WO2021145785A1 - Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие - Google Patents

Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие Download PDF

Info

Publication number
WO2021145785A1
WO2021145785A1 PCT/RU2020/000019 RU2020000019W WO2021145785A1 WO 2021145785 A1 WO2021145785 A1 WO 2021145785A1 RU 2020000019 W RU2020000019 W RU 2020000019W WO 2021145785 A1 WO2021145785 A1 WO 2021145785A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
derivatives according
pharmaceutical composition
derivatives
salts
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2020/000019
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Борис Славинович ФАРБЕР
Артур Викторович МАРТЫНОВ
Сергей Иванович МЕРЗЛИКИН
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/RU2020/000019 priority Critical patent/WO2021145785A1/ru
Priority to CA3132034A priority patent/CA3132034A1/en
Priority to US17/256,848 priority patent/US11891374B2/en
Priority to EP20913884.1A priority patent/EP4095129A4/en
Priority to IL280775A priority patent/IL280775B1/en
Publication of WO2021145785A1 publication Critical patent/WO2021145785A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Definitions

  • the invention relates to organic pharmaceutical chemistry, can be used in pharmacy, medicine and cosmetology for the prevention and / or treatment of diseases associated with aging of the body.
  • BP blood pressure
  • metabolic disorders which significantly increase the risk of complications in persons with hypertension.
  • myocardial hypertrophy, endothelial dysfunction, platelet activation, insulin resistance, and dyslipidemia suffice it to mention myocardial hypertrophy, endothelial dysfunction, platelet activation, insulin resistance, and dyslipidemia.
  • one of the most important areas of pharmacotherapy for hypertension is a simultaneous decrease in the activity of the sympathoadrenal system, correction of metabolic disorders and organoprotection.
  • imidazoline receptors are located in the two most important organs of blood pressure regulation - the brain and kidneys. They are located in the lateral reticular nuclei of the rostral region of the medulla oblongata and in the proximal tubules of the kidneys. It turned out that these structures do not react to catecholamines, but react to chemical compounds similar to imidazoline. That is why these receptors were named imidazoline receptors.
  • Activation of these receptors at the level of the brain causes modulation of sympathetic impulses and a decrease in blood pressure, and in the kidneys, a decrease in the activity of the H + / Na + pump and a slowdown in the reabsorption of salt and water.
  • Agonists of imidazoline receptors having a structure similar to imidazoline, bind to these receptors in the brain and kidneys. By acting on the imidazoline receptors in the brain, they reduce sympathetic activity, resulting in a decrease in peripheral resistance, the activity of the renin-angiotensin system and the reabsorption of salt and water.
  • AIR due to its high affinity for imidazoline receptors, AIR practically does not bind to other adrenergic receptors - for example, a2, as a result of which, in therapeutic doses, they cause side effects characteristic of other centrally acting drugs much less often.
  • the study which studied the effectiveness of moxonidine, included 41 patients with hypertension of 1-3 degrees (III degree of risk).
  • a double dynamic test for catecholamines (dopamine, norepinephrine, adrenaline) was performed.
  • leptin levels were examined in all patients. After 8 weeks of treatment with moxonidine, the achievement of the target blood pressure level was accompanied by a significant decrease in the level of stress hormones, body mass index, insulin resistance and leptin concentration.
  • Endothelial dysfunction is currently considered as a universal mechanism for the implementation of the atherogenic influence of various risk factors. Correction of endothelial dysfunction in addition to antihypertensive action can effectively reduce the risk of cardiovascular complications in long-term therapy of hypertension.
  • One of the indicators allowing to assess the function of the endothelium is the fibrinolytic activity of blood plasma. As you know, normal fibrinolytic activity is provided by a balance between the levels of tissue plasminogen activator (tPA) and its inhibitor (PAI-1), which are synthesized in endothelial cells.
  • PAI-1 synthesis leads to a decrease in fibrinolytic activity, increasing the risk of progression of cardiovascular diseases.
  • a significant decrease in the PAI-1 level was found during therapy with moxonidine in patients with hypertension, one of the possible mechanisms of which is a decrease in insulin resistance and the activity of the sympathoadrenal system [11].
  • thrombomodulin a glycoprotein of the cell membranes of endothelial cells, which is a receptor for thrombin and appears in the blood plasma when the endothelium is damaged. Therefore, a decrease in thrombomodulin during therapy with moxonidine is probably associated with the maintenance of the integrity of the vascular endothelium.
  • -receptors are marked with [3N] -clonidine and “recognize” all imidazoline and imidazole compounds, as well as oxazoline derivatives. 12
  • ⁇ -receptors have a high affinity for imidazoline derivatives (clonidine, moxonidine), medium affinity for imidazole derivatives (idazoxane, phentolamine) and low affinity for guanidine derivatives (amiloride, guanabenz).
  • I -receptors are involved in the implementation of the central antihypertensive effect of clonidine.
  • 12-receptors are labeled with [3N] -idazokean and recognize some imidazolines, benzodiazepines, and guanidine compounds. 12-receptors have a high affinity for imidazole and guanidine compounds, medium - for imidazole and new compounds. 12 receptors are divided into 2 subtypes: 12a - with high and 12b - with low affinity for amiloride. Recently, the classification of imidazoline receptors has been supplemented with 13 -receptors. They have been found in the pancreas.
  • Imidazoline receptors of various types are localized in the central and peripheral nervous system, as well as in the heart, kidneys, stomach, pancreas, liver, large intestine, placenta, and prostate gland. These receptors are involved in the reactions of the cardiovascular system, the regulation of intraocular pressure, the control of the secretion of hydrochloric acid in the stomach, the release of insulin, and the modulation of nociceptive responses. Imidazoline receptors have also been studied in connection with their possible involvement in the development of pathological aging processes, such as depression, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and glial tumors.
  • Existence imidazoline binding sites as a separate type of receptor, suggested the presence of their endogenous ligand.
  • cCDS classical clonidine substitution substance
  • iCDS immunoreactive clonidine substitution substance
  • agmatine the structure was determined only in agmatine.
  • Agmatine isolated from the mammalian brain in 1994, is decarboxylated arginine:
  • Agmatine binds to imidazoline receptors of all subtypes in the concentration range of 0.5-5 mM. It is currently impossible to assert that agmatine is a selective endogenous ligand of imidazoline receptors due to its relatively low affinity and insufficient data on the effects of agmatine associated with action on these receptors.
  • Antigeriatric action - pharmacological effects aimed at prolonging the life of a living organism: these drugs include histone deacetylase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, imidazoline receptor type II and 12 stimulators, telomerase expression activators, immunomodulators and antiviral agents, anticancer drugs, statins, antihemistin drugs ...
  • a common generic feature of this pharmacological action is the physical extension of human or animal life.
  • Telomerase is an enzyme that adds special repeating DNA sequences (TTAGGG in vertebrates) to the 3 'end of the DNA chain in telomere regions that are located at the ends of chromosomes in eukaryotic cells. Telomeres contain condensed DNA and stabilize chromosomes. With each cell division, the telomeric regions are shortened. The existence of a mechanism that compensates for the shortening of telomeres (telomerase) was predicted in 1973 by A.M. Olovnikov. Telomerase is a reverse transcriptase, and a special RNA molecule is associated with it, which used as a template for reverse transcription during telomere elongation.
  • TTAGGG special repeating DNA sequences
  • telomerase activity As a result of telomerase activity, the length of the telomeric regions of the cell's chromosomes increases or remains at a constant level, thus compensating for terminal underreplication and allowing the cell to divide indefinitely.
