WO2021162282A1 - 신규 락토바실러스 플란타룸 kc3 균주를 이용한 면역장애, 호흡기 염증 질환, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a composition for preventing or treating immune disorders and respiratory inflammatory diseases comprising novel Lactobacillus plantarum KC3 strain as an active ingredient and use thereof.
- the human body has the characteristic of trying to maintain homeostasis, and it also works in the immune system.
- Immunity is a series of events that occur to exclude substances other than self-components that break homeostasis or threaten self. It is a defense system that protects the body from harmful substances that have invaded through the skin, digestive tract, and respiratory tract. It can be said that All immune actions, including the inflammatory response, which were activated due to the influx of pathogens into the body, return to a normal state after the pathogen is removed. do. A state in which the immune function is deficient or lowered is called “immune failure,” and in this state, the immune response is not properly activated and the body does not respond properly to foreign substances, leading to infection.
- immune hypersensitivity reaction refers to an overreaction of some immune responses, resulting in an imbalance in the immune system, resulting in allergic reactions (Immunology. 49, 1992; Dig dis Sci. 52, pp 1890-1896, 2007; J Life). Sci. 19, pp 479-485, 2009; Biol Pharm Bull. 27, pp 617-620, 2004).
- cytokines such as interferon (IFN)- ⁇ , tumor necrosis factor (TNF)- ⁇ and interleukin (IL)-1 ⁇ , IL-5, IL-6, and PGE2. These cytokines act in the execution stage of the immune response, and play an important role in the signal transduction process between immune cells and the inflammatory system.
- IFN interferon
- TNF tumor necrosis factor
- IL interleukin
- Immunity which is the biological defense against threats such as disruption of homeostasis in the body or invasion of pathogens, consists of non-specific immunity involving macrophages and natural killer (NK) cells and specific immunity involving T cells or B cells.
- phagocytes such as neutrophiles, monocytes, and macrophages are the main cell group of the innate immune response that first defends the human body from pathogens (Uthaisangsook S, Day NK, Bahna SL, Good RA, Haraguchi S. 2002. Innate immunity and its role against infections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 88: 253-264).
- macrophages function as antigen presenting cells as the first cells to respond to biodefense after the epithelial barrier, and also affect T cells in relation to adaptive immunity (3. Birk).
- the inflammatory reaction is a defense reaction process of the living body that tries to repair and regenerate the damaged area when an invasion that causes any organic change is applied to the cells or tissues of the living body. Therefore, this series of reactions includes local blood vessels, various tissue cells in body fluids, and immune-related cells. Recently, with the development of molecular biology, understanding of inflammatory diseases at the molecular level called cytokines is being attempted, and factors affecting these diseases are being identified one by one.
- Allergic reactions can be classified into four types: type I, type II, type III and type IV according to the type of reaction, or type I, II according to the time until onset after resensitization with an antigen Types and III allergies are called immediate allergies, and type IV allergies can be classified as delayed-type allergies.
- type I allergy is a reaction involving IgE antibody, and is called anaphylactic type allergy. This is included.
- Asthma is a disease characterized by hypersensitivity of the airways to various stimuli. Clinical symptoms such as wheezing, dyspnea, and cough caused by extensive stenosis of the airways are reversibly improved spontaneously or by treatment. can be Most asthma is allergic and is characterized by chronic airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness (Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors) Rehabilitation of the patient with respiratory disease (New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
- Asthma is also recognized as a chronic inflammatory disease because inflammatory cells proliferate, differentiate, and activate by interleukin-4, 5, and 13 generated by TH2 (T helper 2) type immune cells and migrate and infiltrate into the airways and surrounding tissues.
- T helper 2 T helper 2
- Inflammatory cells such as eosinophils, mast cells, and alveolar macrophages activated in the bronchi of patients with asthma secrete various inflammatory mediators (cysteine leukotrienes, prostaglandins, etc.) and are involved in strong bronchial contraction (Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001; Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998 ).
- cytokines such as IL-4, IL-5, IL-13, etc. and immunoglobulin E, which are involved in the activation of inflammatory cells, and the biosynthesis of cysteine leukotriene secreted from inflammatory cells such as eosinophils due to their action, can lead to inflammation and allergic reactions. Because it is a major cause of asthma, many studies are being conducted to develop drugs to inhibit their production.
- chronic obstructive pulmonary disease should be appropriately treated separately from asthma, which is characterized by reversible airflow obstruction and allergic bronchial inflammatory response, but current treatments only provide symptomatic relief, and recent treatments None of these have demonstrated clinical outcomes for the underlying therapeutic effect of chronic obstructive pulmonary disease (Hele DJ, Belvisi MG. 2003. Novel therapies for the treatment of inflammatory airway diseases. Expert Opin Investig Drugs 12: 5-18; Fox JC. , Fitzgerald MF. 2009. The role of animal models in the pharmacological evaluation of emerging anti-inflammatory agents for the treatment of COPD. Curr Opin Pharmacol. 9: 231-242).
- Asthma and COPD show different pathological mechanisms in principle, for example, (1) in terms of inflammatory cells, asthma has mast cells, eosinophils, CD4+ cells (Th2), macrophages, etc. Whereas COPD mainly acts on neutrophils, CD8+ cells (Tc), etc. are different; (2) In terms of inflammatory mediators, asthma is leukotriene B, histamine, IL-4, IL-5, IL-13, eotaxin, RANTES, oxidative stress, etc. Whereas COPD is mainly involved, TNF-alpha, IL-8, GROalpha, etc.
- asthma acts on the entire airways, with AHR (airway hyperresponsiveness), epithelial shedding, fibrosis, no parenchymal involvement, and mucus
- AHR airway hyperresponsiveness
- epithelial shedding fibrosis
- no parenchymal involvement mainly occur in childhood
- mucus While muscus secretion, relatively reversible airflow disturbance, coughing, sneezing, and dyspnea mainly occur in childhood, COPD acts on the peripheral airways, leading to epithelial metaplasia and tissue parenchyma. It is known to have distinct pathological mechanisms such as parenchymal destruction, relatively irreversible airflow obstruction, chronic bronchitis, and emphysema, which mainly occur in adulthood (Barnes PJ. 2000.
- Korean Patent Registration No. 10-2011883 discloses Lactobacillus plantarum KC3 strain having anti-obesity effect and uses thereof;
- Korean Patent Laid-Open No. 10-2018-0044245 discloses a novel lactic acid bacteria having an effect of improving constipation and uses thereof;
- Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2019-0022168 discloses Lactobacillus rhamnosus strain CKDB009 having cholesterol lowering and obesity symptoms alleviating effects and uses thereof;
- Korean Patent Registration No. 10-1794567 discloses a composition for the prevention or treatment of respiratory inflammatory diseases comprising a specific crude cabbage extract or a purified fraction separated therefrom as an active ingredient;
- 10-1770766 discloses a composition for preventing or treating respiratory inflammatory diseases comprising a specific extract of motherwort as an active ingredient;
- Korean Patent Registration No. 10-1940042 discloses a composition for the prevention and treatment of respiratory inflammatory diseases containing a combination extract composed of gombo cabbage and red ginseng as an active ingredient.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain with anti-obesity effect Lactobacillus plantarum KC3 characteristics experiment of the new lactic acid bacteria (Experimental Example 1); Inhibitory effect of probiotics on the expression of inflammatory cytokines in the intestine (Experimental Example 2); Anti-inflammatory effect test on ear edema (Experimental Example 3); Through animal experiments such as the protective effect against respiratory damage caused by air pollutants such as fine dust (Experimental Example 4), it was confirmed that the Lactobacillus plantarum KC3 strain exhibits excellent immune disorder improvement and respiratory inflammatory disease suppression activity. The invention was completed.
- the present inventors make it a technical task to develop a more excellent therapeutic agent for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases.
- an object of the present invention is that the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as "CKDB-KC3", accession number: KCTC13375BP), its culture, and one or more selected from the group consisting of concentrates and dried products of its cultures are effective to provide a pharmaceutical composition for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases containing as a component.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as "CKDB-KC3", accession number: KCTC13375BP
- its culture and one or more selected from the group consisting of concentrates and dried products of its cultures are effective
- KCTC13375BP accession number
- An object of the present invention is the Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP) according to the present invention, a culture thereof, at least one selected from the group consisting of a concentrate and a dry product of the culture to provide a treatment method for improving immune disorders and treating respiratory inflammatory diseases, including administering to patients with immune disorders and respiratory inflammatory diseases.
- CKDB-KC3 also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture and its culture for the production of a therapeutic agent for improving immune disorders and treating patients with respiratory inflammatory diseases
- a therapeutic agent for improving immune disorders and treating patients with respiratory inflammatory diseases It is intended to provide at least one use selected from the group consisting of a concentrate and a dried product of water.
- the present invention is another aspect, the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture To provide a health functional food for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing one or more selected as an active ingredient.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture
- the present invention is another aspect, the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture It is to provide a health supplement for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing one or more selected as an active ingredient.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture It is to provide a health supplement for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing one or more selected as an active ingredient.
- the present invention is another aspect, the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture
- CKDB-KC3 also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- An object of the present invention is to provide a probiotic preparation for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases, containing at least one selected as an active ingredient.
- an object of the present invention is that the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as "CKDB-KC3", accession number: KCTC13375BP), its culture, and one or more selected from the group consisting of concentrates and dried products of its cultures are effective to provide a pharmaceutical composition for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases containing as a component.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as "CKDB-KC3", accession number: KCTC13375BP
- its culture and one or more selected from the group consisting of concentrates and dried products of its cultures are effective
- KCTC13375BP accession number
- the present invention is another aspect, the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture To provide a health functional food for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing one or more selected as an active ingredient.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture
- the present invention is another aspect, the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture It is to provide a health supplement for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing one or more selected as an active ingredient.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture It is to provide a health supplement for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing one or more selected as an active ingredient.
- the present invention is another aspect, the present invention is Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture
- CKDB-KC3 also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- An object of the present invention is to provide a probiotic preparation for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases, containing at least one selected as an active ingredient.
- the present invention provides a Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), a culture thereof, a group consisting of a concentrate and a dried product of the culture It provides a pharmaceutical composition for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases containing one or more selected from as an active ingredient.
- CKDB-KC3 also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”) as defined herein does not produce biogenic amines from one or more amino acid precursors selected from the group consisting of tyrosine, histidine, ornithine and lysine. do.
- the present invention is a Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, Accession No.: KCTC13375BP) comprising the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1 as 16s rRNA as a lactic acid bacterium having the efficacy of improving immune disorders and treating respiratory inflammatory diseases ) is provided.
- CKDB-KC3 also referred to as “CKDB-KC3”, Accession No.: KCTC13375BP
- the present invention provides a Lactobacillus plantarum KC3 strain, a novel lactic acid bacterium isolated from kimchi, having anti-inflammation, in particular, improving immune disorders and treating respiratory inflammatory diseases.
- Immunodeficiency preferably a disease caused by a decrease in immune function due to chemotherapy such as chemotherapy and radiotherapy or immunosuppression after bone marrow transplantation, more preferably, bacterial/viral infection in the elderly, chronic respiratory infection, chronic These include urinary tract infections, bedsores, flu, pneumonia, chickenpox in children, measles, rash, hand, foot and mouth disease, rubella, or Crohn's disease.
- Respiratory inflammatory disease as defined herein may be any one respiratory inflammatory disease selected from the group consisting of rhinitis, otitis media, pharyngitis, tonsillitis, pneumonia, asthma and chronic obstructive pulmonary disease, specifically, air pollutants or microscopic It includes any one respiratory inflammatory disease selected from the group consisting of dust-induced rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease, but is not limited thereto.
- culture of strain, culture concentrate and dried product of strain is a term commonly used in the art, but is not limited thereto, containing the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention as an active ingredient.
- the lysate may refer to a product obtained by crushing the strain itself by chemical or physical force.
- the culture may refer to a material including some or all materials contained in the culture medium regardless of the form of the culture, for example, a material containing a metabolite or secretion resulting from the culture of the strain, or a lysate thereof may mean, and the strain itself may also be included in the culture.
- the culture may mean including a fermented product.
- the extract may refer to a product obtained by extracting the strain itself, the lysate of the strain, the culture of the strain, or a mixture thereof regardless of the extraction method, the extraction solvent, the extracted component or the form of the extract, and fractionation, concentration after extraction It is a broad concept that includes all substances that can be obtained by processing or processing by other methods, such as.
- the strain of the present invention can be obtained by the following preparation method.
- the microbial isolation and identification process for the Lactobacillus plantarum CKDB-CK3 strain of the present invention can be obtained by the following method.
- the new Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention (also referred to as “CKDB-KC3”) is kimchi of different regions and types in Korea, preferably, commercially available kimchi such as Jonggajip TM , CJ Bibigo TM , or Gyeongsangbuk-do. , Chungcheongbuk-do, Gyeonggi-do, Jeollabuk-do, Jeollanam-do, etc., domestic Korean kimchi produced in restaurants, homes, temples, etc., more preferably, kimchi produced in Jeonju, Jeollabuk-do.
- step 3 a fourth step of adding a part (w/w) of red pepper powder and tossing it evenly;
- the kimchi seasoning raw material is diluted with MRS medium, preferably peptone diluent, and a certain amount is inoculated into a modified MRS medium to which Bromcresol purple and sodium azide are added by flat plating.
