WO2021208918A1 - 作为egfr抑制剂的三环化合物 - Google Patents

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WO2021208918A1
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alkyl
cycloalkyl
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郑善松
邓伟
坎波斯·塞巴斯蒂安·安德烈
杨莹莹
田振华
郑庆梅
吴国胜
赵志威
李磊磊
付健民
赵树雍
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齐鲁制药有限公司
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to novel compounds as selective EGFR inhibitors, pharmaceutical compositions containing the compounds, useful intermediates for preparing the compounds, and the use of the compounds of the present invention to treat cell proliferative diseases, such as cancer. method.
  • Lung cancer is the cancer with the highest incidence and mortality rate, and it is a serious threat to human health and life. Lung cancer is mainly divided into small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), of which about 80% are NSCLC.
  • SCLC small cell lung cancer
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • epidermal growth factor receptor epidermal growth factor receptor
  • fibroblasts fibroblasts
  • glial cells glial cells.
  • the EGFR signaling pathway plays an important role in physiological processes such as cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR mutation is also the most common type of mutation in NSCLC patients, especially in Asian populations, which can account for 40% to 50%. Therefore, EGFR has always been one of the most popular targets in the field of drug development.
  • EGFR inhibitors on the market are divided into first, second and third generations.
  • the first generation is reversible targeted drugs, such as gefitinib, erlotinib, and icotinib.
  • the second generation is irreversible targeted drugs, such as afatinib and dacomitinib.
  • the first and second-generation targeted drugs have significant effects, most patients will develop resistance after 1-2 years of drug use.
  • 50% of the resistance is related to the T790M mutation.
  • the third-generation EGFR targeted drug osimertinib can overcome the tumor resistance caused by the T790M mutation and bring better survival benefits to more lung cancer patients.
  • the third-generation targeted drugs also inevitably develop resistance, and the main cause of resistance is the C797S mutation.
  • the C797S mutation is embodied as the mutation of a cysteine residue to serine. This mutation disrupts the binding of the EGFR protein to the third-generation targeted drugs, thereby failing to prevent the phosphorylation of the EGFR protein and the activation of downstream signaling pathways.
  • the present invention is based on solving this problem. produce.
  • the purpose of the present invention is to provide a class of tricyclic compounds as selective EGFR inhibitors, pharmaceutical compositions containing the compounds, useful intermediates for the preparation of the compounds, and applications of the compounds in the preparation of cancer drugs.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I"') or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 1- 6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino, C 2-6 alkenylamino and C 2-6 alkynylamino;
  • M is selected from N or CR a;
  • R a is H, halo, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, or C 1-6 haloalkyl;
  • Z is selected from N or CR 6 ;
  • Z 1 is selected from N or CR 7 ;
  • R a and R 1 are cyclized to form a substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group or a 5-8 membered carbocyclic group;
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered carbocyclic group;
  • Ring B does not exist or is selected from an aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, a 4-8 membered heterocycloalkyl group or a C 4-8 cycloalkyl group optionally substituted by one or more R 2;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2 -6 alkenylamino;
  • R 3 and R 4 are cyclized to form an aryl group, a C 4-7 cycloalkyl group, a 5-7 membered heterocycloalkyl group, or a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R b , R c , R d are each independently selected from H, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 heterocycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R b , R c and the atoms to which they are commonly connected are cyclized into a 5-6 membered heterocycloalkane that is unsubstituted or optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups base;
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino;
  • R 6 and R 7 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 haloalkoxy.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy.
  • M is selected from N or CR a; R a is H, halo, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or a C 1-3 haloalkyl.
  • R a is H, halo, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or a C 1-3 haloalkyl.
  • M is selected from N or CH.
  • ring B is an aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted by one or more R 2 ; the aryl group and 5-6 membered heteroaryl group may be pyrrole Group, furyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazole, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridyl Azinyl or triazinyl.
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1- 6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl; or, R 3 and R 4 are cyclized to form phenyl, C 4-7 cycloalkyl, containing one or two heteroatoms selected from O, S and N 5-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl; preferably, the 5-6 membered heteroaryl may be pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl , Isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl.
  • R b , R c , and R d are each independently selected from H, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl; or, R b ,
  • the atom to which R c is commonly attached is cyclized to a 5-6 membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups.
  • R 6 and R 7 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 1- 6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino; or, R 6 and R 7 are cyclized to C 4 -6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl; preferably, the 5-6 membered heteroaryl group can be pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrroli
  • R 8 is H.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I") or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 1- 6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino, C 2-6 alkenylamino and C 2-6 alkynylamino;
  • M is selected from N or CR a;
  • R a is H, halo, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or a C 1-3 haloalkyl;
  • Z is selected from N or CR 6 ;
  • Z 1 is selected from N or CR 7 ;
  • R a and R 1 are cyclized to form a substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered carbocyclic group;
  • Ring B is an aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted by one or more R 2 ;
  • the aryl group and 5-6 membered heteroaryl group may be pyrrolyl, furyl, thienyl, Pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2 -6 alkenylamino;
  • R 3 and R 4 are cyclized to form an aryl group, a C 4-7 cycloalkyl group, a 5-7 membered heterocycloalkyl group, or a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R b , R c , R d are each independently selected from H, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 heterocycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R b , R c and the atoms to which they are connected together are cyclized to a 5-6 membered heterocycloalkyl group
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino;
  • R 6 and R 7 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I') or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 1- 6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino, C 2-6 alkenylamino and C 2-6 alkynylamino;
  • M is selected from N or CR a;
  • R a is H, halo, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or a C 1-3 haloalkyl;
  • Z is selected from N or CR 6 ;
  • R a and R 1 are cyclized to form a substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered carbocyclic group;
  • Ring B is an aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted by one or more R 2 ;
  • the aryl group and 5-6 membered heteroaryl group may be pyrrolyl, furyl, thienyl, Pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl or pyridazinyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2 -6 alkenylamino;
  • R 3 and R 4 are cyclized to form an aryl group, a C 4-7 cycloalkyl group, a 5-7 membered heterocycloalkyl group, or a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R b , R c , R d are each independently selected from H, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 heterocycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino;
  • R 6 and R 7 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, C 2-6 alkenyloxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 Haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino;
  • M is selected from N or CR a ;
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  • R a and R 1 are cyclized to form a substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered carbocyclic group;
  • Ring B is an aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted by one or more R 2 ;
  • the aryl group and 5-6 membered heteroaryl group may be pyrrolyl, furyl, thienyl, Pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl or pyridazinyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino;
  • R 3 and R 4 are cyclized to form an aryl group, a C 4-7 cycloalkyl group, a 5-7 membered heterocycloalkyl group, or a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R b , R c , R d are each independently selected from H, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 heterocycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino and C 2-6 alkenylamino;
  • R 6 and R 7 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, an aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl group.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy;
  • M is selected from N or CH
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group or 5-8 membered carbocyclic group;
  • Ring B is a 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted by one or more R 2 ;
  • the 5-6 membered heteroaryl group is pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, Oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl or pyridazinyl;
  • R 2 is each independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, -(CH 2 ) r NR c R d , 3-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 arylalkyl Group, wherein said r is arbitrarily selected from 0, 1, 2 or 3, and said 3-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 arylalkyl is optionally substituted by one or more C 1-3 alkane Group or C 1-3 alkoxy substitution;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 are cyclized into a 5-6 membered heteroaryl group;
  • the 5-6 membered heteroaryl group is pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl , Isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl or pyridazinyl;
  • R b , R c , and R d are each independently selected from H, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, and C 3-6 cycloalkyl;
  • R b , R c and the atoms to which they are commonly connected are cyclized into a 5-6 membered heterocycloalkane that is unsubstituted or optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl groups or C 1-3 alkoxy groups base;
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from H, halogen, and C 1-3 alkyl;
  • R 8 is selected from H, R 6 and R 7 are cyclized to form a 5-6 membered heteroaryl group; the 5-6 membered heteroaryl group is pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxalanyl Azolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, or pyridazinyl.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy; preferably, the above-mentioned R 1 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trichloromethyl, trichloromethoxy, 2,2, 2-Trifluoroethoxy; more preferably, the above-mentioned R 1 is selected from methoxy.
  • M is selected from N or CH, preferably, M is selected from CH.
  • R 2 is selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, difluoro Methyl, trifluoromethyl, -CH 2 CH 2 N(CH 3 )CH 3 ,
  • R 2 is selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, difluoro Methyl, trifluoromethyl; preferably, the above-mentioned R 2 is selected from methyl.
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, CN, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and cyclopropyl; preferably, R 3 is selected from H, R 4 is selected From Cl, Br, methyl, trifluoromethyl.
  • R 3 is selected from H
  • R 4 is selected from H, F, Cl, Br, Methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and cyclopropyl.
  • R 3 is selected from H
  • R 4 is selected from Cl, Br, and methyl.
  • R 3 is selected from H
  • R 4 is selected from Br
  • R 3 and R 4 are cyclized into a thiophene ring or a pyrrole ring, wherein the thiophene
  • the ring and the pyrrole ring may be optionally substituted with a C 1-4 alkyl group.
  • R 5 is selected from
  • R 5 is selected from
  • R 5 is selected from
  • R 5 is selected from
  • R 5 is selected from
  • R 5 and R 6 are cyclized to form
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from H, methyl or Halogen; preferably, each is independently selected from H or methyl.
  • R 6 , R 7 , and R 8 are selected from H.
  • R 6 and R 8 are selected from H, and R 7 is selected from F.
  • R 6 and R 7 or R 7 and R 8 are independently cyclized to form cyclobutane , Cyclopentane, tetrahydropyrrole ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, pyrrole ring, oxazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, piperazine ring, isothiazole Ring, benzene ring, pyridine ring, piperidine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyrazine ring; preferably, R 6 and R 7 or R 7 and R 8 are independently cyclized to form cyclobutane, pyridine ring or pyrazine Ring; more preferably, R 6 and R 6 and R 7 or R 7 and R 8 are independently cyclized to form cyclobutane, pyridine ring
  • the structural unit Selected from R 1 , M and R 2 are as defined above; the above R x is selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 Halogenated alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl-, 3-8 membered heterocycloalkyl-C 1-6 alkane Group-, aryl-C 1-6 alkyl-, C 5-13 spirocyclic group, 5-13 membered spiro heterocyclic group; wherein the C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocycloalkyl group , C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl-, 3-8 membered
  • R x When R x is directly connected to the N atom, R x is not -OH, -NH 2 and halogen.
  • R x is selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1- 6 alkyl-, 3-8 membered heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl-; wherein the C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl- C 1-6 alkyl-, 3-8 membered heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl-, aryl-C 1-6 alkyl- optionally substituted by one or more R y ; said R y is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hal
  • R x is selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1- 4- alkyl-, 3-6 membered heterocycloalkyl-C 1-4 alkyl-, aryl-C 1-6 alkyl-, 7-11 membered spiro heterocyclyl, wherein the C 3-6 ring Alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl-, 3-6 membered heterocycloalkyl-C 1-4 alkyl-, aryl-C 1 -6 alkyl-, spiro heterocyclyl is optionally
  • R x is selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , F, Methyl, ethyl, isopropyl, trifluoroethyl, methylcarbonyl, Ring C is a 4-8 membered heterocycloalkyl group, and ring D is an oxygen-containing 4-8 membered heterocycloalkyl group; m and n are independently 0, 1, 2 or 3; R y is as defined above.
  • R x is selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , methyl , Ethyl, isopropyl, methylcarbonyl, Ring C is 4-8 membered heterocycloalkyl; m and n are independently 0, 1, 2, or 3.
  • R x is selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , F, Methyl, ethyl, isopropyl, trifluoroethyl, methylcarbonyl,
  • R x is selected from H, methyl, ethyl, isopropyl
  • R x is selected from H, methyl, ethyl, isopropyl
  • R x is selected from H, methyl, ethyl or isopropyl.
  • R x is selected from methyl or isopropyl.
  • the structural unit Selected from Wherein, M, R 1 , R 2 , and R x are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives thereof are selected from,
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N and NR 2 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 ring Alkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R x , and M are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives thereof are selected from,
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N and NR 2 ;
  • R 9 and R 10 are independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 ring Alkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R x are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R x , and M are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R x are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R x , and M are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , and R x are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 4 , R 5 , R x , and M are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 4 , R 5 , and R x are as defined above.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives thereof are selected from,
  • R 5 and R x are as defined above.
  • R 1 , M, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , ring A, Z and Z 1 are as defined above.
  • R 1 , M, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , ring A, ring B, Z and Z 1 are as defined above;
  • R w and R z are each independently selected from H, -OH, -CN, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 Halogenated alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, C 2-6 alkenyloxy , C 2-6 alkynyloxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkylamino, C 3-6 cycloalkylamino, 3-6 membered heterocycloalkylamino, C 2-6 alkene Alkylamino and C 2-6 alkynylamino.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives including but not limited to:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and excipient.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be formulated for specific administration routes, such as oral administration, parenteral administration, and rectal administration.
  • Oral such as tablets, capsules (including sustained-release or time-release prescriptions), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions (including nano-suspensions, micro-suspensions, spray-dried dispersions) , Syrups and emulsions; sublingual administration; buccal administration; parenteral, for example by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrasternal injection, or infusion techniques (for example, as a sterile injectable aqueous or non-aqueous solution or mixed Suspension); nasally, including administration to the nasal mucosa, for example by inhalation spray; topically, for example in the form of cream or ointment; or transrectally, for example in the form of suppositories. They can be administered alone, but will usually be administered with a pharmaceutical carrier selected according to the chosen route of administration and standard pharmaceutical procedures.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a medium generally acceptable in the art for delivering biologically active agents to animals, especially mammals, and includes, for example, adjuvants, excipients or excipients according to the mode of administration and the nature of the dosage form. Forms such as diluents, preservatives, fillers, flow regulators, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, antibacterial agents, antifungal agents, lubricating agents Agent and dispersant.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is formulated according to a large number of factors within the vision of those of ordinary skill in the art.
  • compositions containing the agent include both aqueous and non-aqueous media and a variety of solid and semi-solid dosage forms.
  • such carriers include many different ingredients and additives, and the inclusion of such additional ingredients in the formulation for various reasons (such as stabilizing the active agent, binder, etc.) is well known to those of ordinary skill in the art.
  • the daily oral dose of various active ingredients is in the range of about 0.001-5000 mg per day, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg, or about 1- 150 mg, or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of active ingredient; the most preferred intravenous dose during constant-rate infusion is in the range of about 0.01-10 mg/kg/min.
  • the compound of the present invention may be administered in a single daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses of 2, 3, or 4 times a day.
  • the dosing regimen for the compound of the present invention can of course be changed according to known factors, such as the pharmacodynamic characteristics of the specific agent and its mode and route of administration, the species, age, sex, health, medical condition and weight of the recipient. , The nature and degree of symptoms, the type of coexisting treatment, the frequency of treatment, the route of administration, the function of the patient’s kidney and liver, and the desired effect.
  • the therapeutically effective dose of the compound, pharmaceutical composition, or combination thereof depends on the type, weight, age and individual condition of the subject, the condition or disease to be treated or its severity. A doctor, clinician or veterinarian with ordinary skills can easily determine the effective amount of each active ingredient required to prevent, treat, or inhibit the progress of a disease or disease.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for treating cancer.
  • Epidermal growth factor receptor EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR signaling pathway plays an important role in the physiological processes of cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR mutations are also the most common type of mutation in NSCLC patients, especially in Asian populations, which can account for 40%-50%. Therefore, in some schemes, the compounds of the present invention can be used to treat cancers caused by high EGFR expression.
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I"'), formula (I"), formula (I'), or formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Accepted salt or pharmaceutical composition as described above.
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the compound of formula (I"'), formula (I"), formula (I') or formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition provided by the present invention is used for the treatment of cancer
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the aforementioned cancer is lung cancer.
  • the present invention also provides an intermediate compound represented by formula (V), the intermediate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from:
  • R 11 is -NH 2 or -NO 2 ;
  • the intermediate compound represented by formula (V), the intermediate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from,
  • R 1 , R 2 , R 11 , and R x are as defined above.
  • the intermediate compound represented by formula (V), the intermediate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from,
  • R 11 and R x are as defined above.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on EGFR (L858R/T790M/C797S) kinase, and has a weaker inhibitory effect on wild-type EGFR kinase, indicating that the compound of the present invention has better kinase activity and selectivity.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on the cell proliferation of Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR triple mutant cell line and Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR triple mutant cell line; inhibition of EGFR wild-type cell line A431
  • the weaker effect indicates that the compound of the present invention has good cell activity and selectivity.
  • Figure 1 is a graph (mm 3 ) of the tumor growth curve of each group of animals in the in vivo pharmacodynamic research experiment.
  • Figure 2 is a graph (g) of the body weight of each group of animals in the in vivo drug efficacy research experiment.
  • pharmaceutically acceptable means that it is suitable for use in contact with human and animal tissues within the scope of reasonable medical judgment without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and a reasonable benefit/risk ratio Comparable compounds, materials, compositions and/or dosage forms.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a derivative prepared from a compound of the present invention with a relatively non-toxic acid or base. These salts can be prepared during the synthesis, isolation, and purification of the compound, or the free form of the purified compound can be used alone to react with a suitable acid or base.
  • the compound contains relatively acidic functional groups, it reacts with alkali metals, alkaline earth metal hydroxides or organic amines to obtain alkali addition salts, including cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc. , And non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations.
  • the compound contains a relatively basic functional group, it reacts with an organic acid or an inorganic acid to obtain an acid addition salt.
  • the compound provided by the present invention also includes the form of a prodrug, which means that the compound of the parent compound of the above formula is rapidly converted in vivo, and is converted to the compound of the present invention by chemical or biochemical methods in an in vivo or in vitro environment, for example, with the help of blood Hydrolysis.
  • the compounds of the present invention can exist in unsolvated as well as solvated forms, and solvated forms include hydrate forms. Generally speaking, the solvated form is equivalent to the unsolvated form, and is also encompassed within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention exist geometric isomers and stereoisomers, such as cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, and racemic mixtures and other mixtures, all of which belong to Within the scope of the present invention.
  • diastereomer refers to a stereoisomer whose molecule has two or more chiral centers and the relationship between the molecules is non-mirror image.
  • cis-trans isomer refers to the configuration in which the double bond or the single bond of the ring-forming carbon atom cannot rotate freely in the molecule.
  • wedge-shaped solid line keys And wedge-shaped dashed key Represents the absolute configuration of a three-dimensional center, with a straight solid line key And straight dashed key Indicates the relative configuration of the three-dimensional center.
  • the carbon atom is a chiral carbon atom, and the structure represents an optically pure compound with the carbon atom in the (R) configuration or (S) configuration, and a mixture thereof.
  • stereoisomers of the compounds of the present invention can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques.
  • an enantiomer of a compound of the present invention can be prepared by asymmetric catalysis technology or chiral auxiliary derivatization technology.
  • chiral resolution technology a single stereo configuration compound can be obtained from the mixture.
  • it can be directly prepared with chiral starting materials.
  • the separation of optically pure compounds in the present invention is usually completed by preparative chromatography, and a chiral chromatographic column is used to achieve the purpose of separating chiral compounds.
  • optically pure or “enantiomerically enriched” means that the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than Equal to 95%, or greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8 %, or greater than or equal to 99.9%.
  • the absolute configuration of the compound can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • single crystal X-ray diffraction method can also confirm the absolute configuration of the compound through the chiral structure of the raw material and the reaction mechanism of asymmetric synthesis.
  • the compounds marked as "absolute configuration not determined” are usually resolved into single isomers from racemate compounds by chiral preparative HPLC or SFC, and then characterized and tested.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds, including isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, and 18 O, respectively. , 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • the compounds of the present invention containing the above-mentioned isotopes and/or other isotopes of other atoms all fall within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a medium generally acceptable in the art for delivering biologically active agents to animals, especially mammals, and includes, for example, adjuvants and excipients according to the mode of administration and the nature of the dosage form. Or excipients, such as diluents, preservatives, fillers, flow regulators, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, antibacterial agents, antifungal agents , Lubricants and dispersants.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is formulated according to a large number of factors within the vision of those of ordinary skill in the art.
  • compositions containing the agent include both aqueous and non-aqueous media and a variety of solid and semi-solid dosage forms.
  • such carriers include many different ingredients and additives. For various reasons (such as stabilizing the active agent, adhesives, etc.) such additional ingredients included in the prescription are well known to those of ordinary skill in the art. .
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or medium required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an effective preventive or therapeutic amount refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a sufficient amount to treat a disorder with a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical treatment and/or prevention.
  • the total daily dosage of the compound represented by formula I of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt and composition must be determined by the attending physician within the scope of reliable medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level must be determined based on a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific compound used; the specific composition used; The age, weight, general health, gender, and diet of the patient; the time of administration, route of administration and excretion rate of the specific compound used; duration of treatment; drugs used in combination or concurrently with the specific compound used; and Similar factors well known in the medical field.
  • the practice in the art is that the dose of the compound starts from a level lower than the level required to obtain the desired therapeutic effect, and the dose is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dose of the compound represented by formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for mammals, especially humans can range from about 0.001 to 1000 mg/kg body weight/day, for example, between about 0.01 to 100 mg/kg.
  • Body weight/day for example, between about 0.01-10 mg/kg body weight/day.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrarily realized on the basis of chemical realization. For example, the term “optionally substituted”"Optionally substituted by one or more R 2 "means that it may be substituted by one or more R 2 or not by R 2 .
  • any variable (such as R 2 ) occurs more than once in the composition or structure of a compound, its definition in each case is independent. For example, if a group is substituted with 0-2 R 2 , the group can optionally be substituted with up to two R 2 , and R 2 has independent options in each case.
  • n 0 means that the linking group is a single bond, that is, -OCH 3 .
  • the substituent can be bonded to any atom on the ring.
  • the structural unit It means that the substituent R 1 can be substituted at any position on the benzene ring.
  • substituents do not indicate through which atom they are connected to the compounds included in the general formula of the chemical structure but are not specifically mentioned, such substituents may be bonded through any of its atoms.
  • pyrazole as a substituent means that any carbon atom on the pyrazole ring is connected to the substituted group; when it appears in the structure or When, it means that the atom is a bonded atom, for example and Both indicate that the N atom on the morpholine ring is a bonding atom.
  • ring refers to saturated, partially saturated or unsaturated monocyclic and polycyclic rings, and “polycyclic” includes bicyclic, spiro, fused or bridged rings.
  • Representative “ring” includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl.
  • hetero means substituted or unsubstituted heteroatoms and the oxidized forms of heteroatoms.
  • the heteroatoms are generally selected from N, O, S, and the oxidized forms generally include NO, SO, S(O) 2 , and nitrogen atoms can be Is substituted, that is, NR (R is H or other substituents defined in the text); the number of atoms on the ring is usually defined as the number of ring members, for example, "3-6 membered heterocycloalkyl" refers to 3-6 A ring composed of four atoms, each ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms, that is, N, O, S, NO, SO, S(O) 2 or NR, and each ring is optionally R The group is substituted, and R is a group as defined in the text.
  • carbocyclic or “carbocyclyl” means a stable ring structure composed of carbon atoms. They can be monocyclic, bicyclic or tricyclic, and they can be saturated, partially unsaturated or Unsaturated (aromatic). Among them, any of the above-mentioned carbocyclic rings may be fused to one or more aromatic rings and aromatic heterocyclic rings to form bicyclic, tricyclic and other polycyclic rings.
  • ring A may be a 5-8 membered carbocyclic group, examples of which include but are not limited to R 1 , R 2 , R x , and M are groups defined in the text.
  • heterocycle or “heterocyclic group” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing heteroatoms or heteroatoms, which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic), they contain carbon atoms and 1, 2, 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, NO, SO, S(O) 2 or NR, wherein any of the above heterocycles may be fused
  • One or more aromatic rings and aromatic heterocyclic rings form bicyclic, tricyclic and other polycyclic rings.
  • the structural unit In the ring A may be a 5-8 membered heterocyclic group, examples of which include but are not limited to R 1 , R 2 , R x , and M are groups defined in the text.
  • aryl refers to an unsaturated, usually aromatic, hydrocarbon group, which may be a single ring or multiple rings fused together.
  • a C 5-10 aryl group is preferred, a C 5-8 aryl group is more preferred, and a monocyclic C 5-6 aryl group is most preferred; examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl and naphthyl.
  • heteroaryl means a stable monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon containing at least one heteroatom (N, O, S, NO, SO, S(O) 2 or NR) . It is preferably a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl.
  • alkyl is used to denote a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C 1-6 alkyl more preferably C 1-3 alkyl
  • examples of alkyl include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl Base, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, etc.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms, the heteroatoms being selected from B, O, N, and S, where nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, Nitrogen heteroatoms are optionally quaternized, including but not limited to "alkoxy", “alkylamino” and “alkylthio", etc.; examples of “heteroalkyl” include, but are not limited to -OCH 3 ,- OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -NH- CH 3 , -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 )-CH 3 , -CH 2 -S-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 ,
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds. C 2-8 alkenyl is preferred. Examples of alkenyl include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds.
  • a C 2-8 alkynyl group is preferred, and examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • C 1-6 haloalkyl more preferably C 1-3 haloalkyl
  • examples of haloalkyl include but are not limited to monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2trichloroethyl, etc.
  • alkoxy refers to an alkyl group connected through an oxygen bridge, that is, a group obtained by substituting a hydrogen atom in a hydroxyl group with an alkyl group.
  • a C 1-6 alkoxy group is preferable, and a C 1-3 alkoxy group is more preferable.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, neopentyloxy Group, n-hexyloxy.
  • cycloalkyloxy refers to a cycloalkyl group connected through an oxygen bridge, that is, a group obtained by substituting a cycloalkyl group for a hydrogen atom in a hydroxyl group.
  • the cycloalkyloxy group is preferably a 3-7 membered, 4-7 membered, or 5-7 membered cycloalkoxy group.
  • Examples of cycloalkyloxy include, but are not limited to, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • haloalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group.
  • the cycloalkyl group is preferably a 3-8 membered monocyclic alkyl group, more preferably a 3-6 membered monocyclic alkyl group.
  • monocyclic alkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl , Cycloheptyl, cyclooctyl.
  • heterocycloalkyl refers to monoheterocycloalkyl and polyheterocycloalkyl groups containing a certain number of heteroatoms in the ring, and the heteroatoms are generally selected from N, O, S, NO, SO, S (O) 2 and NR.
  • the heterocycloalkyl group is preferably a 3-8 membered monoheterocycloalkyl group, more preferably a 3-6 membered monoheterocycloalkyl group. Examples of these monoheterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxirane and tetrahydropyrrolyl.
  • spirocyclyl refers to a bicyclic or polycyclic hydrocarbon group that shares one carbon atom between two monocyclic rings.
  • the spiro ring group is preferably a 5-13 membered spiro ring group, a 6-12 membered spiro ring group, or a 7-11 membered spiro ring group.
  • the 6-12 membered spiro ring group means that the spiro ring skeleton structure consists of 6-12 atoms.
  • spirocyclic groups include but are not limited to spiro[2.2]pentyl, spiro[2.3]hexyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[2.6]nonyl, spiro[3.3 ]Heptyl, spiro[3.4]octyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[3.6]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.5]decyl, spiro[4.6]undecyl, spiro[ 5.5]Undecyl, spiro[5.6]dodecyl, spiro[6.6]tridecyl, spiro[6.7]tetradecyl;
  • spiroheterocyclic group refers to a spirocyclic group in which one or more carbon atoms in the spirocyclic skeleton structure are replaced by heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, and S.
  • the spiro heterocyclic group is preferably a 5-13 membered spiro heterocyclic group, a 6-12 membered spiro heterocyclic group, or a 7-11 membered spiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include, but are not limited to, 2-oxa-7-azaspiro[5.3]nonane-7-yl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonane-7-yl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-yl, 1,4,9-triazaspiro [5.5]Undecane-9-yl, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecane-9-yl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl, 2,7-diazaspiro[5.3]nonane-7-yl, 2,7-dioxaspiro[5.3]nonyl, 3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-yl , 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-yl
  • n is 0, 1, 2 or 3;
  • R b is a group defined in the text.
  • the name of the title compound is transformed through the structure of the compound with the help of Chemdraw. If there is an inconsistency between the compound name and the compound structure, it can be determined by integrating relevant information and reaction routes; if it cannot be confirmed by other means, the given compound structural formula shall prevail.
  • the preparation methods of some of the compounds in the present invention refer to the preparation methods of the aforementioned similar compounds. Those skilled in the art should know that when using or referring to the cited preparation methods, the feed ratio of the reactants, the reaction solvent, the reaction temperature, etc. can be appropriately adjusted according to the difference of the reactants.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • NMR is measured with BrukerAVANCE III HD 400 or BrukerAVANCE III HD 300 nuclear magnetic instrument, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ) ,
  • the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometry LC-MS is measured with SHIMADZU LCMS-2020 mass spectrometer (the ion source is electrospray ionization).
  • HPLC determination uses SHIMADZU LC-20AP XR and SPD-M20A high pressure liquid chromatography.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Xinnuo Chemical GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • Column chromatography generally uses 200 ⁇ 300 mesh silica gel in Chenghua Chemical as a carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be bought on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • compound 1A-1 (3 g, 12 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL). Subsequently, double pinacol borate (3.3g, 13mmol), potassium acetate (2.4g, 24mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] were sequentially added to the reaction solution Palladium dichloride (0.88 g, 1.2 mmol). The reaction system was heated to 80°C and stirring was continued for 16 hours. After TLC monitoring showed that the raw material disappeared, the reaction solution was cooled to room temperature and quenched by adding water (100 mL).
  • the mixed solution was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (100 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • compound 1B-1 (40 g, 147.6 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (400 mL). Subsequently, dimethylphosphine oxide (17.3g, 221.4mmol), palladium acetate (3.3g, 14.7mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene were sequentially added to the above reaction (12.8 g, 22.1 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (38.1 g, 295.1 mmol). The reaction solution was heated to 120° C. and stirring was continued for 16 hours.
