계 학습(Machine Learning, ML)" 기법이 고안되었는데, 이 기법은 많은 데이터를 컴퓨터에 입력하고 비슷한 것끼리 분류하도록 하는 기술로서, 저장된 개 사진과 비슷한 사진이 입력되면, 이를 개 사진이라고 컴퓨터가 분류하도록 하는 것이다.

데이터를 어떻게 분류할 것인가에 따라, 의사결정 나무(Decision Tree)나 베이지안 망(Bayesian network), 서포트 벡터 머신(support vector machine, SVM), 그리고 인공 신경망(Artificial neural network) 등 많은 기계 학습 알고리즘이 등장했다.

그 중에 인공 신경망 알고리즘에서 파생된 딥 러닝(Deep Learning, DL)은 인공 신경망을 이용하여 데이터를 군집화하거나 분류하는데 사용하는 기술이다.

기계 학습과 인지 과학에서의 인공 신경망은 생물학의 신경망(동물의 중추 신경계)에서 영감을 얻은 통계학적 학습 알고리즘이다.

인공 신경망은 시냅스(synapse)의 결합으로 네트워크를 형성한 인공 뉴런(node)이 학습을 통해 시냅스의 결합 세기를 변화시켜, 문제 해결 능력을 가지는 모델 전반을 가리킨다.

인공 신경망을 이용하는 딥 러닝의 핵심은 분류를 통한 예측이다.

수많은 데이터 속에서 패턴을 발견해 인간이 사물을 구분하듯 컴퓨터가 데이터를 나눈다.

이 같은 분별 방식은 지도자(감독자/교사)의 신호(정답) 입력에 의해서 문제에 최적화되어 가는 지도(감독/교사) 학습과 지도자의 교사 신호를 필요로 하지 않는 비지도(감독/교사) 학습이 있다.

일반적으로 입력으로부터 값을 계산하는 뉴런 시스템의 상호 연결로 표현되고 적응성이 있어 패턴 인식과 같은 기계 학습을 수행할 수 있다.

데이터로부터 학습하는 다른 기계 학습과 같이, 신경망은 일반적으로 규칙 기반 프로그래밍으로 풀기 어려운 컴퓨터 비전(vision) 또는 음성 인식과 같은 다양한 범위의 문제를 푸는 데 이용된다.

즉, 훈련 과정에서 구성한 다수의 결정 트리로부터 부류(분류) 또는 평균 예측치(회귀 분석)를 출력하는 랜덤 포레스트(random forest), 이전까지의 오차를 보정하도록 예측기를 순차적으로 추가하여 강한 학습기를 만드는 익스트림 그레이디언트 부스팅(XGBoost), 회귀 계수의 절대값을 페널티항으로 가지고 가중치를'0'으로 만드는 라소 회귀(LASSO Regression)와 같은 다양한 기계 학습 기법들이 컴퓨터 비젼, 음성 인식, 자연어 처리, 음성/신호 처리 등의 분야에 적용되어 우수한 성능의 응용 당뇨병 예후 예측 프로그램들이 개발되고 있다.

