WO2020052631A1 - Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof - Google Patents

Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2020052631A1
WO2020052631A1 PCT/CN2019/105591 CN2019105591W WO2020052631A1 WO 2020052631 A1 WO2020052631 A1 WO 2020052631A1 CN 2019105591 W CN2019105591 W CN 2019105591W WO 2020052631 A1 WO2020052631 A1 WO 2020052631A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
triazolo
amino
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/105591
Other languages
French (fr)
Inventor
Qingbei Zeng
Changhe Qi
Honchung TSUI
Zhenfan YANG
Xiaolin Zhang
Original Assignee
Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201980006436.2A priority Critical patent/CN111601809A/en
Priority to CN202010657655.1A priority patent/CN112279852B/en
Priority to EP19859380.8A priority patent/EP3849983A4/en
Priority to KR1020217010809A priority patent/KR20210075996A/en
Priority to MX2021002998A priority patent/MX2021002998A/en
Priority to CA3111869A priority patent/CA3111869A1/en
Priority to AU2019340767A priority patent/AU2019340767A1/en
Priority to JP2021513827A priority patent/JP2022500402A/en
Application filed by Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to BR112021004774-3A priority patent/BR112021004774A2/en
Priority to CN202010656938.4A priority patent/CN111635408B/en
Publication of WO2020052631A1 publication Critical patent/WO2020052631A1/en
Priority to US16/910,334 priority patent/US10858365B2/en
Priority to US17/027,740 priority patent/US11629147B2/en
Priority to ZA2021/01658A priority patent/ZA202101658B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof

Definitions

  • the present disclosure relates to novel triazolo-pyrimidine compounds targeting adenosine receptors (especially A1 and A2, particularly A2a) .
  • the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds as an active ingredient, and use of the compounds in the treatment of adenosine receptor (AR) associated diseases, for example cancer such as non-small cell lung cancer (NSCLC) , renal cell carcinoma (RCC) , prostate cancer, and breast cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • RCC renal cell carcinoma
  • Adenosine is a naturally occurring nucleoside, which elicits a variety of physiological responses by interacting with a family of adenosine receptors.
  • adenosine receptors Four subtypes of adenosine receptors (A1, A2a, A2b, and A3) in humans have been differentiated based on their biochemical and pharmacological properties such as ligand binding characteristics, glycosylations, and functions.
  • the inflammatory response helps eliminate harmful agents from the body, but inflammation is also a non-specific response that can harm healthy tissue.
  • pathogenic insults that can initiate an inflammatory response including infection, allergens, autoimmune stimuli, immune response to transplanted tissue, noxious chemicals, and toxins, ischemia/reperfusion, hypoxia, mechanical and thermal trauma, as well as growth of tumors.
  • Adenosine receptors play a non-redundant role in down-regulation of inflammation in vivo by acting as a physiological "STOP" (a termination mechanism) that can limit the immune response and thereby protect normal tissues form excessive immune damage during pathogenesis of different diseases.
  • Adenosine receptors such as A2a, A2b, and A3, are shown to down-regulate the immune response during inflammation and protect tissues from immune damage. Inhibition of signaling through the adenosine receptor can be used to intensify and prolong the immune response. Adenosine suppresses prolonged inflammation acting through the A2a adenosine receptor (Ohta et al., Nature 2001; 414: 916-920) .
  • A2b adenosine receptor has been implicated in regulation of cell growth (See Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153) .
  • Adenosine receptor-associated disease such as cancer (e.g., NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer) , Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, depression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, AHF and chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or asthma.
  • cancer e.g., NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer
  • Parkinson disease e.g., epilepsy, cerebral ischemia and stroke, depression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, AHF and chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or asthma.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) :
  • the present disclosure provides a compound represented by Formula (Ia) :
  • ring A, ring B, ring Q, W, R 1 , R 2 , R 3 , m, n and i are as herein defined.
  • the present disclosure provides a compound represented by Formula (Ib) :
  • the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, and use of the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of adenosine receptors (AR) associated diseases, for example cancer such as NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer.
  • AR adenosine receptors
  • the present disclosure provides compounds of Formula (I) :
  • X is selected from amino, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-12 alkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, C 1-12 alkanoylamino,
  • ring A is 3-12 membered saturated or unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl
  • Y is -W-V, wherein -W-is bond, O, S, -NH-, -C 1-12 alkylene-, -C 1-12 alkylene-NH-, V is hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3 ,
  • Z is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2 ,
  • each R 1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4 ,
  • each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 5 ,
  • each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 6 ,
  • each R 4 , R 5 or R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino,
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • X is selected from amino, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-12 alkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, or C 1-12 alkanoylamino.
  • X is amino
  • ring A is 3-12 membered saturated or unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
  • ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl selected from the group consisting of pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, triazinonyl, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring.
  • ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl selected from
  • each R 1 is independently selected from: halogen, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, or 3-6 membered saturated carbocyclyl or heterocyclyl.
  • the 3-6 membered saturated carbocyclyl or heterocyclyl is cyclopropyl, cyclobutyl, oxacyclopentanyl, oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl.
  • m is 0.
  • m is 1.
  • n is 2.
  • m is 3.
  • m is 4.
  • Y is -W-V.
  • -W- is methylene or ethylene.
  • -W- is methylene
  • V is halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3 .
  • V is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3 .
  • V is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl selected from:
  • V is pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, phenyl, or pyridinyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3 .
  • each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein the 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 6 .
  • V is C 1-12 alkoxyl
  • V is C 1-12 alkyl which is further substituted by C 1-12 alkoxyl.
  • -W- is ethylene
  • V is methoxyl
  • V is pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, phenyl, or pyridinyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3 , wherein each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, C 1-12 alkanoylamino.
  • Z is hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, C 1-12 alkyl, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2 , wherein each R 2 is independently selected from halogen, cyano, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, or C 1-12 haloalkoxyl.
  • Z is halogen, amino, N- (C 1-12 alkyl) amino, or N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino.
  • Z is 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2 .
  • Z is 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl selected from:
  • each R 2 is independently selected from halogen, cyano, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, or C 1-12 haloalkoxyl.
  • ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
  • ring B is selected from 3-12 membered saturate saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl;
  • ring Q is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl;
  • W is bond, O, S, -NH-, C 1-12 alkylene, or C 1-12 alkylene-NH-,
  • each R 1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4 ;
  • each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl;
  • each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl;
  • each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • i 0, 1, 2, 3 or 4.
  • ring A is selected from
  • ring A is selected from the group consisting of: 4-pyridinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridinyl-2-one, imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl, 6-benzimidazolyl, 6-benzthiazolyl, quinolin-6-yl, or quinoxalin-6-yl.
  • each R 1 is independently selected from hydroxyl, fluoro, chloro, bromo, amino, carbamoyl, urea, carbamate, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxyl, ethoxyl, difluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, trifluoroethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, isopropanylamino, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxacyclopentanyl, 3-oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl, which can be optionally further mono-or independently multi-substituted by R 4 .
  • one of R 1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, tetrahydrofuryl, oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4 .
  • m is 0, 1 or 2.
  • each R 1 is independently selected from: hydroxyl, fluoro, chloro, bromo, amino, carbamoyl, urea, carbamate, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxyl, ethoxyl, difluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, trifluoroethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, 3-oxacyclopentanyl, 3-oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl, which can be optionally further mono-or independently multi-substituted by R 4 ; and each R 4 is independently selected from: hydroxyl, fluoro, chlor
  • ring A is 4-pyridinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridinyl-2-one, imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl, 6-benzimidazolyl, 6-benzthiazolyl, quinolin-6-yl, or quinoxalin-6-yl; m is 0, 1 or 2; and each R 1 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxyl, difluoromethoxyl, methylamino, dimethylamino, hydroxyethyl, cyclopropyl, oxacyclopentanyl, 3-oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl.
  • ring Q is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl selected from:
  • ring Q is pyrrolidyl, phenyl, or pyridinyl.
  • each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, or C 1-12 alkanoylamino.
  • each R 3 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxyl, methylamino, dimethylamino, isopropylamino, ethoxyl, trifluoroethoxy, or ethylamino.
  • each R 3 is independently selected from: amino, cyano, methyl, fluoro, chloro, difluoromethoxyl, methoxyl, or dimethylamino.
  • i 0.
  • i 1
  • i is 2.
  • i 3.
  • i 4.
  • i 0, 1 or 2.
  • ring B is selected from:
  • ring B is selected from 1-azetidinyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octan-5-yl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1- [1, 2, 3] triazolyl, 1- [1, 2, 5] triazolyl, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-morpholinyl, or 5-indolyl.
  • each R 2 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methyl, amino, ethyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, ethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, isopropanylamino, hydromethyl, or hydroxyethyl.
  • each R 2 is independently selected from cyano, chloro, fluoro, methyl, methoxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or dimethylamino.
  • n 0.
  • n 1
  • n is 2.
  • n 3.
  • n 4.
  • n 0, 1 or 2.
  • n 0, 1, or 2; and each R 2 is independently selected from cyano, chloro, fluoro, methyl, methoxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or dimethylamino.
  • ring B is selected from 1-azetidinyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octan-5-yl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1- [1, 2, 3] triazolyl, 1- [1, 2, 5] triazolyl, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-morpholinyl, or 5-indolyl; n is 0, 1, or 2; and each R 2 is independently selected from cyano, chloro, fluoro, methyl, methoxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or dimethylamino.
  • R 1 is selected from hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4 ;
  • each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, or N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino;
  • each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, or N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino;
  • each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino, or C 1-12 alkanoylamino; ,
  • W is bond, O, S, -NH-, C 1-12 alkylene, or C 1-12 alkylene-NH-,
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • i 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 1 is C 1-12 alkyl.
  • R 1 is methyl
  • R 1 is isopropyl
  • n 1
  • R 2 is halogen
  • R 2 is fluoro
  • R 3 is halogen
  • R 3 is fluoro
  • W is methylene
  • the present disclosure provides a compound of Formula (I) selected from:
  • linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • substituted when refers to a chemical group, means the chemical group has one or more hydrogen atoms that is/are removed and replaced by substituents.
  • substituted has the ordinary meaning known in the art and refers to a chemical moiety that is covalently attached to, or if appropriate, fused to, a parent group.
  • optionally substituted or optionalally...substituted means that the chemical group may have no substituents (i.e. unsubstituted) or may have one or more substituents (i.e. substituted) . It is to be understood that substitution at a given atom is limited by valency.
  • C i-j indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i.
  • C 1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms.
  • the term “C 1-12 ” indicates 1 to 12, including 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • alkyl refers to a saturated or unsaturated hydrocarbon chain, while the latter may be further subdivided into hydrocarbon chain having at least one double or triple bonds (alkenyl or alkynyl) .
  • alkyl refers to a saturated hydrocarbon chain.
  • the hydrocarbon chain mentioned above may be straight-chain or branched-chain.
  • C i-j alkyl refers to an alkyl having i to j carbon atoms.
  • saturated alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl; higher homologs such as 2-methyl-1-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, and the like.
  • Examples of unsaturated alkyl groups include, but are not limited to, ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, sec-butenyl, ethynyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl, and the like.
  • Examples of “C 1-12 alkyl” are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.
  • Examples of “C 1-3 alkyl” are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • alkylene refers to a divalent alkyl.
  • alkylene groups include, but are not limited to, methylene, 1, 1-ethylene, 1, 2-ethylene, 1, 1-propylene, 1, 2-propylene, 1, 3-propylene, 2, 2-propylene, and the like.
  • halo and “halogen” refer to an atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkoxy refers to a group of formula -O-alkyl.
  • C i-j alkoxy means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxyl, ethoxyl, propoxyl (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, and the like.
  • Examples of “C 1-12 alkoxyl” are methoxyl, ethoxyl and propoxyl.
  • C i-j alky-OH refers to a group of formula “-C 1-12 alkyl-OH” , wherein the alkyl moiety of the group has i to j carbon atoms, and one or more hydroxyl groups may be linked to any carbon atoms in the alkyl moiety.
  • “C i-j alky-OH” has one hydroxyl group.
  • Examples of “C 1-12 alkyl-OH” are hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 1-hydroxyisopropyl.
  • C i-j haloalkyl refers to a halogen substituted (mono-or multi-substituted) C i-j alkyl group.
  • C 1-12 haloalkyl are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloroethyl and bromoisopropyl.
  • difluoroethyl are 1, 1-difluoroethyl.
  • trifluoroethyl are 2, 2, 2-trifluoroethyl and 1, 2, 2-trifluoroethlyl.
  • C i-j haloalkoxyl are fluoromethoxyl, difluoromethoxyl, or trifluoromethoxyl.
  • trifluoroethoxy are 2, 2, 2-trifluoroethoxy and 1, 2, 2-trifluoroethoxy.
  • N- (C 1-12 alkyl) amino are methylamino and ethylamino.
  • N- (C 1-12 haloalkyl) amino are fluoromethylamino, difluoromethylamino, trifluoromethylamino, 2-chloroethylamino and 1-bromoisopropylamino.
  • C i-j alkanoyl refers to C i-j alkylcarbonyl.
  • Examples of “C 1-12 alkanoyl” are propionyl and acetyl.
  • C 1-12 alkanoylamino are formamido, acetamido and propionylamino.
  • C 1-12 alkanoyloxy are acetoxy.
  • C 1-12 alkoxycarbonyl are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-and t-butoxycarbonyl
  • carbamoyl refers to aminocarbonyl group.
  • N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl are methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl.
  • N, N- (C 1-12 alkyl) 2 carbamoyl are dimethylaminocarbonyl and methylethylaminocarbonyl.
  • N, N- (C 1-12 alkyl) 2 amino are di- (N-methyl) amino, di- (N-ethyl) amino and N-ethyl-N-methylamino.
  • the term “carbocyclyl” refers to any ring, including mono-or poly-cyclic ring (s) (e.g. having 2 or 3 fused, bridged or spiro rings) , in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms.
  • the carbocyclyl may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms (i.e. 3-12 membered carbon atoms) , 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms or 4 to 8 ring forming carbon atoms.
  • Carbocyclyl groups may be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated.
  • the carbocyclyl group may be a saturated cyclic alkyl group.
  • the carbocyclyl group may be an unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond in its ring system.
  • an unsaturated carbocyclyl group may contains one or more aromatic rings.
  • one or more ring forming -CH 2 -group of the saturated or unsaturated carbocyclyl may be replaced by a -C (O) -group.
  • the carbocyclyl group is a monocyclic alkyl group. In some embodiments, the carbocyclyl group is a saturated monocyclic alkyl group. Examples of monocyclic saturated or unsaturated carbocyclyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, and the like.
  • spiro rings refers to ring systems having two rings connected through one single common atom; the term “fused” rings refers to ring systems having two rings sharing two adjacent atoms; and the term “bridged” rings refers to ring systems with two rings sharing three or more atoms.
  • a 3-12, 3-10 or 5-6 “membered saturated or unsaturated carbocyclyl” is a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated mono-or poly-cyclic ring system having 3 to 12, 3 to 10, or 5 to 6 ring forming carbon atoms respectively, wherein one or more ring forming -CH 2 -group can optionally be replaced by a -C (O) -group.
  • Examples of “3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl” are C 3-4 cycloalkyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopentyl, phenyl, naphthyl and bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl.
  • Examples of “C 3-4 cycloalkyl” are cyclopropyl and cyclobutyl.
  • Examples of “5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl” are cyclopentyl and phenyl.
  • heterocyclyl refers to a carbocyclyl group, wherein one or more (e.g. 1, 2 or 3) ring atoms are replaced by heteroatoms, which include, but are not limited to, O, S, N, P, and the like.
  • the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl.
  • the heterocyclyl is an unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system.
  • the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl.
  • the heterocyclyl is a fully unsaturated heterocyclyl.
  • an unsaturated heterocyclyl group may contain one or more aromatic rings.
  • one or more ring forming -CH 2 -group of the heterocyclyl can optionally be replaced by a -C (O) -, a -S-, a -S (O) -, or a -S (O) 2 -group.
  • said ring forming sulphur atom may be optionally oxidised to form the S-oxides.
  • the heterocyclyl is linked to the other portion of a compound through its ring forming carbon.
  • the heterocyclyl is linked to the other portion of a compound through its ring forming nitrogen.
  • a 3-12, 3-10 or 5-6 “membered saturated or unsaturated heterocyclyl” is a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated mono-or poly-cyclic ring (s) (e.g. having 2 or 3 fused, bridged or spiro rings) system having 3 to 12, 3 to 10, or 5 to 6 ring forming atoms respectively, of which at least one ring forming atom is chosen from nitrogen, sulphur or oxygen, which may, unless otherwise specified, linked to the other portion of a compound through its ring forming carbon or nitrogen, wherein one or more ring forming -CH 2 -group of the saturated or unsaturated heterocyclyl may be replaced by a -C (O) -, a -S-, a -S (O) -, or a -S (O) 2 -group, and wherein when the heterocyclyl contains a sulphur in its ring system, said ring sulphur atom may be optionally oxidised to
  • Exemplary monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, triazinonyl, and the like.
  • spiro heterocyclyl examples include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, and the like.
  • fused heterocyclyl examples include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridin
  • bridged heterocyclyl examples include, but are not limited to, morphanyl, hexamethylenetetraminyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) , and the like.
  • stereoisomer refers to any of the various stereoisomeric configurations (e.g. enantiomers, diastereomers and racemates) of an asymmetric compound (e.g. those having one or more asymmetrically substituted carbon atoms or “asymmetric centers” ) .
  • asymmetric compound e.g. those having one or more asymmetrically substituted carbon atoms or “asymmetric centers”
  • Compounds of the present disclosure that contain asymmetric centers can be isolated in optically active (enantiomers or diastereomers) or optically inactive (racemic) forms.
  • enantiomer includes pairs of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other.
  • a 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a “racemic mixture” .
  • diastereomers or “diastereoisomers” include stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror images of each other. Certain compounds containing one or more asymmetric centers may give rise to enantiomers, diastereomers or other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute configuration, as (R) -or (S) -at each asymmetric center according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S system. Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated using the term “or” at the asymmetric center. Methods on how to prepare optically active forms from racemic mixtures are known in the art, such as resolution by HPLC or stereoselective synthesis.
  • geometric isomers or “cis and trans isomers” refer to compounds with same formula but their functional groups are rotated into a different orientation in three-dimensional space.
  • tautomers include prototropic tautomers that are isomeric protonation states of compounds having the same formula and total charge.
  • prototropic tautomers include, but are not limited to, ketone-enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam-lactim pairs, enamine-imine pairs, and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system, for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole.
  • Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution.
  • Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.
  • the “compound” of the present disclosure is also intended to encompass all isotopes of atoms in the compounds.
  • Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulphur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the “compound” of present disclosure are meant to also include their isotopes such as but are not limited to: 1 H, 2 H, 3 H, 11 C, 12 C, 13 C, 14 C, 14 N, 15 N, 16 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 32 S, 33 S, 34 S, 36 S, 17 F, 19 F, 35 Cl, 37 Cl, 79 Br, 81 Br, 127 I and 131 I.
  • hydrogen includes protium, deuterium and tritium.
  • carbon includes 12 C and 13 C.
  • “compound” of the present disclosure only encompasses the isotopes of hydrogen in the compound. In some embodiments, “compound” of the present disclosure only encompasses the isotopes of atoms in natural abundance.
  • the term “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • compounds, materials, compositions, and/or dosage forms that are pharmaceutically acceptable refer to those approved by a regulatory agency (such as U.S. Food and Drug Administration, China Food and Drug Administration or European Medicines Agency) or listed in generally recognized pharmacopoeia (such as U.S. Pharmacopoeia, China Pharmacopoeia or European Pharmacopoeia) for use in animals, and more particularly in humans.
  • “pharmaceutically acceptable salts” refers to derivatives of the compounds of present disclosure wherein the parent compound is modified by converting an existing acidic moiety (e.g. carboxyl and the like) or base moiety (e.g. amine, alkali and the like) to its salt form.
  • compounds of present disclosure are capable of forming acid and/or base salts by virtue of the presence of amino and/or carboxyl groups or groups similar thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salts are acid and/or base salts that retain biological effectiveness and properties of the parent compound, which typically are not biologically or otherwise undesirable.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of a compound of the present disclosure includes, for example, an acid-addition salt, which can be derived from for example an inorganic acid (for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric acid and the like) or organic acid (for example, formic, acetic, propionic, glycolic, oxalic, maleic, malonic, succinic, fumaric, tartaric, trimesic, citric, lactic, phenylacetic, benzoic, mandelic, methanesulfonic, napadisylic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, trifluoroacetic, salicylic, sulfosalicylic acids and the like) .
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure is a formic acid salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure is a TFA salt.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of a compound of the present disclosure also include, for example, an base-addition salt, which can be derived from for example an inorganic bases (for example, sodium, potassium, ammonium salts and hydroxide, carbonate, bicarbonate salts of metals from columns I to XII of the periodic table such as calcium, magnesium, iron, silver, zinc, copper and the like) or organic bases (for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like) .
  • an inorganic bases for example, sodium, potassium, ammonium salts and hydroxide, carbonate, bicarbonate salts of metals from columns I to XII of the periodic table such as calcium, magnesium, iron, silver, zinc, copper and the like
  • organic bases for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines,
  • organic amines include but are not limited to isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.
  • acids or bases for forming acid/base-addition salts other than those shown in the examples may also be possible. Lists of additional suitable salts can be found, e.g. in “Remington's Pharmaceutical Sciences” , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) ; and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of a compound of the present disclosure is inorganic bases salt.
  • the present disclosure also includes active intermediates, active metabolites and prodrugs of the compounds of present disclosure.