- a second step of obtaining a false inoculated medium The inoculated medium of step 2 is cultured at 27 ° C. to 47 ° C., preferably 32 ° C. to 39 ° C. for 12 hours to 72 hours, preferably for 26 hours to 52 hours, more preferably for 33 hours to 46 hours.
- Third step to obtain colonies The colony of step 3 are diluted with MRS medium, preferably peptone diluent, and Bromcresol purple and sodium azide are added in modified MRS medium.
- a agent for purely isolating the Lactobacillus plantarum KC3 novel strain of the present invention characterized in that it has the following characteristics by aerobic culture after plating the tentative strain selected in step 5 on MRS medium, preferably electro-modified MRS medium It is obtainable in a six-step process.
- the strain was a Gram-positive bacillus, grew well regardless of the presence of oxygen and was negative for catalase and motility, and did not grow at 15°C and 45°C, It was confirmed that it belongs to the genus of Lactobacillus because it does not produce ammonia from gas and arginine from glucose.
- nucleotide sequence obtained by collecting colonies grown in MRS medium and performing double-stranded DNA sequencing (Solgent, Korea) was searched with BLAST to identify the strain. It was confirmed that the novel microorganism of the present invention was a strain belonging to the Lactobacillus plantarum species by showing 99% homology with Lantarum.
- CKDB-KC3 novel Lactobacillus plantarum KC3 (hereinafter also referred to as “CKDB-KC3”) according to the present invention is characterized by exhibiting the following characteristics:
- Form of bacteria Form of bacteria when cultured on MRS agar plate at 37°C for 48 hours
- Form of colony Form of colony when cultured on MRS agar plate at 37°C for 48 hours
- Lactobacillus plantarum KC3 also referred to as “CKDB-KC3”
- KCTC13375BP Korean Patent Registration No. 10-2011883 As described in No., it was deposited with the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (Accession No.: KCTC13375BP) on October 20, 2017.
- the present inventors have targeted the Lactobacillus plantarum KC3 strain having an anti-obesity effect confirmed in the existing Korean Patent Registration No. 10-2011883, a characteristic experiment of the new Lactobacillus plantarum KC3 lactic acid bacteria (Experimental Example 1); Inhibitory effect of probiotics on the expression of inflammatory cytokines in the intestine (Experimental Example 2); Anti-inflammatory effect test on ear edema (Experimental Example 3); Lactobacillus plantarum KC3 strain showed a new medical effect by showing excellent immune disorder improvement and inhibition of respiratory inflammatory diseases through animal experiments such as protective effect against respiratory damage caused by air pollutants such as fine dust (Experimental Example 4) By confirming, it was confirmed that the composition is useful as a pharmaceutical composition or health functional food for improving immune disorders and preventing and treating respiratory inflammatory diseases.
- the present invention is one selected from the group consisting of Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), a culture thereof, and a concentrate and a dried product of the Lactobacillus plantarum KC3 strain obtained by the above preparation method.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- KCTC13375BP accession number
- KCTC13375BP accession number: KCTC13375BP
- At least one selected from the group consisting of Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture and the concentrate and dried product of its culture is edible in the form of kimchi for a long time.
- prevention refers to any action that suppresses or delays inflammation, allergy, or asthma by administration of a composition containing the extract.
- treatment as used in the present invention means any action in which the symptoms of a disease are improved or beneficially changed by administration of a composition containing the extract.
- At least one selected from the group consisting of Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- CKDB-KC3 accession number: KCTC13375BP
- KCTC13375BP accession number: KCTC13375BP
- concentrate and a dried product of the Lactobacillus plantarum KC3 strain according to the present invention. It provides a treatment method for improving immune disorders and treating respiratory inflammatory diseases, including administering to patients with immune disorders and respiratory inflammatory diseases.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture and its culture for the manufacture of a therapeutic agent for improving immune disorders and treating patients with respiratory inflammatory diseases It provides at least one use selected from the group consisting of a concentrate and a dry product of water.
- the pharmaceutical composition comprising the strain according to the present invention is formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, and sterile injection solutions, respectively, according to conventional methods can be used in combination.
- Carriers, excipients and diluents that may be included in the composition comprising the extract include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
- Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations include at least one excipient in the extract and fraction, for example, starch, calcium carbonate, sucrose (sucrose) or lactose (lactose), gelatin, etc. are mixed and prepared.
- lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
- Liquid formulations for oral use include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
- Non-aqueous solvents suspending agents, propylene glycol (propylene glycol), polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate may be used in the above formulation.
- propylene glycol propylene glycol
- polyethylene glycol polyethylene glycol
- vegetable oils such as olive oil
- injectable esters such as ethyl oleate
- injectable esters such as ethyl oleate
- witepsol macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol gelatin and the like can be used.
- a preferred dosage of the pharmaceutical composition comprising the strain of the present invention varies depending on the patient's condition and weight, the degree of disease, drug form, administration route and period, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
- the pharmaceutical composition comprising the strain of the present invention is preferably administered at 0.0001 to 100 mg/kg per day, preferably at 0.001 to 100 mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be administered in several divided doses. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
- the strain of the present invention may be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans by various routes. Any mode of administration can be envisaged, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises 0.1 to 50% by weight of the strain with respect to the total weight of the composition.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations and suppositories.
- Non-aqueous solvents and suspending agents include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
- injectable esters such as ethyl oleate.
- As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, and glycerogelatin may be used.
- the preferred dosage of the strain of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the drug form, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for a desirable effect, the strain of the present invention may be administered in an amount of 0.0001 to 100 mg/kg, preferably 0.001 to 100 mg/kg, divided once or several times a day. In the composition, the strain of the present invention may be formulated in an amount of 0.0001 to 50% by weight based on the total weight of the total composition.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to mammals such as mice, mice, livestock, and humans by various routes. All modes of administration can be envisaged, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural and intracerebroventricular injections.
- the present invention provides at least one selected from the group consisting of Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, and its culture concentrate and dried product.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- KCTC13375BP accession number: KCTC13375BP
- KCTC13375BP accession number
- Provided is a probiotic preparation for improving immune disorders and preventing or treating respiratory inflammatory diseases containing as an active ingredient.
- the Lactobacillus plantarum KC3 strain according to the present invention (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), a culture thereof, one selected from the group consisting of a concentrate and a dried product of the culture It provides a treatment method for improving immune disorders and treating respiratory inflammatory diseases, including administering the above to patients with immune disorders and respiratory inflammatory diseases.
- Lactobacillus plantarum KC3 strain also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP
- its culture and its culture for the manufacture of a therapeutic agent for improving immune disorders and treating patients with respiratory inflammatory diseases It provides at least one use selected from the group consisting of a concentrate and a dry product of water.
- the present invention may provide a probiotic preparation comprising at least one selected from the group consisting of the Lactobacillus plantarum KC3 strain, the culture of the strain, the concentrate and the dried material of the culture as an active ingredient.
- the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention can be isolated from kimchi.
- the formulation may be prepared and administered in various formulations and methods according to methods known in the art.
- the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention a culture solution thereof, a concentrate of the culture solution, or a dried product thereof is mixed with a carrier commonly used in the pharmaceutical field to form a powder, a liquid (liquids and solutions), It may be prepared and administered in the form of tablets, capsules, syrups, suspensions, or granules.
- the carrier may be, for example, a binder, a lubricant, a disintegrant, an excipient, a solubilizer, a dispersant, a stabilizer, a suspending agent, a colorant, a fragrance, and the like, but is not limited thereto.
- the administration dose can be appropriately selected according to the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate, the excretion rate, the age, sex, breed, condition and severity of the disease of the recipient.
- the present invention provides at least one selected from the group consisting of Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, and its culture concentrate and dried product. It provides a health functional food composition for improving immune disorders and preventing or improving respiratory inflammatory diseases containing as an active ingredient.
- the present invention provides Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, and at least one selected from the group consisting of a concentrate and a dried product of its culture. Improving immune disorders and Provides health supplements for the prevention or improvement of respiratory inflammatory diseases.
- Health functional food as defined herein means food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body in accordance with Health Functional Food Act No. 6727, and “functionality” refers to the It refers to ingestion for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients with respect to structure and function or physiological effects.
- Health functional food for the improvement of immune disorders and the prevention or improvement of respiratory inflammatory diseases of the present invention 0.01 to 95% of the extract based on the total weight of the composition, preferably 1 to 80% by weight.
- pharmaceutical dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, pills, suspensions, emulsions, syrups, or tea bags, leaching teas, health drinks, etc. It can be manufactured and processed as a health functional food.
- the present invention contains at least one selected from the group consisting of Lactobacillus plantarum KC3 strain (also referred to as “CKDB-KC3”, accession number: KCTC13375BP), its culture, and its culture concentrate and dry matter as an active ingredient. improvement of immune disorders and Provides food or food additives for the prevention or improvement of respiratory inflammatory diseases.
- the above health functional food may additionally contain food additives, and the suitability as a “food additive” is determined according to the general rules and general test methods of the Food Additives Code approved by the Ministry of Food and Drug Safety, unless otherwise specified. It is judged according to the relevant standards and standards.
- Food Additives Code for example, chemical synthetic products such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as depigmentation, licorice extract, crystalline cellulose, guar gum, L- Mixed preparations such as sodium glutamate preparations, noodles added alkali preparations, preservative preparations, and tar dye preparations may be mentioned.
- chemical synthetic products such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
- natural additives such as depigmentation, licorice extract, crystalline cellulose, guar gum
- L- Mixed preparations such as sodium glutamate preparations, noodles added alkali preparations, preservative preparations, and tar dye preparations may be mentioned.
- Functional foods containing the strain of the present invention include bread, rice cakes, dried fruits, candies, chocolates, chewing gum, confectionery products such as jams, ice cream products, ice cream products, ice cream products such as ice cream powder milk, low-fat milk, lactose-decomposed milk , Processed milk, goat milk, fermented milk, buttermilk, concentrated milk, milk cream, butter oil, natural cheese, processed cheese, milk powder, milk products such as whey Processed meat products, processed eggs, meat products such as hamburgers Fish cakes, ham Fish and meat products such as processed fish products such as , sausages and bacon Ramen, dried noodles, raw noodles, fried noodles, luxurious dried noodles, improved soft noodles, frozen noodles, pastas, etc.
- the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited in other ingredients except for containing the strain as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients like a conventional beverage.
- natural carbohydrates include monosaccharides (eg, glucose, fructose, etc.); disaccharides, (eg maltose, sucrose, etc.); and conventional sugars such as polysaccharides (eg, dextrin, cyclodextrin, etc.), and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, erythritol.
- natural flavoring agents taumatine, stevia extract (eg, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.)
- synthetic flavoring agents sacharin, aspartame, etc.
- the proportion of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 ml of the composition of the present invention.
- the composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavoring agents and natural flavoring agents, coloring agents and thickening agents (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts. salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated beverages, and the like.
- the compositions of the present invention may contain natural fruit juice and pulp for the production of fruit juice beverages and vegetable beverages. These components may be used independently or in combination. The proportion of these additives is not critical, but is generally selected in the range of 0 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
- the strain of the present invention may be added to food or beverage for the purpose of preventing the target disease.
- the amount of the strain in the food or beverage may be added in 0.01 to 15% by weight of the total food weight, and the health drink composition may be added in a ratio of 0.02 to 5g, preferably 0.3 to 1g, based on 100ml. .
- the content of the strain according to the present invention added to food including beverages in the process of manufacturing the health functional food may be appropriately increased or decreased as necessary.
- BAL bronchoalveolar lavage
- Figure 2 shows the deposit of Lactobacillus plantarum KC3
- FIG. 3 is a diagram showing the results of a bile tolerance test for the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention (here, all numerical values (or values) are the mean ⁇ standard deviation of 3 repetitions, * is with oxgall and without oxgall liver p ⁇ 0.05);
- Figure 4 is a view showing the pH resistance test results for the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention.
- Example 1 Isolation of Lactobacillus plantarum KC3 novel lactic acid bacteria
- Cabbage kimchi the raw material of the present invention, was purchased from a local mart (Haro Mart, Wansan-gu, Jeonju) in the following process for household kimchi in Jeollabuk-do.
- Step 1 Prepare 5 napa cabbage (about 1kg each), remove the inedible part, and cut into 2 pieces. Dissolve 500g of salt in water in a pickle container to soak Chinese cabbage, then take it out, put salt in each cabbage leaf, pickle it for 5-6 hours, wash it 3-4 times, and drain it in a colander.
- step 2 Prepare 2 radishes (approx. 1.2 kg each), remove radish, trim and wash, then cut into 4-5cm lengths, 1/2 green onion (approx. 0.5 kg), 1/2 chives (approx. 0.5 kg), fresh mustard Trim and wash 1/2 tier (about 0.5 kg), and then cut into the same length as the radish.
- Step 3 Finely mince 50g of garlic, 10g of ginger, and 200g of salted shrimp, and prepare 300ml (about 200g) of anchovy sauce. Soak 150g of glutinous rice, cool it after serving the porridge, and add the prepared shrimp sauce, anchovy sauce, garlic, ginger and red pepper powder 500g to the cooled glutinous rice porridge and mix evenly.
- step 4 Put radish, green onion, chives, and gat shredded in the same length as in step 2 and toss, then season with salt (about 0.5 kg) and sugar (about 0.5 kg) to make kimchi seasoning.