이에, 본 발명자들은 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 환자군에 대하여, 수술 전 각종 임상 지표를 이용해 당뇨병 예측 점수를 산출하고 당뇨병 예후 예측 애플리케이션 등과의 연동을 통해 수술 이후 제2형 당뇨병의 다양한 진행 과정에 대한 예측 데이터를 제공하여, 환자가 휴대용 단말기 등을 통해 간단하고 편리하게 자가 진단할 수 있고, 당뇨병 예측 점수를 다양한 기계 학습 기법과 비교하여 점수 체계의 예측 능력을 검증함으로써, 예측의 정확도를 향상할 수 있는 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 환자군에 대하여, 수술 전 각종 임상 지표를 이용해 당뇨병 예측 점수를 산출하고, 당뇨병 예후 예측 애플리케이션 또는 당뇨병 예후 예측 프로그램과의 연동을 통해 수술 이후 제2형 당뇨병의 다양한 진행 과정에 대한 정확한 예측 데이터를 제공할 수 있는 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 제공하는 데 있다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법은 (a) 대상 분류부가 대상 환자군에 대하여 위암 수술을 받은 기간에 따라 기본 집단과 검증 집단으로 분류하는 단계; (b) 변수 선별부가 상기 분류된 대상 환자군의 위암 수술 후 일정기간 당뇨병 예후를 예측하기 위한 수술 전 변수를 선별하는 단계; (c) 점수 산출부가 상기 선별된 수술 전 변수를 인가받아 각 변수의 기준 값에 따라 당뇨병의 진행 증상을 평가하는 당뇨병 예측 점수를 산출하는 단계; 및 (d) 예측 능력 검증부가 상기 산출된 당뇨병 예측 점수를 인가받아 상기 기본 집단 및 상기 검증 집단에 대하여 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적을 계산하여 점수 체계의 유용성을 검증하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 (a) 단계에서, 상기 대상 분류부는 상기 대상 환자군 중 제1 기간에 위암 수술을 받은 환자들로 구성된 상기 기본 집단과, 상기 제1 기간 이후의 제2 기간에 위암 수술을 받은 환자들로 구성된 상기 검증 집단으로 분류하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 (b) 단계는, 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 상기 대상 환자군에 대하여, 상기 변수 선별부가 로지스틱 회귀모형을 이용하여 상기 제2형 당뇨병의 예후를 예측하는 상기 수술 전 변수를 선별하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 선별된 수술 전 변수는 수술 직전 나이, 체질량 지수, 위암 수술 방법, 공복 혈당 및 당뇨병 약물 치료 데이터를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 (b) 단계에서, 상기 변수 선별부는 상기 선별된 수술 전 변수를 제2차 당뇨병 예후의 독립된 예측 변수로 설정하고, 성별, 흡연 상태, 알코올 소비량, 운동, 수입 상태, 혈압, 보조 화학 요법, 고혈압, 이상 지질 혈증, 울혈성 심부전증, 폐 질환, 간 질환, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 치매를 조절된 예측 변수로 설정할 수 있는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법은 상기 (c) 단계에서, 상기 점수 산출부가 상기 선별된 수술 전 변수의 기준 값 외에 변수의 서브 항목에 따라 상기 당뇨병 예측 점수를 산출하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 (c) 단계에서, 상기 변수의 서브 항목은, 상기 선별된 수술 전 변수가 위암 수술 방법인 경우, 부분 위 절제술 및 전체 위 절제술을 포함하고, 상기 선별된 수술 전 변수가 당뇨병 약물 치료인 경우, 술포닐우레아를 포함하는 병용 요법, 술포닐우레아를 포함하지 않는 병용 요법, 술포닐우레아 단일 요법 및 술포닐우레아를 포함하지 않는 단일 요법을 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 (c) 단계에서, 상기 점수 산출부는 상기 선별된 수술 전 변수의 교차비를 참고하여 각 변수의 가중치를 부여해서 상기 당뇨병 예측 점수를 계산하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 (d) 단계는, 상기 예측 능력 검증부가 상기 산출된 당뇨병 예측 점수를 복수개의 기계 학습 기법을 이용한 모델의 예측값과 비교하여 상기 점수 체계의 유용성을 검증하는 단계; 를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 상기 복수개의 기계 학습 기법은, 랜덤 포레스트 기법, 익스트림 그레이디언트 부스팅 기법 및 라소 회귀 분석 기법을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의할 경우, 위암 수술 이후 발생할 수 있는 제2형 당뇨병의 다양한 진행과정을 효과적으로 예측할 수 있어, 수술 이후 혈당 관리의 적절성이 현저하게 향상되고, 수술 이후 당뇨병 약물 치료의 반복 처방으로 인한 부작용을 예방할 수 있다.

또한, 환자가 휴대용 단말기 등에 탑재된 당뇨병 예후 예측 애플리케이션 등을 통해 제2형 당뇨병의 다양한 진행과정 예측을 간단하고 편리하게 자가 진단할 수 있게 된다.

또한, 학습 집단과 검증 집단에 대하여 산출된 당뇨병 예측 점수를 다양한 기계 학습 기법을 이용한 모델의 예측력과 비교하여 점수 체계의 예측 능력을 검증함으로써, 예측의 정확도를 향상할 수 있게 된다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 구현하기 위한 시스템의 구성도이다.

도 2는 도 1에 도시된 예측 시스템 내 당뇨병 예후 예측 장치(100)의 블록도이다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 전반적인 동작을 설명하기 위한 순서도이다.

도 4는 도 3에 도시된 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법 중 단계(S100)의 세부적인 동작을 설명하기 위한 동작 흐름도이다.

도 5는 도 3에 도시된 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법 중 단계(S200)에서 선별된 수술 전 변수 각각에 대하여 산출된 통계에 대한 표이다.