  • an “active intermediate” refer to intermediate compound in the synthetic process, which exhibits the same or essentially the same biological activity as the final synthesized compound.
  • an “active metabolite” refers to a break-down or end product of a compound of the present disclosure or its salt or prodrug produced through metabolism or biotransformation in the animal or human body, which exhibits the same or essentially the same biological activity as the specified compound. Such metabolites may result from, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound or salt or prodrug.
  • prodrugs refer to any compounds or conjugates which release the active parent drug when administered to an animal or human subject.
  • Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compounds in such a way that the modifications are cleavable, either in routine manipulation or in vivo, from the parent compounds.
  • Prodrugs include compounds wherein hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl group is bonded to any group that, when administered to a mammalian subject, is cleavable to form a free hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl group respectively.
  • prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol and amine functional groups in the compounds of the present disclosure. Preparation and use of prodrugs is discussed in T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are hereby incorporated by reference in their entirety.
  • Synthesis of the compounds provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are illustrated in the synthetic schemes in the examples.
  • the compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate.
  • the embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.
  • the reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis.
  • suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent's freezing temperature to the solvent's boiling temperature.
  • a given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent.
  • suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.
  • Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups.
  • the need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art.
  • the chemistry of protecting groups can be found, for example, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999) , which is incorporated herein by reference in its entirety.
  • Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art.
  • product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1 H or 13 C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) .
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LCMS liquid chromatography-mass spectroscopy
  • TLC thin layer chromatography
  • Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) ,
  • the structures of the compounds in the examples are characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) .
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in the unit of 10 -6 (ppm) .
  • 1 H-NMR spectra is recorded in dimethyl sulfoxide-d6 (DMSO-d6) or CDCl3 or CD3OD or D2O or Acetone_d 6 or CD 3 CN (from Innochem or Sigma-Aldrich or Cambridge Isotope Lab., Inc. ) on Bruker AVANCE NMR (300 MHz or 400 MHz) spectrometers using ICON-NMR (under TopSpin program control) with tetramethylsilane as an internal standard.
  • DMSO-d6 dimethyl sulfoxide-d6
  • CDCl3 or CD3OD or D2O or Acetone_d 6 or CD 3 CN
  • MS measurement is carried out using Shimadzu 2020 Mass Spectrometer with an electrospray source at positive and negative ion mode.
  • High Performance Liquid Chromatography (HPLC) measurement is carried out on Shimadzu LC-20AD systems or Shimadzu LC-20ADXR systems or Shimadzu LC-30AD systems using Shim-pack XR-ODS C18 column (3.0*50 mm, 2.2 ⁇ m) , or Ascentis Express C18 column (2.1*50 mm, 2.7 ⁇ m) , or Agilent Poroshell HPH-C18 column (3.0*50 mm, 2.7 ⁇ m) .
  • Thin layer chromatography is carried out using Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd. and Xinnuo Chemical silica gel plates.
  • the silica gel plates used for thin layer chromatography (TLC) are 175 -225 ⁇ m.
  • the silica gel plates used for separating and purifying products by TLC are 1.0 mm.
  • Purified chromatographic column uses the silica gel as the carrier (100 ⁇ 200, 200 ⁇ 300 or 300 ⁇ 400 mesh, produced by Rushanshi Shangbang Xincailiao Co., Ltd. or Rushan Taiyang Desiccant Co., Ltd. etc. ) , or flash column (reversed phase C18 column 20-45 ⁇ m, produced by Agela Technologies) in Agela Technologies flash system. The size of columns are adjusted according to the amount of compounds.
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art, or can be purchased from Alfa Aesar, TCI, Sigma-Aldrich, Bepharm, Bide pharmatech, PharmaBlock, Enamine, Innochem and JW&Y PharmLab etc.
  • the reactions are all carried out under argon or nitrogen atmosphere.
  • Argon or nitrogen atmosphere refers to that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1 L. Hydrogenation is usually carried out under pressure.
  • the reaction temperature in the examples is ambient temperature, which is 10°C ⁇ 30°C.
  • the reaction progress are monitored by TLC or/and LC-MS.
  • the eluent systems used for the reactions include dichloromethane-methanol system and petroleum ether-ethyl acetate system.
  • the volume ratios of the solvents are adjusted according to the different polarities of compounds.
  • the elution system of column chromatography used for purifying compounds and eluent system of TLC include dichloromethane-methanol system and petroleum ether-ethyl acetate system.
  • the volume ratios of the solvents are adjusted according to the different polarities of compounds.
  • a small amount of alkaline or acidic agents (0.1% ⁇ 1%) such as formic acid, or acetic acid, or TFA, or ammonia can be added for adjustment.
  • the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises more than one compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carriers are conventional medicinal carriers in the art which can be prepared in a manner well known in the pharmaceutical art.
  • the compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be admixed with pharmaceutically acceptable carrier for the preparation of pharmaceutical composition.
  • the form of pharmaceutical compositions depends on a number of criteria, including, but not limited to, route of administration, extent of disease, or dose to be administered.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated for oral, nasal, rectal, percutaneous, intravenous, or intramuscular administration.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated in the form of tablets, capsule, pill, powder, granule, sachets, cachets, lozenges, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , spray, ointment, paste, cream, lotion, gel, patch, inhalant, or suppository.
  • the pharmaceutical compositions comprise about 1 mg to about 1000 mg of the compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and further comprise a second active ingredient.
  • the second active ingredient can be any immunomodulator or anti-tumour agent known in the art, including without limitation, chemotherapeutics, immunotherapeutics, cell signal transduction inhibitors, cell signal transduction inhibitors, alkylating agents, topoisomerase inhibitors, mitosis inhibitors, antihormonal agents, etc.
  • immunomodulators or anti-tumour agents are, platinum based chemotherapeutics (e.g., Cisplatin (DDP) , Carboplatin (CBP) , Sulfato-1, 2-diaminocyclohexane platinum (SHP) , Nedaplatin, Oxaliplatin (OXA) , Laboplatin) , Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Etoposide, Mitoxantrone, CTLA-4 inhibitors, anti-CTLA-4 antibodies, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, anti-PD-1/PD-L1 antibodies, CD39 inhibitors, anti-CD39 antibodies, CD73 inhibitors, anti-CD73 antibodies, CCR2 inhibitors, anti-CCR2 antibodies, EGFR inhibitors, CDK 4/6 inhibitors, MELK inhibitors, OX40 agonists, antiandrogen inhibitors, IgG4 isotype antibodies, tyrosine kinase inhibitors,
  • anti tumour agents for treating cancers or tumors may include, but are not limited to, cisplatin, carboplatin, SHP, nedaplatin, oxaliplatin, laboplatin, docetaxel, paclitaxel, doxorubicin, etoposide, mitoxantrone, vincristine, vinblastine, gemcitabine, cyclophosphamide, chlormabucil, carmustine, methotrexate, fluorouracil, actinomycin, epirubicin, anthracycline, bleomycin, mitomycin-C, irinotecan, topotecan, teniposide interleukin, interferon, tremelimumab, ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, IPH 52, IPH 53, CPI-006, plozaliz
  • Adenosine receptor-associated diseases defined hereinafter may be applied as a sole therapy or may involve, in addition to the compound of the invention, conventional surgery or radiotherapy or chemotherapy or immunotherapy.
  • chemotherapy may include one or more of the following chemotherapeutics: Cisplatin (DDP) , Carboplatin (CBP) , Sulfato-1, 2-diaminocyclohexane platinum (SHP) , Nedaplatin, Oxaliplatin (OXA) , Laboplatin, Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Etoposide, or Mitoxantrone.
  • Such immunotherapeutics may include one or more of the following anti-tumour agents: (i) an anti-CTLA-4 antibody; (ii) an anti-PD-1 antibody; (iii) an anti-PD-L1 antibody; (iv) an anti-CD73 antibody; (v) an anti-CD39 antibody; or (vi) an anti-CCR2 antibody.
  • an anti-CTLA-4 antibody is tremelimumab (as disclosed in US 6,682,736) .
  • an anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab (marketed by Bristol Myers Squib as ) .
  • an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed in US 20130034559 (MedImmune) .
  • an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed US 2010/0203056 (Genentech/Roche) .
  • an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed US 20090055944 (Medarex) .
  • an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed US 20130323249 (Sorrento Therapeutics) .
  • an anti-PD-1 antibody is MRK-3475 (Merck) .
  • an anti-PD-1 antibody is Nivolumab, or an anti-PD-1 antibody as disclosed in WO 2006/121168 or US 8,008,449 (Medarex) .
  • an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in WO2009/101611 (CureTech) .
  • particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in WO2012/145493 (Amplimmune) .
  • particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in US 7,488,802 (Wyeth/MedImmune) .
  • an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas) .
  • particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in WO 99/42585 (Agonox) , WO 95/12673 and WO 95/21915.
  • an anti-CD39 antibody is IPH52 (Innate Pharmaceuticals) .
  • an anti-CD73 antibody is CPI-006 (Corvus Pharmaceuticals) or IPH53 (Innate Pharmaceuticals) .
  • an anti-CCR2 antibody is plozalizumab (Takeda Pharmaceuticals International Co. ) or MLN1202 (Millennium Pharmaceuticals) .
  • a combination suitable for use in the treatment of an Adenosine receptor-associated disease, especially cancer comprising a compound of formula (I) as defined hereinbefore or a pharmaceutically acceptable salt thereof and any one or more of the chemotherapeutics listed above and/or any one or more of the immonotherapeutics listed under (i) – (vi) above.
  • the compounds of present disclosure may be provided in combination with an anti-PD1/PD-L1 antibody.
  • the compounds of present disclosre may be provided in combination with an an anti-PD1/PD-L1 antibody and further in combination of an anti-CTLA-4, CD38, CD73, or CCR2 antibody.
  • a combination suitable for use in the treatment of cancer comprising a compound of formula (I) as defined hereinbefore or a pharmaceutically acceptable salt thereof and any one of the immunomodulators or anti tumour agents listed above.
  • “combination” refers to simultaneous, separate or sequential administration. In some embodiments, “combination” refers to simultaneous administration. In another aspect of the present disclosure, “combination” refers to separate administration. In a further aspect of the present disclosure, “combination” refers to sequential administration. Where the administration is sequential or separate, the delay in administering the second component should not be such as to lose the beneficial effect of the combination.
  • a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from those listed above, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier for use in producing an immunomodulating or anti-cancer effect.
  • a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier for use in treating NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer (etc. ) .
  • kits comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above.
  • a kit comprising:
  • the compounds of formula (I) are also useful as pharmacological tools in the development and standardisation of in vitro and in vivo test systems for the evaluation of the activity or the expression of adenosine receptors in laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys, rats and mice, as part of the search for new therapeutic agents.
  • the present disclosure provides a method of treating a disease associated with adenosine receptors (including, for example, A1, A2a, and/or A2b, particularly A2a) by administering to a subject a therapeutically effective amount of one or more compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • adenosine receptors including, for example, A1, A2a, and/or A2b, particularly A2a
  • the term “disease associated with adenosine receptors ” or “AR associated disease” refers to a disease whose onset or development or both is associated with the genomic alterations, expression, over-expression, degradation or activity of AR (including, for example, A1, A2a, and/or A2b, especially A2a) , as the case may be. Examples include but are not limited to, inflammatory disorders, cancer, Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, sepression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, acute heart failure (AHF) and chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , asthma, and other diseases.
  • AR associated disease refers to a disease that will be treated by inhibition of the effect of Adenosine receptor.
  • the AR associated disease is cancer, preferably an AR-expressing cancer, or AR-overexpressing cancer.
  • An “AR-expressing cancer” is one that involves cancer cells or tumor cells having AR protein, such as A2a, A1 and/or A2b, present at their cell surface.
  • An “AR-overexpressing cancer” is one which has significantly higher levels of AR protein, such as A2a, A1 and/or A2b, at the cell surface of a cancer or tumor cell, compared to a noncancerous cell of the same tissue type. Such overexpression may be caused by gene amplification or by increased transcription or translation.
  • Adenosine receptor expression or overexpression may be determined in a diagnostic or prognostic assay by evaluating increased levels of the AR proteins present on the surface of a cell (e.g. via an immunohistochemistry assay; IHC) .
  • IHC immunohistochemistry assay
  • one may measure levels of AR-encoding nucleic acid in the cell e.g. via fluorescent in situ hybridization (FISH; see WO98/45479 published October, 1998) , southern blotting, or polymerase chain reaction (PCR) techniques, such as real time quantitative PCR (RT-PCR) (Methods 132: 73-80 (1990) ) .
  • FISH fluorescent in situ hybridization
  • PCR polymerase chain reaction
  • RT-PCR real time quantitative PCR
  • a detectable label e.g. a radioactive isotope
  • the cancers include but are not limited to, lung cancer (e.g. non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, large cell lung cancer, squamous cell lung cancer) , renal cell carcinoma (RCC) , prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, bone cacner, uterine cancer, colon cancer, leukemia, glioblastoma, melanoma, chondrosarcoma, brain cancer, cholangiocarcinoma, osteosarcoma, lymphoma, adenoma, myeloma, hepatocellular carcinoma, adrenocortical carcinoma, pancreatic cancer, bladder cancer, liver cancer, gastric cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, testicular cancer, skin cancer, kidney cancers, mesothelioma, neuroblastoma, thyroid cancer, head and neck cancers, esophage
  • the cancer is NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer.
  • the cancer as mentioned herein can be at any stage, unless otherwise specified.
  • the cancer is early stage cancer.
  • the cancer is locally advanced cancer.
  • the cancer is locally advanced and/or metastatic cancer.
  • the cancer is invasive cancer.
  • the cancer is a cancer resistant to existing therapies.
  • the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, of the present disclosure possess potency of treating cancer (e.g., NSCLC, RCC, prostate cancer, breast cancer) .
  • cancer e.g., NSCLC, RCC, prostate cancer, breast cancer
  • the compounds of the present present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be useful in the treatment of other Adenosine receptor-associated diseases, for example Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, sepression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, AHF and chronic heart failure, Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or Asthma.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • treatment refers to reversing, alleviating, delaying the onset of, or inhibiting the progress of a disease or disorder, or one or more symptoms thereof, as described herein.
  • treatment may be conducted after one or more symptoms have developed.
  • treatment may be conducted in the absence of symptoms.
  • treatment may be conducted to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (e.g. in light of a history of symptoms and/or in light of genetic or other susceptibility factors) . Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example to present or delay their recurrence.
  • the therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salts thereof as provided herein will depend on various factors known in the art, such as body weight, age, past medical history, present medications, state of health of the subject and potential for cross-reaction, allergies, sensitivities and adverse side-effects, as well as the administration route and extent of disease development. Dosages may be proportionally reduced or increased by one skilled in the art (e.g. physician or veterinarian) as indicated by these and other circumstances or requirements.
  • the present disclosure provides use of the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical composition of the present disclosure in the manufacture of medicaments for the treatment of AR associated diseases.
  • AR associated diseases include but are not limited to cancer (e.g. NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer) , and other diseases.
  • the present disclosure also provides a method of screening patient suitable for treating with the compounds or pharmaceutical composition of the present disclosure alone or combined with other ingredients (e.g. a second active ingredient, e.g. anti-tumour agent) .
  • the method includes sequencing the tumor samples from patients and detecting the accumulation or activation of AR.
  • a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore in the manufacture of a medicament for modulating adenosine receptors in a warm-blooded animal such as man.
  • modulate refers to an action or result of changing the expression, degradation, and/or activity of the adenosine receptors.
  • a method of modulatingadenosine receptors in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
  • a method of treating AR associated diseases in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
  • a method for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
  • a method of producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment which comprises (1) determining whether or not the warm blooded animal has an AR-expressing cancer and (2) if so administering to said animal an effective amount of the compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
  • a method of treating NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer, in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
  • a compound of formula (I) for use in modulating AR in a warm-blooded animal such as man.
  • a compound of formula (I) for use in the treatment of AR associated diseases in a warm-blooded animal such as man.
  • a compound of formula (I) for use in the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man.
  • a compound of formula (I) for use in the treatment of NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer.
  • the compounds of the present disclosure may be prepared by the methods known in the art.
  • the following illustrates the detailed preparation methods of the preferred compounds of the present disclosure. However, they are by no means limiting the preparation methods of the compounds of the present disclosure.
  • Desired product could be detected by LCMS.
  • the crude product (80 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3 H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 25%B to 34%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.25 min) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2 Cl 2 /MeOH (10: 1) to afford a crude product.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 +0.1 %NH 3 .
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2 Cl 2 /MeOH (10: 1) to afford a crude product.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 30%B to 35%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 5.77 min) to afford 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- (thiazol-2-ylmethyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyri midin-5-amine (Cmpd.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 40%B to 60%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.27 min) to afford 2- [1- (2, 6-difluorophenyl) ethyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd.
  • Step 1 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine
  • the resulting mixture was washed with 3 x10 ml of water and 2 x10 ml of saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude product (20 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions: (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250mm, 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH 4 HCO 3 +0.1%NH 3 . H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min) .
  • Step 1 6- ( (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-2-yl ) methyl) picolinonitrile (Cmpd. 19)
  • Step 1 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate
  • Step 4 7-chloro-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8-iodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
  • Desired product could be detected by LCMS.
  • the crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 ⁇ m, 19*150 mm; Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH 4 HCO 3 +0.1 %NH 3 .
  • step 5 The crude product (step 5, Cmpd. 22, 40 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 .
  • 6-bromo-2-methyl-2, 3-dihydropyridazin-3-one (100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (161 mg, 0.63 mmol, 1.20 equiv) , Pd (dppp) Cl 2 (31 mg, 0.1 mmol, 0.10 equiv) in dioxane (10 mL) , KOAc (156 mg, 1.6 mmol, 3.00 equiv) .
  • Step 2 6- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimi din-8-yl) -2-methylpyridazin-3 (2H) -one (Cmpd. 30)
  • the resulting mixture was stirred for 15 hours at 80°C under nitrogen atmosphere.
  • the resulting mixture was concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column, XBridge RP, 30*150 mm, 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.1%NH 4 HCO 3 ) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 16%B to 45 %B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 6.12 min.
  • the crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 . H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 25%B to 40%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6.35 min) to afford 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd.
  • the crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 30%B to 40%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 5.9 min) to afford 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo[1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd.
  • the crude product (20 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (10 MMOL/LNH 4 HCO 3 +0.1 %NH 3 . H 2 O) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-ethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 34) (2.0 mg) as a white solid.
  • Step 1 6- [ [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidi n-2-yl] methyl] pyridin-2-amine
  • the crude product (100 mg) was further purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30 ⁇ 150 mm 5 ⁇ m; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 H 2 O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 25%B to 35%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.1 min) to afford 2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd.
  • Step 2 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 43)
  • Step 8 Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazol o [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 45)
  • Desired product could be detected by LCMS.
  • the resulting mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2 Cl 2 /MeOH (20: 1) to afford crude product 450 mg. It was dissolved in DCM/EtOH (1/1, 10 mL) , then DCM was removed under reduced pressure, the precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOH (2 x 5 mL) , to afford 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd.
  • the residue/crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 58) (10 mg, 23.37%) as an off-white solid.
  • Step 1 1- (1, 1-dioxidothietan-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Step 2 1, 6-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

The present disclosure relates to novel triazolo-pyrimidine compounds targeting adenosine receptors (especially A1 and A2, particularly A2a). The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds as an active ingredient, and use of the compounds in the treatment of adenosine receptor (AR) associated diseases, for example cancer such as NSCLC, RCC, prostate cancer, and breast cancer.

Description

TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
FIELD OF THE DISCLOSURE
The present disclosure relates to novel triazolo-pyrimidine compounds targeting adenosine receptors (especially A1 and A2, particularly A2a) . The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds as an active ingredient, and use of the compounds in the treatment of adenosine receptor (AR) associated diseases, for example cancer such as non-small cell lung cancer (NSCLC) , renal cell carcinoma (RCC) , prostate cancer, and breast cancer.
BACKGROUND
Adenosine is a naturally occurring nucleoside, which elicits a variety of physiological responses by interacting with a family of adenosine receptors. Four subtypes of adenosine receptors (A1, A2a, A2b, and A3) in humans have been differentiated based on their biochemical and pharmacological properties such as ligand binding characteristics, glycosylations, and functions.
The inflammatory response helps eliminate harmful agents from the body, but inflammation is also a non-specific response that can harm healthy tissue. There is a wide range of pathogenic insults that can initiate an inflammatory response including infection, allergens, autoimmune stimuli, immune response to transplanted tissue, noxious chemicals, and toxins, ischemia/reperfusion, hypoxia, mechanical and thermal trauma, as well as growth of tumors.
It is reported that adenosine receptors play a non-redundant role in down-regulation of inflammation in vivo by acting as a physiological "STOP" (a termination mechanism) that can limit the immune response and thereby protect normal tissues form excessive immune damage during pathogenesis of different diseases. Adenosine receptors, such as A2a, A2b, and A3, are shown to down-regulate the immune response during inflammation and protect tissues from immune damage. Inhibition of signaling through the adenosine receptor can be used to intensify and prolong the immune response. Adenosine suppresses prolonged inflammation acting through the A2a adenosine receptor (Ohta et al., Nature 2001; 414: 916-920) . A2b adenosine receptor has been implicated in regulation of cell growth (See  Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153) .
Therefore, compounds that targeting adenosine receptors are needed as pharmacological tools and are of considerable interest as drugs for treating Adenosine receptor-associated disease such as cancer (e.g., NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer) , Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, depression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, AHF and chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or asthma.
SUMMARY
In one aspect, the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) :
Figure PCTCN2019105591-appb-000001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X, ring A, Z, Y, R 1 and m are as herein defined.