- Step 5 After putting the kimchi seasoning evenly between the cabbage leaves, wrap it around the outer leaf so that the cut section of the cabbage is facing up, put it in a container, and store it in a low-temperature warehouse (0 to -2°C) to ripen it for 1 year to produce raw materials for cabbage kimchi did.
- the microbial isolation and identification process for the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention is performed by diluting the raw material of cabbage kimchi of 1-1 with a dilution solution of peptone (MB-B2220, MB cell) and bromcresol purple (114375, Sigma) and Sodium azide (S2002, sigma) was added to MRS solid medium (MRS medium, DF0881-17-5, Difco), 1.5% agar (214010, Difco)) by 0.1 ml by planar plating and then inoculated at 37°C for 48 After time anaerobic culture, a colony that turned yellow in the medium was selected as a provisional lactic acid bacteria.
- the characteristics of the novel Lactobacillus plantarum KC3 according to the present invention are as follows.
- Lactobacillus plantarum KC3 A novel strain isolated from kimchi was named Lactobacillus plantarum KC3 based on the microorganism identification result and the characteristics of the bacteria, and was deposited at the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (Accession No.: KCTC13375BP) on October 20, 2017 ( see Fig. 2).
- FIG. 3 is a view showing the results of the bile tolerance test for the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention.
- the Lactobacillus plantarum KC3 strain is a MRS medium (with oxgall) containing 0.03% of bile (oxgall) and 0.05% of L-cysteine (L-cysteine) and 0.05% of L-cysteine (L) -cysteine) containing MRS medium (without oxgall), all values (or values) are the mean ⁇ standard deviation of 3 replicates, * indicates the case of p ⁇ 0.05 between with and without oxgall .
- FIG. 4 is a view showing the results of the gastric acid pH tolerance test for the Lactobacillus plantarum KC3 strain of the present invention.
- Table 3 shows the results of the antibacterial activity against the Lactobacillus plantarum KC3 strain, and the starting count of the Lactobacillus plantarum KC3 strain is 2.10 ⁇ 0.17 ⁇ 106 CFU/mL, and for 6 hours at 37° C. Results are shown, and all numerical values (or values) are the mean ⁇ standard deviation of 3 replicates.
- pathogens a KC3+pathogens a CFU/mL pH CFU/mL pH Escherichia coli 3.23 ⁇ 0.25 ⁇ 10 6 5.98 8.50 ⁇ 0.05 ⁇ 10 5 4.84 73.98% Salmonella Typhimurium 6.46 ⁇ 0.35 ⁇ 10 6 6.10 4.00 ⁇ 0.26 ⁇ 10 6 5.25 38.14% Listeria monocytogenes 1.57 ⁇ 0.20 ⁇ 10 5 6.06 1.13 ⁇ 0.06 ⁇ 10 5 4.94 27.97% Staphyloccus aureus 3.46 ⁇ 0.87 ⁇ 10 6 6.08 2.83 ⁇ 0.61 ⁇ 10 6 4.9 18.27%
- the MIC test is performed to measure the level of antibiotic resistance of the strain.
- LSM solid medium (90% iso sensitest broth (CM0473, Oxoid), 10% MRS medium (DF0881-17-5, Difco) was inoculated into MRS medium (DF0881-17-5, Difco) and cultured for 18 hours at 37°C. ), 1.5% agar (214010, Difco)).
- Amikacin (92018, Liofilchem srl), Gentamycin (92009, Liofilchem srl), Kanamycin (92034, Liofilchem srl), Streptomycin (92112, Liofilchem srl), Penicillin-G (92102, Liofilchem srl), Liofilchem srl), Oxacofillin (92015, Liofilchem srl) Ampicillin (920030, Liofilchem srl), Bacitracin (92019, Liofilchem srl), Rifampicin (92001, Liofilchem srl), Polymyxin B (92004, Liofilchem srl), Chloramphenicol (92075, Liofilchem srl), etc. each), Vancomycin (92057, Liofilchem srl), etc. After raising the strip for each type of antibiotic, incubating at 37°C for 24 hours, find the section where the clear zone disappears with the naked eye and measure the MIC.
- Table 4 shows the antibiotic resistance to the Lactobacillus plantarum KC3 strain.
- R indicates resistance and means that the size of the inhibition zone is 0 mm
- IS indicates intermediate resistance and means that the size of the inhibition zone is 1-5 mm
- S indicates resistance and the size of the inhibition zone means greater than 5mm.
- Antibiotic resistance of Lactobacillus plantarum KC3 Anti-microbial agents antibiotic resistance
- Anti-microbial agents antibiotic resistance Aminoglycosides Gram-positive-spectrum IS (4mm) Amikacin IS (1mm) Bacitracin S (7mm) Gentamycin IS (3mm) Rifampicin S (7mm) Kanamycin R (0mm) Novabiocin S (7mm) Neomycin IS (3mm) Lincomycin S (10mm) Streptomycin R (0mm) Gram-negative spectrum ⁇ -lactams Polymyxin B R (0mm) Penicillin-G IS (5mm) Broad spectrum Oxacillin IS (2mm) Chloramphenicol S (10mm) Ampicillin S (14mm) Vancomycin R (0mm)
- Biogenic amines are produced by fermentation of food, and may vary depending on the type of microorganism or chemical and physical conditions. Since biogenic amines produced in fermented foods can cause food poisoning or allergic reactions, it is an important criterion for selecting a safe strain for food engineering.
- biogenic amines produced in fermented foods can cause food poisoning or allergic reactions, it is an important criterion for selecting a safe strain for food engineering.
- MRS liquid medium DF0881-17-5, Difco
- a strain grown for 16 hours at 37 conditions was prepared in the literature (Bover-Cid S, Holzapfel WH, Improved screening procedure for It was transferred to a special medium according to biogenic amine production by lactic acid bacteria.
- MRS liquid medium DF0881 added with each amino acid precursor -17-5, Difco was prepared, and it was confirmed whether the biological amines tyramine, histamine, putrescine and cadaverine) were produced by the strain in each medium. Specifically, after inoculating 1% of each Lactobacillus plantarum strain isolated in MRS liquid medium (DF0881-17-5, Difco) to which 0.1% of the amino acid precursor was added, subcultures 5 to 10 times were performed.
- Biological amine identification medium [Trypton 0.5%, yeast extract 0.5%, cocoon extract 0.5%, sodium chloride 0.5%, glucose 0.25%, Tween-80 0.05%, magnesium sulfate 0.02%, manganese sulfate 0.005%, iron sulfate 0.004%, citric acid salt 0.2%, thiamine 0.001%, K2PO4 0.2%, calcium carbonate 0.01%, pyridoxal-5-phosphate 0.005%, amino acid 1%, bromocresol purple 0.006% and agar After mixing 2% with distilled water, adjust the pH to 5.3 and use], incubate for 24 to 48 hours at 37°C to determine whether the color changes to purple.
- Bromocresol purple in the decarboxylase medium is yellow at pH 5.2, but turns purple as the pH increases to 6.8. Therefore, bio-amine production can be confirmed by using the purple color when the pH is increased due to bio-amine production.
- Table 5 shows the results of analyzing the biogenic amine production ability for the Lactobacillus plantarum KC3 strain, and as can be seen from Table 5, putrescine, tyramine, histamine and carda All were confirmed to be negative for cadaverine. From this, it was confirmed that the strain of the present invention has no biological amine-producing ability that can induce an overactive immune response.
- RT-PCR was performed as follows by applying the method described in the literature. (Verma N et al., Profiling of ABC transporters during active ulcerative colitis and in vitro effect of inflammatory modulators. Dig Dis Sci. 2013 Aug;58(8):2282-92. doi: 10.1007/s10620-013-2636-7 ;[2] Bhattacharyya S et al., Lipopolysaccharide activates NF-kappaB by TLR4-Bcl10-dependent and independent pathways in colonic epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 Oct;295(4):G784-90.doi: 10.1152/ajpgi.90434.2008.])
- HT-29 (KCBL No. 30038, colonic epithelial cell line, Human) cells were purchased from the Korea Cell Line Bank (KCLB, Seoul, Korea) and aliquoted at a concentration of 1 ⁇ 10 5 cell/mL in a 6 well cell plate to form a single layer. It was cultured in a cell incubator (Panasonic MCO-18AC-PK; 37° C., 5% CO 2 conditions) until it became a (monolayer).
- Example samples were plated on MRS solid medium (MRS medium (DF0881-17-5, Difco), 1.5% agar (214010, Difco)) on a frozen stock and cultured at 37° C. for 24 hours, followed by pure separation The confirmed colonies were taken as platinum loops and cultured for 18-24 hours at 37°C in MRS liquid medium (DF0881-17-5, Difco).
- MRS medium DF0881-17-5, Difco
- agar 1.5% agar
- the cells were diluted to 1 ⁇ 10 8 CFU/mL in DMEM vegetable medium (GenDEPOT, CM003-050) without antibiotics and FBS.
- DMEM vegetable medium GenDEPOT, CM003-050
- 20 ⁇ l of each bacterial solution was dispensed into the cells and cultured in a cell incubator (Panasonic MCO-18AC-PK; 37° C., 5% CO 2 conditions) for 6 hours. After that, it was washed twice with PBS, and a cell medium containing LPS was dispensed and reacted for 16 hours.
- Genome nucleotide sequence used for PCR analysis target gene Primer Sequences Sequence I.D. ⁇ -actin Forward 5'-AGGTGAAGGTCGGAGTCAACG-3' 2 Reverse 5'-GCTCCTGGAAGATGGTGATGG-3' 3 IL-1 ⁇ Forward 5'-ACAGATGAAGTGCTCCTTCCA-3' 4 Reverse 5'-GTCGGAGATTCGTAGCTGGAT-3' 5 TNF ⁇ Forward 5'-GAAAGCATGATCCGGGACGTG-3' 6 Reverse 5'-GATGGCAGAGGAGGTTGAC-3' 7 **See, Jinsil Choo. (2016) A study on the role of high-fat diet induced Fabp6 in colon cancer cell growth, (Masters thesis).
- the probiotic Lactobacillus plantarum KC3 as in the example of the present invention significantly inhibits the expression of inflammatory cytokines (IL-1 ⁇ , TNF ⁇ ) increased by LPS using the HT-29 cell line. It was confirmed that it worked. (Table 7)
- Croton oil-induced mouse ear edema test was used to evaluate the anti-inflammatory activity of the sample of the above example, and the results are as shown in Table 8 by measuring the thickness. Croton oil causes redness, swelling, and blistering on the surface of the skin when applied to the skin (Dong Wook Kim, Kun Ho Son, Hyeun Wook Chang, KiHwan Bae and Sam Sik Kang, Arch Pharm Res., 2003, 3,pp232) -236).
- Balb/c male mouse (Orient Bio, Male, 8 weeks old) was assigned to 6 mice in each group, and 10 mg/ml coal-burning water, a component of air pollutants, 10 mg/ml fly ash, 5 in all groups except the normal group. Dilute the final concentration of Alum in mg/ml diesel exhaust particle (DEP) so that the final concentration is 1%, and each final concentration is a mixture of coal-fired fuel/flyash (1.5 mg/ml) and DEP (5 mg/ml) in the airways of the experimental animals.
- INT Intra-Nazal-Trachea injection method described in the literature in the nose (Lim et al., Free Radic Biol Med. 25(6), 635-644. (1998), Shin et al., Korean J Medicinal Crop Sci 27(3), 218-231. (2019)) was directly injected by 50 ⁇ l each on the 4th, 7th, and 10th days of the experiment start.
- the positive control group (dexamethasone, Sigma D2915) was diluted with 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (CMC, 419273, Sigma-Aldrich) solution at a concentration of 3 mg/kg BW and lactic acid bacteria (Lactobacillus plantarum KC3, KC3) of 1 ⁇ 10 9 CFU/animal. and administered orally every day (11 days). On the 12th day after the start of the experiment, an autopsy was performed to recover BAL fluid.
- CMC carboxymethyl cellulose
- KC3, KC3 lactic acid bacteria
- Table 9 shows the results of measuring the effect on the total number of cells in the total bronchoalveolar lavage (BAL; bronchoalveolar lavage) for the sample.
- BAL bronchoalveolar lavage
- Table 10 shows the results of measuring the effect on the ratio of neutrophil cells, which are inflammatory immune cells, to the total number of cells in the total bronchoalveolar lavage (BAL; bronchoalveolar lavage) for the sample.
- Neutrophil cells increased by air pollutants were significantly reduced by administration of probiotic lactic acid bacterium Lactobacillus plantarum KC3 (KC3), confirming that they had bronchial inflammation inhibitory activity.
- KC3 probiotic lactic acid bacterium Lactobacillus plantarum KC3
- BAL total bronchoalveolar lavage
- BAL fluid bronchoalveolar lavage fluid
- IL-17A IL-17A
- TNF- ⁇ MIP2 IL-17A
- CXCL-1 bronchoalveolar lavage fluid
- IL-17A antibody M1700, R&D Systems, Minneapolis, USA
- TNF- ⁇ antibody MTA00B, R&D Systems, Minneapolis, USA
- MIP2 antibody MM200, R&D Systems, Minneapolis, USA
- CXCL-1 antibody MKC00B, R&D Systems, Minneapolis, USA
- the above ingredients are mixed and filled in an airtight bag to prepare a powder.