도 6은 도 3에 도시된 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법 중 단계(S300)에서 산출된 당뇨병 예측 점수에 대한 표이다.

도 7은 도 3에 도시된 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법 중 단계(S500)에서 복수개의 기계 학습 기법을 이용한 모델의 예측값과 비교한 결과에 대한 표이다.

도 8은 도 3에 도시된 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법 중 단계(S300)에서 학습 집단(a) 및 검증 집단(b)에 대하여 산출된 당뇨병 예측 점수 대비 제2형 당뇨병 관해가 실제 진행된 비율에 대한 막대 그래프이다.

실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

더 나아가서, 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소의 "내부에 존재하거나, 연결되어 설치된다"고 기재한 경우에는, 이 구성 요소가 다른 구성 요소와 직접적으로 연결되어 있거나 접촉하여 설치되어 있을 수 있다.

또한, 일정한 거리를 두고 이격되어 설치되어 있을 수도 있으며, 일정한 거리를 두고 이격되어 설치되어 있는 경우에 대해서는 해당 구성 요소를 다른 구성 요소에 고정 내지 연결시키기 위한 제3의 구성 요소 또는 수단이 존재할 수 있다.

한편, 상기 제3의 구성 요소 또는 수단에 대한 설명은 생략될 수도 있음을 알아야 한다.

반면에, 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소에 "직접 연결"되어 있다거나, 또는 "직접 접속"되어 있다고 기재되는 경우에는, 제3의 구성 요소 또는 수단이 존재하지 않는 것으로 이해하여야 한다.

마찬가지로, 각 구성 요소 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 " ~ 사이에"와 "바로 ~ 사이에", 또는 " ~ 에 이웃하는"과 " ~ 에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지의 취지를 가지고 있는 것으로 해석되어야 한다.

또한, 본 명세서에 있어서 "일면", "타면", "일측", "타측", "제1", "제2" 등의 용어는, 하나의 구성 요소에 대해서 이 하나의 구성 요소가 다른 구성 요소로부터 명확하게 구별될 수 있도록 하기 위해서 사용된다.

하지만, 이와 같은 용어에 의해서 해당 구성 요소의 의미가 제한적으로 사용되는 것은 아님을 알아야 한다.

또한, 본 명세서에서 "상", "하", "좌", "우" 등의 위치와 관련된 용어는, 사용된다면, 해당 구성 요소에 대해서 해당 도면에서의 상대적인 위치를 나타내고 있는 것으로 이해하여야 한다.

또한, 이들의 위치에 대해서 절대적인 위치를 특정하지 않는 이상은, 이들 위치 관련 용어가 절대적인 위치를 언급하고 있는 것으로 이해하여서는 아니 된다.

더욱이, 본 발명의 명세서에서는, "쪋부", "쪋기", "모듈", "장치" 등의 용어는, 사용된다면, 하나 이상의 기능이나 동작을 처리할 수 있는 단위를 의미한다.

이는 하드웨어 또는 소프트웨어, 또는 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있음을 알아야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 구현하기 위한 시스템의 구성도로서, 당뇨병 예후 예측 장치(100), 휴대용 단말기(200), 개인용 PC(300) 및 기관 서버(400)를 구비한다.

도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 구현하기 위한 시스템의 동작을 개략적으로 설명하면 다음과 같다.

당뇨병 예후 예측 장치(100)는 대상 환자군에 대하여 위암 수술을 받은 기간에 따라 대상을 분류하고, 위암 수술 후 일정기간 당뇨병 예후를 예측하기 위한 수술 전 변수를 선별하여 각 변수의 기준 값에 따라 당뇨병 예측 점수를 산출 및 검증한다.

휴대용 단말기(200)는 노트북, 태블릿 PC 또는 스마트폰 등의 형태로서, 당뇨병 예후 예측 애플리케이션을 탑재하고 무선 통신망을 통해 당뇨병 예후 예측 장치(100)로부터 산출된 당뇨병 예측 점수를 인가받아 사용자의 당뇨병 예후 증상을 자가 진단하게 한다.

개인용 PC(300)는 데스크톱 등의 형태로서, 컴퓨터 당뇨병 예후 예측 당뇨병 예후 예측 프로그램을 탑재하고 유선 통신망을 통해 당뇨병 예후 예측 장치(100)로부터 산출된 당뇨병 예측 점수를 인가받아 사용자의 당뇨병 예후 증상을 자가 진단하게 한다.