In one aspect, the present disclosure provides a compound represented by Formula (Ia) :
Figure PCTCN2019105591-appb-000002
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A, ring B, ring Q, W, R 1, R 2, R 3, m, n and i are as herein defined.
In one aspect, the present disclosure provides a compound represented by Formula (Ib) :
Figure PCTCN2019105591-appb-000003
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W, R 1, R 2, R 3, n and i are as herein defined.
In another aspect, the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, and use of the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of adenosine receptors (AR) associated diseases, for example cancer such as NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer.
DETAILED DESCRIPTION
In one aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (I) :
Figure PCTCN2019105591-appb-000004
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
wherein,
X is selected from amino, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-12 alkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkanoylamino,
ring A is 3-12 membered saturated or unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl,
Y is -W-V, wherein -W-is bond, O, S, -NH-, -C 1-12 alkylene-, -C 1-12 alkylene-NH-, V is hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or  independently multi-substituted by R 3,
Z is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2,
each R 1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4,
each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 5,
each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 6,
wherein each R 4, R 5 or R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino,
m is 0, 1, 2, 3 or 4.
In some embodiments, X is selected from amino, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-12 alkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, or C 1-12 alkanoylamino.
In some embodiments, X is amino.
In some embodiments, ring A is 3-12 membered saturated or unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
In some embodiments, ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl selected from the group consisting of pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, triazinonyl, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring.
In some embodiments, ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl selected from
Figure PCTCN2019105591-appb-000005
In some embodiments, each R 1 is independently selected from: halogen, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, or 3-6 membered saturated carbocyclyl or heterocyclyl. In some embodiments, the 3-6 membered saturated carbocyclyl or heterocyclyl is cyclopropyl, cyclobutyl, oxacyclopentanyl, oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl.
In some embodiments, m is 0.
In some embodiments, m is 1.
In some embodiments, m is 2.
In some embodiments, m is 3.
In some embodiments, m is 4.
In some embodiments, Y is -W-V.
In some embodiments, -W-is C 1-12 alkylene, C 1-12 alkylene-NH-or -NH-. In some embodiments, -W-is C 1-6 alkylene. In some embodiments, -W-is C 1-3 alkylene.
In some embodiments, -W-is methylene or ethylene.
In some embodiments, -W-is methylene.
In some embodiments, V is halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12  alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3.
In some embodiments, V is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3.
In some embodiments, V is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl selected from:
Figure PCTCN2019105591-appb-000006
which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3.
In some embodiments, V is pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, phenyl, or pyridinyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3.
In some embodiments, each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein the 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 6.
In some embodiments, -W-is ethylene, V is C 1-12 alkoxyl.
In some embodiments, -W-is methylene, V is C 1-12 alkyl which is further substituted by C 1-12 alkoxyl.
In some embodiments, -W-is ethylene, V is methoxyl.
In some embodiments, -W-is methylene, V is pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, phenyl, or pyridinyl, which can be optionally mono-or independently  multi-substituted by R 3, wherein each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkanoylamino.
In some embodiments, Z is hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkyl, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2, wherein each R 2 is independently selected from halogen, cyano, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, or C 1-12 haloalkoxyl.
In some embodiments, Z is halogen, amino, N- (C 1-12 alkyl) amino, or N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino.
In some embodiments, Z is 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2.
In some embodiments, Z is 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl selected from:
Figure PCTCN2019105591-appb-000007
which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2.
In some embodiments, each R 2 is independently selected from halogen, cyano, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, or C 1-12 haloalkoxyl.
In another aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (Ia) :
Figure PCTCN2019105591-appb-000008
Figure PCTCN2019105591-appb-000009
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein,
ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
ring B is selected from 3-12 membered saturate saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl;
ring Q is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl;
W is bond, O, S, -NH-, C 1-12 alkylene, or C 1-12 alkylene-NH-,
each R 1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4;
each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl;
each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl;
each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino;
and
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
i is 0, 1, 2, 3 or 4.
In some embodiments, ring A is selected from
Figure PCTCN2019105591-appb-000010
In some embodiments, ring A is selected from the group consisting of: 4-pyridinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridinyl-2-one, imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl, 6-benzimidazolyl, 6-benzthiazolyl, quinolin-6-yl, or quinoxalin-6-yl.
In some embodiments, each R 1 is independently selected from hydroxyl, fluoro, chloro, bromo, amino, carbamoyl, urea, carbamate, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxyl, ethoxyl, difluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, trifluoroethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, isopropanylamino, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxacyclopentanyl, 3-oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl, which can be optionally further mono-or independently multi-substituted by R 4.
In some embodiments, one of R 1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, tetrahydrofuryl, oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4.
In some embodiments, m is 0, 1 or 2.
In some embodiments, m=0, 1, or 2; each R 1 is independently selected from: hydroxyl, fluoro, chloro, bromo, amino, carbamoyl, urea, carbamate, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxyl, ethoxyl, difluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, trifluoroethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, 3-oxacyclopentanyl, 3-oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl, which can be optionally further mono-or independently multi-substituted by R 4; and each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, or C 1-12 alkanoylamino.
In some embodiments, ring A is 4-pyridinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridinyl-2-one,  imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl, 6-benzimidazolyl, 6-benzthiazolyl, quinolin-6-yl, or quinoxalin-6-yl; m is 0, 1 or 2; and each R 1 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxyl, difluoromethoxyl, methylamino, dimethylamino, hydroxyethyl, cyclopropyl, oxacyclopentanyl, 3-oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl.
In some embodiments, ring Q is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl selected from:
Figure PCTCN2019105591-appb-000011
In some embodiments, ring Q is pyrrolidyl, phenyl, or pyridinyl.
In some embodiments, each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, or C 1-12 alkanoylamino.
In some embodiments, each R 3 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxyl, methylamino, dimethylamino, isopropylamino, ethoxyl, trifluoroethoxy, or ethylamino.
In some embodiments, each R 3 is independently selected from: amino, cyano, methyl, fluoro, chloro, difluoromethoxyl, methoxyl, or dimethylamino.
In some embodiments, i is 0.
In some embodiments, i is 1.
In some embodiments, i is 2.
In some embodiments, i is 3.
In some embodiments, i is 4.
In some embodiments, i is 0, 1 or 2.
In some embodiments, i is 0, 1, or 2; each R 3 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxyl, fluoromethyl,  difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxyl, methylamino, dimethylamino, isopropylamino, ethoxyl, trifluoroethoxy, or ethylamino.
In some embodiments, ring Q is pyrrolidyl, phenyl, or pyridinyl; i=0, 1 or 2; and each R 3 is independently selected from: amino, cyano, methyl, fluoro, chloro, difluoromethoxyl, methoxyl, or dimethylamino.
In some embodiments, ring B is selected from:
Figure PCTCN2019105591-appb-000012
In some embodiments, ring B is selected from 1-azetidinyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octan-5-yl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1- [1, 2, 3] triazolyl, 1- [1, 2, 5] triazolyl, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-morpholinyl, or 5-indolyl.
In some embodiments, each R 2 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methyl, amino, ethyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, ethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, isopropanylamino, hydromethyl, or hydroxyethyl.
In some embodiments, each R 2 is independently selected from cyano, chloro, fluoro, methyl, methoxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or dimethylamino.
In some embodiments, n is 0.
In some embodiments, n is 1.
In some embodiments, n is 2.
In some embodiments, n is 3.
In some embodiments, n is 4.
In some embodiments, n is 0, 1 or 2.
In some embodiments, n is 0, 1, or 2; and each R 2 is independently selected from cyano, chloro, fluoro, methyl, methoxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or dimethylamino.
In some embodiments, ring B is selected from 1-azetidinyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octan-5-yl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1- [1, 2, 3] triazolyl, 1- [1, 2, 5] triazolyl, phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-morpholinyl, or 5-indolyl; n is 0, 1, or 2; and each R 2 is independently selected from cyano, chloro, fluoro, methyl, methoxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or dimethylamino.
In yet another aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (Ib) :
Figure PCTCN2019105591-appb-000013
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein,
R 1 is selected from hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4;
each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, or N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino;
each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, or N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino;
each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, or C 1-12 alkanoylamino; ,
W is bond, O, S, -NH-, C 1-12 alkylene, or C 1-12 alkylene-NH-,
and
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
i is 0, 1, 2, 3 or 4.
In some embodiments, R 1 is C 1-12 alkyl.
In some embodiments, R 1 is methyl.
In some embodiments, R 1 is isopropyl.
In some embodiments, n=1.
In some embodiments, R 2 is halogen.
In some embodiments, R 2 is fluoro.
In some embodiments, R 2 is halogen, and n=1.
In some embodiments, R 2 is fluoro, and n=1.
In some embodiments, R 3 is halogen.
In some embodiments, R 3 is fluoro.
In some embodiments, R 3 is halogen, and i=1.
In some embodiments, R 3 is fluoro, and i=1.
In some embodiments, W is methylene.
In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) selected from:
8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (2-chloropyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methoxypyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (pyridazin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2- (dimethylamino) pyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [1- (2, 6-difluorophenyl) ethyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 5-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2, 3-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (6- (dimethylamino) pyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine,
8- (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
6- ( (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-2-yl) methyl) picolinonitrile,
5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1- [ (3S) -oxolan-3-yl] -1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (6-methylpyridin-3-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (5-methyloxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-methyloxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one,
6- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-8-yl) -2-methylpyridazin-3 (2H) -one,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6- [ [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] methyl] pyridin-2-amine,
8- (2-aminopyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- [5-amino-7- (3, 4-difluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-7- (3-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-7- (4- (difluoromethyl) phenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (thiazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -N2- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-2, 5-diamine,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
3-amino-N- (2- (difluoromethoxy) benzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) pyrazine-2-carboxamide,
8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-methoxypyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (2-amino-6-methylpyridin-4-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1- (propan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-7- (4-chlorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
4- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yl) benzonitrile,
5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (1, 1-dioxidothietan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (4-methoxyphenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (4- (trifluoromethyl) phenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1H-pyrazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-7- (2, 4-difluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -2- [ (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-7- (3-chlorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
2- ( (3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-7- (3, 5-difluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (3-methoxyphenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-7- (2-chlorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl)-1-isopropylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one,
8- (2-amino-6-methylpyridin-4-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
4- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -6-methylpicolinonitrile,
8- (2-cyclopropyl-6-methylpyridin-4-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2- (difluoromethoxy) pyridin-4-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (2- (difluoromethoxy) pyridin-4-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (2- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-4-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
8- (benzo [d] thiazol-6-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (quinolin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (2-hydroxyethyl) pyridin-2 (1H) -one
7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (quinoxalin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (1-methyl-1H-indol-5-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (2-methoxyphenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -N7, N7-dimethyl-8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-5, 7-diamine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (pyrrolidin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7-morpholino- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
(S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
(R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (4-methylpiperazin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (3-methoxyazetidin-1-yl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-oxa-6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-methylmorpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-methylmorpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) , 2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (3-methylmorpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (3-methylmorpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
7- (4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (3-fluoro-1H-pyrazol-1-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (azetidin-1-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2- (dimethylamino) ethyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7-morpholino- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
(S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (pyrrolidin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
7- (azetidin-1-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
(R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
2- (2-methoxyethyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine, or
a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Exemplary compounds 1-126 of Formula (I) are set forth in Table 1 below.
Table 1. Exemplary Compounds 1-126
Figure PCTCN2019105591-appb-000014
Figure PCTCN2019105591-appb-000015
Figure PCTCN2019105591-appb-000016
Figure PCTCN2019105591-appb-000017
Figure PCTCN2019105591-appb-000018
Figure PCTCN2019105591-appb-000019
Figure PCTCN2019105591-appb-000020
Figure PCTCN2019105591-appb-000021
Figure PCTCN2019105591-appb-000022
Figure PCTCN2019105591-appb-000023
Figure PCTCN2019105591-appb-000024
Figure PCTCN2019105591-appb-000025
Figure PCTCN2019105591-appb-000026
Figure PCTCN2019105591-appb-000027
Figure PCTCN2019105591-appb-000028
Figure PCTCN2019105591-appb-000029
Figure PCTCN2019105591-appb-000030
Figure PCTCN2019105591-appb-000031
Figure PCTCN2019105591-appb-000032
It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub combination.
At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
As used herein, the term “substituted” , when refers to a chemical group, means the chemical group has one or more hydrogen atoms that is/are removed and replaced by substituents. As used herein, the term “substituent” has the ordinary meaning known in the art and refers to a chemical moiety that is covalently attached to, or if appropriate, fused to, a parent group. As used herein, the term “optionally substituted” or “optionally…substituted” means that the chemical group may have no substituents (i.e. unsubstituted) or may have one or more substituents (i.e. substituted) . It is to be understood that substitution at a given atom is limited by valency.
As used herein, the term “C i-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C 1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C 1-12” indicates 1 to 12, including 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated or unsaturated hydrocarbon chain, while the latter may be further subdivided into hydrocarbon chain having at least one double or triple bonds (alkenyl or alkynyl) . In some embodiments, alkyl refers to a saturated hydrocarbon chain. The hydrocarbon chain mentioned above may be straight-chain or branched-chain. The term “C i-j alkyl” refers to an alkyl having i to j carbon atoms. Examples of saturated alkyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl; higher homologs such as 2-methyl-1-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, and the like. Examples of unsaturated alkyl groups include, but are not limited to, ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, sec-butenyl, ethynyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl, and the like. Examples of “C 1-12 alkyl” are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. Examples of “C 1-3 alkyl” are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
As used herein, the term “alkylene” , whether as part of another term or used independently, refers to a divalent alkyl. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, 1, 1-ethylene, 1, 2-ethylene, 1, 1-propylene, 1, 2-propylene, 1, 3-propylene, 2, 2-propylene, and the like.
As used herein the terms “halo” and “halogen” refer to an atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine.
As used herein, the term “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to a group of formula -O-alkyl. The term “C i-j alkoxy” means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxyl, ethoxyl, propoxyl (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, and the like. Examples of “C 1-12 alkoxyl” are methoxyl, ethoxyl and propoxyl.
As used herein, the term “C  i-j alky-OH” , refers to a group of formula “-C 1-12 alkyl-OH” , wherein the alkyl moiety of the group has i to j carbon atoms, and one or more hydroxyl groups may be linked to any carbon atoms in the alkyl moiety. In some embodiments, “C  i-j alky-OH” has one hydroxyl group. Examples of “C 1-12 alkyl-OH” are hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 1-hydroxyisopropyl.
As used herein, the term “C  i-j haloalkyl” , refers to a halogen substituted (mono-or multi-substituted) C i-j alkyl group. Examples of “C 1-12 haloalkyl” are fluoromethyl,  difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloroethyl and bromoisopropyl. Examples of “difluoroethyl” are 1, 1-difluoroethyl. Examples of “trifluoroethyl” are 2, 2, 2-trifluoroethyl and 1, 2, 2-trifluoroethlyl.
Examples of “C  i-j haloalkoxyl” are fluoromethoxyl, difluoromethoxyl, or trifluoromethoxyl. Examples of “trifluoroethoxy” are 2, 2, 2-trifluoroethoxy and 1, 2, 2-trifluoroethoxy.
Examples of “N- (C 1-12 alkyl) amino” are methylamino and ethylamino.
Examples of “N- (C 1-12 haloalkyl) amino” are fluoromethylamino, difluoromethylamino, trifluoromethylamino, 2-chloroethylamino and 1-bromoisopropylamino.
As used herein, the term “C  i-j alkanoyl” refers to C  i-j alkylcarbonyl. Examples of “C 1-12 alkanoyl” are propionyl and acetyl.
Examples of “C 1-12 alkanoylamino” are formamido, acetamido and propionylamino.
Examples of “C 1-12 alkanoyloxy” are acetoxy.
Examples of “C 1-12 alkoxycarbonyl” are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-and t-butoxycarbonyl
As used herein, the term “carbamoyl” refers to aminocarbonyl group. Examples of “N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl” are methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl. Examples of “N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl” are dimethylaminocarbonyl and methylethylaminocarbonyl.
Examples of “N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino” are di- (N-methyl) amino, di- (N-ethyl) amino and N-ethyl-N-methylamino.
As used herein, the term “carbocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to any ring, including mono-or poly-cyclic ring (s) (e.g. having 2 or 3 fused, bridged or spiro rings) , in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the carbocyclyl may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms (i.e. 3-12 membered carbon atoms) , 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms or 4 to 8 ring forming carbon atoms. Carbocyclyl groups may be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated. In some embodiments, the carbocyclyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the carbocyclyl group may be an unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond in its ring system. In some embodiments, an unsaturated carbocyclyl  group may contains one or more aromatic rings. In some embodiments, one or more ring forming -CH 2-group of the saturated or unsaturated carbocyclyl may be replaced by a -C (O) -group.
In some embodiments, the carbocyclyl group is a monocyclic alkyl group. In some embodiments, the carbocyclyl group is a saturated monocyclic alkyl group. Examples of monocyclic saturated or unsaturated carbocyclyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, and the like.
As used herein, the term “spiro” rings refers to ring systems having two rings connected through one single common atom; the term “fused” rings refers to ring systems having two rings sharing two adjacent atoms; and the term “bridged” rings refers to ring systems with two rings sharing three or more atoms.
A 3-12, 3-10 or 5-6 “membered saturated or unsaturated carbocyclyl” is a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated mono-or poly-cyclic ring system having 3 to 12, 3 to 10, or 5 to 6 ring forming carbon atoms respectively, wherein one or more ring forming -CH 2-group can optionally be replaced by a -C (O) -group.
Examples of “3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl” are C 3-4 cycloalkyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopentyl, phenyl, naphthyl and bicyclo [1.1.1] pentan-1-yl. Examples of “C 3-4 cycloalkyl” are cyclopropyl and cyclobutyl. Examples of “5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl” are cyclopentyl and phenyl.
As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a carbocyclyl group, wherein one or more (e.g. 1, 2 or 3) ring atoms are replaced by heteroatoms, which include, but are not limited to, O, S, N, P, and the like. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is an unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a fully unsaturated heterocyclyl. In some embodiments, an unsaturated heterocyclyl group may contain one or more aromatic rings. In some embodiments, one or more ring forming -CH 2-group of the heterocyclyl can optionally be replaced by a -C (O) -, a -S-, a -S (O) -, or a -S (O)  2-group. In some embodiments, where the heterocyclyl contains a sulphur in its ring system,  said ring forming sulphur atom may be optionally oxidised to form the S-oxides. In some embodiments the heterocyclyl is linked to the other portion of a compound through its ring forming carbon. In some embodiments the heterocyclyl is linked to the other portion of a compound through its ring forming nitrogen.
In some embodiments, 3-12 membered saturated or unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
A 3-12, 3-10 or 5-6 “membered saturated or unsaturated heterocyclyl” is a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated mono-or poly-cyclic ring (s) (e.g. having 2 or 3 fused, bridged or spiro rings) system having 3 to 12, 3 to 10, or 5 to 6 ring forming atoms respectively, of which at least one ring forming atom is chosen from nitrogen, sulphur or oxygen, which may, unless otherwise specified, linked to the other portion of a compound through its ring forming carbon or nitrogen, wherein one or more ring forming -CH 2-group of the saturated or unsaturated heterocyclyl may be replaced by a -C (O) -, a -S-, a -S (O) -, or a -S (O)  2-group, and wherein when the heterocyclyl contains a sulphur in its ring system, said ring sulphur atom may be optionally oxidised to form the S-oxides.
Exemplary monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, triazinonyl, and the like.
Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, and the like. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridinyl, [1, 2, 3] triazolo [4, 3-a] pyridinyl groups, and the like. Examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, morphanyl, hexamethylenetetraminyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) , and the like.
The “compound” of present disclosure is intended to encompass all stereoisomers, geometric isomers, and tautomers of the structures depicted unless otherwise specified.
The term “stereoisomer” refers to any of the various stereoisomeric configurations (e.g. enantiomers, diastereomers and racemates) of an asymmetric compound (e.g. those having one or more asymmetrically substituted carbon atoms or “asymmetric centers” ) . Compounds of the present disclosure that contain asymmetric centers can be isolated in optically active (enantiomers or diastereomers) or optically inactive (racemic) forms. The term “enantiomer” includes pairs of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a “racemic mixture” . The terms “diastereomers” or “diastereoisomers” include stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror images of each other. Certain compounds containing one or more asymmetric centers may give rise to enantiomers, diastereomers or other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute configuration, as (R) -or (S) -at each asymmetric center according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S system. Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated using the term “or” at the asymmetric center. Methods on how to prepare optically active forms from racemic mixtures are known in the art, such as resolution by HPLC or stereoselective synthesis.
The terms “geometric isomers” or “cis and trans isomers” refer to compounds with same formula but their functional groups are rotated into a different orientation in three-dimensional space.
The term “tautomers” include prototropic tautomers that are isomeric protonation states of compounds having the same formula and total charge. Examples of prototropic tautomers include, but are not limited to, ketone-enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam-lactim pairs, enamine-imine pairs, and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system, for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.
The “compound” of the present disclosure is also intended to encompass all isotopes of  atoms in the compounds. Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, unless otherwise specified, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulphur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the “compound” of present disclosure are meant to also include their isotopes such as but are not limited to:  1H,  2H,  3H,  11C,  12C,  13C,  14C,  14N,  15N,  16O,  17O,  18O,  31P,  32P,  32S,  33S,  34S,  36S,  17F,  19F,  35Cl,  37Cl,  79Br,  81Br,  127I and  131I. In some embodiments, hydrogen includes protium, deuterium and tritium. In some embodiments, the term “substituted by deuterium” or “deuterium substituted” to replace the other isoform of hydrogen (e.g. protium) in the chemical group with deuterium. In some embodiments, carbon includes  12C and  13C. In some embodiments, “compound” of the present disclosure only encompasses the isotopes of hydrogen in the compound. In some embodiments, “compound” of the present disclosure only encompasses the isotopes of atoms in natural abundance.