  • compound 1B-2 (5 g, 22.6 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (100 mL). Subsequently, sodium hydride (60%, 1.99g, 49.8mmol) was added to the above reaction solution in batches at 0°C and stirring was continued at this temperature for 30 minutes; Chloro-5-bromopyrimidine (6.18g, 27.1mmol), the reaction solution was raised to room temperature and stirring was continued for 2 hours. After LCMS monitoring showed that the starting material disappeared, the reaction solution was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (600 mL).
  • Triethyl phosphorylacetate (61.1 g, 273 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (120 mL). Subsequently, under a nitrogen atmosphere and at 0°C, sodium hydride (60%, 10.9 g, 273 mmol) was added to the reaction solution and stirring was continued at this temperature for 30 minutes. A solution of 1-methyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (20 g, 182 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added to the reaction solution. The reaction system was raised to room temperature and stirring was continued for 1.5 hours.
  • compound 1C-4 500 mg, 2.22 mmol was dissolved in N,N-dimethylformamide (4 mL). Subsequently, sodium hydride (60%, 69 mg, 1.7 mmol) was added to the above reaction solution. The reaction solution was continuously stirred at 0°C for 30 minutes. Then, methyl iodide (329 mg, 2.3 mmol) was added to the above reaction solution. The reaction system was raised to room temperature and stirring was continued for 2 hours. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) was added to the reaction solution for quenching.
  • the raw material was replaced with 3A-2 (12 g, 53 mmol), and 9 g of compound 3A was prepared.
  • Methanesulfonyl methylamine (34.8 g, 319 mmol) and o-fluoronitrobenzene (30 g, 212.6 mmol) were dissolved in acetonitrile (400 mL). Subsequently, cesium carbonate (138.6 g, 425 mmol) was added to the above reaction solution and stirring was continued at room temperature for 16 hours. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, water (300 mL) was added to the reaction solution for quenching.
  • the raw material was replaced with 4A-1 (15 g, 65 mmol) to prepare 12 g of compound 4A-2.
  • the raw material was replaced with 7A (80 mg, 0.27 mmol), and 111 mg of the formate of compound 7 was prepared.
  • the raw material was replaced with 8A-3 (750 mg, 2.4 mmol) to obtain 470 mg of compound 8A-4.
  • the raw material was replaced with 9A-4 (100 mg, 0.33 mmol) to prepare 80 mg of compound 9A.
  • reaction solution was purified and purified by a reversed-phase C18 column under the following conditions: chromatographic column 40g C18 reversed-phase column; mobile phase, water (containing 10mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile; flow rate, 35mL/min; gradient, Within 20 minutes, acetonitrile rose from 5% to 40%; detection wavelength, 254nm.
  • chromatographic column 40g C18 reversed-phase column mobile phase, water (containing 10mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile
  • flow rate 35mL/min
  • gradient Within 20 minutes, acetonitrile rose from 5% to 40%
  • detection wavelength 254nm.
  • the product was collected and lyophilized under reduced pressure to obtain 70 mg of compound 10A-2.
  • the raw material was replaced with 10A-2 (70 mg, 0.19 mmol) to prepare 50 mg of compound 10A-3.
  • the raw material was replaced with 10A-3 (50 mg, 0.15 mmol) to prepare 50 mg of compound 10A.
  • compound 9A-4 (100 mg, 0.33 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL). Subsequently, borane-dimethyl sulfide solution (251 mg, 3.31 mmol) was added to the above reaction solution and stirring was continued at room temperature for 16 hours. After the disappearance of the raw materials monitored by LCMS, methanol (5 mL) was added to the reaction solution for quenching. After heating the mixed solution to 60°C and continuing to stir for 1 hour, it was cooled to 0°C, a white solid precipitated, filtered and dried to obtain 60 mg of compound 11A-1.
  • the raw material was replaced with 11A-1 (125 mg, 0.43 mmol) to obtain 100 mg of compound 11A.
  • the raw material was replaced with 12A-1 (80 mg, 0.24 mmol), and 70 mg of compound 12A was prepared.
  • the raw material was replaced with 15A-1 (80 mg, 0.25 mmol) to obtain 66 mg of compound 15A.
  • the raw material was replaced with 6A-4 (100 mg, 0.25 mmol) to obtain 70 mg of compound 16A.
  • the raw material was replaced with 17A (60 mg, 0.2 mmol), and 21 mg of compound 17 was prepared.
  • the raw material was replaced with 18A-2 (70 mg, 0.22 mmol), and 55 mg of compound 18A was prepared.
  • the raw materials were replaced with 18A (50 mg, 0.18 mmol) and 7A (52 mg, 0.18 mmol) to prepare 20 mg of compound 18.
  • the raw material was replaced with 19A-1 (150 mg, 0.5 mmol) to obtain 100 mg of compound 19A.
  • the raw materials were replaced with 19A (60 mg, 0.22 mmol) and 2A (79 mg, 0.22 mmol) to prepare 33 mg of compound 20.
  • the raw material was replaced with 21A-1 (11 g, 43.3 mmol) to obtain 5.3 g of compound 21A-2.
  • compound 21A-2 (3.7 g, 17 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 mL). Then at 0°C, sodium hydride (60%, 2.6g, 66mmol) was added to the reaction solution and stirring was continued for 30 minutes, then cyclopropanesulfonyl chloride (7g, 50mmol) was added dropwise to the reaction solution. The reaction system was raised to room temperature and stirring was continued for 2 hours. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added to the reaction solution for quenching. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • compound 21A-5 (950mg, 2.8mmol), tert-butyl carbamate (488mg, 4.2mmol), cesium carbonate (1.8g, 5.6mmol), methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphino) -2',4',6'-tris-isopropyl-1,1'-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (235mg, 0.28mmol) and 2-dicyclohexylphosphorus-2,4,6-triisopropylbiphenyl (132mg, 0.28mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (10mL).
  • the raw material was replaced with compound 21A-7 (620 mg, 2.2 mmol) to prepare 700 mg of compound 21A.
  • compound 6A-4 (100 mg, 0.36 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL). Then, at 0°C, sodium hydride (60%, 22 mg, 0, 5 mmol) was added to the reaction solution and stirring was continued for 30 minutes, then cyanogen bromide (386 mg, 3.6 mmol) was added to the reaction solution. The reaction system was raised to room temperature and stirring was continued for 3 hours. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, the reaction solution was purified by a reversed-phase C18 column.
  • chromatographic column 40g C18 reverse phase column; mobile phase: water (containing 10mM ammonium bicarbonate) and acetonitrile; flow rate: 35mL/min; gradient: within 20 minutes, acetonitrile rises from 10% to 80%; detection wavelength : 254nm.
  • the product was collected and lyophilized under reduced pressure to obtain 65 mg of compound 23A-1.
  • the raw material was replaced with 23A-1 (55 mg, 0.18 mmol), and 50 mg of compound 23A was prepared.
  • compound 2 120mg, 0.21mmol
  • vinyl boronic acid pinacol ester 63 mg, 0.41mmol
  • palladium acetate 5mg, 0.02mmol
  • 2-biscyclohexylphosphine-2',6' -Dimethoxybiphenyl 13mg, 0.03mmol
  • potassium phosphate 131mg, 0.62mmol
  • the reaction system was heated to 85°C and stirring was continued for 4 hours. After LCMS monitoring showed that the starting material disappeared, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the raw materials were replaced with 2A (162 mg, 0.45 mmol) and 16A (110 mg, 0.45 mmol) to prepare 15 mg of compound 28.
  • triphenylphosphine 129 mg, 0.5 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL).
  • diethyl azodicarboxylate 9 mg, 0.56 mmol was added to the reaction solution and continue stirring at 0°C for 1 hour (until a milky white turbid liquid is formed).
  • Compound 29A-3 90 mg, 0.31 mmol was added to the reaction solution and stirring was continued at room temperature for 4 hours.
  • the raw material was replaced with 29A-4 (35 mg, 0.13 mmol), and 20 mg of compound 29A was prepared.
  • compound 2 (300mg, 0.52mmol), cyclopropylboronic acid (133mg, 1.55mmol), potassium phosphate (328mg, 1.55mmol), palladium acetate (12mg, 0.05mmol) and tricyclohexylphosphine (14mg ,0.05mmol) was dissolved in a mixed solvent of toluene (2mL) and water (0.4mL). The reaction system was heated to 100°C and stirring was continued for 24 hours. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, the reaction solution was added to water (10 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the raw material was replaced with 31A-4 (85 mg, 0.29 mmol), and 65 mg of compound 31A was prepared.
  • the raw material was replaced with 31A (65 mg, 0.25 mmol), and 30 mg of compound 31 was prepared.
  • the raw material was replaced with 32B (130 mg, 0.24 mmol), and 80 mg of compound 32C was prepared.
  • compound 33A-1 (60 g, 317.4 mmol) was dissolved in ethanol (500 mL). Then sodium borohydride (6 g, 158.7 mmol) was added to the reaction solution in batches. The reaction system was raised to room temperature and stirring was continued for 1 hour. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (300 mL) was added to the mixture to dilute, and the pH was adjusted to 6 with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined. The organic phase was washed with saturated brine (200 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 60 g of compound 33A-2.
  • the raw material was replaced with 33A-10 (40 mg, 0.15 mmol) to obtain 30 mg of compound 33A.
  • the raw materials were replaced with 34A (202 mg, 0.56 mmol) and 2A (200 mg, 0.56 mmol) to prepare 200 mg of compound 34.
  • 6-Aminoquinoxaline (10 g, 68.89 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (20 mL). Under the condition of 0° C., potassium nitrate (9.054 g, 89.55 mmol) was added to the reaction solution in batches, and stirring was continued at this temperature for 30 minutes. After LCMS monitoring showed that the raw materials disappeared, the reaction solution was poured into ice water (100 g). Adjust its pH to 8 with 1M aqueous sodium hydroxide solution. The mixed solution was extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 2 times), and the organic phases were combined.
  • the raw material was replaced with 35A-1 (50 mg, 0.26 mmol) to prepare 40 mg of compound 35A.
  • the raw material was replaced with 35A (200 mg, 0.52 mmol), and 130 mg of compound 35B was prepared.
  • the raw material was replaced with 35B (130 mg, 0.22 mmol), and 76 mg of compound 35C was prepared.
  • the mixed solution was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (100 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the raw materials were replaced with 38A (90 mg, 0.37 mmol) and 2A (133 mg, 0.37 mmol) to prepare 10 mg of compound 38.
  • the raw material was replaced with 24B (700 mg, 2.72 mmol) to prepare 400 mg of compound 40A-1.
  • the raw materials were replaced with 40A (65 mg, 0.24 mmol) and 2A (86 mg, 0.24 mmol) to prepare 10 mg of compound 40.

Abstract

本发明提供一类式(I"')所示的作为选择性EGFR抑制剂的化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

Description

作为EGFR抑制剂的三环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求以下向中国国家知识产权局提交的在先申请的优先权和权益，2020年4月14日提交的申请号为“202010292186.8”、发明名称为“作为EGFR抑制剂的稠合三环化合物”的发明专利申请，2020年8月22日提交的申请号为“202010852717.4”、发明名称为“作为EGFR抑制剂的稠合三环化合物”的发明专利申请，2021年2月9日提交的申请号为“202110175424.1”、发明名称为“作为EGFR抑制剂的稠合三环化合物”的发明专利申请，以及2021年3月24日提交的申请号为“202110312259.X”、发明名称为“作为EGFR抑制剂的稠合三环化合物”的发明专利申请。以上在先申请的全文通过引用的方式纳入本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及作为选择性EGFR抑制剂的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
背景技术
肺癌(Lung Cancer)是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％为NSCLC。
EGFR，即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用。EGFR突变也是NSCLC 患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％。因此EGFR一直是药物研发领域的最热门靶点之一。
目前，上市的EGFR抑制剂分为第一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年后出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能克服由于T790M突变引起的肿瘤耐药，给更多的肺癌患者带来了更好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因主要为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR蛋白的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后主要出现的两种顺式三突变：Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的治疗手段，临床需求迫在眉睫，本发明基于解决此问题而产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一类作为选择性EGFR抑制剂的三环化合物，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的有用中间体以及所述化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明提供式(I”’)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021086941-appb-000001
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷 氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基；
M选自N或者CR a；R a为H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6杂烷基、或C 1-6卤代烷基；
Z选自N或者CR 6；
Z 1选自N或者CR 7；
或者，R a与R 1环化成取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
环B不存在或者选自任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基或C 4-8环烷基；
R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地选自0、1、2或3；其中，R 2中所述的C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基或C 2-6烯基氨基任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代；
R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)(R c)-、-NR bC(O)R c或R cS(＝NR b)(＝O)NR d-；
R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为未取代的或任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元杂环烷基；
R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环；
或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
在本发明的一些方案中，R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基。优选地，R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
在本发明的一些方案中，M选自N或者CR a；R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基。优选地，M选自N或CH。
在本发明的一些方案中，环A选自取代或未被取代的5-8元碳环基或者含有1或2个选自O、S和N的杂原子的5-8元杂环基；在一些方案中，环A中可包含双键；在一些方案中，环A上的1或2个环原子可任选地被-C(＝O)、-N(＝O)、-S(＝O)、-S(＝O) 2替换，环A还可任选地被一个或多个R x基团取代，其中所述R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺杂环基；其中所述C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺环基元螺杂环基任选的被一个或多个R y所取代；所述R y选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、4-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的一些方案中，环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在本发明的一些方案中，R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地选自0、1、2或3；其中，R 2中所述的3-6元杂环烷基、C 5-6芳基烷基任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代。
在本发明的一些方案中，R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基；或者，R 3与R 4环化成苯基、C 4-7环烷基、含有1个或2个选自O、S和N的杂原子的5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；优选地，所述5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在本发明的一些方案中，R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c、R bN＝S(＝O)(R c)-、-NR bC(O)R c；或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环。
在本发明的一些方案中，R b、R c、R d各自独立的选自H、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基；或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为未取代的或任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元杂环烷基。
在本发明的一些方案中，R 6和R 7各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、 C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；优选地，所述5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在本发明的一些方案中，R 8为H。
本发明提供式(I”)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021086941-appb-000002
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基；
M选自N或者CR a；R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；
Z选自N或者CR 6；
Z 1选自N或者CR 7；
或者，R a与R 1环化成取代或未被取代的5-8元杂环基；
环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地选自0、1、2或3；
R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)(R c)-、-NR bC(O)R c；
R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为5-6元杂环烷基；
R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环；
或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
本发明提供式(I’)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021086941-appb-000003
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基；
M选自N或者CR a；R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；
Z选自N或者CR 6；
或者，R a与R 1环化成取代或未被取代的5-8元杂环基；
环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、 -P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)(R c)-；
R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)R b-的4-7元环；
或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
本发明提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021086941-appb-000004
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
M选自N或者CR a；
R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；
或者，R a与R 1环化成取代或未被取代的5-8元杂环基；
环A选自取代或未被取代的4-8元杂环基或5-8元碳环基；
环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)(R c)-；
R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)R b-的4-7元环；
或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基；
M选自N或者CH；
环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
环B为任选被一个或多个R 2所取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R 2各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、-(CH 2) rNR cR d、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基烷基，其中所述r任意地选自0、1、2或3，所述3-6元杂环烷基、C 5-6芳基烷基任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代；
R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基；
或者，R 3与R 4环化成5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R 5选自-C(＝O)NR bR c、-P(＝O)R bR c、-P(＝S)R bR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-NR bC(O)R c；
R b、R c、R d各自独立的选自H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基；
或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为未取代的或任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元杂环烷基；
或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环；
R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、C 1-3烷基；
或者，R 8选自H，R 6与R 7环化成5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基；优选地，上述R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基；更优选地，上述R 1选自甲氧基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，M选自N或者CH，优选地，M选自CH。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 2选自H、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2N(CH 3)CH 3、
Figure PCTCN2021086941-appb-000005
Figure PCTCN2021086941-appb-000006
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 2选自H、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基；优选地，上述R 2选自甲基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 3、R 4各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基；优选地，R 3、R 4各自独立的选自H、F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基以及环丙基；优选地，R 3选自H，R 4选自Cl、Br、甲基、三氟甲基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 3选自H，R 4选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基以及环丙基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 3选自H，R 4选自Cl、Br、甲基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 3选自H，R 4选自Br。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 3、R 4环化为噻吩环、吡咯环，其中所述噻吩环与吡咯环可任选地被C 1-4烷基所取代。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 5选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000007
Figure PCTCN2021086941-appb-000008
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 5选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000009
Figure PCTCN2021086941-appb-000010
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 5选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000011
优选地，R 5选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000012
优选地，其中所述R 5选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000013
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 5与R 6环化成
Figure PCTCN2021086941-appb-000014
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、甲基或卤素；优选地，各自独立地选自H或甲基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 6、R 7、R 8选自H。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 6、R 8选自H，R 7选自F。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R 6与R 7或者R 7与R 8独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环；优选地，R 6与R 7或者R 7与R 8独立地环化成环丁烷、吡啶环或吡嗪环；更优选地，R 6与R 7独立地环化成吡嗪环。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000015
选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000016
Figure PCTCN2021086941-appb-000017
Figure PCTCN2021086941-appb-000018
R 1、M、R 2如上述所定义；上述R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺杂环基；其中所述C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺环基元螺杂环基任选的被一个或多个R y所取代；所述R y选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、4-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元杂芳基。
当R x与N原子直接相连时，R x不为-OH、-NH 2以及卤素。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-；其中所述C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-任选的被一个或多个R y所取代；所述R y选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、4-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基-C 1-4烷基-、3-6元杂环烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、7-11元螺杂环基，其中所述C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基-C 1-4烷基-、3-6元杂环烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、螺杂环基任选的被一个或多个R y所取代；所述R y选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基-C 1-6烷基-；优选地，R y选自H、F、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、
Figure PCTCN2021086941-appb-000019
FCH 2CH 2-。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、异丙基、三氟乙基、甲基羰基、
Figure PCTCN2021086941-appb-000020
Figure PCTCN2021086941-appb-000021
环C为4-8元杂环烷基，环D为含氧的4-8元杂环烷基；m和n独立的为0、1、2或3；R y如上述所定义。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、甲基羰基、
Figure PCTCN2021086941-appb-000022
Figure PCTCN2021086941-appb-000023
环C为4-8元杂环烷基；m和n独立的为0、1、2或3。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、异丙基、三氟乙基、甲基羰基、
Figure PCTCN2021086941-appb-000024
Figure PCTCN2021086941-appb-000025
Figure PCTCN2021086941-appb-000026
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、甲基、乙基、异丙基、
Figure PCTCN2021086941-appb-000027
Figure PCTCN2021086941-appb-000028
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、甲基、乙基、异丙基、
Figure PCTCN2021086941-appb-000029
Figure PCTCN2021086941-appb-000030
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自H、甲基、乙基或异丙基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，R x选自甲基或异丙基。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000031
选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000032
Figure PCTCN2021086941-appb-000033
Figure PCTCN2021086941-appb-000034
Figure PCTCN2021086941-appb-000035
R 1、M、R x、R 2如上述所定义。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000036
选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000037
R 1、M、R x如上述所定义。
在本发明的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)、式(I)的化合物中，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000038
选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000039
R 1、M、R x、R b、R c、R 2如上述所定义。
优选地，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000040
选自
Figure PCTCN2021086941-appb-000041
其中，M、R 1、R 2、R x如上述所定义。
优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000042
其中，
X、Y各自独立的选自-C(＝O)-、-C＝C-、-NR x-、-O-、-CR 9R 10-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-；
X 1、X 2各自独立的选自N、NR 2；
R 9、R 10选自独立的选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x、M如上述所定义。
优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000043
其中，
X、Y各自独立的选自-C(＝O)-、-NR x-、-O-、-CR 9R 10-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-；
X 1、X 2各自独立的选自N、NR 2；
R 9、R 10选自独立的选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x如上述所定义。
优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000044
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x、M如上述所定义。
优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000045
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x如上述所定义。
进一步优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000046
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R x、M如上述所定义。
进一步优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000047
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R x如上述所定义。
进一步优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000048
其中，R 4、R 5、R x、M如上述所定义。
进一步优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000049
其中，R 4、R 5、R x如上述所定义。
进一步优选地，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000050
其中，R 5、R x如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I”’)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自(I”’-A)，
Figure PCTCN2021086941-appb-000051
其中R 1、M、R 3、R 4、R 5、R 8、环A、Z以及Z 1如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I”’)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自(I”’-B)，
Figure PCTCN2021086941-appb-000052
其中R 1、M、R 3、R 4、R 5、R 8、环A、环B、Z以及Z 1如上述所定义；
R w、R z各自独立地选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基。
最优选地，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，包括但不限于：
Figure PCTCN2021086941-appb-000053
Figure PCTCN2021086941-appb-000054
Figure PCTCN2021086941-appb-000055
Figure PCTCN2021086941-appb-000056
Figure PCTCN2021086941-appb-000057
Figure PCTCN2021086941-appb-000058
Figure PCTCN2021086941-appb-000059
Figure PCTCN2021086941-appb-000060
Figure PCTCN2021086941-appb-000061
Figure PCTCN2021086941-appb-000062
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。本发明提供的药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物，特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
表皮生长因子受体EGFR(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此在一些 方案中，本发明的化合物可以用于治疗EGFR高表达引起的癌症。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
本发明提供的上述式(I”’)、式(I”)、式(I’)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物，用于治疗癌症，上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2021086941-appb-000063
其中，R 11为-NH 2或-NO 2；
结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000064
如上述所定义；
进一步优选的，式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其药学上可接受的盐，其选自,
Figure PCTCN2021086941-appb-000065
其中，R 1、R 2、R 11、R x如上述所定义。
进一步优选的，式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
Figure PCTCN2021086941-appb-000066
其中，R 11、R x如上述所定义。
技术效果
本发明化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶有着很好的抑制作用，对野生型EGFR激酶抑制作用较弱，说明本发明化合物具有较好的激酶活性与选择性。
本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着很好的抑制作用；对EGFR野生型细胞系A431的抑制作用较弱，说明本发明化合物具有很好的细胞活性与选择性。
附图说明
图1为体内药效研究实验中各组动物肿瘤生长曲线图(mm 3)。
图2为体内药效研究实验中各组动物体重曲线图(g)。
说明和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐。
本发明所提供的化合物还包括前药的形式，表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜 像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2021086941-appb-000067
和楔形虚线键
Figure PCTCN2021086941-appb-000068
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2021086941-appb-000069
和直形虚线键
Figure PCTCN2021086941-appb-000070
表示立体中心的相对构型。
Figure PCTCN2021086941-appb-000071
表示该碳原子为手性碳原子，该结构代表了碳原子的立体构性为(R)构型或者(S)构型的光学纯化合物及其混合物。
本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其它常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
术语“光学纯”或“对映体富集”是指该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
化合物的绝对立体构型通过可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法，也可以通过原料的手性结构以及不对称合成的反应机理来确证化合物的绝对构型。本文中标记为“绝对构型未测定”的化合物，通常是由消旋体化合物通过手性制备型HPLC或SFC拆分为单一异构体，然后进行表征和测试。
例如，下式代表化合物117A和117B为化合物84拆分而来，互为对映异构体，但117A和117B的绝对立体构型未测定。
Figure PCTCN2021086941-appb-000072
本发明还包括同位素标记的化合物，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗 领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于约0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于约0.01～100mg/kg体重/天，例如介于约0.01～10mg/kg体重/天。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，例如，术语“可任选地被一个或多个R 2取代”是指可以被一个或多个R 2取代，也可以不被R 2取代。
当任何变量(例如R 2)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R 2所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R 2所取代，并且每种情况下的R 2都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-O(CH 2) nCH 3，n＝0表示该连接基团为单键，即-OCH 3。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000073
表示取代基R 1可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。例如，吡唑作为取代基，是指吡唑环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上；当结构中出现
Figure PCTCN2021086941-appb-000074
或者
Figure PCTCN2021086941-appb-000075
时，表示该原子为键合原子，例如
Figure PCTCN2021086941-appb-000076
与
Figure PCTCN2021086941-appb-000077
均表示吗啉环上的N原子为键合原子。
除非另有规定，“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括联环、螺环、并环或桥环。代表性的“环”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。术语“杂”表示取代或未被取代的杂原子以及杂原子的氧化形式，所述杂原子一般选自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O) 2，氮原子可以是取代的， 即NR(R为H或者文中定义的其他取代基)；环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元杂环烷基”是指3-6个原子环绕排列而成的环，每个环任选地包含1～3个杂原子，即N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR，每个环任选的被R基团所取代，R为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“碳环”或“碳环基”意指稳定的由碳原子构成环状结构，它们可以为单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)。其中上述任意碳环可以稠合到一个或多个芳环、芳杂环上形成双环、三环等多环。例如，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000078
中，环A可以为5-8元碳环基，其实例包括但不限于
Figure PCTCN2021086941-appb-000079
Figure PCTCN2021086941-appb-000080
R 1、R 2、R x、M为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3个独立地选自N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个或多个芳环、芳杂环上形成双环、三环等多环。例如，结构单元
Figure PCTCN2021086941-appb-000081
中，环A可 以为5-8元杂环基，其实例包括但不限于
Figure PCTCN2021086941-appb-000082
Figure PCTCN2021086941-appb-000083
Figure PCTCN2021086941-appb-000084