- tablets are prepared by tableting according to a conventional manufacturing method of tablets.
- the above ingredients are mixed and filled in a gelatin capsule to prepare a capsule.
- the content of the above ingredients per 1 ampoule (2 ml) is prepared.
- each component is added to purified water to dissolve, an appropriate amount of lemon flavor is added, the above components are mixed, purified water is added, the whole is adjusted to 100 ml by adding purified water, and then filled in a brown bottle. Sterilize to prepare a solution.
- composition ratio of the above vitamin and mineral mixture is mixed with ingredients suitable for relatively healthy food in a preferred embodiment, the mixing ratio may be arbitrarily modified as it is considered not to depart from the spirit and scope of the present invention.
- composition ratio is prepared by mixing ingredients suitable for relatively favorite beverages in a preferred embodiment, the mixing ratio may be arbitrarily modified according to regional and national preferences such as demand class, demanding country, and use.
- the novel Lactobacillus plantarum KC3 lactic acid bacteria also referred to as “CKDB-KC3”
- CKDB-KC3 novel Lactobacillus plantarum KC3 lactic acid bacteria
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균("CKDB-KC3"로도 지칭)을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 균주는 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 특성 실험(실험예 1); 프로바이오틱스의 장내 염증성 사이토카인의 발현 억제 효과(실험예 2); 귀부종에 대한 항염증 억제 효과 시험(실험예 3); 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과(실험예 4, 도1) 등의 동물실험을 통하여 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주가 탁월한 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 억제 활성을 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하여, 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 약학조성물, 건강기능식품 또는 건강보조식품으로 유용하다.
Description
본 발명은 신규 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 유효성분으로 포함하는 면역장애 및 호흡기 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
인체는 항상성을 유지하려고 하는 특징을 가지고 있으며 이는 면역 시스템에서도 작용을 하게 된다.“면역”이란 생체가 자기 성분 이외의 물질 등이 생체의 항상성을 깨뜨리거나 자기를 위협하는 것을 배제하기 위해 일어나는 일련의 생체 방어 반응을 의미하며 피부, 소화관, 호흡기 등을 통해 침입한 유해물질로부터 신체를 보호하는 방어체계로 외부 자극물질을 제거하는 대식 작용을 하거나, 상처에 발생한 심각한 염증을 줄이는 작용을 통한 항상성 유지 활동이라고 할 수 있다. 체내 병원균의 유입으로 인해 활성화 되었던 염증 반응을 포함한 모든 면역작용은 병원균의 제거가 이루어지고 나면 정상의 상태로 돌아오게 되지만 면역 조절에 어려움이 있는 경우, 면역 반응이 정상인 사람에 비해 현저히 높거나 낮게 발생한다. 면역기능이 결핍되거나 저하된 상태를 “면역부전”이라고 하며 이 상태에서는 면역반응이 제대로 활성화 되지 못하여 체내의 이물질에 대한 반응을 제대로 못하여 감염을 일으키게 된다. 반대로“면역과민반응”은 일부의 면역반응이 과하게 반응하여 면역체계가 불균형을 이루어 결과적으로 알레르기 반응을 일으키는 것이다 (Immunology. 49, 1992; Dig dis Sci. 52, pp 1890-1896, 2007; J Life Sci. 19, pp 479-485, 2009; Biol Pharm Bull. 27, pp 617-620, 2004).
면역 체계가 정상적으로 조절되지 못하고 불균형을 이루게 되면 체내 사이토카인의 불균형, T/B 세포의 증식 불균형, 항산화 영양소 고갈 등의 원인으로 면역 조절에 장애가 발생하여 염증성 물질 분비가 증가하여 세포와 조직에 손상을 입히게 되며 병원체 유입에 대처하지 못하여 염증의 심화가 이루어질 수 있다. 따라서 인체의 면역반응은 균형을 이루어 조절이 정상적으로 되어야 건강을 유지할 수 있으므로 면역 조절 능력은 질병 예방과 치료에 중요시 된다 (J Allergy clin immunol. 9, pp 616, 1993; Immunology. 47, pp 75, 1982).
비장에서는 면역조절에 관여하며 interferon (IFN)-γ, tumor necrosis factor (TNF)-α과 interleukin (IL)-1β, IL-5, IL-6, PGE2 등의 사이토카인을 분비한다. 이런 사이토카인은 면역반응의 실행단계에서 작용을 나타내며, 면역 세포와 염증계간의 신호 전달 과정에서도 중요한 역할을 한다.
2000년 이후 전 세계적으로 급성호흡기증후군 SARS, 조류독감, 에볼라 바이러스 등과 같은 급성 신종 전염병들이 등장하면서 이러한 전염병에 대한 인체의 방어능력인 면역력의 중요성이 더욱 대두되고 있다. 인체의 체내 항상성이 깨지거나 병원균의 침입과 같이 위협이 되는 것들에 대한 생체방어력인 면역력은 대식세포나 Natural killer(NK) 세포 등이 관련된 비특이적 면역과 T 세포나 B 세포가 관여하는 특이적 면역으로 분류할 수 있다(1. A-Reum Yu, Ho-Young Park, Yun-Sook Kim, Sang-Keun Ha, Hee-Do Hong, Hee-Don Choi. 2012. Immuno-enhancing Effect of Seed Extracts on a RAW 264.7 Macrophage Cell Line. J Korean Soc Food Sci Nutr 41(12): 1671-1676). 병원균이 인체에 침입했을 때 neutrophile(호중구), monocyte(단핵구), macrophage(대식세포)와 같은 탐식세포(phagocytes)들은 가장 먼저 인체를 병원균들로부터 방어하는 선천 면역반응의 주요 세포군이다(Uthaisangsook S, Day NK, Bahna SL, Good RA, Haraguchi S. 2002. Innate immunity and its role against infections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 88: 253-264). 특히, 대식세포는 상피세포 장벽 이후의 생체방어에 있어 최초 대응세포로 항원제시세포(antigen presenting cell)로써의 기능도 수행하며, 적응면역과 관련하여 T 세포에 작용에도 영향을 주고(3. Birk RW, Gratchev A, Hakiy N, Politz O, Schledzewski K, Guillot P, Orfanos CE, Goerdt S. 2001. Alternative activation of antigen-presenting cells: concepts and clinical relevance. Hautarzt 52: 193-200), 병원균에 감염된 세포나 암세포 등도 제거하고, 면역반응에 기여하는 nitric oxide (NO) 와 tumor necrosis factor-α (TNF-α) 등의 cytokine등도 분비한다(4Seon A Yoo, Ok Kyung Kim, Da-Eun Nam, Yongjae Kim, Humyoung Baek, Woojin Jun, Jeongmin Lee. 2014. Immunomodulatory Effects of Fermented Curcuma longa L. Extracts on RAW 264.7 Cells. J Korean Soc Food Sci Nutr 43(2): 216-243).
일반적으로 염증 반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려고 하는 생체의 방어 반응과정이다. 따라서 이러한 일련의 반응에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포, 면역관여 세포 등이 포함된다. 최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환이 사이토카인(cytokine)이라는 분자 수준에서의 이해가 시도되고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다.
알레르기 반응은 그 반응 형태에 의해 I형, II형, III형 및 IV형의 4 가지 유형으로 분류될 수 있고, 또는 항원에 의한 재감작(感作) 후 발증까지의 시간에 의해서 I형, II형 및 III형 알레르기는 즉시형 알레르기라고 불리며, IV형 알레르기는 지연형 알레르기로 분류될 수 있다.
이 중, I형 알레르기는 IgE 항체가 관여하는 반응으로서, 아나필락시형 알레르기라고 불리우며, 여기에는 기관지 천식, 아토피성 질환(피부염, 장염 등), 화분증 등의 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 음식물 알레르기 등이 포함된다.
천식(asthma)이란 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민성을 그 특징으로 하는 질환으로 기도의 광범위한 협착에 의해 발생하는 천명(喘鳴), 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들은 자연히 혹은 치료에 의해 가역적으로 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 알레르기성이며, 만성 기도염증(chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성(bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다(Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
천식은 TH2(T helper 2) 타입 면역세포가 생성하는 인터루킨-4, 5, 13에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도 주변 조직으로 이동, 침윤하기 때문에 만성 염증질환으로도 인식되고 있다(Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003). 천식을 앓고 있는 환자의 기관지에서 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들(시스테인 류코트리엔, 프로스타글란딘 등)을 분비하면서 강력한 기관지 수축작용에 관여한다(Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr.Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001; Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998).
따라서 염증세포 활성화에 관여하는 IL-4, IL-5, IL-13 등 사이토카인 및 면역글로불린 E의 생산과 이들의 작용으로 호산구 등 염증세포에서 분비되는 시스테인 류코트리엔 생합성 등은 염증 및 알레르기 반응과 이로 인한 천식을 유발하는 주요 원인이므로 이들의 생산을 억제하기 위한 약물을 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다.
또한, 만성 폐쇄성 폐질환은, 가역적인 기류 폐쇄와 알러지성 기관지 염증 반응을 주된 특징으로 나타내는 천식과는 구분되어서 적합하게 치료되어야 하지만, 현재의 치료법은 단지 증상의 경감을 제공함에 불과하고, 최근 치료법 중 어느 것도 만성 폐쇄성 폐질환의 근본적인 치료 효과를 임상적인 결과로 나타내지 못하고 있다 (Hele DJ, Belvisi MG. 2003. Novel therapies for the treatment of inflammatory airway diseases. Expert Opin Investig Drugs 12: 5-18; Fox JC, Fitzgerald MF. 2009. The role of animal models in the pharmacological evaluation of emerging anti-inflammatory agents for the treatment of COPD. Curr Opin Pharmacol. 9: 231-242).
천식과 COPD는 원칙적으로 상이한 병리기전을 나타내는데, 예를 들어, (1) 염증세포 면에서, 천식은 비만세포(mast cell), 호산구(Eosinophils), CD4+ 세포 (Th2), 대식세포(Macrophages) 등이 주로 작용하는데 반하여, COPD는 호중구(Neutrophils), CD8+ 세포 (Tc) 등이 주로 작용한다는 점에서 상이하며; (2) 염증매개인자 면에서, 천식은 류코트리엔(Leukotriene B), 히스타민(Histamine), IL-4, IL-5, IL-13, 에오탁신(Eotaxin), RANTES, 산화적 스트레스(Oxidative stress) 등이 주로 관여되는데 반하여, COPD는 TNF-alpha, IL-8, GROalpha 등이 주로 관여된다는 점에서 상이하며; (3) 염증현상 면에서, 천식은 전체 기도에 작용하여, AHR(기도 과민반응 과민), 상피성 쉐딩(Epithelial shedding), 섬유증(Fibrosis), 조직질실상 발전이 없으며(no parenchymal involvement), 점액분비(muscus secretion), 비교적 가역적 기류장애 현상, 기침, 재채기, 호흡곤란(dyspnea)를 주로 어린 시기에 발생하는 데 반하여, COPD는 말초 기도에 작용하여, 상피성 변성(Epithelial metaplasia), 조직질실상 손상 (parenchymal destruction), 비교적 비가역적 기류장애 현상, 만성 기관지염, 폐기종을 주로 성인기에 발생하는 점에서 상이한 점 등의 별개의 병리기전을 갖는 것으로 알려져 있다 (Barnes PJ. 2000. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest 117: 10S-14S; Seatta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. 2001. Cellular and structural base of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 163: 1304-1309).
지금까지 본 발명자들은 호흡기염증질환 질환에서 특징적으로 나타나는 다양한 종류의 사이토카인 및 케모카인에 대한 항체를 이용한 치료제로써 여러 가지 자원, 특히 안전성 및 유효성이 이미 알려진 유산균주를 포함한 천연물 자원을 이용한 치료제 개발을 중점으로 하여 개발되어 오고 있다.
한국특허등록 제 10-2011883호에는 항비만 효과를 갖는 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주 및 이의 용도; 한국특허공개 제 10-2018-0044245호에는 변비 개선 효능을 갖는 신규한 유산균 및 이의 용도; 한국특허공개 제10-2019-0022168호에는 콜레스테롤 저감 및 비만증세 완화 효능을 갖는 락토바실러스 람노서스 균주 CKDB009 및 이의 용도; 한국특허등록 제 10-1794567호에는 곰보배추 특정 조추출물 또는 이로부터 분리된 정제 분획물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물; 한국특허등록 제 10-1770766호에는 익모초 특정 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물; 한국특허등록 제10-1940042호에는 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 등이 개시된 바가 있다.
그러나 상기 문헌의 어디에도 한국산 김치로부터 분리된 신규 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 유효성분으로 포함하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 치료제에 대한 내용이 개시되거나 교시된 바는 없다.
이에 본 발명자들은 기존 한국특허등록 제 10-2011883호에는 항비만 효과를 갖는 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 대상으로 한, 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 특성 실험(실험예 1); 프로바이오틱스의 장내 염증성 사이토카인의 발현 억제 효과(실험예 2); 귀부종에 대한 항염증 억제 효과 시험(실험예 3); 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과(실험예 4) 등의 동물실험을 통하여 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주가 탁월한 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 억제 활성을 나타냄을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명자는 면역장애 개선 및 호흡기 염증질환의 예방 또는 치료에 보다 탁월한 치료제 개발을 기술적 과제로 한다.
