WO2021182596A1 - 上眼瞼溝深化改善剤 - Google Patents

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WO2021182596A1
WO2021182596A1 PCT/JP2021/009965 JP2021009965W WO2021182596A1 WO 2021182596 A1 WO2021182596 A1 WO 2021182596A1 JP 2021009965 W JP2021009965 W JP 2021009965W WO 2021182596 A1 WO2021182596 A1 WO 2021182596A1
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upper eyelid
ripasudil
deepening
rho
kinase inhibitor
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史人 日景
浩 大黒
洋輔 井田
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Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an upper eyelid groove deepening improving agent.
  • Prostaglandin-related drugs which are widely used in glaucoma drug treatment, may cause deepening of the upper eyelid sulcus (DUES) as one of the local side effects of the eye. It is known (Non-Patent Document 1), and there is a problem that can cause a decrease in adherence. It is speculated that the atrophy of adipose tissue by PGs itself is largely involved in the occurrence of DUES, and although there is a possibility that PGs may be recovered by withdrawal of the drug, it is known that the drug improves DUES. Not.
  • Rho-associated, coiled-coil protein kinase is a serine threonine kinase having a molecular weight of about 160 kDa, and its gene is widely conserved from lower animals such as nematodes and Drosophila to humans. There is. Rho-kinase is involved not only in the contraction of smooth muscle cells but also in physiological functions such as cell morphology control, migration, and gene expression control, and Rho-kinase inhibitors have been developed as therapeutic agents for cardiovascular diseases. It is being advanced.
  • Ripasudil has a therapeutic effect on glaucoma and hypertension, as well as treatment of fundus diseases (Patent Document 1), adjustment of corneal thickness (Patent Document 2), preventive treatment of post-cataract complications (Patent Document 3), and after corneal transplantation. It is known to be useful for suppressing the rejection reaction of (Patent Document 4). However, nothing is known about the action of Rho-kinase inhibitors such as ripasudil on the deepening of the upper eyelid groove.
  • An object of the present invention is to provide a new means for improving the deepening of the upper eyelid groove.
  • Rho naquise inhibitor particularly ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, improves the deepening of the upper eyelid groove, and the present invention has been made. Was completed.
  • the present invention provides the following (1) to (17).
  • An upper eyelid groove deepening improving agent containing a Rho kinase inhibitor (2) The upper eyelid groove deepening improving agent according to (1) above, wherein the Rho kinase inhibitor is ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the upper eyelid groove deepening improving agent according to (2) above, wherein Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil hydrochloride hydrate.
  • the upper eyelid groove deepening improving agent according to any one of (1) to (4) above which is a liquid agent.
  • a method for producing a formulation of a drug which comprises administering an effective amount of a Rho-kinase inhibitor to a necessary patient.
  • Rho-kinase inhibitor according to (14) above which is ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • Use of a Rho-kinase inhibitor for the production of an upper eyelid groove deepening improving agent 17.
  • an upper eyelid groove deepening improving agent can be provided.
  • the upper eyelid groove deepening improving agent of the present invention can be provided as an eye drop that reduces the burden on the patient.
  • FIG. 1 is a diagram showing the effect of a Rho-kinase inhibitor on a DUES model (Experiment 1).
  • FIG. 2 is a diagram showing the effect of a Rho-kinase inhibitor on a DUES model (Experiment 2).
  • Rho-kinase inhibitor used in the upper eyelid groove deepening improving agent of the present invention include substances having an inhibitory activity on Rho-kinase.
  • Rho-kinase inhibitors include compounds represented by the following generic names and code numbers.
  • 2005/003101 , 2005/034866, 2005/037197, 2005/037198, 2005/035501, 2005/035503, 2005/035506, 2005/039564 examples thereof include the compounds disclosed in the same Nos. 2005/08394, 2005/103050, 2006/05/57270, and 2007/0266664, their optical isomers and salts thereof, and their solvent products. .. Also included are antisense nucleic acids against ROCK, RNA interference-inducing nucleic acids (eg, siRNA), dominant negative variants, and expression vectors thereof.
  • RNA interference-inducing nucleic acids eg, siRNA interference-inducing nucleic acids (eg, siRNA), dominant negative variants, and expression vectors thereof.
  • Rho-kinase inhibitors include ripasudil, faszil, netaszil, veroszil, Y-39983 and Y-26732, and more preferred Rho-kinase inhibitors include ripasudil. ..
