WO2022127756A1 - Compounds as casein kinase inhibitors - Google Patents

Compounds as casein kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
WO2022127756A1
WO2022127756A1 PCT/CN2021/137686 CN2021137686W WO2022127756A1 WO 2022127756 A1 WO2022127756 A1 WO 2022127756A1 CN 2021137686 W CN2021137686 W CN 2021137686W WO 2022127756 A1 WO2022127756 A1 WO 2022127756A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
group
compound
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/137686
Other languages
French (fr)
Inventor
Enxing ZHOU
Yuan Liu
Hanping Wang
Guanglong WU
Ning SHAO
Original Assignee
Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Priority to CN202180083437.4A priority Critical patent/CN116744926A/en
Publication of WO2022127756A1 publication Critical patent/WO2022127756A1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the circadian clock links our daily cycles of sleep and activity to the external environment. Deregulation of the clock is implicated in a number of human disorders, including depression, seasonal affective disorder, and metabolic disorders.
  • the circadian clock may regulate multiple downstream rhythms, such as those in sleep and awakening, body temperature, and hormone secretion (Ko and Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271-R277. ) .
  • diseases such as depression, seasonal affective disorder, and metabolic disorders, may have a circadian origin (Barnard and Nolan, PLoS Genet. 2008 May; 4 (5) : e1000040. ) .
  • Casein kinase is closely related Ser-Thr protein kinases that serve as key clock regulators that dramatically alter the circadian period. There is a continuing need for CK inhibitors in the treatment of diseases.
  • the present disclosure provides a series of compounds as potent inhibitors of casein kinase.
  • each A and Z is independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aryl, and optionally substituted C 2 -C 9 heteroaryl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and optional
  • R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached form an optionally substituted ring.
  • R 1 is -CH 3
  • Z is not selected from the group consisting of:
  • R 1 is selected from the group consisting of:
  • Z is not selected from the group consisting of:
  • R 1 is selected from the group consisting of deuterium, optionally substituted -methyl- (C 1 -C 9 ) heteroaryl, optionally substituted -halomethyl, optionally substituted deuterated methyl, optionally substituted -methyl- (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted -methyl-thio, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, optionally substituted - (C 1 ) acyl- (C 1 -C 9 ) heteroaryl, optionally substituted - (C 1 ) acyl- (C 6 -C 10 ) aryl, optionally substituted - (C 1 ) acyl-tetrahydrofuran, optionally substituted - (C 1 ) acyl- (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted -halo (C 2 ) acyl, optionally substituted - (C 2 ) acyl-hydroxy, optionally substituted (C 2 )
  • R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, optionally substituted - (C 5 -C 6 ) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • R 1 is optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran.
  • R 1 is optionally substituted sulfonyl.
  • R 1 is optionally substituted thio.
  • R 1 is optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl.
  • R 1 is optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle.
  • R 1 is optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, and optionally substituted phenyl.
  • each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • said R 2a is hydrogen and said R 2b is hydrogen.
  • said R 2a O and said R 2b is absent.
  • Q is optionally substituted -CH 2 -CH 2 -.
  • said Z is selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine.
  • each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle.
  • each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl.
  • said A is optionally substituted C 6 -C 14 aryl.
  • said A is optionally substituted phenyl.
  • each R 7 is halogen
  • the present application provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, wherein, said compound is selected from the group consisting of:
  • the present application provides a composition comprising a compound of any one of the present application or of any of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application provides a method for inhibiting casein kinase (CK) activity, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of any of the present application or of any of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
  • CK casein kinase
  • casein kinase is selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1 ⁇ ) , casein kinase I delta (CK1 ⁇ ) and casein kinase I epsilon (CK1 ⁇ ) .
  • said method is selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
  • the present application provides a method for preventing and/or treating a disease or disorder, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the present application or of any of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
  • said disease or disorder is selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease.
  • said disease or disorder is selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder.
  • said disease or disorder is selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
  • FIG. 1 to FIG. 134 illustrate the synthetic schemes of compound I-1 to compound I-134.
  • alkyl generally refers to a linear or branched-chain saturated hydrocarbyl substituent (i.e., a substituent obtained from a hydrocarbon by removal of a hydrogen) containing from one to twenty carbon atoms; for example, from one to twelve carbon atoms; in another example, from one to ten carbon atoms; in another embodiment, from one to six carbon atoms; and in another embodiment, from one to four carbon atoms (such as 1, 2, 3 or more carbon atoms) .
  • a linear or branched-chain saturated hydrocarbyl substituent i.e., a substituent obtained from a hydrocarbon by removal of a hydrogen
  • substituents may include e.g., methyl, ethyl, propyl (including n-propyl and isopropyl) , butyl (including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and terf-butyl) , pentyl, isoamyl, hexyl and the like.
  • the number of carbon atoms in a hydrocarbyl substituent i.e., alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, etc.
  • C 1 -C 6 alkyl may refer to an alkyl substituent containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • the “alkyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • alkenyl generally refers to a linear or branched-carbon radicals having at least one carbon-carbon double bond.
  • the term “alkenyl” may contain conjugated and non-conjugated carbon-carbon double bonds or combinations thereof.
  • An alkenyl group for example and without being limited thereto, may contain two to about twenty carbon atoms or, in a particular embodiment, two to about twelve carbon atoms. In embodiments, alkenyl groups may contain two to about four carbon atoms (such as 2, 3 or more carbon atoms) .
  • alkenyl groups include, but are not limited thereto, ethenyl, propenyl, allyl, propenyl, butenyl and 4- methylbutenyl.
  • alkenyl contain groups having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “alkenyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • alkynyl generally refers to linear or branched carbon radicals having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the term “alkynyl” may contain conjugated and non-conjugated carbon-carbon triple bonds or combinations thereof.
  • Alkynyl group for example and without being limited thereto, may contain two to about twenty carbon atoms or, in a particular embodiment, two to about twelve carbon atoms. In embodiments, alkynyl groups may contain two to about ten carbon atoms. Some examples may be alkynyl having two to about four carbon atoms (such as 2, 3 or more carbon atoms) .
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • Examples of such groups include propargyl, butynyl, and the like.
  • the “alkynyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • amino As used herein, the term “amino” , either alone or within other terms, generally refers to formula -NH 2 group.
  • the “amino” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • the term “carbocycle” generally refers to a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic, bicyclic, or polycyclic ring system having from 3 to 14 ring atoms (and all combinations and subcombinations of ranges and specific numbers of carbon atoms therein) wherein all of the ring atoms are carbon atoms.
  • Monocyclic carbocycles may have 3 to 6 ring atoms, or 5 to 6 ring atoms.
  • Bicyclic carbocycles may have 7 to 12 ring atoms, e.g., arranged as a bicyclo [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] or [6, 6] system, or 9 or 10 ring atoms arranged as a bicyclo [5, 6] or [6, 6] system.
  • the term “carbocycle” may contain, for example, a monocyclic carbocycle ring fused to an aryl ring (e.g., a monocyclic carbocycle ring fused to a benzene ring) .
  • Carbocyles may have 3 to 8 carbon ring atoms.
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a - C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “carbocycle” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • heterocycle generally refers to a monocyclic, bicyclic, or polycyclic ring system having from 3 to 14 ring atoms (also referred to as ring members) wherein at least one ring atom in at least one ring may be a heteroatom selected from N, O, P, or S (and all combinations and subcombinations of ranges and specific numbers of carbon atoms and heteroatoms therein) .
  • the heterocycle may have from 1 to 4 ring heteroatoms independently selected from N, O, P, or S.
  • One or more N, C, or S atoms in a heterocycle may be oxidized.
  • a monocylic heterocycle may have 3 to 7 ring members (e.g., 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, P, or S)
  • a bicyclic heterocycle may have 5 to 10 ring members (e.g., 4 to 9 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, P, or S)
  • the heterocycle that contains the heteroatom may be non-aromatic. Unless otherwise noted, the heterocycle is attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure.
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “heterocycle” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • aryl generally refers to an aromatic substituent containing one ring or two or three fused rings.
  • the aryl substituent may have six to eighteen carbon atoms.
  • the aryl substituent may have six to fourteen carbon atoms.
  • the term “aryl” may refer to substituents such as phenyl, naphthyl and anthracenyl.
  • aryl may also contain substituents such as phenyl, naphthyl and anthracenyl that are fused to a C 4 -C 10 carbocyclic ring, such as a C 5 or a C 6 carbocyclic ring, or to a 4-to 10-membered heterocyclic ring, wherein a group having such a fused aryl group as a substituent is bound to an aromatic carbon of the aryl group.
  • substituents such as phenyl, naphthyl and anthracenyl that are fused to a C 4 -C 10 carbocyclic ring, such as a C 5 or a C 6 carbocyclic ring, or to a 4-to 10-membered heterocyclic ring, wherein a group having such a fused aryl group as a substituent is bound to an aromatic carbon of the aryl group.
  • the one or more substituents may be each bound to an aromatic carbon of the fused aryl group.
  • the fused C 4 -C 10 carbocyclic or 4-to 10-membered heterocyclic ring may optionally be optionally substituted.
  • aryl groups may include accordingly phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl (also known as “tetralinyl” ) , indenyl, isoindenyl, indanyl, anthracenyl, phenanthrenyl, benzonaphthenyl (also known as “phenalenyl” ) , and fluorenyl.
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “aryl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • heteroaryl generally refers to an aromatic ring structure containing from 5 to 14 ring atoms in which at least one of the ring atoms is a heteroatom (for example, oxygen, nitrogen, or sulfur) , with the remaining ring atoms being independently selected from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • a heteroaryl may be a single ring or 2 or 3 fused rings.
  • heteroaryl substituents may include but not limited to: 6-membered ring substituents such as pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, and pyridazinyl; 5-membered ring substituents such as triazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1, 2, 3-, 1, 2, 4-, 1, 2, 5-, or 1, 3, 4-oxadiazolyl and isothiazolyl; 6/5-membered fused ring substituents such as benzothiofuranyl, isobenzothiofuranyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl, and anthranilyl; and 6/6-membered fused ring substituents such as quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, and 1, 4-
  • the ring atom of the heteroaryl substituent that is bound to the group may be the at least one heteroatom, or it may be a ring carbon atom, where the ring carbon atom may be in the same ring as the at least one heteroatom or where the ring carbon atom may be in a different ring from the at least one heteroatom.
  • the group or substituent may be bound to the at least one heteroatom, or it may be bound to a ring carbon atom, where the ring carbon atom may be in the same ring as the at least one heteroatom or where the ring carbon atom may be in a different ring from the at least one heteroatom.
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “heteroaryl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • halogen generally refers to fluorine (which may be depicted as -F) , chlorine (which may be depicted as -Cl) , bromine (which may be depicted as -Br) , or iodine (which may be depicted as -I) .
  • the halogen may be chlorine.
  • the halogen may be fluorine.
  • the halogen may be bromine.
  • cyano As used herein, the term “cyano” , either alone or within other terms, generally refers to formula -CN group.
  • nitro generally refers to formula -NO 2 group.
  • hydroxy generally refers to formula -OH group.
  • the “hydroxy” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • the term “phosphorous-containing group” generally refers to functional group containing on or more phosphorous atoms.
  • silicon-containing group generally refers to functional group containing on or more silicon atoms.
  • the silicon -containing group may refer to -SiH 3 .
  • the “silicon-containing group” may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • thio As used herein, the term “thio” , either alone or within other terms, generally refers to formula -SH group.
  • the “thio” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • the “carboxyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • the “sulfonyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • the “sulfinyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • acyl generally refers to a carboxylic acid ester of the formula -C (O) R in which the non-carbonyl moiety of the ester group (i.e., R) may be selected from straight, branched, or cyclic alkyl.
  • the term acyl may include but not limited to acetyl, propionyl, butyryl and pentanoyl.
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “acyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • thioacyl generally refers to the formula -C (S) R in which the moiety of the ester group (i.e., R) may be selected from straight, branched, or cyclic alkyl.
  • R the moiety of the ester group
  • the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a -C b ” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent.
  • the “thioacyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • Ring generally refers to any covalently closed structure. Rings may include, for example, carbocycles, heterocycles, aryls and heteroaryls. Rings may be monocyclic or polycyclic. The “ring” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • treating generally refers to reversing, alleviating the progress of, or preventing the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition.
  • treatment generally refers to the act of treating as “treating” is defined immediately above.
  • treating may also include adjuvant and neo-adjuvant treatment of a subject.
  • the term “preventing” unless otherwise indicated, generally refers to precluding, averting, obviating, forestalling, stopping, or hindering something from happening, especially by advance action. It may be understood that where reduce, inhibit or prevent are used herein, unless specifically indicated otherwise, the use of the other two words may be also expressly disclosed.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” generally refers to a salt that may be pharmaceutically acceptable and that may possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts may include: acid addition salts, formed with inorganic acids or formed with organic acids or basic addition salts formed with the conjugate bases of any of the inorganic acids wherein the conjugate bases comprise a cationic component.
  • aqueous or nonaqueous solutions generally refers to aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use.
  • suitable aqueous and nonaqueous carriers, diluents, solvents or vehicles may include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like) , carboxymethylcellulose and suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Proper fluidity may be maintained, for example, by the use of coating materials such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants.
  • These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.
  • Prevention of the action of microorganisms may be ensured by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It may also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like.
  • Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be brought about by the inclusion of agents, such as aluminum monostearate and gelatin, which delay absorption.
  • Injectable depot forms may be made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide, poly (orthoesters) and poly (anhydrides) . Depending upon the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release may be controlled. Depot injectable formulations may be also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions which are compatible with body tissues. The injectable formulations may be sterilized, for example, by filtration through a bacterial-retaining filter or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable media just prior to use. Suitable inert carriers may include sugars such as lactose. Desirably, at least 95%by weight of the particles of the active ingredient may have an effective particle size in the range of 0.01 to 10 micrometers.
  • prodrug generally refers to a compound that is metabolized, for example hydrolyzed or oxidized, in the host to form the compound of the present invention.
  • Typical examples of prodrugs may include compounds that have biologically labile protecting groups on a functional moiety of the active compound.
  • Prodrugs may include compounds that can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, hydroxylated, dehydroxylated, hydrolyzed, dehydrolyzed, alkylated, dealkylated, acylated, dedcylated, phosphorylated, dephosphorylated to produce the active compound.
  • casein kinase generally refers to a protein having an activity of catalyzing the serine/threonine-selective phosphorylation of proteins. This activity may be referred to as “casein kinase activity” .
  • the Gene ID for gene encoding casein kinase may be 1453 or 1454.
  • the term “subject” generally refers to an animal, which may include, but not limited to, cattle, pigs, sheep, chicken, turkey, buffalo, llama, ostrich, dogs, cats, and humans, and the subject may be a human. It may be contemplated that in the method of treating a subject thereof of the sixth embodiment can be any of the compounds either alone or in combination with another compound of the present invention.
  • an “effective amount” generally refers to an amount of an agent or a compound being administered which will treat a disease or disorder, or some or all of the symptom. The result can be reduction and/or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease or disorder, or any other desired alteration of a biological system.
  • an “effective amount” for therapeutic uses is the amount of the composition including a compound as disclosed herein required to provide a clinically significant decrease in a disease or disorder symptoms without undue adverse side effects.
  • administering generally refers to the compound may be administered by any appropriate route, for example, orally, parenterally, intravenously, intradermally, subcutaneously, or topically, in liquid or solid form.
  • a substituent is “substitutable” or can be “substituted” if it comprises at least one atom that is bonded to one or more hydrogen atoms. If a substituent is described as being “substituted, ” hydrogen or a non-hydrogen substituent is in the place of a hydrogen substituent on a atom of the substituent.
  • a substituted alkyl substituent is an alkyl substituent wherein at least one hydrogen or a non-hydrogen substituent is in the place of a hydrogen substituent on the alkyl substituent.
  • monofluoroalkyl is alkyl substituted with a fluoro substituent
  • difluoroalkyl is alkyl substituted with two fluoro substituents. It should be recognized that if there is more than one substitution on a substituent, each substituent may be identical or different (unless otherwise stated) .
  • each substituent may be selected independent of the other (s) .
  • Each substituent therefore may be identical to or different from the other substituent (s) .
  • the term “optionally substituted” generally refers to a given moiety may consist of only hydrogen substituents through available valencies (unsubstituted) or may further comprise one or more non-hydrogen substituents through available valencies (substituted) that are not otherwise specified by the name of the given moiety.
  • R x is optionally substituted or R x is optionally substituted with R y ” may mean that R x may be substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R y , for example, R x may be substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R y , for example, R x may be substituted with 1, 2, or 3 R y , for example, R x may be substituted with one R y , for example, R x may be substituted with 2 R y , for example, R x may be substituted with 3 R y , for example, R x may be substituted with 4 R y , for example, R x may be substituted with 5 R y , for example, R x may be substituted with 6 R y , for example, R x may be substituted with 7 R y , for example, R x may be substituted with 8 R y , for example, R x may be substituted with 9 R y .
  • a non-hydrogen substituent may be any substituent that may be bound to an atom of the given moiety that is specified to be substituted.
  • substituent is itself optionally substituted by a further substituent.
  • the term “formula” may be hereinafter referred to as a “compound (s) of the invention” . Such terms are also defined to include all forms of the compound of formula, including hydrates, solvates, isomers, crystalline and non-crystalline forms, isomorphs, polymorphs, and metabolites thereof.
  • the compounds of formula, or pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in unsolvated and solvated forms.
  • the complex When the solvent or water is tightly bound, the complex may have a well-defined stoichiometry independent of humidity.
  • the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, the water/solvent content may be dependent on humidity and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry will be the norm.
  • the compounds of “formula” may have asymmetric carbon atoms.
  • the carbon-carbon bonds of the compounds of formula may be depicted herein using a solid line, a solid wedge, or a dotted wedge.
  • the use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms may be meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g. specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included.
  • the use of either a solid or dotted wedge to depict bonds to asymmetric carbon atoms may be meant to indicate that only the stereoisomer shown is meant to be included. It is possible that compounds of the present application may contain more than one asymmetric carbon atom.
  • a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms may be meant to indicate that all possible stereoisomers are meant to be included.
  • the compounds of formula can exist as enantiomers and diastereomers or as racemates and mixtures thereof.
  • the use of a solid line to depict bonds to one or more asymmetric carbon atoms in a compound of formula and the use of a solid or dotted wedge to depict bonds to other asymmetric carbon atoms in the same compound may be meant to indicate that a mixture of diastereomers is present.
  • the compounds of the present application may exist as clathrates or other complexes. Included within the scope of the invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes wherein, in contrast to the aforementioned solvates, the drug and host may be present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included may be complexes of formula containing two or more organic and/or inorganic components which may be in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes may be ionized, partially ionized, or non-ionized. For a review of such complexes, see J. Pharm. Sci., 64 (8) , 1269-1288 by Haleblian (August 1975) .
  • Stereoisomers of formula may include cis and trans isomers, optical isomers such as R and S enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, and tautomers of the compounds of formula, including compounds exhibiting more than one type of isomerism; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs) . Also included may be acid addition or base addition salts wherein the counterion is optically active, for example, D-lactate or L-lysine, or racemic, for example, DL-tartrate or DL-arginine.
  • the first type is the racemic compound (true racemate) referred to above wherein one homogeneous form of crystal is produced containing both enantiomers in equimolar amounts.
  • the second type is the racemic mixture or conglomerate wherein two forms of crystal are produced in equimolar amounts each comprising a single enantiomer.
  • the compounds of formula may exhibit the phenomena of tautomerism and structural isomerism.
  • the compounds of formula may exist in several tautomeric forms, including the enol and imine forms, and the keto and enamine forms, and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms may be included within the scope of compounds of formula.
  • Tautomers may exist as mixtures of a tautomeric set in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. Even though one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of formula.
  • the present invention also includes isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited in formula above, but for the fact that one or more atoms may be replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into compounds of formula include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as, but not limited to, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl.
  • isotopically-labeled compounds of formula for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, may be useful in drug and/or substrate tissue distribution assays.
  • Tritiated, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes may be particularly used for their ease of preparation and detectability.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., 2 H may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements and, hence, may be used in some circumstances.
  • Isotopically-labeled compounds of formula may generally be prepared by carrying out the procedures disclosed in the Schemes and/or in the Examples below, by substituting an isotopically-labeled reagent for a non-isotopically-labeled reagent.
  • the compounds of the present application may be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids.
  • a salt of the compound may be advantageous due to one or more of the salt's physical properties, such as enhanced pharmaceutical stability in differing temperatures and humidity, or a desirable solubility in water or oil.
  • a salt of a compound also may be used as an aid in the isolation, purification, and/or resolution of the compound.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • each A and Z may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aryl, and optionally substituted C 2 -C 9 heteroaryl;
  • R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and
  • R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring.
  • R 1 when R 1 is H, Z may not be selected from the group consisting of:
  • Z when R 1 is -CH 3 , Z may not be selected from the group consisting of:
  • R 1 is selected from the group consisting of:
  • Z may not be selected from the group consisting of:
  • R 1 may be selected from the group consisting of deuterium, optionally substituted -methyl- (C 1 -C 9 ) heteroaryl, optionally substituted -halomethyl, optionally substituted deuterated methyl, optionally substituted -methyl- (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted -methyl-thio, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, optionally substituted - (C 1 ) acyl- (C 1 -C 9 ) heteroaryl, optionally substituted - (C 1 ) acyl- (C 6 -C 10 ) aryl, optionally substituted - (C 1 ) acyl-tetrahydrofuran, optionally substituted - (C 1 ) acyl- (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted -halo (C 2 ) acyl, optionally substituted - (C 2 ) acyl-hydroxy, optionally substituted (C 2
  • R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, optionally substituted - (C 5 -C 6 ) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • R 1 may be optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl.
  • R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran.
  • R 1 may be optionally substituted sulfonyl.
  • R 1 may be optionally substituted thio.
  • R 1 may be optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl.
  • R 1 may be optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle.
  • R 1 may be optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • R 1 may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 3 .
  • R 1 may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 3 .
  • R 1 may be substituted with 1, 2, or 3 R 3 .
  • R 1 may be substituted with one R 3 .
  • R 1 may be substituted with 2 R 3 .
  • R 1 may be substituted with 3 R 3 .
  • each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl.
  • each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, and optionally substituted phenyl.
  • R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, optionally substituted - (C 5 -C 6 ) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted
  • R 1 may be optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl.
  • each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, optionally substituted - (C 5 -C 6 ) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted
  • R 1 may be optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • R 1 may be optionally substituted sulfonyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • R 1 may be optionally substituted thio, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • R 1 may be optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl. said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • said R 40 may be optionally substituted with one or more substitutions.
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen.
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -.
  • said Z may be optionally substituted C 6 -C 14 heteroaryl.
  • Z may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 5 .
  • Z may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 5 .
  • Z may be substituted with 1, 2, or 3 R 5 .
  • Z may be substituted with one R 5 .
  • Z may be substituted with 2 R 5 .
  • Z may be substituted with 3 R 5 .
  • each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle.
  • each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted methyl.
  • said Z may be optionally substituted C 6 -C 14 heteroaryl, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle.
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • R 5 may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 6 .
  • R 5 may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 6 .
  • R 5 may be substituted with 1, 2, or 3 R 6 .
  • R 5 may be substituted with one R 6 .
  • R 5 may be substituted with 2 R 6 .
  • R 5 may be substituted with 3 R 6 .
  • each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl.
  • said Z may be optionally substituted C 6 -C 14 heteroaryl, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl.
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl.
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl.
  • said A may be optionally substituted phenyl.
  • A may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 7 .
  • A may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 7 .
  • A may be substituted with 1, 2, or 3 R 7 .
  • A may be substituted with one R 7 .
  • A may be substituted with 2 R 7 .
  • A may be substituted with 3 R 7 .
  • each R 7 may be halogen.
  • each R 7 may be F.
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be optionally substituted C 6 -C 14 heteroaryl, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, and optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be optionally substituted sulfonyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be optionally substituted thio, said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl. said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle. said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • R 1 may be optionally substituted (C 1 -C 9 ) heteroaryl. said R 1 may be substituted with one or more R 3 , each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, and optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4 , each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
  • said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
  • Q may be optionally substituted -CH 2 -CH 2 -;
  • said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5 , each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6 , each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2 -C 6 ) acyl;
  • said A may be optionally substituted C 6 -C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7 , each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
  • Z may represent C 2 -C 9 heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more R 103 ,
  • A may represent C 6 -C 14 aryl, or C 2 -C 9 heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more R 104 ,
  • C 1 -C 6 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 14 aryl, C 2 -C 9 heterocyclyl, or C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 106 ,
  • R 1 and R 2a or R 1 and R 2b combined with the atoms to which they are attached form a C 2 -C 9 heterocyclyl or a C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 108 ,
  • C 1 -C 6 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 14 aryl, C 2 -C 9 heterocyclyl, and C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 109 ,
  • R 103 any two R 103 combined with the atoms to which they are attached form a C 3 -C 8 cycloalkyl, a C 2 -C 9 heterocyclyl, a C 6 -C 14 aryl, or a C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 109 ,
  • C 1 -C 6 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 14 aryl, C 2 -C 9 heterocyclyl, or C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 112 ,
  • C 1 -C 6 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 14 aryl, C 2 -C 9 heterocyclyl, or C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 100 ,
  • R 104 or any two R 105 combined with the atoms to which they are attached form C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 9 heterocyclyl, C 6 -C 14 aryl, or C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 100 ,
  • C 1 -C 6 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 14 aryl, C 2 -C 9 heterocyclyl, or C 2 -C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 100 ,
  • C 1 -C 6 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 14 aryl, C 2 -C 9 heterocyclyl, or C 2 -C 9 heteroaryl.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (II) ,
  • each A may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aryl, and optionally substituted C 2 -C 9 heteroaryl;
  • R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and
  • R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring
  • R 3 may be optionally substituted amino.
  • the present application provides a compound having the structure of formula (II) ,
  • each A may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aryl, and optionally substituted C 2 -C 9 heteroaryl;
  • R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and
  • R 3 may be selected from the group consisting of protium, deuterium, tritium, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted -OH, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) haloalkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, optionally substitute
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , Q and A in the compound having the structure of formula (II) may be defined as R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , Q and A in any one of the compounds having the structure of formula (I) .
  • each dashed line (---) represents a single or double bond
  • each X 1 and X 2 may be independently selected from the group consisting of S, O, N, optionally substituted NH, optionally substituted CH and optionally substituted CH 2 ; for example, each X 1 and X 2 may be independently optionally substituted with one or more R 3 consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C
  • each A may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aryl, and optionally substituted C 2 -C 9 heteroaryl;
  • R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl, and
  • R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring.
  • each X 1 and X 2 may be independently optionally substituted with one or more R 3 consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3 , optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) acyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioacyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, optionally substituted (C 3 -C 10 ) carbocycle, optionally substituted (C 2 -C 9 ) heterocycle, optionally substituted (
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , Q and A in the compound having the structure of formula (III) may be defined as R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , Q and A in any one of the compounds having the structure of formula (I) .
  • the compound may be one of the compounds in Table 1.
  • the present application provides a method for inhibiting casein kinase (CK) activity, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
  • the casein kinase (CK) may be selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1 ⁇ ) , casein kinase I delta (CK1 ⁇ ) and casein kinase I epsilon (CK1 ⁇ ) .
  • the method may be selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
  • the present application provides use the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application in the preparation of a drug and/or a kit for use in inhibiting casein kinase (CK) activity.
  • the casein kinase (CK) may be selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1 ⁇ ) , casein kinase I delta (CK1 ⁇ ) and casein kinase I epsilon (CK1 ⁇ ) .