본 발명의 목적은 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 상기 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 면역장애 및 호흡기염증 질환 환자에게 투여함을 포함하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환을 치료하기 위한 치료방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은, 면역장애 개선 및 호흡기염증 질환 환자를 치료하기 위한 치료제 제조를 위한 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 용도를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강보조식품을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 프로바이오틱스 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강보조식품을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 프로바이오틱스 제제를 제공하기 위한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 상기 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭)는 티로신, 히스티딘, 오르니틴 및 라이신으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 전구체로부터 생체 아민을 생성하지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 치료 효능을 갖는 유산균으로서, 16s rRNA로 서열번호 1에 기재된 염기서열을 포함하는 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP)를 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예로서, 본 발명은 항염, 특히 면역장애 개선 및 호흡기 염증 질환 치료에 효능을 갖는, 김치로부터 분리된 신규 유산균인, 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 제공한다.
본원에서 정의되는“면역장애”는 화학요법 및 방사선요법과 같은 항암요법에 의한 면역기능의 저하 또는 골수이식 후 면역저하로 인한 질환, 면역계손상으로 인한 에이즈 및 면역기능의 저하로 인한 암질환 등과 같은 면역저하증, 바람직하게는 화학요법 및 방사선요법과 같은 항암요법에 의한 면역기능의 저하 또는 골수이식 후 면역저하로 인한 질환, 보다 바람직하게는, 고령자에서의 세균성/바이러스성 감염, 만성 호흡기감염, 만성 요로감염, 욕창, 독감, 폐렴, 소아에 다발하는 수두, 홍역, 돌발성 발진, 수족구병, 풍진, 또는 크론병을 포함한다.
본원에서 정의되는“호흡기 염증 질환”은 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 호흡기 염증 질환일 수 있으며, 구체적으로, 대기오염물질 또는 미세먼지에 의한 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 호흡기 염증 질환을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 정의되는 “균주의 배양물, 균주의 배양물 농축액 및 건조물”은 당업계에 통상적으로 사용되는 용어로서, 이에 재한되는 않으나, 유효성분으로 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 함유한 다양한 균주 배양물, 이를 농축한 균주의 배양물 농축액 및 건조물을 포함한다.
상기 파쇄물은 균주 자체를 화학적 또는 물리적 힘에 의하여 파쇄하여 얻은 산물을 의미할 수 있다.
상기 배양물은 배양물의 형태를 불문하고 균주를 배양한 배지 내에 포함되어 있는 일부 또는 모든 물질을 포함하는 물질을 의미할 수 있으며, 예컨대 균주 배양의 결과물인 대사물 또는 분비물을 포함하는 물질 또는 그 파쇄물을 의미할 수 있고, 균주 자체도 배양물 내에 포함되어 있을 수 있다. 또한, 상기 배양물은 발효물을 포함하는 것을 의미할 수 있다.
상기 추출물은 균주 자체, 균주의 파쇄물, 균주의 배양물 또는 이들의 혼합물을 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고 추출하여 얻어진 산물을 의미할 수 있으며, 추출 후 분획, 농축 등의 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 균주는 하기와 같은 제조방법으로 수득될 수 있다.
예를 들어, 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 CKDB-CK3 균주에 대한 미생물 분리 및 동정 과정은 하기와 같은 방법으로 수득가능하다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭)는 대한민국 내의 각각 지역과 종류가 다른 김치, 바람직하게는, 시중 판매되고 있는 종가집TM, CJ 비비고TM 등 시판용 김치 또는 경상북도, 충청북도, 경기도, 전라북도, 전라남도, 등의 지역의 식당, 가정, 사찰 등에서 제조한 가정용 한국산 김치, 보다 바람직하게는, 전라북도 전주 지역 생산 김치, 보다 더 바람직하게는, 이에 제한되지는 않으나,
(a) 전라북도 지역 배추를 준비하여 불가식 부분을 제거하고 2등분으로 절단하고 절임통에 배추무게의 1/5 내지 1/30 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/10 내지 1/20 중량부 (w/w) 양의 소금을 물에 풀어 배추를 담갔다가 꺼내 배추잎 속에 켜켜이 소금을 넣어서 3 내지 8시간, 바람직하게는, 약 5 내지 6시간 정도 절인 후에 2 내지 12회, 바람직하게는, 약 3 내지 5회 세척하고 체에 건져 물기를 제거하는 제 1단계;
(b) 배추무게의 1/2 내지 1/10 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/3 내지 1/6 중량부 (w/w) 양의 무를 준비하여 무청을 떼어내고 다듬어 씻은 후에 3 내지 6cm 바람직하게는, 약 4 내지 5cm 길이로 채 썰고, 각각 배추무게의 1/5 내지 1/30 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/10 내지 1/20 중량부 (w/w) 양의 대파, 쪽파, 갓을 다듬어 씻은 후에 무와 비슷한 길이로 절단하는 제 2단계;
(c) 배추무게의 1/50 내지 1/300 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/80 내지 1/120 중량부 (w/w) 양의 마늘, 배추무게의 1/100 내지 1/1000 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/300 내지 1/600 중량부 (w/w) 양의 생강, 배추무게의 1/10 내지 1/100 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/20 내지 1/40 중량부 (w/w) 양의 새우젓을 잘게 다져 놓고, 배추무게의 1/10 내지 1/100 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/20 내지 1/40 중량부 (w/w) 양의 멸치액젓을 준비하는 제 3단계;
(d) 배추무게의 1/10 내지 1/200 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/20 내지 1/80 중량부 (w/w) 양의 찹쌀을 불려 죽을 쑨 다음에 식히고, 식힌 찹쌀 죽에 제 3단계에서 준비해둔 상기 새우젓, 멸치액젓, 마늘, 생강과 배추무게의 1/2 내지 1/40 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/5 내지 1/10 중량부 (w/w) 양의 고춧가루를 넣고 골고루 버무리는 제 4단계;
(e) 2단계의 유사한 길이로 채썬 무, 대파, 쪽파, 갓을 모두 넣고 버무린 다음에 배추무게의 1/2 내지 1/40 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/5 내지 1/10 중량부 (w/w) 양의 소금과 배추무게의 1/2 내지 1/40 중량부 (w/w), 바람직하게는, 1/5 내지 1/10 중량부 (w/w) 양의 설탕으로 간을 맞추어 김치 양념을 제조하는 제 5단계;
(f)배춧잎 사이사이에 김치 양념을 고르게 펴서 넣은 후 겉잎으로 둘러 감아 배추를 자른 단면이 위로 오도록 하여 통에 차곡차곡 담아 이를 10 내지 -10℃, 바람직하게는 0 내지 -2℃ 온도를 유지하는 저온창고에 보관하여 3개월 내지 5년간, 바람직하게는 6개월 내지 2년간 숙성시켜 배추김치 원재료를 제조하는 제 6단계 공정으로 제조한 김치 양념 원재료를 얻는 제 1단계; 상기 김치 양념 원재료를 MRS 배지, 바람직하게는, 펩톤(peptone) 희석액으로 희석하여 브롬크레졸 퍼플(Bromcresol purple)과 소듐아자이드(sodium azide)를 첨가한 변형 MRS 배지에 일정량을 평면도말법으로 접종하여 균주가 접종된 배지를 수득하는 제 2단계; 2단계의 접종된 배지를 27℃ 내지 47℃, 바람직하게는 32℃ 내지 39℃에서 12시간 내지 72시간, 바람직하게는 26시간 내지 52시간동안, 보다 바람직하게는 33시간 내지 46시간 동안 배양하여 균락을 수득하는 제 3단계: 3단계의 균락을 MRS 배지, 바람직하게는, 펩톤(peptone) 희석액으로 희석하여 브롬크레졸 퍼플(Bromcresol purple)과 소듐아자이드(sodium azide)를 첨가한 변형 MRS 배지에서 순수 분리하여 노란색으로 변한 균락을 수득하는 제 4단계; 4단계의 균락을 잠정적 젖산균으로 선발하는 제 5단계; 5단계의 선발된 잠정적 균주를 MRS 배지, 바람직하게는, 전기 변형 MRS 배지에 도말한 후에 호기 배양하여 하기 특성을 갖음을 특징으로 하는 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 균주를 순수분리하는 제 6단계 공정으로 수득가능하다.
상기 제조공정으로 순수 분리된 균주를 동정한 결과, 균주는 그람 양성의 간균이며, 산소유무와 상관없이 잘 생장하고 카탈라아제와 운동성에 대해서는 음성으로 확인되었으며, 15℃와 45℃에서 생장하지 않았으며, 글루코오스(glucose)로부터 가스와 알기닌으로부터 암모니아를 생성하지 않아 락토바실러스(Lactobacillus) 속(genus)에 속하는 것으로 확인하였다.
또한, MRS 배지에서 자란 집락(colony)을 채취하여 이중가닥 DNA 시퀀싱 (Solgent, Korea)을 실시하여 얻어진 염기 서열(서열번호 1)은 BLAST로 검색하여 스트레인(strain)을 동정한 결과, 락토바실러스 플란타룸과 99%의 상동성을 보여, 본 발명의 신규한 미생물이 락토바실러스 플란타룸 종에 속하는 균주임을 확인하였다.
본 발명에 따른 신규한 락토바실러스 플란타룸 KC3 (이하“CKDB-KC3”로도 지칭)은 하기 특성을 나타냄을 특징으로 한다:
(1) 균의 형태: MRS 한천평판 배지에서 37℃, 48시간 배양 시 균의 형태
①세포의 형태: 간균
②운동성: 없음
③포자형성능: 없음
④그람(Gram) 염색: 양성
(2) 균락(colony)의 형태 : MRS 한천평판 배지에서 37℃, 48시간 배양 시 균락의 형태
①형상: 원형
②융기: 볼록
③표면: 매끄러움(smooth)
④색깔: 유백색
(3) 생리적 성질
①생육온도
- 생장가능 생육온도: 15~40℃
- 최적 생장온도: 36~38℃
②생육 pH
- 생장가능 생육 pH: 4.6~7.5
- 최적 pH: 6.0~7.0
③산소에 대한 영향: 통성혐기성
(4) 카탈라제: 음성
(5) 가스생성여부: 음성
(6) 인돌생산: 음성
(7) 젖산생산: 양성
(8) 생체아민 생산: 음성
상기한 바와 같은 상기 미생물 동정 결과 및 균의 특성을 토대로 김치에서 분리한 신규한 균주를 락토바실러스 플란타룸 KC3(“CKDB-KC3”로도 지칭)로 새롭게 명명하였고, 기존 한국특허등록 제 10-2011883호에 기재된 바대로, 2017년 10월 20일자로 한국생명공학연구원 (기탁번호: KCTC13375BP)에 기탁하였다.
또한 추가로 당업계에 통상적인 통상의 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물 공정을 수행할 수도 있다(한국 특허 등록번호 10-1605516호, 유산균의 생존율, 저장안정성, 내산성 또는 내담즙성을 증가시키는 방법 발명 참조)
본 발명자들은 기존 한국특허등록 제 10-2011883호에서 확인된 항비만 효과를 갖는 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 대상으로 한, 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 특성 실험(실험예 1); 프로바이오틱스의 장내 염증성 사이토카인의 발현 억제 효과(실험예 2); 귀부종에 대한 항염증 억제 효과 시험(실험예 3); 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과(실험예 4) 등의 동물실험을 통하여 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주가 탁월한 면역장애 개선 및 호흡기 염증 질환 억제 활성을 나타내는 새로운 의학적 효능을 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 면역장애 개선 및 호흡기 염증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품을 제공한다.
또한, 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상은 오랫동안 김치와 같은 형태로 식용되어 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명에서 사용되는 용어“예방”은 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 염증, 알레르기 또는 천식을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 환자에게 투여함을 포함하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환을 치료하기 위한 치료방법을 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 환자를 치료하기 위한 치료제 제조를 위한 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 균주를 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무,알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 봉해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 및 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다.
상기한 제제에는 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 균주를 포함하는 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 균주를 포함하는 약학조성물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 균주는 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(Intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 균주를 0.1 내지 50 중량 %로 포함한다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 균주의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 균주는 0.0001 ~ 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 균주는 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 프로바이오틱스 제제를 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 상기 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 면역장애 및 호흡기염증 질환 환자에게 투여함을 포함하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환을 치료하기 위한 치료방법을 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 면역장애 개선 및 호흡기염증 질환 환자를 치료하기 위한 치료제 제조를 위한 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는 프로바이오틱스 제제를 제공할 수도 있다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주는 김치로부터 분리될 수 있다. 상기 제제는 당업계에 공지된 방법에 따라 다양한 제형과 방법으로 제조 및 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주, 이의 배양액, 상기 배양액의 농축액 또는 그의 건조물은 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 담체와 혼합하여 산제(powder), 액제(liquids and solutions), 정제(tablet), 캡슐(capsule), 시럽(syrup), 현탁제(suspension) 또는 과립제(granule) 등의 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 상기 담체로는 예를 들어, 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 투여 용량은 체내에서의 활성성분의 흡수도, 불활성률, 배설속도, 피투여자의 연령, 성별, 축종, 상태 및 질병의 중증 정도 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강 보조 식품을 제공한다.
본원에서 정의되는“건강기능식품”은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며,“기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
또한, 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 식품 또는 식품첨가물을 제공한다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며,“식품첨가물”로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기“식품첨가물공전”에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨 가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 균주가 포함된 기능성 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 균주를 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 1~20g, 바람직하게는 약 5~12g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 균주는 목적 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 균주의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100㎖ 을 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g 의 비율로 가할 수 있다.