  • ripasudil which is one of the typical compounds of Rho-kinase inhibitors, will be described as an example.
  • Ripasudil is a compound having substance P antagonism, leukotriene D4 antagonism and Rho-kinase inhibitory activity, and drugs containing ripasudil as an active ingredient are manufactured and sold as therapeutic agents for glaucoma and ocular hypertension. Ripasudil can be produced by a known method, for example, the method described in International Publication No. 99/20620.
  • Examples of the salt of lipasyl include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, and methanesulfon.
  • Examples thereof include salts of organic acids such as acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and hydrochloride is particularly preferable.
  • Ripasudil or a salt thereof can exist not only as a non-solvate but also as a solvate such as a hydrate. Hydrate is preferred, but in the present invention, it contains all crystalline forms and their hydrates or solvates.
  • a particularly preferred salt of Ripasudil is Ripasudil monohydrochloride, more preferably Ripasudil monohydrochloride dihydrate.
  • the "upper eyelid groove deepening agent” is, for example, a drug for improving upper eyelid groove deepening (DUES) that occurs as one of side effects in a patient using PGs for the treatment of glaucoma.
  • DUES upper eyelid groove deepening
  • "deepening of the upper eyelid groove” is mainly caused as a side effect by administration of PGs as described above, and the tension of the upper eyelid is impaired such as denting of the upper eyelid and double eyelid. It is a characteristic pathological condition.
  • "improvement of deepening of the upper eyelid groove” means returning to or approaching the normal state from the state of deepening the upper eyelid groove. Furthermore, it also includes suppressing the occurrence of DUES by using it in combination with PGs.
  • the mechanism of action includes, but is not limited to, recovery of lost adipose tissue or suppression of adipose tissue loss.
  • the "upper eyelid groove deepening agent" of the present invention is formulated into a dosage form suitable for topical ocular administration by a usual formulation technique widely used in the art.
  • the dosage form include, but are not limited to, eye drops, eye ointments, and the like.
  • Preferred formulations include eye drops because of their ease of administration.
  • the eye drops of the present invention contain the active ingredient of the present invention, ripasudil or a salt thereof, or a solvate thereof, and a carrier acceptable for the eye drops, and are commercially available "Granatec ophthalmic solution 0. 4% ”can be used as it is.
  • the desired components are dissolved or suspended in an aqueous solvent such as sterile purified water or physiological saline, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, or peanut oil. , It can be performed by adjusting to a predetermined osmotic pressure and performing sterilization treatment such as filtration sterilization.
  • an ointment base may be included in addition to the various components described above.
  • the ointment base is not particularly limited, but is an oily base such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene; an emulsion base obtained by emulsifying the oil phase and the aqueous phase with a surfactant or the like; hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose. , A water-soluble base made of polyethylene glycol or the like is preferable.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof is used for the "upper eyelid groove deepening improving agent" of the present invention
  • the dose thereof varies depending on the weight, age, sex, symptoms, administration form, administration frequency, etc. of the patient.
  • Ripasudil usually in the range of 0.025 to 10000 ⁇ g, preferably 0.025 to 2000 ⁇ g, more preferably 0.1 to 2000 ⁇ g, and further 0.025 to 200 ⁇ g, 0.025 to 100 ⁇ g per day for adults. Can be mentioned.
  • the active ingredient When used as an eye drop, the active ingredient can be used at a concentration of about 0.0001 to 5 w / v%, preferably about 0.01 to 4 w / v%.
  • the number of administrations is not particularly limited, but it is preferable to administer once a day or in several divided doses, and in the case of liquid eye drops, one to several drops may be instilled at a time.
  • PGs refer to the active ingredient itself of a prostaglandin-related drug mainly used for the treatment of glaucoma or ocular hypertension, or a preparation containing the active ingredient, and specifically, latanoprost. , Travoprost, bimatoprost, tafluprost, isopropylunoprostone and the like, or preparations thereof and the like.
  • a combination drug of PGs and an active ingredient of another glaucoma therapeutic agent, for example, a ⁇ -blocker is also included in PGs as defined herein.
  • One embodiment of the present invention includes combined use with PGs.
  • the PGs preparation and the upper eyelid groove deepening improving agent of the present invention may be administered separately according to the respective prescriptions, or may be administered as a combination drug of both.