  • the method may be selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
  • the present application provides the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application for use in inhibiting casein kinase (CK) activity.
  • the casein kinase (CK) may be selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1 ⁇ ) , casein kinase I delta (CK1 ⁇ ) and casein kinase I epsilon (CK1 ⁇ ) .
  • the method may be selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
  • the present application provides a method for preventing and/or treating a disease or disorder, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
  • the present application provides use the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application in the preparation of a drug and/or a kit for use in preventing and/or treating a disease or disorder.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
  • the present application provides the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application for use in preventing and/or treating a disease or disorder.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder.
  • the disease or disorder may be selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
  • the present application provides compositions comprising a compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the application may be administered orally.
  • Oral administration may involve swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be employed by which the compound enters the blood stream directly from the mouth.
  • the compounds of the present application may also be administered directly into the blood stream, into muscle, or into an internal organ.
  • Suitable means for parenteral administration may include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous.
  • Suitable devices for parenteral administration may include needle (including microneedle) injectors, needle-free injectors and infusion techniques.
  • the compounds of the present application may also be administered topically to the skin or mucosa, that is, dermally or transdermally. In some cases, the compounds of the present application may also be administered intranasally or by inhalation. In some cases, the compounds of the present application may be administered rectally or vaginally. In another embodiment, the compounds of the present application may also be administered directly to the eye or ear.
  • the dosage regimen for the compounds and/or compositions containing the compounds is based on a variety of factors, including the type, age, weight, sex and medical condition of the patient; the severity of the condition; the route of administration; and the activity of the particular compound employed. Thus, the dosage regimen may vary widely. Dosage levels of the order from about 0.01 mg to about 100 mg per kilogram of body weight per day may be useful in the treatment of the above-indicated conditions.
  • Suitable subjects according to the present invention include mammalian subjects. Mammals according to the present invention may include, but are not limited to, canine, feline, bovine, caprine, equine, ovine, porcine, rodents, lagomorphs, primates, and the like, and encompass mammals in utero. In one embodiment, humans are suitable subjects. Human subjects may be of either gender and at any stage of development.
  • the present application provides use of one or more compounds of the present application for the preparation of a medicament for the treatment of the conditions recited herein.
  • the compounds of the present application may be administered as compound per se.
  • pharmaceutically acceptable salts may be suitable for medical applications because of their greater aqueous solubility relative to the parent compound.
  • compositions may comprise a compound of the present application presented with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may be a solid product, a liquid, or both, and may be formulated with the compound as a unit-dose composition, for example, a tablet, which can contain from 0.05%to 95%by weight of the active compounds.
  • a compound of the present application may be coupled with suitable polymers as targetable drug carriers. Other pharmacologically active substances may also be present.
  • the compounds of the present invention may be administered by any suitable route, maybe in the form of a pharmaceutical composition adapted to such a route, and in a dose effective for the treatment intended.
  • the active compounds and compositions for example, may be administered orally, rectally, parenterally, or topically.
  • the compounds of the present application may be used, alone or in combination with other therapeutic agents, in the treatment of various conditions or disease states.
  • the compound (s) of the present application and other therapeutic agent (s) may be administered simultaneously (either in the same dosage form or in separate dosage forms) or sequentially.
  • the administration of two or more compounds “in combination” may mean that the two compounds are administered closely enough in time that the presence of one alters the biological effects of the other.
  • the two or more compounds may be administered simultaneously, concurrently or sequentially. Additionally, simultaneous administration may be carried out by mixing the compounds prior to administration or by administering the compounds at the same point in time but at different anatomic sites or using different routes of administration.
  • Standard abbreviations may be used, e.g., bp, base pair (s) ; kb, kilobase (s) ; pl, picoliter (s) ; s or sec, second (s) ; min, minute (s) ; h or hr, hour (s) ; aa, amino acid (s) ; nt, nucleotide (s) ; i.m., intramuscular (ly) ; i.p., intraperitoneal (ly) ; s.c., subcutaneous (ly) ; and the like.
  • FIG. 1 illustrates the synthetic scheme of compound I-1. As shown in FIG. 1, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) - 2-methoxyethan-1-one
  • FIG. 2 illustrates the synthetic scheme of compound I-2. As shown in FIG. 2, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 3 illustrates the synthetic scheme of compound I-3. As shown in FIG. 3, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone
  • FIG. 4 illustrates the synthetic scheme of compound I-4. As shown in FIG. 4, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (pyridin-4-yl) methanone
  • FIG. 5 illustrates the synthetic scheme of compound I-5. As shown in FIG. 5, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 6 illustrates the synthetic scheme of compound I-6. As shown in FIG. 6, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one
  • FIG. 7 illustrates the synthetic scheme of compound I-7. As shown in FIG. 7, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 8 illustrates the synthetic scheme of compound I-8. As shown in FIG. 8, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) -2, 2-dimethylpropan-1-one
  • FIG. 9 illustrates the synthetic scheme of compound I-9. As shown in FIG. 9, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (pyrimidin-2-ylmethyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • FIG. 10 illustrates the synthetic scheme of compound I-10. As shown in FIG. 10, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 3- ( (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) methyl) isoxazole
  • FIG. 11 illustrates the synthetic scheme of compound I-11. As shown in FIG. 11, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-ol
  • FIG. 12 illustrates the synthetic scheme of compound I-12. As shown in FIG. 12, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (oxetan-3-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • FIG. 13 illustrates the synthetic scheme of compound I-13. As shown in FIG. 13, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone
  • FIG. 14 illustrates the synthetic scheme of compound I-14. As shown in FIG. 14, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 15 illustrates the synthetic scheme of compound I-15. As shown in FIG. 15, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 16 illustrates the synthetic scheme of compound I-16. As shown in FIG. 16, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 17 illustrates the synthetic scheme of compound I-17. As shown in FIG. 17, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (pyridin-2-ylmethyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • FIG. 18 illustrates the synthetic scheme of compound I-18. As shown in FIG. 18, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (pyridin-3-ylmethyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • FIG. 19 illustrates the synthetic scheme of compound I-19. As shown in FIG. 19, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) -2-oxoethyl acetate
  • FIG. 20 illustrates the synthetic scheme of compound I-20. As shown in FIG. 20, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) -2-hydroxyethan-1-one
  • FIG. 21 illustrates the synthetic scheme of compound I-21. As shown in FIG. 21, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2)
  • Step 2 4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyrimidin-2-amine
  • FIG. 22 illustrates the synthetic scheme of compound I-22. As shown in FIG. 22, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (95 mg, 0.34 mmol) and Et 3 N (34 mg, 0.34 mmol) were added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (70 mg, 0.23 mmol) in DCM (10 mL) . The mixture was stirred at 25 °C for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (1: 1) and give the product.
  • FIG. 23 illustrates the synthetic scheme of compound I-23. As shown in FIG. 23, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) oxazole
  • FIG. 24 illustrates the synthetic scheme of compound I-24. As shown in FIG. 24, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
  • Step 2 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) acetamide (3)
  • Step 3 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 25 illustrates the synthetic scheme of compound I-25. As shown in FIG. 25, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 tert-butyl (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate (2)
  • Step 2 4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-amine
  • FIG. 26 illustrates the synthetic scheme of compound I-26. As shown in FIG. 26, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 27 illustrates the synthetic scheme of compound I-27. As shown in FIG. 27, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 28 illustrates the synthetic scheme of compound I-28. As shown in FIG. 28, the specific synthesis step is as follows:
  • FIG. 29 illustrates the synthetic scheme of compound I-29. As shown in FIG. 29, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 30 illustrates the synthetic scheme of compound I-30. As shown in FIG. 30, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 31 illustrates the synthetic scheme of compound I-31. As shown in FIG. 31, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 32 illustrates the synthetic scheme of compound I-32. As shown in FIG. 32, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 3 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pivalamide
  • FIG. 33 illustrates the synthetic scheme of compound I-33. As shown in FIG. 33, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-cyclobutyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 34 illustrates the synthetic scheme of compound I-34. As shown in FIG. 34, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 35 illustrates the synthetic scheme of compound I-35. As shown in FIG. 35, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methyl-d3) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 36 illustrates the synthetic scheme of compound I-36. As shown in FIG. 36, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one
  • Step 2 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one
  • Step 3 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan -2-one
  • FIG. 37 illustrates the synthetic scheme of compound I-37. As shown in FIG. 37, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 N- (4- (5- (fluoromethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 39 illustrates the synthetic scheme of compound I-39. As shown in FIG. 39, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (difluoromethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 40 illustrates the synthetic scheme of compound I-40. As shown in FIG. 40, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxyethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 41 illustrates the synthetic scheme of compound I-41. As shown in FIG. 41, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2- (methylamino) ethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
  • Step 2 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2- (methylamino) ethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 42 illustrates the synthetic scheme of compound I-42. As shown in FIG. 42, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (2-fluoroethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 43 illustrates the synthetic scheme of compound I-43. As shown in FIG. 43, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
  • Step 2 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) acetamide (3)
  • Step 3 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 44 illustrates the synthetic scheme of compound I-44. As shown in FIG. 44, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
  • Step 2 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 45 illustrates the synthetic scheme of compound I-45. As shown in FIG. 45, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 46 illustrates the synthetic scheme of compound I-46. As shown in FIG. 46, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (oxetan-3-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 47 illustrates the synthetic scheme of compound I-47. As shown in FIG. 47, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 48 illustrates the synthetic scheme of compound I-48. As shown in FIG. 48, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 49 illustrates the synthetic scheme of compound I-49. As shown in FIG. 49, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 50 illustrates the synthetic scheme of compound I-50. As shown in FIG. 50, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 51 illustrates the synthetic scheme of compound I-51. As shown in FIG. 51, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (1- (methylthio) vinyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 52 illustrates the synthetic scheme of compound I-52. As shown in FIG. 52, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methoxyvinyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 53 illustrates the synthetic scheme of compound I-53. As shown in FIG. 53, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- ( (methylthio) methyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • the reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
  • FIG. 54 illustrates the synthetic scheme of compound I-54. As shown in FIG. 54, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylthio) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 55 illustrates the synthetic scheme of compound I-55. As shown in FIG. 55, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5- (cyclopropanecarbonyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) butyramide
  • the reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
  • FIG. 56 illustrates the synthetic scheme of compound I-56. As shown in FIG. 56, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-butyryl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) butyramide
  • the reaction mixture was stirred at 25 °C for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was filtered and concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) .
  • FIG. 57 illustrates the synthetic scheme of compound I-57. As shown in FIG. 57, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethane-1-thione (2)
  • Step 2 N- (4- (5-ethanethioyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 58 illustrates the synthetic scheme of compound I-58. As shown in FIG. 58, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 59 illustrates the synthetic scheme of compound I-59. As shown in FIG. 59, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (azidomethyl) -4-methoxybenzene ethyl 2- (4-bromo-5- (chloromethyl) -3- (4- fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) acetate (2)
  • Step 2 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6 (7H) -one (3)
  • Step 3 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-6 (7H) -one
  • FIG. 60 illustrates the synthetic scheme of compound I-60. As shown in FIG. 60, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (3- (2-cyclopropylpyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 61 illustrates the synthetic scheme of compound I-61. As shown in FIG. 61, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 2 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (3)
  • Step 3 1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (4)
  • Step 4 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1- one (5)
  • NBS (3.78 g, 21.2 mmol) was added to a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (5 g, 19.3 mmol) in ACN (50 mL) .
  • the reaction mixture was stirred at 25 °C for 15 h.
  • the reaction mixture was concentrated under pressure.
  • the crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (2: 1) to give product.
  • Step 5 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methoxypyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 62 illustrates the synthetic scheme of compound I-62. As shown in FIG. 62, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 63 illustrates the synthetic scheme of compound I-63. As shown in FIG. 63, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (3- (6-aminopyrimidin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 64 illustrates the synthetic scheme of compound I-64. As shown in FIG. 64, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- (2-aminopyridin-4-yl) -3- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 4 (5H) -one
  • FIG. 65 illustrates the synthetic scheme of compound I-65. As shown in FIG. 65, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 2 4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) picolinamide
  • FIG. 66 illustrates the synthetic scheme of compound I-66. As shown in FIG. 66, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide
  • FIG. 67 illustrates the synthetic scheme of compound I-67. As shown in FIG. 67, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2)
  • Step 2 2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (3)
  • Step 3 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (4)
  • Step 4 1- (3- (2-amino-6-methylpyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • the reaction mixture was stirred at 100 °C for 15 h.
  • the reaction mixture was concentrated under pressure.
  • the crude material was added to a silica gel column and was eluted with DCM/EtOAc (1: 2) .
  • the residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
  • FIG. 68 illustrates the synthetic scheme of compound I-68. As shown in FIG. 68, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-chloroacetamide (2)
  • Step 2 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (dimethylamino) acetamide
  • FIG. 69 illustrates the synthetic scheme of compound I-69. As shown in FIG. 69, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 (E) -N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) acrylamide
  • the reaction was quenched by H 2 O (50 mL) .
  • the mixture was concentrated.
  • the mixture was extracted with EA (50 mL*3) .
  • the combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product.
  • the reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
  • FIG. 70 illustrates the synthetic scheme of compound I-70. As shown in FIG. 70, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) picolinamide
  • Picolinoyl chloride (73 mg, 0.512 mmol) and Et 3 N (65 mg, 0.64 mmol) was added to a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (150 mg, 0.43 mmol) in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at 25 °C for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC DCM/MeOH (10: 1) and give the product.
  • FIG. 71 illustrates the synthetic scheme of compound I-71. As shown in FIG. 71, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 72 illustrates the synthetic scheme of compound I-72. As shown in FIG. 72, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-phenylacetamide
  • FIG. 73 illustrates the synthetic scheme of compound I-73. As shown in FIG. 73, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) benzamide
  • FIG. 74 illustrates the synthetic scheme of compound I-74. As shown in FIG. 74, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (phenylamino) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 75 illustrates the synthetic scheme of compound I-75. As shown in FIG. 75, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-cyclopropylacetamide
  • FIG. 76 illustrates the synthetic scheme of compound I-76. As shown in FIG. 76, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
  • Step 1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -1- (4-fluorophenyl) cyclopropane-1-carboxamide
  • FIG. 78 illustrates the synthetic scheme of compound I-78. As shown in FIG. 78, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) benzenesulfonamide
  • FIG. 79 illustrates the synthetic scheme of compound I-79. As shown in FIG. 79, the specific synthesis step is as follows:
  • Step1 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) methanesulfonamide
  • FIG. 80 illustrates the synthetic scheme of compound I-80. As shown in FIG. 80, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide
  • Step 2 2- (4-fluorophenyl) -N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (3)
  • Step 3 2- (4-fluorophenyl) -N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
  • FIG. 81 illustrates the synthetic scheme of compound I-81. As shown in FIG. 81, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 tert-butyl (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate
  • Step 2 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • Step 3 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (phenethylamino) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 82 illustrates the synthetic scheme of compound I-82. As shown in FIG. 82, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 2 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) -N- (2- (4-fluorophenyl) propanoyl) propanamide (3)
  • Step 3 N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) propanamide
  • FIG. 83 illustrates the synthetic scheme of compound I-83. As shown in FIG. 83, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pivalamide
  • FIG. 84 illustrates the synthetic scheme of compound I-84. As shown in FIG. 84, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • Step 2 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • Step 3 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • FIG. 85 illustrates the synthetic scheme of compound I-85. As shown in FIG. 85, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 2- ( (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) methyl) oxazole
  • FIG. 86 illustrates the synthetic scheme of compound I-86. As shown in FIG. 86, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 3- (2- ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • the reaction mixture was stirred at 80 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was concentrated under pressure.
  • the crude product was purified via Genal-Prep-HPLC to obtain the product.
  • FIG. 87 illustrates the synthetic scheme of compound I-87. As shown in FIG. 87, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • Step 2 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
  • Step 3 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
  • FIG. 88 illustrates the synthetic scheme of compound I-88. As shown in FIG. 88, the specific synthesis step is as follows:
  • Step 1 5-benzyl-3- (2- (difluoromethyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Provided are casein kinase inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts thereof. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of synthesis, and intermediates are also provided.

Description

COMPOUNDS AS CASEIN KINASE INHIBITORS BACKGROUND OF THE INVENTION
The circadian clock links our daily cycles of sleep and activity to the external environment. Deregulation of the clock is implicated in a number of human disorders, including depression, seasonal affective disorder, and metabolic disorders. For example, the circadian clock may regulate multiple downstream rhythms, such as those in sleep and awakening, body temperature, and hormone secretion (Ko and Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271-R277. ) . Furthermore, diseases such as depression, seasonal affective disorder, and metabolic disorders, may have a circadian origin (Barnard and Nolan, PLoS Genet. 2008 May; 4 (5) : e1000040. ) .
Casein kinase (CK) is closely related Ser-Thr protein kinases that serve as key clock regulators that dramatically alter the circadian period. There is a continuing need for CK inhibitors in the treatment of diseases.
SUMMARY OF THE INVENTION
The present disclosure provides a series of compounds as potent inhibitors of casein kinase.
In one aspect, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000001
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
each A and Z is independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6-C 14 aryl, and optionally substituted C 2-C 9 heteroaryl;
Q is selected from the group consisting of optionally substituted -CH 2-, optionally substituted -CH 2-CH 2-, optionally substituted -CH=CH-, and optionally substituted -CH 2-CH 2-CH 2-;
R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
each R 2a and R 2b is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl,
or R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached form an optionally substituted ring.
In some embodiments,
wherein, when R 1 is H, Z is not selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000002
when R 1 is -CH 3, Z is not selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000003
when R 1 is selected from the group consisting of:
-C (=O) -C 2H 5, -C (=O) -CH- (CH 3)  2, -C (=O) -CH 2-CN, -C (=O) -NH-CH 3, 
Figure PCTCN2021137686-appb-000004
Figure PCTCN2021137686-appb-000005
Z is not
Figure PCTCN2021137686-appb-000006
when R 1 is
Figure PCTCN2021137686-appb-000007
Z is not
Figure PCTCN2021137686-appb-000008
when R 1 is
Figure PCTCN2021137686-appb-000009
Z is not
Figure PCTCN2021137686-appb-000010
when R 1 is -C (=O) -CH 3, Z is not selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000011
Figure PCTCN2021137686-appb-000012
In some embodiments, wherein,
R 1 is selected from the group consisting of deuterium, optionally substituted -methyl- (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted -halomethyl, optionally substituted deuterated methyl, optionally substituted -methyl- (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted -methyl-thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 6-C 10) aryl, optionally substituted - (C 1) acyl-tetrahydrofuran, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted -halo (C 2) acyl, optionally substituted - (C 2) acyl-hydroxy, optionally substituted (C 2) thioacyl, optionally substituted - (C 3) acyl-amino, optionally substituted -C (=O) - (CH 2)  2-CH 3, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein,
R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally  substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein,
R 1 is optionally substituted (C 2-C 6) alkyl.
In some embodiments, wherein,
R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran.
In some embodiments, wherein,
R 1 is optionally substituted sulfonyl.
In some embodiments, wherein,
R 1 is optionally substituted thio.
In some embodiments, wherein,
R 1 is optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl.
In some embodiments, wherein,
R 1 is optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle.
In some embodiments, wherein,
R 1 is optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, said R 1 is substituted with one or more R 3, each R 3 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted  sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, =O, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl.
In some embodiments, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, and optionally substituted phenyl.
In some embodiments, wherein, said R 3 is substituted with one or more R 4, each R 4 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally  substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
In some embodiments, wherein, each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments, wherein, each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, wherein, said R 2a is hydrogen and said R 2b is hydrogen.
In some embodiments, wherein, said R 2a is =O and said R 2b is absent.
In some embodiments, wherein, Q is optionally substituted -CH 2-CH 2-.
In some embodiments, wherein, said Z is optionally substituted C 6-C 14 heteroaryl.
In some embodiments, wherein, said Z is selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine.
In some embodiments, wherein, said Z is substituted with one or more R 5, each R 5 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle.
In some embodiments, wherein, each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
In some embodiments, wherein, each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted methyl.
In some embodiments, wherein, said R 5 is substituted with one or more R 6, each R 6 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl.
In some embodiments, wherein, said A is optionally substituted C 6-C 14 aryl.
In some embodiments, wherein, said A is optionally substituted phenyl.
In some embodiments, wherein, said A is substituted with one or more R 7, each R 7 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, wherein, each R 7 is halogen.
In some embodiments, wherein, each R 7 is F.
In another aspect, the present application provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, wherein, said compound is selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000013
Figure PCTCN2021137686-appb-000014
Figure PCTCN2021137686-appb-000015
Figure PCTCN2021137686-appb-000016
Figure PCTCN2021137686-appb-000017
Figure PCTCN2021137686-appb-000018
Figure PCTCN2021137686-appb-000019
Figure PCTCN2021137686-appb-000020
Figure PCTCN2021137686-appb-000021
Figure PCTCN2021137686-appb-000022
Figure PCTCN2021137686-appb-000023
Figure PCTCN2021137686-appb-000024
Figure PCTCN2021137686-appb-000025
In another aspect, the present application provides a composition comprising a compound of any one of the present application or of any of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
In another aspect, the present application provides a method for inhibiting casein kinase (CK) activity, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of any of the present application or of any of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
In some embodiments, wherein said casein kinase (CK) is selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1α) , casein kinase I delta (CK1δ) and casein kinase I epsilon (CK1ε) .
In some embodiments, wherein said method is selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
In another aspect, the present application provides a method for preventing and/or treating a disease or disorder, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective  amount of the compound of the present application or of any of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
In some embodiments, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease.
In some embodiments, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder.
In some embodiments, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive.
INCORPORATION BY REFERENCE
All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.
BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWING
The novel features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are employed, and the accompanying drawings (also “figure” and “FIG. ” herein) , of which:
FIG. 1 to FIG. 134 illustrate the synthetic schemes of compound I-1 to compound I-134.
DETAILED DESCRIPTION
While various embodiments of the invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions may occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed.
Definitions
As used herein, the term “alkyl” , either alone or within other terms, generally refers to a linear or branched-chain saturated hydrocarbyl substituent (i.e., a substituent obtained from a hydrocarbon by removal of a hydrogen) containing from one to twenty carbon atoms; for example, from one to twelve carbon atoms; in another example, from one to ten carbon atoms; in another embodiment, from one to six carbon atoms; and in another embodiment, from one to four carbon atoms (such as 1, 2, 3 or more carbon atoms) . Examples of such substituents may include e.g., methyl, ethyl, propyl (including n-propyl and isopropyl) , butyl (including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and terf-butyl) , pentyl, isoamyl, hexyl and the like. In some instances, the number of carbon atoms in a hydrocarbyl substituent (i.e., alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, etc. ) may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. Thus, for example, “C 1-C 6 alkyl” may refer to an alkyl substituent containing from 1 to 6 carbon atoms. The “alkyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “alkenyl” , either alone or within other terms, generally refers to a linear or branched-carbon radicals having at least one carbon-carbon double bond. The term “alkenyl” may contain conjugated and non-conjugated carbon-carbon double bonds or combinations thereof. An alkenyl group, for example and without being limited thereto, may contain two to about twenty carbon atoms or, in a particular embodiment, two to about twelve carbon atoms. In embodiments, alkenyl groups may contain two to about four carbon atoms (such as 2, 3 or more carbon atoms) . Examples of alkenyl groups include, but are not limited thereto, ethenyl, propenyl, allyl, propenyl, butenyl and 4- methylbutenyl. The terms “alkenyl” contain groups having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “alkenyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “alkynyl” , either alone or within other terms, generally refers to linear or branched carbon radicals having at least one carbon-carbon triple bond. The term “alkynyl” may contain conjugated and non-conjugated carbon-carbon triple bonds or combinations thereof. Alkynyl group, for example and without being limited thereto, may contain two to about twenty carbon atoms or, in a particular embodiment, two to about twelve carbon atoms. In embodiments, alkynyl groups may contain two to about ten carbon atoms. Some examples may be alkynyl having two to about four carbon atoms (such as 2, 3 or more carbon atoms) . In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. Examples of such groups include propargyl, butynyl, and the like. The “alkynyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “amino” , either alone or within other terms, generally refers to formula -NH 2 group. The “amino” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “carbocycle” , either alone or within other terms, generally refers to a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic, bicyclic, or polycyclic ring system having from 3 to 14 ring atoms (and all combinations and subcombinations of ranges and specific numbers of carbon atoms therein) wherein all of the ring atoms are carbon atoms. Monocyclic carbocycles may have 3 to 6 ring atoms, or 5 to 6 ring atoms. Bicyclic carbocycles may have 7 to 12 ring atoms, e.g., arranged as a bicyclo [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] or [6, 6] system, or 9 or 10 ring atoms arranged as a bicyclo [5, 6] or [6, 6] system. The term “carbocycle” may contain, for example, a monocyclic carbocycle ring fused to an aryl ring (e.g., a monocyclic carbocycle ring fused to a benzene ring) . Carbocyles may have 3 to 8 carbon ring atoms. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a- C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “carbocycle” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “heterocycle” , either alone or within other terms, generally refers to a monocyclic, bicyclic, or polycyclic ring system having from 3 to 14 ring atoms (also referred to as ring members) wherein at least one ring atom in at least one ring may be a heteroatom selected from N, O, P, or S (and all combinations and subcombinations of ranges and specific numbers of carbon atoms and heteroatoms therein) . The heterocycle may have from 1 to 4 ring heteroatoms independently selected from N, O, P, or S. One or more N, C, or S atoms in a heterocycle may be oxidized. A monocylic heterocycle may have 3 to 7 ring members (e.g., 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, P, or S) , and a bicyclic heterocycle may have 5 to 10 ring members (e.g., 4 to 9 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, P, or S) . The heterocycle that contains the heteroatom may be non-aromatic. Unless otherwise noted, the heterocycle is attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “heterocycle” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “aryl” , either alone or within other terms, generally refers to an aromatic substituent containing one ring or two or three fused rings. The aryl substituent may have six to eighteen carbon atoms. As an example, the aryl substituent may have six to fourteen carbon atoms. The term “aryl” may refer to substituents such as phenyl, naphthyl and anthracenyl. The term “aryl” may also contain substituents such as phenyl, naphthyl and anthracenyl that are fused to a C 4-C 10 carbocyclic ring, such as a C 5 or a C 6 carbocyclic ring, or to a 4-to 10-membered heterocyclic ring, wherein a group having such a fused aryl group as a substituent is bound to an aromatic carbon of the aryl group. When such a fused aryl group is substituted with one more substituent, the one or more substituents, unless otherwise specified, may be each bound to an aromatic carbon of the fused aryl group. The fused C 4-C 10 carbocyclic or 4-to 10-membered heterocyclic ring may optionally be optionally substituted. Examples of aryl groups may include accordingly phenyl, naphthalenyl,  tetrahydronaphthalenyl (also known as “tetralinyl” ) , indenyl, isoindenyl, indanyl, anthracenyl, phenanthrenyl, benzonaphthenyl (also known as “phenalenyl” ) , and fluorenyl. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “aryl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “heteroaryl” , either alone or within other terms, generally refers to an aromatic ring structure containing from 5 to 14 ring atoms in which at least one of the ring atoms is a heteroatom (for example, oxygen, nitrogen, or sulfur) , with the remaining ring atoms being independently selected from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen, and sulfur. A heteroaryl may be a single ring or 2 or 3 fused rings. Examples of heteroaryl substituents may include but not limited to: 6-membered ring substituents such as pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, and pyridazinyl; 5-membered ring substituents such as triazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1, 2, 3-, 1, 2, 4-, 1, 2, 5-, or 1, 3, 4-oxadiazolyl and isothiazolyl; 6/5-membered fused ring substituents such as benzothiofuranyl, isobenzothiofuranyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl, and anthranilyl; and 6/6-membered fused ring substituents such as quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, and 1, 4-benzoxazinyl. In a group that has a heteroaryl substituent, the ring atom of the heteroaryl substituent that is bound to the group may be the at least one heteroatom, or it may be a ring carbon atom, where the ring carbon atom may be in the same ring as the at least one heteroatom or where the ring carbon atom may be in a different ring from the at least one heteroatom. Similarly, if the heteroaryl substituent is in turn substituted with a group or substituent, the group or substituent may be bound to the at least one heteroatom, or it may be bound to a ring carbon atom, where the ring carbon atom may be in the same ring as the at least one heteroatom or where the ring carbon atom may be in a different ring from the at least one heteroatom. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “heteroaryl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “halogen” , either alone or within other terms, generally refers to fluorine (which may be depicted as -F) , chlorine (which may be depicted as -Cl) , bromine (which may be depicted as -Br) , or iodine (which may be depicted as -I) . In one embodiment, the halogen may be chlorine. In another embodiment, the halogen may be fluorine. In another embodiment, the halogen may be bromine.