상기 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 균주를 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명에 따른 기존 한국특허등록 제 10-2011883호에 기재된 항비만 효과를 갖는 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주를 대상으로 한, 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 특성 실험(실험예 1); 프로바이오틱스의 장내 염증성 사이토카인의 발현 억제 효과(실험예 2); 귀부종에 대한 항염증 억제 효과 시험(실험예 3); 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과(실험예 4) 등의 동물실험을 통하여 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주가 탁월한 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 억제 활성을 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하여, 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료제로 널리 활용될 수 있다.
도 1은 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포 비율에 미치는 영향 실험 결과이며;
도 2는 락토바실러스 플란타룸 KC3의 기탁증을 표시한 것이고;
도 3은 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 담즙내성 실험 결과를 나타낸 도면이고(여기에서 모든 수치(또는 값)는 3회 반복의 평균±표준편차이며, *는 with oxgall와 without oxgall 간 p<0.05인 경우를 표기한 것임);
도 4는 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 pH 내성 실험 결과를 나타낸 도면이다.
당업자라면 다양한 변형 및 변이가 본 발명의 정신 또는 범위를 이탈하지 않는 범위에서 본 발명의 조성물, 용도 및 제조에 사용 가능함이 자명할 것이다.
본 발명의 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 어떠한 방법으로도 하기 실시예로 제한하고자 하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 범위에서 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 분리
1-1. 김치 원재료 준비
본 발명의 원재료인 배추김치는 전라북도 지역 가정용 김치를 하기와 같은 공정으로 재료는 모두 지역 마트(전주시 완산구 하나로마트)에서 구입하여 사용하였다.
(1) 1단계: 배추 (개당 약1kg) 5통을 준비하여 불가식 부분을 제거하고 2등분으로 절단하였다. 절임통에 소금 500g을 물에 풀어 배추를 담갔다가 꺼내 배추잎 속에 켜켜이 소금을 넣어서 5~6시간 정도 절인 후에 3~4번 씻어서 소쿠리체에 건져 물기를 제거하였다.
(2) 2단계; 무(개당 약 1.2 kg) 2개를 준비하여 무청을 떼어내고 다듬어 씻은 후에 4~5cm 길이로 채 썰고, 대파 1/2단(약 0.5 kg), 쪽파 1/2단(약 0.5 kg), 갓 1/2단(약 0.5 kg)도 다듬어 씻은 후에 무와 같은 길이로 썰었다.
(3) 3단계; 마늘 50g, 생강 10g, 새우젓 200g을 잘게 다져 놓고, 멸치액젓 300ml(약 200g)를 준비했다. 찹쌀 150g을 불려 죽을 쑨 다음에 식히고, 식힌 찹쌀 죽에 준비해둔 상기 새우젓, 멸치액젓, 마늘, 생강과 고춧가루 500g를 넣고 골고루 버무렸다.
(4) 4단계; 2단계의 유사한 길이로 채썬 무, 대파, 쪽파, 갓을 모두 넣고 버무린 다음에 소금(약 0.5 kg) 과 설탕(약 0.5 kg)으로 간을 맞추어 김치 양념을 만들었다.
(5) 5 단계; 배춧잎 사이사이에 김치 양념을 고르게 펴서 넣은 후 겉잎으로 둘러 감아 배추를 자른 단면이 위로 오도록 하여 통에 차곡차곡 담아 이를 저온창고(0 내지 -2℃)에 보관하여 1년간 숙성시켜 배추김치 원재료를 제조하였다.
1-2. 신규 미생물 분리
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 미생물 분리 및 동정 과정은, 상기 1-1의 배추 김치 원재료를 펩톤(MB-B2220, MB cell) 희석액으로 희석하여 브롬크레졸 퍼플(114375, Sigma)과 소듐아자이드(S2002, sigma)를 첨가한 MRS 고체배지(MRS 배지, DF0881-17-5, Difco), 1.5% agar(214010, Difco))에 0.1 ㎖ 씩 평면도말법으로 접종한 후에 37℃에서 48시간 혐기배양한 후 배지에서 노란색으로 변한 군락을 잠정적 젖산균으로 선발하였다.
순수 분리된 균주를 동정한 결과, 균주는 그람 양성의 통성혐기성 간균이며, 카탈라아제와 운동성에 대해서는 음성으로 확인되었다.
또한, 15℃와 45℃에서 생장하지 않았으며, 글루코오스(glucose)로부터 가스와 알기닌으로부터 암모니아를 생성하지 않아 락토바실러스(Lactobacillus) 속(genus)에 속하는 것으로 확인하였다.
1-3. 미생물 동정(당이용성 분석, 16s rRNA 동정)
1-3-1. 당 이용성 분석
상기와 같이 선별된 유산균에 대하여 API CHL50 키트(50300, bioMerieux)를 이용하여 당 이용성을 조사하였다. 분석 결과, 하기 표 1과 같이 D-리보오스, D-갈락토오스, D-글루코오스, D-프럭토오스, D-만노오스, D-만니톨, D-소르비톨, 메틸-αD-만노피라노사이드, 아미글란딘, 알부틴, 에스쿨린 페릭 시트레이트, D-셀로비오스, D-말토오스, D-락토오스, D-멜리바이오스, D-사카로오스, D-트레할로오스, D-멜레치토스, D-라피노오스의 당을 이용하는 것을 확인하였다.
당 | 이용성 | 당 | 이용성 |
Control | - | Esculin ferric citrate | + |
Glycerol | - | Salicin | ± |
Erythritol | - | D-Celiobiose | + |
D-Arabinose | - | D-Maltose | + |
L-Arabinose | - | D-Lactose | + |
D-Ribose | + | D-Melibiose | + |
D-Xylose | - | D-Saccharose | + |
L-Xylose | - | D-Trehalose | + |
D-Adonitol | - | Inulin | - |
Methyl-βD-Xylopyranoside | - | D-Melezitose | + |
D-Galactose | + | D-Raffinose | + |
D-Glucose | + | Amidon | - |
D-Fructose | + | Glycogen | - |
D-Mannose | + | Xylitol | - |
L-Sorbose | - | Gentiobiose | ± |
L-Rhamnose | - | D-Turanose | - |
Dulcitol | - | D-Lyxose | - |
Inositol | - | D-Tagatose | - |
D-Mannitol | + | D-Fucose | - |
D-Sorbitol | + | L-Fucose | - |
Methyl-αD-Mannopyranoside | + | D-Arabitol | - |
Methyl-αD-Glucopyranoside | - | L-Arabitol | - |
N-AcetylGlucosamine | ± | potassium Gluconate | - |
Amygdalin | + | potassium 2-KetoGluconate | - |
Arbutin | + | potassium 5-KetoGluconate | - |
1-3-2. 16s rRNA 동정
MRS 고체배지(MRS 배지(DF0881-17-5, Difco), 1.5% agar(214010, Difco))에서 자란 집락(colony)을 채취하여 이중가닥 DNA 시퀀싱(Solgent, Korea)을 실시하였다. 얻어진 염기 서열(표 2의 서열번호 1)은 BLAST로 검색하여 스트레인을 동정한 결과, 락토바실러스 플란타룸과 99%의 상동성을 보여, 본 발명의 신규한 미생물이 락토바실러스 플란타룸 종에 속하는 균주임을 확인하였다(이하,“KC3 신규 유산균”또는“CKDB-KC3”로도 지칭함).
락토바실러스 플란타룸 KC3 16s rRNA 염기서열 | 서열번호 |
TATGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAATACATGCAAGTCGAACGAACTCTGGTATTGATTGGTGCTTGCATCATGATTTACATTTGAGTGAGTGGCGAACTGGTGAGTAACACGTGGGAAACCTGCCCAGAAGCGGGGGATAACACCTGGAAACAGATGCTAATACCGCATAACAACTTGGACCGCATGGTCCGAGTTTGAAAGATGGCTTCGGCTATCACTTTTGGATGGTCCCGCGGCGTATTAGCTAGATGGTGGGGTAACGGCTCACCATGGCAATGATACGTAGCCGACCTGAGAGGGTAATCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCCACAATGGACGAAAGTCTGATGGAGCAACGCCGCGTGAGTGAAGAAGGGTTTCGGCTCGTAAAACTCTGTTGTTAAAGAAGAACATATCTGAGAGTAACTGTTCAGGTATTGACGGTATTTAACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGAGCGCAGGCGGTTTTTTAAGTCTGATGTGAAAGCCTTCGGCTCAACCGAAGAAGTGCATCGGAAACTGGGAAACTTGAGTGCAGAAGAGGACAGTGGAACTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAAGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTGTCTGGTCTGTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGTAT | 1 |
GGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATACCGTAAACGATGAATGCTAAGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGCTGCAGCTAACGCATTAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGCTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCTACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATACTATGCAAATCTAAGAGATTAGACGTTCCCTTCGGGGACATGGATACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTATCAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTGGTGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGATGGTACAACGAGTTGCGAACTCGCGAGAGTAAGCTAATCTCTTAAAGCCATTCTCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTTTGTAACACCCAAAGTCGGTGGGGTAACCTTTTAGGAACCAGCCGCCTAAGGTGGGACAGATGATTAGGGTGAAGTCGTACA | 1 |
1-3-3. 미생물 특성
본 발명에 따른 신규한 락토바실러스 플란타룸 KC3 의 특성은 다음과 같다.
(1) 균의 형태
: MRS 한천평판 배지에서 37℃, 48시간 배양 시 균의 형태
①세포의 형태: 간균
②운동성: 없음
③포자형성능: 없음
④그람(Gram) 염색: 양성
(2) 균락(colony)의 형태
: MRS 한천평판 배지에서 37℃, 48시간 배양 시 균락의 형태
①형상: 원형
②융기: 볼록
③표면: 매끄러움(smooth)
④색깔: 유백색
(3) 생리적 성질
①생육온도
- 생장가능 생육온도: 15~40℃
- 최적 생장온도: 36~38℃
②생육 pH
- 생장가능 생육 pH: 4.6~7.5
- 최적 pH: 6.0~7.0
③산소에 대한 영향: 통성혐기성
(4) 카탈라제: 음성
(5) 가스생성여부: 음성
(6) 인돌생산: 음성
(7) 젖산생산: 양성
(8) 생체아민 생산: 음성
:상기 미생물 동정 결과 및 균의 특성을 토대로 김치에서 분리한 신규한 균주를 락토바실러스 플란타룸 KC3로 명명하였고, 2017년 10월 20일자로 한국생명공학연구원 (기탁번호: KCTC13375BP)에 기탁하였다(도 2 참조).
실험예 1. 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 특성
1-1. 위산 및 담즙산 내성 실험
위액과 췌장에서 분비되는 위산과 담즙산은 미생물의 생존 저해에 영향을 미치는 아주 중요한 인자이다. 따라서 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 위산, 담즙산 내성을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. (Kararli, TT, Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals. Biopharm Drug Dispos 1995 16(5):351-380. doi: 10.1002/bdd.2510160502)
인공위액과 담즙에 대한 내성을 조사하여 프로바이오틱스(probiotics)로서의 가능성을 검토하고, 이들 중 활성이 우수한 그리고 내성이 강한 균주를 선발 및 동정하는 과정이다.
도 3은 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 담즙내성 실험 결과를 나타낸 도면이다.
보다 상세하게는, 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주는 0.03%의 담즙(oxgall)과 0.05%의 엘-시스테인(L-cysteine)을 포함하는 MRS 배지(with oxgall)와 0.05%의 엘-시스테인(L-cysteine)을 포함하는 MRS 배지(without oxgall)에서 성장되었으며, 모든 수치(또는 값)는 3회 반복의 평균±표준편차이며, *는 with oxgall와 without oxgall 간 p<0.05인 경우를 표기한 것이다.
도 4는 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 위산 pH내성 실험 결과를 나타낸 도면이다.
보다 상세하게는, pH가 2.0, 3.0, 4.0 및 6.4인 염산 용역에서 3시간 후 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주의 생존률을 나타낸 것으로, 시작 시점(또는 시작 시간)과 비교하여 *은 p<0.05인 경우를 표기한 것이고, **은 p<0.01인 경우를 표기한 것이며, ***은 p<0.001을 표기한 것이다.
1-2. 항균력 실험
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 항균력을 확인하기 위하여 항균력 실험을 수행하였다.
항균력 실험은 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli), 살모넬라 타이피머리움 (Salmonella typhimurium, 스테피로코커스 오레우스 (Staphylococcus aureus), 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes)에 대하여 억제력을 확인하는 실험으로서 유해균주에 대한 억제력이 강할수록 좋다.
하기 표 3은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 항균력 실험 결과를 나타낸 것이며, 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주의 시작 카운트 초기 균수는 2.10±0.17 × 106 CFU/mL이며, 37℃에서 6시간 후에 대한 결과를 나타낸 것으로, 모든 수치(또는 값)는 3회 반복의 평균±표준편차이다.