  • the upper eyelid groove deepening improving agent of the present invention may be administered prior to PGs, or a certain period of time has passed since the administration of PGs. Later, for example, it may be administered in a manner of being added to PGs in order to enhance the effect of lowering intraocular pressure.
  • Example 1 Effect of Rho-kinase inhibitor on induction of adipose differentiation of fibroblasts (three-dimensional culture) Evaluation was made according to the method described in the literature (Endocrinology 160: 20-35, 2019). That is, fibroblasts were isolated from human orbital adipose tissue, seeded in a 150 mm dish together with a culture medium (DMEM containing 10% FBS, etc.), and then 3 to 6 times under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2. It was subcultured and used for the experiment. 90% confluent cells were washed with HBSS, exfoliated with 0.25% Trypsin / EDTA, and resuspended in culture medium.
  • DMEM containing 10% FBS, etc.
  • NT Control group
  • DIF Adipose differentiation induction group (250 nM dexamethasone, 10 nM T3 (triiodothyronine) and 10 ⁇ M troglitazone)
  • LAT DIF + Latanoprost 100nM LAT + Y27632: DIF + latanoprost 100 nM + Y27632 10 ⁇ M
  • BIM DIF + Bimatoprost 100nM BIM + Y27632: DIF + Bimatoprost 100nM + Y27632 10 ⁇ M
  • organoids were stained with boron-dipyrromethene (BODIPY) diluted 500-fold for 1 hour, and lipid droplets were evaluated.
  • BODIPY boron-dipyrromethene
  • FIGS. 1 and 2 show the fat size (mean ⁇ SD) of each group.
  • the fat size was significantly increased in the adipose differentiation induction group (DIF) as compared with the control group (NT).
  • DIF adipose differentiation induction group
  • NT control group
  • RIPA Rho-kinase inhibitor
  • Y27632 a significant additional effect was also observed by the addition of the Rho-kinase inhibitor
  • the adipose differentiation-inducing effect was significantly attenuated by the addition of PGs (LAT, BIM), and a DUES pathological model was established.
  • the reduction in fat size by PGs was rescued by the addition of a Rho-kinase inhibitor (LAT + RIPA, BIM + RIPA, LAT + Y27632, BIM + Y27632), all of which were significant.
  • Rho-kinase inhibitors may improve DUES.

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Abstract

新規な上眼瞼溝深化改善剤を提供する。　本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する上眼瞼溝深化改善剤に関する。

Description

上眼瞼溝深化改善剤
　本発明は、上眼瞼溝深化改善剤に関する。
　緑内障の薬物治療において広く利用されているプロスタグランジン関連薬（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ：ＰＧｓ）には、眼局所副作用の一つとして上眼瞼溝深化（ｄｅｅｐｅｎｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｕｐｐｅｒ　ｅｙｅｌｉｄ　ｓｕｌｃｕｓ：ＤＵＥＳ）が発生することが知られており（非特許文献１）、アドヒアランス低下の原因となりうる問題がある。ＤＵＥＳの発生には、ＰＧｓ自体による脂肪組織の萎縮作用が大きく関与していると推測されており、ＰＧｓの休薬により回復する可能性があるものの、薬剤によりＤＵＥＳを改善させる事象については知られていない。