R 1、R 2、R x、M为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。优选C 5-10芳基，更优选C 5-8芳基，最优选单环的C 5-6芳基；芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的单环或者多环的芳族烃，其包含至少一个杂原子(N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR)。优选5元或6元单环的杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。优选C 1-6的烷基，更优选C 1-3的烷基，烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基，新戊基、正己基等。
除非另有规定，术语“杂烷基”是指一个或多个碳原子被杂原子取代的烷基，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化，包括但不限于“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”等；“杂烷基”的实例包括，但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3等。
除非另有规定，“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。优选C 2-8链烯基， 烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
除非另有规定，“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基。优选C 2-8链炔基，炔基的实例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。优选C 1-6卤代烷基，更优选C 1-3卤代烷基，卤代烷基的实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。
除非另有规定，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基，即是烷基将羟基中的氢原子取代所得到的基团。优选C 1-6烷氧基，更优选C 1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己基氧基。
除非另有规定，术语“环烷基氧基”是指通过氧桥连接的环烷基，也即是环烷基取代羟基中的氢原子所得到的基团。环烷基氧基优选3-7元、4-7元、或5-7元环烷氧基。环烷基氧基的实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊烷基氧基、环己基氧基。
除非另有规定，术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基。
除非另有规定，“环烷基”是指饱和的单环或多环烃基。环烷基优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
除非另有规定，“杂环烷基”是指环中包含一定数目杂原子的单杂环烷基以及多杂环烷基，所述杂原子一般选自N、O、S、NO、SO、S(O) 2以及NR。杂环烷基优选3-8元单杂环烷基，更优选3-6元单杂环烷基，这些单杂环烷基的实例包括，但不限于环氧乙烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。
除非另有规定，“螺环基”是指两个单环之间共用一个碳原子的双环或多环 烃基。螺环基优选5-13元螺环基、6-12元螺环基、或者7-11元螺环基，所述6-12元螺环基是指螺环骨架结构由6-12个原子组成的烃基，螺环基的实例包括但不限于螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[5.6]十二烷基、螺[6.6]十三烷基、螺[6.7]十四烷基；
除非另有规定，“螺杂环基”是指螺环骨架结构中的一个或多个碳原子被杂原子取代的螺环基，所述杂原子选自N、O、S。螺杂环基优选5-13元螺杂环基、6-12元螺杂环基、或者7-11元螺杂环基。螺杂环基的实例包括但不限于2-氧杂-7-氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,7-二氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2,7-二氧杂螺[5.3]壬基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.4]癸烷-8-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、7-氮杂螺[3.5]癸烷-7-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基。
术语“含有P(＝O)R b的4-7元环”是指具有
Figure PCTCN2021086941-appb-000085
结构的基团，n为0、1、2或3；R b为文中定义的基团，含有-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环分别代表
Figure PCTCN2021086941-appb-000086
的结构，n为0、1、2或3；R b为文中定义的基团。
特别说明，本文中所有的取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产 生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
Figure PCTCN2021086941-appb-000087
Figure PCTCN2021086941-appb-000088
具体实施方式
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE III HD 400或者BrukerAVANCE III HD 300核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)， 内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用SHIMADZU LCMS-2020质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用SHIMADZU LC-20AP  XR和SPD-M20A高压液相色谱。
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1:
中间体1A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000089
化合物1A-1:
在0℃条件下，将3-氟-4-溴苯甲醚(20g，98mmol)溶于浓硫酸(80mL)。随后，向反应液中分批加入硝酸钾(9.86g，98mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟。TLC监控显示原料消失后，将反应液缓慢倒入冰水(500g)中淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到11.2g化合物1A-1。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,1H),3.99(s,3H)。
中间体1A:
在室温和氮气氛围下，将化合物1A-1(3g，12mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。随后，向反应液中依次加入双联频哪醇硼酸酯(3.3g，13mmol)、醋酸钾(2.4g，24mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.88g，1.2mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失 后，将反应液降至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到1.5g化合物1A。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.36(d,J＝6.0Hz,1H),6.76(d,J＝10.5Hz,1H),4.00(s,3H),1.37(s,12H)。
中间体1B的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000090
化合物1B-1:
将6-氨基喹喔啉(59g，406.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600mL)中，在室温下分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(100.6g，447.1mmol)。反应体系在室温下搅拌1小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(3000mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(1000mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到50g化合物1B-1。
MS(ESI)M/Z:272.0[M+H] +。
化合物1B-2:
在室温和氮气条件下，将化合物1B-1(40g，147.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中。随后向上述反应中依次加入二甲基氧化膦(17.3g，221.4mmol)，醋酸钯(3.3g，14.7mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12.8g，22.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.1g，295.1mmol)。将反应液加热至120℃继续搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(100mL×3次)洗涤；滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到30g化合物1B-2。
MS(ESI)M/Z:222.0[M+H] +。
中间体1B:
在室温和氮气保护下，将化合物1B-2(5g，22.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。随后在0℃下向上述反应液分批加入氢化钠(60％，1.99g，49.8mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟；然后在0℃下向上述反应液中加入2,4-二氯-5-溴嘧啶(6.18g，27.1mmol)，将反应液升至室温继续搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到3g化合物1B。
中间体1C的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000091
化合物1C-1:
将磷酰基乙酸三乙酯(61.1g,273mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中。随后，在氮气氛围和0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％,10.9g,273mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟。向反应液中加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(20g, 182mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。将反应体系升至室温并继续搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到33g化合物1C-1。
MS(ESI)M/Z:181.2[M+H] +。
化合物1C-2:
将化合物1C-1(33g,183.1mmol)溶于乙醇(500mL)中。向反应液中加入湿钯碳(10％,6.6g)。反应体系用氢气置换3次后，反应液在室温下搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得33g化合物1C-2。
MS(ESI)M/Z:183.1[M+H] +。
化合物1C-3:
将化合物1C-2(32g,175.6mmol)溶于乙醇(320mL)中。随后，向反应液中加入氢氧化钠(1N，352mL)。将反应体系加热至70℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩除去乙醇。用稀盐酸(1N)将水相的pH调至3并用乙酸乙酯(100mL×3次)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到25g化合物1C-3。
MS(ESI)M/Z:155.1[M+H] +。
化合物1C-4:
在氮气氛围下，将化合物1C-3(5g,32.4mmol)和叠氮磷酸二苯酯(简称DPPA，9.8g,35.7mmol)溶于叔丁醇(80mL)中。随后，向反应液中加入三乙胺(13.1g,129.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.2g,97.3mmol)并在室温继续搅拌1小时。将反应体系升温至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL× 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5.8g化合物1C-4。
MS(ESI)M/Z:226.1[M+H] +。
化合物1C-5:
在0℃和氮气条件下，将化合物1C-4(500mg,2.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。随后，向上述反应液中加入氢化钠(60％，69mg，1.7mmol)。反应液在0℃继续搅拌30分钟。然后，向上述反应液中加入碘甲烷(329mg，2.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到450mg化合物1C-5。
MS(ESI,m/z):240.1[M+H] +。
化合物1C-6:
将化合物1C-5(400mg,1.7mmol)溶于乙腈(2mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入N-碘代丁二酰亚胺(451mg,2.0mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到600mg化合物1C-6。
MS(ESI,m/z):366.0[M+H] +。
化合物1C-7:
在氮气氛围下，将化合物1C-6(664mg,1.8mmol)和1A(450mg,1.5mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1.2mL)的混合溶剂中。随后，向反应液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(124mg,0.15mmol)和碳酸钠(321mg,3.0mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到440mg化合物1C-7。
MS(ESI)M/Z:409.2[M+H] +。
化合物1C-8:
将化合物1C-7(430mg,1.1mmol)溶于盐酸的二氧六环溶液(4M，4mL)中并继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到400mg化合物1C-8。
MS(ESI)M/Z:309.2[M+H] +。
化合物1C-9:
将化合物1C-8(100mg,0.3mmol)和碳酸钾(120mg,0.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将反应体系加热至100℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反相C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从40％升到80％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到50mg化合物1C-9。
MS(ESI)M/Z:289.2[M+H] +。
中间体1C:
将化合物1C-9(50mg,0.17mmol)溶于乙醇(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中。随后，向上述反应液中加入铁粉(48mg,0.9mmol)和氯化铵(14mg,0.26mmol)并将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用乙醇(10mL×5次)洗涤，滤液经过减压浓缩得到50mg中间体化合物1C。
MS(ESI)M/Z:259.2[M+H] +。
化合物1的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000092
将化合物1C(40mg,0.16mmol)和1B(64mg,0.16mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中。随后，向上述反应液中加入甲烷磺酸(45mg,0.47mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并经反相C18柱纯。纯化条件：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在20分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到20mg化合物1。
MS(ESI,m/z):634.2,636.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.76-8.67(m,2H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.66(s,1H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),3.30(br s,2H),3.06(br s,5H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例2:
Figure PCTCN2021086941-appb-000093
化合物2A:
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g,8.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入无水碳酸钾(3.64g,26.3mmol)和2-(二甲基膦氧基)苯胺(1.48g,8.8mmol)。将反应液加热至60℃并继续搅拌12小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2.96g化合物2A。
MS(ESI)M/Z:360.0,362.0[M+H] +。
化合物2:
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为2A(100mg，0.28mmol)，制备得到13mg化合物2。
MS(ESI,m/z):582.3,584.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.96(s,1H),8.38(s,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.08-6.99(m,2H),6.58(s,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.03-3.00(m,5H),1.75(d,J＝13.6Hz,6H)。
实施例3:
中间体3A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000094
化合物3A-1:
将甲胺的四氢呋喃(2M，106.7mL，213.4mmol)溶液和三乙胺(10.8g，106.7mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中滴加环丙基磺酰氯(10g，71.1mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌24小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物溶于乙腈(100mL)中。随后，向反应液中加入碳酸铯(31.1g，95.4mmol)和邻硝基氟苯(15.5g，95.4mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到14g化合物3A-1。
MS(ESI)M/Z:257.0[M+H] +。
化合物3A-2:
将化合物3A-1(14g，55mmol)溶于乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合溶剂中。随后，向反应液中加入湿钯碳(10％，600mg)。反应体系用氢气(1atm)置换3次后，反应液在室温下搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL×3次)洗涤，所得滤液 在减压下浓缩得12g化合物3A-2。
MS(ESI)M/Z:227.1[M+H] +。
中间体3A:
根据实施例2中2A的制备方法，将原料替换为3A-2(12g，53mmol)，制备得到9g化合物3A。
MS(ESI,m/z):416.9,418.9[M+H] +。
化合物3的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000095
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为3A(80mg，0.3mmol)，制备得到96mg化合物3。
MS(ESI,m/z):638.9,640.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.30-8.13(m,4H),7.72(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.06-7.01(m,2H),6.60(s,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.22-3.19(m,5H),3.04-3.01(m,5H),2.89-2.81(m,1H),1.07-1.05(m,2H),0.88(s,2H)。
实施例4:
中间体4A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000096
化合物4A-1:
将甲磺酰甲胺(34.8g,319mmol)和邻氟硝基苯(30g,212.6mmol)溶于乙腈(400mL)中。随后，向上述反应液中加入碳酸铯(138.6g,425mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(300mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取(300mL×3次)，合并有机相，有机相先用 饱和食盐水(150mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到30g化合物4A-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.97-7.95(m,1H),7.87-7.75(m,2H),7.67-7.58(m,1H),3.29(s,3H),3.06(s,3H)。
化合物4A-2:
根据实施例3中3A-1制备3A-2的方法，将原料替换为4A-1(15g，65mmol)，制备得到12g化合物4A-2。
MS(ESI,m/z):201.0[M+H] +。
中间体4A:
根据实施例2中2A的制备方法，将原料替换为4A-2(5g，25mmol)，制备得到3g中间体化合物4A。
MS(ESI,m/z):390.9,392.9[M+H] +。
化合物4的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000097
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为4A(152mg,0.4mmol)，制备得到25mg化合物4。
MS(ESI,m/z):613.1,615.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.29-8.25(m,3H),8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.60(s,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.22-3.19(m,5H),3.11(s,3H),3.04-3.01(m,5H)。
实施例5:
Figure PCTCN2021086941-appb-000098
中间体5A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为2,4-二氯-5-甲基嘧啶(5.53g,34mmol)，制备得到4.2g化合物5A。
MS(ESI,m/z):348.3,350.3[M+H] +。
化合物5：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为5A(80mg,0.23mmol)，制备得到53mg化合物5。
MS(ESI,m/z):570.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.56(s,1H),9.15(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.67-8.66(m,2H),8.31-8.23(m,2H),7.87(s,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.57(s,1H),3.90(s,3H),3.75(s,3H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.08-3.05(m,5H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例6:
中间体6A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000099
化合物6A-1:
根据实施例1中1C-5制备1C-6的方法，将原料替换为1C-4(3.5g,15.5mmol)，制备得到3.57g化合物6A-1。
MS(ESI,m/z):352.0[M+H] +。
化合物6A-2:
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为6A-1(3.4g,9.7mmol)，制备得到2.8g化合物6A-2。
MS(ESI,m/z):395.3[M+H] +。
化合物6A-3:
根据实施例1中1C-8制备1C-9的方法，将原料替换为6A-2(2.7g,6.8mmol)，制备得到1.2g化合物6A-3。
MS(ESI,m/z):375.2[M+H] +。
化合物6A-4:
根据实施例1中1C-7制备1C-8的方法，将原料替换为6A-3(1.2g,3.3mmol)，制备得到0.84g化合物6A-4。
MS(ESI,m/z):275.0[M+H] +。
化合物6A-5:
将化合物6A-4(300mg，1.1mmol)和碳酸铯(1.07g，3.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。随后，向上述反应液中加入碘代异丙烷(1.86g，10.9mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到75mg化合物6A-5。
MS(ESI,m/z):317.2[M+H] +。
中间体6A:
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为6A-5(75mg,0.24mmol)，制备得到48mg中间体化合物6A。
MS(ESI,m/z):287.2[M+H] +。
化合物6的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000100
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为6A(48mg,0.17mmol)，制备得到19mg化合物6。
MS(ESI,m/z):662.3,664.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.47(s,1H),8.88(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.00(s,1H),6.56(s,1H),3.88(s,4H),3.70(s,3H),3.35-3.27(m,2H),3.00-2.91(m,2H),2.15(s,3H),2.12(s,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例7:
Figure PCTCN2021086941-appb-000101
中间体7A:
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为2,4-二氯-5-甲基嘧啶(578mg,3.55mmol)和2-(二甲基亚膦酰基)苯胺(300mg，2.96mmol)，制备得到300mg化合物7A。
MS(ESI,m/z):296.1,298.1[M+H] +。
化合物7：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为7A(80mg,0.27mmol)，制备得到111mg化合物7的甲酸盐。
MS(ESI,m/z):518.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.48(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.38(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.66(s,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),3.06-3.03(m,5H),2.17(s,3H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例8:
中间体8A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000102
化合物8A-1:
根据实施例1中1C-1的制备方法，将原料替换为1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(10g,90.8mmol)，制备得到16g化合物8A-1。
MS(ESI,m/z):181.2[M+H] +。
化合物8A-2:
根据实施例1中1C-1制备1C-2的方法，将原料替换为8A-1(16.8g,93.2mmol)，制备得到16g化合物8A-2。
MS(ESI,m/z):183.1[M+H] +。
化合物8A-3:
将化合物8A-2(3g,16.5mmol)溶于六氟异丙醇(20mL)中。随后，向上述反应液中加入N-碘代丁二酰亚胺(7.4g,32.9mmol)，并继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物溶解于水(100mL)中，混合液用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(150mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)得到4.5g化合物8A-3。
MS(ESI,m/z):309.1[M+H] +。
化合物8A-4:
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为8A-3(750mg,2.4mmol)，制备得到470mg化合物8A-4。
MS(ESI,m/z):352.2[M+H] +。
化合物8A-5:
将化合物8A-4(380mg，1.1mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中。随后，向上述反应液中加入氢氧化锂(130mg，5.4mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)稀释，用1N盐酸调节其pH到2。混合液用乙酸乙酯(50mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到330mg化合物8A-5。
MS(ESI,m/z):324.1[M+H] +。
化合物8A-6:
根据实施例1中1C-3制备1C-4的方法，将原料替换为8A-5(350mg,1.1mmol)，制备得到260mg化合物8A-6。
MS(ESI,m/z):395.1[M+H] +。
化合物8A-7:
将化合物8A-6(260mg，0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％，40mg，1mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加 入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到230mg化合物8A-7。
MS(ESI,m/z):375.2[M+H] +。
化合物8A-8:
根据实施例1中1C-7制备1C-8的方法，将原料替换为8A-7(240mg,0.64mmol)，制备得到160mg化合物8A-8。
MS(ESI,m/z):275.1[M+H] +。
化合物8A-9:
将化合物8A-8(240mg，0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％，350mg，8.75mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟，向反应液中加入碘甲烷(1.2g,8.5mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到140mg化合物8A-9。
MS(ESI,m/z):289.1[M+H] +。
中间体8A:
将化合物8A-9(70mg,0.24mmol)溶于乙醇(5mL)中。随后，向反应液中加入二氧化铂(20mg)。反应体系用氢气置换3次后，反应液在室温下搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL x 3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得60mg化合物8A。
MS(ESI)M/Z:259.1[M+H] +。
化合物8的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000103
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为8A(70mg,0.17mmol)，制备得到37mg化合物8。
MS(ESI,m/z):634.2,636.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),8.83-8.79(m,3H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),6.59(s,1H),3.79(s,3H),3.57(s,3H),3.22-3.18(m,2H),3.01(s,3H),2.98-2.94(m,2H),2.04(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例9:
中间体9A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000104
化合物9A-1:
根据实施例1中1A-1制备1A的方法，将原料替换为2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10g,40.8mmol)，制备得到10g化合物9A-1。
MS(ESI,m/z):293.1[M+H] +。
化合物9A-2:
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为9A-1(10g,34.2mmol)和4-溴-1-甲基-吡唑-5-甲醛(6.47g，34.2mmol)，制备得到4.7g化合物9A-2。
MS(ESI,m/z):275.1[M+H] +。
化合物9A-3:
在0℃条件下，将化合物9A-2(2.4g,8.75mmol)溶于浓硫酸(25mL)。随后，向反应液中分批加入硝酸钾(973mg,9.63mmol)经继续在该温度下搅拌10分钟。TLC监控显示原料消失后，将反应液缓慢倒入冰水(100g)中淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到650mg化合物9A-3。
MS(ESI,m/z):320.1[M+H] +。
化合物9A-4:
将化合物9A-3(1.4g,4.4mmol)和甲胺的四氢呋喃溶液(2M，8.77mL，17.54mmol)溶于甲醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入冰乙酸(276mg,4.6mmol)并继续在室温搅拌16小时。向上述反应液中加入硼氢化钠(332mg,8.77mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到540mg化合物9A-4。
MS(ESI,m/z):303.1[M+H] +。
中间体9A:
根据实施例1中1C-9到1C的方法，将原料替换为9A-4(100mg,0.33mmol)，制备得到80mg化合物9A。
MS(ESI,m/z):273.1[M+H] +。
化合物9的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000105
化合物9:
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为9A(60mg,0.22mmol)，制备得到25mg化合物9。
MS(ESI,m/z):648.1,650.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.65(s,1H),8.88(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),8.74(s,2H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),7.85(s,1H),7.57(s,2H),6.98(s,1H),4.34(s,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.26(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例10:
中间体10A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000106
化合物10A-1:
根据实施例1中1C-7制备1C-8的方法，将原料替换为6A-2(300mg,0.76mmol)，制备得到260mg化合物10A-1。
MS(ESI,m/z):295.2[M+H] +。
化合物10A-2:
将化合物10A-1(370mg,1.12mmol)和1-甲基-3-氮杂环丁酮(95mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中。随后，向反应液中加入三乙胺(453mg,4.48mmol)和钛酸四异丙酯(636mg,2.24mmol)并继续在室温搅拌1小时。向反应液中加入硼氢化钠(85mg,2.24mmol)并继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液用反相C18柱纯化纯化，条件如下：色谱柱40g C18反相柱；流动相，水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速，35mL/分钟；梯度，在20分钟内，乙腈从5％升到40％；检测波长，254nm。收集产品，减压冻干，得到70mg化合物10A-2。
MS(ESI)M/Z:364.2[M+H] +。
化合物10A-3:
根据实施例1中1C-8制备1C-9的方法，将原料替换为10A-2(70mg,0.19mmol)，制备得到50mg化合物10A-3。
MS(ESI,m/z):344.1[M+H] +。
中间体10A:
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为10A-3(50mg,0.15mmol)，制备得到50mg化合物10A。
MS(ESI,m/z):314.2[M+H] +。
化合物10的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000107
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为10A(50mg,0.12mmol)，制备得到8mg化合物10。
MS(ESI,m/z):689.3,691.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.66-8.63(m,1H),8.52(brs,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H), 6.84(s,1H),6.24(s,1H),4.57-4.54(m,1H),4.32-4.28(m,2H),3.89(s,3H),3.85-3.82(m,2H),3.68(s,3H),3.31-3.30(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.80(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例11:
中间体11A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000108
化合物11A-1:
在氮气氛围下，将化合物9A-4(100mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。随后，向上述反应液中加入硼烷-二甲硫醚溶液(251mg,3.31mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控原料消失后，向反应液中加入甲醇(5mL)淬灭。将混合液加热至60℃并继续搅拌1小时后，冷却至0℃，析出白色固体经过过滤，烘干，得到60mg化合物11A-1。
MS(ESI,m/z):289.1[M+H] +。
中间体11A:
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为11A-1(125mg,0.43mmol)，制备得到100mg化合物11A。
MS(ESI,m/z):259.1[M+H] +。
化合物11的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000109
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为11A(90mg,0.35mmol)，制备得到20mg化合物11。
MS(ESI,m/z):634.2,636.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.55(s,1H),8.88(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74-8.72(m,2H),8.52(s,1H),8.34(s,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.00(s,1H),6.74(s,1H),4.16(s,2H),3.94(s,3H),3.93(s,2H),3.75(s,3H),2.55(s,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例12:
中间体12A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000110
化合物12A-1:
根据实施例8中8A-8制备8A-9的方法，将原料替换为6A-4(150mg,0.55mmol)和溴甲基环丙烷(736mg，5.45mmol)，制备得到160mg化合物12A-1。
MS(ESI,m/z):329.2[M+H] +。
中间体12A:
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为12A-1(80mg,0.24mmol)，制备得到70mg化合物12A。
MS(ESI,m/z):299.1[M+H] +
化合物12的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000111
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为12A(70mg,0.24mmol)，制备得到30mg化合物12。
MS(ESI,m/z):674.3,676.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.51(s,1H),8.89(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.71-8.68(m,2H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.36(s,1H),7.04(s,1H),6.56(s,1H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),3.48-3.45(m,2H),3.17(d,J＝6.3Hz, 2H),3.07-3.04(m,2H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.13-1.07(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.30-0.27(m,2H)。
实施例13:
中间体13A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000112
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为2,4,5-三氯嘧啶(5.37g,29.3mmol)，制备得到4.5g化合物13A。
MS(ESI,m/z):367.9,369.9[M+H] +。
化合物13的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000113
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为13A(100mg,0.27mmol)，制备得到73mg化合物13。
MS(ESI,m/z):590.3,592.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.84(s,1H),8.96(s,1H),8.82(dd,J＝11.4,1.8Hz,2H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.52(s,1H),6.65(s,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.24-3.20(m,2H),3.04(br s,5H),2.04(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例14：
化合物14的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000114
化合物14A：
根据实施例2中制备2A的方法，将原料替换为2,4,5-三氯嘧啶(13g,71mmol)和2-(二甲基亚膦酰基)苯胺(10g，59mmol)，制备得到14.4g化合物14A。
MS(ESI,m/z):316.0,318.0[M+H] +。
化合物14：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为14A(80mg,0.25mmol)，制备得到80mg化合物14。
MS(ESI,m/z):538.3,540.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.88(s,1H),8.62(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.38(s,1H),7.32-7.17(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.57(s,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.32-3.28(m,2H),3.06(br s,5H),1.88(s,3H),1.84(s,
3H)。
实施例15：
中间体15A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000115
化合物15A-1：
将化合物6A-4(100mg,0.37mmol)溶于醋酸酐(1.5mL)中。将反应液加热至140℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至 室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到90mg化合物15A-1。
MS(ESI,m/z):317.2[M+H] +。
中间体15A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为15A-1(80mg,0.25mmol)，制备得到66mg化合物15A。
MS(ESI,m/z):287.1[M+H] +。
化合物15的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000116
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为15A(50mg,0.17mmol)，制备得到17mg化合物15。
MS(ESI,m/z):662.2,664.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.62(s,1H),8.86(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75-8.73(m,2H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),7.70-7.63(m,2H),6.99(s,1H),6.73(s,1H),4.85(dd,J＝13.2,5.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.71(s,3H),3.53-3.41(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.21-2.14(m,6H),1.99(s,3H)。
实施例16：
中间体16A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000117
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为6A-4(100mg,0.25 mmol)，制备得到70mg化合物16A。
MS(ESI,m/z):245.2[M+H] +。
化合物16的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000118
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为16A(60mg,0.25mmol)，制备得到13mg化合物16。
MS(ESI,m/z):620.2,622.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.65(s,1H),8.84-8.79(m,3H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),7.63(s,2H),7.53(s,1H),6.58(s,1H),5.93(s,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.28-3.23(m,2H),2.98-2.95(m,2H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例17：
化合物17的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000119
化合物17A：
根据实施例2中制备2A的方法，将原料替换为2,4-二氯-5-氟嘧啶(2g,11.98mmol)和2-(二甲基亚膦酰基)苯胺(2.03g，11.98mmol)，制备得到1.9g化合物17A。
MS(ESI,m/z):300.0,302.0[M+H] +。
化合物17：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为17A(60mg, 0.2mmol)，制备得到21mg化合物17。
MS(ESI,m/z):522.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.41(s,1H),8.82-8.76(m,1H),8.44(s,1H),8.00(s,1H),7.56(s,1H),7.34-7.20(s,3H),7.00(s,1H),6.59(s,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.32-3.27(m,2H),3.07(br s,5H),1.86(m,6H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-164.46。
实施例18：
中间体18A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000120
化合物18A-1
在氮气氛围和0℃条件下，将化合物1C-9(100mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。随后，向上述反应液中加入三溴化硼(174mg,0.69mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到50mg化合物18A-1。
MS(ESI,m/z):275.1[M+H] +。
化合物18A-2：
将化合物18A-1(75mg,0.27mmol)和碳酸钾(113mg,0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。在0℃条件下，向反应液中加入碘代异丙烷(139mg,0.82mmol)。将反应体系加热至60℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却时室温并加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL x 3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL x 3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯 化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到70mg化合物18A-2。
MS(ESI,m/z):317.1[M+H] +。
中间体18A:
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为18A-2(70mg,0.22mmol)，制备得到55mg化合物18A。
MS(ESI,m/z):287.1[M+H] +
化合物18的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000121
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为18A(50mg,0.18mmol)和7A(52mg,0.18mmol)，制备得到20mg化合物18。
MS(ESI,m/z):546.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.49(s,1H),8.74(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.92(s,1H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.59(s,1H),4.62-4.54(m,1H),3.83(s,3H),3.29(t,J＝5.4Hz,2H),3.04(t,J＝5.7Hz,5H),2.22(s,3H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H)。
实施例19：
中间体19A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000122
化合物19A-1：
根据实施例8中8A-8制备8A-9的方法，将原料替换为6A-4(200mg,0.73mmol)和碘乙烷(341mg,2.19mmol)，制备得到150mg化合物19A-1。
MS(ESI,m/z):303.2[M+H] +。
中间体19A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为19A-1(150mg,0.5mmol)，制备得到100mg化合物19A。
MS(ESI,m/z):273.1[M+H] +。
化合物19的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000123
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为19A(60mg,0.22mmol)和7A(65mg,0.22mmol)，制备得到33mg化合物19。
MS(ESI,m/z):532.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.49(s,1H),8.74(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.92(s,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.25-7.14(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.57(s,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.39-3.29(m,4H),3.01-2.98(m,2H),2.22(s,3H),1.87(s,3H),1.82(s,3H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例20：
化合物20的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000124
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为19A(60mg,0.22mmol)和2A(79mg,0.22mmol)，制备得到33mg化合物20。
MS(ESI,m/z):596.2,598.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.61(s,1H),8.50(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.23(s,1H),7.33-7.20(m,4H),7.03-6.97(m,1H),6.57(s,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.39-3.32(m,4H),3.01-2.97(m,2H),1.88(s,3H),1.84(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例21：
中间体21A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000125
化合物21A-1：
将4-溴-3-硝基-1,2-苯二胺(10g,43mmol)和乙二醛水溶液(40％,15.01g,103mmol)溶于水(400mL)中。将反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温。析出的固体经过滤、水洗涤(20mL x 3次)、干燥，得到13.4g粗品化合物21A-1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.16(d,J＝1.8Hz,1H),9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,2H)。
化合物21A-2：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为21A-1(11g,43.3mmol)，制备得到5.3g化合物21A-2。
MS(ESI,m/z):223.8,225.8[M+H] +。
化合物21A-3：
在氮气条件下，将化合物21A-2(3.7g,17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％,2.6g,66mmol)并继续搅拌30分钟后，向反应液中滴加环丙磺酰氯(7g,50mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.5g化合物21A-3。
MS(ESI,m/z):431.8,433.8[M+H] +。
化合物21A-4：
将化合物21A-3(2.2g,5.1mmol)溶于甲醇(25mL)中，随后向反应液中加入氢氧化钠(8.1g,102mmol)。将反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。LCMS监控原料消失后，将反应液减压浓缩后加入水(50mL)稀释，用浓盐酸调节其pH到6。混合液用氯仿/异丙醇(3/1，80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到0.94g化合物21A-4。
MS(ESI,m/z):327.9,329.9[M+H] +。
化合物21A-5：
将化合物21A-4(930mg,2.8mmol)和无水碳酸钾(789mg,5.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入碘甲烷(603mg,4.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到930mg化合物21A-5。
MS(ESI,m/z):341.9,343.9[M+H] +。
化合物21A-6：