  • RNA component As a result of the study of this enzyme (consisting, as described below, of an RNA component and a protein component), it was found that the RNA component is expressed at a constant level in almost all cells, and the expression of a protein component is required to induce telomerase activity, which is therefore called the catalytic component of telomerase ...
  • telomere is expressed in stem, sex, and some other types of cells in the body, which must constantly divide for the functioning of certain tissues (for example, intestinal epithelial cells). Ordinary somatic cells of the body are devoid of telomerase activity. Cells of 85% of cancerous tumors have telomerase activity; therefore, telomerase activation is considered to be one of the events on the way of the cell to malignant transformation.
  • the objective of the invention is to obtain new derivatives of benzimidazole, their salts, compositions exhibiting antigeriatric action.
  • R H, -CH3, -C 2 H5, -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -N0 2 , -COOH.
  • the substituent R 6 can have one of the following structures:
  • the above structures can be salts: hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sodium, potassium, magnesium, calcium, iron, copper salts. They can also be salts with thioctic acid, metformin, choline, dipagliflozin and a complex with 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1,2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid. These complexes and salts can be used in the manufacture of drugs - selective activators of imidazoline receptors for the treatment of pathologies caused by the aging of the body.
  • compositions for the treatment of pathologies caused by aging of the body containing an effective amount of the above derivatives from 0.5 mg to 1000 mg in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the composition may contain in the form of a mixture thioctic acid, metformin, choline dipagliflozin, 3- (l H-benzimidazol-2-yl) - 1, 2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid alone or mixed with each other.
  • the resulting pharmaceutical composition can be used to obtain such dosage forms as injection solutions or suspensions, incl.
  • RJ_4 H, -CH 3 -C 2 H 5 -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -CN, -N0 2 -COOH.
  • R 5 H, -CH 3 -C 2 H 5 .
  • a mixture of 2.05 g (0.01 mol) of thioctic acid (I), 1.08 g of 0.01 mol) substituted o-phenylenediamine (II), 15 ml of glacial acetic acid and 5 ml of dimethylformamide is boiled for 60 minutes. The solution is cooled, the formed precipitate (III) is filtered off and dried. Crystallized from ethanol. The output is 70-85%.
  • glacial acetic acid a mixture of 1.5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid with isopropyl alcohol can be used by adding 5 ml of isopropyl alcohol to the cooled reaction mixture and settling the solution for a day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with isopropanol, as described above.
  • Table 1 shows the analysis data for some of the synthesized compounds.
  • glacial acetic acid a mixture of 9 ml of toluene and 9 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid with isopropyl alcohol can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and settling the solution for a day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
  • Table 2 shows the analysis data for some of the synthesized compounds. Table 2. Results of 13 ⁇ NMR analysis of some of the synthesized compounds (V) and synthesis yield
  • R 5 H, -CH 3 -C 2 H 5 .
  • a mixture of 2.7 g (0.01 mol) of modafinil (VI), 1.08 g (0.01 mol) of ortho-phenylenediamine (II), 5 ml of glacial acetic acid and 3 ml of dimethylformamide is boiled for 90 minutes. The solution is cooled, the formed precipitate (VII) is filtered off and dried. Crystallized from methanol. The yield is 60-65%.
  • glacial acetic acid a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and settling the solution for a day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
  • Table 3 shows the analysis data for some of the synthesized compounds.
  • amino acid (VIII) unsubstituted or substituted derivatives of glutamic, aspartic acids, arginine, lysine, amides of glutamic and aspartic acids, valine, tryptophan, alanine can be used.
  • glacial acetic acid a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and settling the solution for a day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
  • Table 4 shows the analysis data for some of the synthesized compounds.
  • R I-4 H, —CH3, —C 2 H 5 , —BG, —Cl, —I, —F, —OH, —CN, —NO 2 , -UNON.
  • R 5 H, -CH3, -C 2 H 5 , 1.
  • pangamic acid X
  • biotin pantothenic acid
  • folic acid cyanocobalamin
  • glacial acetic acid instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and settling the solution for a day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
  • Table 5 shows the analysis data for some of the synthesized compounds. Table 5. Results of 13 C NMR analysis of some of the synthesized compounds (XI) and synthesis yield
  • R ] -4 I, —CH 3 —C 2 H 5 —BH, —Cl, —I, —F, —OH, —CN, —NO 2 —COOH;
  • R 5 H, —CH 3 —C 2 H 5 ;
  • a mixture of 0.01 mol of orotic acid (XII), 0.01 mol of ortho-phenylenediamine (II), 10 ml of glacial acetic acid is boiled for 90 minutes. The solution is cooled, 5 ml of isopropyl alcohol is added, after a day, the precipitate formed (CS) is filtered off and dried. Re-precipitate from glacial acetic acid with isopropanol as described above. The yield is 65-75%.
  • RI- 4 H, —CH 3 , —C 2 H 5 , —BG, —Cl, —I, —F, —OH, —CN, —NO 2 , -UNON.
  • R 5 H, -CH 3 , -C 2 H 5 , 1.
  • glacial acetic acid instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid can be used by adding 5 ml to the cooled reaction mixture water and settling the solution during the day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
  • Table 6 shows the analysis data of some of the synthesized compounds. Table 6. Results of 13 C NMR analysis of some of the synthesized compounds (XIII) and the course of the synthesis
  • glacial acetic acid instead of glacial acetic acid, a mixture of 5 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide can be used.
  • precipitation from a solution of glacial acetic acid can be used by adding 5 ml of water to the cooled reaction mixture and settling the solution for a day. The formed precipitate is filtered off and reprecipitated from glacial acetic acid with water as described above.
  • Table 7 shows the analysis data of some of the synthesized compounds. Table 7. Results of 13 ⁇ NMR analysis of some of the synthesized compounds (XV) and synthesis yield
  • Example S Geroprotective effect of components
  • the main geroprotective effect of imidazoline receptor activators is an increase in the lifespan of animals.
  • the most studied model is the survival model of Drosophila due to their short lifespan.
  • Drosophila melanogaster lines selected for differences in reproductive function Since 1966, the selection of related Drosophila lines for reproductive function (sexual activity of males) has been carried out. Selection was accompanied by close inbreeding - individual crosses in each generation of full brothers and sisters. In the process of selection, a series of lines differing in breeding characteristics (B A—, HA—, HA +) was repeatedly obtained by means of return selection.
  • Parameter HS statistically estimates the slope of the curve, which means that it indirectly estimates the maximum life span. Since this curve asymptotically tends to zero with increasing age of the cohort, we also propose to estimate the point on the X-axis, which corresponds to the function value (proportion of live individuals) equal to 0.1%. We will call this age “maximum life expectancy” (AML). The coefficients of determination of the regression model in all cases exceed 90%.
  • the table below shows the NFM for the tested compounds, which were introduced into insect feed by spraying with a 1% solution.
  • the most effective geroprotective compounds are the following substances: Illh; IXa; IXb; XIa; Xlllh; XVa; XVg; XVh; XVi, which extended the life of fruit flies up to 50 days or more, while in the control this indicator was 21-26 days, with the expected value of 30 days.
  • the most effective compound was XVg, which extended the lifespan of Drosophila by almost 3 times to 70 days and was a trimethyl derivative of benzimidazolyl acridoneacetic acid.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предлагаются различные производные бензимидазола на основе термолабильных соединений, например, аминокислот и витаминов, проявляющих геропротекторную активность в эксперименте и могут быть использованы при разработке средств для продления жизни человека и животных.