Pathogens | Growth |
Inhibition (%) |
|||
pathogensa | KC3+pathogensa | ||||
CFU/mL | pH | CFU/mL | pH | ||
Escherichia coli | 3.23±0.25×106 | 5.98 | 8.50±0.05×105 | 4.84 | 73.98% |
Salmonella Typhimurium | 6.46±0.35×106 | 6.10 | 4.00±0.26×106 | 5.25 | 38.14% |
Listeria monocytogenes | 1.57±0.20×105 | 6.06 | 1.13±0.06×105 | 4.94 | 27.97% |
Staphyloccous aureus | 3.46±0.87×106 | 6.08 | 2.83±0.61×106 | 4.9 | 18.27% |
1-3. 항생제내성 실험
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 항생제내성(Antibiotics susceptibility) 수준을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. ([1] Mathur, S. and R. Singh, Antibiotic resistance in food lactic acid bacteria - A review. Int. J. Food Microbiol 2005 105: 281-295); [2] European Food Safety Authority, Guidance on the assessment of bacterial susceptibility to antimicrobials of human and veterinary importance: EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP). The EFSA Journal 2012 2740:1-10. doi:10.2903/j.efsa.2012.2740)
균주의 항생제내성 수준을 측정하기 위해 MIC test를 진행한다. MRS 배지(DF0881-17-5, Difco)에 접종하여 37℃에서 18시간 배양한 유산균을 LSM 고체배지(90% iso sensitest broth(CM0473, Oxoid), 10% MRS 배지(DF0881-17-5, Difco), 1.5% agar(214010, Difco))에 도말한다. Amikacin(92018, Liofilchem srl), Gentamycin(92009, Liofilchem srl), Kanamycin(92034, Liofilchem srl), Streptomycin(92112, Liofilchem srl), Penicillin-G(92102, Liofilchem srl), Oxacillin(92015, Liofilchem srl), Ampicillin(920030, Liofilchem srl), Bacitracin(92019, Liofilchem srl), Rifampicin(92001, Liofilchem srl), Polymyxin B(92004, Liofilchem srl), Chloramphenicol(92075, Liofilchem srl), Vancomycin(92057, Liofilchem srl) 등 각 항생제 종류별 strip을 올리고 37℃에서 24시간 배양한 뒤 육안으로 clear zone이 없어지는 구간을 찾아 MIC를 측정한다.
하기 표 4는 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 항생제내성을 나타낸 것이다. 여기서, R은 저항성을 나타낸 것으로 억제 영역(inhibition zone) 크기가 0mm인 것을 의미하고, IS는 중간 내성을 나타낸 것으로 억제 영역 크기가 1~5mm인 것을 의미하며, S는 내성을 나타낸 것으로 억제 영역 크기가 5mm보다 큰 것을 의미한다.
Anti-microbial agents |
Antibiotic
resistance |
Anti-microbial agents |
Antibiotic
resistance |
Aminoglycosides | Gram-positive-spectrum | IS (4mm) | |
Amikacin | IS (1mm) | Bacitracin | S (7mm) |
Gentamycin | IS (3mm) | Rifampicin | S (7mm) |
Kanamycin | R (0mm) | Novabiocin | S (7mm) |
Neomycin | IS (3mm) | Lincomycin | S (10mm) |
Streptomycin | R (0mm) | Gram-negative spectrum | |
β-lactams | Polymyxin B | R (0mm) | |
Penicillin-G | IS (5mm) | Broad spectrum | |
Oxacillin | IS (2mm) | Chloramphenicol | S (10mm) |
Ampicillin | S (14mm) | Vancomycin | R (0mm) |
1-4. 생체 아민 생성능 실험
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 생체 아민 생성능을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. (Bover-Cid S, Holzapfel W H, Improved screening procedure for biogenic amine production by lactic acid bacteria. Int J Food Microbiol 1999 53:33-41. doi:10.1016/S0168-1605(99)00152-X)
생체 아민(biogenic amines)은 식품의 발효에 의해 생성되고, 미생물 종류 또는 화학적, 물리적 조건에 따라 다양할 수 있다. 발효 식품에 생성된 생체 아민은 식중독 또는 알러지 반응을 일으킬 수 있기 때문에 식품 공학적으로 안전한 균주를 선택하기 위한 중요한 기준이 된다. ([1]Ladero V et al., Toxicological effects of dietary biogenic amines. Curr Nutr Food Sci. 2010 6:145-156. 10.2174/157340110791233256; [2] European Food Safety Authority, Scientific Opinion on risk based control of biogenic amine formation in fermented foods: EFSA Panel on Biological Hazards. The EFSA Journal 2011 9:1-93. doi:10.2903/j.efsa.2011.2393)
이에 본 발명의 균주의 생체 아민 형성 여부를 확인하기 위해 MRS 액체 배지(DF0881-17-5, Difco), 37 조건에서 16시간 동안 자란 균주를 문헌(Bover-Cid S, Holzapfel WH, Improved screening procedure for biogenic amine production by lactic acid bacteria. Int J Food Microbiol 1999 53:33-41. doi:10.1016/S0168-1605(99)00152-X)에 따른 특수 배지로 옮기고 37에서, 48시간 동안 배양하였다.
티로신(tyrosine, SIGMA, T1145), 히스티딘(histidine, SIGMA, H5659), 오르니틴(ornithine, SIGMA, O2375) 및 라이신(lysine, DAEJUNG, 5093-4105) 각각의 아미노산 전구체를 첨가한 MRS 액체 배지(DF0881-17-5, Difco)를 제조하고, 각각의 배지에서 균주에 의해 생체 아민인 티라민(tyramine), 히스타민(histamine), 푸트레신(putrescine) 및 카다베린(cadaverine))이 생성되는지 확인하였다. 구체적으로 상기 아미노산 전구체 0.1%를 첨가한 MRS 액체 배지(DF0881-17-5, Difco)에 분리한 락토바실러스 플란타룸 균주를 1%씩 접종한 뒤에 5 ~ 10번 계대 배양하여
생체 아민 확인 배지[트립톤 0.5%, 효모 추출물 0.5%, 고치 추출물 0.5%, 염화나트륨 0.5%, 글루코스 0.25%, 트윈-80 0.05%, 황산마그네슘 0.02%, 황산망간 0.005%, 황산철 0.004%, 시트르산염 0.2%, 티아민 0.001%, K2PO4 0.2%, 탄산칼슘 0.01%, 피로독살-5-포스페이트(pyridoxal-5-phosphate) 0.005%, 아미노산 1%, 브로모크레솔 퍼플(bromocresol purple) 0.006% 및 한천 2%를 증류수에 섞은 후 pH를 5.3으로 맞추어 사용]에 도말한 후 37도에서 24 ~ 48시간 배양하여 보라색으로 색이 변하는지를 확인함으로써 생체 아민 생성능을 판별하였다.
탈탄산효소 배지 속에 있는 브로모크레솔 퍼플은 pH 5.2에서 노란색을 띄지만 pH가 6.8로 올라갈수록 보라색으로 변한다. 따라서 생체 아민 생성으로 인해 pH가 올라갈 때 보라색으로 변하는 것을 이용하여 생체 아민 생성을 확인할 수 있다.
아래 표 5은 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주에 대한 생체 아민 생성능을 분석한 결과를 나타낸 것으로, 표 5을 통해 알 수 있듯이, 푸트레신(putrescine), 티라민(tyramine), 히스타민(histamine) 및 카다베린(cadaverine)에 대하여 모두 음성으로 확인되었다. 이로부터 본 발명의 균주는 과민성 면역반응을 유발할 수 있는 생체 아민 생성능이 없음을 확인할 수 있었다.
Strain | Biogenic amines | |||
Putrescine | Tyramine | Histamine | Cadaverine | |
KC3 | - | - | - | - |
실험예 2: 프로바이오틱스의 장내 염증성 사이토카인의 발현 억제 효과
프로바이오틱스 락토바실러스 플란타룸 KC3(KC3)이 LPS에 의해 유도되는 염증성 사이토카인의 mRNA 발현을 억제하는지 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 RT-PCR을 실시하였다. (Verma N et al., Profiling of ABC transporters during active ulcerative colitis and in vitro effect of inflammatory modulators. Dig Dis Sci. 2013 Aug;58(8):2282-92. doi: 10.1007/s10620-013-2636-7;[2] Bhattacharyya S et al., Lipopolysaccharide activates NF-kappaB by TLR4-Bcl10-dependent and independent pathways in colonic epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 Oct;295(4):G784-90. doi: 10.1152/ajpgi.90434.2008.])
2-1. 실험 방법
HT-29(KCBL No. 30038, 대장 상피 세포주, Human)는 세포는 한국세포주은행(KCLB, Seoul, Korea)에서 분양받았으며, 6 well cell plate에 1×105cell/mL 농도로 분주하여 단일층(monolayer)가 될 때까지 세포배양기(Panasonic MCO-18AC-PK; 37℃, 5% CO2 조건)에서 배양하였다.
실시예 시료는 동결된 스톡(stock)을 MRS 고체배지(MRS 배지(DF0881-17-5, Difco), 1.5% agar(214010, Difco))에 도말하여 37℃에서 24시간 배양한 후 순수 분리되었음이 확인된 집락을 백금이(loop)로 취하여 MRS 액체 배지(DF0881-17-5, Difco)에서 37℃에서 18-24시간 배양하였다.
배양이 완료된 배양액을 원심분리하여 상등액을 제거하고 PBS로 2회 세척한 후 균체만 수득하였다. 상기 균체는 항생제, FBS 무첨가 세포배지 DMEM 베지(GenDEPOT, CM003-050)에 1×108 CFU/mL로 희석하였다. 세포가 컨플루언시(confluency)를 이루면 각 균액을 20㎕씩 세포에 분주하고 6시간 세포배양기(Panasonic MCO-18AC-PK; 37℃, 5% CO2 조건)에서 배양하였다. 그 후 PBS로 두 번 세척하고, LPS을 포함한 세포배지를 분주하여 16시간 반응시켰다.
반응이 끝난 후 Trypsin-EDTA (Gibco, 25200056)를 처리하여 세포를 떼어내었다. 그 후 상용화된 kit(Promega, Z6010)를 사용하여 세포로부터 RNA를 추출하고, cDNA를 합성하였다.
그리고 RT-PCR을 통해 염증성 사이토카인의 mRNA 발현량을 확인하였다. PCR분석에 사용한 유전체 염기 서열은 표 6에 기술하였다.
Target gene | Primer | Sequences | Sequence I.D. |
β-actin | Forward | 5'-AGGTGAAGGTCGGAGTCAACG-3' | 2 |
Reverse | 5'-GCTCCTGGAAGATGGTGATGG-3' | 3 | |
IL-1β | Forward | 5'-ACAGATGAAGTGCTCCTTCCA-3' | 4 |
Reverse | 5'-GTCGGAGATTCGTAGCTGGAT-3' | 5 | |
TNFα | Forward | 5'-GAAAGCATGATCCGGGACGTG-3' | 6 |
Reverse | 5'-GATGGCAGAGAGGAGGTTGAC-3' | 7 | |
**See, Jinsil Choo. (2016) A study on the role of high-fat diet induced Fabp6 in colon cancer cell growth, (Masters dissertation). Sookmyung Women's University, Seoul, Republic of Korea; Li J et al., Regulation of IL-8 and IL-1β expression in Crohn's disease associated NOD2/CARD15 mutations. Hum Mol Genet. 2004 Aug 15;13(16):1715-25; Hossen MJ et al., Thymoquinone: An IRAK1 inhibitor with in vivo and in vitro anti-inflammatory activities. Sci Rep. 2017 Feb 20;7:42995. doi: 10.1038/srep42995. |
2-2. 실험 결과
상기 실험 수행 결과, 본 발명의 실시예와 같이 프로바이오틱스 락토바실러스 플란타룸 KC3(KC3)는 HT-29 세포주를 이용한 LPS에 의해 증가된 염증성 사이토카인(IL-1β, TNFα)의 발현을 현저히 억제시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다. (표 7)
IL-1β | TNFα | |||||
Control | 0.068 | ± | 0.006 | 0.033 | ± | 0.005 |
LPS | 1.015 | ± | 0.248 | 1.000 | ± | 0.032 |
LGG | 0.758 | ± | 0.147 | 1.223 | ± | 0.052 |
KC3 | 0.438 | ± | 0.005 | 0.216 | ± | 0.124 |
LGG : Lactobacillus rhamnosus GG(양성대조군) |
실험예 3: 귀부종에 대한 항염증 억제 효과 시험
프로바이오틱스 유산균 (Lactobacillus plantarum KC3, KC3)이 귀부종에 대한 항염증 억제 효과를 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 크로톤 오일(croton oil) 유도 귀부종 테스트 (Croton oil-induced mouse ear edema)법을 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Dong Wook Kim, Kun Ho Son, Hyeun Wook Chang, KiHwan Bae and Sam Sik Kang, Arch Pharm Res., 2003, 3,pp232-236).
3-1. 실험 방법
상기 실시예 시료에 대한 항염 활성을 평가하기 위해 크로톤 오일 (croton oil) 유도 귀부종 테스트 (Croton oil-induced mouse ear edema)를 이용하였으며, 그 결과는 두께를 측정하여 표 8에 나타낸 바와 같다. 크로톤 오일은 피부에 도포하면 도포면에 발적, 종창 및 수포가 생기는 염증작용을 일으킨다 (Dong Wook Kim, Kun Ho Son, Hyeun Wook Chang, KiHwan Bae and Sam Sik Kang, Arch Pharm Res., 2003, 3,pp232-236).