在氮气条件下，将化合物21A-5(950mg,2.8mmol)，氨基甲酸叔丁酯(488mg,4.2mmol)，碳酸铯(1.8g,5.6mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(235mg,0.28mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(132mg,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。将反应体系加热至90℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到810mg化合物21A-6。
MS(ESI,m/z):379.0[M+H] +。
化合物21A-7：
将化合物21A-6(810mg,2.1mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,10mL)中并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩后加入水(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节其pH到8。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到660mg粗品化合物21A-7。
MS(ESI,m/z):279.2[M+H] +。
中间体21A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为化合物21A-7(620mg,2.2mmol)，制备得到700mg化合物21A。
MS(ESI,m/z):468.9,470.9[M+H] +。
化合物21的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000126
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为21A(110mg,0.23mmol)，制备得到29mg化合物21。
MS(ESI,m/z):691.3,693.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.35(s,1H),8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.23-7.93(m,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(s,1H),3.93(s,3H),3.74(s,3H),3.61-3.46(m,4H),3.19-2.98(m,4H),2.93-2.89(m,2H),2.79-2.71(m,1H),1.37-1.29(m,1H),1.17-1.08(m,1H),0.83-0.75(m,1H),0.68-0.58(m,1H)。
实施例22：
化合物22的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000127
将化合物2(70mg,0.12mmol)溶于甲醇(6mL)中。向反应液中加入钯碳(10％,25mg)。反应体系用氢气置换3次后继续在室温搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将钯碳过滤掉，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到27mg化合物22。
MS(ESI,m/z):504.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.91(s,1H),8.65-8.44(m,2H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.25-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.58(s,1H),6.16(d,J＝6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.33-3.29(m,2H),3.07(s,3H),3.06-3.04(m,2H),1.86(s,3H),1.82(s,3H)。
实施例23：
中间体23A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000128
化合物23A-1：
在氮气条件下，将化合物6A-4(100mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰 胺(3mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％,22mg,0,5mmol)并继续搅拌30分钟后，向反应液中加入溴化氰(386mg,3.6mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液经过反相C18柱纯。纯化条件：色谱柱：40g C18反相柱；流动相：水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速:35mL/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到65mg化合物23A-1。
MS(ESI,m/z):300.2[M+H] +。
中间体23A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为23A-1(55mg,0.18mmol)，制备得到50mg化合物23A。
MS(ESI,m/z):270.2[M+H] +。
化合物23的制备：
Figure PCTCN2021086941-appb-000129
在氮气条件下，将化合物23A(50mg,0.18mmol)，7A(38mg,0.13mmol)，碳酸铯(121mg,0.37mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(17mg,0.019mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(11mg,0.019mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)中。将反应体系加热至90℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到17mg化合物23。
MS(ESI,m/z):529.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.51(s,1H),8.78(s,1H),8.69-8.65(m,1H),7.99(s,1H),7.42(s,2H),7.33-7.26(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.91(s,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.85-3.81(m,2H),3.23(t,J＝5.7Hz,2H),2.24(s,3H),1.89(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例24：
中间体24A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000130
根据实施例1中间体1A-1制备1A的方法，将原料替换为4-溴-2-硝基苯甲醚(20g,86.16mmol)，制备得到19.7g化合物24A。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体24B的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000131
化合物24B-1：
将化合物1C-2(6g,32.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.8g,49.4mmol)。将反应体系升温至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入水(100mL)仲淬灭。混合液用二氯甲烷(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到8.5g化合物24B-1。
MS(ESI)M/Z:261.1,263.1[M+H] +。
化合物24B-2：
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为24B-1(2g,7.6mmol)和24A(2.57g,9.2mmol)，制备得到2g化合物24B-2。
MS(ESI,m/z):334.1[M+H] +。
化合物24B-3：
将化合物24B-2(2g,6.0mmol)溶于乙醇(20mL)中。随后向上述反应液中加入氢氧化钠(2N，9mL)水溶液。反应体系继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩并用1N盐酸水溶液调节其pH到2。析出固体经过滤、干燥，得到1.5g化合物24B-3。
MS(ESI,m/z):306.2[M+H] +。
化合物24B-4：
将化合物24B-3(1.1g,3.6mmol)溶于乙醇(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合溶剂中。随后，向反应液中加入二氧化铂(221mg,0.97mmol)。反应体系用氢气置换3次后，反应液在室温下搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(30毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩，得到0.95g化合物24B-4。
MS(ESI,m/z):276.2[M+H] +。
中间体24B：
将化合物24B-4(1g,3.6mmol)溶于多聚磷酸(15mL)中。反应体系加热至100℃并继续搅拌48小时。LCMS监控原料消失后，将反应液倒入冰水(80g)中。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.65g化合物24B。
MS(ESI)M/Z:258.2[M+H] +。
化合物24的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000132
化合物24C：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为24B(250mg,0.97mmol)，制备得到200mg化合物24C。
MS(ESI,m/z):633.3,635.2[M+H] +。
化合物24：
将化合物24C(100mg,0.16mmol)溶于甲醇(2mL)中。在0℃条件下，向反应液中加入硼氢化钠(12mg,0.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到60mg化合物24。
MS(ESI)M/Z:634.9,636.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.68(s,1H),8.87(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74-8.72(m,2H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.60(s,2H),7.05(s,1H),7.01(s,1H),4.90(d,J＝8.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.73(s,3H),3.09-2.98(m,2H),2.47-2.28(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例25：
化合物25的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000133
化合物25A：
在氮气条件下，将化合物2(120mg,0.21mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(63 mg,0.41mmol)，醋酸钯(5mg,0.02mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(13mg,0.03mmol)和磷酸钾(131mg,0.62mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中。将反应体系加热至85℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到70mg化合物25A。
MS(ESI,m/z):530.3[M+H] +。
化合物25：
将化合物25A(70mg,0.13mmol)溶于乙醇(5mL)中。向反应液中加入湿钯碳(10％,50mg)。反应体系用氢气置换3次后，反应液在室温下搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(5毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到53mg化合物25。
MS(ESI,m/z):532.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.82(s,1H),8.94(s,1H),8.64(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.58(s,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.32-3.29(m,2H),3.07-3.04(m,5H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),1.86(s,3H),1.82(s,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例26：
化合物26的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000134
化合物26A：
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(2g,9.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入无水碳酸钾(1.5g,11.1mmol)和2-(二甲基膦氧基)苯胺(1.6g,9.2mmol)。将反应液加热至80℃并继续搅拌12小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙 酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.35g化合物26A。
MS(ESI)M/Z:350.1,352.1[M+H] +。
化合物26：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为26A(108mg,0.31mmol)，制备得到41mg化合物26。
MS(ESI,m/z):572.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.35(s,1H),8.40-8.32(m,3H),7.49(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.17-6.98(m,2H),6.56(s,1H),3.97(s,3H),3.83(s,3H),3.31-3.27(m,2H),3.05-3.02(m,5H),1.88(s,3H),1.83(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-60.82。
实施例27：
化合物27的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000135
将化合物6A(80mg,0.28mmol)和2A(101mg,0.28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中。随后，向上述反应液中加入甲烷磺酸(81mg,0.84mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并经反相C18柱纯。纯化条件：色谱柱80g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速50mL/分钟；梯度在25分钟内，乙腈从15％升到55％；检测波长254nm。收集产品，减压浓缩，得到60mg化合物27。
MS(ESI,m/z):610.2,612.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.93(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.44(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.57(s,1H),3.98-3.89(m,1H),3.75(br s,6H),3.22-3.18(m,2H),2.96-2.92(m,2H),1.78(s,3H), 1.73(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H)。
实施例28：
化合物28的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000136
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为2A(162mg,0.45mmol)和16A(110mg,0.45mmol)，制备得到15mg化合物28。
MS(ESI,m/z):568.2,570.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.95(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.53(s,1H),5.87(s,1H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.24(m,2H),2.98-2.94(m,2H),1.77(s,3H),1.73(s,3H)。
实施例29：
中间体29A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000137
化合物29A-1：
将化合物1A-1(1g,4mmol)、碳酸钾(1.11g,8mmol)和N-甲基乙醇胺(0.45g,6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将反应体系加热至80℃ 并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并倒入水(100mL)中淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到1g化合物29A-1。
MS(ESI)M/Z:305.0,307.0[M+H] +。
化合物29A-2：
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为29A-1(1g,3.3mmol)和1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(1.37g,4.92mmol)，制备得到0.15g化合物29A-2。
MS(ESI,m/z):377.3[M+H] +。
化合物29A-3：
将化合物29A-2(300mg,0.8mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。随后向反应液中加入三氟乙酸(1mL)和三乙基硅烷(185mg,1.6mmol)并继续在室温搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到90mg化合物29A-3。
MS(ESI)M/Z:292.9[M+H] +。
化合物29A-4：
在氮气条件下，将三苯基膦(129mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。在0℃条件下，向反应液中加入偶氮二甲酸二乙酯(97mg,0.56mmol)并继续在0℃搅拌1小时(至生成乳白色浑浊液)。向反应液中加入化合物29A-3(90mg,0.31mmol)并继续在室温搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到35mg化合物29A-4。
MS(ESI)M/Z:275.1[M+H] +。
中间体29A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为29A-4(35mg,0.13mmol)，制备得到20mg化合物29A。
MS(ESI,m/z):245.2[M+H] +。
化合物29的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000138
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为2A(51.66mg,0.14mmol)和29A(35mg,0.14mmol)，制备得到7.6mg化合物29。
MS(ESI,m/z):568.2,570.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.58(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.23(s,1H),7.01(s,2H),6.56(s,1H),6.04(s,1H),4.46-4.42(m,2H),3.95(s,3H),3.63-3.59(m,2H),2.98(s,3H),1.87(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例30：
化合物30的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000139
在氮气条件下，将化合物2(300mg,0.52mmol)、环丙基硼酸(133mg,1.55mmol)、磷酸钾(328mg,1.55mmol)、醋酸钯(12mg,0.05mmol)和三环己基膦(14mg,0.05mmol)溶于甲苯(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中。将反应体系加热至100℃并继续搅拌24小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液加入水(10mL)中。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到91mg化合物30。
MS(ESI)M/Z:544.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.43(s,1H),8.72-8.67(m,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.27-7.15(m,2H),7.00-6.93(m,1H),6.56(s,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.31-3.27(m,2H),3.06-3.02(m,5H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.77-1.70(m,1H),1.10-0.99(m,2H),0.67-0.55(m,2H)。
实施例31：
中间体31A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000140
化合物31A-1：
将化合物9A-3(600mg,1.88mmol)和甲醇钠(5mg,0.09mmol)溶于甲醇(12mL)中。随后向反应液中加入硼氢化钠(284mg,7.52mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液过滤，滤液经减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到550mg化合物31A-1。
MS(ESI)M/Z:294.1[M+H] +。
化合物31A-2：
在氮气条件下，将化合物31A-1(850mg,2.9mmol)和四溴化碳(3.84g,11.59mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。随后向反应液中加入三苯基膦(3.04g,11.59mmol)并继续在室温搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到130mg化合物 31A-2。
MS(ESI)M/Z:418.0,420.0,422.0[M+H] +。
化合物31A-3：
将化合物31A-2(880mg,2.1mmol)、四丁基溴化铵(162mg,0.5mmol)和对甲基磺酰甲基异腈(451mg,2.3mmol)溶于二氯甲烷(24mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入氢氧化钠(428mg,10.71mmol)的水(6mL)溶液。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将两相分离，水相用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相并加入盐酸(7mL,37％)水溶液，继续在室温搅拌3小时。将两相分离，有机相依次用水(40mL)、饱和碳酸氢钠(40mL)和食盐水(40mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到360mg化合物31A-3。
MS(ESI)M/Z:288.1[M+H] +。
化合物31A-4：
将化合物31A-3(100mg,0.35mmol)溶于甲醇(4mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入硼氢化钠(20mg,0.5mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到85mg化合物31A-4。
MS(ESI)M/Z:290.1[M+H] +。
中间体31A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为31A-4(85mg,0.29mmol)，制备得到65mg化合物31A。
MS(ESI,m/z):260.1[M+H] +。
化合物31的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000141
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为31A(65mg,0.25mmol)，制备得到30mg化合物31。
MS(ESI,m/z):635.1,637.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.97(s,1H),8.87-8.70(m,3H),8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.80(s,1H),4.49-4.47(m,1H),3.92(s,3H),3.77(s,3H),3.24-2.95(m,5H),2.17(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例32：
中间体32A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000142
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为2-硝基苯胺(5.0g,36.2mmol)，制备得到3.2g化合物32A。
MS(ESI,m/z):328.8,330.8[M+H] +。
化合物32的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000143
化合物32B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为32A(200mg,0.61mmol)，制备得到270mg化合物32B。
MS(ESI,m/z):551.0,553.0[M+H] +。
化合物32C：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为32B(130mg,0.24mmol)，制备得到80mg化合物32C。
MS(ESI,m/z):521.2,523.2[M+H] +。
化合物32：
在0℃条件下，将化合物32C(40mg,0.08mmol)溶于吡啶(1.5mL)中。随后向反应液中加入甲烷磺酰氯(27mg,0.24mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液经C18反相柱纯化。纯化条件：色谱柱80g C18反相柱；流动相，水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速，50mL/分钟；梯度，在30分钟内，乙腈从5％升到40％；检测波长，254nm。收集产品，减压冻干，得到21mg化合物32。
MS(ESI,m/z):599.0,601.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.68-7.59(m,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.12(m,3H),6.52(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s, 3H),3.27(s,2H),3.04(br s,5H),2.91(s,3H)。
实施例33：
中间体33A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000144
化合物33A-1：
根据实施例24中间体1C-2制备24B-1的方法，将原料替换为1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(59.7g,542mmol)，制备得到80g化合物33A-1。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.91(s,1H),7.54(s,1H),4.18(s,3H)。
化合物33A-2：
在0℃条件下，将化合物33A-1(60g,317.4mmol)溶于乙醇(500mL)中。随后向反应液中分批加入硼氢化钠(6g,158.7mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。向混合物中加入水(300mL)稀释，用浓盐酸调节其pH到6。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到60g化合物33A-2。
MS(ESI)M/Z:191.2,193.2[M+H] +。
化合物33A-3：
在0℃条件下，将化合物33A-2(60g,314mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中。随后向反应液中滴加二氯亚砜(18.68g,157mmol)。将反应体系升至室温 并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。向混合物中加入二氯甲烷(300mL)稀释，缓慢滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中。混合液用二氯甲烷(300mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到62g化合物33A-3。
MS(ESI)M/Z:209.0,211.0[M+H] +。
化合物33A-4：
将化合物33A-3(62g,296mmol)和氰化钠(17.41g,355mmol)溶于二甲基亚砜(300mL)中。将反应体系加热至50℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(500mL)中。混合液用乙酸乙酯(300mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到15g化合物33A-4。
MS(ESI)M/Z:200.0,202.0[M+H] +。
化合物33A-5：
将化合物33A-4(5g,25mmol)和氢氧化钠(10g,250mmol)溶于水(100mL)中。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并用浓盐酸调节其pH到1。混合液用乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(150mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到5g化合物33A-5。
MS(ESI)M/Z:218.7,220.7[M+H] +。
化合物33A-6：
在氮气条件下，将化合物33A-5(1g,4.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。随后向反应液中加入硼烷四氢呋喃溶液(1M,10mL)。将反应体系加热至40℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液降至室温并缓慢加入到甲醇(40mL)中，反应液加热至60℃并继续搅拌30分钟。降至室温后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.8g化合物33A-6。
MS(ESI)M/Z:205.0,207.0[M+H] +。
化合物33A-7：
将化合物33A-6(300mg,1.46mmol,)和咪唑(120mg,1.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(265mg,1.76mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝2/1)得到140mg化合物33A-7。
MS(ESI)M/Z:319.1,321.1[M+H] +。
化合物33A-8：
在氮气条件下，将化合物33A-7(330mg,1.03mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。随后在-78℃条件下，向反应液中加入正丁基锂(2.5M,0.6mL,1.5mmol)并继续在该温度下搅拌1小时。向反应液中加入异丙醇频哪醇硼酸酯(230mg,1.2mmol)并继续在该温度下搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝1/1)得到300mg化合物33A-8。
MS(ESI)M/Z:367.2[M+H] +。
化合物33A-9：
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为33A-8(100mg,0.273mmol)和1A-1(55mg,0.22mmol)，制备得到100mg化合物33A-9。
MS(ESI,m/z):410.2[M+H] +。
化合物33A-10：
将化合物33A-9(100mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。随后向反应液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,1mL)，并继续在室温搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层 析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到40mg化合物33A-10。
MS(ESI)M/Z:276.1[M+H] +。
中间体33A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为33A-10(40mg,0.15mmol)，制备得到30mg化合物33A。
MS(ESI,m/z):246.1[M+H] +。
化合物33的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000145
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为33A(25mg,0.1mmol)，制备得到20mg化合物33。
MS(ESI,m/z):621.1,623.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.66(s,1H),8.91-8.86(m,1H),8.73-8.70(m,2H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.58(s,1H),6.99(s,1H),6.63(s,1H),4.40-4.36(m,2H),3.88(s,3H),3.73(s,3H),3.19-3.15(m,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例34：
中间体34A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000146
Figure PCTCN2021086941-appb-000147
化合物34A-1：
将1H-吡唑-5-甲醛(3.7g,38mmol)，磷酸钾(16g,77mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。随后向反应液中加入对甲氧基氯化苄(PMB-Cl，6g,38mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入水(150mL)中。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到4g化合物34A-1。
MS(ESI)M/Z:217.2[M+H] +。
化合物34A-2：
根据实施例1中制备化合物1C-1的方法，将原料替换为34A-1(2g,9mmol)，制备得到2.6g化合物34A-2。
MS(ESI,m/z):287.1[M+H] +。
化合物34A-3：
根据实施例1中1C-1制备化合物1C-2的方法，将原料替换为34A-2(2.6g,9mmol)，制备得到2.4g化合物34A-3。
MS(ESI,m/z):289.1[M+H] +。
化合物34A-4：
根据实施例1中1C-2制备化合物1C-3的方法，将原料替换为34A-3(2.6g, 9mmol)，制备得到2g化合物34A-4。
MS(ESI,m/z):259.1[M-H] -。
化合物34A-5：
根据实施例1中1C-3制备化合物1C-4的方法，将原料替换为34A-4(2g,7.7mmol)，制备得到1.8g化合物34A-5。
MS(ESI,m/z):332.2[M+H] +。
化合物34A-6：
根据实施例1中1C-4制备化合物1C-5的方法，将原料替换为34A-5(1.8g,5.4mmol)，制备得到1.6g化合物34A-6。
MS(ESI,m/z):346.3[M+H] +。
化合物34A-7：
根据实施例1中1C-5制备化合物1C-6的方法，将原料替换为34A-6(2g,5.8mmol)，制备得到2.1g化合物34A-7。
MS(ESI,m/z):472.0[M+H] +。
化合物34A-8：
根据实施例1中1C-6制备化合物1C-7的方法，将原料替换为34A-7(1.3g,4.2mmol)，制备得到1.9g化合物34A-8。
MS(ESI,m/z):515.3[M+H] +。
化合物34A-9：
根据实施例1中1C-7制备化合物1C-8的方法，将原料替换为34A-8(1.9g,3.7mmol)，制备得到1g化合物34A-9。
MS(ESI,m/z):415.2[M+H] +。
化合物34A-10：
根据实施例1中1C-8制备化合物1C-9的方法，将原料替换为34A-9(1g,2.4mmol)，制备得到0.8g化合物34A-10。
MS(ESI,m/z):395.3[M+H] +。
化合物34A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为34A-10(300mg, 0.76mmol)，制备得到200mg化合物34A。
MS(ESI,m/z):365.2[M+H] +。
化合物34的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000148
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为34A(202mg,0.56mmol)和2A(200mg,0.56mmol)，制备得到200mg化合物34。
MS(ESI,m/z):688.3,690.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.84(s,1H),8.69-8.65(m,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.17(m,3H),7.05-7.00(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.61(s,1H),5.16(s,2H),3.97(s,3H),3.87(s,3H),3.39-3.37(m,2H),3.26-3.23(m,2H),3.11(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
实施例35：
中间体35A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000149
化合物35A-1：
将6-氨基喹喔啉(10g,68.89mmol)溶于浓硫酸(20mL)中。在0℃条件下，向反应液中分批加入硝酸钾(9.054g,89.55mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(100g)中。用1M氢氧化钠水溶液调节其pH到8。混合液用乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝ 10/1)得到2g化合物35A-1。
MS(ESI)M/Z:191.2[M+H] +。
中间体35A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为35A-1(50mg,0.26mmol)，制备得到40mg化合物35A。
MS(ESI,m/z):381.0,383.0[M+H] +。
化合物35的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000150
化合物35B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为35A(200mg,0.52mmol)，制备得到130mg化合物35B。
MS(ESI,m/z):603.0,605.0[M+H] +。
化合物35C：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为35B(130mg,0.22mmol)，制备得到76mg化合物35C。
MS(ESI,m/z):573.1,575.1[M+H] +。
化合物35：
根据实施例32中间体32C制备32的方法，将原料替换为35C(65mg,0.11mmol)，制备得到33mg化合物35。
MS(ESI,m/z):650.9,652.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.13(s,1H),8.91-8.69(m,2H),8.59(d,J＝9.3Hz,1H),8.27(s,2H),7.59(s,2H),7.39(s,1H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),3.91(s,3H),3.69(s,3H),3.31(s,2H),3.03(br s,5H),2.96(s,3H)。
实施例36：
中间体36A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000151
化合物36A-1：
在氮气条件下，将2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(2.5g,13.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中分批加入氢化钠(60％,0.69g,17.3mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。向反应液中加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(2.88g,17.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3.9g化合物36A-1。
MS(ESI)M/Z:318.1,320.1[M+H] +。
中间体36A:
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为36A-1(1.1mg,3.55mmol)和2-(二甲基亚膦酰基)苯胺(0.5g,2.96mmol)，制备得到1.1g化合物36A。
MS(ESI,m/z):451.2,452.2[M+H] +。
化合物36的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000152
化合物36B：
在氮气条件下，将化合物36A(200mg,0.44mmol)、1C(126mg,0.49mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(41mg,0.044mmol)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(32mg,0.07mmol)和碳酸钾(123mg,0.89mmol)溶于叔丁醇(8mL)中。将反应体系加热至110℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到260mg化合物36B。
MS(ESI)M/Z:673.4[M+H] +。
化合物36：
将化合物36B(260mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。随后向反应液中加入三氟乙酸(1.5mL)并继续在室温搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。向残余物中加入甲醇(5mL)和碳酸钾(300mg)并继续在室温搅拌30分钟。将反应液过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到45mg化合物36。
MS(ESI)M/Z:543.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.26(s,1H),9.69(s,1H),8.89(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.50(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.30-7.14(m,2H),7.00-6.85(m,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),6.56(d,J＝4.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.04(d,J＝5.6Hz,2H),3.00(s,3H),1.86(s,3H),1.82(s,3H)。
实施例37：
化合物37的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000153
将化合物34(40mg,0.06mmol)溶于三氟乙酸(1mL)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌6小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得残余物经高压制备(制备条件：反相柱XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150mm,5μm；流动相A水(0.1％甲酸)，流动B相乙腈；流速25mL/min；梯度28分钟内10％B升到90％B；检测波长254nm)。得到10mg化合物37。
MS(ESI)M/Z:568.0,570.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.71(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.22(s,1H),7.55(s,1H),7.35-7.30(m,3H),7.18-7.11(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.61(s,1H),3.92(s,3H),3.31-3.06(m,7H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例38：
中间体38A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000154
将化合物24B(100mg,0.39mmol)和三乙基硅烷(226mg,1.9mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中。将反应体系加热至60℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物经C18反相柱纯化。纯化条件：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在20分钟内，乙腈从5％升到95％；检测波254nm。收集产品，减压冻干，得到90mg化合物38A。
MS(ESI,m/z):244.2[M+H] +。
化合物38的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000155
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为38A(90mg,0.37mmol)和2A(133mg,0.37mmol)，制备得到10mg化合物38。
MS(ESI,m/z):567.2,569.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.80(s,1H),8.45-8.42(m,1H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),7.52(s,1H)7.32-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.66(s,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.81-2.79(m,2H),2.14-2.07(m,2H),1.86(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例39：
化合物39的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000156
将化合物37(100mg,0.18mmol)和碳酸钾(49mg,0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向反应液中加入碘乙烷(41mg,0.26mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌2小时。LCMS监控原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(10mL)。混合液用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到10mg化合物39。
MS(ESI)M/Z:595.9,597.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.78(s,1H),8.63(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.10(s,1H),6.98-6.93(m,1H),6.54(s,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.30(br s,2H),3.15(br s,2H),3.03(s,3H),1.87(s,3H),1.82(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40：
中间体40A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000157
化合物40A-1：
根据实施例24中24C制备化合物24的方法，将原料替换为24B(700mg,2.72mmol)，制备得到400mg化合物40A-1。
MS(ESI,m/z):260.1[M+H] +。
化合物40A-2：
将化合物40A-1(400mg,1.54mmol)溶于1,2-二氯乙烷(8mL)中。随后向反应液中加入间氯过氧苯甲酸(799mg,4.63mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(20mL)。混合液用二氯甲烷(20mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到160mg化合物40A-2。
MS(ESI,m/z):290.1[M+H] +。
化合物40A-3：
在氮气条件下，将化合物40A-2(75mg,0.26mmol)N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中分批加入氢化钠(60％,31mg,0.78mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。向反应液中加入碘甲烷(110mg,0.78mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取，合并有机相， 有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到75mg化合物40A-3。
MS(ESI)M/Z:304.1[M+H] +。
中间体40A：
根据实施例8中8A-9制备化合物8A的方法，将原料替换为40A-3(75mg,0.25mmol)，制备得到65mg化合物40A。
MS(ESI,m/z):274.1[M+H] +。
化合物40的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000158
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为40A(65mg,0.24mmol)和2A(86mg,0.24mmol)，制备得到10mg化合物40。
MS(ESI,m/z):564.9,566.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.70(s,1H),8.53-8.34(m,2H),8.23(s,1H),7.76(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.74(s,1H),6.51(d,J＝11.2Hz,1H),5.82-5.76(m,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.33(d,J＝6.0Hz,2H),1.87(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例41：
中间体41A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000159
化合物41A-1：
将化合物6A-4(500mg,1.8mmol)和三乙胺(553mg,5.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入溴乙酰溴(736mg,3.65mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到720mg化合物41A-1。
MS(ESI)M/Z:395.0,397.0[M+H] +。
化合物41A-2：
将化合物41A-1(670mg,1.7mmol)和二异丙基乙胺(657mg,5.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。随后，向反应液中加入4-氟哌啶盐酸盐(355mg,2.54mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到690mg化合物41A-2。
MS(ESI)M/Z:417.9[M+H] +。
化合物41A-3：
根据实施例11中9A-4制备11A-1的方法，将原料替换为41A-2(450mg,1.08 mmol)，制备得到298mg化合物41A-3。
MS(ESI,m/z):404.1[M+H] +。
中间体41A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为41A-3(100mg,0.25mmol)，制备得到90mg化合物41A。
MS(ESI,m/z):374.1[M+H] +。
化合物41的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000160
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为41A(90mg,0.24mmol)和2A(87mg,0.24mmol)，制备得到64mg化合物41。
MS(ESI,m/z):697.1,699.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.57(s,1H),8.53-8.39(m,2H),8.24(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,2H),7.05-6.94(m,1H),6.59(s,1H),4.88-4.72(m,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.75-3.70(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.10-2.65(m,8H),2.23-1.91(m,4H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例42：
中间体42A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000161
化合物42A-1：
在氮气条件下，将5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(10g,42.36mmol)溶于二氯甲烷(80mL)。随后在-78℃条件下，向反应液中加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M,56.5mL,84.74mmol)并在该温度下继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和酒石酸钠钾水溶液(200mL)和二氯甲烷(100mL)并继续在室温搅拌1小时。混合液用二氯甲烷(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6g化合物42A-1。
MS(ESI,m/z):191.9,193.9[M+H] +。
化合物42A-2：
根据实施例1中制备化合物1C-1的方法，将原料替换为42A-1(6g,31.25mmol)，制备得到7.4g化合物42A-2。
MS(ESI,m/z):261.7,263.7[M+H] +。
化合物42A-3：
将化合物42A-2(7.4g,28.23mmol)、醋酸钠(4.63g,56.46mmol)和对甲 基苯磺酰肼(21.03g,112.9mmol)溶于乙醇(80mL)。将反应体系加热至90℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。向残余物中加入水(100mL)。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到6.4g化合物42A-3。
MS(ESI)M/Z:263.9,265.9[M+H] +。
化合物42A-4：
将化合物42A-3(3.3g,12.49mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中。向反应液中加入氢氧化锂(1.2g,49.97mmol)和水(10mL)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。向反应液中加入水(20mL)稀释，用1M盐酸调节其pH到4。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到2.5g化合物42A-4。
MS(ESI)M/Z:234.0,236.0[M-H] -。
化合物42A-5：
根据实施例1中1C-3制备化合物1C-4的方法，将原料替换为42A-4(3g,12.7mmol)，制备得到2.5g化合物42A-5。
MS(ESI,m/z):306.8,308.8[M+H] +。
化合物42A-6：
根据实施例1中1C-6制备化合物1C-7的方法，将原料替换为42A-5(2.5g,8.14mmol)，制备得到2.8g化合物42A-6。
MS(ESI,m/z):398.1[M+H] +。
化合物42A-7：
将化合物42A-6(1g,2.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后向反应液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)并继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。将所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰 胺(10mL)，并加入碳酸钾(1.74g,12.6mmol)。将反应体系加热至90℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.4g化合物42A-7。
MS(ESI)M/Z:277.9[M+H] +。
化合物42A-8：
根据实施例8中8A-8制备化合物8A-9的方法，将原料替换为42A-7(150mg,0.54mmol)，制备得到117mg化合物42A-8。
MS(ESI,m/z):292.2[M+H] +。
中间体42A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为42A-8(117mg,0.4mmol)，制备得到92mg化合物42A。
MS(ESI,m/z):262.3[M+H] +。
化合物42的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000162
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为42A(70mg,0.27mmol)和2A(96mg,0.27mmol)，制备得到35mg化合物42。
MS(ESI,m/z):585.1,587.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.75(s,1H),8.47(s,1H),8.45-8.40(m,1H),8.37(s,1H),8.22(s,1H),7.55(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.54(s,1H),3.93(s,3H),3.36(br s,4H),3.08(s,3H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例43：