Description

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ИХ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНИГЕРИАТРИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Область техники
Изобретение относится к органической фармацевтической химии, может быть использовано в фармации, медицине и косметологии для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных со старением организма.
Предшествующий уровень техники
Появление селективных агонистов II имидазолиновых рецепторов привело ко «второму рождению» класса антигипертензивных препаратов центрального действия (или симпатолитиков) в лечении артериальной гипертонии (АГ). При этом официально зафиксирован факт возврата симпатолитиков в кардиологическую практику после долгого перерыва. Препараты этой группы были одними из первых антигипертензивных препаратов, которые начали применяться в клинической практике около 40 лет назад, поскольку в патогенезе АГ симпатической нервной системе придавалось важное значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Однако, когда выяснилось, что симпатолитики старого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) часто вызывают такие серьезные побочные эффекты как сонливость, депрессию, сексуальные расстройства и феномен рикошета, они перестали широко использоваться в качестве лекарственных средств для долговременной антигипертензивной терапии. Их применяли либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости. Вместе с тем понимание значимости симпатической нервной системы в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления (АД) и играет роль в возникновении ряда других негативных эффектов, в том числе метаболических нарушений, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ. Среди этих эффектов достаточно назвать гипертрофию миокарда, дисфункцию эндотелия, активацию тромбоцитов, инсулинорезистентность и дислипидемию. Таким образом, одними из важнейших направлений фармакотерапии АГ являются одновременное снижение активности симпатоадреналовой системы, коррекция метаболических нарушений и органопротекция. С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием его селективных агонистов появление новых эффективных и безопасных симпатолитиков стало реальностью. Французскими учеными было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — головном мозге и почках. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что указанные структуры не реагируют на катехоламины, а реагируют на химические соединения, сходные с имидазолином. Именно поэтому эти рецепторы были названы имидазолиновыми. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках — уменьшение активности H+/Na+ насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
Агонисты имидазолиновых рецепторов
Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), обладая схожей с имидазолином структурой, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. Воздействуя на имидазолиновые рецепторы головного мозга, они уменьшают симпатическую активность, в результате чего снижается периферическое сопротивление, активность ренин-ангиотензиновой системы и обратное всасывание соли и воды. С другой стороны, благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам, АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами — например, с а2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией а2-адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (a-метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты а2-адренорецепторов. Данные ряда исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности агонистов II имидазолиновых рецепторов, сопоставимой с эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект «ускользания» или развития толерантности к лечению. С другой стороны, АИР хорошо переносятся в связи с тем, как уже было сказано выше, что в терапевтических дозах они не связываются с другими типами адренэргических рецепторов. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Наиболее убедительные результаты получены в исследованиях Haenni A. et al. с применением метода эугликемического клэмп-теста. Было установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность. В российском исследовании, проведенном на базе ГНИЦ ПМ, в которое были включены пациенты с мягкой и умеренной АГ и компенсированным СД 2, также было установлено положительное влияние моксонидина на инсулинорезистентность. После 3-х месячного лечения моксонидином произошло достоверное снижение уровней инсулина и глюкозы в крови, определенных через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста толерантности к глюкозе). Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы, после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина. В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ, в котором участвовало 202 пациента с инсулинорезистентностью, было изучено влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы у больных АГ, ассоциированной с ожирением. Исследование показало, что моксонидин снижал уровень глюкозы натощак, инсулинорезистентность, вес пациентов, а также повышал скорость утилизации глюкозы. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезстентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов. Интересные данные получены в исследовании одновременного влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на симпатическую активность и метаболические показатели. В исследование, в котором изучалась эффективность моксонидина, был включен 41 пациент с АГ 1-3 степени (III степень риска). С целью оценки активности всем больным до и после лечения симпатоадреналовой системы дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, HbAlc, липидный спектр крови) проводили двойной динамический тест (ДДТ) на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин). Также у всех больных исследовали уровень лептина. После 8- недельного лечения моксонидином достижение целевого уровня АД сопровождалось достоверным снижением уровня гормонов стресса, индекса массы тела, инсулинорезистентности и концентрации лептина. Следует отметить, что на фоне лечения было зафиксировано смещение липидного спектра крови в сторону антиатерогенности — достоверное снижение триглицеридов и увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности(ЛПВП). Таким образом, препарат Моксогамма воспроизводит не только антигипертензивный, но и благоприятные метаболические эффекты оригинального препарата, что, безусловно, позиционирует его как современный качественный дженерический препарат.
Влияние на функцию эндотелия