As used herein, the term “cyano” , either alone or within other terms, generally refers to formula -CN group.
As used herein, the term “nitro” , either alone or within other terms, generally refers to formula -NO 2 group.
As used herein, the term “hydroxy” , either alone or within other terms, generally refers to formula -OH group. The “hydroxy” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “phosphorous-containing group” , either alone or within other terms, generally refers to functional group containing on or more phosphorous atoms. The phosphorous-containing group may refer to -O-P- (OH)  2, -O-PH- (OH) , -O-PH 2, -P- (OH)  2, -PH- (OH) , -PH 4, -PH 2=CH 2, -CH=PH 3, -O-P (=O)  2, -O-P (=O) - (OH)  2, -O-PH (=O) -OH, -P (=O) - (OH)  2, -O-PH 2 (=O) , -PH (=O) -OH, -PH 2 (=O) , -O-P (=O) (OH) -P (=O) (OH)  2, -O-P (=O) (OH) -O-P (=O) (OH)  2, -PH-PH 2, or -P=PH. The “phosphorous-containing group” may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “silicon-containing group” , either alone or within other terms, generally refers to functional group containing on or more silicon atoms. The silicon -containing group may refer to -SiH 3. The “silicon-containing group” may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “thio” , either alone or within other terms, generally refers to formula -SH group. The “thio” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “carboxyl” , either alone or within other terms, generally refers to formula -C (=O) OH group. The “carboxyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “sulfonyl” , either alone or within other terms, generally refers to formula -S (=O)  2-H, group. The “sulfonyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “sulfinyl” , either alone or within other terms, generally refers to formula -S (=O) -H group. The “sulfinyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “acyl” , either alone or within other terms, generally refers to a carboxylic acid ester of the formula -C (O) R in which the non-carbonyl moiety of the ester group (i.e., R) may be selected from straight, branched, or cyclic alkyl. The term acyl may include but not limited to acetyl, propionyl, butyryl and pentanoyl. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “acyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “thioacyl” , either alone or within other terms, generally refers to the formula -C (S) R in which the moiety of the ester group (i.e., R) may be selected from straight, branched, or cyclic alkyl. In some instances, the number of carbon atoms may be indicated by the prefix “C a-C b” wherein a is the minimum and b is the maximum number of carbon atoms in the substituent. The “thioacyl” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “ring” , either alone or within other terms, generally refers to any covalently closed structure. Rings may include, for example, carbocycles, heterocycles, aryls and heteroaryls. Rings may be monocyclic or polycyclic. The “ring” groups may be optionally substituted with one or more substitutions.
As used herein, the term “treating” , unless otherwise indicated, generally refers to reversing, alleviating the progress of, or preventing the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition. The term “treatment” , as used herein, unless otherwise indicated, generally refers to the act of treating as "treating" is defined immediately above. The term “treating” may also include adjuvant and neo-adjuvant treatment of a subject.
As used herein, the term “preventing” unless otherwise indicated, generally refers to precluding, averting, obviating, forestalling, stopping, or hindering something from happening, especially by advance action. It may be understood that where reduce, inhibit or prevent are used herein, unless specifically indicated otherwise, the use of the other two words may be also expressly disclosed.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” generally refers to a salt that may be pharmaceutically acceptable and that may possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts may include: acid addition salts, formed with inorganic acids or formed with organic acids or basic addition salts formed with the conjugate bases of any of the inorganic acids wherein the conjugate bases comprise a cationic component.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” generally refers to aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use. Examples of suitable aqueous and nonaqueous carriers, diluents, solvents or vehicles may include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like) , carboxymethylcellulose and suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity may be maintained, for example, by the use of coating materials such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants. These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms may be ensured by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic  acid and the like. It may also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be brought about by the inclusion of agents, such as aluminum monostearate and gelatin, which delay absorption. Injectable depot forms may be made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide, poly (orthoesters) and poly (anhydrides) . Depending upon the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release may be controlled. Depot injectable formulations may be also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions which are compatible with body tissues. The injectable formulations may be sterilized, for example, by filtration through a bacterial-retaining filter or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable media just prior to use. Suitable inert carriers may include sugars such as lactose. Desirably, at least 95%by weight of the particles of the active ingredient may have an effective particle size in the range of 0.01 to 10 micrometers.
As used herein, the term “prodrug” generally refers to a compound that is metabolized, for example hydrolyzed or oxidized, in the host to form the compound of the present invention. Typical examples of prodrugs may include compounds that have biologically labile protecting groups on a functional moiety of the active compound. Prodrugs may include compounds that can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, hydroxylated, dehydroxylated, hydrolyzed, dehydrolyzed, alkylated, dealkylated, acylated, dedcylated, phosphorylated, dephosphorylated to produce the active compound.
As used herein, the term “casein kinase” generally refers to a protein having an activity of catalyzing the serine/threonine-selective phosphorylation of proteins. This activity may be referred to as “casein kinase activity” . The Gene ID for gene encoding casein kinase may be 1453 or 1454.
As used herein, the term “subject” generally refers to an animal, which may include, but not limited to, cattle, pigs, sheep, chicken, turkey, buffalo, llama, ostrich, dogs, cats, and humans, and the subject may be a human. It may be contemplated that in the method of treating a subject thereof of the  sixth embodiment can be any of the compounds either alone or in combination with another compound of the present invention.
As used herein, the term “effective amount” generally refers to an amount of an agent or a compound being administered which will treat a disease or disorder, or some or all of the symptom. The result can be reduction and/or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease or disorder, or any other desired alteration of a biological system. For example, an “effective amount” for therapeutic uses is the amount of the composition including a compound as disclosed herein required to provide a clinically significant decrease in a disease or disorder symptoms without undue adverse side effects.
As used herein, the term “administering” generally refers to the compound may be administered by any appropriate route, for example, orally, parenterally, intravenously, intradermally, subcutaneously, or topically, in liquid or solid form.
As used herein, a substituent is “substitutable” or can be “substituted” if it comprises at least one atom that is bonded to one or more hydrogen atoms. If a substituent is described as being “substituted, ” hydrogen or a non-hydrogen substituent is in the place of a hydrogen substituent on a atom of the substituent. Thus, for example, a substituted alkyl substituent is an alkyl substituent wherein at least one hydrogen or a non-hydrogen substituent is in the place of a hydrogen substituent on the alkyl substituent. To illustrate, monofluoroalkyl is alkyl substituted with a fluoro substituent, and difluoroalkyl is alkyl substituted with two fluoro substituents. It should be recognized that if there is more than one substitution on a substituent, each substituent may be identical or different (unless otherwise stated) .
If substituents are described as being “independently selected” from a group, each substituent may be selected independent of the other (s) . Each substituent therefore may be identical to or different from the other substituent (s) .
As used herein, the term “optionally substituted” generally refers to a given moiety may consist of only hydrogen substituents through available valencies (unsubstituted) or may further comprise one or more non-hydrogen substituents through available valencies (substituted) that are not otherwise specified by the name of the given moiety. For example, “R x is optionally substituted” or R x is optionally substituted with R y” may mean that R x may be substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R y, for example, R x may be substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R y, for example, R x may be substituted with 1, 2, or 3 R y, for example, R x may be substituted with one R y, for example, R x may be substituted with 2 R y, for example, R x may be substituted with 3 R y, for example, R x may be substituted with 4 R y, for example, R x may be substituted with 5 R y, for example, R x may be substituted with 6 R y, for example, R x may be substituted with 7 R y, for example, R x may be substituted with 8 R y, for example, R x may be substituted with 9 R y. In general, a non-hydrogen substituent may be any substituent that may be bound to an atom of the given moiety that is specified to be substituted. Examples of substituents include, but are not limited to, hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, trifluoromethyl, hydroxy, phosphorous-containing group, silicon-containing group, thio, amino, carboxyl, sulfonyl, sulfinyl, (C 1-C 6) acyl, (C 1-C 6) thioacyl, (C 1-C 6) alkyl, (C 2-C 6) alkenyl, (C 2-C 6) alkynyl, (C 3-C 10) carbocycle, (C 2-C 9) heterocycle, (C 6-C 10) aryl, (C 1-C 9) heteroaryl, trifluoromethyl (C 1-C 6) alkyl, cyano (C 1-C 6) alkyl, halo (C 1-C 6) alkyl, nitro (C 1-C 6) alkyl, hydroxy (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, thio (C 1-C 6) alkyl, amino (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkylamino, ( (C 1-C 6) alkyl)  2amino, (C 1-C 6) acyl (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkylsulfonyl, (C 1-C 6) alkylsulfinyl, hydroxysulfonyl, hydroxysulfinyl, (C 3-C 10) carbocycle (C 1-C 6) alkyl, (C 2-C 9) heterocycle (C 1-C 6) alkyl, (C 6-C 10) aryl (C 1-C 6) alkyl, and (C 1-C 9) heteroaryl (C 1-C 6) alkyl. In addition, the substituent is itself optionally substituted by a further substituent. In one particular embodiment, examples of the further substituent include, but are not limited to, hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, trifluoromethyl, hydroxy, phosphorous-containing group, silicon-containing group, thio, amino, carboxyl, sulfonyl, sulfinyl, (C 1-C 6) acyl, (C 1-C 6) thioacyl, (C 1-C 6) alkyl, (C 2-C 6) alkenyl, (C 2-C 6) alkynyl, (C 3-C 10) carbocycle, (C 2-C 9) heterocycle, (C 6-C 10) aryl, (C 1-C 9) heteroaryl, trifluoromethyl (C 1-C 6) alkyl, cyano (C 1-C 6) alkyl, halo (C 1-C 6) alkyl, nitro (C 1-C 6) alkyl, hydroxy (C 1- C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, thio (C 1-C 6) alkyl, amino (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkylamino, ( (C 1-C 6) alkyl)  2amino, (C 1-C 6) acyl (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkylsulfonyl, (C 1-C 6) alkylsulfinyl, hydroxysulfonyl, hydroxysulfinyl, (C 3-C 10) carbocycle (C 1-C 6) alkyl, (C 2-C 9) heterocycle (C 1-C 6) alkyl, (C 6-C 10) aryl (C 1-C 6) alkyl, and (C 1-C 9) heteroaryl (C 1-C 6) alkyl.
As used herein, the term “formula” may be hereinafter referred to as a “compound (s) of the invention” . Such terms are also defined to include all forms of the compound of formula, including hydrates, solvates, isomers, crystalline and non-crystalline forms, isomorphs, polymorphs, and metabolites thereof. For example, the compounds of formula, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may exist in unsolvated and solvated forms. When the solvent or water is tightly bound, the complex may have a well-defined stoichiometry independent of humidity. When, however, the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, the water/solvent content may be dependent on humidity and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry will be the norm.
The compounds of “formula” may have asymmetric carbon atoms. The carbon-carbon bonds of the compounds of formula may be depicted herein using a solid line, a solid wedge, or a dotted wedge. The use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms may be meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g. specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included. The use of either a solid or dotted wedge to depict bonds to asymmetric carbon atoms may be meant to indicate that only the stereoisomer shown is meant to be included. It is possible that compounds of the present application may contain more than one asymmetric carbon atom. In those compounds, the use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms may be meant to indicate that all possible stereoisomers are meant to be included. For example, unless stated otherwise, it may be intended that the compounds of formula can exist as enantiomers and diastereomers or as racemates and mixtures thereof. The use of a solid line to depict bonds to one or more asymmetric carbon atoms in a compound of formula and the use of a solid or dotted wedge to depict bonds to other asymmetric carbon atoms in the same compound may be meant to indicate that a mixture of diastereomers is present.
The compounds of the present application (e.g., the compounds of formula) may exist as clathrates or other complexes. Included within the scope of the invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes wherein, in contrast to the aforementioned solvates, the drug and host may be present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included may be complexes of formula containing two or more organic and/or inorganic components which may be in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes may be ionized, partially ionized, or non-ionized. For a review of such complexes, see J. Pharm. Sci., 64 (8) , 1269-1288 by Haleblian (August 1975) .
Stereoisomers of formula may include cis and trans isomers, optical isomers such as R and S enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, and tautomers of the compounds of formula, including compounds exhibiting more than one type of isomerism; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs) . Also included may be acid addition or base addition salts wherein the counterion is optically active, for example, D-lactate or L-lysine, or racemic, for example, DL-tartrate or DL-arginine.
When any racemate crystallizes, crystals of two different types are possible. The first type is the racemic compound (true racemate) referred to above wherein one homogeneous form of crystal is produced containing both enantiomers in equimolar amounts. The second type is the racemic mixture or conglomerate wherein two forms of crystal are produced in equimolar amounts each comprising a single enantiomer.
The compounds of formula may exhibit the phenomena of tautomerism and structural isomerism. For example, the compounds of formula may exist in several tautomeric forms, including the enol and imine forms, and the keto and enamine forms, and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms may be included within the scope of compounds of formula. Tautomers may exist as mixtures of a tautomeric set in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. Even though one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of formula.
The present invention also includes isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited in formula above, but for the fact that one or more atoms may be replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that may be incorporated into compounds of formula include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as, but not limited to,  2H,  3H,  13C,  14C,  15N,  18O,  17O,  31P,  32P,  35S,  18F, and  36Cl. Certain isotopically-labeled compounds of formula, for example those into which radioactive isotopes such as  3H and  14C are incorporated, may be useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e.,  3H, and carbon-14, i.e.,  14C, isotopes may be particularly used for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e.,  2H, may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements and, hence, may be used in some circumstances. Isotopically-labeled compounds of formula may generally be prepared by carrying out the procedures disclosed in the Schemes and/or in the Examples below, by substituting an isotopically-labeled reagent for a non-isotopically-labeled reagent.
The compounds of the present application may be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids. Depending on the particular compound, a salt of the compound may be advantageous due to one or more of the salt's physical properties, such as enhanced pharmaceutical stability in differing temperatures and humidity, or a desirable solubility in water or oil. In some instances, a salt of a compound also may be used as an aid in the isolation, purification, and/or resolution of the compound.
Compounds
In one aspect, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000026
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
each A and Z may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6-C 14 aryl, and optionally substituted C 2-C 9 heteroaryl;
Q may be selected from the group consisting of optionally substituted -CH 2-, optionally substituted -CH 2-CH 2-, optionally substituted -CH=CH-, and optionally substituted -CH 2-CH 2-CH 2-;
R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
each R 2a and R 2b may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl,  optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl,
or R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring.
In some embodiments,
wherein, when R 1 is H, Z may not be selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000027
when R 1 is -CH 3, Z may not be selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000028
when R 1 is selected from the group consisting of:
-C (=O) -C 2H 5, -C (=O) -CH- (CH 3)  2, -C (=O) -CH 2-CN, -C (=O) -NH-CH 3, 
Figure PCTCN2021137686-appb-000029
Figure PCTCN2021137686-appb-000030
Z may not be
Figure PCTCN2021137686-appb-000031
when R 1 is
Figure PCTCN2021137686-appb-000032
Z may not be
Figure PCTCN2021137686-appb-000033
when R 1 is
Figure PCTCN2021137686-appb-000034
Z may not be
Figure PCTCN2021137686-appb-000035
when R 1 is -C (=O) -CH 3, Z may not be selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2021137686-appb-000036
Figure PCTCN2021137686-appb-000037
In some embodiments,
R 1 may be selected from the group consisting of deuterium, optionally substituted -methyl- (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted -halomethyl, optionally substituted deuterated methyl, optionally substituted -methyl- (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted -methyl-thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 6-C 10) aryl, optionally substituted - (C 1) acyl-tetrahydrofuran, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted -halo (C 2) acyl, optionally substituted - (C 2) acyl-hydroxy, optionally substituted (C 2) thioacyl, optionally substituted - (C 3) acyl-amino, optionally substituted -C (=O) - (CH 2)  2-CH 3, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkyl.
In some embodiments,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted sulfonyl.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted thio.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. For example, R 1 may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 3. For example, R 1 may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 3. For example, R 1 may be substituted with 1, 2, or 3 R 3. For example, R 1 may be substituted with one R 3. For example, R 1 may be substituted with 2 R 3. For example, R 1 may be substituted with 3 R 3.
In some embodiments,
each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, =O, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl.
In some embodiments,
each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, and optionally substituted phenyl.
In some embodiments,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl.
In some embodiments,
said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio,  optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. For example, R 3 may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 4. For example, R 3 may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 4. For example, R 3 may be substituted with 1, 2, or 3 R 4. For example, R 3 may be substituted with one R 4. For example, R 3 may be substituted with 2 R 4. For example, R 3 may be substituted with 3 R 4.
In some embodiments,
each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
In some embodiments,
each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be  independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted sulfonyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may  be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted thio, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl. said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle. said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
R 1 may be optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may  be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments, said R 4 may be substituted with one or more R 40, each R 40 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, said R 40 may be optionally substituted with one or more substitutions.
In some embodiments, said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen.
In some embodiments, said R 2a may be =O and said R 2b may be absent.
In some embodiments, Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-.
In some embodiments, said Z may be optionally substituted C 6-C 14 heteroaryl.
In some embodiments, said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine.
In some embodiments,
said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio,  optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. For example, Z may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 5. For example, Z may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 5. For example, Z may be substituted with 1, 2, or 3 R 5. For example, Z may be substituted with one R 5. For example, Z may be substituted with 2 R 5. For example, Z may be substituted with 3 R 5.
In some embodiments,
each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle.
In some embodiments,
each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
In some embodiments,
each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted methyl.
In some embodiments,
said Z may be optionally substituted C 6-C 14 heteroaryl, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle.
In some embodiments,
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
In some embodiments,
said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. For example, R 5 may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 6. For example, R 5 may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 6. For example, R 5 may be substituted with 1, 2, or 3 R 6. For example, R 5 may be substituted with one R 6. For example, R 5 may be substituted with 2 R 6. For example, R 5 may be substituted with 3 R 6.
In some embodiments,
each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl.
In some embodiments,
said Z may be optionally substituted C 6-C 14 heteroaryl, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments,
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl.
In some embodiments,
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl.
In some embodiments,
said A may be optionally substituted phenyl.
In some embodiments,
said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen,  cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. For example, A may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 R 7. For example, A may be substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 7. For example, A may be substituted with 1, 2, or 3 R 7. For example, A may be substituted with one R 7. For example, A may be substituted with 2 R 7. For example, A may be substituted with 3 R 7.
In some embodiments,
each R 7 may be halogen.
In some embodiments,
each R 7 may be F.
In some embodiments,
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments,
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000038
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be optionally substituted C 6-C 14 heteroaryl, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of  hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000039
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000040
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000041
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be optionally substituted sulfonyl, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted  with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000042
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be optionally substituted thio, said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen,  optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000043
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl. said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000044
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the  forgoing,
R 1 may be optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle. said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000045
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
R 1 may be optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. said R 1 may be substituted with one or more R 3, each R 3 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl, said R 3 may be substituted with one or more R 4, each R 4 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen;
said R 2a may be hydrogen and said R 2b may be hydrogen;
Q may be optionally substituted -CH 2-CH 2-;
said Z may be selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine, said Z may be substituted with one or more R 5, each R 5 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, said R 5 may be substituted with one or more R 6, each R 6 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl;
said A may be optionally substituted C 6-C 14 aryl, said A may be substituted with one or more R 7, each R 7 may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
In one aspect, the present application provides a compound having the structure of formula (I) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000046
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
Z may represent C 2-C 9 heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more R 103,
A may represent C 6-C 14 aryl, or C 2-C 9 heteroaryl, which may be optionally substituted with one or more R 104,
Q may represent C, C-C, C=C, or C-C-C, which may be optionally substituted with one or more R 105,
R 1 may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 106, SR 106, C (O) R 106, C (S) R 106, N (R 106a) (R 106b) , C (═NR 106a) R 106b, SO (═NR 106a) R 106b, or SO 2R 106,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 106,
each of R 2a and R 2b may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 107, SR 107, C (O) R 107, C (S) R 107, N (R 107a) (R 107b) , C (═NR 107a) R 107b, SO (═NR 107a) R 107b, or SO 2R 107,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 107,
or R 1 and R 2a or R 1 and R 2b combined with the atoms to which they are attached form a C 2-C 9 heterocyclyl or a C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 108,
each R 103 may be absent or independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 103, SR 103, C (O) R 103, C (S) R 103, N (R 103a) (R 103b) , C (═NR 103a) R 103b, SO (═NR 103a) R 103b, and SO 2R 103,
or independently selected from the group consisting of C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, and C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 109,
or any two R 103 combined with the atoms to which they are attached form a C 3-C 8 cycloalkyl, a C 2-C 9 heterocyclyl, a C 6-C 14 aryl, or a C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 109,
each R 109, R 109a, and R 109b may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 110, SR 110, C (O) R 110, C (S) R 110, N (R 110a) (R 110b) , C (═NR 110a) R 110b, SO (═NR 110a) R 110b, or SO 2R 110,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 110,
each R 110, R 110a, and R 110b may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 111, SR 111, C (O) R 111, C (S) R 111, N (R 111a) (R 111b) , C (═NR 111a) R 111b, SO (═NR 111a) R 111b, or SO 2R 111,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 111,
each R 111, R 111a, and R 111b may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 112, SR 112, C (O) R 112, C (S) R 112, N (R 112a) (R 112b) , C (═NR 112a) R 112b, SO (═NR 112a) R 112b, or SO 2R 112,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 112,
each R 104 and R 105 may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 100, SR 100, C (O) R 100, C (S) R, N (R 10a) (R 10b) , C (═NR 10a) R 10b, SO (═NR 10a) R 10b, or SO 2R 100,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 100,
or any two R 104 or any two R 105 combined with the atoms to which they are attached form C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 9 heterocyclyl, C 6-C 14 aryl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 100,
each R 106, R 106a, R 106b, R 107, R 107a, R 107b, R 8, R 112, R 112a, and R 112b may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OR 100, SR 100, C (O) R 100, C (S) R 100, N (R 10a) (R 10b) , C (═NR 10a) R 10b, SO (═NR 10a) R 10b, or SO 2R 100,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl, each of which may be mono-or polysubstituted by identical or different substituents from the group consisting of R 100,
each R 100, R 10a, and R 10b may be absent or may represent hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, CN, NO 2, =O, =S, OH, SH, C (O) H, C (S) H, NH 2, C (═NH) H, SO (═NH) H, or SO 2H,
or may represent C 1-C 6 alkyl, C 3-C 8 cycloalkyl, C 2-C 6 alkenyl, C 2-C 6 alkynyl, C 6-C 14 aryl, C 2-C 9 heterocyclyl, or C 2-C 9 heteroaryl.
In one aspect, the present application provides a compound having the structure of formula (II) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000047
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
each A may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6-C 14 aryl, and optionally substituted C 2-C 9 heteroaryl;
Q may be selected from the group consisting of optionally substituted -CH 2-, optionally substituted -CH 2-CH 2-, optionally substituted -CH=CH-, and optionally substituted -CH 2-CH 2-CH 2-;
R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
each R 2a and R 2b may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl,
or R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring,
R 3 may be optionally substituted amino.
In one aspect, the present application provides a compound having the structure of formula (II) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000048
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
each A may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6-C 14 aryl, and optionally substituted C 2-C 9 heteroaryl;
Q may be selected from the group consisting of optionally substituted -CH 2-, optionally substituted -CH 2-CH 2-, optionally substituted -CH=CH-, and optionally substituted -CH 2-CH 2-CH 2-;
R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
each R 2a and R 2b may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted  silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl,
or R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring,
R 3 may be selected from the group consisting of protium, deuterium, tritium, cyano, nitro, N 3, optionally substituted -OH, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 2-C 6) haloalkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted -CH 2- (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted -CH 2- (C 1-C 9) heteroaryl.
In some embodiments, R 1, R 2a, R 2b, R 3, Q and A in the compound having the structure of formula (II) may be defined as R 1, R 2a, R 2b, R 3, Q and A in any one of the compounds having the structure of formula (I) .
In some embodiments, the present application provides a compound having the structure of formula (III) ,
Figure PCTCN2021137686-appb-000049
or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
each dashed line (---) represents a single or double bond, each X 1 and X 2 may be independently selected from the group consisting of S, O, N, optionally substituted NH, optionally substituted CH and optionally substituted CH 2; for example, each X 1 and X 2 may be independently optionally substituted with one or more R 3 consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
each A may be independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6-C 14 aryl, and optionally substituted C 2-C 9 heteroaryl;
Q may be selected from the group consisting of optionally substituted -CH 2-, optionally substituted -CH 2-CH 2-, optionally substituted -CH=CH-, and optionally substituted -CH 2-CH 2-CH 2-;
R 1 may be selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing  group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
each R 2a and R 2b may be independently absent or may be independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl,
or R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted ring.
For example, each X 1 and X 2 may be independently optionally substituted with one or more R 3 consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl. In some embodiments, R 1, R 2a, R 2b, R 3, Q and A in the  compound having the structure of formula (III) may be defined as R 1, R 2a, R 2b, R 3, Q and A in any one of the compounds having the structure of formula (I) .
In some cases, the compound may be one of the compounds in Table 1.