中间体43A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000163
化合物43A-1
在氮气条件下，将2-碘-4-氟苯胺(3g,12.66mmol)、二甲基膦氧化物(1.18g,15.2mmol)、醋酸钯(142mg,0.63mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(549mg,0.95mmol)和二异丙基乙胺(3.27g,25.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。将反应体系加热至120℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.65g化合物43A-1。
MS(ESI)M/Z:187.9[M+H] +。
中间体43A：
根据实施例2中制备2A的方法，将原料替换为43A-1(450mg,2.4mmol)，制备得到200mg化合物43A。
MS(ESI,m/z):377.6,379.6[M+H] +。
化合物43的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000164
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为43A(33mg,0.087mmol)，制备得到10mg化合物43。
MS(ESI,m/z):600.2,602.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.39(s,1H),8.36-8.30(m,2H),8.20(s,1H),7.46(s,1H),7.18(s,1H),7.01-6.93(m,1H),6.77-6.71(m,1H),6.57(s,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.32(br s,2H),3.06(br s,5H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例44：
中间体44A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000165
化合物44A-1：
根据实施例43中制备43A的方法，将原料替换为2-碘-3氨基吡啶(500mg,2.27mmol)，制备得到300mg化合物44A-1。
MS(ESI,m/z):171.1[M+H] +。
中间体44A：
根据实施例2中制备2A的方法，将原料替换为44A-1(800mg,4.7mmol)，制备得到730mg化合物44A。
MS(ESI,m/z):360.9,362.9[M+H] +。
化合物44的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000166
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为44A(80mg,0.22mmol)，制备得到33mg化合物44。
MS(ESI,m/z):583.1,585.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.04(s,1H),9.01-8.96(m,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),8.19-8.17(m,1H),7.48(s,1H),7.19(s,1H),6.96(s,1H),6.58(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.32(br s,2H),3.07(br s,5H),1.91(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例45：
化合物45的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000167
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为14A(60mg,0.19mmol)和6A(49mg,0.19mmol)，制备得到49mg化合物45。
MS(ESI,m/z):566.1,568.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.79(s,1H),8.64-8.59(m,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.19(s,2H),7.01-6.95(m,1H),6.58(s,1H),3.88(br s,4H),3.82(s,3H),3.30(br s,2H),2.95(br s,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.33(s,3H),1.27(s,3H)。
实施例46：
中间体46A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000168
化合物46A-1：
将化合物31A-1(180mg,0.61mmol)溶于50％硫酸水溶液(5mL)中。将反应体系加热至85℃并继续搅拌4小时。LCMS监控原料消失后，将反应液冷却至室温并用1M氢氧化钠调节其pH到8。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到35mg化合物46A-1。
MS(ESI)M/Z:276.0[M+H] +。
中间体46A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为46A-1(45mg,0.16mmol)，制备得到35mg化合物46A。
MS(ESI,m/z):246.1[M+H] +。
化合物46的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000169
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为46A(35mg,0.14mmol)和2A(51mg,0.14mmol)，制备得到19mg化合物46。
MS(ESI,m/z):569.2,571.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.55(s,1H),8.56(s,1H),8.42(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.57(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.10(s,1H),7.08-6.99(m,1H),6.71(s,1H),5.04(s,2H),4.64(s,2H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),1.88(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例47：
中间体47A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000170
化合物47A-1：
将化合物10A-1(200mg,0.61mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(342mg,3.03mmol)和醋酸钠(99mg,1.21mmol)溶于甲醇(3mL)中并在室温搅拌30分钟。向反应液中加入醋酸(73mg,1.21mmol)和氰基硼氢化钠(76mg,1.21mmol)。反应体系在室温继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并加入碳酸钾(200mg)。将反应液加热至110℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并倒入水(30mL)中。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取， 合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到160mg化合物47A-1。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H] +。
中间体47A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为47A-1(160mg,0.43mmol)，制备得到130mg化合物47A。
MS(ESI,m/z):342.2[M+H] +。
化合物47的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000171
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为47A(130mg,0.38mmol)和2A(137mg,0.38mmol)，制备得到44mg化合物47。
MS(ESI,m/z):665.0,667.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.57(s,1H),8.49-8.45(m,2H),8.24(s,1H),7.35-7.17(m,4H),7.03-6.98(m,1H),6.52(s,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.52-3.45(m,1H),3.43-3.36(m,4H),2.94(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(s,3H),2.57-2.50(m,2H),2.31-2.15(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.86(s,3H),1.82(s,3H)。
实施例48：
中间体48A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000172
化合物48A-1：
在氮气条件下，将化合物1A-1(2g,8.0mmol)、三甲基硅基乙炔(2.36g,24mmol)、四三苯基膦钯(1.85g,1.6mmol)和碘化亚铜(0.15g,0.8mmol)溶于三乙胺(20mL)中。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到1.73g化合物48A-1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝10.4Hz,1H),3.97(s,3H),0.26(s,9H)。
化合物48A-2：
将化合物48A-1(2.6g,9.7mmol)和叠氮乙酸乙酯(1.26g,9.7mmol)溶于甲苯(30mL)中。将反应体系加热至100℃并继续搅拌2天。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2.8g化合物48A-2。
MS(ESI,m/z):397.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝10.5Hz,1H), 5.03(s,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.23(s,9H)。
化合物48A-3：
在0℃条件下，将化合物48A-2(2.8g,7.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。随后相反应液中加入四丁基氟化铵(1.85g,7.1mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1g化合物48A-3。
MS(ESI,m/z):325.1[M+H] +。
化合物48A-4：
根据实施例42中42A-3制备化合物42A-4的方法，将原料替换为48A-3(300mg,0.9mmol)，制备得到200mg化合物48A-4。
MS(ESI,m/z):297.1[M+H] +。
化合物48A-5：
将化合物48A-4(300mg,1.0mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(501mg,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中并继续在室温搅拌30分钟。随后向反应液中加入甲胺盐酸盐(137mg,2.0mmol)和二异丙基乙胺(524mg,4.1mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液经C18反相柱纯化。纯化条件：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在20分钟内，乙腈从20％升到70％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到100mg化合物48A-5。
MS(ESI,m/z):310.1[M+H] +。
化合物48A-6：
将化合物48A-5(100mg,0.3mmol)和碳酸钾(89mg,0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将反应体系加热至80℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温。反应液经C18反相柱纯化。纯化条件：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速35 mL/分钟；梯度在20分钟内，乙腈从20％升到60％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到45mg化合物48A-6。
MS(ESI,m/z):290.1[M+H] +。
中间体48：
将化合物48A-6(45mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。随后向反应液中加入硼烷二甲硫醚(59mg,0.78mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，缓慢向反应液中加入甲醇(1mL)淬灭并减压浓缩。残余物溶于乙醇(2mL)和水(0.4mL)中。随后加入铁粉(43mg,0.78mmol)和氯化铵(13mg,0.23mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并过滤，滤液经减压浓缩。得到40mg粗品化合物48A。
MS(ESI,m/z):246.2[M+H] +。
化合物48的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000173
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为48A(40mg,0.16mmol)和2A(41mg,0.1mmol)，制备得到25mg化合物48。
MS(ESI,m/z):568.9,570.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.67(s,1H),8.49(s,1H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),7.40-7.33(m,1H),7.55(m,1H),7.15-7.03(m,3H),6.53(s,1H),4.77-4.67(m,2H),3.97(s,3H),3.60-3.57(m,2H),3.09(s,3H),1.91(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例49：
中间体49A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000174
化合物49A-1：
根据实施例9中9A-3制备化合物9A-4的方法，将原料替换为2,4-二甲氧基苄胺(786mg,4.7mmol)，制备得到410mg化合物49A-1。
MS(ESI,m/z):439.1[M+H] +。
化合物49A-2：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为49A-1(380mg,0.87mmol)，制备得到308mg化合物49A-2。
MS(ESI,m/z):409.2[M+H] +。
中间体49A：
根据实施例11中9A-4制备化合物11A-1的方法，将原料替换为49A-1(250mg,0.61mmol)，制备得到212mg化合物49A。
MS(ESI,m/z):395.2[M+H] +。
化合物49的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000175
化合物49B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为49A(100mg,0.25mmol)和2A(91mg,0.25mmol)，制备得到117mg化合物49B。
MS(ESI,m/z):718.1,720.1[M+H] +。
化合物49：
根据实施例37中34制备化合物37的方法，将原料替换为49B(100mg,0.14mmol)，制备得到26mg化合物49。
MS(ESI,m/z):568.1.1,570.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.60(s,1H),8.56(s,1H),8.47(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.09-7.04(m,1H),6.70(s,1H),4.27(s,2H),3.97(s,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),1.90(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例50：
中间体50A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000176
化合物50A-1：
在氮气条件下，将化合物40A-2(150mg,0.52mmol)和三苯基膦(204mg,0.78mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入偶氮二甲酸二乙酯(135mg,0.78mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到70mg化合物50A-1。
MS(ESI,m/z):419.0[M+1] +。
中间体50A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为50A-1(65mg,0.16mmol)，制备得到56mg化合物50A。
MS(ESI,m/z):389.2[M+H] +。
化合物50的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000177
化合物50B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为50A(56mg,0.14mmol)和2A(52mg,0.14mmol)，制备得到38mg化合物50B。
MS(ESI,m/z):712.1,714.1[M+H] +。
化合物50：
将化合物50B(38mg,0.05mmol)溶于甲醇(2mL)中。随后向反应液中加入水合肼(27mg,0.54mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物经C18反相柱纯化。纯化条件：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在25分钟内，乙腈从15％升到55％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到8mg化合物50。
MS(ESI,m/z):582.1,584.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.53(s,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H)7.50(s,1H),7.19(s,1H)7.21(s,2H),7.03(s,1H),6.85(s,1H),4.35(s,1H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),2.91(br s,2H),2.22(br s,2H),2.24(br s,2H),1.88(s,3H)。
实施例51：
中间体51A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000178
将化合物33-5(4.9g,22.37mmol)溶于甲醇(50mL)中。随后在0℃条 件下向反应液中滴加二氯亚砜(3.99g,33.56mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控原料消失后，将反应液减压浓缩并加入水(50mL)。在0℃条件下用氢氧化钠(1N)调节其pH到7。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到4.4g化合物51A。
MS(ESI)M/Z:233.1,235.1[M+H] +。
中间体51B的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000179
化合物51B-1：
将化合物2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶(5g,26.5mmol)和2,4-二甲氧基苯甲胺(4.43g,26.5mmol)溶于乙腈(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中。随后向反应液中加入三乙胺(2.68g,26.5mmol)并继续在室温搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(200mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯 (100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6g化合物51B-1。
MS(ESI)M/Z:320.1[M+H] +。
化合物51B-2：
将化合物51B-1(6g,18.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。随后向反应液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.69g,37.58mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(300mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到7g化合物51B-2。
MS(ESI)M/Z:475.9,477.9,479.9[M+H] +。
化合物51B-3：
根据实施例37中34制备化合物37的方法，将原料替换为51B-2(6.5g,13.63mmol)，制备得到3g化合物51B-3。
MS(ESI,m/z):248.1,250.1[M+H] +。
化合物51B-4：
根据实施例1中1A-1制备化合物1A的方法，将原料替换为51B-3(3g,12.1mmol)，制备得到1.5g化合物51B-4。
MS(ESI,m/z):296.1[M+H] +。
化合物51B-5：
在氮气条件下，将化合物51B-4(1g,3.39mmol)、51A(658mg,2.82mmol)、甲磺酸(三-叔丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(162mg,0.28mmol)、四氟硼酸三叔丁基膦(82mg,0.28mmol)和磷酸钾(1199mg,5.65mmol)溶于二氧六环和(20mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中。将反应体系加热至60℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，所得残 余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到760mg化合物51B-5。
MS(ESI)M/Z:322.2[M+H] +。
化合物51B-6：
将化合物51B-5(260mg,0.81mmol)溶于四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中。向反应液中加入氢氧化锂(39mg,1.62mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩并用1N盐酸调节其pH到3。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到170mg粗品化合物51B-6。
MS(ESI)M/Z:308.1[M+H] +。
化合物51B-7：
将化合物51B-6(400mg,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向反应液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(594mg,1.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(505mg,3.91mmol)并在室温继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到300mg粗品化合物51B-7。
MS(ESI)M/Z:290.1[M+H] +。
化合物51B-8：
根据实施例11中9A-4制备化合物11A-1的方法，将原料替换为51B-7(170mg，0.59mmol)，制备得到140mg化合物51B-8。
MS(ESI,m/z):276.1[M+H] +。
化合物51B：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为51B-8(140mg, 0.51mmol)，制备得到53mg化合物51B。
MS(ESI,m/z):246.1[M+H] +。
化合物51的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000180
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为51B(57mg,0.23mmol)和2A(84mg,0.23mmol)，制备得到14mg化合物51。
MS(ESI,m/z):569.1,571.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.59(s,1H),8.60(s,1H),8.44(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.39-7.19(m,4H),7.06-7.01(m,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.48(t,J＝5.1Hz,2H),3.02(t,J＝5.1Hz,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例52：
化合物52的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000181
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为51B(80mg,0.33mmol)，制备得到25mg化合物52。
MS(ESI,m/z):621.1,623.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.52(s,1H),8.88(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.72–8.69(m,2H),8.53(s,1H),8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.07(s,2H),3.95(s,3H),3.74 (s,3H),3.51(t,J＝5.1Hz,2H),3.03(t,J＝5.1Hz,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例53：
化合物53的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000182
化合物53A：
将化合物6A(2.7g,9.43mmol)和35A(3.6g,9.43mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中。随后，向上述反应液中加入甲烷磺酸(2.72g,28.28mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并经反相C18柱纯化。纯化条件：色谱柱330g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速70mL/分钟；梯度在20分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长254nm。收集产品，减压浓缩，得到3.4g化合物53A。
MS(ESI,m/z):631.2,633.2[M+H] +。
化合物53B：
将化合物53A(3.4g,5.38mmol)溶于乙醇(40mL)和水(8mL)的混合溶剂中。随后，向上述反应液中加入铁粉(1.50g,26.92mmol)和氯化铵(0.86g,16.15mmol)并将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到2.8g化合物53B。
MS(ESI,m/z):601.2,603.2[M+H] +。
化合物53：
在0℃条件下，将化合物53B(2.8g,4.66mmol)溶于吡啶(20mL)中。随后向反应液中加入甲烷磺酰氯(1.07g,9.31mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(3mL)淬灭后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，所得粗产品经C18反相柱纯化。纯化条件：色谱柱330g C18反相柱；流动相，水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速，70mL/分钟；梯度，在30分钟内，乙腈从5％升到60％；检测波长，254nm。收集产品，减压冻干，得到2.2g化合物53。
MS(ESI,m/z):679.2,681.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.11(s,1H),8.84-8.79(m,2H),8.60(d,J＝9.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),7.58(s,2H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),3.89(s,4H),3.67(s,3H),3.30(br s,2H),2.95(br s,5H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.89(br s,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(s,1H),8.68(br s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),7.49(s,1H),7.40(s,1H),6.58(s,1H),3.99-3.91(m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.22(t,J＝5.4Hz,2H),3.01(s,3H),2.94(t,J＝5.4Hz,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例54：
化合物54的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000183
化合物54A：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为6A(130mg,0.46mmol)和32A(150mg,0.46mmol)，制备得到110mg化合物54A。
MS(ESI,m/z):579.3,581.3[M+H] +。
化合物54B：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为54A(100mg,0.17mmol)，制备得到89mg化合物54B。
MS(ESI,m/z):549.3,551.3[M+H] +。
化合物54：
根据实施例32中间体32C制备32的方法，将原料替换为54B(80mg,0.15mmol)，制备得到47mg化合物54。
MS(ESI,m/z):627.2,629.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.64(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.21-7.12(m,4H),6.53(s,1H),3.92-3.67(m,7H),3.29-3.26(m,2H),2.94-2.90(m,5H),1.31(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例55：
中间体55A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000184
化合物55A-1：
将2-甲基咪唑(3g,36.5mmol)和无水碳酸钾(10.1g,73.1mmol)溶于乙腈(25mL)中。随后向反应液中加入N-叔丁氧羰基-溴乙胺(8.2g,36.5mmol)。将反应体系加热至70℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物经反相C18柱纯化，纯化条件如下：色谱柱120g C18反相柱；流动相水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速60mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从30％升到80％；检测波长220nm。收集产品，减压冻干，得到1.7g化合物55A-1。
MS(ESI)M/Z:226.3[M+H] +。
化合物55A-2：
将化合物55A-1(2.5g,11.1mmol)溶于乙腈(50mL)中。随后向反应液中加入N-碘代丁二酰亚胺(3.8g,16.7mmol)。将反应液用微波反应仪加热至120℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物经反相C18柱纯化，纯化条件如下：色谱柱120g C18反相柱；流动相水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速60mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从30％升到80％；检测波长220nm。收集产品，减压冻干，得到1.1g化合物55A-2。
MS(ESI)M/Z:352.1[M+H] +。
化合物55A-3：
将化合物55A-2(900mg,2.56mmol)、1A(990mg,3.33mmol)和无水碳 酸钾(708mg,5.13mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。随后向反应液中加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(167mg,0.26mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到300mg化合物55A-3。
MS(ESI)M/Z:395.2[M+H] +。
化合物55A-4：
根据实施例42中42A-6制备化合物42A-7的方法，将原料替换为55A-3(270mg,0.68mmol)，制备得到130mg化合物55A-4。
MS(ESI,m/z):274.8[M+H] +。
化合物55A-5：
根据实施例8中8A-8制备化合物8A-9的方法，将原料替换为55A-4(130mg,0.47mmol)，制备得到90mg化合物55A-5。
MS(ESI,m/z):289.1[M+H] +。
中间体55A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为55A-5(90mg,0.31mmol)，制备得到70mg化合物55A。
MS(ESI,m/z):259.2[M+H] +。
化合物55的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000185
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为55A(72mg，0.28mmol)和2A(101mg,0.28mmol)，制备得到37mg化合物55。
MS(ESI,m/z):582.0,584.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.91(s,1H),8.34-8.30(m,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.57(s,1H),7.53-7.45(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.77(s,1H),6.66(s,1H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.41(t,J＝5.4Hz,2H),2.90(s,3H),2.37(s,3H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H)。
实施例56：
中间体56A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000186
化合物56A-1：
根据实施例1中1C-5制备化合物1C-6的方法，将原料替换为34A-5(10g,30.2mmol)，制备得到12.5g化合物56A-1。
MS(ESI,m/z):458.1[M+H] +。
化合物56A-2：
根据实施例1中1C-6制备化合物1C-7的方法，将原料替换为56A-1(12.1g,26.5mmol)，制备得到10g化合物56A-2。
MS(ESI,m/z):501.2[M+H] +。
化合物56A-3：
根据实施例1中1C-8制备化合物1C-9的方法，将原料替换为56A-2(3g,6.0mmol)，制备得到2.4g化合物56A-3。
MS(ESI,m/z):401.0[M+H] +。
化合物56A-4：
将化合物56A-3(2.4g,6.0mmol)和丙酮(0.7g,12.0mmol)溶于甲醇(20mL)中。随后向反应液中加入无水乙酸钠(1.5g,18.0mmol)并继续在室温搅拌30分钟。随后向反应液中加入冰醋酸(0.72g,12.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.75g,12.0mmol)。该反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。将所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后向反应液中加入无水碳酸钾(4.2g,30.5mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2.12g化合物56A-4。
MS(ESI)M/Z:423.2[M+H] +。
中间体56A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为56A-4(2.12g,5.02mmol)，制备得到1.67g化合物56A。
MS(ESI,m/z):393.3[M+H] +。
化合物56的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000187
化合物56B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为55A(2.4g,6.12mmol)和2A(1.98g,5.5mmol)，制备得到2.88g化合物56B。
MS(ESI,m/z):716.3,718.3[M+H] +。
化合物56C：
根据实施例37中34备化合物37的方法，将原料替换为56B(2.88g,4.02mmol)，制备得到1.2.g化合物56C。
MS(ESI,m/z):596.2,598.2[M+H] +。
化合物56：
将化合物56C(100mg,0.17mmol)和无水碳酸钾(232mg,1.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，随后向反应液中加入2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(195mg,0.84mmol)。将反应体系加热至120℃并继续搅拌2天。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并经高压制备，制备条件：制备柱XSelect CSH Prep C18 OBD column,19 x 250mm,5μm；流动相A水(0.1％甲酸),流动相B乙腈；流速25mL/min；梯度25％B到70％B in 25min；检测波长254/220nm。收集产品，减压冻干，得到3mg化合物56。
MS(ESI,m/z):667.2,669.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.58(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.45(s,1H),7.29-7.19(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.57(s,1H),4.28-4.26(m,2H),3.93-3.89(m,4H),3.33-3.30(m,2H),3.02-2.96(m,4H),2.41(s,6H),1.86(d,J＝13.2Hz,6H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例57：
化合物57的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000188
化合物57：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为49A(100mg, 0.25mmol)，制备得到133mg化合物57。
MS(ESI,m/z):770.3,772.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.56(s,1H),8.95(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.73-8.70(m,2H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.03(s,1H),6.58(s,1H),6.51-6.45(m,2H),4.17(s,2H),4.06(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,2H),3.64(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例58：
化合物58的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000189
化合物58A：
将化合物2-(二甲基亚膦酰基)苯胺(1.37g,8.1mmol)和2,4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶(1.99g,9.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，随后向反应液中加入二异丙基乙胺(2.09g,16.2mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到1.82g化合物58A。
MS(ESI)M/Z:338.1,340.1[M+H] +。
化合物58：
在氮气氛围下，将化合物58A(100mg,0.3mmol)、1C(76mg,0.3mmol)和无水碳酸钾(82mg,0.59mmol)溶于叔丁醇(3mL)中。随后向反应液中加 入三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,0.03mmol)和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(21mg,0.04mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到103mg化合物58。
MS(ESI)M/Z:560.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.38(s,1H),8.96-8.87(m,1H),8.69(s,1H),7.71(m,J＝5.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(s,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.59(s,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.32(t,J＝5.4Hz,2H),3.10-3.03(m,5H),1.90(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例59：
化合物59的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000190
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为10A(71mg,0.23mmol)和2A(65mg,0.18mmol)，制备得到12mg化合物59。
MS(ESI,m/z):637.2,639.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.59(s,1H),8.57(s,1H),8.50-8.41(m,2H),8.26(s,1H),7.39(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.23(s,1H),4.54(t,J＝7.2Hz,1H),4.33(t,J＝8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.45(t,J＝8.1Hz,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例60：
中间体60A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000191
化合物60A-1：
在氮气氛围和0℃条件下，将氢化钠(60％,0.69g,17.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，随后向反应液中分批加入2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(2.5g,13.3mmol)并继续在该温度下搅拌10分钟。随后向反应液中加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(2.88g,17.29mmol)并继续在该温度下搅拌10分钟后，将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3.9g化合物60A-1。
MS(ESI)M/Z:318.1,320.1[M+H] +。
中间体60A：
根据实施例1中1B-2制备化合物1B的方法，将原料替换为60A-1(5.76g,18.08mmol)，制备得到3g化合物60A。
MS(ESI,m/z):503.3,505.3[M+H] +。
化合物60的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000192
化合物60B：
根据实施例58中58A和1C制备化合物58的方法，将原料替换为60A(80 mg,0.16mmol)，制备得到70mg化合物60B。
MS(ESI,m/z):725.4[M+H] +。
化合物60：
根据实施例36中36B制备化合物36的方法，将原料替换为60B(148mg,0.2mmol)，制备得到21mg化合物60。
MS(ESI,m/z):595.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ13.04(s,1H),9.77(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.68(m,4H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.16(s,1H),6.87(dd,J＝3.6,2.1Hz,1H),6.74(dd,J＝3.6,2.1Hz,1H),6.61(s,1H),3.96(s,3H),3.83(s,3H),3.34(t,J＝5.4Hz,2H),3.11-3.06(m,5H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例61：
化合物61的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000193
化合物61A：
根据实施例1中1B-2制备化合物1B的方法，将原料替换为2,4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶(1.85g,9.04mmol)，制备得到1g化合物61A。
MS(ESI,m/z):390.0,392.0[M+H] +。
化合物61：
根据实施例58中58A和1C制备化合物58的方法，将原料替换为61A(100mg,0.26mmol)，制备得到46mg化合物61。
MS(ESI,m/z):612.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ13.22(s,1H),9.54(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.72-8.70(m,2H),8.65(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.30(s,1H),6.62(s,1H),3.95(s,3H),3.82(s,3H),3.36(t,J＝5.4Hz,2H),3.13-3.07(m,5H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例62：
化合物62的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000194
化合物62：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为47A(100mg,0.29mmol)和1B(100mg,0.24mmol)，制备得到42mg化合物62。
MS(ESI,m/z):717.3,719.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.63(s,1H),8.86-8.78(m,3H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,1H),6.58(s,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.28-3.26(m,2H),2.96-2.86(m,4H),2.23(s,3H),2.18-2.06(m,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.90-1.80(m,4H)。
实施例63：
中间体63A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000195
化合物63A-1：
根据实施例47中10A-1制备化合物47A-1的方法，将原料替换为3-氧代氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(2.2g,12.9mmol)，制备得到0.9g化合物63A-1。
MS(ESI,m/z):430.2[M+H] +。
化合物63A-2：
将化合物63A-1(300mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，随后向反应液中加入三氟乙酸(1mL)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后减压浓缩。所得残余物溶于甲醇(5mL)中。向反应液中加入丙酮(203mg,3.49mmol)并继续在室温搅拌30分钟。向反应液中加入氰基硼氢化钠(88mg,1.4mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到150mg化合物63A-2。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H] +。
中间体63：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为63A-2(150mg,0.4mmol)，制备得到87g化合物63A。
MS(ESI,m/z):342.2[M+H] +。
化合物63的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000196
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为63A(87mg,0.26mmol)，制备得到64mg化合物63。
MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.50(s,1H),8.87(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.3(s,1H),7.63(s,1H),7.32(s,1H),6.99(s,1H),6.27(s,1H),4.53-4.44(m,1H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.30-3.20(m,4H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),2.79-2.71(m,1H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)。
实施例64：
化合物64的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000197
将化合物28(100mg,0.18mmol)和3-氧杂环丁酮(63mg,0.88mmol)溶于甲醇(3mL)中并在室温搅拌30分钟。向反应液中加入醋酸(21mg,0.35mmol)和氰基硼氢化钠(22mg,0.35mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到64mg化合物64A。
MS(ESI,m/z):624.2,626.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.67(s,1H),8.50-8.40(m,2H),8.23(s,1H),7.39(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.27-7.15(m,2H),7.06-6.98(m,1H),6.01(s,1H),4.96(t,J＝6.3Hz,2H),4.86-4.76(m,1H),4.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.07(t,J＝6.0Hz,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例65：
中间体65A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000198
化合物65A-1：
根据实施例47中10A-1制备化合物47A-1的方法，将原料替换为3-氟-4- 氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(828mg,3.81mmol)，制备得到50mg化合物65A-1。
MS(ESI,m/z):476.2[M+H] +。
化合物65A-2：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为甲醛水溶液(40％,200mg,2.67mmol)，制备得到200mg化合物65A-2。
MS(ESI,m/z):390.2[M+H] +。
中间体65A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为65A-2(110mg,0.28mmol)，制备得到64mg化合物65A。
MS(ESI,m/z):360.2[M+H] +。
化合物65的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000199
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为65A(30mg,0.08mmol)和2A(30mg，0.08mmol)，制备得到11mg化合物65。
MS(ESI,m/z):683.2,685.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.53(s,1H),8.48-8.42(m,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.45(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.26-7.14(m,2H),7.04-7.97(m,1H),6.59(s,1H),4.87(d,J＝48.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.73-3.71(m,1H),3.55-3.05(m,5H),2.96-2.92(m,1H),2.53-2.29(m,6H),1.90(s,3H),1.85(s,3H),1.83-1.76(m,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-196.73。
实施例66：
化合物66A和66B的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000200
化合物65(168mg,0.25mmol)用手性柱制备分离，制备条件：手性柱:Lux 5μm Cellulose-4,2.12 x 25cm,5μm；流动相A:正己烷(10mM氨甲醇溶液),流动相B:乙醇；流速:20mL/min；51分钟内50％B等度洗脱；检测波长:205/260nm；RT 1:22分钟；RT 2:34.5分钟。收集产品，减压冻干，得到保留时间为RT 1:22分钟的产品为15mg化合物66A(100％ee),得到保留时间为RT 2:34.5分钟的产品为12mg化合物66B(99.7％ee)。
化合物66A与66B互为对映异构体，绝对构型未确定。
66A：MS(ESI,m/z):683.3,685.3[M+H] +。
66B：MS(ESI,m/z):683.2,685.2[M+H] +。
66A： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.83(s,1H),8.56-8.47(m,2H),8.30(s,1H),7.75(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),6.69(s,1H),5.01(d,J＝48.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.84-3.31(m,6H),3.23-3.93(m,3H),2.88-2.64(m,5H),1.96(s,3H),1.91(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-196.86。
66B： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.72(s,1H),8.58-8.51(m,2H),8.31(s,1H),7.45(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.68(s,1H),5.01(d,J＝48.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.84-3.31(m,6H),3.23-3.93(m,3H),2.88-2.64(m,5H),1.96(s,3H),1.91(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-196.86。
实施例67：
化合物67的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000201
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为65A(30mg,0.08mmol)，制备得到19mg化合物67。
MS(ESI,m/z):735.2,737.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.48(s,1H),8.88(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),8.73-8.69(m,2H),8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.44(s,1H),7.01(s,1H),6.66(s,1H),4.89(d,J＝48.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.77-3.75(m,1H),3.72(s,3H),3.55-3.04(m,5H),3.00-2.96(m,1H),2.54-2.28(m,6H),2.18(d,J＝4.8Hz,3H),2.14(d,J＝4.8Hz,3H),1.81(d,J＝12.9Hz,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-196.72。
实施例68：
化合物68的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000202
化合物67(50mg,0.07mmol)用手性柱制备，制备条件：手性柱CHIRALPAK IC,2 x 25cm,5μm；流动相A:正己烷:甲基叔丁基醚＝1:1(0.5％2M氨甲醇溶液),流动相B:乙醇；流速:20mL/min；25分钟内30％B等度洗脱；检测波长:260/210nm；RT:23.47分钟。收集产品，减压冻干，得到保留时间为RT:23.47分钟的产品为11mg化合物68(分离得到四个可能对应异构体的当中一个；100％ee)。