Клиническое значение имеет и способность данной группы препаратов улучшать эндотелиальную функцию. Дисфункцию эндотелия в настоящее время рассматривают как универсальный механизм реализации атерогенного влияния различных факторов риска. Коррекция дисфункции эндотелия в дополнение к антигипертензивному действию может обеспечить эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при долговременной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить функцию эндотелия, является фибринолитическая активность плазмы крови. Как известно, нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом между уровнями тканевого активатора плазминогена (tPA) и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности, повышая риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено достоверное снижение уровня PAI-1 на фоне терапии моксонидином у больных с АГ, одним из возможных механизмов которого является уменьшение инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [11]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина — гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с подержанием целостности эндотелия сосудов. Таким образом, результаты последних исследований показали, что селективные агонисты II имидазолиновых рецепторов обеспечивают не только адекватный и долговременный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина ЛПВП, улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР отнесены к лучшему классу препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [12]. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ниша АИР обозначена как лечение АГ в сочетании с метаболическим синдромом в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. При этом подчеркивается, что указанные комбинации не только хорошо снижают АД, но и благоприятно влияют на органы-мишени и снижают риск развития сахарного диабета [13]. Таким образом, положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
Агматин как высокоафинный лиганд имидазолиновых рецепторов
Гипотеза о существовании имидазолиновых рецепторов была выдвинута группой исследователей, изучавших центральное гипотензивное действие агониста 12- адренорецепторов клонидина, имеющего в своей структуре имидазолиновую группу. Впоследствии в экспериментах на нейронах ростральной вентролатеральной зоны продолговатого мозга (RVLM) крыс были получены доказательства того, что не менее 36% специфических мест связывания в этой зоне отличаются от адренергических и распознают имидазолиновые производные. На основании экспериментов с радиолигандами различной селективности были выделены основные типы имидазолиновых рецепторов. II, -рецепторы маркируются [ЗН]-клонидином и “узнают” все имидазолиновые и имидазоловые соединения, а также оксазолиновые производные. 12, -рецепторы обладают высоким аффинитетом к имидазолиновым производным (клонидин, моксонидин), средним — к имидазоловым производным (идазоксан, фентоламин) и низким — к гуанидиновым производным (амилорид, гуанабенз) . I, -рецепторы принимают участие в реализации центрального гипотензивного эффекта клонидина.
12-рецепторы маркируются [ЗН]-идазокеаном, распознают некоторые имидазолины, бензодиазепины и гуанидиновые соединения. 12-рецепторы обладают высоким афинитетом к имидазоловым и гуанидиновым соединениям, средним — к имидазол и новым соединениям. 12-рецепторы разделяют на 2 подтипа: 12а — с высоким и 12Ъ — с низким аффинитетом к амилориду . Недавно классификация имидазолиновых рецепторов была дополнена 13 -рецепторами. Они были обнаружены в поджелудочной железе. Имидазолиновые рецепторы разных типов локализованы в центральной и периферической нервной системе, а также в сердце, почках, желудке, поджелудочной железе, печени, толстом кишечнике, плаценте, предстательной железе. Эти рецепторы вовлечены в реакции сердечно-сосудистой системы, регуляцию внутриглазного давления, контроль секреции хлористоводородной кислоты в желудке, высвобождение инсулина, модуляцию ноцицептивных ответов. Имидазолиновые рецепторы изучались также в связи с их возможным участием в развитии патологических процессов старения, таких как депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, опухоли глии. Существование имидазолиновых мест связывания, как отдельного типа рецепторов, предполагало наличие их эндогенного лиганда. В последние годы из тканей животных были выделены три основных кандидата на эту роль: классическая клонидинзамещающая субстанция (cCDS), иммунореактивная клонидинзамещающая субстанция (iCDS) и агматин. Из трех кандидатов структура определена только у агматина. Агматин выделен из мозга млекопитающих в 1994 г., представляет декарбоксилированный аргинин :
Figure imgf000007_0001
Агматин связывается с имидазолиновыми рецепторами всех подтипов в диапазоне концентраций 0,5-5 мМ. Утверждать в настоящее время, что агматин является селективным эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов нельзя из-за его относительно невысокого аффинитета и недостаточности данных об эффектах агматина, связанных с воздействием на эти рецепторы.
Т ерминол огия
Антигериатрическое действие - фармакологические эффекты, направленные на продление жизни живого организма: к таким препаратам относят ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы фосфодиестеразы, стимуляторы имидазолиновых рецепторов II и 12 типов, активаторы экспрессии теломеразы, иммуномодуляторы и антивирусные средства, противораковые средства, статины, антигипергликемические препараты (метформин). Общим родовым признаком данного фармакологического действия является физическое продление жизни человека или животных.
Теломераза - фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности ДНК (TTAGGG у позвоночных) к 3 '-концу цепи ДНК на участках теломер, которые располагаются на концах хромосом в эукариотических клетках. Теломеры содержат уплотнённую ДНК и стабилизируют хромосомы. При каждом делении клетки теломерные участки укорачиваются. Существование механизма, компенсирующего укорочение теломер (теломеразы), было предсказано в 1973 году А. М. Оловниковым. Теломераза является обратной транскриптазой, причём с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер. В результате деятельности теломеразы длина теломерных участков хромосом клетки увеличивается или сохраняется на постоянном уровне, компенсируя таким образом концевую недорепликацию и позволяя клетке делиться неограниченно долго. В ходе исследования этого фермента (состоящего, как описано ниже, из РНК-компонента и белкового компонента) выяснилось, что РНК-компонент экспрессируется на постоянном уровне практически во всех клетках, и для индуцирования теломеразной активности необходима экспрессия белкового компонента, названного поэтому каталитическим компонентом теломеразы. Искусственно индуцированная экспрессия гена каталитического компонента теломеразы (путём введения гена при помощи методов генной инженерии) делает клеточную культуру бессмертной, то есть способной делиться неограниченно долго, отменяя тем самым для культуры предел Хейфлика. Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определённых тканей (например, клетки эпителия кишечника). Обычные соматические клетки организма лишены теломеразной активности. Клетки 85 % раковых опухолей обладают теломеразной активностью, поэтому считается, что активация теломеразы является одним из событий на пути клетки к злокачественному перерождению.