Table 1
Figure PCTCN2021137686-appb-000050
Figure PCTCN2021137686-appb-000051
Figure PCTCN2021137686-appb-000052
Figure PCTCN2021137686-appb-000053
Figure PCTCN2021137686-appb-000054
Figure PCTCN2021137686-appb-000055
Figure PCTCN2021137686-appb-000056
Figure PCTCN2021137686-appb-000057
Figure PCTCN2021137686-appb-000058
Figure PCTCN2021137686-appb-000059
Figure PCTCN2021137686-appb-000060
Figure PCTCN2021137686-appb-000061
Figure PCTCN2021137686-appb-000062
Figure PCTCN2021137686-appb-000063
Figure PCTCN2021137686-appb-000064
Figure PCTCN2021137686-appb-000065
Figure PCTCN2021137686-appb-000066
Figure PCTCN2021137686-appb-000067
Figure PCTCN2021137686-appb-000068
Figure PCTCN2021137686-appb-000069
Figure PCTCN2021137686-appb-000070
Figure PCTCN2021137686-appb-000071
Figure PCTCN2021137686-appb-000072
Figure PCTCN2021137686-appb-000073
Figure PCTCN2021137686-appb-000074
Figure PCTCN2021137686-appb-000075
Figure PCTCN2021137686-appb-000076
Figure PCTCN2021137686-appb-000077
Figure PCTCN2021137686-appb-000078
Figure PCTCN2021137686-appb-000079
Figure PCTCN2021137686-appb-000080
Figure PCTCN2021137686-appb-000081
Figure PCTCN2021137686-appb-000082
Figure PCTCN2021137686-appb-000083
Figure PCTCN2021137686-appb-000084
Figure PCTCN2021137686-appb-000085
Figure PCTCN2021137686-appb-000086
Figure PCTCN2021137686-appb-000087
Figure PCTCN2021137686-appb-000088
Figure PCTCN2021137686-appb-000089
Figure PCTCN2021137686-appb-000090
Figure PCTCN2021137686-appb-000091
Medical Use
In one aspect, the present application provides a method for inhibiting casein kinase (CK) activity, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing. For example, the casein kinase (CK) may be selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1α) , casein kinase I delta (CK1δ) and casein kinase I epsilon (CK1ε) . For example, the method may be selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
In another embodiment, the present application provides use the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application in the preparation of a drug and/or a kit for use in inhibiting casein kinase (CK) activity. For example, the casein kinase (CK) may be selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1α) , casein kinase I delta (CK1δ) and casein kinase I epsilon (CK1ε) . For example, the method may be selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
In another embodiment, the present application provides the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application for use in inhibiting casein kinase (CK)  activity. For example, the casein kinase (CK) may be selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1α) , casein kinase I delta (CK1δ) and casein kinase I epsilon (CK1ε) . For example, the method may be selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
In another aspect, the present application provides a method for preventing and/or treating a disease or disorder, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
In another embodiment, the present application provides use the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application in the preparation of a drug and/or a kit for use in preventing and/or treating a disease or disorder. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
In another embodiment, the present application provides the compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing of the present application for use in preventing and/or treating a disease or disorder. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease. For example, the disease or disorder may be selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder. For example, the  disease or disorder may be selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
In another embodiment, the present application provides compositions comprising a compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
The compounds of the application may be administered orally. Oral administration may involve swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be employed by which the compound enters the blood stream directly from the mouth.
In some cases, the compounds of the present application may also be administered directly into the blood stream, into muscle, or into an internal organ. Suitable means for parenteral administration may include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration may include needle (including microneedle) injectors, needle-free injectors and infusion techniques.
The compounds of the present application may also be administered topically to the skin or mucosa, that is, dermally or transdermally. In some cases, the compounds of the present application may also be administered intranasally or by inhalation. In some cases, the compounds of the present application may be administered rectally or vaginally. In another embodiment, the compounds of the present application may also be administered directly to the eye or ear.
The dosage regimen for the compounds and/or compositions containing the compounds is based on a variety of factors, including the type, age, weight, sex and medical condition of the patient; the severity of the condition; the route of administration; and the activity of the particular compound employed. Thus, the dosage regimen may vary widely. Dosage levels of the order from about 0.01 mg  to about 100 mg per kilogram of body weight per day may be useful in the treatment of the above-indicated conditions.
Suitable subjects according to the present invention include mammalian subjects. Mammals according to the present invention may include, but are not limited to, canine, feline, bovine, caprine, equine, ovine, porcine, rodents, lagomorphs, primates, and the like, and encompass mammals in utero. In one embodiment, humans are suitable subjects. Human subjects may be of either gender and at any stage of development.
In another embodiment, the present application provides use of one or more compounds of the present application for the preparation of a medicament for the treatment of the conditions recited herein.
For the treatment of the conditions referred to above, the compounds of the present application may be administered as compound per se. Alternatively, pharmaceutically acceptable salts may be suitable for medical applications because of their greater aqueous solubility relative to the parent compound.
In another embodiment, the present application provides compositions. Such compositions may comprise a compound of the present application presented with a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier may be a solid product, a liquid, or both, and may be formulated with the compound as a unit-dose composition, for example, a tablet, which can contain from 0.05%to 95%by weight of the active compounds. A compound of the present application may be coupled with suitable polymers as targetable drug carriers. Other pharmacologically active substances may also be present.
The compounds of the present invention may be administered by any suitable route, maybe in the form of a pharmaceutical composition adapted to such a route, and in a dose effective for the treatment intended. The active compounds and compositions, for example, may be administered orally, rectally, parenterally, or topically.
The compounds of the present application may be used, alone or in combination with other therapeutic agents, in the treatment of various conditions or disease states. The compound (s) of the present application and other therapeutic agent (s) may be administered simultaneously (either in the same dosage form or in separate dosage forms) or sequentially.
The administration of two or more compounds “in combination” may mean that the two compounds are administered closely enough in time that the presence of one alters the biological effects of the other. The two or more compounds may be administered simultaneously, concurrently or sequentially. Additionally, simultaneous administration may be carried out by mixing the compounds prior to administration or by administering the compounds at the same point in time but at different anatomic sites or using different routes of administration.
The phrases “concurrent administration, ” “co-administration, ” “simultaneous administration, ” and “administered simultaneously” may mean that the compounds are administered in combination.
Examples
The following examples are set forth so as to provide those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the present invention, and are not intended to limit the scope of what the inventors regard as their invention nor are they intended to represent that the experiments below are all or the only experiments performed. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (e.g. amounts, temperature, etc. ) but some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless indicated otherwise, parts are parts by weight, molecular weight is weight average molecular weight, temperature is in degrees Celsius, and pressure is at or near atmospheric. Standard abbreviations may be used, e.g., bp, base pair (s) ; kb, kilobase (s) ; pl, picoliter (s) ; s or sec, second (s) ; min, minute (s) ; h or hr, hour (s) ; aa, amino acid (s) ; nt, nucleotide (s) ; i.m., intramuscular (ly) ; i.p., intraperitoneal (ly) ; s.c., subcutaneous (ly) ; and the like.
Example 1 Preparation of Compounds
Example 1-1 Preparation of Compound I-1
FIG. 1 illustrates the synthetic scheme of compound I-1. As shown in FIG. 1, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) - 2-methoxyethan-1-one
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (30 mg, 0.1 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (38.7 mg, 0.3 mmol) at 25 ℃, then 2-methoxyacetyl chloride (11.94 mg, 0.11 mmol) in DCM (2 mL) was dropwise in the mixture at -20 ℃. The reaction was stirred at -20 ℃ for 0.5 h, LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was quenched with 2 drops MeOH and extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 20/1) to give a white solid (4.4 mg, yield: 11.8%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 19FN 4O 2: 366.15, Found: 367.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.52 –7.44 (m, 2H) , 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.28 (s, 1H) , 4.24 –4.09 (m, 2H) , 3.42 (d, J = 29.7 Hz, 3H) .
Example 1-2 Preparation of Compound I-2
FIG. 2 illustrates the synthetic scheme of compound I-2. As shown in FIG. 2, the specific synthesis step is as follows:
Step1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (phenylsulfonyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (85 mg, 0.28 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (108.5 mg, 0.84 mmol) at 25 ℃, then benzenesulfonyl chloride (59.3 mg, 0.34 mmol) in DCM (2 mL) was dropwised in the mixture at -20 ℃. The reaction was stirred at -20 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was quenched with 2 drops MeOH and extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O  (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 15/1) to give a white solid (12.4 mg, yield: 9.8%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 21FN 4O 2S: 448.14, Found: 449  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.88 –7.83 (m, 2H) , 7.69 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H) , 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.39 –7.32 (m, 2H) , 7.04 –6.97 (m, 2H) , 6.94 –6.85 (m, 2H) , 4.41 –4.33 (m, 4H) , 3.74 –3.68 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) .
Example 1-3 Preparation of Compound I-3
FIG. 3 illustrates the synthetic scheme of compound I-3. As shown in FIG. 3, the specific synthesis step is as follows:
Step1: (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (167.7 mg, 1.3 mmol) , T 3P (513 mg, 0.65 mmol) and pyridine-3-carboxylic acid (38.5 mg, 0.31 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 25/1) to give a white solid (11.1 mg, yield: 10.8%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 20FN 5O: 413.17, Found: 414  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H) , 8.51 (s, 1H) , 7.92 –7.85 (m, 1H) , 7.51 –7.35 (m, 3H) , 7.04 (dd, J = 20.1, 11.4 Hz, 4H) , 4.98 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) .
Example 1-4 Preparation of Compound I-4
FIG. 4 illustrates the synthetic scheme of compound I-4. As shown in FIG. 4, the specific synthesis step is as follows:
Step1: (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (pyridin-4-yl) methanone
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (167.7 mg, 1.3 mmol) , T 3P (513 mg, 0.65 mmol) and pyridine-4-carboxylic acid (38.5 mg, 0.31 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 25/1) to give a white solid (11.1 mg, yield: 10.8%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 20FN 5O: 413.17, Found: 414  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (s, 2H) , 8.48 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 4.6 Hz, 4H) , 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) .
Example 1-5 Preparation of Compound I-5
FIG. 5 illustrates the synthetic scheme of compound I-5. As shown in FIG. 5, the specific synthesis step is as follows:
Step1: (4-fluorophenyl) (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methanone
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (167.7 mg, 1.3 mmol) , T 3P (513 mg, 0.65 mmol) and 4-fluorobenzoic acid (43.7 mg, 0.31 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 25/1) to give a white solid (12.2 mg, yield: 10.8%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 25H 20F 2N 4O: 430.16, Found: 431  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H) , 7.65 –7.56 (m, 2H) ,  7.43 –7.36 (m, 2H) , 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 52.5 Hz, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) .
Example 1-6 Preparation of Compound I-6
FIG. 6 illustrates the synthetic scheme of compound I-6. As shown in FIG. 6, the specific synthesis step is as follows:
Step1: 3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (167.7 mg, 1.3 mmol) , T 3P (513 mg, 0.65 mmol) and 3- (dimethylamino) propanoic acid (36.5 mg, 0.31 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 20/1) to give a white solid (3.8 mg, yield: 3.6%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 26FN 5O: 407.21, Found: 408  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 –8.32 (m, 2H) , 7.45 –7.34 (m, 2H) , 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.91 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 21.2 Hz, 2H) , 4.23 (dd, J = 87.9, 36.6 Hz, 4H) , 3.27 –2.87 (m, 4H) , 2.69 –2.52 (m, 9H) .
Example 1-7 Preparation of Compound I-7
FIG. 7 illustrates the synthetic scheme of compound I-7. As shown in FIG. 7, the specific synthesis step is as follows:
Step1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (85 mg, 0.28 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (108.5 mg, 0.84 mmol) at 25 ℃,  then methanesulfonyl chloride (0.027 ml, 0.34 mmol) in DCM (2 mL) was dropwised in the mixture at -20 ℃. The reaction was stirred at -20 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was quenched with 2 drops MeOH and extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 20/1) to give a white solid (10.1 mg, yield: 9.3%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 19FN 4O 2S: 386.12, Found: 387.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.40 –7.35 (m, 2H) , 7.04 –6.98 (m, 2H) , 6.97 –6.88 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 4.43 –4.38 (m, 2H) , 3.90 –3.85 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) .
Example 1-8 Preparation of Compound I-8
FIG. 8 illustrates the synthetic scheme of compound I-8. As shown in FIG. 8, the specific synthesis step is as follows:
Step1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) -2, 2-dimethylpropan-1-one
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (8 mg, 0.2 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (100.4 mg, 0.78 mmol) at 25 ℃, then 2, 2-dimethylpropanoyl chloride (37.5 mg, 0.31 mmol) in DCM (2 mL) was dropwised in the mixture at -20 ℃. The reaction was stirred at -20 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was quenched with 2 drops MeOH and extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 15/1) to give a white solid (12.8 mg, yield: 12.5%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 25FN 4O: 392.20, Found: 393.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H) , 7.10 –7.02 (m, 4H) , 4.91 (s, 2H) , 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) .
Example 1-9 Preparation of Compound I-9
FIG. 9 illustrates the synthetic scheme of compound I-9. As shown in FIG. 9, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (pyrimidin-2-ylmethyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
NaBH (OAc)  3 (101 mg, 0.48 mmol) was added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (50 mg, 0.16 mmol) and 2-pyrimidinecarbaldehyde (26 mg, 0.24 mmol) in THF (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 2 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.47 –7.35 (m, 3H) , 7.10 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 3H) , 7.02 –6.96 (m, 1H) , 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) .
Example 1-10 Preparation of Compound I-10
FIG. 10 illustrates the synthetic scheme of compound I-10. As shown in FIG. 10, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 3- ( (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) methyl) isoxazole
NaBH (OAc)  3 (101 mg, 0.48 mmol) was added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (50 mg, 0.16 mmol) and isoxazole-3-carbaldehyde (23.3 mg, 0.24 mmol) in THF (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.44 –7.34 (m, 2H) , 7.09 (dd, J = 15.1, 6.3 Hz, 3H) , 6.98 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) .
Example 1-11 Preparation of Compound I-11
FIG. 11 illustrates the synthetic scheme of compound I-11. As shown in FIG. 11, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-ol
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (50 mg, 0.16 mmol) in EtOH (5 mL) , a solution of oxirane in THF (0.02 mL, 0.032 mmol, 2 mmol/L) was added. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.43 –7.34 (m, 2H) , 7.12 –7.04 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3H) .
Example 1-12 Preparation of Compound I-12
FIG. 12 illustrates the synthetic scheme of compound I-12. As shown in FIG. 12, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (oxetan-3-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
NaBH (OAc)  3 (101 mg, 0.48 mmol) was added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (5 mg, 0.0162 mmol) and 3-oxetanone (17.3 mg, 0.24 mmol) in THF (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The solution  was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.43 –7.35 (m, 2H) , 7.09 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 3H) , 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 4.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.86 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.03 –2.93 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) .
Example 1-13 Preparation of Compound I-13
FIG. 13 illustrates the synthetic scheme of compound I-13. As shown in FIG. 13, the specific synthesis step is as follows:
Step1: (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (167.7 mg, 1.3 mmol) , T 3P (513 mg, 0.65 mmol) and oxane-4-carboxylic acid (40.6 mg, 0.31 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h, LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 25/1) to give a white solid (10.7 mg, yield: 9.7%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 25FN 4O 2: 420.49, Found: 421.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H) , 7.43 –7.31 (m, 2H) , 7.00 (dd, J = 23.3, 14.6 Hz, 4H) , 4.83 (d, J = 39.4 Hz, 2H) , 4.41 –3.95 (m, 6H) , 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 2.79 (d, J = 47.1 Hz, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 1.95 (s, 2H) , 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H) .
Example 1-14 Preparation of Compound I-14
FIG. 14 illustrates the synthetic scheme of compound I-14. As shown in FIG. 14, the specific synthesis step is as follows:
Step1: (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (100.6 mg, 0.78 mmol) at 25 ℃, then oxolane-3-carbonyl chloride (42 mg, 0.312 mmol) in DCM (2 mL) was dropwised in the mixture at -20 ℃. The reaction was stirred at -20 ℃ for 0.5 h, LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was quenched with 2 drops MeOH and extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 20/1) to give crude product, then purified by SFC (chiralpak-OJ, CO2-MEOH (DEA) to give Compound I-14 (P1=12.8 mg, yield: 11.9%) and Compound I-15 (P2=10.6 mg, yield: 10%) , Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 23FN 4O 2: 406.18, Found: 407.
Compound I-14:  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 –8.41 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H) , 6.99 (dd, J = 29.5, 20.7 Hz, 4H) , 4.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.33 (d, J = 26.5 Hz, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.28 (d, J = 54.8 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.27 –2.07 (m, 2H) .
Example 1-15 Preparation of Compound I-15
FIG. 15 illustrates the synthetic scheme of compound I-15. As shown in FIG. 15, the specific synthesis step is as follows:
Step1: (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) (tetrahydrofuran-3-yl) methanone
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (100.6 mg, 0.78 mmol) at 25 ℃, then oxolane-3-carbonyl chloride (42 mg, 0.312 mmol) in DCM (2 mL) was dropwised in the mixture at -20 ℃. The reaction was stirred at -20 ℃ for 0.5 h, LCMS showed desired MS was detected as main  peak. The mixture was quenched with 2 drops MeOH and extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 20/1) to give crude product, then purified by SFC (chiralpak-OJ, CO2-MEOH (DEA) to give Compound I-14 (P1=12.8 mg, yield: 11.9%) and Compound I-15 (P2=10.6 mg, yield: 10%) , Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 23FN 4O 2: 406.18, Found: 407.
Compound I-15:  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.41 –7.35 (m, 2H) , 7.05 –6.88 (m, 4H) , 4.91 –4.74 (m, 2H) , 4.33 (d, J = 25.2 Hz, 2H) , 4.14 (d, J = 43.9 Hz, 3H) , 3.93 (dd, J = 18.2, 7.2 Hz, 3H) , 3.36 –3.18 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H) .
Example 1-16 Preparation of Compound I-16
FIG. 16 illustrates the synthetic scheme of compound I-16. As shown in FIG. 16, the specific synthesis step is as follows:
Step1: 2, 2, 2-trifluoro-1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (67 mg, 0.52 mmol) and 2, 2, 2- trifluoroacetyl  2, 2, 2-trifluoroacetate (109 mg, 0.52 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃for 1 h. LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 20/1) to give a white solid (10.7 mg, yield: 10.1%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 16F 4N 4O: 404.13, Found: 405  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H) , 7.37 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.6 Hz, 2H) , 7.06 –6.88 (m, 4H) , 4.89 (d, J = 25.9 Hz, 2H) , 4.44 –4.37 (m, 2H) , 4.21 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H) , 2.57 (s, 3H) .
Example 1-17 Preparation of Compound I-17
FIG. 17 illustrates the synthetic scheme of compound I-17. As shown in FIG. 17, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (pyridin-2-ylmethyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (50 mg, 0.16 mmol) and picolinaldehyde (25.7 mg, 0.24 mmol) in THF (5 mL) , was added NaBH (OAc)  3 (101 mg, 0.48 mmol) and molecular sieve (100 mg) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J =7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 –7.31 (m, 3H) , 7.12 –7.02 (m, 3H) , 6.95 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) .
Example 1-18 Preparation of Compound I-18
FIG. 18 illustrates the synthetic scheme of compound I-18. As shown in FIG. 18, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- (pyridin-3-ylmethyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
NaBH (OAc)  3 (165 mg, 0.78 mmol) and molecular sieve (100 mg) was added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) and nicotinaldehyde (41.7 mg, 0.39 mmol) in THF (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 15 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (d, J = 40.2 Hz, 2H) , 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47 –7.41 (m, 1H) , 7.41 –7.35 (m, 2H) , 7.13 –7.01 (m, 3H) , 6.97 –6.93 (m, 1H) , 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.84 (d, J = 11.9 Hz, 4H) , 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) .
Example 1-19 Preparation of Compound I-19
FIG. 19 illustrates the synthetic scheme of compound I-19. As shown in FIG. 19, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) -2-oxoethyl acetate
To a mixture of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (80 mg, 0.26 mmol) in DCM (20 mL) was added DIPEA (167.7 mg, 1.3 mmol) , T 3P (513 mg, 0.65 mmol) and (acetyloxy) acetic acid (36.85 mg, 0.31 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h, LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) and H 2O (20 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 30/1) to give a white solid (46 mg, yield: 39.5%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 21FN 4O 3: 408.16, Found: 409  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (s, 1H) , 7.41 –7.35 (m, 2H) , 7.05 –6.88 (m, 4H) , 4.78 (dd, J = 57.1, 16.8 Hz, 4H) , 4.35 (d, J = 28.5 Hz, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 3.97 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) .
Example 1-20 Preparation of Compound I-20
FIG. 20 illustrates the synthetic scheme of compound I-20. As shown in FIG. 20, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) -2-hydroxyethan-1-one
To a solution of 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) -2-oxoethyl acetate (40 mg, 0.1 mmol) in THF/MeOH/H 2O (6: 6: 2 mL) was added LiOH (8.4 mg, 0.2 mmol) at 25 ℃, the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h, LCMS showed desired MS was detected as main peak. The mixture was concentrated, then purified by column chromatography (DCM/MeOH = 10/1) to give a white solid (14.4 mg, yield: 38.5%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 19FN 4O 2: 366.15, Found: 367  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 50.1 Hz, 2H) , 4.94 (s, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.24 (t, J = 20.7 Hz, 4H) , 3.99 (d, J = 20.2 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) .
Example 1-21 Preparation of Compound I-21
FIG. 21 illustrates the synthetic scheme of compound I-21. As shown in FIG. 21, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2)
A solution of methanesulfonyl chloride (0.169 mL, 2.19 mmol) and Et 3N (221.6 mg, 2.19 mmol) in DCM (5 mL) were added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (500 mg, 1.46 mmol) in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (5: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 25BFN 3O 4S: 421.29, Found: 421.8.
Step 2: 4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyrimidin-2-amine
4-bromopyrimidin-2-amine (413 mg, 2.37 mmol) , 2 M Na 2CO 3 aqueous solutions (0.5 mL) and Pd (dppf) Cl2 (69 mg, 0.095 mmol) were added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.47 mmol) in EtOH/toluene=8: 2 (5 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for  1 h under nitrogen atmosphere on microwave. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (1: 50) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 17H 17FN 6O 2S388.42, Found: 388.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H) , 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 4.91 (s, 2H) , 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.95 –3.79 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) .
Example 1-22 Preparation of Compound I-22
FIG. 22 illustrates the synthetic scheme of compound I-22. As shown in FIG. 22, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -5- ( (trifluoromethyl) sulfonyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
Trifluoromethanesulfonic anhydride (95 mg, 0.34 mmol) and Et 3N (34 mg, 0.34 mmol) were added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (70 mg, 0.23 mmol) in DCM (10 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (1: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 16F 4N 4O 2S: 400.42, Found: 400.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.44 –7.35 (m, 2H) , 7.11 –6.96 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) .
Example 1-23 Preparation of Compound I-23
FIG. 23 illustrates the synthetic scheme of compound I-23. As shown in FIG. 23, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) oxazole
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] -2-methylpyridine (70 mg, 0.23 mmol) in PhMe (10 mL) was added 2-bromo-1, 3-oxazole (68.0607 mg,  0.46 mmol) , Cs 2CO 3 (149.9600 mg, 0.46 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (26.5650 mg, 0.0230 mmol) and x-Phos (26.5650 mg, 0.0460 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction was complete detected by LCMS. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-24 Preparation of Compound I-24
FIG. 24 illustrates the synthetic scheme of compound I-24. As shown in FIG. 24, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
To a solution of 4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (200 mg, 0.50 mmol) in DCM (6 mL) at 0 ℃, Et 3N (15.8 mg, 0.75 mmol) was added and acetyl chloride (58 mg, 0.75 mmol) in DCM (2 mL) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (5: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 26H 24FN 5O: 441.51, Found: 441.8.
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) acetamide (3)
HCOONH 4 (598 mg, 9.49 mmol) and Pd/C (210 mg) were added to a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (210 mg, 0.47 mmol) in MeOH (10 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 18FN 5: 351.39, Found: 351.8.
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
Methanesulfonyl chloride (0.067 mL, 0.86 mmol) and Et 3N (87 mg, 0.86 mmol) were added to a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (200 mg, 0.57 mmol) in DCM (10 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The solution was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 20FN 5O 3S: 429.47, Found: 429.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (dd, J = 19.9, 14.7 Hz, 3H) , 7.57 –7.34 (m, 2H) , 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.72 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.02 –3.71 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .
Example 1-25 Preparation of Compound I-25
FIG. 25 illustrates the synthetic scheme of compound I-25. As shown in FIG. 25, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: tert-butyl (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate (2)
To a solution of tert-butyl {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} aminoformate (250 mg, 0.61 mmol) in DCM (10 mL) , MsCl (83.4480 mg, 0.732 mmol) , DIPEA (157.3800 mg, 1.22 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 26FN 5O 4S: 487.2, Found: 488.0
Step 2: 4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-amine
To a solution of tert-butyl (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate (130 mg, 0.27 mmol) in DCM (4 mL) , HCl-dioxane (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with 2M sodium carbonate solution (5 mL) . The residue was extracted with EA (5 mL*3) .  The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.46 –7.41 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.27 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 2H) , 6.00 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) .
Example 1-26 Preparation of Compound I-26
FIG. 26 illustrates the synthetic scheme of compound I-26. As shown in FIG. 26, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-ethyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (150 mg, 0.43 mmol) in MeOH (10 mL) , acetaldehyde (38 mg, 0.85 mmol) , ZnCl 2 (54 mg, 0.085 mmol) and NaBH 3CN (116.4 mg, 0.85 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 22FN 5O: 379.44, Found: 379.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.53 –7.31 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.04 (d, J = 35.2 Hz, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Example 1-27 Preparation of Compound I-27
FIG. 27 illustrates the synthetic scheme of compound I-27. As shown in FIG. 27, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (120 mg, 0.34 mmol) in MeOH (10 mL) , acetone (40 mg, 0.68 mmol) , NaBH 3CN (43 mg, 68 mmol) and ZnCl 2 (93 mg, 0.68 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 24FN 5O: 393.47, Found: 393.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H) , 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.15 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 2.99 (s, 2H) , 2.95 –2.85 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
Example 1-28 Preparation of Compound I-28
FIG. 28 illustrates the synthetic scheme of compound I-28. As shown in FIG. 28, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-cyclopropyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (300 mg, 0.85 mmol) in THF (20 mL) , (1-ethoxycyclopropoxy) trimethylsilane (298 mg, 1.71 mmol) , NaBH 3CN (107 mg, 1.71 mmol) and ZnCl 2 (233 mg, 1.71 mmol) were added, then 1 drop 1 M HCl was added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 22FN 5O: 391.45, Found: 391.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.48 –7.32 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.77 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 2.01 –1.89 (m, 1H) , 0.54 –0.44 (m, 2H) , 0.41 (d, J = 3.0 Hz, 2H) .
Example 1-29 Preparation of Compound I-29
FIG. 29 illustrates the synthetic scheme of compound I-29. As shown in FIG. 29, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a]  pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (100 mg, 0.2846 mmol) in THF (5 mL) , 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (99.08 mg, 0.4269 mmol) , DIPEA (73.43 mg, 0.5692 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EA (1: 1) .
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.44 –7.34 (m, 2H) , 7.22 –7.11 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-30 Preparation of Compound I-30
FIG. 30 illustrates the synthetic scheme of compound I-30. As shown in FIG. 30, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (200 mg, 0.57 mmol) in DCM (20 mL) at 0 ℃, 2, 2, 2-trifluoroacetic anhydride (179 mg, 0.86 mmol) and Et 3N (173 mg, 1.7 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 17F 4N 5O 2: 477.39, Found: 477.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.40 (ddd, J = 8.2, 5.4, 2.5 Hz, 2H) , 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.80 (ddd, J = 14.6, 5.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 21.6 Hz, 2H) , 4.46 –4.24 (m, 2H) , 4.24 –4.07 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) .
Example 1-31 Preparation of Compound I-31
FIG. 31 illustrates the synthetic scheme of compound I-31. As shown in FIG. 31, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (200 mg, 0.57 mmol) in EtOH (20 mL) , oxirane (0.4 mL, 1.14 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 22FN 5O 2: 395.44, Found: 395.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H) , 8.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.46 –7.28 (m, 2H) , 7.26 –7.08 (m, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.07 (s, 3H) .