기관 서버(400)는 각종 의료 기관, 건강 보험공단, 각종 보험사 등의 업무용 서버로서, 해당 사용자의 승인 하에 당뇨병 예후 예측 장치(100)와 연동하여 유선 통신망을 통해 해당 사용자의 당뇨병 예후 예측 데이터를 제공받는다.

도 2는 도 1에 도시된 예측 시스템 내 당뇨병 예후 예측 장치(100)의 블록도로서, 대상 분류부(110), 변수 선별부(120), 점수 산출부(130) 및 예측 능력 검증부(140)를 구비한다.

도 1 내지 도 3을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 동작을 개략적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 환자군에 대하여, 수술 전 각종 임상 지표를 이용해 당뇨병 예측 점수를 산출하고, 당뇨병 예후 예측 애플리케이션 또는 당뇨병 예후 예측 프로그램과의 연동을 통해 수술 이후 제2형 당뇨병의 다양한 진행 과정에 대한 예측 데이터를 휴대용 단말기(200), 개인용 PC(300) 및/또는 기관 서버(400)에 제공하기 위하여 다음과 같은 알고리즘을 제공한다.

먼저, 대상 분류부(110)가 대상 환자군에 대하여 위암 수술을 받은 기간에 따라 기본 집단과 검증 집단으로 분류한다(S100).

변수 선별부(120)가 대상 분류부(110)에서 분류된 대상 환자군의 위암 수술 후 일정기간 당뇨병 예후를 예측하기 위한 수술 전 변수를 선별한다(S200).

점수 산출부(130)가 변수 선별부(120)에서 선별된 수술 전 변수를 인가받아 각 변수의 기준 값에 따라 당뇨병의 진행 증상을 평가하는 당뇨병 예측 점수를 산출한다(S300).

예측 능력 검증부(140)가 점수 산출부(130)에서 산출된 당뇨병 예측 점수를 인가받아 기본 집단 및 검증 집단에 대하여 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적을 계산하여 점수 체계의 유용성을 검증한다(S400).

추가적으로, 예측 능력 검증부(140)가 점수 산출부(130)에서 산출된 당뇨병 예측 점수를 복수개의 기계 학습 기법을 이용한 모델의 예측값과 비교하여 점수 체계의 유용성을 검증한다(S500).

도 1 내지 도 8을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법의 유기적인 동작을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 일 실시예는 한국의 건강보험공단 데이터를 기반으로, 위암 수술을 시행받은 5,150 명의 환자 데이터를 수집하여 수행되었다.

도 4에서 보는 바와 같이, 대상 분류부(110)는 2002 년부터 2003 년까지 위암 수술을 받은 61,179 명의 환자들을 다음과 같은 5 그룹의 대상으로 분류한다.

즉, 인덱스 날짜(index date) 전 2 년 내에 다른 암 또는 화학 요법의 이전 병력을 가진 제1 대상(n = 13,006), 인덱스 날짜 전 2 년 내에 당뇨병 또는 항 당뇨병 약물 치료(antidiabetic medication)의 코드가 없는 제2 대상(n = 41,791), 누락된 변수(missing variable)를 가진 제3 대상(n = 240), 인덱스 날짜 후 3 년 내에 사망한 제4 대상(n = 992) 및 당뇨병 관해를 평가하기 적합한 제5 대상(n = 5,150)으로 분류한다.

대상 분류부(110)는 5,150 명의 제2형 당뇨병 관해를 평가하기 적합한 제5 대상을 다시 제1 기간, 본 실시예에서는 2004 년부터 2011 년까지 위암 수술을 받은 환자들로 구성된 기본 집단(primary cohort, n = 3,546)과 제1 기간 이후의 제2 기간, 본 실시예에서는 2012 년부터 2014 년까지 위암 수술을 받은 환자들로 구성된 검증 집단(validation cohort, n = 1,604)으로 분류한다.

그 다음, 변수 선별부(120)는 위암 수술 전 당뇨병의 병력이 있었던 만성질환자에 대하여, 로지스틱 회귀모형을 이용하여 위암 수술 후 일정기간, 예를 들어 3년간 제2형 당뇨병 예후를 예측하기 위한 수술 전 변수를 선별한다.