　Ｒｈｏキナーゼ（Ｒｈｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ，ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ：ＲＯＣＫ）は、分子量約１６０ｋＤａのセリンスレオニンリン酸化酵素であり、その遺伝子は線虫やショウジョウバエなどの下等動物からヒトなどまで広く保存されている。Ｒｈｏキナーゼは平滑筋細胞の収縮だけでなく、細胞の形態制御や、遊走や、遺伝子発現の制御などの生理機能に関与しており、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は循環器疾患などの治療薬として開発が進められている。
　また、近年では、緑内障の治療など眼疾患のための局所投与薬としても開発されており、緑内障・高眼圧症治療剤として、リパスジル塩酸塩水和物（４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン一塩酸塩二水和物）を有効成分とする「グラナテック（登録商標）点眼液０．４％」が市販されている。
　リパスジルは、緑内障・高眼圧症への治療効果の他、眼底疾患治療（特許文献１）、角膜厚調節（特許文献２）、白内障術後合併症の予防治療（特許文献３）や角膜移植後の拒絶反応抑制（特許文献４）に有用であることが知られている。しかし、上眼瞼溝深化に対する、リパスジルをはじめとするＲｈｏキナーゼ阻害剤の作用については何ら知られていない。
特許第５５５７４０８号公報 国際公開ＷＯ２０１６／０４７６４７号パンフレット 特開２０１７－６１４４０号公報 特開２０１８－１８８４１０号公報
Ｉｎｏｕｅ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｇｌａｕｃｏｍａ，　２２（８），　６２６－６３１（２０１３）
　本発明の課題は、上眼瞼溝深化改善のための新たな手段を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、Ｒｈｏナキーゼ阻害剤、特にリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上眼瞼溝深化を改善することを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、以下の（１）～（１７）を提供するものである。
　（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する上眼瞼溝深化改善剤。
　（２）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である前記（１）に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
　（３）リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、リパスジル塩酸塩水和物である前記（２）に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
　（４）リパスジル塩酸塩水和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である前記（３）に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
　（５）液剤である、前記（１）から（４）のいずれかに記載の上眼瞼溝深化改善剤。
　（６）点眼剤である、前記（１）から（５）のいずれかに記載の上眼瞼溝深化改善剤。
　（７）リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を混合する工程を含有してなる、前記（１）から（６）のいずれかに記載の上眼瞼溝深化改善剤の製剤を製造する方法。
　（８）必要な患者に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を投与することを特徴とする上眼瞼溝深化改善方法。
　（９）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である前記（８）に記載の方法。
　（１０）リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、リパスジル塩酸塩水和物である前記（９）に記載の方法。
　（１１）リパスジル塩酸塩水和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である前記（１０）に記載の方法。
　（１２）液剤の投与によるものである、前記（８）から（１１）のいずれかに記載の方法。
　（１３）点眼剤の投与によるものである、前記（８）から（１２）のいずれかに記載の方法。
　（１４）上眼瞼溝深化を改善するためのＲｈｏキナーゼ阻害剤。
　（１５）リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である前記（１４）に記載のＲｈｏキナーゼ阻害剤。
　（１６）上眼瞼溝深化改善剤製造のための、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用。
　（１７）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である前記（１６）に記載の使用。
　本発明によれば、上眼瞼溝深化改善剤が提供できる。
　また、本発明の上眼瞼溝深化改善剤は、患者の負担が少ない点眼剤として提供することができる。
図１は、ＤＵＥＳモデルに対するＲｈｏキナーゼ阻害剤の影響（実験１）を示す図である。 図２は、ＤＵＥＳモデルに対するＲｈｏキナーゼ阻害剤の影響（実験２）を示す図である。