Известны соединения, обладающие активностью в отношении рецепторов имидазолина (Заявка W02000002878A1), представляющие собой трехчленные циклы - карболины, имеющие в своем составе фрагмент бензимидазола. Синтезированные вещества предполагается использовать в качестве гипотензивных средств, нейропротекторов, нефро- и кардиопротекторов. Авторы показали более, чем 100-кратную афинность к 12-рецепторам (по результатам моделирования) у бензодиоксана, чем к адренорецепторам. Показано накопление некоторых веществ в мозге кроликов. Недостатком данных соединений является отсутствие геропротекторного действия (продление сроков жизни), иная химическая природа соединений, чем предложенные нами, сложность их получения, отсутствие достоверных фармакологических данных о биологической активности. Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является получение новых производных бензимидазола, их солей, композиций, проявляющих антигериатрическое действие.
Поставленная задача решается путем синтеза новых производных бензимидазола следующей структуры:
Figure imgf000009_0001
Где R = Н, -СНз, -С2Н5, -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН.
Rs= Н, -СНЗ, -С2Н5.
Заместитель R6 может иметь одну из таких структур:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
RI3,I4— -H; - СНз, -C2H5 R12 — СНз
Figure imgf000012_0001
Указанные выше структуры могут представлять собой соли: гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, соли натрия, калия, магния, кальция, железа, меди. Также они могут представлять собой соли с тиоктовой кислотой, метформином, холином, дипаглифлозином и комплекс с 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислотой. Данные комплексы и соли могут быть использованы в изготовлении лекарственных средств - селективных активаторов имидазолиновых рецепторов для лечения патологий, обусловленных старением организма. На основе данных структур могут быть получены фармацевтические композиции для лечения патологий, обусловленных старением организма, содержащие эффективное количество указанных выше производных от 0,5 мг до 1000 мг в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом. Отдельно композиция может содержать в виде смеси тиоктовую кислоту, метформин, холин дипаглифлозин, 3-(l Н-бензимидазол-2-ил)- 1 ,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту отдельно или в смеси друг с другом. Полученная фармацевтическая композиция может быть использована для получения таких лекарственных форм, как инъекционные растворы или суспензии, в т.ч. в мультидозных флаконах, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий, мазей и гелей для местного применения. Разработанные и описанные выше фармацевтические композиции могут быть использованы для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного введения. Данные лекарственные формы могут быть использованы для лечения патологий, обусловленных старением организма, а именно - в качестве противораковых средств, средств продления жизни, нефропротекторов, кардиопротекторов, церебропротекторов, гепатопротекторов, веществ, повышающих чувствительность тканей к инсулину, гипотензивных препаратов. Пример 1. Синтез производного (III)
Figure imgf000013_0001
(I) (II) (III)
RJ_4= H, -CH3 -C2H5 -Br, - Cl, -I, -F, -OH, -CN, -N02 -COOH. R5= H, -CH3 -C2H5. ’ Смесь 2,05 г (0,01 моль ) тиоктовой кислоты (I) , 1,08 г 0,01 моль ) орто-фенилендиамина замещенного (II), 15 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида кипятят в течение 60 минут. Раствор охлаждают, выпавший осадок (III) отфильтровывают и высушивают . Кристаллизуют из этанола. Выход 70-85 %. Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с Ri- 4= Н, -СНз, -С2Н5, -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН. R5= Н, -СН3, -С2Н5, 1.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 1,5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты изопропиловым спиртом путем добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл изопропилового спирта и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше.
В таблице 1 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 1. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (III) и выход синтеза
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Пример 2. Синтез производного (V)
Figure imgf000016_0001
Смесь 3,9 г (0,01 моль ) урсодеоксихолевой кислоты (IV) , 1,08 г ( 0,01 моль ) орто- фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида кипятят в течение 90 минут. Раствор охлаждают, выпавший осадок (V) отфильтровывают и высушивают . Кристаллизуют из метанола. Выход 70-85 %.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с RI-4= Н, -СН3, -С2Н5, -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН. R5= Н, -СН3, -С2Н5, 1.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 9 мл толуола и 9 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты изопропиловым спиртом путем добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В таблице 2 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений. Таблица 2. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (V) и выход синтеза
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0002
Пример 3. Синтез производного (VII)
Figure imgf000019_0001
R5= Н, -СН3 -С2Н5. Смесь 2,7 г (0,01 моль ) модафинила (VI) , 1,08 г ( 0,01 моль ) орто-фенилендиамина (II), 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида кипятят в течение 90 минут. Раствор охлаждают, выпавший осадок (VII) отфильтровывают и высушивают . Кристаллизуют из метанола. Выход 60-65%. Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с RI- = Н, -СНЗ, -С2Н5, -ВГ, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН. R5= Н, -СНз, -С2Н5, 1.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В таблице 3 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 3. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (VII) и выход синтеза
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Пример 4. Синтез производного (IX)
Figure imgf000022_0001
Смесь 0,01 моль аминокислоты (VIII), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 60 минут. Раствор охлаждают, добавляют 7 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (IX) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 70-85%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с RI-4= Н, -СНЗ, -С2Н5, -ВГ, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН. R5= Н, -СНз, -С2Н5, 1.
В качестве аминокислоты (VIII) могут быть использованы незамещенные или замещенные производные глутаминовой, аспарагиновой кислот, аргинина, лизина, амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот, валина, триптофана, аланина.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Вместо перекристаллизации можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В таблице 4 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений.
Таблица 4. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (IX) и выход синтеза
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Пример 5. Синтез производного (XI)
Figure imgf000024_0001
Смесь 0,01 моль пангамовой кислоты (X), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 30 минут. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (XI) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 60-75%.
Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с RI-4= Н, -СНЗ, -С2Н5, -ВГ, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН. R5= Н, -СНз, -С2Н5, 1.