Example 1-32 Preparation of Compound I-32
FIG. 32 illustrates the synthetic scheme of compound I-32. As shown in FIG. 32, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) pivalamide (2)
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (500 mg, 1.2485 mmol) in DCM (10 mL) , 2, 2-dimethylpropanoyl chloride (165.59 mg, 0.1.3733 mmol) , DIPEA (322.11 mg, 2.497 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 29H 30FN 5O: 483.2, Found: 483.7
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) pivalamide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pivalamide (700 mg, 1.4445 mmol) in EA (5 mL) , Pd/C (400 mg) , HCl (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ under H 2 for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with 2M sodium carbonate solution (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 24FN 5O: 393.2, Found: 393.8
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pivalamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pivalamide (150 mg, 0.3812 mmol) in DCM (10 mL) , MsCl (65.19 mg, 0.5718 mmol) , DIPEA (98.35 mg, 0.7624 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Flash Chromatography and was eluted with Hex/EtOAc and give the product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.44 –7.37 (m, 2H) , 7.23 –7.15 (m, 2H) , 6.86 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Example 1-33 Preparation of Compound I-33
FIG. 33 illustrates the synthetic scheme of compound I-33. As shown in FIG. 33, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-cyclobutyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (200 mg, 0.57 mmol) in THF (20 mL) , NaBH 3CN (71.5 mg, 1.14 mmol) and cyclobutanone (80 mg, 1.14 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 20 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H) , 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H) , 4.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.12 –2.96 (m, 1H) , 2.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.06 (s, 4H) , 1.93 –1.76 (m, 2H) , 1.71 –1.55 (m, 2H) .
Example 1-34 Preparation of Compound I-34
FIG. 34 illustrates the synthetic scheme of compound I-34. As shown in FIG. 34, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (100 mg, 0.285 mmol) in acetone (20 ml) , K 2CO 3 (60 mg, 0.427mmol) , trifluoromethyl iodide (61.4 mg, 0.313 mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 17F 4N 5O: 419.14, Found: 420.24.
Example 1-35 Preparation of Compound I-35
FIG. 35 illustrates the synthetic scheme of compound I-35. As shown in FIG. 35, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methyl-d3) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (100 mg, 0.285 mmol) in acetone (20 ml) , K 2CO 3 (60 mg, 0.427mmol) , iodomethane-d3 (45.4 mg, 0.313 mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at 50 ℃for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 17D 3FN 5O: 368.18, Found: 369.20.
Example 1-36 Preparation of Compound I-36
FIG. 36 illustrates the synthetic scheme of compound I-36. As shown in FIG. 36, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.50 mmol) in THF (6 mL) at -78 ℃, LiN (Pr-i)  2 (80.3 mg, 0.75 mmol) was added and mixture was stirred 30min N-methoxy-N-methylacetamide (58 mg, 0.75 mmol) in THF (2 mL) was added drop by drop. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (5: 1) and give the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 27H 25FN 4O: 440.2, Found: 441.2.
Step 2: 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one
HCOONH 4 (286.5 mg, 4.54 mmol) and Pd/C (20 mg) were added to a solution of 1- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one  (200 mg, 0.454 mmol) in MeOH (10 ml) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure and used without further purification.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 19FN 4O: 350.15, Found: 351.8.
Step 3: 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan -2-one
To a solution of 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one (150 mg, 0.428 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, MsCl (54.0 mg, 0.471 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop and the mixture was stirred 3h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was added the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 21FN 4O 3S: 428.13, Found: 429.21.
Example 1-37 Preparation of Compound I-37
FIG. 37 illustrates the synthetic scheme of compound I-37. As shown in FIG. 37, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-ol
To a solution of 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one (150 mg, 0.35 mmol) in THF (20 ml) at 0℃, and NaBH 3CN (44 mg, 0.7mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and warmed to r.t.. SM disappeared was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with H 2O and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The  residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 23FN 4O 3S: 430.15, Found: 431.20.
Example 1-38 Preparation of Compound I-38
FIG. 38 illustrates the synthetic scheme of compound I-38. As shown in FIG. 38, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (fluoromethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (150 mg, 0.427 mmol) in acetone (20 ml) , K 2CO 3 (117.9 mg, 0.854mmol) at r.t.. Then fluoroiodomethane (61.4 mg, 0.47 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 3 h. SM disappeared was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with H 2O and extracted with DCM (20 ml) . The organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 19F 2N 5O: 383.16, Found: 384.18.
Example 1-39 Preparation of Compound I-39
FIG. 39 illustrates the synthetic scheme of compound I-39. As shown in FIG. 39, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (difluoromethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (150 mg, 0.427 mmol) in acetone (20 ml) , K 2CO 3 (117.9 mg, 0.854mmol) at r.t.. Then bromodifluoromethane (61.1 mg, 0.47 mmol) was added. The reaction mixture was stirred  at 30 ℃ for 3 h. SM disappeared was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with H 2O and extracted with DCM (20 ml) . The organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 18F 3N 5O: 401.15, Found: 402.22.
Example 1-40 Preparation of Compound I-40
FIG. 40 illustrates the synthetic scheme of compound I-40. As shown in FIG. 40, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxyethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (150 mg, 0.43 mmol) in ACN (5 mL) , 1-bromo-2-methoxyethane (71.2 mg, 0.51 mmol) and potassium carbonate (70.8 mg, 0.51 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 20 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was extracted with EA (10 mL*2) . The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.48 –7.32 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-41 Preparation of Compound I-41
FIG. 41 illustrates the synthetic scheme of compound I-41. As shown in FIG. 41, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2- (methylamino) ethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (200 mg, 0.5692 mmol) in MeOH (10 mL) , tert-butyl methyl (2-oxoethyl) carbamate (148.75 mg, 0.8538 mmol) and CH 3COOH (0.3 mL) was added. After stirring for 1 h, NaBH 3CN (107.31 mg, 1.7076 mmol) was added. The mixture was stirred for 4 h at room temperature. LCMS showed product peak. The reaction was quenched with saturated aqueous solution of NH 4Cl and extracted with EA. The reaction was washed with water, dried over Na 2SO 4. The crude product was purified by silica gel column (200-300 mesh, DCM: MeOH = 10: 1) to give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) , C 27H 33FN 6O 3: 508.60, Found: 509.0
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2- (methylamino) ethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2- (methylamino) ethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (210 mg, 0.4121 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (3mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction was complete detected by LCMS. The solution was concentrated in vacuo. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 25FN 6O  : 408.48, Found: 409.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.43 –7.31 (m, 2H) , 7.21 -7.15 (m, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.15 –2.84 (m, 4H) , 2.81 -2.76 (m, 2H) , 2.53 –2.50 (m, 3H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-42 Preparation of Compound I-42
FIG. 42 illustrates the synthetic scheme of compound I-42. As shown in FIG. 42, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (2-fluoroethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (150 mg, 0.43 mmol) in ACN (5 mL) , 1-bromo-2-fluoroethane (65 mg, 0.51 mmol) and potassium carbonate (70.8 mg, 0.51 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 25 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was extracted with EA (10 mL*2) . The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.48 –7.29 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.77 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.09 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.97 –2.80 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-43 Preparation of Compound I-43
FIG. 43 illustrates the synthetic scheme of compound I-43. As shown in FIG. 43, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
To a solution of 4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (500 mg, 1.25mmol) in DCM (10 mL) , TEA (252.98 mg, 2.50 mmol) was added. Then acetyl chloride (98.13mg, 1.25 mmol) was dropped in at 0 ℃ . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2h. The reaction was diluted with water (10ml) , and the water phase was extracted with DCM (5ml) twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) . Light yellow solid was obtained (469.73mg, y=85.7%) , Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 26H 24FN 5O: 441.51, Found: 442
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) acetamide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (450 mg, 1.02 mmol) in MeOH (10 mL) , Pd/C (45mg, 10%w/w) was added in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtrated, The filtrate liquid was concentrated under pressure. Brown solid was obtained (315.52 mg, y=88.1%) , Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 18FN 5O: 351.39, Found: 352
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (50mg, 0.14mmol) in THF (5 mL) , 1-methylpiperidine-4-carbaldehyde (19.08 mg, 0.15mmol) was added in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30min. Then sodium cyanoborohydride (18.85mg, 0.30mmol) was added in at 0 ℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was quenched with water and was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (32.98mg, 50.1%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 26H 31FN 6O : 462.57, Found: 463.
Example 1-44 Preparation of Compound I-44
FIG. 44 illustrates the synthetic scheme of compound I-44. As shown in FIG. 44, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (2)
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (1 g, 2.8 mmol) in MeOH (50 mL) , 3- (benzyloxy) cyclobutan-1-one (0.99 g, 5.6 mmol) , ZnCl 2 (0.76 g, 5.6 mmol) and NaBH 3CN (0.35 g, 5.6 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 30H 30FN 5O 2: 511.62, Found: 511.8.
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (5- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (1 g, 2 mmol) in MeOH (50 mL) , Pd/C (100 mg, ) and 1 M HCl (1 mL) were added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h under hydrogen atmosphere. The solution was filtered, filtrate was collected and concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 24FN 5O 2: 421.48, Found: 421.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.77 –4.42 (m, 4H) , 3.94 –3.85 (m, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.52 –3.35 (m, 1H) , 2.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.44 –2.22 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) .
Example 1-45 Preparation of Compound I-45
FIG. 45 illustrates the synthetic scheme of compound I-45. As shown in FIG. 45, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (50 mg, 0.14 mmol) in THF (6 mL) , 3, 3-difluorocyclobutan-1-one (15.91mg, 0.15mmol) was added in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30min. Then sodium cyanoborohydride (18.85mg, 0.30mmol) was added in at 0 ℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was quenched with water and was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (28.77mg, 45.8%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 23H 22F 3N 5O: 441.46 , Found: 442.
Example 1-46 Preparation of Compound I-46
FIG. 46 illustrates the synthetic scheme of compound I-46. As shown in FIG. 46, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (oxetan-3-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (200 mg, 0.57 mmol) in MeOH (5 mL) , oxetan-3-one (82 mg, 1.13 mmol) , NaBH 3CN (71.5 mg, 1.13 mmol) and ZnCl 2 (155.16 mg, 1.13 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 22FN 5O 2: 407.45, Found: 407.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.46 –7.29 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.79 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.87 –3.69 (m, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 2.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.05 (s, 3H) .
Example 1-47 Preparation of Compound I-47
FIG. 47 illustrates the synthetic scheme of compound I-47. As shown in FIG. 47, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (50 mg, 0.14 mmol) in THF (5 mL) , tetrahydro-4H-pyran-4-one (15.02mg, 0.15mmol) was added in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30min. Then sodium cyanoborohydride (18.85mg, 0.30mmol) was added in at 0 ℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was quenched with water and was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (32.41mg, 52.3%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 26FN 5O 2: 435.50 , Found: 436.
Example 1-48 Preparation of Compound I-48
FIG. 48 illustrates the synthetic scheme of compound I-48. As shown in FIG. 48, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (50 mg, 0.15 mmol) in THF (5 mL) , tetrahydro-4H-thiopyran-4-one 1, 1-dioxide (22.23mg, 0.15mmol) was added in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30min. Then sodium cyanoborohydride (18.85mg, 0.30mmol) was added in at 0 ℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was quenched with water and was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (31.44mg, 45.7%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 26FN 5O 3S: 483.56, Found: 484.
Example 1-49 Preparation of Compound I-49
FIG. 49 illustrates the synthetic scheme of compound I-49. As shown in FIG. 49, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (240 mg, 0.57 mmol) in THF (10 mL) at 0 ℃, DAST (275 mg, 1.7 mmol) in THF (5 mL) was added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 23F 2N 5O: 423.47, Found: 423.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.52 –7.27 (m, 2H) , 7.17 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz,  1H) , 5.40 –4.89 (m, 1H) , 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.29 –3.18 (m, 2H) , 2.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.43 –2.14 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-50 Preparation of Compound I-50
FIG. 50 illustrates the synthetic scheme of compound I-50. As shown in FIG. 50, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (2- (methylamino) ethyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (232 mg, 0.5686 mmol) in MeOH (5 mL) , formaldehyde (26 mg, 0.8529 mmol) and CH 3COOH (0.3 mL) was added. After stirring for 1 h, NaBH 3CN (71.4 mg, 1.137mmol) was added. The mixture was stirred for 4 h at room temperature. LCMS showed product peak. The reaction was quenched with saturated aqueous solution of NH 4Cl and extracted with EA. The reaction was washed with water, dried over Na 2SO 4. The crude product was purified by prep-HPLC to give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 27H 33FN 6O 3: 422.51, Found: 423.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H) , 8.37 –8.09 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 7.58 –7.29 (m, 2H) , 7.23 –7.10 (m, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.04 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 2.74 -2.66 (m, 2H) , 2.64 -2.55 (m, 2H) , 2.32 –2.20 (m, 6H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-51 Preparation of Compound I-51
FIG. 51 illustrates the synthetic scheme of compound I-51. As shown in FIG. 51, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (1- (methylthio) vinyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide [100 mg, 0.2849 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added ethene-1, 1-diylbis (methylsulfane) [41 mg, 0.3415 mmol] , The reaction mixture was stirred at room temperature for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-52 Preparation of Compound I-52
FIG. 52 illustrates the synthetic scheme of compound I-52. As shown in FIG. 52, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methoxyvinyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide [100 mg, 0.2849 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 1, 1-dimethoxyethene [30 mg, 0.3415 mmol] , The reaction mixture was stirred at room temperature for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-53 Preparation of Compound I-53
FIG. 53 illustrates the synthetic scheme of compound I-53. As shown in FIG. 53, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- ( (methylthio) methyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide [100 mg, 0.2849 mmol] in DMF [5 mL] , then was added (iodomethyl) (methyl) sulfane [64 mg, 0.3415 mmol] , and K 2CO 3 [79 mg, 0.5698 mmol] . The reaction mixture was stirred atroom temperature for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-54 Preparation of Compound I-54
FIG. 54 illustrates the synthetic scheme of compound I-54. As shown in FIG. 54, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5- (methylthio) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide [100 mg, 0.2849 mmol] in DMF [5 mL] , then was added methyl hypoiodothioite [59 mg, 0.3415 mmol] , and K 2CO 3 [79 mg, 0.5698 mmol] . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-55 Preparation of Compound I-55
FIG. 55 illustrates the synthetic scheme of compound I-55. As shown in FIG. 55, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5- (cyclopropanecarbonyl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) butyramide
To a solution of (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (cyclopropyl) methanone [100 mg, 0.265 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added butyric acid [30 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete dete cted by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-56 Preparation of Compound I-56
FIG. 56 illustrates the synthetic scheme of compound I-56. As shown in FIG. 56, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-butyryl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) butyramide
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (200 mg, 0.6465 mmol) in DCM (10 mL) , then butanoyl chloride (172.21 mg, 1.6162 mmol) and DIPEA (250.2 mg, 1.9395 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. Then MeOH (5 mL) was added, K 2CO 3 (106.23 mg, 0.7698 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction was complete  detected by lcms. The reaction mixture was filtered and concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) .
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H) , 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (dd, J = 23.4, 4.4 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 32.6 Hz, 2H) , 4.23 (d, J = 38.8 Hz, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 2.44 –2.30 (m, 4H) , 1.62 –1.48 (m, 4H) , 0.89 (dt, J = 12.2, 7.4 Hz, 6H) .
Example 1-57 Preparation of Compound I-57
FIG. 57 illustrates the synthetic scheme of compound I-57. As shown in FIG. 57, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethane-1-thione (2)
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethenone (500 mg, 1.4230 mmol) in PhMe (10 mL) , then Lawesson's Reagent (316.19 mg, 0.7826 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 5 h. The reaction was complete detected by lcms. The organic phase was washed with water (5 mL) . The solution was filtered, filter cake was collected. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 18FN 5S: 367.1, Found: 367.7
Step 2: N- (4- (5-ethanethioyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanethione (300 mg, 0.8165 mmol) in DCM (10 mL) , then acetyl acetate (125.03 mg, 1.2247 mmol) , DIEA (210.66 mg, 1.6330 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 5 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) .
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.27 –8.20 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 2H) , 7.19 –7.11 (m, 2H) , 6.82 (ddd, J = 14.2, 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 123.2 Hz, 2H) , 4.44 (dtd, J = 22.0, 10.8, 5.2 Hz, 4H) , 2.66 (d, J = 22.8 Hz, 3H) , 2.02 (d, J = 1.3 Hz, 3H) .
Example 1-58 Preparation of Compound I-58
FIG. 58 illustrates the synthetic scheme of compound I-58. As shown in FIG. 58, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
AcOAc (60 mg, 0.6 mmol) and Et 3N (88 mg, 0.87 mmol) were added to a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (90 mg, 0.29 mmol) in DCM (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC DCM/MeOH (20: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 20FN 5O 2: 393.42, Found: 393.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 –8.13 (m, 1H) , 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.41 (dt, J = 9.3, 4.8 Hz, 2H) , 7.02 (q, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 17.0 Hz, 2H) , 4.41 –4.24 (m, 2H) , 4.20 –3.94 (m, 2H) , 2.23 (t, J = 5.0 Hz, 3H) , 2.21 (s, 3H) .
Example 1-59 Preparation of Compound I-59
FIG. 59 illustrates the synthetic scheme of compound I-59. As shown in FIG. 59, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (azidomethyl) -4-methoxybenzene ethyl 2- (4-bromo-5- (chloromethyl) -3- (4- fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) acetate (2)
To a solution of ethyl 2- [4-bromo-3- (4-fluorophenyl) -5- (hydroxymethyl) pyrazol-1-yl] acetate (500 mg, 1.4 mmol) in DCM (10 mL) was added sulfurooyl dichloride (249.9 mg, 2.1mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction was complete detected by LCMS. The  mixture was concentrated to give the crude product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 14H 13BrClFN 2O 2: 374.0, Found: 374.9
Step 2: 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6 (7H) -one  (3)
To a solution of ethyl 2- [4-bromo-5- (chloromethyl) -3- (4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] acetate (500 mg, 1.33 mmol) in NMP (10 mL) was added methanamine hydrochloride (269.398 mg, 3.99 mmol) and K 2CO 3 (550.6200 mg, 3.99 mmol) . The reaction mixture was stirred at 150 ℃ for 1 h. The reaction was complete detected by LCMS. The mixture was filtered and concentrated to give the product, the crude material was added to a silica gel column and was eluted with EtOAc.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.90 –7.83 (m, 2H) , 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.54 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H) , 3.21 (s, 3H) .
Step 3: 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (2-methylpyridin-4-yl) -4, 5-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-6 (7H) -one
To a solution of 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-6-one (100 mg, 0.15 mmol) in EtOH/PhMe/H 2O (5 mL) was added (2-methylpyridin-4-yl) boranediol (127.36 mg, 0.93 mmol) , Na 2CO 3 (98.58 mg, 0.9299 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (45.32 mg, 0.062 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction was complete detected by LCMS. The mixture was filtered and concentrated to give the crude product. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with DCM/MeOH (10: 1) .
1H NMR (301 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.45 –7.36 (m, 2H) , 7.14 –7.05 (m, 3H) , 4.97 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .
Example 1-60 Preparation of Compound I-60
FIG. 60 illustrates the synthetic scheme of compound I-60. As shown in FIG. 60, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (3- (2-cyclopropylpyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
(2-cyclopropylpyridin-4-yl) boronic acid (43 mg, 0.27 mmol) , 2 M Na 2CO 3 aqueous solutions (0.5 mL) and Pd (dppf) Cl 2 (43 mg, 0.059 mmol) were added to a solution of 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.30 mmol) in EtOH/toluene=8: 2 (5 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere on microwave. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (1: 50) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 21FN 4O: 376.44, Found: 376.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (dd, J = 17.9, 4.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H) , 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.95 –6.78 (m, 2H) , 4.80 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 4.32 (dt, J = 27.7, 5.4 Hz, 2H) , 4.24 –3.93 (m, 2H) , 2.21 (d, J = 35.7 Hz, 3H) , 2.01 (s, 1H) , 1.10 –0.89 (m, 4H) .
Example 1-61 Preparation of Compound I-61
FIG. 61 illustrates the synthetic scheme of compound I-61. As shown in FIG. 61, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2)
To a solution of LiAlH 4 (2356 mg, 62 mmol) in THF (30 mL) , was added slowly a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-4 (5H) -one (10000 mg, 31 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 15 h. 3 M NaOH aqueous (20 mL) was added. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 19H 18FN 3, Molecular Weight: 307.37, Found: 307.8
Step 2: 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (3)
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (8000 mg, 25.9 mmol) in MeOH (80 mL) , was added HCOONH 4 (16317 mg, 259 mmol) and Pd/C (1378 mg, 12.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 15 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 12H 12FN 3, Molecular Weight: 217.25, Found: 217.8
Step 3: 1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (4)
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (8 g, 36.8 mmol) in DCM (100 mL) , was added acetic anhydride (7.5 g, 73.6 mmol) and TEA (7.45 g, 73.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 14H 14FN 3O, Molecular Weight: 259.28, Found: 259.8
Step 4: 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1- one (5)
NBS (3.78 g, 21.2 mmol) was added to a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (5 g, 19.3 mmol) in ACN (50 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (2: 1) to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 14H 13BrFN 3O, Molecular Weight: 338.18, Found: 337.8
Step 5: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2-methoxypyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (200 mg, 0.59 mmol) in EtOH (6 mL) and PhMe (1 mL) , was added (2-methoxypyridin-4-yl) boronic acid (135 mg, 0.885 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (43 mg, 0.059 mmol) and Na 2CO 3 (125 mg, 1.18 mmol) . The reaction mixture was stirred at microwave at 100 ℃ for 1 h.
The solution was filtered, filtrate was collected. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.18 –4.11 (m, 1H) , 4.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.20 (d, J = 34.0 Hz, 3H) .
Example 1-62 Preparation of Compound I-62
FIG. 62 illustrates the synthetic scheme of compound I-62. As shown in FIG. 62, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.3 mmol) in EtOH (3 mL) and PhMe (0.5 mL) , was added (2- (methylamino) pyridin-4-yl) boronic acid (105 mg, 0.45 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (22 mg, 0.03 mmol) and Na 2CO 3 (63.6 mg, 0.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at microwave at 100 ℃ for 1 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 2H) , 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 4.83 (d, J = 56.3 Hz, 2H) , 4.34 (dd, J = 20.2, 14.7 Hz, 2H) , 4.22 –3.97 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.22 (d, J = 32.6 Hz, 3H) .
Example 1-63 Preparation of Compound I-63
FIG. 63 illustrates the synthetic scheme of compound I-63. As shown in FIG. 63, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (3- (6-aminopyrimidin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-one
Pd (dppf) Cl 2 (28.5 mg, 0.039 mmol) , 6-bromopyrimidin-4-amine (101.8 mg, 0.585 mmol) , Cs 2CO 3 (381 mg, 1.17 mmol) was added to a solution of 1- [2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone (150 mg, 0.39 mmol) in dioxane/H 2O (20: 4 mL) . The mixture was allowed to react at 90 ℃ under N 2 for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with MeOH/DCM (25: 1) to give product as yellow solid (10.3 mg, yield: 7.4%) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) Chemical Formula: C 18H 17FN 6O: 352.14, Found: 352.9.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H) , 7.11 (q, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.12 (s, 1H) , 5.19 –4.98 (m, 4H) , 4.35 –4.23 (m, 2H) , 4.16 –3.97 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) .
Example 1-64 Preparation of Compound I-64
FIG. 64 illustrates the synthetic scheme of compound I-64. As shown in FIG. 64, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (2-aminopyridin-4-yl) -3- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 4 (5H) -one
To a solution of 2-bromo-3- (4-fluorophenyl) -5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-4-one (200 mg, 0.64 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL) was added (6-aminopyridin-3-yl) boranediol (176.553 mg, 1.28 mmol) , Na 2CO 3 (203.52 mg, 1.92 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (93.568 mg, 0.128 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction was complete detected by LCMS. The mixture was filtered and concentrated to give the product. The crude material was added to a silica gel column and  was eluted with CH 2Cl 2/MeOH (10: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (301 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.39 –7.27 (m, 2H) , 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.51 –4.44 (m, 2H) , 3.82 –3.74 (m, 2H) .
Example 1-65 Preparation of Compound I-65
FIG. 65 illustrates the synthetic scheme of compound I-65. As shown in FIG. 65, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 4-bromopicolinamide (2)
A solution of methyl 4-bromopicolinate (500 mg, 2.3 mmol) in ammonia hydrate (100 mL) was stirred at 35 ℃ for 4 h. The residue was extracted with EA. The reaction mixture was concentrated under pressure and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 6H 5BrN 2O: 201.02, Found: 200.8.
Step 2: 4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) picolinamide
4-bromopicolinamide (156 mg, 0.78 mmol) , Na 2CO 3 (338 mg, 1 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40 mg, 0.05 mmol) were added to a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (200 mg, 0.52 mmol) in 1, 4-dioxane: H 2O=5: 1 (12 mL) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (1:50) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 18FN 5O 2: 379.40, Found: 379.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 17.9 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.47 –7.30 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 2H) , 5.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 36.8 Hz, 2H) , 4.41 –4.26 (m, 2H) , 4.23 –3.96 (m, 2H) , 2.20 (d, J = 36.6 Hz, 3H) .
Example 1-66 Preparation of Compound I-66
FIG. 66 illustrates the synthetic scheme of compound I-66. As shown in FIG. 66, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl)  pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone (50 mg, 0.14 mmol) in pyridine (5 mL) was added (4-fluorophenyl) acetic acid (43.1588 mg, 0.28 mmol) and HATU (53.2 mg, 0.14 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction was complete detected by LCMS. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H 2O (50 mL) . The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (301 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.36 (dt, J = 11.7, 8.7 Hz, 4H) , 7.15 (dd, J = 18.6, 9.0 Hz, 4H) , 6.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 23.7 Hz, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.09 (d, J = 23.4 Hz, 3H) .
Example 1-67 Preparation of Compound I-67
FIG. 67 illustrates the synthetic scheme of compound I-67. As shown in FIG. 67, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2)
To a solution of 5-benzyl-3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (10 g, 25.9 mmol) in THF (100 mL) , was added n-BuLi (22 mL, 51.8 mmol, 2.4 N) at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2- dioxaborolane (48.2 g, 0.259 mol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (3: 1) to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 25H 29BFN 3O 2, Molecular Weight: 433.33, Found: 433.8
Step 2: 2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (3)
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (8000 mg, 18.46 mmol) in MeOH (100 mL) , was added HCOONH 4 (11640 mg, 184.6 mmol) and Pd/C (1964 mg, 18.46 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ for 5 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 18H 23BFN 3O 2, Molecular Weight: 343.21, Found: 343.8
Step 3: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (4)
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (10 g, 29.1 mmol) in DCM (100 mL) , was added acetic anhydride (5.94 g, 58.2 mmol) and TEA (5.89 g, 58.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) to give product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) : C 20H 25BFN 3O 3, Molecular Weight: 385.25, Found: 385.8
Step 4: 1- (3- (2-amino-6-methylpyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (200 mg, 0.52 mmol) in dioxane (10 mL) and water (2 mL) , was added 4-bromo-6-methylpyridin-2-amine (146 mg, 0.78 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (38 mg, 0.052 mmol) and Cs 2CO 3 (339 mg, 1.04 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with DCM/EtOAc (1: 2) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H) , 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 3H) , 6.32 –6.15 (m, 2H) , 4.87 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.40 –4.24 (m, 2H) , 4.22 –3.94 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.22 (d, J = 25.0 Hz, 3H) .
Example 1-68 Preparation of Compound I-68
FIG. 68 illustrates the synthetic scheme of compound I-68. As shown in FIG. 68, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-chloroacetamide (2)
2-chloroacetyl chloride (65 mg, 0.57 mmol) and Et 3N (58 mg, 0.57 mmol) were added to a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.28 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (2: 3) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 19ClFN 5O 2: 427.86, Found: 427.8.