It is also to be understood that the “compound” of present disclosure can exist in solvated as well as unsolvated forms, such as, for example, hydrated forms, solid forms, and the present disclosure is intended to encompass all such solvated and unsolvated forms.
It is further to be understood that the “compound” of present disclosure can exist in forms of pharmaceutically acceptable salts.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. In some embodiments, compounds, materials, compositions, and/or dosage forms that are pharmaceutically acceptable refer to those approved by a regulatory agency (such as U.S. Food and Drug Administration, China Food and Drug Administration or European Medicines Agency) or listed in generally recognized pharmacopoeia (such as U.S. Pharmacopoeia, China Pharmacopoeia or European Pharmacopoeia) for use in animals, and more particularly in humans.
As used herein, “pharmaceutically acceptable salts” refers to derivatives of the compounds of present disclosure wherein the parent compound is modified by converting an existing acidic moiety (e.g. carboxyl and the like) or base moiety (e.g. amine, alkali and the  like) to its salt form. In many cases, compounds of present disclosure are capable of forming acid and/or base salts by virtue of the presence of amino and/or carboxyl groups or groups similar thereto. The pharmaceutically acceptable salts are acid and/or base salts that retain biological effectiveness and properties of the parent compound, which typically are not biologically or otherwise undesirable. Suitable pharmaceutically acceptable salts of a compound of the present disclosure includes, for example, an acid-addition salt, which can be derived from for example an inorganic acid (for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric acid and the like) or organic acid (for example, formic, acetic, propionic, glycolic, oxalic, maleic, malonic, succinic, fumaric, tartaric, trimesic, citric, lactic, phenylacetic, benzoic, mandelic, methanesulfonic, napadisylic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, trifluoroacetic, salicylic, sulfosalicylic acids and the like) . In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure is a formic acid salt. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present disclosure is a TFA salt.
Suitable pharmaceutically acceptable salts of a compound of the present disclosure also include, for example, an base-addition salt, which can be derived from for example an inorganic bases (for example, sodium, potassium, ammonium salts and hydroxide, carbonate, bicarbonate salts of metals from columns I to XII of the periodic table such as calcium, magnesium, iron, silver, zinc, copper and the like) or organic bases (for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like) . Certain organic amines include but are not limited to isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine. Those skilled in the art would appreciate that adding acids or bases for forming acid/base-addition salts other than those shown in the examples may also be possible. Lists of additional suitable salts can be found, e.g. in “Remington's Pharmaceutical Sciences” , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) ; and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) . In some embodiments, Suitable pharmaceutically acceptable salts of a compound of the present disclosure is inorganic bases salt.
The present disclosure also includes active intermediates, active metabolites and prodrugs of the compounds of present disclosure. As used herein, an “active intermediate” refer to intermediate compound in the synthetic process, which exhibits the same or essentially the same biological activity as the final synthesized compound.
As used herein, an “active metabolite” refers to a break-down or end product of a compound of the present disclosure or its salt or prodrug produced through metabolism or biotransformation in the animal or human body, which exhibits the same or essentially the same biological activity as the specified compound. Such metabolites may result from, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound or salt or prodrug.
As used herein, “prodrugs” refer to any compounds or conjugates which release the active parent drug when administered to an animal or human subject. Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compounds in such a way that the modifications are cleavable, either in routine manipulation or in vivo, from the parent compounds. Prodrugs include compounds wherein hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl group is bonded to any group that, when administered to a mammalian subject, is cleavable to form a free hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl group respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol and amine functional groups in the compounds of the present disclosure. Preparation and use of prodrugs is discussed in T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are hereby incorporated by reference in their entirety.
Synthetic Method
Synthesis of the compounds provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are illustrated in the synthetic schemes in the examples. The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to  prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate. The embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.
The reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent's freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.
Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999) , which is incorporated herein by reference in its entirety.
Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g.  1H or  13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.
The structures of the compounds in the examples are characterized by nuclear magnetic  resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) . NMR chemical shift (δ) is given in the unit of 10 -6 (ppm) .  1H-NMR spectra is recorded in dimethyl sulfoxide-d6 (DMSO-d6) or CDCl3 or CD3OD or D2O or Acetone_d 6 or CD 3CN (from Innochem or Sigma-Aldrich or Cambridge Isotope Lab., Inc. ) on Bruker AVANCE NMR (300 MHz or 400 MHz) spectrometers using ICON-NMR (under TopSpin program control) with tetramethylsilane as an internal standard.
MS measurement is carried out using Shimadzu 2020 Mass Spectrometer with an electrospray source at positive and negative ion mode.
High Performance Liquid Chromatography (HPLC) measurement is carried out on Shimadzu LC-20AD systems or Shimadzu LC-20ADXR systems or Shimadzu LC-30AD systems using Shim-pack XR-ODS C18 column (3.0*50 mm, 2.2 μm) , or Ascentis Express C18 column (2.1*50 mm, 2.7 μm) , or Agilent Poroshell HPH-C18 column (3.0*50 mm, 2.7 μm) .
Thin layer chromatography is carried out using Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd. and Xinnuo Chemical silica gel plates. The silica gel plates used for thin layer chromatography (TLC) are 175 -225 μm. The silica gel plates used for separating and purifying products by TLC are 1.0 mm.
Purified chromatographic column uses the silica gel as the carrier (100～200, 200～300 or 300～400 mesh, produced by Rushanshi Shangbang Xincailiao Co., Ltd. or Rushan Taiyang Desiccant Co., Ltd. etc. ) , or flash column (reversed phase C18 column 20-45 μm, produced by Agela Technologies) in Agela Technologies flash system. The size of columns are adjusted according to the amount of compounds.
The known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art, or can be purchased from Alfa Aesar, TCI, Sigma-Aldrich, Bepharm, Bide pharmatech, PharmaBlock, Enamine, Innochem and JW&Y PharmLab etc.
Unless otherwise specified, the reactions are all carried out under argon or nitrogen atmosphere. Argon or nitrogen atmosphere refers to that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1 L. Hydrogenation is usually carried out under pressure. Unless otherwise specified, the reaction temperature in the examples is  ambient temperature, which is 10℃～30℃.
The reaction progress are monitored by TLC or/and LC-MS. The eluent systems used for the reactions include dichloromethane-methanol system and petroleum ether-ethyl acetate system. The volume ratios of the solvents are adjusted according to the different polarities of compounds.
The elution system of column chromatography used for purifying compounds and eluent system of TLC include dichloromethane-methanol system and petroleum ether-ethyl acetate system. The volume ratios of the solvents are adjusted according to the different polarities of compounds. A small amount of alkaline or acidic agents (0.1%～1%) such as formic acid, or acetic acid, or TFA, or ammonia can be added for adjustment.
Abbreviations for chemicals used in the synthesis of the compounds provided herein are listed below:
Figure PCTCN2019105591-appb-000033
Figure PCTCN2019105591-appb-000034
Figure PCTCN2019105591-appb-000035
Pharmaceutical Composition
The present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises more than one compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical acceptable carrier.
In general, the pharmaceutically acceptable carriers are conventional medicinal carriers in the art which can be prepared in a manner well known in the pharmaceutical art. In some embodiments, the compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be admixed with pharmaceutically acceptable carrier for the preparation of pharmaceutical composition.
The form of pharmaceutical compositions depends on a number of criteria, including, but not limited to, route of administration, extent of disease, or dose to be administered. The pharmaceutical compositions can be formulated for oral, nasal, rectal, percutaneous, intravenous, or intramuscular administration. In accordance to the desired route of administration, the pharmaceutical compositions can be formulated in the form of tablets, capsule, pill, powder, granule, sachets, cachets, lozenges, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , spray, ointment, paste, cream, lotion, gel, patch, inhalant, or suppository.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions comprise about 1 mg to about 1000 mg of the compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and further comprise a second active ingredient. The second active ingredient can be any immunomodulator or anti-tumour agent known in the art, including without limitation, chemotherapeutics, immunotherapeutics, cell signal transduction inhibitors, cell signal transduction inhibitors, alkylating agents, topoisomerase inhibitors,  mitosis inhibitors, antihormonal agents, etc. Examples of such immunomodulators or anti-tumour agents are, platinum based chemotherapeutics (e.g., Cisplatin (DDP) , Carboplatin (CBP) , Sulfato-1, 2-diaminocyclohexane platinum (SHP) , Nedaplatin, Oxaliplatin (OXA) , Laboplatin) , Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Etoposide, Mitoxantrone, CTLA-4 inhibitors, anti-CTLA-4 antibodies, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, anti-PD-1/PD-L1 antibodies, CD39 inhibitors, anti-CD39 antibodies, CD73 inhibitors, anti-CD73 antibodies, CCR2 inhibitors, anti-CCR2 antibodies, EGFR inhibitors, CDK 4/6 inhibitors, MELK inhibitors, OX40 agonists, antiandrogen inhibitors, IgG4 isotype antibodies, tyrosine kinase inhibitors, DNA methyltransferase inhibitors, Hsp90 inhibitors, FGFR inhibitors, mTOR inhibitors, aromatase inhibitors, VEGF inhibitors, LHRH antagonists, PI3K inhibitors, AKT inhibitors, aurora kinase inhibitors, MEK inhibitors, HDAC inhibitors, BET inhibitors, PIK3CA inhibitors, proteasome inhibitors, other SERDs, farnesyltransferase inhibitors, VEGF-Aantibodies, ErbB3 (Her3) antibodies, proteasome inhibitors, protein kinase Cβ inhibitors, anti-IGF-1R antibodies, anti-HER2 antibodies, SERMs, IGF inhibitors, anti-IgG antibodies and the like. Representative examples of the anti tumour agents for treating cancers or tumors may include, but are not limited to, cisplatin, carboplatin, SHP, nedaplatin, oxaliplatin, laboplatin, docetaxel, paclitaxel, doxorubicin, etoposide, mitoxantrone, vincristine, vinblastine, gemcitabine, cyclophosphamide, chlormabucil, carmustine, methotrexate, fluorouracil, actinomycin, epirubicin, anthracycline, bleomycin, mitomycin-C, irinotecan, topotecan, teniposide interleukin, interferon, tremelimumab, ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, IPH 52, IPH 53, CPI-006, plozalizumab, MLN1202, cetuximab, lapatinib, erlotinib, gefitinib, neratinib, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansine, pertuzumab, MCLA-128, anastrazole, raloxifene, G1T38, tamoxifen, goserelin, enzalutamide, vorinostat, entinostat, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, cediranib, dasatinib, GDC-0980, gedatolisib, alpelisib, BKM120, copanlisib, AZD8835, GDC-0941, taselisib, temsirolimus, everolimus, sapanisertib, AZD5363, MK2206, panitumumab, pembrolizumab, sorafenib, palbociclib, abemaciclib, ribociclib, crizotinib, dovitinib, ruxolitinib, azacitidine, CC-486, HSP90 ganetespib, Debio 1347, erdafitinib, vitusertib, alisertib, selumetinib, GS-5829, GSK525762, MLN9708, GDC-0810, AFP464, tipifarnib, seribantumab,  bortezomib, enzastaurin, AVE1642, xentuzumab, dalotuzumab, AMG 479, and the like.
The treatment of Adenosine receptor-associated diseases defined hereinafter may be applied as a sole therapy or may involve, in addition to the compound of the invention, conventional surgery or radiotherapy or chemotherapy or immunotherapy. Such chemotherapy may include one or more of the following chemotherapeutics: Cisplatin (DDP) , Carboplatin (CBP) , Sulfato-1, 2-diaminocyclohexane platinum (SHP) , Nedaplatin, Oxaliplatin (OXA) , Laboplatin, Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Etoposide, or Mitoxantrone. Such immunotherapeutics may include one or more of the following anti-tumour agents: (i) an anti-CTLA-4 antibody; (ii) an anti-PD-1 antibody; (iii) an anti-PD-L1 antibody; (iv) an anti-CD73 antibody; (v) an anti-CD39 antibody; or (vi) an anti-CCR2 antibody.
Particularly an anti-CTLA-4 antibody is tremelimumab (as disclosed in US 6,682,736) . In another aspect of the invention, particularly an anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab (marketed by Bristol Myers Squib as 
Figure PCTCN2019105591-appb-000036
) .
Particularly an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed in US 20130034559 (MedImmune) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed US 2010/0203056 (Genentech/Roche) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed US 20090055944 (Medarex) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-L1 antibody is an antibody as disclosed US 20130323249 (Sorrento Therapeutics) .
Particularly an anti-PD-1 antibody is MRK-3475 (Merck) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-1 antibody is Nivolumab, or an anti-PD-1 antibody as disclosed in WO 2006/121168 or US 8,008,449 (Medarex) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in WO2009/101611 (CureTech) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in WO2012/145493 (Amplimmune) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in US 7,488,802 (Wyeth/MedImmune) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as disclosed in US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas) . In another aspect of the invention, particularly an anti-PD-1 antibody is an antibody as  disclosed in WO 99/42585 (Agonox) , WO 95/12673 and WO 95/21915.
Particularly an anti-CD39 antibody is IPH52 (Innate Pharmaceuticals) .
Particularly an anti-CD73 antibody is CPI-006 (Corvus Pharmaceuticals) or IPH53 (Innate Pharmaceuticals) .
Particularly an anti-CCR2 antibody is plozalizumab (Takeda Pharmaceuticals International Co. ) or MLN1202 (Millennium Pharmaceuticals) .
According to this aspect of the invention, there is provided a combination suitable for use in the treatment of an Adenosine receptor-associated disease, especially cancer, comprising a compound of formula (I) as defined hereinbefore or a pharmaceutically acceptable salt thereof and any one or more of the chemotherapeutics listed above and/or any one or more of the immonotherapeutics listed under (i) – (vi) above.
For example, the compounds of present disclosure may be provided in combination with an anti-PD1/PD-L1 antibody. In some specific embodiments, the compounds of present disclosre may be provided in combination with an an anti-PD1/PD-L1 antibody and further in combination of an anti-CTLA-4, CD38, CD73, or CCR2 antibody.
According to this aspect of the present disclosure, there is provided a combination suitable for use in the treatment of cancer comprising a compound of formula (I) as defined hereinbefore or a pharmaceutically acceptable salt thereof and any one of the immunomodulators or anti tumour agents listed above.
Therefore in a further aspect of the present disclosure, there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or chemotherapeutics selected from one listed above.
Herein, where the term “combination” is used, it is to be understood that this refers to simultaneous, separate or sequential administration. In some embodiments, “combination” refers to simultaneous administration. In another aspect of the present disclosure, “combination” refers to separate administration. In a further aspect of the present disclosure, “combination” refers to sequential administration. Where the administration is sequential or separate, the delay in administering the second component should not be such as to lose the beneficial effect of the combination.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided a  pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from those listed above, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier for use in producing an immunomodulating or anti-cancer effect.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier for use in treating NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer (etc. ) .
According to a further aspect of the present present disclosure, there is provided a kit comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above.
According to a further aspect of the present present disclosure, there is provided a kit comprising:
a) a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a first unit dosage form;
b) an immunomodulator or anti-tumour agent selected from one listed above in a second unit dosage form; and
c) container for containing said first and second dosage forms.
In addition to their use in therapeutic medicine, the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are also useful as pharmacological tools in the development and standardisation of in vitro and in vivo test systems for the evaluation of the activity or the expression of adenosine receptors in laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys, rats and mice, as part of the search for new therapeutic agents.
In the above other pharmaceutical composition, process, method, use and medicament manufacture features, the alternative and preferred embodiments of the compounds of the present disclosure, described herein also apply.
Method for Treatment
The present disclosure provides a method of treating a disease associated with adenosine receptors (including, for example, A1, A2a, and/or A2b, particularly A2a) by administering to a subject a therapeutically effective amount of one or more compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure.
As used herein, the term “disease associated with adenosine receptors ” or “AR associated disease” refers to a disease whose onset or development or both is associated with the genomic alterations, expression, over-expression, degradation or activity of AR (including, for example, A1, A2a, and/or A2b, especially A2a) , as the case may be. Examples include but are not limited to, inflammatory disorders, cancer, Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, sepression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, acute heart failure (AHF) and chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , asthma, and other diseases. In certain embodiments, AR associated disease refers to a disease that will be treated by inhibition of the effect of Adenosine receptor.
In some embodiments, the AR associated disease is cancer, preferably an AR-expressing cancer, or AR-overexpressing cancer. An “AR-expressing cancer” is one that involves cancer cells or tumor cells having AR protein, such as A2a, A1 and/or A2b, present at their cell surface. An “AR-overexpressing cancer” is one which has significantly higher levels of AR protein, such as A2a, A1 and/or A2b, at the cell surface of a cancer or tumor cell, compared to a noncancerous cell of the same tissue type. Such overexpression may be caused by gene amplification or by increased transcription or translation. Adenosine receptor expression or overexpression may be determined in a diagnostic or prognostic assay by evaluating increased levels of the AR proteins present on the surface of a cell (e.g. via an immunohistochemistry assay; IHC) . Alternatively, or additionally, one may measure levels of AR-encoding nucleic acid in the cell, e.g. via fluorescent in situ hybridization (FISH; see  WO98/45479 published October, 1998) , southern blotting, or polymerase chain reaction (PCR) techniques, such as real time quantitative PCR (RT-PCR) (Methods 132: 73-80 (1990) ) . Aside from the above assays, various in vivo assays are available to one skilled in the art. For example, one may expose cells within the body of the patient to an antibody which is optionally labeled with a detectable label, e.g. a radioactive isotope, and binding of the antibody to cells in the patient can be evaluated, e.g. by external scanning for radioactivity or by analyzing a biopsy taken from a patient previously exposed to the antibody.
In particular, the cancers include but are not limited to, lung cancer (e.g. non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, large cell lung cancer, squamous cell lung cancer) , renal cell carcinoma (RCC) , prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, bone cacner, uterine cancer, colon cancer, leukemia, glioblastoma, melanoma, chondrosarcoma, brain cancer, cholangiocarcinoma, osteosarcoma, lymphoma, adenoma, myeloma, hepatocellular carcinoma, adrenocortical carcinoma, pancreatic cancer, bladder cancer, liver cancer, gastric cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, testicular cancer, skin cancer, kidney cancers, mesothelioma, neuroblastoma, thyroid cancer, head and neck cancers, esophageal cancers, eye cancers, nasopharyngeal cancer, or oral cancer. In some embodiments, the cancer is NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer. The cancer as mentioned herein can be at any stage, unless otherwise specified. In some embodiments, the cancer is early stage cancer. In some embodiments the cancer is locally advanced cancer. In some embodiments the cancer is locally advanced and/or metastatic cancer. In some embodiments the cancer is invasive cancer. In some embodiments the cancer is a cancer resistant to existing therapies.
In some embodiments, the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, of the present disclosure possess potency of treating cancer (e.g., NSCLC, RCC, prostate cancer, breast cancer) . In addition, the compounds of the present present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be useful in the treatment of other Adenosine receptor-associated diseases, for example Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, sepression, cognitive impairment, HIV, ADA-SCID, AHF and chronic heart failure, Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or Asthma.
As used herein, the terms “treatment” and “treat” refer to reversing, alleviating, delaying  the onset of, or inhibiting the progress of a disease or disorder, or one or more symptoms thereof, as described herein. In some embodiments, treatment may be conducted after one or more symptoms have developed. In other embodiments, treatment may be conducted in the absence of symptoms. For example, treatment may be conducted to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (e.g. in light of a history of symptoms and/or in light of genetic or other susceptibility factors) . Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example to present or delay their recurrence.
The therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salts thereof as provided herein will depend on various factors known in the art, such as body weight, age, past medical history, present medications, state of health of the subject and potential for cross-reaction, allergies, sensitivities and adverse side-effects, as well as the administration route and extent of disease development. Dosages may be proportionally reduced or increased by one skilled in the art (e.g. physician or veterinarian) as indicated by these and other circumstances or requirements.
Use of Compounds
In certain embodiments, the present disclosure provides use of the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical composition of the present disclosure in the manufacture of medicaments for the treatment of AR associated diseases. Exemplary AR associated diseases include but are not limited to cancer (e.g. NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer) , and other diseases.
In such situation, the present disclosure also provides a method of screening patient suitable for treating with the compounds or pharmaceutical composition of the present disclosure alone or combined with other ingredients (e.g. a second active ingredient, e.g. anti-tumour agent) . The method includes sequencing the tumor samples from patients and detecting the accumulation or activation of AR.
According to another aspect of the present disclosure, there is therefore provided a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore for use as a medicament.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided the use of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined  hereinbefore in the manufacture of a medicament for modulating adenosine receptors in a warm-blooded animal such as man.
The term “modulate” , “modulating” or “modulation” when used in connection with adenosine receptors, refers to an action or result of changing the expression, degradation, and/or activity of the adenosine receptors.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided the use of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore in the manufacture of a medicament for the treatment of AR associated diseases in a warm-blooded animal such as man.
According to this aspect of the present disclosure, there is provided the use of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore in the manufacture of a medicament for the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man.
According to a further feature of the present disclosure, there is provided the use of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore in the manufacture of a medicament for use in the treatment of NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer
According to a further feature of the present disclosure, there is provided the use of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore in the manufacture of a medicament for use in the treatment of breast cancer.