Вместо пангамовой кислоты (X) могут быть использованы биотин, пантотеновая кислота, фолевая кислота, цианокобаламин.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В таблице 5 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений. Таблица 5. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XI) и выход синтеза
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0002
Пример 6. Синтез производного (XIII)
Figure imgf000026_0001
R]-4 = И, -СН3 -С2Н5 -ВГ, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02 -СООН;
R5= Н, -СН3 -С2Н5; Смесь 0,01 моль оротовой кислоты (XII), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 90 минут. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (ХШ) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 65-75%. Вместо незамещенного (II) могут быть использованы его замещенные производные с RI-4= Н, -СНЗ, -С2Н5, -ВГ, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -СООН. R5= Н, -СН3, -С2Н5, 1.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В таблице 6 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений. Таблица 6. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XIII) и вь!ход синтеза
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
Смесь 0,01 моль акридонуксусной кислоты (XIV), 0,01 моль орто-фенилендиамина (II), 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 90 минут. Раствор охлаждают, добавляют 5 мл изопропилового спирта, через сутки выпавший осадок (XV) отфильтровывают и высушивают. Переосаждают из ледяной уксусной кислоты изопропанолом, как описано выше. Выход 55-60%.
Вместо незамещенного (И) могут быть использованы его замещенные производные с RI- = Н, -СНЗ, -С2Н5, -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -N02, -COOH. R5= Н, -СН3, -С2Н5, 1.
Вместо ледяной уксусной кислоты может быть использована смесь из 5 мл толуола и 5 мл диметилформамида. Для очистки продукта можно использовать осаждение из раствора ледяной уксусной кислоты добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл воды и отстаиванием раствора в течении суток. Выпавший осадок отфильтровывают и переосаждают из ледяной уксусной кислоты водой, как описано выше.
В таблице 7 приведены данные анализа некоторых из синтезированных соединений. Таблица 7. Результаты ЯМР 13С анализа некоторых из синтезированных соединений (XV) и выход синтеза
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Пример S. Геропротекторное действие компонентов Основным геропротекторным эффектом активаторов имидазолиновых реецепторов является увеличение продолжительности жизни животных. Наиболее изученной моделью является модель выживаемости дрозофилл ввиду их небольшой продолжительности жизни. Линии Drosophila melanogaster, отселектированные на различия по репродуктивной функции Начиная с 1966 года была проведена селекция родственных линий дрозофилы по репродуктивной функции (половой активности самцов). Отбор сопровождали тесным инбридингом — индивидуальными скрещиваниями в каждом поколении полных братьев и сестер. В процессе селекции неоднократно получали с помощью возвратного отбора серию линий, отличающихся по селектируемым признакам (В А— , НА—, НА+). Такой отбор привел к приобретению низкоактивными линиями комплекса генетически контролируемых изменений, важнейшие из которых затронули нейроэндокринную систему мух, что стало предметом специальных исследований). В линиях, заложенных из природной популяции «ЛР», вели отбор по эмбриональной смертности, сопровождаемый тесным инбридингом. В итоге были получены контрастные инбредные линии: с высокой (линия ВЭС) и низкой эмбриональной смертностью (линия НЭС). Параллельно поддерживали без отбора в массовых культурах выборку мух из природной популяции ЛР. Было установлено, что линии ВЭС и ЛР характеризуются трехкратными различиями в численности жизнеспособного потомства, не отличаясь при этом по плодовитости, определяемой по числу отложенных яиц за единицу времени. В линии ВЭС 81 % яиц останавливаются в развитии уже на ранних стадиях онтогенеза, то есть этой линии свойственна высокая частота ранних доминантных леталей (РДЛ), причем она возрастает от 65 % в первые сутки яйцекладки до 95 % на четвертые. По показателю поздних доминантных леталей различий между изученными линиями выявлено не было. Проведенный генетический анализ показал, что частота и динамика возникновения РДЛ в линии ВЭС полностью определяется генотипом самки. Кроме того, было обнаружено, что в линии ВЭС к 86-му поколению направленной селекции возникла система сбалансированных летальных мутаций, создающая перманентную гетерозиготность на небольшом участке второй хромосомы.
Исходное количество имаго в течение первых шести часов после вылета подвергали эфирной наркотизации и размещали по индивидуальным стеклянным стаканчикам (от 5 до 10 виргинных самок и самцов в каждом). Культурам присваивали индивидуальные номера. В дальнейшем регулярно производили визуальный подсчет умерших особей отдельно в каждом стаканчике, без эфирной наркотизации, после чего оставшихся в живых мух переносили на свежую среду, сохраняя при этом порядковый номер стаканчика. Объем каждой когорты составлял от 100 до 500 особей. Рассчитывали следующие параметры: медиану кривой выживания — как МТ50 в уравнении кривой (далее МПЖ — медианная продолжительность жизни)
100
Figure imgf000031_0001
где U — процент живых особей когорты, X — возраст когорты, МТ50 и HS — параметры уравнения регрессии. Наклон кривой выживания — как HS — Hill Slope в том же уравнении (далее НКВЖ). Нетрудно заметить, что параметр МТ50 является близким аналогом средней продолжительности жизни. При этом его вычисляют методом наименьших квадратов — соответственно, он является стандартным коэффициентом регрессии, и такие коэффициенты можно сравнивать с помощью F-критерия Фишера.
Параметр HS — статистически оценивает наклон кривой, а значит, косвенно оценивает максимальную продолжительность жизни. Поскольку данная кривая при увеличении возраста когорты асимптотически стремится к нулю, мы также предлагаем оценивать точку на оси X, которой соответствует значение функции (доля живых особей), равное 0,1 %. Этот возраст мы будем называть «ожидаемой максимальной продолжительностью жизни» (ОМПЖ). Коэффициенты детерминации регрессионной модели во всех случаях превышают 90 %. В таблице ниже приведена МПЖ для исследованных соединений, которые вводили в корм насекомых путем распыления 1% раствора.
Таблица 8. Параметры кривых выживания в разных вариантах опыта для синтезированных бензимидазолов
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Таким образом, практически все производные бензимидазолов значительно продлевали жизнь дрозофил, часто в 3-4 раза. Наиболее эффективными соединениями- геропротекторами следует выделить вещества: Illh; IXa; IXb; XIa; Xlllh; XVa; XVg; XVh; XVi, которые продлевали жизнь дрозофил до 50 и более дней, тогда как в контроле этот показатель был 21-26 дней при ожидаемом значении 30 дней. Наиболее эффективным оказалось соединение XVg, которое продлевало продолжительность жизни дрозофил практически в 3 раза до 70 дней и представляло собой триметилпроизводное бензимидазолил акридонуксусной кислоты.