Step 2: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (dimethylamino) acetamide
Dimethylamine (1 mL, 2.3 mmol) and Et 3N (47 mg, 0.46 mmol) were added to a solution of N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2-chloroacetamide (100 mg, 0.23 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred 0 ℃ for 1 h. The solution was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (4: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 25FN 6O 2: 436.49, Found: 436.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 –8.02 (m, 2H) , 7.40 (dt, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H) , 7.01 (q, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 25.4 Hz, 2H) , 4.39 –4.24 (m, 2H) , 4.23 –3.94 (m, 2H) , 3.36 (d, J = 32.6 Hz, 2H) , 2.55 (d, J = 20.6 Hz, 6H) , 2.22 (d, J = 15.0 Hz, 3H) .
Example 1-69 Preparation of Compound I-69
FIG. 69 illustrates the synthetic scheme of compound I-69. As shown in FIG. 69, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: (E) -N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) acrylamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone (100 mg, 0.2846 mmol) in pyridine (5 mL) was added (2E) -3- (2, 4-dimethoxyphenyl) prop-2-enoic acid (71.1081 mg, 0.3415 mmol) , and HATU (118.963 mg, 0.3130 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction was complete detected by LCMS. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H 2O (50 mL) . The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H) , 8.08 –7.89 (m, 2H) , 7.53 –7.38 (m, 3H) , 7.09 –6.99 (m, 2H) , 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 6.56 –6.44 (m, 2H) , 4.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 4.32 (d, J =  22.4 Hz, 2H) , 4.17 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 3.84 (d, J = 13.6 Hz, 3H) , 2.24 (s, 3H) .
Example 1-70 Preparation of Compound I-70
FIG. 70 illustrates the synthetic scheme of compound I-70. As shown in FIG. 70, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) picolinamide
Picolinoyl chloride (73 mg, 0.512 mmol) and Et 3N (65 mg, 0.64 mmol) was added to a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (150 mg, 0.43 mmol) in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC DCM/MeOH (10: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 25H 21FN 6O 2: 456.48, Found: 456.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 2H) , 8.03 –7.83 (m, 1H) , 7.59 –7.47 (m, 1H) , 7.49 –7.37 (m, 2H) , 7.03 (dd, J = 16.6, 8.4 Hz, 2H) , 6.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 18.9 Hz, 2H) , 4.42 –4.26 (m, 2H) , 4.24 –3.97 (m, 2H) , 2.23 (d, J = 9.2 Hz, 3H) .
Example 1-71 Preparation of Compound I-71
FIG. 71 illustrates the synthetic scheme of compound I-71. As shown in FIG. 71, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (200 mg, 0.57 mmol) in THF (5 mL) , formaldehyde (25.6500 mg, 0.855 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. Sodium triacetoxyborohydride  (181.2600 mg, 0.855 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with water (5 mL) . The residue was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.20 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.42 –7.35 (m, 2H) , 7.21 –7.12 (m, 2H) , 6.76 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) .
Example 1-72 Preparation of Compound I-72
FIG. 72 illustrates the synthetic scheme of compound I-72. As shown in FIG. 72, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-phenylacetamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.28 mmol) in DCM (10 mL) , 2-phenylacetyl chloride (52 mg, 0.336 mmol) and Et 3N (267 mg, 0.84 mmol) were added. Then the mixture was stirred at 25 ℃for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 27H 24FN 5O 2: 469.52, Found: 469.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.39 (ddt, J = 15.6, 11.0, 5.4 Hz, 7H) , 7.15 –6.90 (m, 2H) , 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 19.6 Hz, 2H) , 4.45 –4.22 (m, 2H) , 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.22 (d, J = 13.5 Hz, 3H) .
Example 1-73 Preparation of Compound I-73
FIG. 73 illustrates the synthetic scheme of compound I-73. As shown in FIG. 73, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) benzamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.28 mmol) in DCM (20 mL) , benzoyl chloride (48 mg, 0.34 mmol) and Et 3N (86.4 mg, 0.85 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 26H 22FN 5O 2: 455.49, Found: 455.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.55 (ddd, J = 23.8, 12.9, 7.4 Hz, 3H) , 7.44 (dt, J = 5.3, 4.7 Hz, 2H) , 7.03 (q, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.76 (t, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 4.44 –4.21 (m, 2H) , 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 2.24 (d, J = 4.1 Hz, 3H) .
Example 1-74 Preparation of Compound I-74
FIG. 74 illustrates the synthetic scheme of compound I-74. As shown in FIG. 74, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (phenylamino) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone (100 mg, 0.28 mmol) in dioxane (20 mL) , Cs2CO3 (182 mg, 0.56 mmol) , iodobenzene (114 mg, 0.56 mmol) , Pd2 (dba) 3 (25.6 mg, 0.028 mmol) and x-Phos (1.34 mg, 0.028 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 8.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H) , 7.29 –7.14 (m, 4H) , 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.51 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 20.6 Hz, 2H) , 4.27 (dd, J = 30.2, 24.8 Hz, 2H) , 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.13 (d, J = 21.6 Hz, 3H) .
Example 1-75 Preparation of Compound I-75
FIG. 75 illustrates the synthetic scheme of compound I-75. As shown in FIG. 75, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-cyclopropylacetamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.29 mmol) in DCM (10 mL) , 2-cyclopropylacetic acid (34 mg, 0.34 mmol) , T 3P (181 mg, 0.57 mmol) and DIPEA (220 mg, 1.7 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 24 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 24FN 5O 2: 433.49, found: 433.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.59 –7.29 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.00 –6.70 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 31.4 Hz, 2H) , 4.27 (dd, J = 29.5, 24.2 Hz, 2H) , 4.11 –3.91 (m, 2H) , 2.39 –2.20 (m, 2H) , 2.12 (d, J = 24.7 Hz, 3H) , 1.11 –0.81 (m, 1H) , 0.45 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 2H) , 0.29 –0.09 (m, 2H) .
Example 1-76 Preparation of Compound I-76
FIG. 76 illustrates the synthetic scheme of compound I-76. As shown in FIG. 76, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (100 mg, 0.28 mmol) in pyridine (10 mL) , 1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (53.84 mg, 0.43 mmol) and HATU (162.32 mg, 0.43 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 22FN 7O 2: 459.49, found: 459.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz,  2H) , 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.98 –6.85 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 31.2 Hz, 2H) , 4.44 –4.14 (m, 2H) , 4.14 –3.99 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 2.13 (d, J = 20.7 Hz, 3H) .
Example 1-77 Preparation of Compound I-77
FIG. 77 illustrates the synthetic scheme of compound I-77. As shown in FIG. 77, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -1- (4-fluorophenyl) cyclopropane-1-carboxamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (200 mg, 0.57 mmol) in pyridine (10 mL) , 1- (4-fluorophenyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (154 mg, 0.85 mmol) and HATU (325 mg, 0.85 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 29H 25F 2N 5O 2: 513.55, Found: 513.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 8.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.56 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H) , 7.43 –7.31 (m, 2H) , 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.97 –6.64 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 29.0 Hz, 2H) , 4.39 –4.11 (m, 2H) , 4.11 –3.87 (m, 2H) , 2.11 (d, J = 29.7 Hz, 3H) , 1.48 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 2H) , 1.15 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 2H) .
Example 1-78 Preparation of Compound I-78
FIG. 78 illustrates the synthetic scheme of compound I-78. As shown in FIG. 78, the specific synthesis step is as follows:
Step1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) benzenesulfonamide
To a solution 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (130 mg, 0.37 mmol) in DCM (10 mL) , triethylamine (112.32 mg, 1.11 mmol) and benzenesulfonyl chloride (261.4 mg, 1.48 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was  stirred at room temperature for 16 h. LCMS showed product peak. The reaction mixture was washed with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na 2SO 4. The solution was concentrated in vacuo. The crude product was purified by prep-HPLC to give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 2H) , 7.43 (ddd, J = 12.3, 11.5, 7.2 Hz, 2H) , 7.21 (dd, J = 16.7, 7.9 Hz, 2H) , 6.77 (dd, J = 43.2, 20.0 Hz, 2H) , 4.85 –4.70 (m, 2H) , 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 4.06 –3.95 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.14 (d, J = 19.8 Hz, 3H) .
Example 1-79 Preparation of Compound I-79
FIG. 79 illustrates the synthetic scheme of compound I-79. As shown in FIG. 79, the specific synthesis step is as follows:
Step1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) methanesulfonamide
To a solution 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (150 mg, 0.46 mmol) in DCM (10 mL) , triethylamine (129.59 mg, 1.280 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.337 mL) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. LCMS showed product peak. The reaction was washed with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na 2SO 4. The solution was concentrated in vacuo. The crude product was purified by prep-HPLC to give the product.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.250 -8.12 (m, 1H) , 7.53 –7.36 (m, 2H) , 7.27 -7.19 (m, 2H) , 6.90 -6.65 (m, 2H) , 4.79 (d, J = 31.2, 2H) , 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.20 -4.15 (m, 1H) , 4.09 –3.93 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 2.13 (d, J = 19.6 Hz, 3H) .
Example 1-80 Preparation of Compound I-80
FIG. 80 illustrates the synthetic scheme of compound I-80. As shown in FIG. 80, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7Hpyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (500 mg, 1.25 mmol) in DCM (20 mL) , 2- (4-fluorophenyl) acetyl chloride (258.6 mg, 1.5 mmol) and triethylamine (189.5 mg, 1.87 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product. Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 32H 27F 2N 5O: 535.60, Found: 536.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.42 –7.06 (m, 13H) , 6.73 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.78 –3.60 (m, 6H) , 2.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H) .
Step 2: 2- (4-fluorophenyl) -N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (3)
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (380 mg, 0.745 mmol) in MeOH (20 mL) , Pd/C (80 mg) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ under H 2 for 15 h. The solution was filtered, filtrate was collected to give product. Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 25H 21F 2N 5O: 445.47, Found: 446.0.
Step 3: 2- (4-fluorophenyl) -N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} acetamide (200 mg, 0.45 mmol) in THF (15 mL) , HCHO (40.5 mg, 1.35 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (142.7 mg, 0.674 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 15 h. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.45 –7.28 (m, 4H) , 7.15 (ddd, J = 8.9, 6.5, 4.3 Hz, 4H) , 6.82 –6.71 (m, 1H) , 4.18 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.17 (s, 2H) , 2.91 (s, 2H) , 2.39 (s, 2H) .
Example 1-81 Preparation of Compound I-81
FIG. 81 illustrates the synthetic scheme of compound I-81. As shown in FIG. 81, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: tert-butyl (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate
To a solution of tert-butyl (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate (200 mg, 0.489 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ℃, Et 3N (74.2 mg, 0.733 mmol) was added and acetyl chloride (57.5 mg, 0.733 mmol) in DCM (2 mL) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (5: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 26FN 5O 3: 451.20, Found: 452.25.
Step 2: 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of tert-butyl (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) carbamate (200 mg, 0.443 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ℃, TFA (75.8 mg, 0.665 mmol) in DCM (2 mL) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (3: 1) and obtained the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 18FN 5O: 351.15, Found: 352.18.
Step 3: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (phenethylamino) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan -1-one (100 mg, 0.285 mmol) in dioxane (20 mL) , Cs 2CO 3 (185.7 mg, 0.57 mmol) , (2-bromoethyl) benzene (52.4 mg, 0.285 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (25.6 mg, 0.028 mmol) and x-Phos (1.34 mg, 0.028 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (3: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 27H 26FN 5O: 455.21, Found: 456.25.
Example 1-82 Preparation of Compound I-82
FIG. 82 illustrates the synthetic scheme of compound I-82. As shown in FIG. 82, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) propanoyl chloride (2)
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) propanoic acid (500 mg, 2.97 mmol) in DCM (30 mL) , oxalyl dichloride (1.13g, 8.9 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+CH3O+) C10H11FO2: 182.19, Found: 182.8.
Step 2: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) -N- (2- (4-fluorophenyl) propanoyl) propanamide (3)
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (500 mg, 1.42 mmol) in DCM (15 mL) at 0 ℃, Et3N (216 mg, 2.13 mmol) and 2- (4-fluorophenyl) propanoyl chloride (398.32 mg, 2.13 mmol) in DCM (5 mL) were added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 37H 32F 3N 5O 3: 651.69, Found: 651.8.
Step 3: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) propanamide
To a solution of N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) -N- (2- (4-fluorophenyl) propanoyl) propanamide (700 mg, 1.07 mmol) in MeOH (20 mL) , K 2CO 3 (299.87 mg, 2.15 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 28H 25F 2N 5O 2: 501.54, Found: 501.8. (Compound I-82) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 8.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.53 –7.26 (m, 4H) , 7.26 –7.01 (m, 4H) , 7.00 –6.67 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 27.8 Hz, 2H) , 4.23 (dt, J = 48.3, 5.2 Hz, 2H) , 4.02 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 3H) , 2.25 –1.95 (m, 3H) , 1.36 (t, J = 6.1 Hz, 3H) . (Compound I-82) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 8.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.39 (ddd, J = 10.3, 9.5, 5.7 Hz, 4H) , 7.25 –7.05 (m, 4H) , 6.96 –6.63 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 28.3 Hz, 2H) , 4.34 –4.10 (m, 2H) , 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 2.26 –1.97 (m, 3H) , 1.36 (t, J = 6.1 Hz, 3H) .
Example 1-83 Preparation of Compound I-83
FIG. 83 illustrates the synthetic scheme of compound I-83. As shown in FIG. 83, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pivalamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (200 mg, 0.619 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, Et 3N (93.9 mg, 0.926 mmol) was added and pivaloyl chloride (111.2 mg, 0.926 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 26FN 5O: 407.21, Found: 408.25.
Example 1-84 Preparation of Compound I-84
FIG. 84 illustrates the synthetic scheme of compound I-84. As shown in FIG. 84, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetra-hydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.462 mmol) in THF (20 mL) and H 2O (4ml) , K 2CO 3 (140.3 mg, 1.02 mmol) , 4-bromo-2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridine (110.4 mg, 0.462 mmol) , Pd (PPh 3)  4 (26.6 mg, 0.023 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (5: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 26H 22F 4N 4: 466.18, Found: 467.25.
Step 2: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
HCOONH 4 (270.5 mg, 4.29 mmol) and Pd/C (20 mg) were added to a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.429 mmol) in MeOH (10 ml) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure and used without further purification.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 16F 4N 4: 376.13, Found: 377.24.
Step 3: 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (150 mg, 0.399 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, Et 3N (60.5 mg,  0.598 mmol) was added and CH 3I (62.3 mg, 0.439 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 18F 4N 4: 390.15, Found: 391.20.
Example 1-85 Preparation of Compound I-85
FIG. 85 illustrates the synthetic scheme of compound I-85. As shown in FIG. 85, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- ( (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) methyl) oxazole
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetra-hydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.56 mmol) in THF (20 mL) and H 2O (4ml) , K 2CO 3 (170 mg, 1.23 mmol) , 2- ( (4-bromopyridin-2-yl) methyl) oxazole (133.3 mg, 0.56 mmol) , Pd (PPh 3)  4 (32.3 mg, 0.028 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (4: 1) and obtained the crude product. The crude product was purified via Genal-Prep-HPLC to obtain the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 20FN 5O: 389.17, Found: 390.21.
Example 1-86 Preparation of Compound I-86
FIG. 86 illustrates the synthetic scheme of compound I-86. As shown in FIG. 86, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 3- (2- ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetra-hydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.56 mmol) in THF (20 mL) and H 2O (4ml) , K 2CO 3 (170 mg, 1.23 mmol) , 2- ( (1H-imidazol-2-yl) methyl) -4-bromopyridine (132.7 mg, 0.56 mmol) , Pd (PPh 3)  4 (32.3 mg, 0.028 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (4: 1) and obtained the crude product. The crude product was purified via Genal-Prep-HPLC to obtain the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 21FN 6: 388.18, Found: 388.45.
Example 1-87 Preparation of Compound I-87
FIG. 87 illustrates the synthetic scheme of compound I-87. As shown in FIG. 87, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetra-hydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.462 mmol) in THF (20 mL) , K 2CO 3 (140.3 mg, 1.02 mmol) , 4-bromo-2- (trifluoromethyl) pyridine (103.9 mg, 0.462 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (21 mg, 0.023 mmol) and S-Phos (9.43 mg, 0.023 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (5: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 25H 20F 4N 4: 452.16, Found: 453.25.
Step 2: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
HCOONH 4 (278.6 mg, 4.42 mmol) and Pd/C (20 mg) were added to a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200  mg, 0.442 mmol) in MeOH (10 ml) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure and used without further purification.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 18H 14F 4N 4: 362.12, Found: 363.14.
Step 3: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (150 mg, 0.414 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, Et 3N (62.9 mg, 0.621 mmol) was added and acetyl chloride (38.7 mg, 0.497 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 16F 4N 4O: 404.13, Found: 405.20.
Example 1-88 Preparation of Compound I-88
FIG. 88 illustrates the synthetic scheme of compound I-88. As shown in FIG. 88, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 5-benzyl-3- (2- (difluoromethyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetra-hydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.462 mmol) in THF (20 mL) , K 2CO 3 (140.3 mg, 1.02 mmol) , 4-bromo-2- (difluoromethyl) pyridine (95.6 mg, 0.462 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (21 mg, 0.023 mmol) and S-Phos (9.43 mg, 0.023 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (5: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 25H 21F 3N 4: 434.17, Found: 435.25.
Step 2: 3- (2- (difluoromethyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
HCOONH 4 (278.6 mg, 4.6 mmol) and Pd/C (20 mg) were added to a solution of 5-benzyl-3- (2- (difluoromethyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (200 mg, 0.46 mmol) in MeOH (10 ml) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure and used without further purification.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 18H 14F 4N 4: 344.12, Found: 345.14.
Step 3: 1- (3- (2- (difluoromethyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 3- (2- (difluoromethyl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (150 mg, 0.436 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, Et 3N (66.2 mg, 0.654 mmol) was added and acetyl chloride (40.8 mg, 0.523 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 17F 3N 4O: 386.14, Found: 387.16.
Example 1-89 Preparation of Compound I-89
FIG. 89 illustrates the synthetic scheme of compound I-89. As shown in FIG. 89, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl)  pyridin-2-yl) cyclopropanecar-boxamide (2)
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (500 mg, 1.4982 mmol) in DCM (10 mL) , then was added cyclopropanecarbonyl chloride (187.94 mg, 1.7978 mmol) , DIPEA (386.54 mg, 2.9964 mmol) , The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. Then was added MeOH (10 mL) , then was added K 2CO 3 (257.18 mg, 1.8636 mmol) , The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by LCMS. The reaction mixture was filtered and concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 28H 26FN 5O: 467.2, Found: 467.7
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) cyclopropanecarboxamide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) cyclopropa
-necarboxamide_ (480 mg, 1.0244 mmol) in EA/MeOH (10 mL) , then was added Pd/C (200 mg) , HCl (1 mL) , under H 2, the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with 2M sodium carbonate solution (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 20FN 5O: 377.2, Found: 377.8
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxa mide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxam ide (120 mg, 0.3180 mmol) in THF (5 mL) , then was added HCHO (47.70 mg, 1.59 mmol) , The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 14 h. Then sodium triacetoxyborohydride (80.90 mg, 0.3816 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by LCMS. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with H 2O (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.43 –7.33 (m, 2H) , 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.02 –1.95 (m, 1H) , 0.84 –0.71 (m, 4H) .
Example 1-90 Preparation of Compound I-90
FIG. 90 illustrates the synthetic scheme of compound I-90. As shown in FIG. 90, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (tert-butoxy) -N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (200 mg, 0.619 mmol) in DCM (20 mL) , DIPEA (160 mg, 1.238 mmol) , 2- (tert-butoxy) acetic acid (81.8 mg, 0.619 mmol) , and HATU (235.4 mg, 0.619 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at r.t. for 4 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure . The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (5: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 28FN 5O 2: 437.22, Found: 438.25.
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyacetamide
To a solution of 2- (tert-butoxy) -N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (150 mg, 0.343mmol) in DCM (10 ml)  at 0 ℃, HCl (1N, 0.686 mmol) was added. The mixture was stirred at r.t. for 1 h. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (5 ml) and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 20FN 5O 2: 381.16, Found: 382.24.
Example 1-91 Preparation of Compound I-91
FIG. 91 illustrates the synthetic scheme of compound I-91. As shown in FIG. 91, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 3- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -1, 1-dimethylurea
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (200 mg, 0.619 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, Et 3N (93.9 mg, 0.926 mmol) was added and dimethylcarbamic chloride (99.1 mg, 0.926 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop. The mixture was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 23FN 6O: 394.19, Found: 395.23.
Example 1-92 Preparation of Compound I-92
FIG. 92 illustrates the synthetic scheme of compound I-92. As shown in FIG. 92, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -3-methylurea
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (200 mg, 0.619 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ℃, Et 3N (93.9 mg, 0.926 mmol) was  added and methylcarbamic chloride (86.1 mg, 0.926 mmol) in DCM (2 ml) was added drop by drop. The mixture was stirred at r.t. for 2 h. The reaction mixture was quenched with H 2O and the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 21FN 6O: 380.18, Found: 381.21.
Example 1-93 Preparation of Compound I-93
FIG. 93 illustrates the synthetic scheme of compound I-93. As shown in FIG. 93, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (100 mg, 0.309 mmol) in dioxane (20 mL) , Cs 2CO 3 (221.2 mg, 0.681 mmol) , 4-bromopyrimidine (48.8 mg, 0.309 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (27.4 mg, 0.03 mmol) and x-Phos (14.3 mg, 0.03 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 20FN 7: 401.18, Found: 402.25.
Example 1-94 Preparation of Compound I-94
FIG. 94 illustrates the synthetic scheme of compound I-94. As shown in FIG. 94, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (4-fluorophenyl) acetamide
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7Hpyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (500 mg, 1.25 mmol) in DCM (20 mL) , 2- (4-fluorophenyl) acetyl chloride (258.6  mg, 1.5 mmol) and triethylamine (189.5 mg, 1.87 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product. Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 32H 27F 2N 5O: 535.60, Found: 536.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.42 –7.06 (m, 13H) , 6.73 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.78 –3.60 (m, 6H) , 2.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H) .
Example 1-95 Preparation of Compound I-95
FIG. 95 illustrates the synthetic scheme of compound I-95. As shown in FIG. 95, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of 4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (200 mg, 0.50 mmol) in DCM (6 mL) at 0 ℃, Et 3N (15.8 mg, 0.75 mmol) was added and acetyl chloride (58 mg, 0.75 mmol) in DCM (2 mL) was added drop by drop. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC PE/EA (5: 1) and give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 26H 24FN 5O: 441.51, Found: 441.8.
Example 1-96 Preparation of Compound I-96
FIG. 96 illustrates the synthetic scheme of compound I-96. As shown in FIG. 96, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2, 2, 2-trifluoroethyl) amino) pyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (280 mg, 0.7969 mmol) in THF (5 mL) , then was added LiHMDS  (199.62 mg, 1.1953 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (277.44 mg, 1.1953 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25-70 ℃ for 2.5 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with H 2O (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 –7.91 (m, 1H) , 7.46 –7.38 (m, 2H) , 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.49 –6.39 (m, 2H) , 4.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.16 –4.01 (m, 4H) , 2.21 (d, J = 30.7 Hz, 3H) .
Example 1-97 Preparation of Compound I-97
FIG. 97 illustrates the synthetic scheme of compound I-97. As shown in FIG. 97, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-propionyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -N-propionylpropionamide (2)
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (500 mg, 1.61 mmol) in DCM (20 mL) , propanoyl chloride (299 mg, 3.23 mmol) and triethylamine (327 mg, 3.23 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 26H 28FN 5O 3: 477.54, Found: 478.1.
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-propionyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) propionamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -5-propanoyl-4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} -Npropanoylpropanamide (500 mg, 1.05 mmol) in MeOH (20 mL) , potassium carbonate (289 mg, 2.09 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC  and give the product.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H) , 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.89 –6.70 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.23 (d, J = 41.1 Hz, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 2.37 (dt, J = 16.6, 8.4 Hz, 4H) , 1.03 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 6H) .
Example 1-98 Preparation of Compound I-98
FIG. 98 illustrates the synthetic scheme of compound I-98. As shown in FIG. 98, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-isobutyryl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -N-isobutyrylisobutyramide (2)
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -4H, 5H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (500 mg, 1.61 mmol) in DCM (20 mL) , propanoyl chloride (344 mg, 3.23 mmol) and triethylamine (327 mg, 3.23 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure to give product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 29H 34FN 5O 3: 519.62, Found: 520.1.
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-propionyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) propionamide
To a solution of N- {4- [2- (4-fluorophenyl) -5-propanoyl-4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-yl} -N-propanoylpropanamide (500 mg, 0.989 mmol) in MeOH (20 mL) . Potassium carbonate (273 mg, 1.98 mmol) was added
The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H) , 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 23.3 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 4.15 (dd, J = 59.4, 35.4 Hz, 4H) , 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.82 –2.70 (m, 1H) , 1.06 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 12H) .
Example 1-99 Preparation of Compound I-99
FIG. 99 illustrates the synthetic scheme of compound I-99. As shown in FIG. 99, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) acetamide
HCOONH 4 (598 mg, 9.49 mmol) and Pd/C (210 mg) were added to a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (210 mg, 0.47 mmol) in MeOH (10 mL) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 18FN 5: 351.39, Found: 351.8.
Example 1-100 Preparation of Compound I-100
FIG. 100 illustrates the synthetic scheme of compound I-100. As shown in FIG. 100, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-methylbutanamide (2)
To a solution of 4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (800 mg, 2 mmol) in DCM (15 mL) at 0 ℃, Et 3N (243 mg, 204 mmol) and 2-methylbutanoyl chloride (289.04 mg, 204 mmol) in DCM (5 mL) was added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 29H 30FN 5O: 483.59, Found: 483.8.
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) - 2-methylbutanamide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2-methylbutanamide (900 mg, 1.9 mmol) in MeOH (30 mL) , Pd/C (90 mg) and 1M HCl (0.5 mL) were added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h under hydrogen atmosphere. The  solution was filtered, filtrate was collected and concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 24FN 5O: 393.47, Found: 393.8.
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-methylbutanamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2-methylbutanamide (700 mg, 1.78 mmol) in MeOH (20 mL) , acetaldehyde (157 mg, 3.56 mmol) , ZnCl 2 (485 mg, 3.56 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. Then, NaBH 3CN (224.17 mg, 3.56 mmol) was added, the reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 26FN 5O: 407.49, Found: 407.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H) , 8.19 (t, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.48 –7.28 (m, 2H) , 7.22 –7.08 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.64 –2.51 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.64 –1.22 (m, 2H) , 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 1-101 Preparation of Compound I-101
FIG. 101 illustrates the synthetic scheme of compound I-101. As shown in FIG. 101, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (pyridin-4-ylamino) pyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone (300 mg, 0.85 mmol) in dioxane (20 mL) , Cs 2CO 3 (556 mg, 1.7 mmol) , 4-iodopyridine (210 mg, 1.02 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (78 mg, 0.085 mmol) and x-Phos (40.7 mg, 0.085 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 15 h. reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 3H) , 8.17 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.44 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.84 –6.61  (m, 2H) , 4.79 (d, J = 21.2 Hz, 2H) , 4.28 (dd, J = 30.1, 24.7 Hz, 2H) , 4.07 –3.98 (m, 2H) , 2.14 (d, J = 23.0 Hz, 3H) .