여기에서, 로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)은 하나의 종속 변인에 영향을 주는 변인이 무엇이고 그 변인 중 가장 큰 영향을 미치는 변인이 무엇인지, 또한 종속 변인을 설명해 줄 수 있는 가장 적합한 모형이 무엇인지를 밝히는 통계적 방법인 회귀 분석의 한 종류로서, 특히 종속 변인이 집단을 두 집단으로 나누는 이분 변인일 때 주로 사용하는 통계적 방법을 의미한다.

수술 전 변수는 수술 직전 나이, 체질량 지수(Body mass index, BMI), 위암 수술 방법, 공복 혈당, 당뇨병 약물 치료 데이터를 포함한다.

이와 같은 데이터는 기관 서버(400)에 해당하는 건강보험공단 심사 평가원의 보건 의료 빅데이터 개방 시스템을 통해 건강검진 코호트 데이터 베이스를 제공받을 수도 있고, 진료기관의 진료 데이터 베이스를 제공받을 수도 있다.

점수 산출부(130)는 변수 선별부(120)에서 선별된 수술 전 변수를 인가받아 각 변수의 기준 값 또는 서브 항목에 따라 차등을 두어 당뇨병 예측 점수를 산출한다.

특히, 수술 전 변수의 교차비(Odds ratio)를 참고하여 각 변수의 가중치를 부여하여 계산한다.

여기에서, 교차비는 개인 또는 한 그룹에서 동일한 사례가 발생할 확률을 다른 개인 또는 다른 그룹에서 발생할 확률과 비교한 값을 의미한다.

예를 들어, 당뇨를 기준 당뇨(예를 들어, 100mg/dL)와 비교 분석하여 비교 값의 차이를 기초로 사용자 건강의 상대적 좋고 나쁜 정보를 나타내는 점수를 산출할 수 있다.

본 실시예에서는 도 5에서 보는 바와 같이, 위암 수술 후 3년 당시 제2차 당뇨병 관해의 수술 전 변수 중 수술 직전 나이가 65세 이상을 기준값(reference)으로 설정하는 경우, 65세 미만인 환자는 수술 직전 나이의 교차비는 1.41이다.

또한, 위암 수술 방법이 부분 위 절제술을 기준값으로 설정하는 경우, 전체 위 절제술 환자는 위암 수술 방법의 교차비는 1.46이다.

상기 5개의 수술 전 변수는 위암 수술 후 제2차 당뇨병 예후의 독립된 예측 변수이고, 완전 조절된 예측 모델의 변수에는 성별, 흡연 상태, 알코올 소비량, 운동, 수입 상태, 혈압, 보조 화학 요법(adjuvant chemotherapy), 고혈압, 이상 지질 혈증(dyslipidemia), 울혈성 심부전증(congestive heart failure), 폐 질환, 간 질환, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 치매(dementia)를 포함한다.

도 5에서, 이벤트는 제2차 당뇨병 발병 확률과 연관된 의료 관련 활동수로 카운트되는데, 의료 관련 활동은 병원에서의 진료, 처방 또는 건강 검진 등이 포함될 수 있고, 당뇨병 약물 치료 데이터는 약 성분의 개수로 카운트된다.

또한, 점수 산출부(130)는 도 6에서 보는 바와 같이, 변수 선별부(120)에서 선별된 5개의 수술 전 변수에 대하여 최고 총 14점 만점의 당뇨병 예측 점수를 산출한다.

즉, 체질량 지수가 25 미만인 경우 '0'점, 25 이상인 경우 '1'점을 부과하고, 수술 전 변수가 위암 수술 방법인 경우 서브 항목이 부분 위 절제술일 때 '0'점, 전체 위 절제술일 때 '1'점을 부과한다.

수술 직전 나이가 65세 이상인 경우 '0'점, 65세 미만인 경우 '1'점을 부과하고, 공복 혈당이 130 초과인 경우 '0'점, 130 이하인 경우 '2'점을 부과한다.

마지막으로, 수술 전 변수가 당뇨병 약물 치료인 경우 서브 항목이 술포닐우레아(sulfonylurea)를 포함하는 병용 요법(combination therapy)일 때 '0'점, 술포닐우레아를 포함하지 않는 병용 요법일 때 '4'점, 술포닐우레아 단일 요법(single therapy)일 때 '3'점, 술포닐우레아를 포함하지 않는 단일 요법일 때 '9'점을 부과한다.