MS(ESI,m/z):735.2,737.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.51(s,1H),8.89(dd,J＝9.3Hz,5.1Hz,1H),8.73-8.69(m,2H),8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.35(s,1H),7.03(s,1H),6.60(s,1H),4.89(d,J＝49.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.85-3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.55-3.35(m,1H),3.34-3.22(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.55-2.26(m,6H),2.18(d,J＝4.8Hz,3H),2.14(d,J＝4.8Hz,3H),1.86-1.85(m,1H)。
实施例69：
中间体69A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000203
化合物69A-1：
将化合物63A-1(250mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。随后向反应液中加入三氟乙酸(0.5mL)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后向反应液中加入无水碳酸钾(482mg,3.5mmol)和1-溴-2-氟乙烷(370mg,2.9mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到100mg化合物69A-1。
MS(ESI,m/z):376.2[M+H] +。
中间体69A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为69A-1(100mg,0.27mmol)，制备得到60mg化合物69A。
MS(ESI,m/z):346.2[M+H] +。
化合物69的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000204
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为69A(60mg,0.17mmol)和2A(52mg,0.15mmol)，制备得到20mg化合物69。
MS(ESI,m/z):669.2,671.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.54(s,1H),8.51-8.39(m,2H),8.24(s,1H), 7.46(s,1H),8.38-7.17(m,3H),7.06-6.97(m,1H),6.25(s,1H),4.70-4.62(m,1H),4.55-4.44(m,2H),4.19-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.43-3.41(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.11-2.92(m,4H),1.90(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例70：
中间体70A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000205
化合物70A-1：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为环丙甲醛(230mg,3.3mmol)，制备得到430mg化合物70A-1。
MS(ESI,m/z):384.2[M+H] +。
中间体70A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为70A-1(150mg,0.39mmol)，制备得到120mg化合物70A。
MS(ESI,m/z):354.2[M+H] +。
化合物70的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000206
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为70A(120mg,0.34mmol)，制备得到55mg化合物69。
MS(ESI,m/z):729.2,731.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.52(s,1H),8.88(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.73-8.69(m,2H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.37(s,1H), 7.00(s,1H),6.27(s,1H),4.65-4.53(m,1H),4.37-4.29(m,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.41(t,J＝8.1Hz,2H),3.29(t,J＝5.7Hz,2H),3.02(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(d,J＝7.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),0.982-0.840(m,1H),0.625-0.542(m,2H),0.267-0.194(m,2H)。
实施例71：
化合物71的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000207
化合物71：
根据实施例37中34制备化合物37的方法，将原料替换为57(133mg,0.17mmol)，制备得到12mg化合物71。
MS(ESI,m/z):620.1.1,622.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.53(s,1H),8.88-8.83(m,1H),8.74-8.70(m,2H),8.52(s,1H),8.33(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.54(s,1H),6.99(s,1H),6.77(s,1H),4.36(s,2H),4.04(s,2H),3.93(s,3H),3.75(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例72：
化合物72的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000208
将化合物71(146mg,0.24mmol)、冰醋酸(71mg,1.18mmol)和丙酮(137mg,2.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并继续在室温搅拌30分钟。随后向反应液中加入氰基硼氢化钠(249mg,1.18mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS 监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到98mg化合物72。
MS(ESI,m/z):662.2,664.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.56(s,1H),8.95(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.73-8.70(m,2H),8.49(s,1H),8.34(s,1H),7.68(d,J＝9.9Hz,1H),7.51(s,1H),6.99(s,1H),6.73(s,1H),4.23(s,2H),3.95-3.92(m,5H),3.76(s,3H),3.23-3.12(m,1H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
实施例73：
中间体73A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000209
化合物73A-1：
将化合物6A-4(200mg,0.73mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，随后向反应液中加入三氟乙酸酐(766mg,3.65mmol)并继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到250mg化合物73A-1。
MS(ESI,m/z):371.2[M+H] +。
化合物73A-2：
根据实施例11中9A-4制备化合物11A-1的方法，将原料替换为73A-1(168mg,0.45mmol)，制备得到93mg化合物73A-2。
MS(ESI,m/z):357.1[M+H] +。
中间体73A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为73A-2(93mg,0.26mmol)，制备得到70mg化合物73A。
MS(ESI,m/z):327.2[M+H] +。
化合物73的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000210
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为73A(70mg,0.21mmol)和2A(77mg,0.21mmol)，制备得到43mg化合物73。
MS(ESI,m/z):650.2,652.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.61(s,1H),8.52-8.44(m,2H),8.25(s,1H),7.38-7.19(m,3H),7.06-6.98(m,1H),6.67(s,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.83-3.75(m,2H),3.49(t,J＝5.7Hz,2H),3.05(t,J＝5.7Hz,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-70.35。
实施例74：
中间体74A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000211
化合物74A-1：
将化合物33A-5(500mg,2.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后向反应液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1042mg,2.74mmol),并继续在室温搅拌30分钟。向反应液中加入环丙胺(196mg,3.42mmol)和二异丙基乙胺(738mg,5.71mmol)并继续在室温搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到500mg化合物74A-1。
MS(ESI,m/z):258.0,260.0[M+H] +。
化合物74A-2：
在氮气氛围下，将化合物74A-1(700mg,2.71mmol)、1A(967mg,3.25mmol)和无水磷酸钾(1.1g,5.42mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)，随后向反应液中加入甲磺酸(三叔丁基膦基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(155mg,0.27mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(79mg,0.27mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到700mg化合物74A-2。
MS(ESI,m/z):349.2[M+H] +。
化合物74A-3：
将化合物74A-2(680mg,1.95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后向反应液中加入无水碳酸钾(1079mg,7.81mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到230mg化合物74A-3。
MS(ESI,m/z):329.2[M+H] +。
化合物74A-4：
根据实施例11中9A-4制备化合物11A-1的方法，将原料替换为74A-3(240mg,0.73mmol)，制备得到110mg化合物74A-4。
MS(ESI,m/z):315.2[M+H] +。
化合物74A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为74A-4(110mg,0.35mmol)，制备得到80mg化合物74A。
MS(ESI,m/z):285.3[M+H] +。
化合物74的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000212
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为74A(70mg,0.25mmol)，制备得到15mg化合物74。
MS(ESI,m/z):660.2,662.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.58(s,1H),8.95(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.72-8.68(m,2H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),7.70-7.58(m,1H),7.45(s,1H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),3.93(s,3H),3.71(s,3H),3.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.80-2.72(m,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),0.84-0.77(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。
实施例75：
化合物75的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000213
化合物75A：
根据实施例56中56C制备化合物56的方法，将原料替换为4-甲烷磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(281mg,1.01mmol)，制备得到250mg化合物75A。
MS(ESI,m/z):779.4,781.4[M+H] +。
化合物75：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为甲醛水溶液(37％,177mg,2.18mmol)，制备得到7mg化合物75。
MS(ESI,m/z):693.4,695.4[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.59(s,1H),8.54(s,1H),8.28(s,1H),7.46(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.28-7.15(m,2H),7.04-6.95(m,1H),6.63(s,1H),4.13(s,1H),4.04-3.91(m,4H),3.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.32-3.15(m,3H),3.03(t,J＝5.7Hz,2H),2.60-2.31(m,6H),2.22-2.02(m,2H),1.95(s,3H),1.90(s,3H),1.40(s,3H),1.38(s,3H)。
实施例76：
中间体76A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000214
化合物76A-1：
在氮气氛围下，将化合物1B-2(5g,22.81mmol)溶于甲苯(125mL)，随后向反应液中加入lawesson reagent(劳森试剂，18.45g,45.62mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3g化合物76A-1。
MS(ESI,m/z):238.2[M+H] +。
化合物76A：
根据实施例1中1B-2制备化合物1B的方法，将原料替换为76A-1(3g,12.64mmol)，制备得到2g化合物76A。
MS(ESI,m/z):428.0,430.0[M+H] +。
化合物76的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000215
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为76A(109mg,0.25mmol)和47A(87mg,0.25mmol)，制备得到2mg化合物76。
MS(ESI,m/z):733.2,735.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.72(s,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),8.23(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(s,1H),6.59-6.49(m,1H),6.46(s,1H),3.88(s,3H),3.61(s,3H),3.55-3.44(m,3H),3.39(t,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.73-2.60(m,5H),2.51(s,3H),2.46(s,3H),2.37-2.21(m,2H),2.03-1.93(m,2H)。
实施例77：
化合物77A和77B的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000216
根据实施例56中56C制备化合物56的方法，将原料替换为3-溴环氧丁烷(103mg,0.75mmol)，制备得到6mg化合物77A和4mg化合物77B。
77A：MS(ESI,m/z):652.2,654.2[M+H] +。
77B：MS(ESI,m/z):652.2,654.2[M+H] +。
77A： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.56(s,1H),8.50-8.42(m,2H),8.21(s,1H),7.47(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),5.43-5.34(m,1H),5.23(t,J＝6.4Hz,2H),5.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.93-3.84(m,4H),3.26(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),1.87(s,3H),1.84 (s,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H)。
77B： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.77(s,1H),8.66(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),7.43(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.06(s,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),5.27-5.17(m,1H),4.96-4.86(m,4H),3.94-3.86(m,4H),3.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,2H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.30(s,3H),1.29(s,3H)。
实施例78：
化合物78的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000217
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物50(40mg,0.07mmol)和多聚甲醛(31mg,0.35mmol)，制备得到17mg化合物78。
MS(ESI,m/z):610.2,612.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.57(s,1H),8.39(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.23(s,1H),7.55(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),3.97-3.90(m,4H),3.79(s,3H),3.18-3.05(m,1H),3.04-3.94(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.52(s,6H),2.42-2.31(m,1H),1.88(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例79：
化合物79的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000218
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物51(50mg, 0.09mmol)和甲醛水溶液(40％,13mg,0.18mmol)，制备得到35mg化合物79。
MS(ESI,m/z):583.2,585.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.69(s,1H),8.58(s,1H),8.45(dd,J＝8.7Hz,4.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27-7.14(m,3H),7.06-6.98(m,1H),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.38(t,J＝5.4Hz,2H),3.16(s,3H),3.03(t,J＝5.4Hz,2H),1.88(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例80：
化合物80的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000219
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物52(100mg,0.16mmol)和甲醛水溶液(40％,24mg,0.32mmol)，制备得到33mg化合物80。
MS(ESI,m/z):635.2,637.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.84-8.77(m,2H),8.72(s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),3.33(t,J＝4.2Hz,2H),3.15(s,3H),3.03(t,J＝4.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.98(s,3H)。
实施例81：
中间体81A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000220
化合物81A-1：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为35A(2.4g,6.3mmol)，制备得到2g化合物81A-1。
MS(ESI,m/z):351.1,353.1[M+H] +。
化合物81A：
根据实施例32中32C制备化合物32的方法，将原料替换为81A-1(590mg,1.68mmol)，制备得到300mg化合物81A。
MS(ESI,m/z):429.0,431.0[M+H] +。
化合物81的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000221
将化合物81A(88mg,0.2mmol)、51B(50mg,0.2mmol)和氯化铵(109mg,2mmol)溶于乙醇(2mL)中。将反应体系加热至85℃并继续搅拌16小时。LCMS显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到40mg化合物81。
MS(ESI,m/z):638.1,640.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.14(s,1H),8.86-8.79(m,2H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.06(s,1H),3.94(s,3H),3.70(s,3H),3.48(t,J＝4.8Hz,2H),2.99(t,J＝4.8Hz,2H),2.95(s,3H)。
实施例82：
化合物82的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000222
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物52(85mg,0.14mmol)，制备得到20mg化合物82。
MS(ESI,m/z):663.2,665.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.63(s,1H),8.84-8.77(m,2H),8.74(s, 1H),8.51(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.53(s,1H),4.59-4.43(m,1H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),2.95(t,J＝5.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.99(s,3H),1.31(s,3H),1.29(s,3H)。
实施例83：
化合物83的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000223
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为44A(126mg,0.35mmol)和6A(100mg,0.35mmol)，制备得到33mg化合物83。
MS(ESI,m/z):611.2,613.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.03(s,1H),9.04-8.96(m,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.18(d,J＝4.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.12(s,1H),6.99-6.91(m,1H),6.58(s,1H),3.98-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.32(t,J＝4.8Hz,2H),2.97(t,J＝4.8Hz,2H),1.90(s,3H),1.86(s,3H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例84：
中间体84A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000224
化合物84A-1：
根据实施例47中10A-1制备化合物47A-1的方法，将原料替换为3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1693mg,8.5mmol)，制备得到500mg化合物84A-1。
MS(ESI,m/z):458.1[M+H] +。
化合物84A-2：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为甲醛水溶液(40％,82mg,1.1mmol)，制备得到80mg化合物84A-2。
MS(ESI,m/z):372.2[M+H] +。
中间体84A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为84A-2(80mg,0.22mmol)，制备得到45mg化合物84A。
MS(ESI,m/z):342.2[M+H] +。
化合物84的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000225
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为84A(70mg,0.21mmol)，制备得到8mg化合物84。
MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.62(s,1H),8.86-8.71(m,3H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),7.76(s,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),6.60(s,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.65-3.59(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.28(s,3H),2.20(t,J＝10.5Hz,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.96-1.87(m,2H),1.74-1.53(m,3H)。
实施例85：
化合物85的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000226
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为6A(100mg,0.35mmol)和5A(109mg,0.31mmol)，制备得到46mg化合物85。
MS(ESI,m/z):598.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.36(s,1H),9.20(dd,J＝9.6Hz,4.4Hz,1H),8.66-8.64(m,2H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.76-7.56(m,2H),7.21(s,1H),6.58(s,1H),3.96-3.89(m,1H),3.38(s,3H),3.73(s,3H),3.32(t,J＝5.6Hz,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例86：
中间体86A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000227
化合物86A-1：91
根据实施例51中2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶制备化合物51B-1的方法，将原料替换为异丙胺(1.57g,26.5mmol)，制备得到3g化合物86A-1。
MS(ESI,m/z):212.1[M+H] +。
化合物86A-2：
根据实施例24中1C-2制备化合物24B-1的方法，将原料替换为86A-1(3g,14.2mmol)，制备得到3.81g化合物86A-2。
MS(ESI,m/z):290.0,292.0[M+H] +。
化合物86A-3：
根据实施例1中1A-1制备化合物1A的方法，将原料替换为86A-2(5.3g,18.3mmol)，制备得到3.54g化合物86A-3。
MS(ESI,m/z):338.3[M+H] +。
化合物86A-4：
根据实施例51中51B-4制备化合物51B-5的方法，将原料替换为86A-3(3.54g,10.5mmol)，制备得到1.7g化合物86A-4。
MS(ESI,m/z):364.1[M+H] +。
化合物86A-5：
根据实施例51中51B-5制备化合物51B-6的方法，将原料替换为86A-4(1.7g,4.68mmol)，制备得到1.6g化合物86A-5。
MS(ESI,m/z):350.3[M+H] +。
化合物86A-6：
根据实施例51中51B-6制备化合物51B-7的方法，将原料替换为86A-5(1.72g,4.92mmol)，制备得到1.4g化合物86A-6。
MS(ESI,m/z):332.3[M+H] +。
化合物86A-7：
根据实施例11中9A-4制备化合物11A-1的方法，将原料替换为86A-6(1.4g,4.23mmol)，制备得到1.3g化合物86A-7。
MS(ESI,m/z):318.1[M+H] +。
化合物86A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为86A-7(1.35g,4.25mmol)，制备得到0.9g化合物86A。
MS(ESI,m/z):288.2[M+H] +。
化合物86的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000228
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为86A(75mg,0.26mmol)和81A(112mg,0.26mmol)，制备得到56mg化合物86。
MS(ESI,m/z):680.2,682.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.00(s,1H),9.02(d,J＝5.1Hz,1H),8.93(d,J＝5.1Hz,1H),8.86(s,1H),8.70(s,1H),8.58(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.66-7.40(m,2H),4.67-4.52(m,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.35(t,J＝5.4Hz,2H),3.08(s,3H),3.03(t,J＝5.4Hz,2H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。
实施例87：
中间体87A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000229
化合物87A-1：
根据实施例47中10A-1制备化合物47A-1的方法，将原料替换为四氢吡喃酮(204mg,2.04mmol)，制备得到163mg化合物87A-1。
MS(ESI,m/z):359.2[M+H] +。
中间体87A:
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为87A-1(163mg,0.46mmol)，制备得到130mg化合物87A。
MS(ESI,m/z):329.3[M+H] +。
化合物87的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000230
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为87A(50mg,0.15mmol)和2A(55mg,0.15mmol)，制备得到26mg化合物87。
MS(ESI,m/z):652.2,654.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.67(s,1H),8.48(dd,J＝8.1Hz,4.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.23-7.15(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.57(s,1H),4.13-4.04(m,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.66-3.36(m,5H),3.00-2.93(m,2H),1.97-1.86(m,7H),1.84(s,3H)。
实施例88：
化合物88的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000231
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为87A(50mg,0.15mmol)，制备得到45mg化合物88。
MS(ESI,m/z):704.2,706.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.54(s,1H),8.89(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.73-8.68(m,2H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.41(s,1H),7.03(s,1H),6.58(s,1H),4.14-4.03(m,2H),3.89(s,3H),3.72(m,3H),3.67-3.56(m,1H), 3.55-3.40(m,4H),3.03-2.93(m,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.00-1.83(m,4H)。
实施例89：
化合物89的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000232
化合物89A：
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物52(150mg,0.24mmol)和6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(102mg,0.48mmol)，制备得到88mg化合物89A。
MS(ESI,m/z):815.2,817.2[M+H] +。
化合物89：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为89A(50mg,0.06mmol)，制备得到16mg化合物89。
MS(ESI,m/z):729.2,731.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.50(s,1H),8.87(dd,J＝9.6Hz,4.0Hz,1H),8.72-8.65(m,2H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.59(s,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),6.20(s,1H),4.04-3.94(m,3H),3.86(s,3H),3.84-3.79(m,2H),3.72(s,3H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.64(m,5H),2.30-2.23(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例90：
化合物90的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000233
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为89A(50mg,0.06mmol)和丙酮(11mg,0.14mmol)，制备得到4mg化合物90。
MS(ESI,m/z):757.2,759.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.49(s,1H),8.88(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.75-8.64(m,2H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.67-7.53(m,1H),6.98(s,1H),6.22(s,1H),4.09-3.92(m,3H),3.87(s,3H),3.83-3.77(m,2H),3.73(s,3H),3.26-3.14(m,2H),3.07-3.92(m,3H),2.75-2.67(m,2H),2.30-2.55(m,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)。
实施例91：中间体91A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000234
化合物90A-1：
在氮气氛围下，将二氯磷酸乙酯(5g,30.69mmol)溶于二氯甲烷中，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M,68mL,68mmol)并继续在该温度下搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入1N盐酸(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(150mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.1g化合物90A-1。
MS(ESI)M/Z:147.3[M+H] +。
化合物91A-2：
将化合物91A-1(1.4g,9.58mmol)溶于乙醇(10mL)中，随后向反应液中加入2,4-二甲氧基苯甲胺(1.92g,11.45mmol)。将反应体系加热至90℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2g化合物91A-2。
MS(ESI)M/Z:314.1[M+H] +。
化合物91A-3：
在氮气氛围下，将化合物91A-2(1.1g,3.51mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，随后，在0℃条件下向反应液中加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M,2.81mL,2.81mmol)并继续在该温度下继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(0.1mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)淬灭。反应液在室温继续搅拌1小时并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.27g化合物91A-3。
MS(ESI)M/Z:270.1[M+H] +。
化合物91A-4：
根据实施例1中1B-1制备化合物1B-2的方法，将原料替换为91A-3(220mg,0.82mmol)，制备得到200mg化合物91A-4。
MS(ESI,m/z):413.1[M+H] +。
中间体91A：
根据实施例1中1B-2制备化合物1B的方法，将原料替换为91A-4(150mg,0.36mmol)，制备得到78mg化合物91A。
MS(ESI,m/z):603.1,605.1[M+H] +。
化合物91的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000235
化合物91B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为91A(78mg,0.13mmol)和6A(37mg,0.13mmol)，制备得到50mg化合物91B。
MS(ESI,m/z):853.4,855.4[M+H] +。
化合物91C：
根据实施例37中34制备化合物37的方法，将原料替换为91B(50mg,0.06mmol)，制备得到35mg化合物91C。
MS(ESI,m/z):703.3,705.3[M+H] +。
化合物91：
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物91C(35mg,0.05mmol)和甲醛水溶液(40％,19mg,0.25mmol)，制备得到10mg化合物91。
MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.72(s,1H),9.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.83-8.78(m,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.76-7.64(m,1H),7.33(s,1H),6.91(s,1H),6.60(s,1H),3.93-3.80(m,9H),3.72-3.65(m,4H),3.38-3.28(m,2H),3.01-2.92(m,5H),2.47-2.30(m,2H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例92：
中间体92的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000236
化合物92A-1:
将5-碘-1-甲基-1H-吡唑(9.5g,45.67mmol)和一溴二氟乙酸乙酯(13.91g,68.51mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)中，随后向反应液中加入铜粉(5.80g,91.35mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(500mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝1/1)得到6.22g化合物92A-1。
MS(ESI)M/Z:205.3[M+H] +。
化合物92A-2：
将化合物92A-1(2.95g,14.45mmol)溶于乙腈(50mL)中，随后向反应液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.66g,31.79mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓 缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝1/1)得到3.26g化合物92A-2。
MS(ESI)M/Z:283.0,285.0[M+H] +。
化合物92A-3：
根据实施例91中91A-2制备化合物91A-3的方法，将原料替换为92A-2(3.76g,13.28mmol)，制备得到1.6g化合物92A-3。
MS(ESI,m/z):241.0,243.0[M+H] +。
化合物92A-4：
将化合物92A-3(1.8g,7.47mmol)和吡啶(1.3g,16.430mmol)溶于乙腈(15mL)中，随后在0℃条件下向反应液中滴加三氟甲磺酸酐(4.21g,14.97mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌1小时后加入氨水(12mL)，加热反应体系至50℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失好，将反应液冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(30mL)，随后加入三乙胺(1.52g,15mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.18g,37.49mmol)并继续在室温搅拌2小时。向反应液中加入水(80mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝1/1)得到1.6g化合物92A-4。
MS(ESI)M/Z:340.0,342.0[M+H] +。
化合物92A-5：
根据实施例51中51B-4制备化合物51B-5的方法，将原料替换为92A-4(650mg,1.91mmol)和1A(681mg,2.29mmol)，制备得到700mg化合物92A-5。
MS(ESI,m/z):431.2[M+H] +。
化合物92A-6：
根据实施例42中42A-6制备化合物42A-7的方法，将原料替换为92A-5(700mg,1.63mmol)，制备得到387mg化合物92A-6。
MS(ESI,m/z):311.0[M+H] +。
中间体92A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为92A-6(120mg,0.39mmol)，制备得到100mg化合物92A。
MS(ESI,m/z):281.1[M+H] +。
化合物92的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000237
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为92A(100mg,0.36mmol)和2A(129mg,0.36mmol)，制备得到38mg化合物92。
MS(ESI,m/z):604.1,606.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.60(s,1H),8.53(s,1H),8.43(dd,J＝9.6Hz,4.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.26-7.15(m,2H),7.04-6.96(m,1H),6.43(s,1H),4.10(s,3H),3.89(s,3H),3.59(t,J＝12.0Hz,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-92.73。
实施例93：
化合物93的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000238
化合物93A：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为16A(48mg, 0.19mmol)和76A(100mg,0.23mmol)，制备得到50mg化合物93A。
MS(ESI,m/z):636.2,638.2[M+H] +。
化合物93B：
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物93A(50mg,0.08mmol)和6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(33mg,0.16mmol)，制备得到62mg化合物93B。
MS(ESI,m/z):831.2,833.2[M+H] +。
化合物93：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为93B(62mg,0.08mmol)，制备得到7mg化合物93。
MS(ESI,m/z):745.2,747.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.74(s,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.32-8.29(m,2H),8.21(dd,J＝9.6Hz,4.8Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.39(s,1H),6.52(s,1H),6.14(s,1H),4.49-4.22(m,2H),4.01-3.95(m,1H),3.85(s,3H),3.63(s,3H),3.27-3.05(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.79(s,3H),2.49(s,3H),2.45(s,3H),2.17-2.08(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.29-1.19(m,3H),0.91-0.80(m,1H)。
实施例94：
化合物94的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000239
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为6A(70mg,0.24mmol)和7A(72mg,0.24mmol)，制备得到20mg化合物94。
MS(ESI,m/z):546.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.94(s,1H),8.66(dd,J＝9.6Hz,4.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.76(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.18(m,1H),7.11-7.02(m,1H), 7.00-6.93(m,1H),6.59(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.32(t,J＝5.4Hz,2H),2.96(t,J＝5.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.87(s,3H),1.82(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例95：
化合物95的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000240
化合物95A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为4-氨基-3-碘吡啶(500mg,2.27mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(414mg,2.27mmol)，制备得到290mg化合物95A。
MS(ESI,m/z):366.9,368.9[M+H] +。
化合物95B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为6A(100mg,0.35mmol)和95A(128mg,0.35mmol)，制备得到65mg化合物95B。
MS(ESI,m/z):617.1,619.1[M+H] +。
化合物95：
根据实施例1中1B-1制备化合物1B-2的方法，将原料替换为95B(60mg,0.1mmol)，制备得到20mg化合物95。
MS(ESI,m/z):567.2,569.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.43(s,1H),8.77(t,J＝5.4Hz,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.21(s,1H),6.60(s,1H),4.00-3.91(m,1H),8.89(s,3H),8.84(s,3H),3.33(t,J＝5.4Hz,2H),2.98(t,J＝5.4Hz,2H),1.83(s,3H),1.89(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例96：
中间体96A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000241
化合物96A-1：
根据实施例47中10A-1制备化合物47A-1的方法，将原料替换为N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.35g,6.8mmol)，制备得到0.9g化合物96A-1。
MS(ESI,m/z):458.3[M+H] +。
化合物96A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为96A-1(900mg,1.97mmol)，制备得到750mg化合物96A。
MS(ESI,m/z):427.1[M+H] +。
化合物96的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000242
化合物96B：
根据实施例81中81A与51B制备化合物81的方法，将原料替换为96A(100mg,0.23mmol)和1B(106mg,0.26mmol)，制备得到65mg化合物96B。
MS(ESI,m/z):803.4,805.4[M+H] +。
化合物96：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为96B(65mg,0.08mmol)和3,3-二氟环丁酮(46mg,0.43mmol)，制备得到3mg化合物96。
MS(ESI,m/z):793.2,795.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.48(s,1H),8.89(dd,J＝9.6Hz,4.8Hz,1H),8.73-8.68(m,2H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.37(s,1H),7.00(s,1H),6.54(s,1H),3.88(s,3H),7.72(s,3H),3.49-3.39(m,3H),3.12-3.01(m,2H),2.97(t,J＝5.4Hz,2H),2.81-2.66(m,3H),2.62-2.44(m,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.04-1.92(m,3H),1.34-1.24(m,2H),0.95-0.83(m,1H)。
化合物97：
化合物97的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000243
化合物97A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为4-氨基-3-碘吡啶(500mg,2.27mmol)，制备得到130mg化合物97A。
MS(ESI,m/z):410.8,412.8[M+H] +。
化合物97B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为6A(91mg,0.32mmol)和97A(130mg,0.32mmol)，制备得到71mg化合物97B。
MS(ESI,m/z):661.0,663.0[M+H] +。
化合物97：
根据实施例1中1B-1制备化合物1B-2的方法，将原料替换为97B(70mg,0.11mmol)，制备得到23mg化合物97。
MS(ESI,m/z):611.2,613.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.23(s,1H),8.73-8.66(m,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.32-8.25(m,2H),8.07(s,1H),7.51(s,1H),7.17(s,1H),6.60(s,1H),4.00-3.91(m,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.33(t,J＝5.4Hz,2H),2.98(t,J＝5.4Hz,2H),1.93(s,3H),1.89(s,3H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例98：
化合物98的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000244
化合物98A：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为56A(300mg,0.76mmol)，制备得到336mg化合物98A。
MS(ESI,m/z):768.2,770.2[M+H] +。
化合物98B：
根据实施例37中34备化合物37的方法，将原料替换为98A(326mg,0.42mmol)，制备得到265.mg化合物98B。
MS(ESI,m/z):648.0,650.0[M+H] +。
化合物98：
根据实施例56中56C制备化合物56的方法，将原料替换为化合物98B(260mg,0.4mmol)和3-溴环氧丁烷(165mg,1.2mmol)，制备得到50mg化合物98。
MS(ESI,m/z):704.2,706.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.57(s,1H),9.02(dd,J＝9.3Hz,5.2Hz,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.69-7.59(m,1H),7.36(s,1H),7.18(s,1H),6.58(s,1H),5.41-5.29(m,1H),5.14(t,J＝6.6Hz,2H),4.98(t,J＝6.6Hz,2H),3.98-3.86(m,4H),3.31(t,J＝5.4Hz,2H),2.88(t,J＝5.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
化合物99：
中间体99A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000245
化合物99A-1：
在氮气氛围下，将2-甲基-3-溴吡啶(5g,28.9mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，随后在-78℃条件下，向反应液中缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2M,14.5mmol,29mmol)并继续在该温度下搅拌1小时。向反应液中滴加N,N-二甲基甲酰胺(2.11g,28.9mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。LCMS监控原料消失后，向反应液中加入甲醇(30mL)淬灭。随后向反应液中加入冰醋酸(1.74g,28.9mmol)和硼氢化钠(1.31g,34.68mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌10分钟，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到4.5g化合物99A-1。
MS(ESI,m/z):201.8,203.8[M+H] +。
化合物99A-2：
根据实施:51中40A-2制备化合物51A-1的方法，将原料替换为99A-1(2g,9.89mmol)，制备得到2.5g化合物99A-2。
MS(ESI,m/z):330.9,332.9[M+H] +。
化合物99A-3：
将化合物99A-2(2.5g,7.55mmol)溶于乙醇(30mL)中，随后向反应液中加入水合肼(1.51g,30.19mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示有原料消失后，将反应液冷却至室温，将析出固体过滤，烘干。把滤饼溶于二氯甲烷(30mL)中，向反应液中加入三乙胺(1.81g,17.88mmol)和碳酸二叔丁酯(2.93g,13.43mmol)并继续在室温搅拌16小时。向反应液中加入水(80mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2.5g化合物99A-3。
MS(ESI,m/z):300.9,302.9[M+H] +。
化合物99A-4：
根据实施例1中1C-6制备1C-7的方法，将原料替换为99A-3(800mg,2.65mmol)，制备得到470mg化合物99A-4。