Example 1-102 Preparation of Compound I-102
FIG. 102 illustrates the synthetic scheme of compound I-102. As shown in FIG. 102, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) isobutyramide (2)
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (200 mg, 0.4994 mmol) in DCM (10 mL) , then was added 2-methylpropanoyl chloride (79.82 mg, 0.7491 mmol) , DIPEA (128.85 mg, 0.9988 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. Then MeOH (5 mL) and K 2CO 3 (102.09 mg, 0.7398 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was filtered and concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 28H 28FN 5O: 469.2, Found: 469.7
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) isobutyramide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) isobutyramide (200 mg, 0.425 mmol) in EA/MeOH (10 mL) , then Pd/C (100 mg) and HCl (1 mL) was added under H 2. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with 2M sodium carbonate solution (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 21H 22FN 5O: 379.2, Found: 379.8
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl)  pyridin-2-yl) isobutyramide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) isobutyramide (120 mg, 0.3163 mmol) in THF (10 mL) , then was added HCHO (94.89 mg, 3.1630 mmol) , The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 14 h. then was added Sodium triacetoxyborohydride (80.47 mg, 0.3795 mmol) , The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with H 2O (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.43 –7.34 (m, 2H) , 7.16 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H) , 6.75 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 2.93 (s, 2H) , 2.73 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Example 1-103 Preparation of Compound I-103
FIG. 103 illustrates the synthetic scheme of compound I-103. As shown in FIG. 103, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) propionamide (2)
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (200 mg, 0.4994 mmol) in DCM (10 mL) , then propanoyl chloride (69.31 mg, 0.7491 mmol) and DIPEA (128.85 mg, 0.9988 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. Then MeOH (5 mL) and K 2CO 3 (107.70 mg, 0.7804 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was filtered and concentrated under  pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (1: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 27H 26FN 5O: 455.2, Found: 455.7
Step 2: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2- yl) propionamide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propionamide (200 mg, 0.4381 mmol) in EA/MeOH (10 mL) , then Pd/C (100 mg) and HCl (1 mL) was added under H 2. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with 2M sodium carbonate solution (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 20FN 5O: 365.2, Found: 365.8
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl)  pyridin-2-yl) propionamide
To a solution of N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propionamide (120 mg, 0.3284 mmol) in THF (5 mL) , then HCHO (98.52 mg, 3.2840 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 14 h. Then sodium triacetoxyborohydride (83.54 mg, 0.3940 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 2 h. The reaction was complete detected by lcms. The reaction mixture was concentrated under pressure. The organic phase was washed with H 2O (5 mL) . The residue was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.43 –7.35 (m, 2H) , 7.21 –7.13 (m, 2H) , 6.75 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.39 –2.32 (m, 2H) , 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Example 1-104 Preparation of Compound I-104
FIG. 104 illustrates the synthetic scheme of compound I-104. As shown in FIG. 104, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (4-bromopyridin-2-yl) propan-2-one (2)
To a solution of 4-bromo-2-methylpyridine (3 g, 17.4 mmol) in THF (30 mL) , LDA (13 mL, 26 mmol, 2N) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. N-methoxy-N-methylacetamide (2.69 g, 26 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 15 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 8H 8BrN 4O: 214.06, Found: 213.8.
Step 2: 1- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) propan-2-one (3)
1- (4-bromopyridin-2-yl) propan-2-one (2 g, 9.3 mmol) , potassium carbonate (2.57 g, 18.6 mmol) and Tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (1 g, 0.9 mmol) was added to a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylphenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazine (6 g, 13.9 mmol) in dioxane (30 mL) and water (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 27H 25FN 4O: 440.52, Found: 440.8.
Step 3: 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) - 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (4)
To a solution of 1- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) propan-2-one (500 mg, 1.13 mmol) in toluene (20 mL) , ethylene glycol (702 mg,  11.3 mmol) and PTS (32 mg, 0.23 mmol) were added. The mixture was stirred at 130 ℃ for 4 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 29H 29FN 4O 2: 484.58, Found: 484.8.
Step 4: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (5)
To a solution of 5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (450 mg, 0.93 mmol) in EA (20 mL) , Pd/C (50 mg) was added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h under hydrogen atmosphere. The solution was filtered, filtrate was collected and the concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 23FN 4O 2: 394.45, Found: 394.8.
Step 5: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (6)
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (400 mg, 1.1 ml) in DCM (12 mL) at 0 ℃, acetyl chloride (96 mg, 1.22 mmol) in DCM (3 mL) and Et 3N (123.14 mg, 1.22 mmol) were added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 25FN 4O 3: 436.49, Found: 436.8.
Step 6: 1- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) propan-2-one
To a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- ( (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) methyl) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (200 mg, 0.46 mmol) in THF (5 mL) , 3 M HCl (5 mL) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated under pressure. The mixture was adjusted to pH=7 with NaHCO 3. The residue was extracted with EA. The reaction mixture was concentrated under pressure. Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 22H 21FN 4O 2: 392.43, Found: 392.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J  = 5.1 Hz, 1H) , 7.48 –7.30 (m, 2H) , 7.18 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H) , 7.14 –6.98 (m, 2H) , 4.79 (d, J = 30.4 Hz, 2H) , 4.41 –4.12 (m, 2H) , 4.11 –3.94 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 2.12 (t, J = 11.1 Hz, 6H) .
Example 1-105 Preparation of Compound I-105
FIG. 105 illustrates the synthetic scheme of compound I-105. As shown in FIG. 105, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2)
To a solution of 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2.00g, 6.75 mmol) in THF (20mL) , paraformaldehyde (204.20mg, 6.80mmol) was added in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30min. Then sodium cyanoborohydride (848.34mg, 13.5mmol) was added in at 0 ℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was quenched with water and was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC and give the product as off-white solid (1.58g, 75.3%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 13H 13BrFN 3: 310.17, Found: 311.
Step 2: 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-amine (3)
To a solution of 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.50g, 4.84mmol) in Dioxane (20mL) and Water (2ml) 、4- (3, 3, 4, 4-tetramethylborolan-1-yl) pyridin-2-amine (1.26g, 5.81mmol) 、Pd (dppf) Cl2 (150mg, 10%w/w) and K 3PO 4 (2.05g, 9.68 mmol) were added in . The mixture was stirred at 90℃ under N2 atmosphere for 4h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC and give the product as yellow solid (1.10g, 70.6%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 18H 18FN 5: 323.38, Found: 324.
Step 3: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (piperidin-1-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15mmol) in DCM (7 mL) , TEA (30.36 mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (piperidin-1-yl) acetyl chloride (27.48mg, 0.17 mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (35.72mg, 51.5%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 25H 29FN 6O: 448.55, Found: 449.
Example 1-106 Preparation of Compound I-106
FIG. 106 illustrates the synthetic scheme of compound I-106. As shown in FIG. 106, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (6 mL) , TEA (30.36 mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (pyrrolidin-1-yl) acetyl chloride (25.09mg, 0.17mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (31.04mg, 46.2%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 27FN 6O: 434.52, Found: 435.
Example 1-107 Preparation of Compound I-107
FIG. 107 illustrates the synthetic scheme of compound I-107. As shown in FIG. 107, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (6 mL) , TEA (30.36 mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetyl chloride (27.64mg, 0.17mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (37.46mg, 53.9%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 25H 28FN 5O 2: 449.53, Found: 450.
Example 1-108 Preparation of Compound I-108
FIG. 108 illustrates the synthetic scheme of compound I-108. As shown in FIG. 108, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (thiazol-4-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 mL) , TEA (30.36mg, 0.3mmol) was added in and then 2- (thiazol-4-yl) acetyl chloride (29.09mg, 0.18mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (22.75mg, 32.8%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 23H 21FN 6OS: 448.52, Found: . 449
Example 1-109 Preparation of Compound I-109
FIG. 109 illustrates the synthetic scheme of compound I-109. As shown in FIG. 109, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (furan-3-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (6 mL) , TEA (30.36mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (furan-3-yl) acetyl chloride (26.02mg, 0.18mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (32.09mg, 48.1%) .
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 22FN 5O 2: 431.47 , Found: 432
Example 1-110 Preparation of Compound I-110
FIG. 110 illustrates the synthetic scheme of compound I-110. As shown in FIG. 110, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (7 mL) , TEA (30.36mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (thiophen-2-yl) acetyl chloride (28.91mg, 0.18mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (22.49mg, 32.5%) .
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 22FN 5OS: 447.53 , Found: 448
Example 1-111 Preparation of Compound I-111
FIG. 111 illustrates the synthetic scheme of compound I-111. As shown in FIG. 111, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (furan-2-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (6 mL) , TEA (30.36 mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (furan-2-yl) acetyl chloride (26.02mg, 0.18mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (33.56mg, 50.3%) .
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 22FN 5O 2: 431.47 , Found: 432
Example 1-112 Preparation of Compound I-112
FIG. 112 illustrates the synthetic scheme of compound I-112. As shown in FIG. 112, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (1H-pyrrol-1-yl) acetamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 mL) , TEA (30.36 mg, 0.30mmol) was added in and then 2- (1H-pyrrol-1-yl) acetyl chloride (24.41mg, 0.17mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (34.74mg, 52.2%) .
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 24H 23FN 6O: 430.49, Found: 431
Example 1-113 Preparation of Compound I-113
FIG. 113 illustrates the synthetic scheme of compound I-113. As shown in FIG. 113, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (isoxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (2)
To a solution of 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (35mg, 0.10mmol) in Dioxane (3mL) and Water (0.5ml) 、7- (3, 3, 4, 4-tetramethylborolan-1-yl) isoxazolo [4, 5-b] pyridine (26.63 mg, 0.11mmol) 、Pd (dppf) Cl 2 (3.5mg, 10%w/w) ) and K 3PO 4 (42.45mg, 0.20 mmol) were added in . The mixture was stirred at 90℃under N 2 atmosphere for 4h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC and give the product as light brown solid (24.88mg, 63.7%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C20H 16FN 5O 2: 377.38, Found: 378.
Step 2: 7- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) -2- methylisoxazolo [4, 5-b] pyridin-2-ium
To a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (isoxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (20 mg, 0.05mmol) in DMF (2 mL) , Cs 2CO 3 (32.58 mg, 0.1mmol) was added in and then iodomethane (9.94mg, 0.07mmol) was dropped in at 0 ℃. The mixture was stirred at 65℃ for 2h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (11.64mg, 42.3%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 21H 19FN 5O 2: 392.41, Found: 393.
Example 1-114 Preparation of Compound I-114
FIG. 114 illustrates the synthetic scheme of compound I-114. As shown in FIG. 114, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2-cyclohexylacetamide (2)
To a solution of 4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine (150mg, 0.38mmol) in DCM (10 ml) , TEA (76.90 mg, 0.76mmol) was added in. Then 2-cyclohexylacetyl chloride (61.04 mg, 0.38mmol) was dropped in at 0℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 10h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with DCM twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC and give the product as brown solid (165.57mg, 84.2%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) : C 32H 34FN 5O, 523.66, Found: 524.
Step 2: 2-cyclohexyl-N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) acetamide (3)
To a solution of N- (4- (5-benzyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) -2-cyclohexylacetamide (150 mg, 0.29mmol) in MeOH (10 mL) , Pd/C (15mg, 10%w/w) was added in. The mixture was stirred at 45 ℃ for 8 h under H 2 atmosphere. The reaction mixture was filtrated, The filtrate liquid was concentrated under pressure. Adark solid was obtained (99.47mg, 80.1%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) : C 25H 28FN 5O , 433.53, Found: 434.
Step 3: 2-cyclohexyl-N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-propionyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of 2-cyclohexyl-N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (50mg, 0.12 mmol) in DMF (5 mL) , Cs 2CO 3 (78.20mg, 0.24mmol) and then propionyl chloride (13.88mg, 0.15mmol) was dropped in. The mixture was stirred  at 25 ℃ for 12h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (25.69mg, 45.5%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 28H 32FN 5O 2: 489.60 , Found: 490.
Example 1-115 Preparation of Compound I-115
FIG. 115 illustrates the synthetic scheme of compound I-115. As shown in FIG. 115, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2-cyclohexyl-N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide
To a solution of 2-cyclohexyl-N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide (40mg, 0.09mmol) in THF (4 mL) , paraformaldehyde (3.00mg, 0.10mmol) was added in and the mixture was stirred at 25 ℃ for 30min. Then sodium cyanoborohydride (11.31mg, 0.18mmol) was added in at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2h. The reaction was quenched with water, and was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (14.54mg, 35.2%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 26H 30FN 5O: 447.56 , Found: 448.
Example 1-116 Preparation of Compound I-116
FIG. 116 illustrates the synthetic scheme of compound I-116. As shown in FIG. 116, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethan-1-one (2)
To a solution of 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (110 mg, 0.33mmol) in Dioxane (10mL) and Water (1ml) 、4- (3, 3, 4, 4-tetramethylborolan-1-yl) pyridin-2-amine (75.65 mg, 0.35mmol) 、Pd (dppf) Cl 2 (11mg, 10%w/w) ) and K 3PO 4 (215.04mg, 0.66 mmol) were added in . The mixture was stirred at 90℃ under N 2 atmosphere for 3h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure.. The residue was purified via Prep-TLC and give the product as offte-white solid (76.69mg, 67.1%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) : C 19H 18FN 5O, 351.39 , Found: 352.
Step 2: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (thiophen-2-yl) acetamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (35mg, 0.10mmol) in DMF (4 mL) , Cs2CO3 (65.16 mg, 0.20mmol) and then 2- (thiophen-2-yl) acetyl chloride (17.67mg, 0.11 mmol) was dropped in . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure.. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (21.60mg, 45.6%)
Chemical Formula: calculated for (M+H+) C 25H 22FN 5O 2S: 475.54, Found: 476.
Example 1-117 Preparation of Compound I-117
FIG. 117 illustrates the synthetic scheme of compound I-117. As shown in FIG. 117, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (furan-2-yl) acetamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (35mg, 0.10mmol) in DMF (4 mL) , Cs 2CO 3 (65.16 mg, 0.20mmol)  and then 2- (furan-2-yl) acetyl chloride (15.90 mg, 0.11 mmol) was dropped in. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12h. The reaction mixture was diluted with water, and the water phase was extracted with EA twice time, the organic phase was combined and concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product as white solid (17.71mg, 38.7%) .
Chemical Formula: calculated for (M+H+) : C 25H 22FN 5O 3 , 459.48 Found: 460.
Example 1-118 Preparation of Compound I-118
FIG. 118 illustrates the synthetic scheme of compound I-118. As shown in FIG. 118, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (furan-3-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 2- (furan-3-yl) acetic acid [43 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H 2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-119 Preparation of Compound I-119
FIG. 119 illustrates the synthetic scheme of compound I-119. As shown in FIG. 119, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acetic acid [49 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] . The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H 2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-120 Preparation of Compound I-120
FIG. 120 illustrates the synthetic scheme of compound I-120. As shown in FIG. 120, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (thiazol-4-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 2- (thiazol-4-yl) acetic acid [49 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H 2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-121 Preparation of Compound I-121
FIG. 121 illustrates the synthetic scheme of compound I-121. As shown in FIG. 121, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-propionyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) pentanamide
To a solution of 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added pentanoic acid [35 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H 2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-122 Preparation of Compound I-122
FIG. 122 illustrates the synthetic scheme of compound I-122. As shown in FIG. 122, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) pentanamide
To a solution of 4- (2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyridin-2-amine [100 mg, 0.309 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added pentanoic acid [35 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium  sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-123 Preparation of Compound I-123
FIG. 123 illustrates the synthetic scheme of compound I-123. As shown in FIG. 123, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (piperidin-1-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 2- (piperidin-1-yl) acetic acid [49 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete dete cted by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-124 Preparation of Compound I-124
FIG. 124 illustrates the synthetic scheme of compound I-124. As shown in FIG. 124, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 2- (pyrrolidin-1-yl) acetic acid [44 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was  stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete dete cted by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-125 Preparation of Compound I-125
FIG. 125 illustrates the synthetic scheme of compound I-125. As shown in FIG. 125, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -2- (1H-pyrrol-1-yl) acetamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 2- (1H-pyrrol-1-yl) acetic acid [44 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete dete cted by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-126 Preparation of Compound I-126
FIG. 126 illustrates the synthetic scheme of compound I-126. As shown in FIG. 126, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: tert-butyl 2- (4-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-1-carboxylate (2)
To a solution of 2-bromo-4-chloropyridine (2 g, 10.4 mmol) in 1, 4-Dioxane/H 2O=5: 1 (36 mL) , S (1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrrol-2-yl) boronic acid (1.1 g, 5.2 mmol) , K 3PO 4 (1.27 g, 10.4 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (1.2 g, 1 mmol) were added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (10: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 14H 15ClN 2O 2: 278.74, Found: 278.8.
Step 2: 1- (3- (2- (1H-pyrrol-2-yl) pyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5- a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of tert-butyl 2- (4-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-1-carboxylate (500 mg, 1.78 mmol) in EtOH/Toluene=4: 1 (10 mL) , 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (826.29 mg, 2.14 mmol) , 2M Na 2CO 3 aqueous solution 0.5 mL and Pd (dppf) Cl 2 (261.57 mg, 0.0.36 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere on microwave. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with DCM/MeOH (10: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 20FN 5O: 401.45, Found: 401.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 27.2, 21.1 Hz, 3H) , 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.07 –6.73 (m, 2H) , 6.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 30.6 Hz, 2H) , 4.50 –4.11 (m, 2H) , 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.13 (d, J = 20.8 Hz, 3H) .
Example 1-127 Preparation of Compound I-127
FIG. 127 illustrates the synthetic scheme of compound I-127. As shown in FIG. 127, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: tert-butyl 2- (4-chloropyridin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-1-carboxylate (2)
To a solution of 2-bromo-4-chloropyridine (2 g, 10.4 mmol) in 1, 4-Dioxane/H 2O=5: 1 (36 mL) , (1- (tert-butoxycarbonyl) -5-methyl-1H-pyrrol-2-yl) boronic acid (1.2 g, 5.2 mmol) , K 3PO 4 (1.27 g, 10.4 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (1.2 g, 1 mmol) were added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h under  nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under pressure. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with PE/EtOAc (10: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 15H 17ClN 2O 2: 293.76, Found: 293.8.
Step 2: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (5-methyl-1H-pyrrol-2-yl) pyridin-4-yl) -6, 7- dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of tert-butyl 2- (4-chloropyridin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrrole-1-carboxylate (500 mg, 1.78 mmol) in EtOH/Toluene=4: 1 (10 mL) , 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (826.29 mg, 2.14 mmol) , 2M Na 2CO 3 aqueous solution 0.5 mL and Pd (dppf) Cl 2 (261.57 mg, 0.0.36 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h under nitrogen atmosphere on microwave. The crude material was added to a silica gel column and was eluted with DCM/MeOH (10: 1) . Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 22FN 5O: 416.47, Found: 416.8.
Example 1-128 Preparation of Compound I-128
FIG. 128 illustrates the synthetic scheme of compound I-128. As shown in FIG. 128, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: N- (4- (5-acetyl-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3- yl) pyridin-2-yl) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxamide
To a solution of 1- [3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5-yl] ethanone [100 mg, 0.2846 mmol] in pyridine [5 mL] , then was added 3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid [44 mg, 0.3415 mmol] , HATU [118.963 mg, 0.3130 mmol] , The reaction mixture was stirred at 100℃ for 16h. The reaction was complete detected by lcms. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction was quenched by H2O (50 mL) , The mixture was concentrated. The mixture was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give  the crude product. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
Example 1-129 Preparation of Compound I-129
FIG. 129 illustrates the synthetic scheme of compound I-129. As shown in FIG. 129, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (3- (2-aminopyridin-4-yl) -2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin- 5 (4H) -yl) ethane-1-thione
To a solution of 4- [2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4H, 6H, 7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl] pyridin-2-amine (300 mg, 0.9277 mmol) in DMF (10 mL) , then 3-oxabicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (178.29 mg, 1.3915 mmol) , HATU (528.79 mg, 1.3915 mmol) , DIEA (359.02 mg, 2.7831 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was complete detected by lcms. The organic phase was washed with water (10 mL) . The residue was extracted with EA (5 mL*3) . Solvent was dried over sodium sulphate and dried under a stream of nitrogen in the Radleys blowdown apparatus to give the crude product. The solution was filtered, filtrate was collected. The reaction mixture was concentrated under pressure. The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and give the product.
1H NMR (400 MHz, ) δ 10.68 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.38 –7.32 (m, 2H) , 7.13 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.4 Hz, 2H) , 6.73 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.65 –3.52 (m, 4H) , 2.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.39 –2.29 (m, 3H) , 2.04 –2.01 (m, 2H) , 1.88 (t, J = 3.0 Hz, 1H) .
Example 1-130 Preparation of Compound I-130
FIG. 130 illustrates the synthetic scheme of compound I-130. As shown in FIG. 130, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
Pd/C (100 mg) were added to a solution of 5-benzyl-3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (2.0 g, 5.178 mmol) in MeOH (50 ml) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solution was filtered, filtrate was collected and the solution was concentrated under pressure and used without further purification.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 17BrFN 3: 385.06, Found: 386.24.
Step 2: 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 5.527 mmol) in DCM (50 ml) at 0 ℃, MsCl (661 mg, 5.8 mmol) in DCM (5 ml) was added drop by drop and the mixture was stirred 3h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was added the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 13H 14FN 3O 2S: 295.08, Found: 296.21.
Step 3: 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 4.067 mmol) in acetone (50 ml) , NBS (723.8 mg, 4.067mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 15 h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was washed with H 2O (100 ml) and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 13H 13BrFN 3O 2S: 372.99, Found: 374.23.
Step 4: 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.3 g, 3.485 mmol) in THF (50 ml) , n-BuLi (3.66 mmol) was added at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃for 1 h and 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (973 mg, 5.228 mmol) in THF (10 ml) was added drop by drop . Then the mixture was warmed to r.t. After 3h, SM was disappear on TLC. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NH 4Cl (10 ml) to PH = 7 and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 25BFN 3O 4S: 421.16, Found: 422.32.
Step 5: 2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methyl-d3) pyridin-4-yl) -5- (methylsulfonyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -5- (methylsulfonyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -4, 5, 6, 7-tetra-hydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 2.849 mmol) in THF/H 2O (50ml/10 ml) , 4-bromo-2- (methyl-d3) pyridine (495.75 mg, 2.849mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (20.85 mg, 0.02849mmol ) , AcOK (615.12 mg, 6.268mmol) was added at r.t. in N 2. The reaction mixture was refluxed for 8 h. The reaction mixture was extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (1: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 16D 3FN 4O 2S: 389.14, Found: 390.20.
Example 1-131 Preparation of Compound I-131
FIG. 131 illustrates the synthetic scheme of compound I-131. As shown in FIG. 131, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 5.527 mmol) in DCM (50 ml) at 0 ℃, acetyl chloride (455.3 mg, 5.8 mmol) in DCM (5 ml) was added drop by drop and the mixture was stirred 3h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was added the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 14H 14FN 3O: 259.11, Found: 260.23.
Step 2: 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (1.2 g, 4.631 mmol) in acetone (50 ml) , NBS (824.27 mg, 4.631mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 15 h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was washed with H 2O (100 ml) and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 14H 13BrFN 3O: 337.02, Found: 338.25.
Step 3: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (1.3 g, 3.857 mmol) in THF (50 ml) , n-BuLi (4.05 mmol) was added at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃for 1 h and 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.076 g, 5.786 mmol) in THF (10 ml) was added drop by drop . Then the mixture was warmed to r.t. After 3h, SM was disappear on TLC. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NH 4Cl (10 ml) to PH = 7 and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 25BFN 3O 3: 385.20, Found: 386.25.
Step 4: 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methyl-d3) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) ethan-1-one (1.1 g, 2.856 mmol) in THF/H 2O (50ml/10 ml) , 4-bromo-2- (methyl-d3) pyridine (496.86 mg, 2.856 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (20.9 mg, 0.02856 mmol ) , AcOK (616.63 mg, 6.283mmol) was added at r.t. in N 2. The reaction mixture was refluxed for 8 h. The reaction mixture was extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (1: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 20H 16D 3FN 4O: 353.17, Found: 354.24.
Example 1-132 Preparation of Compound I-132
FIG. 132 illustrates the synthetic scheme of compound I-132. As shown in FIG. 132, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: (4-fluorophenyl) (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methanone
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 5.527 mmol) in DCM (50 ml) at 0 ℃, 4-fluorobenzoyl chloride (916.4 mg, 5.8 mmol) in DCM (5 ml) was added drop by drop and the mixture was stirred 3h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was added the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 15F 2N 3O: 339.12, Found: 340.24.
Step 2: (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (4-fluorophenyl) methanone
To a solution of (4-fluorophenyl) (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methanone (1.2 g, 3.539 mmol) in acetone (50 ml) , NBS (629.8 mg, 3.539mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 15 h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was washed with H 2O (100 ml) and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 19H 14BrF 2N 3O: 417.03, Found: 418.24.
Step 3: (4-fluorophenyl) (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methanone
To a solution of (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (4-fluorophenyl) methanone (1.3 g, 3.117 mmol) in THF (50 ml) , n-BuLi (3.273 mmol) was added at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃for 1 h and 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (869.64 mg, 4.676 mmol) in THF (10 ml) was added drop by drop . Then the mixture was warmed to r.t. After 3h, SM was disappear on TLC. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NH 4Cl (10 ml) to PH = 7 and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 25H 26BF 2N 3O 3: 465.20, Found: 466.32.
Step 4: (4-fluorophenyl) (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methyl-d3) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methanone
To a solution of (4-fluorophenyl) (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydro-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) methanone (1.1 g, 2.365 mmol) in THF/H 2O (50ml/10 ml) , 4-bromo-2- (methyl-d3) -pyridine (411.44 mg, 2.365 mmol) , Pd (dppf) Cl 2  (17.3 mg, 0.02365 mmol ) , AcOK (510.62 mg, 5.203mmol) was added at r.t. in N 2. The reaction mixture was refluxed for 8 h. The reaction mixture was extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (1: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 25H 17D 3F 2N 4O: 433.18, Found: 434.26.
Example 1-133 Preparation of Compound I-133
FIG. 133 illustrates the synthetic scheme of compound I-133. As shown in FIG. 133, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 5.527 mmol) in DCM (50 ml) at 0 ℃, nicotinoyl chloride (817.8 mg, 5.8 mmol) in DCM (5 ml) was added drop by drop and the mixture was stirred 3h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was added the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 18H 15FN 4O: 322.12, Found: 323.24.
Step 2: (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone
To a solution of (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone (1.2 g, 3.725 mmol) in acetone (50 ml) , NBS (663.03 mg, 3.725mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 15 h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was washed with H 2O (100 ml) and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 18H 14BrFN 4O: 400.03, Found: 401.26.
Step 3: (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone
To a solution of (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone (1.3 g, 3.25 mmol) in THF (50 ml) , n-BuLi (3.412 mmol) was added at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃for 1 h and 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (906.75 mg, 4.875 mmol) in THF (10 ml) was added drop by drop . Then the mixture was warmed to r.t. After 3h, SM was disappear on TLC. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NH 4Cl (10 ml) to PH = 7 and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 26BFN 4O 3: 448.21, Found: 449.35.
Step 4: (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methyl-d3) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone
To a solution of (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) (pyridin-3-yl) methanone (1.1 g, 2.454 mmol) in THF/H 2O (50ml/10 ml) , 4-bromo-2- (methyl-d3) -pyridine (427 mg, 2.454 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (17.9 mg, 0.02454 mmol ) , AcOK (529.84 mg, 5.399mmol) was added at r.t. in N 2. The reaction mixture was refluxed for 8 h. The reaction mixture was extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (1: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 24H 17D 3FN 5O: 416.18, Found: 417.25.
Example 1-134 Preparation of Compound I-134
FIG. 134 illustrates the synthetic scheme of compound I-134. As shown in FIG. 134, the specific synthesis step is as follows:
Step 1: 3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one
To a solution of 2- (4-fluorophenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine (1.2 g, 5.527 mmol) in DCM (50 ml) at 0 ℃, 3- (dimethylamino) propanoyl chloride (783.29 mg, 5.8 mmol) in DCM (5 ml) was added drop by drop and the mixture was stirred 3h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was added the saturated aqueous solution of NaHCO 3 (10 ml) and extracted with DCM (20 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 17H 21FN 4O: 316.17, Found: 317.24.