According to a further feature of this aspect of the present disclosure, there is provided a method of modulatingadenosine receptors in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment, which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
According to a further feature of this aspect of the present disclosure, there is provided a method of treating AR associated diseases in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment, which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
According to a further feature of this aspect of the present disclosure, there is provided a method for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment, which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
According to a further feature of this aspect of the present disclosure, there is provided a method of producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment, which comprises (1) determining whether or not the warm blooded animal has an AR-expressing cancer and (2) if so administering to said animal an effective amount of the compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
According to an additional feature of this aspect of the present disclosure, there is provided a method of treating NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer, in a warm-blooded animal, such as man, in need of such treatment, which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore, for use in modulating AR in a warm-blooded animal such as man.
According to a further aspect of the present disclosure, there is provided a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore, for use in the treatment of AR associated diseases in a warm-blooded animal such as man.
According to this aspect of the present disclosure, there is provided a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore, for use in the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man.
According to a further feature of the present disclosure, there is provided a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinbefore, for use in the treatment of NSCLC, RCC, prostate, or breast cancer.
EXAMPLES
The followings further explain the general methods of the present disclosure. The  compounds of the present disclosure may be prepared by the methods known in the art. The following illustrates the detailed preparation methods of the preferred compounds of the present disclosure. However, they are by no means limiting the preparation methods of the compounds of the present disclosure.
Example 1.
Preparation of 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 1)
SCHEME 1
Figure PCTCN2019105591-appb-000037
Step 1. 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine
Into a 2-L round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6-dichloropyrimidin-2-amine (30 g, 182.9 mmol, 1 equiv) , (4-fluorophenyl) boronic acid (25.6 g, 182.9 mmol, 1.00 equiv) , K 2CO 3 (50.8 g, 367.7 mmol, 2.0 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (14.9 g, 18.3 mmol, 0.10 equiv) , 1, 4-dioxane (1000 mL) , H 2O (140 mL) . The resulting solution was stirred for 5 hours at 35℃. The solvent was removed and the resulting solution was diluted with 500 mL of water. The resulting solution was extracted with 3 x 500 mL of ethyl acetate and the organic layers were combined. The resulting solution was washed with 2 x 800 mL of sat. NaCl and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was re-crystallized from DCM: MeOH in the ratio of 10: 1. This resulted in 30 g (60.86%) of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  += 224.0.  1H NMR: (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.03 (1H, s) , 7.22 –7.10 (2H, m) , 8.03 –7.93  (2H, m) .
Step 2. 5-bromo-4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine
Into a 2-L round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed DMF (1200 mL, 15506.1 mmol, 76.2 equiv) , 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (45.5 g, 203.5 mmol, 1 equiv) , NBS (43.5 g, 244.4 mmol, 1.2 equiv) . The resulting solution was stirred for 5 hours at 18℃. The reaction was then quenched by the addition of 1000 mL of water. The reaction was filtered and the filter cake was combined. This resulted in 31.5 g (46.1%) of 5-bromo-4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , M + = 304.0.  1H NMR: (300 MHz, Methanol-d 4) δ7.26 –7.11 (2H, m) , 7.69 (2H, ddd) .
Step 3. 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine
Into a 1-L round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed EtOH (500 mL, 8606.8 mmol, 82.7 equiv) , 5-bromo-4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (31.5 g, 104.1 mmol, 1 equiv) , hydrazine hydrate (15.6 mL, 321.0 mmol, 3.1 equiv) . The resulting solution was stirred for 5 hours at 75℃ in an oil bath. The solids were collected by filtration. The solid was slurried with MTBE and collected by filtration. This resulted in 28 g (88.40%) of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , M + = 298.0.  1H NMR: (400 MHz, Methanol-d 4) δ7.24 –7.11 (2H, m) , 7.63 –7.50 (2H, m) .
Step 4.  N'- (2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydra zide
A mixture of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (20 g, 67.1 mmol, 1 equiv) , T3P (42.7 g, 134.2 mmol, 2 equiv) , TEA (20.4 g, 201.3 mmol, 3 equiv) and 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (20 g, 67.1 mmol, 1 equiv) in DMF (300 mL) was stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The residue was adjusted to pH 9 with saturated NaHCO 3 (aq. ) . The resulting mixture was diluted with water (250 mL) . The precipitated solid was collected by filtration and washed with PE to afford  N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydraz ide (16.3 g, 55.8%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 435.1.
Step 5.  8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine
Into a 40 ml Vessel were added N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydra zide (1.0 g, 2.5 mmol, 1 equiv) and (E) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (5.0 mL, 24.6 mmol, 10.0 equiv) at room temperature, stirred for 2 hours at 120℃, cooled to room temperature, added methanol (5.0 ml) , concentrated, washed with i-Pr-O-Methyl ether/methanol (10/1) afford to 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (850 mg) as an off-white sold. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 417.1.
Step 6. Preparation of  5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 1)
Into a 10 mL sealed tube were added 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (120 mg, 0.29 mmol, 1 equiv) , 6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclohexa-2, 4-dien-1-one (134.7 mg, 0.58 mmol, 2 equiv) , K 3PO 4 (122.1 mg, 0.58 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (23.5 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (1 mL) at 80℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The crude product (80 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 25%B to 34%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.25 min) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 1) (20 mg, 15.6%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 446.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.57 (3 H, s) , 4.50 (2 H, d) , 6.43 (1 H, d) , 7.04 –7.15 (2 H, m) , 7.19 (1 H, dd) , 7.42 (1 H, dt) , 7.51 –7.61 (2 H, m) ,  7.66 (1 H, ddd) , 7.80 (1 H, d) , 8.33 (1 H, dt) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 1.
Figure PCTCN2019105591-appb-000038
Figure PCTCN2019105591-appb-000039
Figure PCTCN2019105591-appb-000040
Figure PCTCN2019105591-appb-000041
Example 4.
Preparation of 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 4)
SCHEME 2
Figure PCTCN2019105591-appb-000042
Step 1.  N'- (2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazi de
A mixture of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (2.1 g, 7.04 mmol, 1 equiv) , HATU (5.4 g, 14.1 mmol, 2.0 equiv) , TEA (2.9 g, 28.18 mmol, 4.0 equiv) and 2- (2, 6-difluorophenyl) acetic acid (1.8 g, 10.6 mmol, 1.5 equiv) in DMF (25 mL) was stirred for 3 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (50 mL) at room temperature. The product was collected by filtration and dried in vacuum to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazi de (2 g, 62.8%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 451.9.  1H NMR: (400 MHz,  DMSO-d 6) δ 6.38 (1H, s) , 6.93 –7.14 (3H, m) , 7.20 –7.33 (2H, m) , 7.33 –7.44 (1H, m) , 7.48 –7.65 (2H, m) , 8.59 –8.75 (1H, m) , 10.09 –10.16 (1H, m) .
Step 2.  8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin- 5-amine
A mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazi de (1.9 g, 4.3 mmol, 1 equiv) and (E) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (4.4 g, 21.6 mmol, 5.0 equiv) in toluene (35 mL) was stirred for 12 hours at 110℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was re-crystallized from ethyl acetate/PE (5: 1) to afford 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (1.3 g, 69.4%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 436.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.55 (1H, s) , 7.11 (3H, dt) , 7.24 -7.36 (2H, m) , 7.36 -7.47 (1H, m) , 7.67 -7.77 (2H, m) , 8.06 (2H, s) .
Step 3.  2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 4)
A mixture of 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.2 mmol, 1 equiv) and [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] boronic acid (87.9 mg, 0.5 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (33.7 mg, 0.05 mmol, 0.2 equiv) and K 3PO 4 (146.7 mg, 0.69 mmol, 3 equiv) in dioxane/H 2O (2.4 mL) was stirred for 10 hours at 90℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EtOAc = 2: 1 to 1: 1) , then the crude product (28 mg) was purified by Prep-HPLC to afford 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 4) (12 mg, 10.20%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M- tBu+H]  + = 501.3.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 1.30 (s, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 6.96 –7.11 (m, 3H) , 7.31 –7.38 (m, 1H) , 7.39 –7.45 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 4.
Figure PCTCN2019105591-appb-000043
Figure PCTCN2019105591-appb-000044
Example 7.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 7)
SCHEME 3
Figure PCTCN2019105591-appb-000045
Step 1. N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3- thiazol-4-yl) acetohydrazide
To a solution of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (400 mg, 1.3 mmol) , 2- (1, 3-thiazol-4-yl) acetic acid (384 mg, 2.7 mmol) , TEA (543 mg, 5.4 mmol) in DMSO (10 mL) was added HATU (1.27 g, 3.4 mmol) . Stirred at 25℃ for 4 hours. The resulting mixture was poured into 100 mL water and filtered. The solid was dried in vacuum to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-4-yl) acetohydrazide (326 mg, 57.4%) as a light brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 425.1.
Step 2. 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] -  [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol- 4-yl) acetohydrazide (326 mg, 0.8 mmol) in trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate (4 mL) was stirred at 120℃ for 16 hours. The resulting solution was quenched with 15 mL water. Extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residual solid was washed with EtOAc/MeOH (5/1, 10 mL) and filtered. The solid was dried in vacuum to afford 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (164 mg, 52.5%) as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 405, 4.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.40 (s, 2H) , 7.33 (dd, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.66-7.79 (m, 2H) , 8.15 (s, 2H) , 9.05 (d, 1H) .
Step 3. 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4- yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (pyrazin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (144 mg, 0.4 mmol) , (2-methylpyridin-4-yl) boronic acid (110 mg, 0.8 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (66 mg, 0.1 mmol) , K 3PO 4 (258 mg, 1.2 mmol) in dioxane (20 mL) and water (5 mL) was stirred at 100℃ for 16 hours. Concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (10: 1) to afford a crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1 %NH 3. H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 30%B to 55%B in 7 min; 220/254 nm; Rt: 6.42 min) to afford 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 7) (44.5 mg, 26%) as an white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 418.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.38 (s, 3H) , 4.37 (s, 2H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.08-7.22 (m, 3H) , 7.31-7.42 (m, 2H) , 7.51 (dd, 1H) , 8.16 (s, 2H) , 8.33 (d, 1H) , 9.03 (d, 1H) .
Example 8.
Preparation of 2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 8)
SCHEME 4
Figure PCTCN2019105591-appb-000046
Step 1. N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] - 2- (3-chlorophenyl) acetohydrazide
To a solution of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (400 mg, 1.3 mmol) , 2- (3-chlorophenyl) acetic acid (458 mg, 2.7 mmol) , TEA (543 mg, 5.4 mmol) in DMSO (10 mL) was added HATU (1.3 g, 3.4 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 4 hours, then poured into 100 mL water and filtered. The solid was dried in vacuum to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (3-chlorophenyl) acetohydrazide (560 mg, 92%) as a grey-green solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 452.1.
Step 2. 8-bromo-2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -  [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (3-chlorophenyl) acetohydrazide (663 mg) in trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate (4 mL) was stirred at 120℃ for 16 hours. The resulting solution was quenched with 15 mL water. Extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residual solid was washed with EtOAc/MeOH (5/1, 12 mL) and filtered. The solid was dried in vacuum to afford 8-bromo-2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-a mine (305 mg, 48%) as a dark-grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 434.1.
Step 3. 2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2- methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of 8-bromo-2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo  [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (150 mg, 0.35 mmol) , (2-methylpyridin-4-yl) boronic acid (95 mg, 0.7 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (57 mg, 0.1 mmol) , K 3PO 4 (220.8 mg, 1.0 mmol) in dioxane (20 mL) and water (5 mL) was stirred at 100℃ for 16 hours. Concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (30: 1) to afford a crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 40%B to 60%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 5.83 min) to afford 2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 8) (6.8 mg, 4.4%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  += 445.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.39 (s, 3H) , 4.23 (s, 2H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.08-7.21 (m, 3H) , 7.24-7.46 (m, 6H) , 8.16 (s, 2H) , 8.33 (d, 1H) .
Example 11.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- (thiazol-2-ylmethyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 11)
SCHEME 5
Figure PCTCN2019105591-appb-000047
Step 1. N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3- thiazol-2-yl) acetohydrazide
To a solution of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (400 mg, 1.3 mmol) , 2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetic acid (384 mg, 2.7 mmol) , TEA (543 mg, 5.4 mmol) in DMSO (10 mL) was added HATU (1.3 g, 3.4 mmol) . Stirred at 25℃ for 4 hours. The  resulting mixture was poured into 100 mL water and filtered. The solid was dried in vacuum to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetohydrazide (336 mg, 59%) as a dark-grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 423, 4.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.05 (s, 2H) , 6.42 (s, 2H) , 7.28 (t, 2H) , 7.54-7.70 (m, 3H) , 7.75 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) .
Step 2. 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4]  triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetohydrazide (336 mg) in trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate (4 mL) was stirred at 120℃ for 16 hours. The resulting solution was quenched with 15 mL water. Extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residual solid was washed with EtOAc/MeOH (5/1, 12 mL) and filtered. The solid was dried in vacuum to afford 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (126 mg, 39%) as a light brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 405, 4.  1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.65 (s, 2H) , 7.26-7.40 (m, 2H) , 7.63-7.80 (m, 4H) , 8.18 (s, 2H) .
Step 3.  7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- (thiazol-2-ylmethyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyri midin-5-amine (Cmpd. 11)
A mixture of 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (126 mg, 0.31 mmol) , (2-methylpyridin-4-yl) boronic acid (85.2 mg, 0.62 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (50.8 mg, 0.06 mmol) , K 3PO 4 (198.0 mg, 0.93 mmol) in dioxane (20 mL) and water (5 mL) was stirred at 100℃ for 16 hours. Concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (10: 1) to afford a crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 30%B to 35%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 5.77 min) to afford 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- (thiazol-2-ylmethyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyri midin-5-amine (Cmpd. 11) (25.7 mg, 15%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + =  418.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.39 (s, 4H) , 4.62 (s, 2H) , 6.97-7.05 (m, 1H) , 7.09-7.22 (m, 3H) , 7.32-7.44 (m, 2H) , 7.62-7.78 (m, 2H) , 8.22 (s, 2H) , 8.33 (dd, 1H) .
Example 12.
Preparation of 2- [1- (2, 6-difluorophenyl) ethyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 12)
SCHEME 6
Figure PCTCN2019105591-appb-000048
Step 1. 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5-iodopyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (2 g, 8.94 mmol, 1 equiv) in AcOH (30 mL) was added NIS (4.0 g, 17.89 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 days at room temperature. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (100 mL) . The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (2 x 50 mL) and dried under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (97: 3) to afford 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5-iodopyrimidin-2-amine (2 g, 64.0%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 350.0.  1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 –7.36 (m, 4H) , 7.51 –7.73 (m, 2H) .
Step 2. 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5-iodopyrimidin-2-amine (900 mg, 2.57 mmol, 1 equiv) , (2-methylpyridin-4-yl) boronic acid (705.3 mg, 5.2 mmol, 2.0 equiv) and Cs 2CO 3 (2516.8 mg, 7.7 mmol, 3 equiv) in 1, 4-dioxane (30 mL) and H 2O (5 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (188.4 mg, 0.26 mmol, 0.1 equiv) in portions at room temperature under  nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 45℃ under nitrogen atmosphere overnight. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2 /MeOH (97: 3) to afford 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (800 mg, 98.71%) as a Brown yellow State. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 315.2.
Step 3. 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine
A mixture of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (460 mg, 1.5 mmol) , NH 2NH 2. H 2O (219 mg, 4.4 mmol) in EtOH (20 mL) was stirred at 80℃for 3 hours. Concentrated to dryness. The residue was diluted with EtOAc/MeOH (5/1, 12 mL) and filtered. The solid was dried in vacuum to afford 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (420 mg, 92%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 311.2.
Step 4. N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4- yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) propanehydrazide
To a solution of 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (140 mg, 0.45 mmol) , 2- (2, 6-difluorophenyl) propanoic acid (168 mg, 0.9 mmol) , TEA (183 mg, 1.8 mmol) in DMSO (6 mL) was added HATU (429 mg, 1.1 mmol) . Stirred at 25℃ for 1 hour. Quenched with water (30 mL) and sat. NaHCO 3 (30 mL) and filtered. The solid was dried in vacuum to afford N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) propanehydrazide (160 mg, 74.12%) as a dark-yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 479.3.
Step 5.  2- [1- (2, 6-difluorophenyl) ethyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [ 1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 12)
A mixture of N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) propanehydrazide (90 mg, 0.18 mmol) in trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate (3 mL) was stirred at 120℃ for 16 hours. Quenched with 15 mL water. Extracted with DCM (3 x 15 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4,  filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 30/1) to afford crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 40%B to 60%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.27 min) to afford 2- [1- (2, 6-difluorophenyl) ethyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 12) (21.1 mg, 24%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 461.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.77 (d, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 4.71 (d, 1H) , 6.95-7.20 (m, 6H) , 7.35 (ddt, 3H) , 8.06 (s, 2H) , 8.30 (d, 1H) .
Example 13.
Preparation of 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 5-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 13)
SCHEME 7
Figure PCTCN2019105591-appb-000049
Step 1. 2, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine
A solution/mixture of 4-bromo-2, 5-dimethylpyridine (530 mg, 2.8 mmol, 1 equiv) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1085.1 mg, 4.2 mmol, 1.5 equiv) , AcOK (838.7 mg, 8.5 mmol, 3 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (208.4 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (10 mL) was stirred for 1 min at 90℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 10: 1) to afford 2, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (389 mg, 46.9%) as a white semi-solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 234.3.
Step 2.  2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 5-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazo lo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 13) 
To a solution of 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.23 mmol, 1 equiv) and 2, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (80.5 mg, 0.35 mmol, 1.50 equiv) in dioxane (9 mL) and water (1 mL) were added K 3PO 4 (146.7 mg, 0.69 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (16.9 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) . After stirring for 2 min at 90℃under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions to afford 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 5-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 13) (5.8 mg, 5.4%) as a light yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 461.2.  1H NMR: (400 MHz, Methanol-d 4) δ 2.1 (s, 3H) , 2.7 (s, 3H) , 4.3 (s, 2H) , 6.9 -7.1 (m, 3H) , 7.3 (ddd, J = 15.0, 8.4, 6.5 Hz, 1H) , 7.4 -7.4 (m, 2H) , 7.7 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H) .
Compound listed in the table below was prepared using methods described in Example 13.
Figure PCTCN2019105591-appb-000050
Example 15.
Preparation of 2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 15)
SCHEME 8
Figure PCTCN2019105591-appb-000051
Step 1. N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (6- chloropyridin-2-yl) acetohydrazide
To a solution of 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (530 mg, 1.7 mmol) , 2- (6-chloropyridin-2-yl) acetic acid (586 mg, 3.4 mmol) , TEA (691 mg, 6.8 mmol) in DMSO (4 mL) was added HATU (1.6 g, 4.3 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. Quenched with 100 mL water. 20 mL sat. NaHCO 3 was added, then filtered. The solid was dried in vacuum to afford N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (6-chloropyridin-2-yl) acetohydrazide (600 mg, 75%) as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 464.2.
Step 2. 2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2- methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 15)
A mixture of N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (6-chloropyridin-2-yl) acetohydrazide (600 mg, 1.3 mmol) in trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate (4 mL) was stirred at 120℃ for 16 hours. The resulting mixture was quenched with 15 mL water. Extracted with DCM (3 x 15 mL) . The organic layer was separated and dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH=30/1) to afford 2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (330 mg) as a light brown solid. 50 mg of this crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 35%B to 40%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.57 min) to  afford 2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 15) (20 mg) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 446.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.37 (s, 3H) , 4.35 (s, 2H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.08-7.20 (m, 3H) , 7.29-7.43 (m, 4H) , 7.81 (t, 1H) , 8.17 (s, 2H) , 8.32 (d, 1H) .
Example 17.
Preparation of 2- ( (6- (dimethylamino) pyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 17)
SCHEME 9
Figure PCTCN2019105591-appb-000052
Step 1.  2- ( (6- (dimethylamino) pyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 17)
Into a solution of 2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 15, 80 mg, 0.18 mmol, 1 equiv) in DMF (2 mL) were added dimethylamine (1 mL, 2.00 mmol, 11.15 equiv) in THF (1 mL) . The final reaction mixture was irradiated with microwave radiation for 90 min at 190℃. The resulting solution was diluted with 15 mL of EA. The resulting mixture was washed with 3 x10 ml of water and 2 x10 ml of saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product (20 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions: (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3. H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min) . This resulted in 10 mg (12.26%) of 6- [ [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-y l] methyl] -N, N-dimethylpyridin-2-amine as a solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 455.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.37 (3H, s) , 2.98 (6H, s) , 4.15 (2H, s) , 6.45 (2H, d) , 7.00 (1H, d) , 7.08 –7.22 (3H, m) , 7.31–7.46 (3H, m) , 8.16 (2H, s) , 8.32 (1H, d) .
Example 19.
Preparation of 6- ( (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-2-yl) methyl) picolinonitrile (Cmpd. 19)
SCHEME 10
Figure PCTCN2019105591-appb-000053
Step 1.  6- ( (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-2-yl ) methyl) picolinonitrile (Cmpd. 19)
Into a 8-mL vial, was placed a solution of 2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (40 mg, 0.09 mmol, 1 equiv) in THF/H 2O (6/2 mL) , zincdicarbonitrile (8.4 mg, 0.07 mmol, 0.80 equiv) , tBuXPhos Pd G3 (14.3 mg, 0.02 mmol, 0.20 equiv) , tBuXphos (18.6 mg, 0.03 mmol, 0.30 equiv) . The resulting solution was stirred for 12 hours at 70℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The mixture was purified by TLC (DCM: MeOH=20: 1) to afford a yellow solid (50 mg) . The residue was purified by Prep-HPLC Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH 4HCO 3 + 0.1%NH 3. H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 40%B to 50%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6.85 min. The fractions containing the product was evaporated to afford 6- [ [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] methyl] pyridine-2-carbonitrilen (15 mg, 38.31 %) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 437.0.  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 2.47 (3H, s) , 4.48 (2H, s) , 6.98 –7.06  (2H, m) , 7.07 –7.11 (1H, m) , 7.27 –7.32 (1H, m) , 7.39 –7.45 (2H, m) , 7.74 (2H, ddd) , 7.94 (1H, t) , 8.29 (1H, dd) .