따라서, 체질량 지수가 25 이상이고, 위암 수술 방법이 전체 위 절제술이며, 수술 직전 나이가 65세 미만이고, 공복 혈당이 130 이하이며, 당뇨병 약물 치료가 술포닐우레아를 포함하지 않는 단일 요법인 경우 최고 총점인 '14'점 만점이 부과된다.

예측 능력 검증부(140)는 수신자 조작 특성(Reciever Operating Characteristic, ROC) 곡선 아래 면적(area under ROC curve)을 계산하고, 대상 환자군을 학습 집단(training cohort) 및 검증 집단(validation cohort)으로 나누어 점수 체계의 유용성을 검증한다.

여기에서, 수신자 조작 특성은 분류 모델의 성능을 평가하기 위한 그래프로 참인 '1'과 거짓인 '0'을 나누는 기준 값(threshold value)에 따른 성능을 나타내고, 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적이 '1'에 가까울수록 좋은 성능의 분류 모델을 의미한다.

도 7에서 보는 바와 같이, 분류된 기본 집단, 즉 학습 집단(training cohort)과 검증 집단에 대하여 점수 산출부(130)에서 산출된 당뇨병 예측 점수를, 예측 능력 검증부(140)가 기계 학습(machine learning) 기법을 이용한 모델들의 예측값과 비교한다.

그 결과, 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적이 거의 일치함을 알 수 있었다.

즉, 학습 집단과 검증 집단에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 산출한 당뇨병 예측 점수는 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적이 각각 0.73, 0.72로서, 상기 배경기술에서 언급된 기계 학습 기법들 중 랜덤 포레스트의 경우 0.75, 0.71, 익스트림 그레이디언트 부스팅(XGBoost)의 경우 0.74, 0.70, 라소 회귀 분석(LASSO regression analysis)의 경우 0.75, 0.75와 95 % 신뢰 구간에서 거의 일치한다.

본 발명의 예측 능력 검증부(140)는 이렇게 점수 산출부(130)에서 산출한 당뇨병 예측 점수를 상기 기계 학습 기법들을 이용한 모델의 예측값과 비교하여 점수 체계의 예측 능력의 유용성을 검증한다.

또한, 도 8에서 학습 집단 및 검증 집단에 대하여 위암 수술을 받은 지 3년, 6년, 9년된 환자군의 당뇨병 예측 점수 대비 제2형 당뇨병 관해가 실제 진행된 비율을 살펴보면, 전반적으로 당뇨병 예측 점수대가 높을수록 제2형 당뇨병 관해가 진행된 비율이 높고, 점수대 별로 위암 수술을 받은 햇수가 길수록 제2형 당뇨병 관해가 진행된 비율이 낮게 나타남을 알 수 있다.

즉, 당뇨병 예측 점수대가 0~2 점 대보다 12~14 점 대까지 높아질수록 제2형 당뇨병 관해 증상, 즉 위암 수술 이후 당뇨병 약을 중단한 상태로 정상 혈당을 유지하는 환자의 비율이 비례해서 높아지고, 동일한 당뇨병 예측 점수대(0~2 점 대 내지 12~14 점 대)에서는 위암 수술을 받은 햇수가 길수록(3년 < 6년 < 9년) 당뇨병 약을 중단한 상태로 정상 혈당을 유지하는 환자의 비율이 반비례해서 낮아진다.

상기에서는 위암 수술을 받은 제2형 당뇨병 환자들 중 관해 증상의 진행을 경험한 환자들을 예시하여 설명되어 있지만, 이는 하나의 실시예로서 이를 한정하는 것은 아니다.

이와 같이, 본 발명은 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 환자군에 대하여, 수술 전 각종 임상 지표를 이용해 당뇨병 예측 점수를 산출하고, 당뇨병 예후 예측 애플리케이션 또는 당뇨병 예후 예측 프로그램과의 연동을 통해 수술 이후 제2형 당뇨병의 다양한 진행 과정에 대한 정확한 예측 데이터를 제공할 수 있는 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법을 제공한다.

이를 통하여, 본 발명은 위암 수술 이후 발생할 수 있는 제2형 당뇨병의 다양한 진행과정을 효과적으로 예측할 수 있어, 수술 이후 혈당 관리의 적절성이 현저하게 향상되고, 수술 이후 당뇨병 약물 치료의 반복 처방으로 인한 부작용을 예방할 수 있다.

이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.