　本発明の上眼瞼溝深化改善剤に用いられるＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、Ｒｈｏキナーゼの阻害活性を有する物質が挙げられる。このようなＲｈｏキナーゼ阻害剤としては例えば、次の一般名やコード番号で示される化合物が挙げられる。リパスジル（ｒｉｐａｓｕｄｉｌ）、ネタースジル（ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ）（ＡＲ－１３３２４（化学名：４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（６－イソキノリニルアミノ）－１－オキソ－２－プロパニル］ベンジル　２，４－ジメチルベンゾエート））、ヴェロスジル（ｖｅｒｏｓｕｄｉｌ）（ＡＲ－１２２８６（化学名：（２ＲＳ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセタミド））、ＡＳ１８９２８０２（化学名：Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－Ｎ’－［４－（４－ピリジニル）フェニル］－尿素）、ＤＬ０８０５（化学名：５－ニトロ－１（２）Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル）、ＤＷ１８６５（化学名：２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ－４－メトキシ－６－ピペラジノ　トリアジン）、ファスジル（Ｆａｓｕｄｉｌ）（化学名：１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン）、ＧＳＫ－２６９９６２Ａ（化学名：［Ｎ－（３－｛［２－（４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，　５－ｃ］ピリジン－６－イル］オキシ｝フェニル）－４－｛［２－（４－モルフォリニル）エチル］オキシ｝ベンズアミド］）、ＧＳＫ－４２９２８６Ａ（化学名：Ｎ－（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－６－オキソ－４－［４－（トリフルオルメチル）フェニル］－１，４，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド）、Ｈ－１１５２（化学名：５－［［（２Ｓ）－ヘキサヒドロ－２－メチル－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－イル］スルホニル］－４－メチル－イソキノリン）、ＫＤ０２５（ＳＬｘ－２１１９）（化学名：２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセタミド）、ＰＴ－２６２（化学名：７－クロロ－６－ピペリジン－１－イル－キノリン－５，８－ジオン）、ＲＫＩ－１４４７（化学名：１－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－（４－ピリジン－４－イル－１，３－チアゾール－２－イル）尿素）、ＳＡＲ４０７８９９（化学名：６－（ピペリジン－４－イルオキシ）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン）、ＳＢ－７７２０７７Ｂ（化学名：（３Ｓ）－１－［［２－（４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］カルボニル］－３－ピロリジンアミン　ジヒドロクロリド）、ＳＮＪ－１６５６（Ｙ－３９９８３）（化学名：（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド）、Ｗｆ－５３６（化学名：（＋）－（Ｒ）－４－（１－アミノエチル）－Ｎ－（４－ピリジル）ベンズアミド）、Ｙ－２６７３２（Ｙ２７６３２）（化学名：（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－ピリジル）－４－（１－アミノエチル）－シクロヘキサンカルボキサミド）、ＡＭＡ００７６、ＡＭＡ０４２８（３－［２－（アミノメチル）－５－［（ピリジン－４－イル）カルバモイル］フェニル］ベンゾエート）、ＢＡ－１０４９、ＢＦ－６６８５１、ＢＦ－６６８５２、ＢＦ－６６８５３、ＫＩ－２３０９５、ＡＲ－１３５０３、ＡＲ－１３５３４、ＩＮＳ－１１７５４８、ＬＸ７１０１、（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミン、（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミン、Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル］－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミン、Ｎ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６，７－ジメトキシ－Ｎ－２－ピリジン－４－イル－キナゾリン－２，４－ジアミン、４－メチル－５－（２－メチル－［１，４］ジアゼパン－１－スルホニル）イソキノリン等の化合物又はその光学異性体及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物などが挙げられる。さらに、次の特許文献：米国特許４６７８７８３号、特許第３４２１２１７号、国際公開第９５／２８３８７号、同第９７／２３２２２号、同第９８／０６４３３号、同第９９／２０６２０号、同第９９／６１４０３号、同第００／０９１６２号、同第０１／５６９８８号、同第０２／０７６９７６号、同第０２／０７６９７７号、同第０２／０８３１７５号、同第０２／１００８３３号、同第０３／０５９９１３号、同第０３／０６２２２５号、同第０３／０６２２２７号、同第２００４／００９５５５号、同第２００４／０２２５４１号、同第２００４／０３９７９６号、同第２００４／１０８７２４号、同第２００５／００３１０１号、同第２００５／０３４８６６号、同第２００５／０３７１９７号、同第２００５／０３７１９８号、同第２００５／０３５５０１号、同第２００５／０３５５０３号、同第２００５／０３５５０６号、同第２００５／０３９５６４号、同第２００５／０８０３９４号、同第２００５／１０３０５０号、同第２００６／０５７２７０号、同第２００７／０２６６６４号に開示された化合物又はその光学異性体及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物が挙げられる。また、ＲＯＣＫに対するアンチセンス核酸、ＲＮＡ干渉誘導性核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、ドミナントネガティブ変異体、及びそれらの発現ベクターも挙げられる。