Example 20.
Preparation of 5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 20)
SCHEME 11
Figure PCTCN2019105591-appb-000054
Step 1. 1, 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate
Into a 50 mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed DMSO (20 mL) , 3- (difluoromethoxy) -2-fluoropyridine (1.1 g, 6.7 mmol, 1 equiv) , 1, 3-dimethyl propanedioate (1.1 g, 8.1 mmol, 1.2 equiv) , Cs 2CO 3 (6.6 g, 20.2 mmol, 3 equiv) . The resulting solution was stirred for 16 hours at 100℃ in an oil bath. The reaction was then quenched by the addition of 50 mL of water. The resulting solution was extracted with 2 x 100 mL of ethyl acetate and the organic layers combined. The resulting solution was washed with 3 x 100 mL of brine and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was applied onto a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1: 3) . This resulted in 1 g (51.7%) of 1, 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate as yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 276.0.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.71 (6H, s) , 5.21 (1H, s) , 7.29 (1H, t) , 7.52 (1H, dd) , 7.72 (1H, dq) , 8.41 (1H, dd) .
Step 2. methyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate
Into a 50 mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of  nitrogen, was placed DMSO (20 mL) , 1, 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate (950 mg, 3.45 mmol, 1 equiv) , LiCl (365.9 mg, 8.6 mmol, 2.5 equiv) , H 2O (62.2 mg, 3.5 mmol, 1 equiv) . The resulting solution was stirred for 5 hours at 120℃ in an oil bath. The reaction was then quenched by the addition of 50 mL of water. The resulting solution was extracted with 3 x 50 mL of ethyl acetate and the organic layers combined. The resulting solution was washed with 3 x 50 mL of brine and the organic layers combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1: 2) . This resulted in 480 mg (61.5%) of methyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate as yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 218.0.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.63 (3H, s) , 3.89 (2H, s) , 7.06 –7.43 (1H, m) , 7.44 (1H, dd) , 7.67 (1H, dq) , 8.39 (1H, dd) .
Step 3. sodium 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate
Into a 50 mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed EtOH (20 mL) , methyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate (210 mg, 1.0 mmol, 1 equiv) , NaOH (58.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 equiv) . The resulting solution was stirred for 2 hours at 50℃. The mixture solution was filtered and the filter cake was dried under vacuum. This resulted in 160 mg (72.0%) of sodium 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 204.0.  1H NMR: (400 MHz, D 2O) δ 3.67 (2H, s) , 6.71 (1H, t) , 7.30 (1H, dd) , 7.59 (1H, d) , 8.21 (1H, dd) .
Step 4.  N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl]  acetohydrazide
Into a 100 mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed DMF (20 mL) , EtOAc (20 mL) , 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (251.6 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv) , sodium 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate (190 mg, 0.8 mmol, 1 equiv) , T3P (537.1 mg, 1.7 mmol, 2 equiv) , Et 3N (170.8 mg, 1.7 mmol, 2 equiv) . The resulting solution was stirred for 16 hours at 15℃. The solvent was removed under vacuum and water (20 mL) was added, the mixture was filtered and the filter cake was combined. This resulted in 186  mg (44.2%) of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetohydrazide as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + =485.1.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.83 (1H, s) , 6.44 (1H, s) , 7.22 –7.53 (2H, m) , 7.51 –7.74 (2H, m) , 8.41 (1H, d) , 8.68 (1H, s) , 10.10 (1H, s) .
Step 5.  8-bromo-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine
Into a 50 mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed Toluene (20 mL, 187.9 mmol, 516.1 equiv) , N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetohydrazide (176 mg, 0.4 mmol, 1 equiv) , (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (222.3 mg, 1.1 mmol, 3 equiv) . The resulting solution was stirred for 16 hours at 110℃ in an oil bath. The solvent was removed and the residue was purified by recrystallization with DCM: PE (1: 1) . 150 mg (92%purity) of 8-bromo-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 465.0.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.42 (1H, s) , 6.70 (3H, s) , 7.33 (5H, t) , 7.73 (2H, d) , 8.13 (1H, s) , 8.38 (1H, d) .
Step 6.  5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [ 1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 20)
Into a 20 mL vial purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed dioxane (12 mL) , H 2O (2 mL) , 8-bromo-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine (140 mg, 0.3 mmol, 1 equiv) , 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (141.5 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (24.6 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) , K 3PO 4 (191.6 mg, 0.9 mmol, 3 equiv) . The resulting solution was stirred for 6 hours at 80℃. The resulting solution was extracted with 3 x 50 mL of dichloromethane and the organic layers  combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was dissolved in 5 mL of DCM. The crude product was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH, 12: 1) and Prep-HPLC with the following conditions: Column: XBridge Prep Phenyl OBD Column 5 μm, 19*250 mm ; Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH4HCO 3 + 0.1 %NH 3. H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 32%B to 45%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6.93 min. This resulted in 12 mg (7.9%) of 5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 20) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 494.2.  1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 3.56 (3H, s) , 4.50 (2H, s) , 6.42 (1H, d) , 6.97 (3H, s) , 7.09 (2H, m) , 7.19 (1H, m) , 7.42 (1H, dd) , 7.55 (2H, m) , 7.70 (1H, m) , 7.78 (1H, d) , 8.35 (1H, dd) .
Compound listed in the table below were prepared using methods described in Example 20.
Figure PCTCN2019105591-appb-000055
Example 21.
Preparation of 5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 21)
SCHEME 12
Figure PCTCN2019105591-appb-000056
Step 1. 4, 6-dichloro-5-iodopyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 4, 6-dichloropyrimidin-2-amine (40 g, 243.9 mmol) in AcOH (300 mL) was added ICl (79.2 g, 487.8 mmol) in AcOH (100 mL) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water/ice at room temperature. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with ethanol (3 x 200 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 4, 6-dichloro-5-iodopyrimidin-2-amine (50 g, 70.7%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 290.0.
Step 2. 4-chloro-6-hydrazineyl-5-iodopyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 4, 6-dichloro-5-iodopyrimidin-2-amine (10 g, 34.5 mmol) in EtOH (80 mL) was added hydrazine (3.3 mg, 0.1 mmol) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 5 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOH (3 x 50 mL) to afford 4-chloro-6-hydrazinyl-5-iodopyrimidin-2-amine (8 g, 81.2%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 286.0.
Step 3. N'- (2-amino-6-chloro-5-iodopyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydrazide
To a stirred mixture of 4-chloro-6-hydrazinyl-5-iodopyrimidin-2-amine (10 g, 35 mmol) and 2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetic acid (6.5 g, 42 mmol) in DMF (100 mL) were added DIEA (13.6 g, 105.1 mmol) and HATU (20 g, 52.6 mmol) in portions at 0℃ under nitrogen  atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of water (500 mL) at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeOH (50 mL) and EtOAc (3 x 50 mL) to afford N- (2-amino-6-chloro-5-iodopyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydrazide (7 g, 47.3%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 423.1.
Step 4.  7-chloro-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8-iodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
To a stirred mixture of N- (2-amino-6-chloro-5-iodopyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydrazide (10 g, 0.02 mol) in (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (40 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with water/ice at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with ethanol (2 x 20 mL) and EA (3 x 50 mL) to afford 7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8-iodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (6 g, 62.7%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 405.0.
Step 5.  5- (5-amino-7-chloro-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1 -methylpyridin-2 (1H) -one
To a stirred mixture of 7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8-iodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (1 g, 2.5 mmol) and 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (871.6 mg, 3.7 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H 2O (2 mL) were added K 3PO 4 (1.6 g, 7.4 mmol) and Pd (amphos) Cl 2 (350 mg, 0.5 mmol) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10: 1) to afford 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1 -methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (500 mg, 52.4%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 386.2.
Step 6.  5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 21)
To a stirred solution of 1, 3-oxazole (200 mg, 2.9 mmol, 4.0 eq. ) in THF (3.0 ml) was added n-butyllithium (1.3 mL, 3.2 mmol, 4.4 eq. ) dropwise at -78℃ under nitrogen atmosphere, stirred for 30 min, added ZnCl 2 (1 M in THF, 5.8 mL, 5.8 mmol, 8.0 eq. ) dropwise at -78℃, stirred for 1 hour at -30℃, warmed to room temperature, added 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (100 mg, 0.73 mmol, 1 eq. ) and Pd (PPh 3)  4 (60 mg, 1.4 mmol, 0.2 eq. ) , degassed under nitrogen, heated for 15 hours at 80℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by Prep-TLC (DCM/MeOH=30/1) , and washed with ethanol to afford 5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 21) (30 mg, 27.7%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 419.2.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.42-7.34 (m, 2H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 8.20-8.16 (brs, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H) .
Example 22.
Preparation of 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 22)
SCHEME 13
Figure PCTCN2019105591-appb-000057
Step 1. 5-bromo-4, 6-dichloropyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 4, 6-dichloropyrimidin-2-amine (2.46 g, 1 equiv) , NaOAc (6.15 g) in AcOH (150 mL) was added Br 2 (3.24 g) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was precipitated by the addition of water (300 mL) and stirred for 1 hour. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MTBE (2x50 mL) . The resulting solid was dried under vacuum to afford 5-bromo-4, 6-dichloropyrimidin-2-amine (3.4 g, 93.32%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 242.0.  1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (s, 2H) .
Step 2. 5-bromo-4-chloro-6-hydrazineylpyrimidin-2-amine
A mixture of 5-bromo-4, 6-dichloropyrimidin-2-amine (1.9 g, 7.82 mmol, 1 equiv) , NH 2NH 2. H 2O (1.2 g, 23.97 mmol, 3.06 equiv) in EtOH (30 mL) was stirred at 80℃ for 2 hours. Concentrated to dryness. The residue was diluted with MTBE (50 mL) and filtered. The solid was dried in vacuum to afford 5-bromo-4-chloro-6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (1.9 g, 93.71%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 238.1.
Step 3. N'- (2-amino-5-bromo-6-chloropyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide
To a mixture of 5-bromo-4-chloro-6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (1.9 g, 8.0 mmol, 1 equiv) , 2- (2, 6-difluorophenyl) acetic acid (2.7 g, 15.9 mmol, 2 equiv) , TEA (3.2 g, 31.9 mmol, 4 equiv) in DMSO (10 mL) was added HATU (6.1 g, 15.9 mmol, 2 equiv) . Stirred at 25℃ for 2 hours. Poured into 150 mL water. 50 mL sat. NaHCO 3 was added to the mixture and filtered. The solid was dried in vacuum to afford N- (2-amino-5-bromo-6-chloropyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (1.6 g, 51.2%) as a light brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 392.0
Step 4. 8-bromo-7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of N- (2-amino-5-bromo-6-chloropyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (0.6 g, 1.5 mmol, 1 equiv) in (E) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (10 mL) was stirred at 120℃ for 4 hours. The mixtures were cooled to room temperature and poured into water, then filtered. The solid was dried in vacuum to afford 8-bromo-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (450 mg, 78.6%) as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 374.0
Step 5.  5- (5-amino-7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpy ridin-2 (1H) -one
To a stirred solution of 8-bromo-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (5.0 g, 13.35 mmol, 1 equiv) and 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (7845.3 mg, 33.37 mmol, 2.50 equiv) in dioxane/H 2O=10: 1 (50.0 mL) were added K 3PO 4 (639.3 mg, 26.70 mmol, 2.0 equiv) and PdAMPHOS (7561.4 mg, 10.68 mmol, 0.8 equiv) in portions at 90℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/EtOAc (3: 1) to afford 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (1.5 g, 27.9%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  += 403.2
Step 6.  5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-m ethylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 22)
To a stirred solution of 1, 3-oxazole (100 mg, 1.5 mmol) in THF (2.0 mL) was added n-butyllithium (0.7 mL, 1.6 mmol) dropwise at -78℃ under N 2. After stirring for 30 min, ZnCl 2 (1 M in THF, 2.9 mL, 2.9 mmol) was added dropwise at -78℃. The mixture was  stirred for 1 hour at -30℃. Then 5- [7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-8-yl] -1-methyl-1, 2 -dihydropyridin-2-one (100 mg, 0.25 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (57.4 mg, 0.05 mmol) was added thereto. The mixture was stirred for 15 hours at 80℃ under N 2. The mixture was allowed to cool down to room temperature and purified by Prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) . The crude was washed with ethanol and dried to afford 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 22) (20 mg, 18.5%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 436.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO, d 6) δ 3.41 (s, 3H) , 4.25 (s, 2H) , 6.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.15-7.08 (m, 2H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.44-7.34 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.15-8.05 (brs, 2H) , 8.20 (s, 1H) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 22.
Figure PCTCN2019105591-appb-000058
Figure PCTCN2019105591-appb-000059
Example 23.
Preparation of 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (tetrahydrofuran-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 23)
SCHEME 14
Figure PCTCN2019105591-appb-000060
Step 1. 5-bromo-1- (oxolan-3-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one
Into a 40 mL sealed tube were added K 2CO 3 (4.8 g, 34.5 mmol, 3 equiv) , 3-bromooxolane (5.2 g, 34.5 mmol, 3.00 equiv) and 5-bromo-1, 2-dihydropyridin-2-one (2 g, 11.5 mmol, 1 equiv) in DMF (3 mL) at 80℃ for 6 hours. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (1: 1) to afford 5-bromo-1- (oxolan-3-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (600 mg, 22.1%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 244.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.24 (1H, s) , 1.99 (1H, m) , 2.42 (1H, dtd) , 3.84 –3.66 (2H, m) , 3.88 (1H, dd) , 4.06 (1H, td) , 5.31 (1H, ddt) , 6.39 (1H, d) , 7.53 (1H, dd) , 7.70 (1H, d) .
Step 2.  1- (oxolan-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one
Into a 30 mL sealed tube were added 5-bromo-1- (oxolan-3-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (600 mg, 2.5 mmol, 1 equiv) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane  (936.3 mg, 3.7 mmol, 1.50 equiv) , AcOK (482.5 mg, 4.92 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (200.7 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (2 mL) at 90℃ for 2 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (PE/EtOAc 1: 1) to afford 1- (oxolan-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (500 mg, 69.9%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 292.2.
Step 3.  5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1 - (tetrahydrofuran-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 23)
Into a 10 mL sealed tube were added 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.2 mmol, 1 equiv) , 1- (oxolan-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (134.1 mg, 0.5 mmol, 2.0 equiv) , K 3PO 4 (122.2 mg, 0.6 mmol, 2.5 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (18.8 mg, 0.023 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (7 mL) and water (0.7 mL) at 80℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19*150 mm; Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH 4HCO 3+0.1 %NH 3. H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 39%B to 39%B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 7.7 min) to afford 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (tetrahydrofuran-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 23) (30 mg, 25.0%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 519.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.54-1.55 (1 H, m) , 2.33 (1 H, dq) , 3.53-3.59 (3 H, m) , 3.74 (1 H, dd) , 4.24 (2 H, s) , 5.35 (1 H, td) , 6.30 (1 H, d) , 7.07 -7.18 (3 H, m) , 7.18 -7.26 (2 H, m) , 7.34-7.45 (1 H, m) , 7.42 -7.51 (3 H, m) , 8.00 (2 H, s) .
Example 24
Preparation of 5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (6-methylpyridin-3-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 24)
SCHEME 15
Figure PCTCN2019105591-appb-000061
Step 1.  5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (6-methylpyridin-3-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one
A mixture of 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (80 mg, 0.20 mmol, 1 equiv) , K 3PO 4 (126.5 mg, 0.6 mmol, 3 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (29.1 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv) and 2-methyl-5- (3, 3, 4, 4-tetramethylborolan-1-yl) pyridine (64.1 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (1 mL) and water (1 mL) was stirred for 2 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (80 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH3H2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 25%B to 45%B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 7.5 min) to afford 5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (6-methylpyridin-3-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 24) (37.7 mg, 41.3%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 460.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.4 (s, 3H) , 3.3 (d, J = 15.8 Hz, 3H) , 6.3 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.0 -7.2 (m, 3H) , 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.3 -7.5 (m, 1H) , 7.6 -7.7 (m, 2H) , 7.9 (s, 1H) , 8.5 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H) .
Example 25.
Preparation of 5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one. (Cmpd. 25)
SCHEME 16
Figure PCTCN2019105591-appb-000062
Step 1.  5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 25)
To a stirred mixture of 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (step 5, Cmpd. 22, 80 mg, 0.20 mmol, 1 equiv) and 2H-1, 2, 3-triazole (20.6 mg, 0.30 mmol, 1.5 equiv) in DMSO (5 mL) was added K 3PO 4 (126.5 mg, 0.60 mmol, 3 equiv) at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for 12 hours at 100℃ under air atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 23%B to 30%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.28 min) to afford 5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 25) (10 mg) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 436.2.  1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 3.35 (s, 3H) , 4.28 (s, 2H) , 6.25 (d, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 7.13 (t, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 8.03 (s, 2H) .
Example 28.
Preparation of 5- (5-amino-7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 28)
SCHEME 17
Figure PCTCN2019105591-appb-000063
Step 1.  5- (5-amino-7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpy ridin-2 (1H) -one (Cmpd. 28)
The crude product (step 5, Cmpd. 22, 40 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 . H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 25%B to 50%B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 7.48 min) to afford 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 28) (25.8 mg, 64.5%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 403.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.20 (2H, s) , 6.45 (1H, d) , 7.11 (2H, t) , 7.39 (1H, tt) , 7.50 (1H, dd) , 7.87 (1H, d) , 8.28 (2H, s) .
Example 30.
Preparation of 6- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-8-yl) -2-methylpyridazin-3 (2H) -one (Cmpd. 30)
SCHEME 18
Figure PCTCN2019105591-appb-000064
Step 1. 1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-3-ylboronic acid
Into a 8-mL vial, was placed 6-bromo-2-methyl-2, 3-dihydropyridazin-3-one (100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv) ,  4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (161 mg, 0.63 mmol, 1.20 equiv) , Pd (dppp) Cl 2 (31 mg, 0.1 mmol, 0.10 equiv) in dioxane (10 mL) , KOAc (156 mg, 1.6 mmol, 3.00 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 hours at 80℃under nitrogen atmosphere in an oil bath. The mixture were filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (10: 6) . The collected fractions were combined and concentrated under vacuum to afford (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-3-yl) boronic acid (174 mg) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 155.0.  1H-NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 3.82 (3H, s) , 6.81 (1H, d) , 7.53 (1H, d) .
Step 2.  6- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimi din-8-yl) -2-methylpyridazin-3 (2H) -one (Cmpd. 30)
Into a 40-mL vial, was placed (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-3-yl) boronic acid (132.8 mg, 0.86 mmol, 3.00 equiv) , 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (120 mg, 0.29 mmol, 1 equiv) in dioxane (10 mL) , Pd (dppf) Cl 2 (63.1 mg, 0.09 mmol, 0.30 equiv) , and a solution of K 3PO 4 (183.2 mg, 0.86 mmol, 3.00 equiv) in water (2.5 mL) . The resulting mixture was stirred for 15 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column, XBridge RP, 30*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.1%NH 4HCO 3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 16%B to 45 %B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 6.12 min. Product was obtained and concentrated under vacuum to afford 6- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -2-methyl-2, 3-dihydropyridazin-3-one (Cmpd. 30) (5 mg, 3.89 %) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 447.2.  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 3.70 (3H, s) , 4.51 (2H, d) , 6.88 (1H, d) , 7.06 –7.15 (2H, m) , 7.34 (1H, d) , 7.41 (1H, dt) , 7.46 –7.56 (2H, m) , 7.65 (1H, ddd) , 8.32 (1H, dt) .
Example 31.
Preparation of 2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo[1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 31)
SCHEME 19
Figure PCTCN2019105591-appb-000065
Step 1. 4-methoxy-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine
To a stirred solution of 1, 3-oxazole (17 g, 248 mmol, 2 equiv) in THF (150 mL) was added n-butyllithium (2.5 M in hexane) (110 mL, 272.8 mmol, 2.2 equiv) dropwise at -78℃under nitrogen atmosphere, stirred for 30 min, added ZnCl 2 (1 M in THF, 496 mL, 496 mmol, 4.0 equiv) dropwise at -78℃, stirred for 1 hour at -30℃, warmed to room temperature, added 4-chloro-6-methoxy-1, 6-dihydropyrimidin-2-amine (20 g, 124 mmol, 1 equiv) and Pd (PPh 3)  4 (7.2 g, 6.2 mmol, 0.05 equiv) , degassed under nitrogen, heated overnight at 80℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with Water/Ice at room temperature. The mixture/residue was basified to pH=11 with NH 3. H 2O. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 500 ml) and dried. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (0-1/20) to afford 4-methoxy-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine (21 g) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.87 (s, 3H) , 6.59 (s, 1H) , 6.93 (s, 2H) , 7.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H) .