MS(ESI,m/z):392.1[M+H] +。
化合物99A-5：
根据实施例42中42A-6制备42A-7的方法，将原料替换为99A-4(700mg,1.78mmol)，制备得到400mg化合物99A-5。
MS(ESI,m/z):272.2[M+H] +。
化合物99A-6：
根据实施例8中8A-8制备化合物8A-9的方法，将原料替换为99A-5(400mg,1.66mmol)，制备得到230mg化合物99A-6。
MS(ESI,m/z):286.3[M+H] +。
中间体99A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为99A-6(230mg, 0.81mmol)，制备得到160mg化合物99A。
MS(ESI,m/z):256.3[M+H] +。
化合物99的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000246
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为99A(35mg,0.14mmol)和2A(50mg,0.14mmol)，制备得到20mg化合物99。
MS(ESI,m/z):579.1,581.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.55(s,1H),8.46-8.34(m,1H),8.33-8.26(m,1H),8.22(s,1H),8.20(s,1H),7.49-7.35(m,2H),7.24-7.15(m,1H),7.11(dd,J＝6.4,6.8Hz,1H),6.87-6.76(m,2H),6.57(s,1H),3.96(s,3H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(s,3H),1.83(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例100：
化合物100的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000247
化合物100A：
根据实施例2中制备2A的方法，将原料替换为44A-1(1g,5.88mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(2.16g,11.75mmol)，制备得到75mg化合物100A。
MS(ESI,m/z):317.2,319.2[M+H] +。
化合物100：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为100A(70mg,0.22mmol)和6A(63mg,0.22mmol)，制备得到20mg化合物100。
MS(ESI,m/z):567.2,569.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.20(s,1H),9.09-9.04(m,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.52(s,1H),7.15(s,1H),6.93(s,1H),6.57(s,1H),3.96-3.88(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.30(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),1.88(s,3H),1.85(s,3H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例101：
中间体101A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000248
化合物101A-1：
根据实施例76中1B-2制备化合物76A-1的方法，将原料替换为2-(二甲基氧磷基)苯胺(5g,29.6mmol)，制备得到770mg化合物101A-1。
MS(ESI,m/z):186.2[M+H] +。
中间体101A：
根据实施例2中2-(二甲基膦氧基)苯胺制备化合物2A的方法，将原料替换为101A-1(770mg,4.16mmol)，制备得到330g化合物101A。
MS(ESI,m/z):376.0,378.0[M+H] +。
化合物101的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000249
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为101A(80mg,0.22mmol)和47A(76mg,0.22mmol)，制备得到88mg化合物101。
MS(ESI,m/z):681.2,683.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.25(s,1H),7.80-7.60(m,3H),7.44-7.13(m, 3H),6.65(s,1H),3.89(s,3H),3.87-3.78(m,4H),3.63(d,J＝12.6Hz,2H),3.38(t,J＝5.1Hz,2H),3.28-3.16(m,2H),3.03(t,J＝5.1Hz,2H),2.92(s,3H),2.24-2.13(m,4H),2.11(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例102：
化合物102的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000250
根据实施例22中2制备化合物22的方法，将原料替换为27(120mg,0.2mmol)，制备得到30mg化合物102。
MS(ESI,m/z):532.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.02(s,1H),9.09(s,1H),8.54(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.22-7.14(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.58(s,1H),6.12(d,J＝6.4Hz,1H),3.98-3.88(m,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.30(t,J＝5.6Hz,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例103：
中间体103A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000251
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为35A-1(700mg,3.68mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1350mg,7.36mmol)，制备得到720mg化合物103A。
MS(ESI,m/z):337.0,339.0[M+H] +。
化合物103的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000252
化合物103B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为103A(150mg,0.46mmol)和6A(127mg,0.46mmol)，制备得到100mg化合物103B。
MS(ESI,m/z):587.0,589.0[M+H] +。
化合物103C：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为103B(100mg,0.17mmol)，制备得到80mg化合物103C。
MS(ESI,m/z):557.3,559.3[M+H] +。
化合物103：
根据实施例32中间体32C制备32的方法，将原料替换为103C(50mg,0.09mmol)，制备得到20mg化合物103。
MS(ESI,m/z):635.3,637.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.16(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝9.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.30(s,1H),6.77(s,1H),6.53(s,1H),3.93-3.80(m,4H),3.66(s,3H),3.33-3.24(m,2H),2.96-2.86(m,5H),1.30(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例104：
中间体104A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000253
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为35A-1(500mg,2.63mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(857mg,5.26mmol)，制备得到510mg化合物104A。
MS(ESI,m/z):317.2,319.2[M+H] +。
化合物104的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000254
化合物104B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为104A(100mg,0.32mmol)和6A(90mg,0.32mmol)，制备得到80mg化合物104B。
MS(ESI,m/z):567.3[M+H] +。
化合物104C：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为104B(75mg,0.13mmol)，制备得到65mg化合物104C。
MS(ESI,m/z):536.8[M+H] +。
化合物104：
根据实施例32中间体32C制备32的方法，将原料替换为104C(50mg,0.09mmol)，制备得到20mg化合物104。
MS(ESI,m/z):615.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.81-8.77(m,2H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(d,J＝9.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.53(s,1H),3.92-3.84(m,4H),3.66(s,3H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),2.95-2.87(m,5H),2.25(s,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例105：
化合物105的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000255
化合物105A：
根据实施例81中81A与51B制备化合物81的方法，将原料替换为96A(227mg,0.53mmol)和101A(200mg,0.53mmol)，制备得到146mg化合物105A。
MS(ESI,m/z):767.2,769.2[M+H] +。
化合物105：
根据实施例63中63A-1制备化合物63A-2的方法，将原料替换为105A(70mg,0.09mmol)，制备得到8mg化合物105。
MS(ESI,m/z):709.3,711.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.32(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.95(dd,J＝8.4Hz,3.2Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.32(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.90(s,1H),6.48(s,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.51-3.23(m,6H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(t,J＝12.8Hz,2H),2.40-2.32(m,2H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
实施例106：
化合物106的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000256
根据实施例32中间体32C制备32的方法，将原料替换为53B(100mg,0.17mmol)和乙酸酐(34mg,0.33mmol)，制备得到63mg化合物106。
MS(ESI,m/z):643.2,645.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.36(s,1H),9.19(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(s,1H),6.62-6.31(m,2H),3.94-3.78(m,4H),3.62(s,3H),3.26(t,J＝5.4Hz,2H),2.87(t,J＝5.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.30(s,3H),1.27(s,3H)。
实施例107：
化合物107的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000257
根据实施例72中71制备化合物72的方法，将原料替换为化合物81(40mg,0.06mmol)和甲醛水溶液(40％,10mg,0.13mmol)，制备得到10mg化合物107。
MS(ESI,m/z):652.1,654.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.16(s,1H),8.82(m,2H),8.52(d,J＝9.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.26(s,1H),7.61(s,2H),7.24(s,1H),6.74(s,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H),3.44-3.34(m,2H),3.16(s,3H),3.00(t,J＝5.1Hz,2H),2.95(s,3H)。
实施例108：
化合物108的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000258
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为99A(80mg,0.31mmol)，制备得到40mg化合物108。
MS(ESI,m/z):631.1,633.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.48(s,1H),8.83(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.31-8.27(m,3H),7.70(d,J＝9.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),6.75(s,1H),6.67(s,1H),3.99(s,3H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.16(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例109：
中间体109A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000259
化合物109A-1：
将化合物1B-1(6.9g,25.46mmol)和三乙胺(12.88g,127.28mmol)溶于甲醇(100mL)，随后向反应液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.86g,2.55mmol)。将反应液充入一氧化碳(50atm)并加热至70℃继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压放气，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10)得到1.5g化合物109A-1。
MS(ESI)M/Z:204.3[M+H] +。
中间体109A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为109A-1(1.5g,7.38mmol)，制备得到0.5g化合物109A。
MS(ESI,m/z):394.0,396.0[M+H] +。
化合物109的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000260
化合物109B：
根据实施例81中81A与51B制备化合物81的方法，将原料替换为109A(350mg,0.89mmol)和6A(254mg,0.89mmol)，制备得到400mg化合物109B。
MS(ESI,m/z):644.2,646.2[M+H] +。
化合物109C：
根据实施例1中1C-2制备化合物1C-3的方法，将原料替换为109B(400mg,0.62mmol)，制备得到150mg化合物109C。
MS(ESI,m/z):630.1,632.1[M+H] +。
化合物109：
根据实施例48中48A-4制备化合物48A-5的方法，将原料替换为109C(50mg,0.08mmol)，制备得到7mg化合物109。
MS(ESI,m/z):657.2,659.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(d,J＝9.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.35(s,1H),6.90(s,1H),6.58(s,1H),3.99-3.91(m,4H),3.68(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.35(s,3H),3.18-3.11(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.93(s,3H),2.89-2.83(m,1H),1.36-1.29(m,6H)。
实施例110：
Figure PCTCN2021086941-appb-000261
化合物110A-1：
将2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(3g,17.29mmol)和氯乙醛水溶液(40％,5.09g,25.928mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将析出固体过滤，滤饼用乙醚(5mL×3)洗涤。将滤饼烘干得到2.8g化合物110A-1。
MS(ESI,m/z):198.3,200.3[M+H] +。
化合物110A-2：
将化合物110A-1(800mg,4.05mmol)溶于氨甲醇(7M,20mL)中并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到100mg化合物110A-2。
MS(ESI,m/z):179.2[M+H] +。
中间体110A：
根据实施例1中1B-2制备化合物1B的方法，将原料替换为110A-2(500mg,2.81mmol)，制备得到480mg化合物110A。
MS(ESI,m/z):368.9,370.9[M+H] +。
化合物110的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000262
化合物110B:
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为110A(290mg,0.79mmol)和6A(150mg,0.52mmol)，制备得到160mg化合物110B。
MS(ESI,m/z):619.1,621.1[M+H] +。
化合物110C：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为110B(150mg,0.24mmol)，制备得到130mg化合物110C。
MS(ESI,m/z):589.3,591.3[M+H] +。
化合物110：
根据实施例32中间体32C制备32的方法，将原料替换为110C(150mg,0.25mmol)，制备得到16mg化合物110。
MS(ESI,m/z):667.2,669.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.90(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(s,2H),7.30(s,2H),7.23(s,1H),6.55(s,1H),3.86(s,4H),3.78(s,3H),3.32-3.23(m,2H),3.17(s,3H),2.97-2.90(m,2H),1.31(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例111：
中间体111A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000263
化合物111A-1：
将2-甲基-4-氨基吡啶(6g,55.48mmol)和碳酸钠(4.12g,38.84mmol)溶于水(30mL)中，随后向反应液中分批加入碘化钾(11.97g,72.13mmol)和碘(11.27g,44.39mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到0.83g化合物111A-1。
MS(ESI,m/z):235.0[M+H]+。
化合物111A-2：
根据实施例1中1B-1制备化合物1B-2的方法，将原料替换为111A-1(400mg,1.71mmol)，制备得到238mg化合物111A-2。
MS(ESI,m/z):185.3[M+H] +。
中间体111A：
根据实施例1中1B-2制备化合物1B的方法，将原料替换为111A-2(238mg,1.29mmol)，制备得到27mg化合物111A。
MS(ESI,m/z):375.0,377.0[M+H] +。
化合物111的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000264
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为111A(22mg,0.06mmol)和6A(17mg,0.06mmol)，制备得到6mg化合物111。
MS(ESI,m/z):625.2,627.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.33(s,1H),8.51(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),8.27(s,2H),7.94(s,1H),7.44(s,1H),7.11(s,1H),6.56(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.29(t,J＝5.2Hz,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.01(d,J＝13.2Hz,6H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例112：
中间体112A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000265
化合物112A-1：
根据实施例1中化合物1C-2制备化合物1C-3的方法，将原料替换为8A-3(2.05g,6.65mmol)，制备得到1.19g化合物112A-1。
MS(ESI,m/z):280.9[M+H] +。
化合物112A-2：
根据实施例1中化合物1C-3制备化合物1C-4的方法，将原料替换为112A-1(1.2g,4.29mmol)，制备得到952mg化合物112A-2。
MS(ESI,m/z):352.1[M+H] +。
化合物112A-3：
根据实施例1中化合物1C-6制备化合物1C-7的方法，将原料替换为112A-2(930mg,2.65mmol)，制备得到885mg化合物112A-3。
MS(ESI,m/z):395.2[M+H] +。
化合物112A-4：
根据实施例1中化合物1C-7制备化合物1C-8的方法，将原料替换为112A-3(885mg,2.24mmol)，制备得到645mg化合物112A-4。
MS(ESI,m/z):295.1[M+H] +。
化合物112A-5：
根据实施例56中化合物56A-3制备化合物56A-4的方法，将原料替换为112A-4(330mg,1.12mmol)，制备得到260mg化合物112A-5。
MS(ESI,m/z):317.3[M+H] +。
中间体112A：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为112A-5(260mg,0.82mmol)，制备得到160mg化合物112A。
MS(ESI,m/z):287.3[M+H] +。
化合物112的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000266
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为112A(57mg,0.2mmol)和81A(86mg,0.2mmol)，制备得到36mg化合物112。
MS(ESI,m/z):679.2,681.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.08(s,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝9.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.72(s,1H),7.52(s, 1H),7.23(s,1H),7.04(s,1H),6.53(s,1H),3.86(s,4H),3.49(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.10-3.02(s,2H),2.93(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例113：
化合物113的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000267
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为81A(80mg,0.19mmol)和23A(50mg,0.19mmol)，制备得到13mg化合物113。
MS(ESI,m/z):662.1,664.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.21(s,1H),8.89-8.83(m,2H),8.49-8.46(m,2H),8.32(s,1H),7.66-7.62(m,3H),6.88(s,1H),6.61(s,1H),3.93(s,3H),3.82(t,J＝5.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.18(t,J＝5.7Hz,2H),2.98(s,3H)。
实施例114：
化合物114的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000268
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为81A(123mg,0.29mmol)和16A(70mg,0.29mmol)，制备得到3mg化合物114。
MS(ESI,m/z):637.2,639.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.10(s,1H),8.82-8.76(m,2H),8.55(d,J＝9.2Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.37(s,1H),6.67(s,1H),6.25(s,1H),3.82(s,3H),3.64(s,3H),3.46-3.37(m,2H),2.98-2.94(m,5H)。
实施例115：
化合物115的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000269
根据实施例48中48A-4制备化合物48A-5的方法，将原料替换为109C(110mg,0.17mmol)和碳酸氢铵(28mg,0.35mmol)，制备得到5mg化合物115。
MS(ESI,m/z):629.1,631.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ13.45(s,1H),10.97(s,1H),9.24(d,J＝9.6Hz,1H),8.78-8.76(m,2H),8.41(s,1H),8.33(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.36(s,1H),7.12(s,1H),6.60(s,1H),6.17(s,1H),3.91(s,4H),3.74(s,3H),3.36-3.30(m,2H),3.02-2.94(m,2H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例116：
中间体116A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000270
化合物116A-1：
根据实施例1中化合物1C-7制备化合物1C-8的方法，将原料替换为99A-4(1g,2.56mmol)，制备得到750mg化合物116A-1。
MS(ESI,m/z):291.1[M+H] +。
化合物116A-2：
根据实施例56中化合物56A-3制备化合物56A-4的方法，将原料替换为116A-1(500mg,1.53mmol)，制备得到370mg化合物116A-2。
MS(ESI,m/z):314.3[M+H] +。
中间体116A：
根据实施例1中1C-9制备化合物1C的方法，将原料替换为116A-2(70mg, 0.22mmol)，制备得到55mg化合物116A。
MS(ESI,m/z):284.1[M+H] +。
化合物116的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000271
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为116A(50mg,0.18mmol)和81A(76mg,0.18mmol)，制备得到10mg化合物116。
MS(ESI,m/z):676.3,678.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.13(s,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝9.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.57(d,J＝10.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(s,2H),3.94(s,3H),3.66-3.53(m,3H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
实施例117：
化合物117A和117B的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000272
化合物84(60mg,0.25mmol)用手性柱制备，制备条件：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,2 x 25cm,5μm；流动相A:正己烷(10mM氨甲醇溶液),流动相B:乙醇；流速:20mL/min；16分钟内20％B等度洗脱；检测波长:262nm；RT 1:10.7分钟；RT 2:13.2分钟。收集产品，减压冻干，得到18mg保留时间为10.7分钟的化合物117A(100％ee)和18mg保留时间为13.2分钟的化合物117B(98.4％ee)。
117A：MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H] +。
117B：MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H] +。
117A： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.49(s,1H),8.88(dd,J＝9.0Hz,4.8Hz,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.66(d,J＝9.9Hz,1H),7.38(s,1H),6.99(s,1H),6.67(s,1H),4.04-3.88(m,4H),3.73(s,3H),3.50-3.38(m,3H),3.31-3.23(m,1H),3.02(t,J＝5.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.37-2.27(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.61-1.44(m,1H)。
117B： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.52(s,1H),8.89(dd,J＝9.0Hz,4.8Hz,1H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.64(d,J＝9.9Hz,1H),7.36(s,1H),6.98(s,1H),6.69(s,1H),4.00-3.86(m,4H),3.73(s,3H),3.51-3.39(m,3H),3.30-3.21(m,1H),3.04(t,J＝5.4Hz,2H),2.56(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),2.09-2.02(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.60-1.43(m,1H)。
实施例118：
中间体118A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000273
化合物118A-1：
将化合物81A-1(600mg,1.71mmol)溶于吡啶(25mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入3-氯丙磺酰氯(453mg,2.56mmol)。将反应体系加热至40℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压蒸馏。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到456mg化合物118A-1。
MS(ESI,m/z):490.9,492.9,494.9[M+H] +。
化合物118A：
将化合物118A-1(200mg,0.41mmol)和无水碳酸钾(112mg,0.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将反应体系加热至50℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到150mg化合物118A。
MS(ESI)M/Z:454.9,456.9[M+H] +。
化合物118的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000274
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为118A(42mg,0.09mmol)和6A(32mg,0.11mmol)，制备得到25mg化合物118。
MS(ESI,m/z):705.2,707.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.94(s,1H),8.90-8.79(m,2H),8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(s,2H),7.63(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.11(s,1H),6.59(s,1H),4.39-4.27(m,1H),3.90(s,6H),3.74(s,3H),3.55-3.46(m,2H),3.22-3.93(m,3H),2.81-2.64(m,2H),1.33(s,6H)。
实施例119：
中间体119A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000275
化合物119A-1：
在室温和氮气氛围下，将邻硝基氟苯(4g,28.35mmol)和甲基磺酰胺(4.04g,42.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。随后向反应液中分批加入叔丁醇钾(6.36g,56.7mmol)，将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到3g化合物119A-1。
MS(ESI)M/Z:215.1[M-H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.79(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.29-7.23(m,1H),3.18(s,3H)。
化合物119A-2：
将化合物119A-1(3g,13.88mmol)和碘代异丙烷(7.08g,41.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。随后向反应液中加入碳酸铯(13.56g,41.63mmol)，将反应体系加热至80℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2.5g化合物119A-2。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.90(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.15(s,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物119A-3：
根据实施例1中间体1C-9制备1C的方法，将原料替换为119A-2(2.5g,8.96mmol)，制备得到1.85g化合物119A-3。
MS(ESI,m/z):229.2[M+H] +。
中间体119A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为119A-3(1.5g,6.57mmol)，制备得到200mg化合物119A。
MS(ESI,m/z):418.9,420.9[M+H] +。
化合物119的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000276
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为119A(40mg,0.095mmol)，制备得到5mg化合物119。
MS(ESI,m/z):641.2,643.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(s,1H),8.34-8.31(m,2H),8.15(s,1H),7.68-7.44(m,2H),7.27(s,1H),7.10-7.02(m,2H),6.56(s,1H),4.69-4.62(m,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.33-3.25(m,2H),3.08-2.98(m,8H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例120：
中间体120A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000277
化合物120A-1：
将化合物6A-1(5g,14.24mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中并向反应液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,40mL)。反应体系在室温继续搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到3.6g化合物120A-1。
MS(ESI,m/z):252.2[M+H] +。
化合物120A-2：
将化合物120A-1(500mg,1.74mmol)溶于乙腈(5mL)中。随后向反应液中加入无水碳酸钾(719mg,5.2mmol)、碘化钠(131mg,0.87mmol)和2-溴异丁酸乙酯(679mg,3.48mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到381mg化合物120A-2。
MS(ESI,m/z):366.1[M+H] +。
化合物120A-3：
在氮气氛围下，将化合物120A-2(500mg,1.68mmol)、1A(827.47mg,2.36mmol)和碳酸钾(465mg,3.37mmol,)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中。随后向反应液中加入二(1-金刚烷基)正丁基膦(60mg,0.17mmol)和氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(113mg,0.17mmol,)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到460mg化合物120A-3。
MS(ESI,m/z):409.2[M+H] +。
化合物120A-4：
在氮气氛围下，将化合物120A-3(2g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。在-78℃条件下，向反应液中缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M,8.17mL,12.25mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。将反应体系缓慢升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.75g化合物120A-4。
MS(ESI,m/z):367.1[M+H] +。
化合物120A-5：
在氮气氛围下，将化合物120A-4(700mg,1.91mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中。在-78℃条件下，向反应液中缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(3080mg,19.11mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。将反应体系缓慢升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到164mg化合物120A-5。
MS(ESI,m/z):369.4[M+H] +。
化合物120A-6：
根据实施例1中1C-8制备1C-9的方法，将原料替换为120A-5(150mg,0.41mmol)，制备得到104mg化合物120A-6。
MS(ESI,m/z):349.1[M+H] +。
中间体120A：
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为120A-6(104mg,0.3mmol)，制备得到86mg化合物120A。
MS(ESI,m/z):319.1[M+H] +。
化合物120的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000278
将化合物120A(60mg,0.19mmol)和81A(73mg,0.17mmol)溶于乙醇(1.5mL)中。将反应液用微波反应仪加热至150℃并继续搅拌40分钟。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到26mg化合物120。
MS(ESI)M/Z:711.2,713.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.14(s,1H),8.84-8.81(m,2H),8.60(d,J＝9.3Hz,1H),8.28(s,2H),7.60(s,1H),7.55(s,J＝9.3Hz,1H),7.40(s,1H),6.82(s,1H),6.59(s,1H),3.88(s,3H),3.69(s,3H),3.53(s,1H),3.46-3.42(m,3H),3.10-3.02(m,2H),2.95(s,3H),1.35(s,3H),1.28(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-140.58。
实施例121：
中间体121A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000279
化合物121A-1：
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为32A(500mg,1.52mmol)，制备得到380mg化合物121A-1。
MS(ESI,m/z):298.9,300.9[M+H] +。
化合物121A：
根据实施例32中32C制备化合物32的方法，将原料替换为121A-1(200mg,0.67mmol)，制备得到150mg化合物121A。
MS(ESI,m/z):376.9,378.9[M+H] +。
化合物121的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000280
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为121A(70mg,0.19mmol)和16A(54mg,0.22mmol)，制备得到22mg化合物121。
MS(ESI,m/z):585.1,587.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.02(br s,1H),8.34(s,1H),8.16-8.12(m,3H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.28(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.03-6.92(m,2H),6.51(s,1H),5.85(s,1H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.27-3.21(m,2H),2.98(s,3H),2.96-2.94(m,2H)。
实施例122：
化合物122的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000281
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为119A(60mg,0.14mmol)和16A(35mg,0.14mmol)，制备得到15mg化合物122。
MS(ESI,m/z):627.2,629.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.54(s,1H),5.88(dd,J＝4.2Hz,1H),4.49-4.40(m,1H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.29-3.24(m,2H),3.14(s,3H),2.99-2.95(m,2H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例123：
化合物123的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000282
化合物123A：
将化合物81A(200mg,0.47mmol)和碘代异丙烷(237mg,1.39mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中。随后向反应液中加入碳酸铯(455mg,1.4mmol)并将反应体系加热至80℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反相C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从10％升到60％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到70mg化合物123A。
MS(ESI)M/Z:470.9,472.9[M+H] +。
化合物123：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为123A(70mg,0.15mmol)和16A(36mg,0.15mmol)，制备得到20mg化合物123。
MS(ESI,m/z):679.2,681.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.82-8.74(s,3H),8.64(d,J＝6.9Hz,1H),8.22(s,2H),7.83-7.63(m,2H),6.86(s,1H),6.31(s,1H),4.54-4.47(m,1H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),3.57-3.49(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.23(s,3H),3.06-2.97(m,2H),1.35(d,J＝4.8Hz,3H),1.26(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例124：
化合物124的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000283
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为119A(60mg,0.14mmol)和6A(41mg,0.14mmol)，制备得到2mg化合物124。
MS(ESI,m/z):669.3,671.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.44-8.38(m,1H),8.35-8.30(m,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.75(s,1H),7.46(s,1H),7.41-7.378(m,1H),7.07-7.01(m,2H),6.58(s,1H),4.49-4.43(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.75(s,6H),3.24-3.19(m,2H),3.13(s,3H),2.96-2.93(m,2H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例125：
化合物125的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000284
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为73A(32mg,0.1mmol)和81A(42mg,0.1mmol)，制备得到3mg化合物125。
MS(ESI,m/z):719.1,721.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98(s,1H),8.95(s,1H),8.86-8.82(m,2H),8.72-8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.80(s,1H),7.57-7.46(s,1H),7.38(s,1H),6.88(s,1H),4.34-4.27(m,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.42-3.40(m,2H),3.03-3.01(m,5H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-69.58。
实施例126：
中间体126A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000285
化合物126A-1：
将无水碳酸钠(3.59g,33.87mmol)加入到二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,13.5mL)中。随后向反应液中分批加入邻硝基苯磺酰氯(5g,22.56mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到4.6g化合物126A-1。
MS(ESI,m/z):231.1[M+H] +。
化合物126A-2：
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为126A-1(4.6g,19.98mmol)，制备得到3.5g化合物126A-2。
MS(ESI,m/z):201.1[M+H] +。
中间体126A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为126A-2(500mg,2.5mmol)，制备得到100mg化合物126A。
MS(ESI,m/z):391.0,393.0[M+H] +。
化合物126的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000286
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为126A(70mg,0.18mmol)和6A(56mg,0.18mmol)，制备得到43mg化合物126。
MS(ESI,m/z):641.3,643.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33(s,1H),8.44-8.22(m,3H),7.84(s,1H),7.54-7.32(m,1H),7.25-7.07(m,3H),6.55(s,1H),3.97-3.63(m,7H),3.39-3.15(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.76(s,6H),1.30(s,6H)。
实施例127：
中间体127A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000287
化合物127A-1：
将三乙胺(11.42g,112.81mmol)加入到甲胺盐酸盐(4.57g,67.69mmol)的二氯甲烷(100mL)中。随后向反应液中分批加入邻硝基苯磺酰氯(5g,22.56mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到4.5g化合物127A-1。
MS(ESI,m/z):217.1[M+H] +。
化合物127A-2：
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为127A-1(2.7g,12.49mmol)，制备得到2.2g化合物127A-2。
MS(ESI,m/z):187.1[M+H] +。
化合物127A：
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(1224mg,5.37mmol)和化合物127A-2(500mg,2.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后向反应液中加入无水碳酸钾(1113mg,8.05mmol)。将反应液加热至45℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到450mg化合物127A。
MS(ESI)M/Z:377.0,379.0[M+H] +。
化合物127的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000288
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为127A(100mg,0.27mmol)和6A(114mg,0.4mmol)，制备得到8mg化合物127。
MS(ESI,m/z):627.3,629.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.03(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),7.04-7.00(m,2H),6.55(s,1H),5.45(s,1H),4.72(s,1H),3.94-3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.28-3.25(m,2H),2.93-2.90(m,2H),2.64(d,J＝4.2Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例128：
中间体128A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000289
化合物128A-1：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为2-硝基-4-氟苯胺(5g,32.05mmol)，制备得到8.5g化合物128A-1。
MS(ESI,m/z):347.0,349.0[M+H] +。
化合物128-2：
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为128A-1(8.5g,24.4mmol)，制备得到6.2g化合物128A-2。
MS(ESI,m/z):317.0,319.0[M+H] +。
化合物128A：
根据实施例32中32C制备化合物32的方法，将原料替换为128A-2(400mg,1.27mmol)，制备得到360mg化合物128A。
MS(ESI,m/z):395.0,397.0[M+H] +。
化合物128的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000290
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为128A(70mg,0.18mmol)和6A(51mg,0.18mmol)，制备得到40mg化合物128。
MS(ESI,m/z):645.1,647.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.03(br s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.72(s,1H),7.45(s,1H),7.13(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.52(s,1H),3.95-3.86(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.20-3.17(m,2H),2.97(s,3H),2.94-2.91(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ-117.35。
实施例129：
Figure PCTCN2021086941-appb-000291
根据实施例48中48A-4制备化合物48A-5的方法，将原料替换为109C(100mg,0.16mmol)，制备得到9mg化合物129。
MS(ESI,m/z):643.2,645.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),10.14(d,J＝4.8Hz,1H),9.01-8.87(m,3H),8.29(s,1H),7.73-7.49(m,3H),6.80(s,1H),6.60(s,1H),3.99-3.92(m,1H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.23-3.20(m,2H),2.95-2.93(m,5H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例130：
化合物130的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000292
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为87A(100mg,0.31mmol)和81A(81mg,0.19mmol)，制备得到42mg化合物130。
MS(ESI,m/z):721.2,723.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.25(s,1H),8.86-8.82(m,2H),8.54(d,J＝9.0Hz,1H),8.36-8.19(m,2H),7.85-7.50(m,3H),6.74(s,1H),6.52(s,1H),4.39-4.03(m,3H),3.90(m,3H),3.67(s,3H),3.53-3.34(m,5H),3.09-2.80(m,4H),2.15-1.78(m,4H)。
实施例131：
中间体131A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000293
化合物131A-1：
将化合物21A-2(5.8g,25.89mmol)溶于吡啶(60mL)中。随后向反应液中加入甲烷磺酰氯(14.82g,129.43mmol,)，将反应体系加热至50℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到5.1g化合物131A-1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.13-9.09(m,2H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),3.71-3.67(m,6H)。
化合物131A-2：
将化合物131A-1(8g，21mmol)溶于甲醇(80mL)和四氢呋喃(80mL)的混合溶剂中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入50％氢氧化钠水溶液(33.6g，420mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液用水(200mL)稀释后，用浓盐酸调节其pH到6。混合液用3:1氯仿/异丙醇的混合溶剂萃取(80mL×3次)。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到6g化合物131A-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.83(br s,1H),9.09-9.01(m,2H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),3.31(s,3H)。