　これらのＲｈｏキナーゼ阻害剤の中の好ましいＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、リパスジル、ファスジル、ネタースジル、ヴェロスジル、Ｙ－３９９８３やＹ－２６７３２などが挙げられ、より好ましいＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、リパスジルが挙げられる。
　以下、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の代表的な化合物の１種であるリパスジルを例にして説明する。
　リパスジルは、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物であり、リパスジルを有効成分として含有する薬剤は、緑内障、高眼圧症の治療薬として製造・販売されている。なお、リパスジルは、公知の方法、例えば、国際公開第９９／２０６２０号に記載の方法により製造することができる。
　リパスジルの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
　リパスジル又はその塩は、非溶媒和物のみならず水和物等の溶媒和物としても存在することができる。水和物が好ましいが、本発明においては、全ての結晶型及びそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むものである。特に好ましいリパスジルの塩は、リパスジル一塩酸塩であり、さらに好ましくはリパスジル一塩酸塩二水和物である。
　本発明において、「上眼瞼溝深化改善剤」とは、例えば、緑内障治療のためにＰＧｓを使用している患者において、副作用の一つとして発生する上眼瞼溝深化（ＤＵＥＳ）を改善する医薬である。具体的には、ＰＧｓの投与により失われた上眼瞼の脂肪組織を回復させること、あるいは、ＰＧｓの投与による上眼瞼の脂肪組織の喪失を抑制することができる。
　本発明において、「上眼瞼溝深化」とは、上述のように主にＰＧｓの投与により副作用として発生するものであり、上眼瞼のくぼみ、二重瞼になる等、上眼瞼の張りが損なわれることを特徴とする病態である。
　本発明において、「上眼瞼溝深化改善」とは、上眼瞼溝深化の状態から通常の状態に戻す、または近づけることを意味する。さらにまた、ＰＧｓと併用すること等により、ＤＵＥＳの発生を抑制することも包含される。作用機序として、失われた脂肪組織の回復、又は、脂肪組織喪失の抑制が挙げられるが、必ずしもこれらに限られるものではない。
　本発明の「上眼瞼溝深化改善剤」は、当該分野で汎用されている通常の製剤化技術により、眼局所投与に適した剤型に製剤化される。剤型としては、例えば、点眼液、又は眼軟膏等が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましい製剤としては、投与の容易さから点眼剤が挙げられる。
　本発明の点眼薬は、本発明の有効成分であるリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び点眼薬に許容される担体を含有するものであり、市販品である「グラナテック点眼液０．４％」をそのまま用いることもできる。
　点眼剤を調製する場合、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。
　なお、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を本発明の「上眼瞼溝深化改善剤」に用いる場合、その投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、リパスジルとして、１日０．０２５～１００００μｇ、好ましくは０．０２５～２０００μｇ、より好ましくは０．１～２０００μｇ、さらに０．０２５～２００μｇ、０．０２５～１００μｇの範囲が挙げられる。
　点眼剤として使用する場合には、有効成分を約０．０００１～５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１～４ｗ／ｖ％の濃度で使用することができる。
　また、投与回数は、特に限定されないが、１日に１回又は数回に分けて投与するのが好ましく、液体点眼剤の場合は、１回に１～数滴点眼すればよい。ＰＧｓとの配合剤の場合も同様である。
　本明細書において、ＰＧｓとは、主に緑内障あるいは高眼圧症の治療に用いられるプロスタグランジン関連薬の有効成分そのもの、あるいは該有効成分を配合した製剤のことを示し、具体的には、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、イソプロピルウノプロストン等またはそれらの製剤等が挙げられる。また、ＰＧｓと他の緑内障治療薬の有効成分、例えばβ遮断薬との配合剤も、本明細書に定義するＰＧｓに包含される。
　本発明の一実施態様として、ＰＧｓとの併用が挙げられる。併用としては、ＰＧｓ製剤と本発明の上眼瞼溝深化改善剤とをそれぞれの処方に応じて別々に投与してもよいし、両者の配合剤として投与してもよい。また、通常は同時期に投与することをもって併用と理解されるが、本発明の上眼瞼溝深化改善剤の投与時期としては、ＰＧｓに先んじて投与されてもよいし、ＰＧｓ投与の一定期間経過後、例えば、眼圧下降効果の増強のためにＰＧｓに追加する態様で投与されてもよい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
　（実施例１）
　線維芽細胞（３次元培養）の脂肪分化誘導に与えるＲｈｏキナーゼ阻害剤の影響
　文献（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１６０：２０－３５，２０１９）に記載の方法に準じて評価した。すなわち、ヒト眼窩部脂肪組織より線維芽細胞を単離し、培養液（１０％ＦＢＳ他含有ＤＭＥＭ）と共に１５０ｍｍのｄｉｓｈに播種したのち、３７℃、５％ＣＯ２の条件下にて３～６回継代培養して実験に供した。９０％コンフルエントの細胞をＨＢＳＳで洗浄後、０．２５％Ｔｒｉｐｓｉｎ／ＥＤＴＡで剥離し、培養液に再懸濁した。遠心後、ペレットを０．２５％　ｗ／ｖ　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ａ４Ｍ含有培養液にて約２００００ｃｅｌｌｓ／２５μＬとなるよう再懸濁させ、Ｄｒｏｐ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｐｌａｔｅの各ウェルに２５μＬずつ滴下した（オルガノイドの培養０日目）。２４時間後（培養１日目）より、以下各群の設定にてオルガノイドを培養した。なお、各ウェルは１日１回、相当する培地１４μＬの交換を行った。