Claims

Формула изобретения
1. , Производное бензимидазола формулы I
Figure imgf000035_0001
Где R = Н, -СНз, -С2Н5, -Br, - Cl, -I, -F, -ОН, -CN, -NO2, -СООН.
Rs= Н, -СНз, -С2Н5.
R6=
Figure imgf000035_0002
2. Производные по п.1., отличающиеся тем, что
R6=
Figure imgf000035_0003
3. Производные по п.1 отличающиеся тем, что
Figure imgf000036_0001
4. Производные по п.1 отличающиеся тем, что
Figure imgf000036_0002
5. Производные по п.1., отличающиеся тем, что
Figure imgf000036_0003
6. Производные по п.1., отличающиеся тем, что
Figure imgf000037_0001
7. Производные по п.1 отличающиеся тем, что
Figure imgf000037_0002
8. Производные по п.1 отличающиеся тем, что
Figure imgf000037_0003
9. Производные по п. L, отличающиеся тем, что
Figure imgf000037_0004
10. Производные по п.1., отличающиеся тем, что
Figure imgf000038_0002
Ri3,i4= -Н; - СНз, -С2Н5
RI2= - СНз
11. Производные по п.10, отличающиеся тем, что
Figure imgf000038_0003
12. Производные по п.10., отличающиеся тем, что
Figure imgf000038_0001
13. Производные по п.10., отличающиеся тем, что
Figure imgf000038_0004
15. Производные по п.10., отличающиеся тем, что
Figure imgf000039_0002
17. Производные по п.10., отличающиеся тем, что
Figure imgf000039_0001
18. Производные по p.p.I -17, отличающиеся тем, что представляют собой соли: гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, соли натрия, калия, магния, кальция, железа, меди. 19. Производные по п.п. 1 -17, отличающиеся тем, что представляют собой соли с тиоктовой кислотой.
20. Производные по п.п. 1 -17, отличающиеся тем, что представляют собой соли с метформином.
21. Производные по п.п.1 -17, отличающиеся тем, что представляют собой соли с холином.
22. Производные по п.п. 1 -17, отличающиеся тем, что представляют собой комплекс с дипаглифлозином.
23. Производные по п.п. 1 -17., отличающиеся тем, что представляют собой комплекс с 3 -( 1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 ,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислотой. 24. Применение производных по п.п. 1 -17 в изготовлении лекарственных средств - селективных активаторов имидазолиновых рецепторов для лечения патологий, обусловленных старением организма.
25. Фармацевтическая композиция для лечения патологий, обусловленных старением организма, содержащая эффективное количество производных по п.п.1 - 24 от 0,5 м г до 1000 мг в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся наличием в своем составе тиоктовой кислоты.
27. Фармацевтическая композиция по п.25 отличающаяся наличием в своем составе метформина.
28. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся наличием в своем составе холина. 29. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся наличием в своем составе дипаглифлозина.
30. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся наличием в своем составе 3- ( 1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 ,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты.
31. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся наличием в своем составе также смесь дипаглифлозина, холина, метформина, тиоктовой кислоты, 3-(1Н- бензимидазол-2-ил)-1 ,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты.
32. Фармацевтическая композиция по п.25, представлена в форме инъекционных растворов или суспензий, или мультидозных флаконов, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий, мазей и гелей для местного применения.
33. Фармацевтическая композиция по п.25, которая пригодна для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного введения.
34. Применение фармацевтической композиции по п.25, в качестве лекарственного средства для лечения патологий, обусловленных старением организма, а именно - в качестве противораковых средств.
PCT/RU2020/000019 2020-01-17 2020-01-17 Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие Ceased WO2021145785A1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2020/000019 WO2021145785A1 (ru) 2020-01-17 2020-01-17 Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие
CA3132034A CA3132034A1 (en) 2020-01-17 2020-01-17 Benzimidazole derivatives, their salts, compositions exhibiting antigeriatric action
US17/256,848 US11891374B2 (en) 2020-01-17 2020-01-17 Derivatized benzimidazole compounds, their salts, their complexes, their pharmaceutical compositions and methods for using them for antigeriatric actions
EP20913884.1A EP4095129A4 (en) 2020-01-17 2020-01-17 BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF WITH ANTIGERIATRICAL EFFECT
IL280775A IL280775B1 (en) 2020-01-17 2021-02-09 Modified benzimidazole compounds, salts, conjugates, pharmacological preparations thereof and methods of using them for antigeriatric activities