그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

본 발명은 위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 환자군에 대하여, 수술 전 각종 임상 지표 및 다양한 기계 학습 기법과의 비교를 이용해 당뇨병 예측 점수를 산출 및 검증하여 정확한 예측 데이터를 제공하는 위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법에 관한 것으로서, 수술 이후 혈당 관리의 적절성이 현저하게 향상되고, 수술 이후 당뇨병 약물 치료의 반복 처방으로 인한 부작용을 예방할 수 있으며, 환자가 애플리케이션 등을 통해 간단하고 편리하게 자가 진단이 가능하고, 예측의 정확도가 높은 바, 제2형 당뇨병 진단 분야에서 유용하게 이용될 수 있다.

Claims

(a) 대상 분류부가 대상 환자군에 대하여 위암 수술을 받은 기간에 따라 기본 집단과 검증 집단으로 분류하는 단계;

(b) 변수 선별부가 상기 분류된 대상 환자군의 위암 수술 후 일정기간 당뇨병 예후를 예측하기 위한 수술 전 변수를 선별하는 단계;

(c) 점수 산출부가 상기 선별된 수술 전 변수를 인가받아 각 변수의 기준 값에 따라 당뇨병의 진행 증상을 평가하는 당뇨병 예측 점수를 산출하는 단계; 및

(d) 예측 능력 검증부가 상기 산출된 당뇨병 예측 점수를 인가받아 상기 기본 집단 및 상기 검증 집단에 대하여 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적을 계산하여 점수 체계의 유용성을 검증하는 단계;

를 포함하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제1항에 있어서,

상기 (a) 단계에서,

상기 대상 분류부는

상기 대상 환자군 중 제1 기간에 위암 수술을 받은 환자들로 구성된 상기 기본 집단과,

상기 제1 기간 이후의 제2 기간에 위암 수술을 받은 환자들로 구성된 상기 검증 집단으로 분류하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제1항에 있어서,

상기 (b) 단계는,

위암 수술 전 제2형 당뇨병 병력이 있었던 상기 대상 환자군에 대하여, 상기 변수 선별부가 로지스틱 회귀모형을 이용하여 상기 제2형 당뇨병의 예후를 예측하는 상기 수술 전 변수를 선별하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제1항에 있어서,

상기 선별된 수술 전 변수는

수술 직전 나이, 체질량 지수, 위암 수술 방법, 공복 혈당 및 당뇨병 약물 치료 데이터를 포함하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제4항에 있어서,

상기 (b) 단계에서,

상기 변수 선별부는 상기 선별된 수술 전 변수를 제2차 당뇨병 예후의 독립된 예측 변수로 설정하고,

성별, 흡연 상태, 알코올 소비량, 운동, 수입 상태, 혈압, 보조 화학 요법, 고혈압, 이상 지질 혈증, 울혈성 심부전증, 폐 질환, 간 질환, 만성 신장 질환, 뇌졸중 및 치매를 조절된 예측 변수로 설정할 수 있는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제1항에 있어서,

상기 (c) 단계에서,

상기 점수 산출부가 상기 선별된 수술 전 변수의 기준 값 외에 변수의 서브 항목에 따라 상기 당뇨병 예측 점수를 산출하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제6항에 있어서,

상기 (c) 단계에서,

상기 변수의 서브 항목은,

상기 선별된 수술 전 변수가 위암 수술 방법인 경우, 부분 위 절제술 및 전체 위 절제술을 포함하고,

상기 선별된 수술 전 변수가 당뇨병 약물 치료인 경우, 술포닐우레아를 포함하는 병용 요법, 술포닐우레아를 포함하지 않는 병용 요법, 술포닐우레아 단일 요법 및 술포닐우레아를 포함하지 않는 단일 요법을 포함하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제1항에 있어서,

상기 (c) 단계에서,

상기 점수 산출부는 상기 선별된 수술 전 변수의 교차비를 참고하여 각 변수의 가중치를 부여해서 상기 당뇨병 예측 점수를 계산하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제1항에 있어서,

상기 (d) 단계는,

상기 예측 능력 검증부가 상기 산출된 당뇨병 예측 점수를 복수개의 기계 학습 기법을 이용한 모델의 예측값과 비교하여 상기 점수 체계의 유용성을 검증하는 단계;

를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.
제9항에 있어서,

상기 복수개의 기계 학습 기법은,

랜덤 포레스트 기법, 익스트림 그레이디언트 부스팅 기법 및 라소 회귀 분석 기법을 포함하는 것을 특징으로 하는,

위암 수술 이후 제2형 당뇨병 예후의 예측 방법.