群構成：
実験１（ｎ＝１０）
ＮＴ：コントロール群
ＤＩＦ：脂肪分化誘導群（２５０ｎＭ　ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，　１０ｎＭ　Ｔ３（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）　ａｎｄ　１０μＭ　ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
ＲＩＰＡ：ＤＩＦ＋リパスジル　１０μＭ
Ｙ２７６３２：ＤＩＦ＋Ｙ２７６３２　１０μＭ
ＬＡＴ：ＤＩＦ＋ラタノプロスト　１００ｎＭ
ＬＡＴ＋ＲＩＰＡ：ＤＩＦ＋ラタノプロスト　１００ｎＭ＋リパスジル　１０μＭ
ＢＩＭ：ＤＩＦ＋ビマトプロスト　１００ｎＭ
ＢＩＭ＋ＲＩＰＡ：ＤＩＦ＋ビマトプロスト　１００ｎＭ＋リパスジル　１０μＭ
実験２（ｎ＝８）
ＮＴ：コントロール群
ＤＩＦ：脂肪分化誘導群（２５０ｎＭ　ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，　１０ｎＭ　Ｔ３（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）　ａｎｄ　１０μＭ　ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
ＬＡＴ：ＤＩＦ＋ラタノプロスト　１００ｎＭ
ＬＡＴ＋Ｙ２７６３２：ＤＩＦ＋ラタノプロスト　１００ｎＭ＋Ｙ２７６３２　１０μＭ
ＢＩＭ：ＤＩＦ＋ビマトプロスト　１００ｎＭ
ＢＩＭ＋Ｙ２７６３２：ＤＩＦ＋ビマトプロスト　１００ｎＭ＋Ｙ２７６３２　１０μＭ
　培養１０日目にオルガノイドを５００倍希釈のｂｏｒｏｎ－ｄｉｐｙｒｒｏｍｅｔｈｅｎｅ（ＢＯＤＩＰＹ）で１時間染色し、脂肪滴を評価した。
　結果を図１及び図２に示す。図１（実験１）及び図２（実験２）は、各群の脂肪サイズ（ｍｅａｎ±ＳＤ）を示す。コントロール群（ＮＴ）に比べ、脂肪分化誘導群（ＤＩＦ）では脂肪サイズが有意に増加した。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の添加による有意な上乗せ効果も見られた（ＲＩＰＡ、Ｙ２７６３２）。
　脂肪分化誘導作用は、ＰＧｓの添加により有意に減弱し（ＬＡＴ、ＢＩＭ）、ＤＵＥＳ病態モデルの確立が見られた。ＰＧｓによる脂肪サイズの減弱は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の添加によりレスキューされ（ＬＡＴ＋ＲＩＰＡ、ＢＩＭ＋ＲＩＰＡ、ＬＡＴ＋Ｙ２７６３２、ＢＩＭ＋Ｙ２７６３２）、その効果はいずれも有意であった。
　したがって、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤はＤＵＥＳを改善する可能性が示唆された。
 

Claims (17)

  1. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する上眼瞼溝深化改善剤。
  2. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項１に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
  3. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル塩酸塩水和物である請求項１又は２に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
  4. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル一塩酸塩二水和物である請求項１～３のいずれか１項に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
  5. 　液剤である、請求項１～４のいずれか１項に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
  6. 　点眼剤である、請求項１～５のいずれか１項に記載の上眼瞼溝深化改善剤。
  7. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を混合する工程を含有してなる、請求項１～６のいずれか１項に記載の上眼瞼溝深化改善剤の製剤を製造する方法。
  8. 　必要な患者に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を投与することを特徴とする上眼瞼溝深化改善方法。
  9. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項８に記載の方法。
  10. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、リパスジル塩酸塩水和物である請求項９に記載の方法。
  11. 　リパスジル塩酸塩水和物が、リパスジル一塩酸塩二水和物である請求項１０に記載の方法。
  12. 　液剤の投与によるものである、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　点眼剤の投与によるものである、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 　上眼瞼溝深化を改善するためのＲｈｏキナーゼ阻害剤。
  15. 　リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１４に記載のＲｈｏキナーゼ阻害剤。
  16. 　上眼瞼溝深化改善剤製造のための、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用。
  17. 　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項１６に記載の使用。
     
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