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2020/000019 WO2021145785A1 (ru) 2020-01-17 2020-01-17 Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021145785A1 true WO2021145785A1 (ru) 2021-07-22

Family

ID=76863902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000019 Ceased WO2021145785A1 (ru) 2020-01-17 2020-01-17 Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11891374B2 (ru)
EP (1) EP4095129A4 (ru)
CA (1) CA3132034A1 (ru)
IL (1) IL280775B1 (ru)
WO (1) WO2021145785A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180000793A1 (en) 2015-02-06 2018-01-04 Ernesto Abel-Santos Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis
WO2023039159A2 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Abel Santos Ernesto Inhibitors of c. difficile spore germination
CN116041724B (zh) * 2023-02-23 2024-03-01 天津工业大学 一种多孔手性金属-有机框架材料及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002878A1 (en) 1998-07-11 2000-01-20 University Of Bristol Compounds having activity at imidazoline receptors
WO2004056784A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004078172A2 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sod mimic multifunctional compounds for treating inflammatory bowel disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200827340A (en) * 2006-11-10 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080207683A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Darin Allen Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP2227233B1 (en) * 2007-11-30 2013-02-13 Newlink Genetics Ido inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002878A1 (en) 1998-07-11 2000-01-20 University Of Bristol Compounds having activity at imidazoline receptors
WO2004056784A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004078172A2 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Sod mimic multifunctional compounds for treating inflammatory bowel disease

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)", J HYPERTENS, vol. 25, no. 6, 2007, pages 1105 - 87
DATABASE PubChem Compound [online] 10 September 2005 (2005-09-10), ANONYMOUS: "Compound Summary for 3698260", XP055842446, retrieved from NCBI Database accession no. 3698260 *
HAENNI, A., LITHELL, H: "Treatment with a /?-blocker with fl2-agonism improves glucose and lipid metabolism in essential hypertension ", METABOLISM, vol. 43, no. 4, 1994, pages 455 - 461, XP023032674, DOI: 10.1016/0026-0495(94)90076-0
KRESPI PGMAKRIS TKHATZIZACHARIAS AN ET AL.: "Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor - 1 levels in patients with essential hypertension", J CARDIOVASC DRUGS AND THERAPY, vol. 12, 1998, pages 463 - 467
MOREAU ROBERT J., SKEPPER COLIN K., APPLETON BRENT A., BLECHSCHMIDT ANKE, BALIBAR CARL J., BENTON BRET M., DRUMM JOSEPH E., FENG B: "Fragment-Based Drug Discovery of Inhibitors of Pho sphopantetheine Adenylyltransferase from Gram-Negative Bacteria", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 61, no. 8, 2 March 2018 (2018-03-02), pages 3309 - 3324, XP055842439, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01691 *
ROEDER CARL N. ET AL.: "Benzimidazole studies. I. The mechanism of benzimidazole formation from o -phenylenedi amine", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 06, no. 1, 1941, pages 25 - 35, XP055867788, DOI: 10.1021/jo01201a002 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4095129A1 (en) 2022-11-30
CA3132034A1 (en) 2021-07-22
IL280775A (en) 2021-12-01
EP4095129A4 (en) 2023-10-25
US20230174505A1 (en) 2023-06-08
US11891374B2 (en) 2024-02-06
IL280775B1 (en) 2026-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2259379T3 (es) Inhibidores hidrazino carbociclicos de la amina oxidasas que contienen cobre.
JP2023184714A (ja) アリール受容体モジュレーターならびにその作製および使用方法
US11738004B2 (en) Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US6376529B1 (en) Mono- and bis-indolylquinones and prophylactic and therapeutic uses thereof
PT1032424E (pt) Combinacao de um inibidor da aldose-redutase com um inibidor da glicogenio-fosforilase
WO2021145785A1 (ru) Производные бензимидазолов, их соли, проявляющие анигериатрическое действие
JP2004501962A (ja) 銅含有アミン・オキシダーゼの阻害剤
TW200918542A (en) Sirtuin modulating compounds
RS52780B (sr) Sredstva za prevenciju i lečenje poremećaja koji obuhvataju modulaciju ryr receptora
AU2016204961A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for treating down syndrome
JP6903577B2 (ja) 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
US11129808B2 (en) PKC-delta-I inhibitor formulations and uses thereof
US20100273769A1 (en) Composition and method for the treatment of parkinson's disease
Novakov et al. Synthesis and biological properties of novel structural analogs of isothiobarbamine
JP2013518897A (ja) 選択的および生体活性的等配電子体としての多重置換フルオロメタン
EA044943B1 (ru) Производные бензимидазола, их соли, композиции, проявляющие антигериатрическое действие
US8324267B2 (en) Kinase inhibitors and the use thereof
US10688063B2 (en) Treating and/or preventing insulin-resistance related weight gain
US12208089B2 (en) Adjusting expression level of a gene encoding a Sirtuin protein by treating a human subject with a nitroxide
HK40123243A (zh) 用甘氨酸转运抑制剂治疗肝性卟啉症的组合物和方法
JP2018002669A (ja) グルタチオンｓ−トランスフェラーゼ阻害剤
WO2015181628A1 (en) Treatment of acute myeloid leukemia with an hck inhibitor
US20220106303A1 (en) Hipk4 inhibitors and uses thereof
TW201904569A (zh) 膀胱過動的預防劑或治療劑
Aiello et al. Tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) Inhibition Impacts Pulmonary Vascular Remodeling in Two Rat Models of Pulmonary Hypertension

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3132034

Country of ref document: CA

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20913884

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020913884

Country of ref document: EP

Effective date: 20220817