Step 2: 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) -3- (dimethylamino) propan-1-one
To a solution of3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one (1.2 g, 3.795 mmol) in acetone (50 ml) , NBS (675.43 mg, 3.795mmol) was added at r.t.. The reaction mixture was stirred at r.t. for 15 h. SM was disappear on TLC. The reaction mixture was washed with H 2O (100 ml) and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 17H 20BrFN 4O: 394.08, Found: 395.21.
Step 3: 3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one
To a solution of 1- (3-bromo-2- (4-fluorophenyl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) -3- (dimethylamino) propan-1-one (1.3 g, 3.299 mmol) in THF (50 ml) , n-BuLi (3.464 mmol) was  added at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃for 1 h and 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (920.37 mg, 4.948 mmol) in THF (10 ml) was added drop by drop . Then the mixture was warmed to r.t. After 3h, SM was disappear on TLC. The reaction mixture was quenched with the saturated aqueous solution of NH 4Cl (10 ml) to PH = 7 and extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (2: 1) and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 32BFN 4O 3: 442.26, Found: 443.35.
Step 4: 3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (2- (methyl-d3) pyridin-4-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one
To a solution of 3- (dimethylamino) -1- (2- (4-fluorophenyl) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -6, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl) propan-1-one (1.1 g, 2.487 mmol) in THF/H 2O (50ml/10 ml) , 4-bromo-2- (methyl-d3) -pyridine (432.78 mg, 2.487 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (18.2 mg, 0.02487 mmol) , AcOK (536.96 mg, 5.471mmol) was added at r.t. in N 2. The reaction mixture was refluxed for 8 h. The reaction mixture was extracted with DCM (200 ml) . Then the organic layer was concentrated under pressure. The residue was purified via Prep-TLC (PE/EtOAc) = (1: 1) . The residue was purified via Genal-Prep-HPLC and obtained the product.
Chemical Formula: calculated for (M+H +) C 23H 23D 3FN 5O: 410.23, Found: 411.35.
Example 2 Assay of biological activities
The CK1δ kinase assay was performed with a buffer (40 μL, pH 7.5) containing 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 1 mM dithiothreitol, 100 μg/mL BSA with 10 μM ATP, 2nM wild type CK1δ, and 42 μM peptide substrate PLSRTLpSVASLPGL (Flotow et al., 1990) in the presence of 1 μL of a CK1δ inhibitor (e.g., a compound of the present application) or 4%DMSO (e.g., as control) . The reaction mixture was incubated for 85 min at 25 ℃; detection was carried out as described for the Kinase-Glo Assay (Promega) . Luminescent output was measured on the Perkin Elmer Envision plate reader (PerkinElmer, Waltham, MA) .
Bmal1-dLuc or Per2-dLuc U2OS cells were suspended in the culture medium (DMEM supplemented with 10%fetal bovine serum, 0.29 mg/mL L-glutamine, 100 units/mL penicillin, and 100 mg/mL streptomycin) and plated onto 96-well white solid-bottom plates at 200 μL (10,000 cells) per well. After 2 days, 100 μL of the explant medium (DMEM supplemented with 2%B27, 10 mM HEPES, 0.38 mg/mL sodium bicarbonate, 0.29 mg/mL L-glutamine, 100 units/mL penicillin, 100 mg/mL streptomycin, 0.1 mg/mL gentamicin, and 1 mM luciferin, pH 7.2) was dispensed to each well, followed by the application of 1 μL of a compound of the present application (dissolved in DMSO; final concentration was 0.7%in DMSO) . The plate was covered with an optically clear film and set to microplate reader (Infinite M200, Tecan) . The luminescence was recorded every 1 h for 3-4 days. The period parameter was obtained from the luminescence rhythm by curve fitting program CellulaRhythm or MultiCycle (Actimetrics) , both of which generated similar results.
The CK1δ inhibition results (IC50) are summarized in Table 2.
Table 2
Compound CK1δ (IC50, nM)
I-1 1789
I-2 1259
I-3 2750
I-4 2642
I-5 5080
I-6 1026
I-7 369.4
I-8 2550
Compound CK1δ (IC50, nM)
I-9 1654
I-10 650.5
I-11 2496
I-13 102.8
I-14 5981
I-15 8515
I-16 1699
I-17 12049
I-18 410.1
I-19 502.2
I-20 677.9
I-21 363.7
I-22 1774
I-23 1049
I-24 346
I-58 247.3
I-59 4506
I-60 14462
Compound CK1δ (IC50, nM)
I-61 183.7
I-62 21.35
I-63 28909
I-64 334.1
I-65 13271
I-66 41.75
I-67 5059
I-68 32.68
I-69 37.43
I-70 120.5
I-134 1789
The CK1δ inhibition results (EC50) are summarized in Table 3.
Table 3
Compound CK1δ (EC50, μM)
I-1 18.9
I-3 55
I-4 57
I-5 58
Compound CK1δ (EC50, μM)
I-6 7.4
I-7 2.2
I-8 10
I-9 5.8
I-10 3.2
I-11 6.5
I-12 20
I-13 26
I-14 24
I-15 24
I-16 5.2
I-17 5.1
I-19 6
I-20 2.9
I-21 0.4
I-22 9.9
I-23 12.7
I-24 0.4
Compound CK1δ (EC50, μM)
I-25 0.67
I-26 0.4
I-27 0.5
I-28 0.6
I-29 0.6
I-30 0.5
I-31 0.3
I-32 0.8
I-33 0.5
I-40 0.7
I-41 0.6
I-42 0.4
I-44 0.8
I-46 1.2
I-49 1.3
I-50 0.2
I-56 0.6
I-57 0.5
Compound CK1δ (EC50, μM)
I-58 0.6
I-62 18
I-64 0.7
I-66 0.02
I-68 1.9
I-69 0.3
I-70 1.4
I-71 1
I-72 0.01
I-73 0.11
I-74 1.6
I-75 0.2
I-76 1.0
I-77 2.0
I-80 0.1
I-82 0.1
I-89 0.7
I-94 0.2
Compound CK1δ (EC50, μM)
I-95 1.7
I-96 4.5
I-97 0.9
I-98 2.1
I-99 0.7
I-100 0.6
I-101 2.2
I-102 0.7
I-103 0.5
Example 3 Assay of Drug Transport
1. Preparation of Caco-2 Cells
1) 50 μL and 25 mL of cell culture medium were added to each well of the Transwell insert and reservoir, respectively. And then the HTS transwell plates were incubated at 37 ℃, 5%CO 2 for 1 hour before cell seeding.
2) Caco-2 cells were diluted to 6.86х10 5 cells/mL with culture medium and 50 μL of cell suspension were dispensed into the filter well of the 96-well HTS Transwell plate. Cells were cultivated for 14-18 days in a cell culture incubator at 37 ℃, 5%CO 2, 95%relative humidity. Cell culture medium was replaced every other day, beginning no later than 24 hours after initial plating. 
2. Preparation of Stock Solutions
10 mM stock solutions of test compounds were prepared in DMSO. The stock solutions of positive controls were prepared in DMSO at the concentration of 10 mM. Digoxin and propranolol were used as control compounds in this assay.
3. Assessment of Cell Monolayer Integrity
1) Medium was removed from the reservoir and each Transwell insert and replaced with prewarmed fresh culture medium.
2) Transepithelial electrical resistance (TEER) across the monolayer was measured using Millicell Epithelial Volt-Ohm measuring system (Millipore, USA) .
3) The Plate was returned to the incubator once the measurement was done.
The TEER value was calculated according to the following equation:
TEER measurement (ohms) *Area of membrane (cm 2) = TEER value (ohm·cm 2)
TEER value should be greater than 230 ohm·cm 2, which indicates the well-qualified Caco-2 monolayer.
4. Assay Procedures
1) The Caco-2 plate was removed from the incubator and washed twice with pre-warmed HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) , and then incubated at 37 ℃ for 30 minutes.
2) The stock solutions of control compounds and test compounds were diluted in DMSO to get 1 mM solutions and then diluted with HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) get 5 μM working solutions. The final concentration of DMSO in the incubation system was 0.5%.
3) To determine the rate of drug transport in the apical to basolateral direction. 125 μL of 5 μM working solution of control compound and test compounds were added to the Transwell insert (apical compartment) , and transfer 50 μL sample (D0 sample) immediately from the apical  compartment to a new 96-well plate. Fill the wells in the receiver plate (basolateral compartment) with 235 μL of HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) .
4) To determine the rate of drug transport in the basolateral to apical direction. 285 μL of 5 μM working solution of control compound and test compounds were to the receiver plate wells (basolateral compartment) , and transfer 50 μL sample (D0 sample) immediately from the basolateral compartment to a new 96-well plate. Fill the wells in the Transwell insert (apical compartment) with 75 μL of HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) . The assay was performed in duplicate.
5) The plates were incubated at 37 ℃ for 2 hours.
6) At the end of the incubation, 50 μL samples from donor sides (apical compartment for Ap→Bl flux, and basolateral compartment for Bl→Ap) and receiver sides (basolateral compartment for Ap→Bl flux, and apical compartment for Bl→Ap) were transferred to wells of a new 96-well plate, followed by the addition of 4 volume of cold methanol containing appropriate internal standards (IS) . Samples were Vortexed for 5 minutes and then centrifuged at 3, 220 g for 40 minutes. An aliquot of 100 μL of the supernatant was mixed with an appropriate volume of ultra-pure water before LC-MS/MS analysis.
7) To determine the Lucifer Yellow leakage after 2 hour transport period, stock solution of Lucifer yellow was prepared in water and diluted with HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) to reach the final concentration of 100 μM. 100 μL of the Lucifer yellow solution was added to each Transwell insert (apical compartment) , followed by filling the wells in the receiver plate (basolateral compartment) with 300 μL of HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) . The plates were Incubated at 37 ℃for 30 mins. 80 μL samples were removed directly from the apical and basolateral wells (using the basolateral access holes) and transferred to wells of new 96 wells plates. The Lucifer Yellow fluorescence (to monitor monolayer integrity) signal was measured in a fluorescence plate reader at 485 nM excitation and 530 nM emission.
5. Data Analysis
The apparent permeability coefficient (P app) , in units of centimeter per second, can be calculated for Caco-2 drug transport assays using the following equation:
P app = (V A× [drug]  acceptor) / (Area×Time× [drug]  initial, donor)
Where V A is the volume (in mL) in the acceptor well, Area is the surface area of the membrane (0.143 cm 2 for Transwell-96 Well Permeable Supports) , and time is the total transport time in seconds.
The efflux ratio will be determined using the following equation:
Efflux Ratio=P app (B-A) /P app (A-B)
Where P app (B-A) indicates the apparent permeability coefficient in basolateral to apical direction, and P app (A-B) indicates the apparent permeability coefficient in apical to basolateral direction.
The recovery can be determined using the following equation:
Recovery%= (V A× [drug]  acceptor+V D× [drug]  donor) / (V D× [drug]  initial, donor)
Where V A is the volume (in mL) in the acceptor well (0.235 mL for Ap→Bl flux, and 0.075 mL for Bl→Ap) , V D is the volume (in mL) in the donor well (0.075 mL for Ap→Bl flux, and 0.235 mL for Bl→Ap)
The leakage of Lucifer Yellow, in unit of percentage (%) , can be calculated using the following equation:
%LY leakage = 100× [LY]  acceptor/ ( [LY]  donor+ [LY]  acceptor)
LY leakage of <1%is acceptable to indicate the well-qualified Caco-2 monolayer.
The P app (B-A) , P app (A-B) and Efflux ratio are summarized in Table 4.
Table 4
Figure PCTCN2021137686-appb-000092
Figure PCTCN2021137686-appb-000093
Example 4 Assay of Intrinsic Clearance
1. The master solution was prepared according to Table 5.
Table 5
Figure PCTCN2021137686-appb-000094
2. Three separated experiments were performed as follows. a) With NADPH: 10 μL of 20 mg/mL liver microsomes and 40 μL of 10 mM NADPH were added to the incubations. The final concentrations of microsomes and NADPH were 0.5 mg/mL and 1 mM, respectively. b) Without NADPH: 10 μL of 20 mg/mL liver microsomes and 40 μL of ultra-pure H 2O were added to the incubations. The final concentration of microsomes was 0.5 mg/mL. c) Heat-inactivated microsomes without NADPH: 10 μL of 20 mg/mL heat-inactivated liver microsomes and 40 μL of ultra-pure H 2O were added to the incubations. The final concentration of microsomes was 0.5 mg/mL.
3. The reaction was started with the addition of 4 μL of 200 μM test compound solution or control compound solution at the final concentration of 2 μM and carried out at 37 ℃.
4. Aliquots of 50 μL were taken from the reaction solution at 0, 15, 30, 45 and 60 min. The reaction was stopped by the addition of 4 volumes of cold acetonitrile with IS (100 nM alprazolam, 200 nM labetalol, 200 nM caffeine and 2 μM ketoprofen) . Samples were centrifuged at 3, 220 g for 40 minutes. Aliquot of 100 μL of the supernatant was mixed with 100 μL of ultra-pure H 2O and then used for LC-MS/MS analysis.
5. Data Analysis
All calculations were carried out using Microsoft Excel.
Peak areas were determined from extracted ion chromatograms. The slope value, k, was determined by linear regression of the natural logarithm of the remaining percentage of the parent drug vs. incubation time curve.
The in vitro half-life (in vitro t 1/2) was determined from the slope value:
in vitro t 1/2 = - (0.693/k)
Conversion of the in vitro t 1/2 (min) into the in vitro intrinsic clearance (in vitro CL int, in μL/min/mg protein) was done using the following equation (mean of duplicate determinations) :
in vitro CL int = (0.693 *volume of incubation (μl) ) / (in vitro t 1/2 *amount of proteins (mg) )
Conversion of the in vitro t 1/2 (min) into the scale-up unbound intrinsic clearance (Scale-up CL int, in mL/min/kg) was done using the following equation (mean of duplicate determinations) :
The Scaling Factors for Intrinsic Clearance Prediction in Liver Microsomes are summarized in Table 6.
Table 6
Figure PCTCN2021137686-appb-000095
a. Iwatsubo et al, Davies and Morris, 1993, 10 (7) pp 1093-1095.
b. Barter et al, 2007, Curr Drug Metab, 8 (1) , pp 33-45; Iwatsubo et al, 1997, JPET, 283 pp 462-469.
The Papp (B-A) , Papp (A-B) and Efflux ratio are summarized in Table 7.
Table 7
Figure PCTCN2021137686-appb-000096
Figure PCTCN2021137686-appb-000097
Figure PCTCN2021137686-appb-000098
Figure PCTCN2021137686-appb-000099
Figure PCTCN2021137686-appb-000100
Figure PCTCN2021137686-appb-000101
While preferred embodiments of the present invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. It is not intended that the invention be limited by the specific examples provided within the specification. While the invention has been described with reference to the aforementioned specification, the descriptions and illustrations of the embodiments herein are not meant to be construed in a limiting sense. Numerous variations, changes, and substitutions will now occur to those skilled in the art without departing from the invention. Furthermore, it shall be understood that all aspects of the invention are not limited to the specific depictions, configurations or relative proportions set forth herein which depend upon a variety of conditions and variables. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be  employed in practicing the invention. It is therefore contemplated that the invention shall also cover any such alternatives, modifications, variations or equivalents. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures within the scope of these claims and their equivalents be covered thereby.

Claims (46)

  1. A compound having the structure of formula (I) ,
    Figure PCTCN2021137686-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, or a solvate or hydrate of any of the forgoing,
    each A and Z is independently selected from the group consisting of optionally substituted C 6-C 14 aryl, and optionally substituted C 2-C 9 heteroaryl;
    Q is selected from the group consisting of optionally substituted -CH 2-, optionally substituted -CH 2-CH 2-, optionally substituted -CH=CH-, and optionally substituted -CH 2-CH 2-CH 2-;
    R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl;
    each R 2a and R 2b is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1- C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl,
    or R 2a and R 2b combined with the atoms to which they are attached form an optionally substituted ring.
  2. The compound of claim 1,
    wherein, when R 1 is H, Z is not selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2021137686-appb-100002
    when R 1 is -CH 3, Z is not selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2021137686-appb-100003
    when R 1 is selected from the group consisting of:
    -C (=O) -C 2H 5, -C (=O) -CH- (CH 3)  2, -C (=O) -CH 2-CN, -C (=O) -NH-CH 3, 
    Figure PCTCN2021137686-appb-100004
    Figure PCTCN2021137686-appb-100005
    Z is not
    Figure PCTCN2021137686-appb-100006
    when R 1 is
    Figure PCTCN2021137686-appb-100007
    Z is not
    Figure PCTCN2021137686-appb-100008
    when R 1 is
    Figure PCTCN2021137686-appb-100009
    Z is not
    Figure PCTCN2021137686-appb-100010
    when R 1 is -C (=O) -CH 3, Z is not selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2021137686-appb-100011
    Figure PCTCN2021137686-appb-100012
  3. The compound of any one of claims 1-2, wherein,
    R 1 is selected from the group consisting of deuterium, optionally substituted -methyl- (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted -halomethyl, optionally substituted deuterated methyl, optionally substituted -methyl- (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted -methyl-thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 1-C 9) heteroaryl, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 6-C 10) aryl, optionally substituted - (C 1) acyl-tetrahydrofuran, optionally substituted - (C 1) acyl- (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted -halo (C 2) acyl, optionally substituted - (C 2) acyl-hydroxy, optionally substituted (C 2) thioacyl, optionally substituted - (C 3) acyl-amino, optionally substituted -C (=O) - (CH 2)  2-CH 3, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  4. The compound of any one of claims 1-3, wherein,
    R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted (C 2-C 6) alkyl, optionally substituted - (C 5-C 6) acyl, optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, optionally substituted tetrahydrothiopyran, optionally substituted sulfonyl,  optionally substituted thio, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  5. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is optionally substituted (C 2-C 6) alkyl.
  6. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is selected from the group consisting of optionally substituted oxetane, optionally substituted tetrahydropyran, and optionally substituted tetrahydrothiopyran.
  7. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is optionally substituted sulfonyl.
  8. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is optionally substituted thio.
  9. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl.
  10. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle.
  11. The compound of any one of claims 1-4, wherein,
    R 1 is optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  12. The compound of any one of claims 1-11, wherein, said R 1 is substituted with one or more R 3, each R 3 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  13. The compound of claim 12, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, =O, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  14. The compound of any one of claims 12-13, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  15. The compound of any one of claims 12-14, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 6-C 10) aryl.
  16. The compound of any one of claims 12-15, wherein, each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted methyl, and optionally substituted phenyl.
  17. The compound of any one of claims 12-16, wherein, said R 3 is substituted with one or more R 4, each R 4 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  18. The compound of claim 17, wherein, each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
  19. The compound of any one of claims 17-18, wherein, each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  20. The compound of any one of claims 17-19, wherein, each R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen and F.
  21. The compound of any one of claims 1-20, wherein, said R 2a is hydrogen and said R 2b is hydrogen.
  22. The compound of any one of claims 1-20, wherein, said R 2a is =O and said R 2b is absent.
  23. The compound of any one of claims 1-22, wherein, Q is optionally substituted -CH 2-CH 2-.
  24. The compound of any one of claims 1-23, wherein, said Z is optionally substituted C 6-C 14 heteroaryl.
  25. The compound of any one of claims 1-24, wherein, said Z is selected from the group consisting of optionally substituted pyridine and optionally substituted pyrimidine.
  26. The compound of any one of claims 1-25, wherein, said Z is substituted with one or more R 5, each R 5 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  27. The compound of claim 26, wherein, each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, and optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle.
  28. The compound of any one of claims 26-27, wherein, each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted (C 1-C 6) alkyl.
  29. The compound of any one of claims 26-28, wherein, each R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, and optionally substituted methyl.
  30. The compound of any one of claims 26-29, wherein, said R 5 is substituted with one or more R 6, each R 6 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  31. The compound of claim 30, wherein, each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted hydroxy, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  32. The compound of any one of claims 30-31, wherein, each R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted (C 2-C 6) acyl.
  33. The compound of any one of claims 1-32, wherein, said A is optionally substituted C 6-C 14 aryl.
  34. The compound of any one of claims 1-33, wherein, said A is optionally substituted phenyl.
  35. The compound of any one of claims 1-34, wherein, said A is substituted with one or more R 7, each R 7 is independently absent or is independently selected from the group consisting of hydrogen, protium, deuterium, tritium, halogen, cyano, nitro, =S, =O, N 3, optionally substituted hydroxy, optionally substituted phosphorous-containing group, optionally  substituted silicon-containing group, optionally substituted thio, optionally substituted amino, optionally substituted carboxyl, optionally substituted sulfonyl, optionally substituted sulfinyl, optionally substituted (C 1-C 6) acyl, optionally substituted (C 1-C 6) thioacyl, optionally substituted (C 1-C 6) alkyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkenyl, optionally substituted (C 2-C 6) alkynyl, optionally substituted (C 3-C 10) carbocycle, optionally substituted (C 2-C 9) heterocycle, optionally substituted (C 6-C 10) aryl, and optionally substituted (C 1-C 9) heteroaryl.
  36. The compound of claim 35, wherein, each R 7 is halogen.
  37. The compound of any one of claims 35-36, wherein, each R 7 is F.
  38. A compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, wherein, said compound is selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2021137686-appb-100013
    Figure PCTCN2021137686-appb-100014
    Figure PCTCN2021137686-appb-100015
    Figure PCTCN2021137686-appb-100016
    Figure PCTCN2021137686-appb-100017
    Figure PCTCN2021137686-appb-100018
    Figure PCTCN2021137686-appb-100019
    Figure PCTCN2021137686-appb-100020
    Figure PCTCN2021137686-appb-100021
    Figure PCTCN2021137686-appb-100022
    Figure PCTCN2021137686-appb-100023
    Figure PCTCN2021137686-appb-100024
    Figure PCTCN2021137686-appb-100025
  39. A composition comprising a compound of any one of claims 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  40. A method for inhibiting casein kinase (CK) activity, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of any of claims 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
  41. The method of claim 40, wherein said casein kinase (CK) is selected from the group consisting of casein kinase I alpha (CK1α) , casein kinase I delta (CK1δ) and casein kinase I epsilon (CK1ε) .
  42. The method of any one of claims 40-41, wherein said method is selected from the group consisting of an in vitro method, an ex vivo method, and an in vivo method.
  43. A method for preventing and/or treating a disease or disorder, said method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compound of any of claims 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or metabolite thereof, or a solvate or hydrate of any of the foregoing.
  44. The method of claim 43, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of neurological disease and psychiatric disease.
  45. The method of any one of claims 43-44, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of mood disorder, sleep disorder, and circadian disorder.
  46. The method of any one of claims 43-45, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of depressive disorder and bipolar disorder.
PCT/CN2021/137686 2020-12-15 2021-12-14 Compounds as casein kinase inhibitors WO2022127756A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180083437.4A CN116744926A (en) 2020-12-15 2021-12-14 Compounds that are casein kinase inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020136541 2020-12-15
CNPCT/CN2020/136541 2020-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022127756A1 true WO2022127756A1 (en) 2022-06-23

Family

ID=82060060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/137686 WO2022127756A1 (en) 2020-12-15 2021-12-14 Compounds as casein kinase inhibitors

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116744926A (en)
WO (1) WO2022127756A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023241551A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd Salt and/or crystal form for compounds as casein kinase inhibitors
WO2025093588A1 (en) * 2023-11-03 2025-05-08 Bayer Aktiengesellschaft Pyrazolopiperazine compounds

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061507A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061506A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101889012A (en) * 2007-12-12 2010-11-17 杜邦公司 Fungicidal bicyclic pyrazoles
CN106164076A (en) * 2014-03-27 2016-11-23 詹森药业有限公司 As be replaced the 4 of ROS1 inhibitor, 5,6,7 tetrahydro-pyrazoles also [1,5 a] pyrazines derivatives and 5,6,7,8 tetrahydrochysene 4H pyrazolo [1,5 a] [Isosorbide-5-Nitrae] diazacyclo heptantriene derivants
CN106661056A (en) * 2014-06-19 2017-05-10 百时美施贵宝公司 Imidazo-pyridazne derivatives as casein kinase 1 delta/epsilon inhibitors
WO2021102468A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
WO2021190616A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for inhibiting casein kinases
WO2021190615A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061507A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061506A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101889012A (en) * 2007-12-12 2010-11-17 杜邦公司 Fungicidal bicyclic pyrazoles
CN106164076A (en) * 2014-03-27 2016-11-23 詹森药业有限公司 As be replaced the 4 of ROS1 inhibitor, 5,6,7 tetrahydro-pyrazoles also [1,5 a] pyrazines derivatives and 5,6,7,8 tetrahydrochysene 4H pyrazolo [1,5 a] [Isosorbide-5-Nitrae] diazacyclo heptantriene derivants
CN106661056A (en) * 2014-06-19 2017-05-10 百时美施贵宝公司 Imidazo-pyridazne derivatives as casein kinase 1 delta/epsilon inhibitors
WO2021102468A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
WO2021190616A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for inhibiting casein kinases
WO2021190615A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 13 June 2008 (2008-06-13), ANONYMOUS: "/1 -(C) FILE REGISTRY RN -1027944-40-6 REGISTRY ED -Entered STN: 13 Jun 2008 CN -Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one, 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-5- (2,2-difluoropropyl)-6,7-dihydro-(CA INDEX NAME)", XP055943481, retrieved from STN Database accession no. 1027944-40-6 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023241551A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd Salt and/or crystal form for compounds as casein kinase inhibitors
WO2025093588A1 (en) * 2023-11-03 2025-05-08 Bayer Aktiengesellschaft Pyrazolopiperazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN116744926A (en) 2023-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102793183B1 (en) Heterocyclic RIP1 kinase inhibitor
JP7699066B2 (en) Heterocyclic Compounds as Inhibitors of KRAS G12C
KR102808215B1 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods of making and using the same
RU2453548C2 (en) Azaindoles useful as janus kinase inhibitors
KR20220130168A (en) Pyrimidine-4(3H)-ketone heterocyclic compounds, methods for their preparation, and their use in medicine and pharmacology
JP7379641B2 (en) Pyrazolamide compounds as IRAK inhibitors
WO2022127756A1 (en) Compounds as casein kinase inhibitors
PT1989206E (en) Inhibitors of e1 activating enzyme
KR20100015827A (en) Novel n-(8-heteroaryltetrahydronaphtalene-2-yl) or n-(5-heteroarylchromane-3-yl) carboxamide derivatives for the treatment of pain
KR102580087B1 (en) Compounds used as autophagy regulators, methods for producing the same, and uses thereof
US20200087302A1 (en) Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having trka inhibitory activity
TW202334139A (en) 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
JP2014221824A (en) 5,7-dihydro-6h-pyrimido[5,-4d][1]benzazepin-6-thiones as plk inhibitors
KR102656524B1 (en) Compounds and compositions for inducing cartilage formation
AU2022232927B2 (en) Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
AU2023339247A1 (en) Macrocyclic imidazo[1,2-b]pyridazine derivative, preparation method therefor, and use thereof
CN118359638A (en) Compound serving as RET kinase inhibitor and preparation method and application thereof
HK40013987A (en) Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
HK40013987B (en) Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
NZ762447B2 (en) Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
AU2016204286A1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1163072B (en) 5, 7-dihydro-6h-pyrimido[5, 4-d][1]benzazepin-6-thiones as plk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21905685

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202180083437.4

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 02/10/2023)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21905685

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1