化合物131A-3：
根据实施例21中21A-4制备化合物21A-5的方法，将原料替换为131A-2(3g,9.9mmol)，制备得到3g化合物131A-3。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.92-8.90(m,2H),8.06-8.02(m,2H),3.41(s,3H),3.30(s,3H)。
化合物131A-4：
根据实施例21中21A-5制备化合物21A-6的方法，将原料替换为131A-3(2.8g,8.8mmol)，制备得到4g化合物131A-4。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.82(d,J＝9.6Hz,1H),8.79-8.77(m,2H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(br s,1H),3.45(s,3H),3.14(s,3H),1.45(s,9H)。
化合物131A-5：
根据实施例21中21A-6制备化合物21A-7的方法，将原料替换为131A-4(1g,2.8mmol)，制备得到0.68g化合物131A-5。
MS(ESI,m/z):253.2[M+H] +。
中间体131A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为化合物131A-5(650mg,2.6mmol)，制备得到1g化合物131A。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.11(s,1H),9.05-8.97(m,2H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.3Hz,1H),3.41(s,3H),3.19(s,3H)。
化合物131的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000294
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为131A(80mg,0.18mmol)和6A(54mg,0.19mmol)，制备得到42mg化合物131。
MS(ESI,m/z):693.2,695.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.78-8.70(m,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.73(s,1H),7.61-7.50(m,1H),7.38(s,1H),6.60(s,1H),3.99-3.93(m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.38(s,3H),3.23-3.21(m,5H),2.94-2.91(m,2H),1.31-1.29(m,6H)。
实施例132：
中间体132A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000295
化合物132A-1：
将硫脲(7.09g,93.15mmol)溶于乙醇(75mL)中。随后向反应液中加入(2-氯苯基)甲基磺酰氯(15g,93.15mmol)后，将反应液加热至80℃并继续搅拌1小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩，并将残余物加入到含有N-氯代丁二酰亚胺(49.75g,372.6mmol)和氯化氢的乙醇溶液(2M,40mL,700.7mmol)的 乙腈(120mL)中。该反应液继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到20g化合物132A-1。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.64-7.61(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.48-7.39(m,2H),5.14(s,2H)。
化合物132A-2：
将化合物132A-1(20g,88.86mmol)溶于丙酮(150mL)中，随后在0℃条件下，向反应液中加入氨水(100mL)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。用浓盐酸调节其pH到2，混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)的混合溶剂萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到14.5g化合物132A-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.54-7.47(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.04(s,2H),4.46(s,2H)。
化合物132A-3：
在氮气氛围下，将化合物132-2(7.5g,36.47mmol)、无水碳酸钾(10.08g,72.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(3.34g,3.65mmol)和2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(3.1g,7.29mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(150mL×3次)的混合溶剂萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到4.5g化合物132A-3。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.33-7.26(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.58(s,1H),4.41(s,2H)。
化合物132A-4：
将化合物132A-3(500mg,2.96mmol)溶于冰醋酸(5mL)中。在0℃条件下向反应液中加入溴素(496mg,3.1mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌 2小时。TLC监控显示原料消失后，反应液直接用反相C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从40％升到60％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到450mg化合物132A-4。
MS(ESI)M/Z:245.9,247.9[M-H] +。
化合物132A-5：
在0℃条件下，将化合物132-4(350mg,1.41mmol)溶于浓硫酸(7mL)中，随后向反应液中加入硝酸钾(157mg,1.55mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(50g)中。混合液用乙酸乙酯(15mL×3次)的混合溶剂萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到270mg化合物132A-5。
MS(ESI)M/Z:290.8,292.8[M-H] +。
化合物132A-6：
将化合物132A-5(140mg,0.48mmol)溶于乙醇(2mL)中。随后，向反应液中加入湿钯碳(10％,56mg)。反应体系用氢气置换3次后，反应液在室温和氢气氛围下搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL x 3次)洗涤。将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到570mg化合物132A-6。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.47(s,1H),6.78(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.61(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.85(s,2H),4.44(s,2H)。
中间体132A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为化合物132A-6(60mg,0.33mmol)，制备得到65mg化合物132A。
MS(ESI)M/Z:375.0,377.0[M+H] +。
化合物132的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000296
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为132A(57mg,0.15mmol)和6A(43mg,0.15mmol)，制备得到10mg化合物132。
MS(ESI,m/z):625.1,627.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94(s,1H),8.14(d,J＝3.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,2H),7.55-7.52(m,1H),7.36(s,1H),6.97-6.95(m,1H),6.72(s,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.90-3.85(m,1H),3.73(s,6H),3.17-3.15(m,2H),2.92-2.89(m,2H),1.26-1.23(m,6H)。
实施例133：
化合物133的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000297
将化合物114(100mg,0.16mmol)和异丁醛(57mg,0.79mmol)溶于甲醇(2mL)中并搅拌10分钟，随后向反应液中加入醋酸(19mg,0.31mmol)和氰基硼氢化钠(20mg,0.31mmol)。反应体系继续在室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液直接用反相C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在35分钟内，乙腈从0％升到50％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到26mg化合物133。
MS(ESI)M/Z:693.2,695.2[M-H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.14(s,1H),8.86-8.77(m,2H),8.61(d,J＝9.3Hz,1H),8.26(s,2H),7.62(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.36(s,1H),6.81(s,1H),6.54(s,1H),3.89(s,3H),3.70(s,3H),3.35-3.31(m,2H),3.08(d,J＝7.2Hz,2H), 2.98-2.95(m,5H),1.92-1.88(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例134：
化合物134的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000298
化合物134A：
根据实施例123中81A制备化合物123A的方法，将原料替换为碘乙烷(218mg,1.4mmol)，制备得到120mg化合物134A。
MS(ESI,m/z):456.9,458.9[M+H] +。
化合物134：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为134A(60mg,0.13mmol)和6A(38mg,0.13mmol)，制备得到43mg化合物134。
MS(ESI,m/z):707.3,709.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79-8.73(m,4H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),7.31-7.29(m,1H),6.90(s,1H),6.55(s,1H),4.23-4.14(m,1H),3.88(s,3H),3.85-3.80(m,2H),3.68(s,3H),3.47-3.44(m,1H),3.20-3.16(m,1H),3.13(s,3H),2.96-2.92(m,2H),1.33-1.28(m,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例135：
化合物135的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000299
根据实施例133中114制备化合物133的方法，将原料替换为环丁酮(38mg,0.55mmol)，制备得到21mg化合物135。
MS(ESI,m/z):691.2,693.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ9.15(s,1H),8.88-8.78(m,2H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),8.27-8.25(m,2H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.70(s,1H),6.44(s,1H),4.14-4.03(m,1H),3.89(s,3H),3.68(s,3H),3.36-3.26(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.96(s,3H),2.34-2.24(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.86-1.76(m,2H)。
实施例136：
中间体136A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000300
化合物136A-1：
在0℃条件下，将化合物2-甲基-4-氨基吡啶(3g,27.74mmol)溶于浓硫酸(6mL)中，随后向反应液中滴加硝酸(2.6g,41.26mmol)。将反应体系加热至65℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并用氢氧化钠水溶液(1M)调节其pH到9。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)的混合溶剂萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.8g化合物136A-1。
MS(ESI)M/Z:154.1[M+H] +。
中间体136A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为化合物136A-1(600mg,3.92mmol)，制备得到1.2g化合物136A。
MS(ESI)M/Z:343.9,345.9[M+H] +。
化合物136的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000301
化合物136B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为136A(200mg,0.58mmol)，制备得到40mg化合物136B。
MS(ESI,m/z):566.1,568.1[M+H] +。
化合物136C：
根据实施例1中1C-9制备1C的方法，将原料替换为136B(40mg,0.07mmol)，制备得到20mg化合物136C。
MS(ESI,m/z):536.4,538.4[M+H] +。
化合物136：
根据实施例32中32C制备化合物32的方法，将原料替换为136C(20mg,0.04mmol)，制备得到6mg化合物136。
MS(ESI,m/z):614.1,616.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.95(s,1H),8.57(s,1H),8.28(s,1H),8.13-8.00(m,1H),7.61-7.41(m,2H),7.15-7.00(m,1H),6.57(s,1H),3.89(s,6H),3.67-3.60(m,2H),3.29(s,3H),3.15-2.96(m,5H),2.80(s,3H)。
实施例137：
中间体137A的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000302
化合物137A-1：
根据实施例120中120A-2制备化合物120A-3的方法，将原料替换为1B-1(1.5g,5.53mmol)和[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(1.44g,6.09mmol)，制备得到1g化合物137A-1。
MS(ESI,m/z):275.2[M+H] +。
中间体137A：
根据实施例1中1B-2制备1B的方法，将原料替换为化合物137A-1(520mg,1.9mmol)，制备得到800mg化合物137A。
MS(ESI)M/Z:465.1,467.1[M+H] +。
化合物137的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000303
化合物137B：
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为137A(250mg,0.54mmol)和6A(154mg,0.54mmol)，制备得到20mg化合物137B。
MS(ESI,m/z):615.2,617.2[M+H] +。
化合物137：
根据实施例32中32C制备化合物32的方法，将原料替换为137B(20mg,0.03mmol)，制备得到2mg化合物137。
MS(ESI,m/z):693.1,695.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.89-8.78(m,2H),8.43(s,1H),8.25(s,2H),8.11(d,J＝9.3Hz,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.57-7.42(m,1H),6.51(s,2H),5.58(t,J＝6.6Hz,1H),4.96(d,J＝6.3Hz,2H),3.88(s,4H),3.64(s,3H),3.33-3.17(m,2H),2.94(s,3H),2.91-2.83(m,2H),1.29(s,6H)。
实施例138：
化合物138的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000304
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为131A(70mg,0.16mmol)和87A(52mg,0.16mmol)，制备得到14mg化合物138。
MS(ESI,m/z):735.1,737.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.87(d,J＝2.1Hz, 1H),8.80-8.72(m,1H),8.51(s,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.62-7.50(m,1H),7.38(s,1H),6.64(s,1H),3.97-3.93(m,2H),3.77(s,3H),3.73-3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.53-3.45(m,2H),3.39(s,3H),3.30-3.27(m,2H),3.22(s,3H),2.95-2.92(m,2H),1.88-1.82(m,4H)。
实施例139：
化合物139的制备
Figure PCTCN2021086941-appb-000305
根据实施例1中1B与1C制备化合物1的方法，将原料替换为81A(99mg,0.23mmol)和19A(63mg,0.23mmol)，制备得到4mg化合物139。
MS(ESI,m/z):665.2,667.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.10(s,1H),8.82-8.78(m,2H),8.58(d,J＝9.2Hz,1H),8.32-8.26(m,2H),7.56(s,2H),7.33(s,1H),6.73(s,1H),6.51(s,1H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),3.38-3.25(m,4H),3.00-2.93(m,5H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。
生物学测试评价：
(一)EGFR WT和EGFR L858R/T790M/C797S体外酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对EGFR WT(野生型EGFR)和EGFR L858R/T790M/C797S激酶活性的抑制作用，并得出化合物对EGFR激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1.实验材料
EGFR重组酶和EGFR L858R/T790M/C797S重组酶，购自Signalchem公司。
HTRF KinEASE-TK kit试剂盒，购自Cisbio公司。
DTT，MnCl 2，MgCl 2购自Sigma公司。
ATP购自Promega公司。
Brigatinib购自Selleck公司。
2.实验方法
1)准备1X工作液：5mM MgCl 2；1mM DTT；1mM MnCl 2和1×激酶缓冲液(试剂盒中)。
2)使用Echo 550(Labcyte)转移10nL梯度稀释的化合物到384孔实验板中。
3)加入5μL 2×EGFR WT或EGFR L858R/T790M/C797S重组酶溶液到384孔实验板中，室温孵育10分钟。
4)加入5μL 2×TK-substrate-biotin底物溶液(包含ATP)到384孔实验板中，室温孵育40分钟。
5)加入5μL含有Sa-XL 665 HTRF检测液，以及5μLTK-antibody-Cryptate，室温孵育1小时。
6)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测各孔的615nm和665nm荧光信号值。
7)计算每孔荧光信号665nm/615nm的比值。
8)使用GraphPad Prism软件进行数据分析，得出化合物的IC 50。
野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR的激酶活性抑制结果见表1。
本发明化合物对各EGFR酶活性的抑制IC 50数据如表1中所展示。其中IC 50在1nM以下的化合物用A来标识；IC 50在1-10nM之间的化合物用B来标识；IC 50在10-50nM之间的化合物用C来标识；IC 50在50-100nM之间的化合物用D来标识；IC 50在100-1000nM之间的化合物用E来标识；IC 50大于1000nM的化合物用F来标识。
从表1中我们可以看出，本发明化合物对L858R/T790M/C797S三突变型EGFR激酶有很好的抑制作用，对野生型EGFR(EGFR(WT))抑制作用较弱，说明本发明的化合物具有较好的激酶活性以及选择性。
表1酶学抑制结果
Figure PCTCN2021086941-appb-000306
Figure PCTCN2021086941-appb-000307
Figure PCTCN2021086941-appb-000308
Figure PCTCN2021086941-appb-000309
Figure PCTCN2021086941-appb-000310
Figure PCTCN2021086941-appb-000311
Figure PCTCN2021086941-appb-000312
(二)细胞增殖抑制实验
A431细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对A431细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度IC 50。
1.实验材料
A431细胞购自ATCC。
DMEM培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin购自GIBCO。
Brigatinib购自Selleck公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
2.实验方法
1)按照每孔800个细胞的密度将A431细胞接种于384孔培养板，每孔30μl，置于细胞培养箱中培养24小时(37℃，5％CO 2)。
2)Day 0：使用Echo向培养板细胞中加入30nL梯度稀释的待测化合物，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃，5％CO 2)。空白对照加入每孔30nL的DMSO。
3)Day 3：每孔加入30μL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
4)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
5)使用GraphPad Prism软件进行数据分析，得出化合物的IC 50。
Ba/F3_L858R/T790M/C797S细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Ba/F3_L858R/T790M/C797S细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度IC 50。
1.实验材料
Ba/F3_L858R/T790M/C797S细胞由康龙化成(北京)新药技术股份有限公司构建。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I Supplement购自GIBCO。
Brigatinib购自Selleck公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
2.实验方法
1)按照每孔700个细胞的密度将Ba/F3_L858R/T790M/C797S细胞接种于384孔培养板，每孔30μL。
2)Day 0：使用Echo向培养板细胞中加入30nL梯度稀释的待测化物，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃，5％CO 2)。空白对照加入每孔30nL的DMSO。
3)Day 3：每孔加入30μL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
4)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
5)使用GraphPad Prism软件进行数据分析，得出化合物的IC 50。
Ba/F3_Del19/T790M/C797S细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Ba/F3_Del19/T790M/C797S细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度IC 50。
1.实验材料
Ba/F3_Del19/T790M/C797S购自康源博创生物科技(北京)有限公司。
1640培养基，胎牛血清(FBS)，Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I Supplement购自GIBCO。
Brigatinib购自Selleck公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
2.实验方法
1)按照每孔700个细胞的密度将Ba/F3_Del19/T790M/C797S细胞接种于384孔培养板，每孔30μL。
2)Day 0：使用Echo向培养板细胞中加入30nL梯度稀释的待测化合物，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃，5％CO 2)。空白对照加入每孔30nL的DMSO。
3)Day 3：每孔加入30μL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
4)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，得出化合物的IC 50。
本发明化合物对各EGFR细胞活性的抑制IC 50数据如表2中所展示。其中IC 50在10nM以下的化合物用A来标识；IC 50在10-50nM之间的化合物用B来标识；IC 50在50-100nM之间的化合物用C来标识；IC 50在100-1000nM之间的化合物用D来标识；IC 50大于1000nM的化合物用E来标识。
细胞活性抑制结果见表2。
从表2中的实验结果可以看出，与对照例Brigatinib相比，本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有较好的抑制作用；对EGFR野生型(EGFR WT)细胞系A431的抑制作用较弱。这表明本发明的化合物具有较好的细胞活性以及选择性。
表2细胞增殖抑制试验数据结果
Figure PCTCN2021086941-appb-000313
Figure PCTCN2021086941-appb-000314
Figure PCTCN2021086941-appb-000315
Figure PCTCN2021086941-appb-000316
Figure PCTCN2021086941-appb-000317
Figure PCTCN2021086941-appb-000318
Figure PCTCN2021086941-appb-000319
(三)体内药效研究实验
1.实验目的
评价化合物53和化合物27连续21天口服给药，对PC9(Del19/T790M/C797S)的抗肿瘤活性及毒副作用。
2.实验材料
BALB/c-nu小鼠，雌性，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
PC9(Del19/T790M/C797S)细胞，齐鲁制药有限公司自行构建。
3.实验步骤
3.1细胞培养
PC9(Del19/T790M/C797S)用含有10％FBS的RPMI 1640培养基，在37℃，5％二氧化碳培养箱中培养；收集指数生长期的细胞进行接种。
3.2细胞接种
在无菌条件下，取体外培养的PC9(Del19/T790M/C797S)细胞悬液，离心后调整细胞浓度至3×10 7个/mL，接种于小鼠右侧腋窝皮下(0.1mL/只)，接种当天设为第0天。
3.3肿瘤分组、给药及测量
a.当平均肿瘤体积约150mm 3时，挑选35只肿瘤体积适中小鼠入组，按照肿瘤体积大小随机分为5组：G1：溶媒对照组、G2：化合物53(15mg/kg)、G3：化合物53(60mg/kg)、G4：化合物27(15mg/kg)和G5：化合物27(35mg/kg)，7只/组。
b.动物分组后开始给药，给药体积均为10mL/kg，口服给药(po)；每天称重给药1次，连续给药21天；每周测量瘤径2次。
c.肿瘤体积(Tumor volume,TV)：每周测量2次肿瘤体积，以观察瘤块体积变化和生长速度。肿瘤体积V＝1/2×a×b 2，其中a、b分别表示肿瘤长径和短径。化合物对肿瘤组织的生长抑制作用采用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价。TGI(％)＝[1-(某给药组的平均肿瘤体积-该给药组分组当天的平均肿瘤体积)/(阴性对 照组的平均肿瘤体积-阴性对照组分组当天的平均肿瘤体积)]×100％。给药组和阴性对照组取同一天数据。
d.在试验过程中密切观察小鼠生活状态，包括外观体征、一般行为活动、精神状态、摄食情况、呼吸状态、粪便和尿液性状、注射局部及其它毒性表现。
e.试验达到终点后，将小鼠实施安乐死，动物尸体冻存至冰柜，移交至有资质的医疗废弃物处理单位进行处置。
4实验结果
实验结果见表3以及图1和2。
表3体内药效试验结果
Figure PCTCN2021086941-appb-000320
a，平均值±标准误；
b，P值肿瘤体积进行统计分析，与G1组比较，*P﹤0.05；**P﹤0.01。
5实验结论
从上数结果可以看出，化合物53和化合物27均能显著抑制肿瘤生长，呈明显的量效关系，且小鼠耐受性良好。

Claims (39)

  1. 式(I”’)所示的化合物，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100001
    或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基；
    M选自N或者CR a；
    Z选自N或者CR 6；
    Z 1选自N或者CR 7；
    R a为H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6杂烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者，R a与R 1环化成取代或未被取代5-8元杂环基或5-8元碳环基；
    环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
    环B不存在或者选自任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基、4-8元杂环烷基或C 4-8环烷基；
    R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、 C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地选自0、1、2或3；其中，R 2中所述的C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基或C 2-6烯基氨基任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代；
    R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
    R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)R c-、-NR bC(O)R c或R cS(＝NR b)(＝O)NR d-；
    R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为未取代的或任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元杂环烷基；
    R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环；
    或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
  2. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；优选地，R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
  3. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，M选自N或者CR a，其中R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；优选地，M选自N或CH。
  4. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，环A选自取代或未被取代的5-8元碳环基或者含有1或2个选自O、S和N的杂原子的5-8元杂环基；
    优选地，环A中可包含双键；或者
    优选地，环A上的1或2个环原子可任选地被-C(＝O)、-N(＝O)、-S(＝O)、-S(＝O) 2替换，环A还可任选地被一个或多个R x基团取代，其中所述R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺杂环基；其中所述C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺环基元螺杂环基任选的被一个或多个R y所取代；其中，所述R y选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、4-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元杂芳基。
  5. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
  6. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地选自0、1、2或3；其中，R 2中所述的3-6元杂环烷基、C 5-6芳基烷基任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代。
  7. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷 基；
    或者，R 3与R 4环化成苯基、C 4-7环烷基、含有1个或2个选自O、S和N的杂原子的5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；优选地，所述5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
  8. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c、R bN＝S(＝O)(R c)-、-NR bC(O)R c；
    或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环。
  9. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R b、R c、R d各自独立的选自H、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基；
    或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为未取代的或任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元杂环烷基。
  10. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R 6和R 7各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；优选地，所述5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
  11. 如权利要求1的式(I”’)所示的化合物，其中，R 8为H。
  12. 式(I”)所示的化合物，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100002
    或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基；
    M选自N或者CR a；R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；
    Z选自N或者CR 6；
    Z 1选自N或者CR 7；
    或者，R a与R 1环化成取代或未被取代的5-8元杂环基；
    环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
    环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
    R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地选自0、1、2或3；
    R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷 基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
    R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)(R c)-、-NR bC(O)R c；
    R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为5-6元杂环烷基；
    R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环；
    或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
  13. 式(I’)所示的化合物，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100003
    或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基；
    M选自N或者CR a；
    Z选自N或者CR 6；
    R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；
    或者，R a与R 1环化成取代或未被取代5-8元杂环基；
    环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
    环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
    R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
    R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-P(＝O)R bOR c、-P(＝O)OR bOR c、-P(＝S)R bR c、-P(＝S)R bNR cR d、-P(＝S)R bOR c、-P(＝S)OR bOR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)R c-；
    R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 5与R 6环化成含有P(＝O)R b的4-7元环；
    或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
  14. 式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100004
    或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    M选自N或者CR a；
    R a为H、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基或C 1-3卤代烷基；
    或者，R a与R 1环化成取代或未被取代5-8元杂环基；
    环A选自取代或未被取代的4-8元杂环基或5-8元碳环基；
    环B为任选被一个或多个R 2所取代的芳基或5-6元杂芳基；所述的芳基、5-6元杂芳基可以为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
    R 2各自独立的选自H、卤素、-CN、-C(＝O)R b、-S(＝O) 2R b、-S(＝O)(＝NR c)R b、 -NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 1-6烷基氨基基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 3与R 4环化成芳基、C 4-7环烷基、5-7元杂环烷基或5-6元杂芳基；
    R 5选自取代或未被取代的-NH 2、-C(＝O)NR bR c、-S(＝O) 2R b、-P(＝O)R bR c、-P(＝O)R bNR cR d、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)R c-；
    R b、R c、R d各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6卤代烷基氨基、C 3-6环烷基氨基、3-6元杂环烷基氨基和C 2-6烯基氨基；
    或者，R 5与R 6环化成含有P(＝O)R b的4-7元环；
    或者，R 6与R 7环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、芳基、5-6元杂芳基。
  15. 如权利要求1-14任一项所述的化合物，其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基；
    M选自N或者CH；
    环A选自取代或未被取代的5-8元杂环基或5-8元碳环基；
    环B为任选被一个或多个R 2所取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
    R 2各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、-(CH 2) rNR cR d、3-6元杂环 烷基、C 5-6芳基烷基，其中所述r任意地选自0、1、2或3，所述3-6元杂环烷基、C 5-6芳基烷基任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代；
    R 3、R 4各自独立的选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基；
    或者，R 3与R 4环化成5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；
    R 5选自-C(＝O)NR bR c、-P(＝O)R bR c、-P(＝S)R bR c、-S(＝O) 2NR bR c、R bS(＝O) 2NR c-、-NR bC(O)R c；
    R b、R c、R d各自独立的选自H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基；
    或者，R b、R c与其共同连接的原子环化为未取代的或任选地被一个或多个C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元杂环烷基；
    或者，R 5与R 6环化成含有-P(＝O)(R b)-、-P(＝S)(R b)-、-N(R b)S(＝O) 2-、-S(＝O) 2N(R b)-或-S(＝O) 2的4-7元环；
    R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、卤素、C 1-3烷基；
    或者，R 8选自H，R 6与R 7环化成5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。
  16. 如权利要求1-15任一项所述的化合物，其中所述M选自N或CH；优选地，M为CH。
  17. 如权利要求1-16任一项所述的化合物，其中所述R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基；
    优选地，其中所述R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基；
    更优选地，其中所述R 1选自甲氧基。
  18. 如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中所述R 2选自H、甲基、乙基、 异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2N(CH 3)CH 3、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100005
    优选地，其中所述R 2选自H、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基；
    更优选地，其中所述R 2选自甲基。
  19. 如权利要求1-18任一项所述的化合物，其中所述R 3、R 4各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基；
    优选地，其中所述R 3选自H，R 4各自独立的选自H、F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基；
    更优选地，其中所述R 3选自H，R 4独立的选自F、Cl、Br、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基；
    更优选地，其中所述R 3选自H，R 4选自Cl、Br、甲基；
    还更优选地，其中所述R 3选自H，R 4选自Br。
    或者，其中所述R 3、R 4环化为噻吩环、吡咯环，其中所述噻吩环与吡咯环可任选地被C 1-4烷基所取代。
  20. 如权利要求1-19任一项所述的化合物，其中所述R 5选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100006
    Figure PCTCN2021086941-appb-100007
    优选地，其中所述R 5选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100008
    Figure PCTCN2021086941-appb-100009
    优选地，其中所述R 5选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100010
    Figure PCTCN2021086941-appb-100011
    优选地，其中所述R 5选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100012
    或者
    优选地，其中所述R 5选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100013
    或者
    R 5与R 6环化成
    Figure PCTCN2021086941-appb-100014
  21. 权利要求1-20任一项所述的化合物，其中所述R 6、R 7、R 8各自独立的选自H、甲基或卤素；或者，R 6、R 8选自H，R 7选自F；或者，R 6、R 7、R 8各自独立地选自H或甲基，优选为H；
    或者，其中所述R 6与R 7或者R 7与R 8独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环；
    优选地，R 6与R 7或者R 7与R 8独立地环化成环丁烷、吡啶环或吡嗪环；
    更优选地，R 6与R 7独立地环化成吡嗪环。
  22. 权利要求1-21任一项所述的化合物，其中所述结构单元
    Figure PCTCN2021086941-appb-100015
    Figure PCTCN2021086941-appb-100016
    选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100017
    Figure PCTCN2021086941-appb-100018
    其中，R 1如权利要求1-21任一项所定义；
    M如权利要求1-21任一项所定义；
    R 2如权利要求1-21任一项所定义；
    R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺杂环基；其中所述C 3-8环烷基、 3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺环基、5-13元螺杂环基任选的被一个或多个R y所取代；其中，所述R y选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、4-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元杂芳基。
  23. 如权利要求22所述的化合物，其中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-；其中所述C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、3-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-任选的被一个或多个R y所取代；
    或者，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、卤素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基-C 1-4烷基-、3-6元杂环烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、7-11元螺杂环基，其中所述C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基-C 1-4烷基-、3-6元杂环烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、螺杂环基任选的被一个或多个R y所取代；
    其中，所述R y选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-8元杂环烷基、C 3-8环烷基-C 1-6烷基-、4-8元杂环烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元杂芳基；优选地，所述R y选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基-C 1-6烷基-；优选地，R y选自H、F、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100019
    FCH 2CH 2-；
    其中，当R x与N原子直接相连时，R x不为-OH、-NH 2以及卤素。
  24. 如权利要求22或23所述的化合物，其中，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、异丙基、三氟乙基、甲基羰基、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100020
    Figure PCTCN2021086941-appb-100021
    其中，环C为4-8元杂环烷基，环D为含氧的4-8元杂环烷基；m和n独立的为0、1、2或3；R y如权利要求22或23中所定义；
    优选地，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、甲基羰基、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100022
    其中，环C为4-8元杂环烷基；m和n独立的为0、1、2或3；R y如权利要求22或23中所定义；
    优选地，R x选自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、异丙基、三氟乙基、甲基羰基、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100023
    Figure PCTCN2021086941-appb-100024
    优选地，R x选自H、甲基、乙基、异丙基、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100025
    Figure PCTCN2021086941-appb-100026
    优选地，R x选自H、甲基、乙基、异丙基、
    Figure PCTCN2021086941-appb-100027
    Figure PCTCN2021086941-appb-100028
    优选地，R x选自H、甲基、乙基或异丙基；
    优选地，R x选自甲基或异丙基。
  25. 如权利要求22或23所述的化合物，其中所述结构单元
    Figure PCTCN2021086941-appb-100029
    Figure PCTCN2021086941-appb-100030
    选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100031
    R 1、M、R x如权利要求22或23所定义；或者
    所述结构单元
    Figure PCTCN2021086941-appb-100032
    选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100033
    其中R 1、M、R x、R b、R c、R 2如权利要求22或23所定义；或者
    所述结构单元
    Figure PCTCN2021086941-appb-100034
    选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100035
    其中，M、R 1、R 2、R x如权利要求22或23所定义。
  26. 如权利要求1-25任一项所述的化合物，其选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100036
    或者
    Figure PCTCN2021086941-appb-100037
    其中，
    X、Y各自独立的选自-C(＝O)-、-C＝C-、-NR x-、-O-、-CR 9R 10-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-；
    X 1、X 2各自独立的选自N、NR 2；
    R 9、R 10选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R 1如权利要求1-25任一项所定义；
    R 2如权利要求1-25任一项所定义；
    R 4如权利要求1-25任一项所定义；
    R 5如权利要求1-25任一项所定义；
    R 6、R 7如权利要求1-25任一项所定义；
    R x如权利要求22-25任一项所定义；
    M，如果存在，则如权利要求1-25任一项所定义。
  27. 如权利要求26所述的化合物，其选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100038
    或者
    Figure PCTCN2021086941-appb-100039
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x如权利要求26所定义；M如果存在，则如权利要求26所定义。
  28. 如权利要求27所述的化合物，其选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100040
    或者
    Figure PCTCN2021086941-appb-100041
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R x如权利要求27所定义；M如果存在，则如权利要求27所定义。
  29. 如权利要求28所述的化合物，其选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100042
    或者
    Figure PCTCN2021086941-appb-100043
    其中，R 4、R 5、R x如权利要求28所定义；M如果存在，则如权利要求28所定义。
  30. 如权利要求29所述的化合物，其选自
    Figure PCTCN2021086941-appb-100044
    其中，R 5、R x如权利要求29所定义。
  31. 如权利要求1-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自,
    Figure PCTCN2021086941-appb-100045
    Figure PCTCN2021086941-appb-100046
    Figure PCTCN2021086941-appb-100047
    Figure PCTCN2021086941-appb-100048
    Figure PCTCN2021086941-appb-100049
    Figure PCTCN2021086941-appb-100050
    Figure PCTCN2021086941-appb-100051
    Figure PCTCN2021086941-appb-100052
    Figure PCTCN2021086941-appb-100053
    Figure PCTCN2021086941-appb-100054
  32. 一种药物组合物，其包含权利要求1-31任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  33. 权利要求1-32任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求32所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
  34. 如权利要求33所述的应用，其中癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
  35. 如权利要求34所述的应用，其中癌症为肺癌。
  36. 式(V)所示的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100055
    其中，R 11为-NH 2或-NO 2；
    R 1如权利要求1-31任一项所定义；
    环A、环B如权利要求1-31任一项所定义；
    M如权利要求1-31任一项所定义；
    结构单元
    Figure PCTCN2021086941-appb-100056
    如权利要求22-31任一项所定义。
  37. 如权利要求36所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐，其选自，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100057
    其中，
    R 1如权利要求1-31任一项所定义；
    R 11如权利要求36所定义；
    R 2如权利要求1-31任一项所定义；
    R x如权利要求22-31任一项所定义。
  38. 如权利要求37所述的化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐，其选自，
    Figure PCTCN2021086941-appb-100058
    其中，R 11、R x如权利要求37所定义。
  39. 权利要求36-38任一项所述的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受 的盐在制备权利要求1-31任一项所述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中的用途。
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