Step 2. 5-bromo-4-methoxy-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 6-methoxy-4- (1, 3-oxazol-2-yl) -1, 6-dihydropyrimidin-2-amine (5.6 g, 28.84 mmol, 1 equiv) in DCM (200 mL) was added NBS (7.7 g, 43.26 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature, stirred for 5 hours. The reaction was quenched by the addition of aq. Na 2SO 3 (sat. ) at room temperature. The aqueous layer was extracted with CH 2Cl 2 (3 x 50 mL) , dried, conce-ntrated under reduced pressure. The residue was washed  with EA/MTBE to afford 5-bromo-6-methoxy-4- (1, 3-oxazol-2-yl) -1, 6-dihydropyrimidin-2-amine (5.6 g, 71.11%) as a light yellow solid.  1H NMR: 400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (s, 3H) , 7.08 (s, 2H) , 7.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H) .
Step 3. 5-bromo-4-hydrazineyl-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine
To a stirred mixture of 5-bromo-4-methoxy-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine (7 g, 26 mmol, 1 equiv) in n-BuOH (70 mL) was added NH 2NH 2H 2O (32 mL, 648 mmol, 25 equiv) at room temperature, then the mixture was stirred reflux for 10 mins. The mixture was immediately filtrated. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with DCM/MeOH/MTBE to afford (8 g) as a light yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 271.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.47 (s, 3H) , 6.58 (s, 3H) , 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 2H) .
Step 4.  N'- (2-amino-5-bromo-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydrazide
To a stirred solution of 5-bromo-6-hydrazinyl-4- (1, 3-oxazol-2-yl) -1, 6-dihydropyrimidin-2-amine (2.5 g, 9.2 mmol, 1 equiv) and 2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetic acid (2840.2 mg, 18.3 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (50 mL) were added HATU (6961.5 mg, 18.3 mmol, 2.0 equiv) and DIEA (3549.4 mg, 27.5 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature, stirred for 1 hour. The residue was purified by reverse flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, CH 3CN in water, 0%to 25%gradient in 90 min; detector, UV 220 nm/254 nm, concentrated to afford N'- (2-amino-5-bromo-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydrazide (2.5 g, 66.6%) as a white solid.  1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.81 (s, 1H) , 6.63 (s, 2H) , 7.38 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) .
Step 5.  8-bromo-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5- amine
Into a 40 ml vessel were added  N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydra zide (2.5 g, 6.1 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (10 mL) at room temperature, heated for 1 hour at 120℃, poured into methanol (35 ml) slowly, filtered and dried to give 8-bromo-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (1.7 g, 71.1%) as an off-white sold.  1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.44 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.41 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.73 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 8.27 (s, 2H) , 8.30 –8.38 (m, 2H) .
Step 6.  2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazo lo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 31)
To a stirred solution of 8-bromo-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (50.0 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv) and 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 2-a] pyridine (62.7 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv) in dioxane/H 2O (5.5 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (28.1 mg, 0.038 mmol, 0.2 equiv) and K 3PO 4 (122.1 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 20: 1) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-ethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (50.0 mg, 22.7%) as a dark brown solid. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 . H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 25%B to 40%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6.35 min) to afford 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 31) (8.9 mg) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 428.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.42 (2H, d) , 7.05 (1H, dd) , 7.26 (1H, d) , 7.38 (1H, dt) , 7.52 –7.77 (3H, m) , 7.95 (1H, s) , 8.11 –8.41 (4H, m) , 8.54 –8.64 (1H, m) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 31.
Figure PCTCN2019105591-appb-000066
Figure PCTCN2019105591-appb-000067
Example 33
Preparation of 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo[1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 33)
SCHEME 20
Figure PCTCN2019105591-appb-000068
Step 1. Preparation of  N'- (2-amino-5-bromo-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) acetohydrazide
To a solution of 5-bromo-4-hydrazinyl-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine (4 g, 14.756 mmol, 1 equiv) , 2- (2, 6-difluorophenyl) acetic acid (3.81 g, 22.134 mmol, 1.5 equiv) , DIEA (4.77 g, 36.890 mmol, 2.5 equiv) in DMF (50 mL) was added HATU (8.42 g, 22.134 mmol, 1.5 equiv) . Stirred at 25℃ for 1 hour. Quenched with water (250 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (2 x 100 mL) and MTBU: MeOH = 5: 1 (100 mL) . The resulting solid was dried under vacuum. The last obtained N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (4.8g, 76.50%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 425.1.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.63 (s, 2H) , 6.60 (s, 2H) , 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.27 –7.39 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.90 –8.96 (m, 1H) , 10.11 –10.20 (m, 1H) .
Step 2.  8-bromo-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
Into a 25 ml round-bottom flask were added N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (2.5 g, 5.880 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (10 mL) at room temperature, then heated for 1 hour at 120℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The mixture was poured into methanol (50 ml) slowly. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The precipitated solids were  collected by filtration and washed with MeOH: MTBU= 1: 1 (20 mL) and dried to give 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (1.3 g, 54.30%) as a white sold. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 407.0.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.26 (s, 2H) , 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.32 –7.53 (m, 2H) , 8.21 (s, 2H) , 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H) .
Step 3.  2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triaz olo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
To a solution of 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (50 mg, 0.1 mmol, 1 equiv) and (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) boronic acid (27.8 mg, 0.2 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (3 mL) and H 2O (0.3 mL) were added K 3PO 4 (78.2 mg, 0.4 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (18.0 mg, 0.02 mmol, 0.2 equiv) . After stirring for 2 hours at 80℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC/silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (15: 1) . The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 30%B to 40%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 5.9 min) to afford 2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo[1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 33) (8.6 mg, 16.2%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 434.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.4 (s, 6H) , 4.2 (s, 2H) , 6.9 (s, 2H) , 7.1 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.3 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.3 -7.4 (m, 1H) , 8.1 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.2 (s, 1H) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 33.
Figure PCTCN2019105591-appb-000069
Figure PCTCN2019105591-appb-000070
Figure PCTCN2019105591-appb-000071
Example 34.
Preparation of 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 34)
SCHEME 21
Figure PCTCN2019105591-appb-000072
Step 1. 5-bromo-1-ethylpyridin-2 (1H) -one
A mixture of 5-bromo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-2-one (3.0 g, 17.0 mmol, 1.0 equiv) and Cs 2CO 3 (16.7 g, 51.3 mmol, 3.0 equiv) in DMF was stirred for 5 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added iodoethane (8.0 g, 51.3 mmol, 3.0 equiv) dropwise over 5 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 40 min at room temperature. The residue was purified by Prep-TLC  (PE/EtOAc 5: 1) to afford 5-bromo-1-ethyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-2-one (1.4 g, 41.7%) as a light yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 202.1.
Step 2. 1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
To a stirred solution of 5-bromo-1-ethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (500.0 mg, 2.5 mmol, 1 equiv) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1256.8 mg, 4.9 mmol, 2.0 equiv) in dioxane (20 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (362.1 mg, 0.5 mmol, 0.2 equiv) and KOAc (728.6 mg, 7.4 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 80℃under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (PE/EtOAc 1: 1) to afford 1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (460.0 mg, 74.6%) as a yellow green solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 250.3.
Step 3.  5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 34)
To a stirred solution of 1-ethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (95.5 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv) and 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (80.0 mg, 0.2 mmol, 1 equiv) in 1, 4-dioxane/H 2O (5.5 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (28.1 mg, 0.038 mmol, 0.2 equiv) and K 3PO 4 (122.1 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20: 1) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-ethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (50.0 mg, 22.7%) as a dark brown solid. The crude product (20 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (10 MMOL/LNH 4HCO 3+0.1 %NH 3 . H 2O) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-ethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 34) (2.0 mg) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 460.1.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.00 (3H, t) , 3.76 (2H, q) , 4.42 (2H, d) , 6.31 (1H, d) , 7.14 –7.27 (3H, m) , 7.43 (4H, ddd) , 7.72 (1H, t) , 7.99 (2H, s) , 8.34 (1H, d) .
Example 35.
Preparation of 5- (5-amino-2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 35)
SCHEME 22
Figure PCTCN2019105591-appb-000073
Step 1. 2- (6-aminopyridin-2-yl) acetic acid
To a stirred solution of ethyl 2- (6-aminopyridin-2-yl) acetate (1 g, 5.55 mmol, 1 equiv) in EtOH (20 mL) was added NaOH (0.3 g, 8.32 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 50℃ under nitrogen atmosphere. The precipitated solids were collected by filtration to affored sodium 2- (6-aminopyridin-2-yl) acetate (0.8 g, 82.79%) as white solid.  1H NMR (Deuterium Oxide, 400 MHz) δ 3.48 (2H, s) , 6.54 (1H, d) , 6.65 (1H, d) , 7.49 (1H, t) .
Step 2.  N'- (2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl) -2- (6-aminopyridin-2-yl) acetohydra zide
A mixture of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (0.8 g, 2.68 mmol, 1 equiv) , T3P (1.3 g, 4.0 mmol, 1.5 equiv) , TEA (0.8 g, 8.0 mmol, 3 equiv) and sodium 2- (6-aminopyridin-2-yl) acetate (0.5 g, 2.7 mmol, 1 equiv) in DMF (15 mL) was  stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The product was precipitated by the addition of water. The resulting solid was dried under vacuum to affored N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (6-aminopyridin-2-yl) acetohydrazide (0.31 g, 26.7%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 432.0.
Step 3.  2- (  (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -8-bromo-7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine
A mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (6-aminopyridin-2-yl) acetohydrazide (310 mg, 0.7 mmol, 1 equiv) and (E) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (729.5 mg, 3.6 mmol, 5 equiv) in Toluene (15 mL) was stirred for 12 hours at 110℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was re-crystallized from MeOH/MTBE (1/1, 12 mL) to afford 6- [ [5-amino-8-bromo-7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] methyl] pyridin -2-amine (150 mg, 50.5%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 416.2.
Step 4.  5- (5-amino-2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
A mixture of 6- [ [5-amino-8-bromo-7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] methyl] pyridin -2-amine (140 mg, 0.3 mmol, 1 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (27.6 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) , K 3PO 4 (215.2 mg, 1.01 mmol, 3 equiv) and 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (158.9 mg, 0.7 mmol, 2 equiv) in 1, 4-dioxane (6 mL) and water (1 mL) was stirred for 15 hours at 50℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 10: 1) to afford crude product (80 mg) , which was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 15%B to 35%B in 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6.35 min) to afford 5- [5-amino-2- [ (6-aminopyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 35) (50 mg, 33.2%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 443.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.08 (2H, s) , 5.84 (2H, s) , 6.28 (2H, t) , 6.40 (1H, d) , 7.13 (1H, dd) , 7.20 (2H, t) , 7.28 (1H, t) , 7.44 –7.53 (2H, m) , 7.67 (1H, d) , 8.00 (2H, s) .
Example 36.
Preparation of 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-cyclopropylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 36)
SCHEME 23
Figure PCTCN2019105591-appb-000074
Step 1. 5-bromo-1-cyclopropyl-1, 2-dihydropyridin-2-one
A mixture of 5-bromo-1, 2-dihydropyridin-2-one (2 g, 11.49 mmol, 1 equiv) and cyclopropylboronic acid (2.0 g, 23.3 mmol, 2.0 equiv) , Cu (AcO)  2 (2.1 g, 0.01 mmol, 1 equiv) , Na 2CO 3 (2.4 g, 22.6 mmol, 2 equiv) , 4, 4-DI-TERT-BUTYL-2, 2-DIPYRIDYL (3.1 g, 0.01 mmol, 1 equiv) in CH 2ClCH 2Cl (50 mL) . The resulting mixture was stirred for 12 hours at 70℃ under nitrogen atmosphere. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (20: 1) to afford 5-bromo-1-cyclopropyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (600.0 mg, 24.4%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 214.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (300 MHz,  CDCl3) δ 0.86 (2H, tdd) , 1.13 (2H, m) , 3.31 (1H, tt) , 6.48 (1H, m) , 7.34 (2H, m) .
Step 2.  1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one
Into a 40 mL sealed tube were added 5-bromo-1-cyclopropyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (200 mg, 0.9 mmol, 1 equiv) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (355.89 mg, 1.4 mmol, 1.5 equiv) , AcOK (183.4 mg, 1.9 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (76.3 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (10 mL) at 90℃ for 2 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (PE/EtOAc 1: 1) to afford 1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (100 mg, 41.0%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 262.3.
Step 3.  5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-cyclopropyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 36)
Into a 20 mL sealed tube were added 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.24 mmol, 1 equiv) , 1-cyclopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (125.2 mg, 0.48 mmol, 2.0 equiv) , K 3PO 4 (101.8 mg, 0.48 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (19.6 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (5 mL) and water (0.5 mL) at 80℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 12: 1) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-cyclopropyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 36) (5 mg, 4.42%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 472.2.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.24-0.83 (m, 4H) , 1.48 (s, 2H) , 3.07 (s, 1H) , 3.51 (1H, s) , 4.22 (1H, s) , 4.39 (8H, dd) , 5.00 (2H, d) , 5.73 (2H, ddt) , 6.35 (2H, d) , 7.23 (1H, s) , 7.32 -7.13 (6H, m) , 7.41 (8H, ddd) , 7.72 (2H, t) , 8.01 (4H, s) , 8.34 (2H d) .
Example 37.
Preparation of 2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 37)
SCHEME 24
Figure PCTCN2019105591-appb-000075
Step 1.  6- [ [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidi n-2-yl] methyl] pyridin-2-amine
To a solution of 6- [ [5-amino-8-bromo-7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] methyl] pyridin-2-amine (100 mg, 0.24 mmol, 1 equiv) and 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 2-a] pyridine (88.4 mg, 0.4 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (10 mL) and H 2O (1 mL) were added K 3PO 4 (153.7 mg, 0.7 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (35.3 mg, 0.05 mmol, 0.2 equiv) . After stirring for 2 hours at 80℃under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC/silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (15: 1) . The crude product (100 mg) was further purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 25%B to 35%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.1 min) to afford 2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 37) (58.1 mg, 53.1%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 452.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.3 (s, 2H) , 6.6 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.1 -7.2 (m, 2H) , 7.3 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.4 -7.5 (m, 2H) , 7.6 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.7 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.2 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 8.8 (s, 1H) .
Example 39.
Preparation of 5- [5-amino-7- (3, 4-difluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (25 mg, 27.89%) (Cmpd. 39)
SCHEME 25
Figure PCTCN2019105591-appb-000076
Step 1.  5- [5-amino-7- (3, 4-difluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyri midin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 39)
Into a 10 mL vial were added 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1 -methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (90 mg, 0.233 mmol, 1 equiv) , and (3, 4-difluorophenyl) boronic acid (73.68 mg, 0.467 mmol, 2 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (31.6 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (148.56 mg, 0.700 mmol, 3 equiv) , dioxane (1 mL) , H 2O (0.2 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (10mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3. H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 22%B to 32%B in 7 min; 254/220 nm;Rt: 6.55 min) to afford 5- [5-amino-7- (3, 4-difluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 39) (25 mg, 23.1%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 464.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.41 (s, 2H) , 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 26.0 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 24.3 Hz, 3H) , 7.68 (d, J = 13.2 Hz,  2H) , 8.02 (s, 2H) , 8.32 (s, 1H) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 39.
Figure PCTCN2019105591-appb-000077
Figure PCTCN2019105591-appb-000078
Figure PCTCN2019105591-appb-000079
Figure PCTCN2019105591-appb-000080
Example 42.
Preparation of  5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 42)
SCHEME 26
Figure PCTCN2019105591-appb-000081
Step 1.  N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetohydrazide
To a stirred mixture of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (200 mg, 0.7 mmol, 1 equiv) and 2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetic acid (115.3 mg, 0.8 mmol, 1.2 equiv) in DMF (2 mL) were added HATU (382.6 mg, 1.01 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (260.1 mg, 2.0 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 20 mL) . To afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetohydrazide (170 mg, 59.9%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 423.1.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.05 (s, 2H) , 6.44 (s, 2H) , 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.55 -7.63 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) .
Step 2.  8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-a mine
To a stirred mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-2-yl) acetohydrazide  (150 mg, 0.35 mmol, 1 equiv) in toluene (4 mL) was added (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (216.3 mg, 1.1 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 20: 1) to afford 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 69.63%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 405.1.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 4.71 (s, 2H) , 7.17 -7.25 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.78 -7.84 (m, 2H) .
Step 3.  5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8  -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 42)
To a stirred mixture of 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.25 mmol, 1 equiv) and 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (116.0 mg, 0.49 mmol, 2 equiv) in 1, 4-dioxane (3 mL) and H 2O (0.6 mL) were added K 3PO 4 (156.9 mg, 0.74 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (36.1 mg, 0.05 mmol, 0.2 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 μm, 19*150 mm;Mobile Phase A: Water (10MMOL/L NH 4HCO 3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 25%B to 35%B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 6.45 min to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 42) (35 mg, 32.72%) as a off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 434.2.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 3.57 (s, 3H) , 4.68 (s, 2H) , 6.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.06 -7.14 (m, 2H) , 7.22 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.57 (td, J = 5.8, 2.5 Hz, 3H) , 7.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .
Example 43.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 43)
SCHEME 27
Figure PCTCN2019105591-appb-000082
Step1. (2- (methylamino) pyridin-4-yl) boronic acid
Pd (dppf) Cl 2 (391.2 mg, 0.5 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (1134.9 mg, 5.3 mmol, 2 equiv) , 4-bromo-N-methylpyridin-2-amine (500 mg, 2.7 mmol, 1 equiv) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (821.7 mg, 3.2 mmol, 1.2 equiv) were dissolved in 10 mL of dioxane. The mixture was stirred at 90℃for 2 hours. LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by silica gel column and eluting with MeOH-DCM (1: 10) and the product was further purified by prep-HPLC to afford product as a light yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 153.2.
Step 2.  7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) - [1, 2, 4]  triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 43)
(2- (methylamino) pyridin-4-yl) boronic acid (100 mg, 0.66 mmol, 1 equiv) , 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-methylpyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine, (271.9 mg, 0.66 mmol, 1 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (96.3 mg, 0.13 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (419.1 mg, 1.97 mmol, 3 equiv) were dissolved in 5 mL of dioxane/H 2O (5: 1) . The mixture was stirred at 80℃ for 3 hours. LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by silica gel column and eluting with MeOH-DCM (1: 10) and the product was further purified by prep-HPLC to afford product (Cmpd. 43) 26.6 mg as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 445.2.  1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 2.81 (s, 3H) , 4.47 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.41 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.33 –7.54 (m, 3H) , 7.56 –7.69 (m, 1H) , 7.74 –7.82 (m, 1H) , 8.26 –8.37 (m, 2H) .
Example 45.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 45)
SCHEME 28
Figure PCTCN2019105591-appb-000083
Step 1. Preparation of 4- (benzylthio) -2, 6-dichloropyrimidine 
To a stirred solution of 2, 4, 6-trichloropyrimidine (6.5 g, 35.73 mmol) in dioxane (10 mL) was added phenylmethanethiol (4.43 g, 35.73 mmol) and K 2CO 3 (4.93 g, 35.73 mmol) at 0℃. Then the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then the mixture was concentrated and the residue was poured to water and then extracted with ethyl acetate (2 x 25 mL) . The organic solution was then concentrated to give the crude 4- (benzylthio) -2, 6-dichloropyrimidine (9.6 g, yield: 99.5%) as a yellow solid, which can be used for next step without further purification. LCMS m/z (ESI) , [M+H]  + = 271.2.
Step 2. Preparation of 4- (benzylthio) -2-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidine
The mixture of 4- (benzylthio) -2, 6-dichloropyrimidine (9.6 g, 35.6 mmol) , 2- (4-fluorophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (4.98 g, 35.56 mmol) in dioxane (100 mL) and water (10 mL ) were added Na 2CO 3 (9.96 g, 71.12 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (2.6 g, 3.56 mmol) . Then the mixture was stirred at 80℃ for 4 hours under N 2 atmosphere. The mixture was concentrated and to the residue was added water (25 mL) and ethyl acetate (100 mL) . The organic solution was then concentrated to give the crude product which was further purified by flash column (0-5%ethyl acetate in petro ether) to give the 4- (benzylthio) -2-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidine (11.6 g, 98%) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 331.2.
Step 3. Preparation of 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine
The solution of 4- (benzylthio) -2-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidine (11.6 g, 35.15 mmol) in 2-methylpropan-2-amine (20.55 g, 281.8 mmol ) was stirred at 110℃ for 40 hours. Then the mixture was concentrated and the residue was further purified by flash column (330 g) (0-5%ethyl acetate in petro ether) to give the desired product 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (12 g, yield: 93.0%) as a yellowish oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 368.6.
Step 4. Preparation of  4- (benzylthio) -5-bromo-N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine
To the stirred solution of 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (10.0 g, 27.24 mmol) in 50 mL DMF was added NBS (5.3 g, 29.96 mmol) . Then the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was purified by flash column (0-5%ethyl acetate in petro ether) to give the desired 4- (benzylthio) -5-bromo-N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (5.50g, yield: 41%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 446.2.
Step 5. Preparation of  4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine
The mixture of 4- (benzylthio) -5-bromo-N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (3.7 g, 8.31 mmol) , (2-methylpyridin-4-yl) boronic acid (1.71 g, 12.47 mmol) in dioxane (50 mL) and water (50 mL ) was added Na 2CO 3 (2.28 g, 16.63 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (0.96 g, 0.83 mmol) . Then the mixture was stirred at 80℃ for 8 hours under N 2 atmosphere. The mixture was concentrated and to the residue was added water (25 mL) and ethyl acetate (100 mL) . The organic phase was then concentrated to give the crude product which was further purified by flash column (0-5%ethyl acetate in petro ether) to give the 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (2.2 g, yield: 58%) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 459.4.
Step 6. Preparation of  N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine
To a solution of 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (1.7 g, 3.71 mmol) in 20 mL acetonitrile was added 1 drop of acetic acid and 1 drop of water. Then solution was cooled to 0℃, and 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (1.45 g, 7.42 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 hours at this temperature. The solution diluted with 40 mL Na 2SO 3 solution in water and then extracted with DCM (20mL x2) . The organic layer was collected and concentrated. The crude was purified by column (0-5%EA in PE) to give the desired N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (1.0 g, 73%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 371.2.