6주령 체중 25~28g의 웅성 ICR 마우스(오리엔트바이오, 국내)를 각 실험군별로 분리하여 비교예, 실시예의 유산균 Lactobacillus plantarum KC3 (KC3)를 증류수에 희석하여 300㎕씩 5일 경구 투여하였고, 음성대조군 (증류수 투여군) 투여군, 양성대조물질 Cyclooxygenase (COX) 저해제 인도메타신 (10 mg/kg, Indomethacin, Sigma)을 같은 방법으로 투여하였다.
투여 1시간 후 아세톤에 녹인 2.5%의 크로톤 오일(TCI사 C0421, 25mL)을 마우스의 오른쪽 귀의 안쪽과 바깥쪽에 골고루 도포하여 귀의 부종을 유발하였다. 부종 유발 4시간 뒤 마우스를 CO2로 마취하여 희생한 한 후 양쪽 귀는 두께 측정기 (thickness gauge, Digimatic thickness gauge, 547-301, Mitutoyo, Japan)를 이용하여 속도변화법으로 마우스의 귀의 부종 정도를 측정하였고, 음성대조군 (0.5% CMC(Sodium Carboxy Methyl Cellulose) 투여군, Sigma-Aldrich 419273)의 부종정도를 기준으로 억제율 (%)을 계산하여 하기 표 8에 나타내었다.
3-2 실험 결과
상기 실험 수행 결과, 본 발명의 실시예와 같이, 제조된 프로바이틱스 유산균 Lactobacillus plantarum KC3 (KC3)는 크로톤 오일로 유발된 마우스의 귀부종 염증 동물 모델에서 현저한 부종억제 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
경구투여용량 | 두께 | 귀부종 억제율(% of control) | |
정상군 | 증류수 | 0.329±0.032 | - |
대조군 | 귀부종 유도 | 0.806±0.068 | - |
양성대조군 (Indomethacin) |
10 mg/kg BW | 0.684±0.054 | 25.6±2.2 |
실시예 1 | 1×109CFU/마리 | 0.751±0.057 | 11.5±1.0 |
2×109CFU/마리 | 0.693±0.051 | 23.7±2.4 |
실험예 4: 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과
프로바이오틱스 유산균 (Lactobacillus plantarum KC3, KC3)이 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과를 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 기존 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다.
4-1. 호흡기 손상 마우스 모델 실험 방법
Balb/c male mouse(오리엔트 바이오, Male, 8 주령)를 각 군당 6마리로 하여 정상군을 제외한 모든 군에 대기오염물질의 구성성분인 10 mg/ml 석탄연소물, 10 mg/ml fly ash, 5 mg/ml diesel exhaust particle (DEP)에 Alum의 최종농도가 1%가 되도록 희석하여 각각의 최종 농도가 석탄연소물/flyash (1.5 mg/ml), DEP (5 mg/ml) 혼합물을 실험동물의 기도 및 코에 문헌에 기재된 Intra-Nazal-Trachea (INT) 주사(injection) 방법 (Lim et al., Free Radic Biol Med. 25(6), 635-644. (1998), Shin et al., Korean J. Medicinal Crop Sci 27(3), 218-231. (2019))을 이용하여 실험 시작 4일, 7일, 10일차에 50㎕씩 직접 주입하였다.
양성대조군(dexamethasone, Sigma D2915)은 3mg/kg BW, 유산균(Lactobacillus plantarum KC3, KC3)은 1×109CFU/마리의 농도로 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (CMC, 419273, Sigma-Aldrich) 용액으로 희석하여 매일 (11일) 경구 투여하였다. 실험 시작후 12일차에 부검을 진행하여 BAL fluid를 회수하였다.
4-2. 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage) 중 총 세포수 측정
4-2-1. 실험 방법
상기 실시예 시료의 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Schins et al., Toxicol Appl Pharmacol. 195(1), 1-11 (2004)과 Smith et al., Toxicol Sci, 93(2), 390-399 (2006)).
4-2-2. 실험 결과
상기 시료에 대한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage) 중 총 세포수에 미치는 영향을 측정한 결과를 하기 표 9에 나타내었다. 대기오염물질에 의해 기관지 손상 유발군에 비해, 총 BAL 세포수는 프로바이틱스 유산균 Lactobacillus plantarum KC3 (KC3) 투여에 의해 현저하게 감소되어 기관지 염증 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
구분 | Total BAL cell (×104cells/ml) | 억제율 (유발군 기준) |
정상군 | 16.7 ± 0.93 | |
유발군 | 81.2 ± 19.8 | |
양성대조군 | 72.6 ± 9.5 | 11% |
Lactobacillus plantarum KC3 |
63.6 ± 8.9 | 22% |
4-3. 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포비율 측정
4-3-1. 실험 방법
상기 실시예 시료의 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Schins et al., Toxicol Appl Pharmacol. 195(1), 1-11 (2004)과 Smith et al., Toxicol Sci, 93(2), 390-399 (2006)).
상기 실험예 4-1, 4-2의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 Diff-Qick 염색법(Takano et al., Am J Respir Crit Care Med, 156(1), 36-42. (1997), Hemacolor Rapid staining of blood smear, 1.11661.0001, Merck)으로 neutrophil을 염색한 후 관찰하였다.
4-3-2. 실험 결과
상기 시료에 대한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 염증면역 세포인 neutrophil 세포비율에 미치는 영향을 측정한 결과를 하기 표 10에 나타내었다. 대기오염물질에 의해 증가된 neutrophil 세포는 프로바이틱스 유산균 Lactobacillus plantarum KC3 (KC3) 투여에 의해 현저하게 감소되어 기관지 염증 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다. (표 10 및 도 1)
구분 | Neutrophile No of BAL cel (400X) | 억제율 (유발군 기준) |
정상군 | 0.1 ± 0.1 | |
유발군 | 119 ± 13 | |
양성대조군 | 108 ± 9 | 10% |
Lactobacillus plantarum KC3 |
68 ± 7 | 43% |
4-4. 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 측정
4-4-1. 실험 방법
상기 실시예 시료의 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Brandt EB et al., J. Allergy Clin. Immunol., 132(5):1194-1204, (2013)).
기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 IL-17A, TNF-α MIP2, 그리고 CXCL-1과 같은 염증인자 발현을 측정하기 위해 ELISA를 이용하여 평가 시험을 수행하였다.
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 4-2, 4-3 의 방법과 동일하게 진행하였다.
기관지폐포세척액 (BAL fluid)에서 IL-17A, TNF-α MIP2, 그리고 CXCL-1을 수준을 ELISA로 측정하였다. IL-17A 항체 (M1700, R&D Systems, Minneapolis, USA), TNF-α 항체 (MTA00B, R&D Systems, Minneapolis, USA) MIP2 항체 (MM200, R&D Systems, Minneapolis, USA), 및 CXCL-1 항체 (MKC00B, R&D Systems, Minneapolis, USA)를 완충용액 희석하여 미세 웰(micro well)에 코팅한 후에 4℃에서 16시간 배양하였다. 각 웰 (well)을 3회 세척 (washing) 완충용액으로 세척한 후에 10배 희석한 혈청을 100㎕씩 분주하였다.
1 시간 동안 실온에서 방치한 후 2회 세척하고 Avidin-HRP가 결합된 항체 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)를 100㎕를 처리하고 1시간 실온에서 방치한 후 다시 세척하였다. TMB 기질 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)을 100㎕씩 분주하고 암소에서 30분간 방치한 후 50㎕의 stop 용액 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)을 처리한 후 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
4-4-2. 실험 결과
상기 시료에 대한 기관지폐포세척액(BAL; bronchoalveolar lavage)중 염증 바이오마커인 IL-17A, TNF-α, MIP2, CXCL-1 등의 함량을 측정한 결과를 하기 표 11에 나타내었다. 대기오염물질에 의해 증가된 염증 바이오 마커(IL-17A, TNF-α, MIP2, CXCL-1)는 프로바이틱스 유산균 Lactobacillus plantarum KC3 (KC3) 투여에 의해 현저하게 감소되어, 기관지 염증 및 손상을 현저히 방어함을 확인할 수 있었다.
구분 | 농도 (pg/ml) / 유발군 기준 억제율(%) | |||
IL-17A | TNF-α | MIP2 | CXCL-1 | |
정상군 | 6.3±0.9 | 79±6 | 49±4 | 87±4 |
유발군 | 13.4±1.5 | 366±45 | 68±7 | 327±41 |
양성대조군 | 7.0±0.8 (47%) |
121±14 (66%) |
55±9 (19%) |
174±15 (46%) |
Lactobacillus plantarum KC3 |
6.9±0.7 (48%) |
134±13 (63%) |
59±7 (13%) |
121±16 (63%) |
하기에 본 발명의 제형화 방법 및 담체의 종류를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 대표적인 제제예를 하기에 설명하고자 함이다.
하기에 본 발명의 시료를 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
KC3 신규 유산균 ------------------------------------- 20 mg
유당 --------------------------------------------------- 100 mg
탈크 ---------------------------------------------------- 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
KC3 신규 유산균 --------------------------------------- 10 mg
옥수수전분 -------------------------------------------- 100 mg
유당 -------------------------------------------------- 100 mg
스테아린산 마그네슘 ------------------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
KC3 신규 유산균 ---------------------------------------- 10 mg
결정성 셀룰로오스 --------------------------------------- 3 mg
락토오스 --------------------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 --------------------------------- 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
KC3 신규 유산균 --------------------------------------- 10 mg
만니톨 ------------------------------------------------ 180 mg
주사용 멸균 증류수 ----------------------------------- 2974 mg
Na2HPO4,12H2O ------------------------------------------- 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조-
KC3 신규 유산균 ---------------------------------------- 20 mg
이성화당 ------------------------------------------------- 10 g
만니톨 ---------------------------------------------------- 5 g
정제수 --------------------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
KC3 신규 유산균 ----------------------------------------- 1000 ㎎
비타민 혼합물 -------------------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 ------------------------------------- 70 ㎍
비타민 E ----------------------------------------------- 1.0 ㎎
비타민 B1 --------------------------------------------- 0.13 ㎎
비타민 B2 --------------------------------------------- 0.15 ㎎
비타민 B6 ---------------------------------------------- 0.5 ㎎
비타민 B12 --------------------------------------------- 0.2 ㎍
비타민 C ------------------------------------------------ 10 ㎎
비오틴 -------------------------------------------------- 10 ㎍
니코틴산아미드 ----------------------------------------- 1.7 ㎎
엽산 ---------------------------------------------------- 50 ㎍
판토텐산 칼슘 ------------------------------------------ 0.5 ㎎
무기질 혼합물 -------------------------------------------- 적량
황산제1철 --------------------------------------------- 1.75 ㎎
산화아연 ---------------------------------------------- 0.82 ㎎
탄산마그네슘 ------------------------------------------ 25.3 ㎎
제1인산칼륨 --------------------------------------------- 15 ㎎
제2인산칼슘 --------------------------------------------- 55 ㎎
구연산칼륨 ---------------------------------------------- 90 ㎎
탄산칼슘 ----------------------------------------------- 100 ㎎
염화마그네슘 ------------------------------------------ 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는다고 간주되는 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
KC3 신규 유산균------------------------------------------ 1000㎎
구연산 ------------------------------------------------- 1000 ㎎
올리고당 ------------------------------------------------- 100 g
매실농축액 ------------------------------------------------- 2 g
타우린 ----------------------------------------------------- 1 g
정제수를 가하여 ------------------------------------ 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 다양한 방법으로 본 발명은 변형가능하고, 이러한 변형은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는 것으로 간주되며, 이러한 모든 변형은 당업자에게는 하기한 본 발명의 청구범위 이내 포함되는 의도임이 자명할 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균(“CKDB-KC3”로도 지칭) 신규 균주는 락토바실러스 플란타룸 KC3 신규 유산균의 특성 실험(실험예 1); 프로바이오틱스의 장내 염증성 사이토카인의 발현 억제 효과(실험예 2); 귀부종에 대한 항염증 억제 효과 시험(실험예 3); 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 방어 효과(실험예 4) 등의 동물실험을 통하여 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주가 탁월한 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 억제 활성을 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하여, 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 약학조성물, 건강기능식품 또는 건강보조식품으로 유용하다.
Claims (10)
- 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 면역장애는 화학요법 및 방사선요법과 같은 항암요법에 의한 면역기능의 저하 또는 골수이식 후 면역저하로 인한 질환, 면역계손상으로 인한 에이즈 및 면역기능의 저하로 인한 암질환으로부터 선택된 장애임을 특징으로 인한 약학조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 호흡기염증질환은 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 호흡기염증질환임을 특징으로 하는 약학조성물.
- 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 4항에 있어서,상기 건강기능식품은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 티백제, 침출차, 또는 건강 음료 형태인 건강기능식품.
- 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 건강보조식품.
- 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 식품.
- 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 면역장애 개선 및 호흡기염증질환의 예방 또는 개선용 식품첨가물.
- 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 면역장애 및 호흡기염증질환 환자에게 투여함을 포함하는, 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 질환 환자를 치료하기 위한 치료방법.
- 면역장애 개선 및 호흡기염증질환 치료용 약제를 제조하기 위한 락토바실러스 플란타룸 KC3 균주(“CKDB-KC3”로도 지칭, 기탁번호: KCTC13375BP), 이의 배양물, 이의 배양물의 농축액 및 건조물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 용도.
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