Step 7. Preparation of  N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine
To a solution of N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.9 g, 2.34 mmol) in dioxane (3 mL) was added hydrazine (1.17 g, 23.4 mmol) . Then the mixture was stirred a 100℃ for 16 hours. To the solution was added 20 mL sat. brine and the solid which formed was collected, washed with 15 mL 20%ethyl acetate in petro ether, then dried to give the desired N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.79 g, 88%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 367.4.
Step 8. Preparation of  7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazol o [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 45)
The mixture of N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.020 g, 0.05 mmol) , 2- (6-methylpyridin-2-yl) acetic acid (0.019 g, 0.12 mmol) in POCl 3 (0.5 mL) was stirred in a sealed tube at 140℃ for 4 hours. The mixture was concentrated and to the residue was added 2 mL TFA. The resulting mixture was stirred in a sealed tube at 100 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated and purified by C18-flash chromatography, elution gradient 5%to 60%acetonitrile in water (0.05%ammonia) . Pure fractions were evaporated to  dryness to afford 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 45) (5 mg, 21.8%yield) . LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 426.4.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 7.00 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.07 -7.18 (m, 5 H) 7.35 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 8.15 (br s, 2 H) 8.31 (d, J=5.04 Hz, 1 H) .
Example 46.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -N 2- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-2, 5-diamine (Cmpd. 46)
SCHEME 29
Figure PCTCN2019105591-appb-000084
Step 1. Preparation of  N5- (tert-butyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine -2, 5-diamine
To a solution of N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2-methylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.2 g, 0.55 mmol) in dichloromethane (1.5 mL) was added cyanic bromide (0.06 g, 0.6 mmol) at 0℃. Then the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and to the residue was added 0.2 mL DIEA and 5 mL ethyl acetate. The solid was then collected and dried to afford N5- (tert-butyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-2, 5-diamine (0.15 g, 70.2%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 392.4.
Step 2. Preparation of  3-amino-6- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -5- (4-fluorophenyl) pyrazine-2-carbonitrile
The mixture of N5- (tert-butyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine -2, 5-diamine (0.050 g, 0.13 mmol) , 2-bromopyridine (0.041 g, 0.26 mmol) in 5 ml dioxane was added Pd (OAc)  2 (0.058 g, 0.026 mmol) , 1, 1'-Bis (di-t-butylphosphino) ferrocene (0.014 g, 0.026 mmol) and tBuONa (0.036 g, 0.38 mmol) . Then the mixture was stirred at 80℃ for 8 hours under N 2 atmosphere. Then the mixture was concentrated and residue was poured to water (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) . The organic solution was then concentrated and the residue was purified by silica flash chromatography, elution gradient 10%to 50%ethyl acetate in petro ether. Pure fractions were evaporated to dryness to afford 3-amino-6- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -5- (4-fluorophenyl) pyrazine-2-carbonitrile (0.04 g, 68%yield) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 459.4.
Step 3. Preparation of  7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -N 2- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidi ne-2, 5-diamine (Cmpd. 46)
A solution of 3-amino-6- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -5- (4-fluorophenyl) pyrazine-2-carbonitrile (60 mg, 0.188 mmol) in TFA (2 mL) was stirred at 90℃ for 1 hour in a microwave reactor. Then the solution was concentrated and the crude was washed with 30 mL methanol to give the desired 7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -N 2- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-2, 5-diamine (Cmpd. 46) (0.023 g, 32.9%yield) as a gray solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  += 413.5 [M+H]  +;  1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 -2.43 (m, 3 H) 6.88 -7.06 (m, 2 H) 7.14 (br s, 2 H) 7.22 -7.28 (m, 1 H) 7.35 -7.45 (m, 2 H) 7.68 -7.82 (m, 1 H) 7.89 -8.15 (m, 2 H) 8.18 -8.28 (m, 1 H) 8.30 -8.43 (m, 2 H) 10.11 -10.22 (m, 1 H) .
Example 47.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 47)
SCHEME 30
Figure PCTCN2019105591-appb-000085
Step 1. Preparation of  4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-am ine
The mixture of 4- (benzylthio) -5-bromo-N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (3.2 g, 7.19 mmol) , (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) boronic acid (1.63 g, 10.79 mmol) in dioxane (50 mL) and water (50 mL ) was added Na 2CO 3 (1.52 g, 14.38 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (0.83 g, 0.72 mmol) . Then the mixture was stirred at 80℃ for 8 hours under N 2 atmosphere. The mixture was concentrated and to the residue was added water (25 mL) and ethyl acetate (100 mL) . The organic solution was then concentrated to give the crude product which was further purified by flash column (0-5%ethyl acetate in petro ether) to give the 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (2.4 g, yield: 71%) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 474.4.
Step 2. Preparation of  N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine
To a solution of 4- (benzylthio) -N- (tert-butyl) -6- (4-fluorophenyl) -5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (1.35 g, 2.86 mmol) in 20 mL acetonitrile was added 1 drop AcOH and 1 drop water. Then solution was cooled to 0℃, and 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (1.23 g, 6.29 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 hours at this temperature. The solution was then poured to 40 mL Na 2SO 3 solution in water and then extracted with DCM (2 x 20  mL) . The organic layer was collected and concentrated. The crude was purified by column (0-5%EA in PE) to give the desired N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.90 g, 82%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 385.2.
Step 3. Preparation of  N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-am ine
To a solution of N- (tert-butyl) -4-chloro-6- (4-fluorophenyl) -5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.9 g, 2.34 mmol) in dioxane (3 mL) was added hydrazine (1.17 g, 23.4 mmol) . Then the mixture was stirred a 100℃ for 16 hours. To the solution was added 20 mL sat. brine and the solid which formed was collected, washed with 15 mL 20%ethyl acetate in petro ethyl, then dried to give the desired N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.8 g, 88%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 381.3.
Step 4. Preparation of  7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 47)
The mixture of N- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-amine (0.060 g, 0.16 mmol) , 2- (6-methylpyridin-2-yl) acetic acid (0.054 g, 0.36 mmol) in POCl 3 (1 mL) was stirred in a sealed tube at 140℃ for 2 hours. The mixture was concentrated and to the residue was added 2 mL TFA. The resulting mixture was stirred in a sealed tube at 100 ℃for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by C18-flash chromatography, elution gradient 5%to 60%acetonitrile in water (0.05%ammonia) . Pure fractions were evaporated to dryness to afford 7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 47) (0.02 g, 37.1%yield) . LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  += 440.5 .  1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.31 (s, 6 H) 2.39 -2.45 (m, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.89 (s, 2 H) 7.04 -7.19 (m, 4 H) 7.35 (t, J=6.48 Hz, 2 H) 7.59 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 8.13 (br s, 2  H) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 47.
Figure PCTCN2019105591-appb-000086
Example 50.
Preparation of 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (oxetan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 50)
SCHEME 31
Figure PCTCN2019105591-appb-000087
Step 1. Preparation of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine
To a mixture of 4, 6-dichloropyrimidin-2-amine (10 g, 61 mmol) , (4-fluorophenyl) boronic acid (8.8 g, 63 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (50 mg, 0.055 mmol) , in dioxane (80 mL) , 1, 3, 5, 7-Tetramethyl-6-phenyl-2, 4, 8-trioxa-6-phosphaadamantane (40 mg, 0.14 mmol) in dioxane (80 mL) was added water (15 mL) . The resulting mixture was heated at 70℃ for 30 min under N 2 atmosphere. Then the mixture was diluted by water (300 mL) and filtered. The solid was washed by water (100 mL) , then dried to afford the crude product (14 g, 102%yield) as a yellow solid which was used for next step without further purification. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 224.3.
Step 2. Preparation of 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineylpyrimidin-2-amine
To a mixture of 4-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-2-amine (600 mg, 2.7 mmol) in 1-butanol (4 mL) was added hydrazine hydrate (2 mL) . The resulting mixture was heated at 100℃ for 30 min. Then the mixture was filtered. The solid was washed by 1-butanol (5 mL) and dried to afford 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineylpyrimidin-2-amine (550 mg, 93%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 220.3.
Step 3. Preparation of N'- (2-amino-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl)  acetohydrazide
To a mixture of 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineylpyrimidin-2-amine (550 mg, 2.5 mmol) and 2- (2, 6-difluorophenyl) acetic acid (450 mg, 2.6 mmol) in DMF (6 mL) was added HATU (1.1 g, 2.9 mmol) and DIEA (500 mg, 3.9 mmol) at 20℃. The resulting mixture was stirred at 20℃ for 10 min. The mixture was purified by C18-40 g (MeCN/water = 5%-70%) to afford N'- (2-amino-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (720 mg, 77%yield) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 374.3.
Step 4. Preparation of  2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
A mixture of N'- (2-amino-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl) -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (700 mg, 1.9 mmol) in POCl 3 (10 mL) was heated at 140℃ for 45 min in microwave. Then the mixture was concentrated. The residue was purified by C18-40 g (MeCN/water = 5%-80%) to afford 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineylpyrimidin-2-amine (360  mg, 54%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 356.3.
Step 5. Preparation of  8-bromo-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
To a mixture of 2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (300 mg, 0.84 mmol) in DMF (10 mL) was added NBS (200 mg, 1.1 mmol) . The resulting mixture was stirred at 20℃ for 30 min. Then the mixture was diluted by water and filtered. The solid was purified by C18-40 g (MeCN/water = 5%-90%) to afford 8-bromo-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (320 mg, 87%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 434.1, 436.1.
Step 6. Preparation of  5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1 - (oxetan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 50)
To a mixture of 8-bromo-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (30 mg, 0.069 mmol) , 1- (oxetan-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (25 mg, 0.090 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (5 mg, 0.0055 mmol) , Tricyclohexylphosphine (3 mg, 0.011 mmol) and K 3PO 4 (30 mg, 0.014 mmol) in dioxane (3 mL) was added water (1 mL) . The resulting mixture was sealed and heated at 120℃ for 15 min in Microwave. The mixture was filtered and the filtrate was purified by C18-40 g (MeCN/water = 5%-80%) to afford 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -8-yl) -1- (oxetan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 50) (13 mg, 37%yield) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 505.3.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.56 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.91 -4.95 (m, 2 H) 5.59 (quin, J=7.01 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.99 (br t, J=8.04 Hz, 2 H) 7.11 -7.19 (m, 2 H) 7.31 -7.37 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=9.46, 2.21 Hz, 1 H) 7.57 (br dd, J=8.51, 5.36 Hz, 2 H) 7.72 -7.78 (m, 1 H) .
Compound listed in the table below was prepared using methods described in Example 50.
Figure PCTCN2019105591-appb-000088
Figure PCTCN2019105591-appb-000089
Example 55.
Preparation of 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 55)
SCHEME 32
Figure PCTCN2019105591-appb-000090
Step 1. 5-bromo-1-isopropylpyridin-2 (1H) -one
Into a 40 mL sealed tube were added 5-bromo-1, 2-dihydropyridin-2-one (1 g, 5.74 mmol, 1 equiv) , 2-iodopropane (1.95 g, 11.48 mmol, 2.00 equiv) and K 2CO 3 (2.38 g, 17.22 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (25 mL) at 80℃ for 2 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (5: 1) to afford 5-bromo-1- (propan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (1 g, 80.53%) as a white solid.
Step 2. 1-isopropyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
Into a 50 mL 3-necked round-bottom flask were added 5-bromo-1- (propan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (1 g, 4.63 mmol, 1 equiv) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.76 g, 6.94 mmol, 1.50 equiv) , AcOK (0.91 g, 9.26 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2  (0.38 g, 0.463 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) at 85℃ for 3 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (5: 1) to afford 1- (propan-2-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (0.9 g, 73.90%) as a white solid.
Step 3.  5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 55)
Into a 100 mL round-bottom flask were added 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (500 mg, 1.19 mmol, 1 equiv) , 1- (propan-2-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (630 mg, 2.395 mmol, 2.00 equiv) , Pd (DtBPF) Cl 2 (775 mg, 0.119 mmol, 0.10 equiv) and K 3PO 4 (762.5 mg, 3.59 mmol, 3.00 equiv) in 1, 4-dioxane (12.5 mL) and water (2 mL) at 90℃ for 6 hours under nitrogen atmosphere. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (20: 1) to afford crude product 450 mg. It was dissolved in DCM/EtOH (1/1, 10 mL) , then DCM was removed under reduced pressure, the precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOH (2 x 5 mL) , to afford 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 55) (350 mg, 61%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 474.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.9 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 4.4 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 4.9 (p, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.3 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.1 –7.2 (m, 2H) , 7.3 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.3 –7.5 (m, 4H) , 7.71 (ddd, J = 9.8, 8.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 8.3 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H) .
Example 58.
Preparation of 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 58)
SCHEME 33
Figure PCTCN2019105591-appb-000091
Step 1. Preparation of  N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) -3, 4-dihydropyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-4-yl) acet ohydrazide
Into a 40 mL vial were added 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinyl-1, 6-dihydropyrimidin-2-amine (314.48 mg, 1.048 mmol, 1.50 equiv) and 2- (1, 3-thiazol-4-yl) acetic acid (100 mg, 0.699 mmol, 1 equiv) , HATU (398.40 mg, 1.048 mmol, 1.50 equiv) , DIEA (361.12 mg, 2.794 mmol, 4 equiv) , DMF (10 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The product was precipitated by the addition of water. The precipitated solids were collected by filtration and washed with MeOH (10 mL x 3) to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) -3, 4-dihydropyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-4-yl) acetohydrazide (140 mg, 47.13%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 425.1.
Step 2. Preparation of  8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-a mine
Into a 40 mL vial were added N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) -3, 4-dihydropyrimidin-4-yl] -2- (1, 3-thiazol-4-yl) acetohydrazide (110 mg, 0.259 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (157.85 mg, 0.776 mmol, 3.00 equiv) , toluene (5 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 105℃ for 15 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH  12: 1) to afford 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (50 mg, 47.7%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 407.1.
Step 3. Preparation of  5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 58)
Into a 10 mL vial were added 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (40 mg, 0.10 mmol, 1 equiv) and (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) boronic acid (22.6 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (14.4 mg, 0.02 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (41.9 mg, 0.20 mmol, 2 equiv) , dioxane (1 mL) , H 2O (0.2 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 h. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue/crude product was purified by reverse phase flash with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 58) (10 mg, 23.37%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 434.2,  1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 3.56 (s, 3H) , 4.46 (d, J = 1.0 Hz, 2H) , 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.02 –7.14 (m, 2H) , 7.19 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.46 –7.61 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .
Example 60.
Preparation of 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (1, 1-dioxidothietan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 60)
SCHEME 34
Figure PCTCN2019105591-appb-000092
Step 1. 1- (1, 1-dioxidothietan-3-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl)  pyridin-2 (1H) -one
To a stirred mixture of 3- (5-bromo-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) -1lambda6-thietane-1, 1-dione (800 mg, 2.876 mmol, 1 equiv) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (876.54 mg, 3.452 mmol, 1.2 equiv) in dioxane (20 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (234.90 mg, 0.288 mmol, 0.1 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (PE/EtOAc = 12: 1) to afford 3- [2-oxo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-1-yl] -1lambda6-thietane-1, 1-dione (380 mg, 40.62%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 326.2.
Step 2.  5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1 - (1, 1-dioxidothietan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 60)
To a stirred solution of 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (80 mg, 0.18 mmol, 1 equiv) and 3- [2-oxo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-1-yl] -1lambda6-thietane-1, 1-dione (119.8 mg, 0.37 mmol, 2 equiv) in dioxane (6 mL) and H 2O (1 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (15.0 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) and K 3PO 4 (117.3 mg, 0.55 mmol, 3 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 30 ×  150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 31%B to 46%B in 7 min; 254/220 nm; t R = 6.80 min) to afford 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (1, 1-dioxidothietan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 60) (18 mg, 17.68%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 553.1.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.72 (s, 1H) , 4.23 (s, 4H) , 4.67 (s, 2H) , 5.52 (s, 1H) , 6.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.14 (dt, J = 26.8, 8.7 Hz, 4H) , 7.44 (d, J = 38.9 Hz, 3H) , 7.94 (d, J = 41.8 Hz, 3H) .
Example 63.
Preparation of 5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1H-pyrazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 63)
SCHEME 35
Figure PCTCN2019105591-appb-000093
Step 1.  5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1H-pyrazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrim idin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 63)
To a stirred mixture of 5- [5-amino-7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1 -methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (100 mg, 0.3 mmol) and 1H-pyrazole (35.3 mg, 0.5 mmol) in DMF (2 mL) was added K 3PO 4 (165.1 mg, 0.8 mmol) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 days at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product (70 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: Atlantis Prep T3 OBD Column, 19*250 mm 10 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%TFA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 16%B to 16%B in 10 min;  254/220 nm; Rt: 8.22 min) to afford 5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1H-pyrazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 63) (15 mg, 13.8%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 418.2.  1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ: 3.57 (s, 3H) , 4.44 -4.53 (m, 1H) , 6.40 -6.50 (m, 2H) , 7.12 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.43 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H) .
Example 65.
Preparation of 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (2-hydroxyethyl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 65)
SCHEME 36
Figure PCTCN2019105591-appb-000094
Step1. 1- (2-hydroxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one.
4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane) (4.37 g, 17.2 mmol, 1.50 equiv) , 5-bromo-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydropyridin-2-one) (2.5 g, 11.465 mmol, 1 equiv) , KOAc (2.25 g, 22.9 mmol, 2 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (1.68 g, 2.3 mmol, 0.2 equiv) were dissolved in 30 mL of 1, 4-dioxane/H 2O (10: 1) . The mixture was stirred at 90℃ for 3 hours. LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by silica gel column and eluting with MeOH-DCM (1: 10) and the product was further purified by TLC to give 1- (2-hydroxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (600.0 mg, 19.74%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 266.3.
Step 2.  5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1 - (2-hydroxyethyl) pyridin-2 (1H) -one. (Cmpd. 65)
1- (2-hydroxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (150 mg, 0.57 mmol, 1 equiv) , 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (245.7 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (82.8 mg, 0.11 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (240.2 mg, 1.13 mmol, 2.00 equiv) were dissolved in 4 mL of dioxane/H 2O (5: 1) . The mixture was stirred at 90℃ for 2 hours. LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by sillica gel column and eluting with DCM: CH 3OH (10: 1) and the product was further purified by prep-HPLC to give 5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1- (2-hydroxyethyl) pyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 65) (16.5 mg, 5.92%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 493.3.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ: 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.94 –7.07 (m, 4H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.26 –7.40 (m, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .
Example 66.
Preparation of 5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1, 6-dimethylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 66)
SCHEME 37
Figure PCTCN2019105591-appb-000095
Step1. 5-bromo-1, 6-dimethylpyridin-2 (1H) -one.
5-bromo-6-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (5 g, 26.592 mmol, 1 equiv) , iodomethane (7.55 g, 53.185 mmol, 2.00 equiv) , K 2CO 3 (7.35 g, 53.185 mmol, 2.00 equiv) in 10 mL of  DMF at room temperature. The mixture was stirred at 80℃ for 2 hours. LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by silica gel column and eluting with PE: EA=10: 1 to afford 5-bromo-1, 6-dimethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (2.3 g, 42.81%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 202.2.
Step 2. 1, 6-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one.
5-bromo-1, 6-dimethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (1.5 g, 7.42 mmol, 1 equiv) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (2.26 g, 8.91 mmol, 1 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (1.09 g, 1.49 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (3.15 g, 14.85 mmol, 2 equiv) in 10 mL of DMF at room temperature. The mixture was stirred at 80℃ for 2 hours, LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by silica gel column and eluting with PE: EA=1: 1 to afford 1, 6-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (800 mg, 43.15%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 493.3.
Step 3.  5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1, 6-dimethylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 66)
1, 6-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (203.0 mg, 0.81 mmol, 1.7 equiv) , 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (200 mg, 0.48 mmol, 1 equiv) , Pd (AMPHOS)  2Cl 2 (67.9 mg, 0.10 mmol, 0.20 equiv) , K 3PO 4 (203.5 mg, 0.96 mmol, 2 equiv) were dissolved in 6 mL of dioxane/H 2O (5: 1) . The mixture was stirred at 90℃ for 1 hour. LCMS showed the reaction was completed. The crude product was purified by sillica gel column and eluting with DCM: CH 3OH (10: 1) and the product was further purified by prep-HPLC to give product 5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1, 6-dimethyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 66) (35.1 mg, 15.94%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 460.3.  1H NMR (300 MHz, Methanol -d 4) δ: 2.15 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 4.46 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.99 –7.11 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) , 7.44 –7.55 (m, 2H) , 7.63 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 8.30 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H) .
Example 67.
Preparation of 5- (5-amino-2- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (Cmpd. 67)
SCHEME 38
Figure PCTCN2019105591-appb-000096
Step 1. 1, 3-dimethyl 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) propanedioate
A mixture of 2, 3, 5-trifluoropyridine (5.0 g, 37.6 mmol, 1.0 equiv) and 1, 3-dimethyl propanedioate (7.4 g, 56.0 mmol, 1.5 equiv) and Cs 2CO 3 (24.5 g, 75.2 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (100.0 mL) was stirred for 10 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (4 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with H 2O (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (20: 1) to afford 1, 3-dimethyl 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) propanedioate (8.1 g, 79.13%) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 246.2.
Step 2. methyl 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetate
A mixture of 1, 3-dimethyl 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) propanedioate (8.1 g, 33.0 mmol, 1 equiv) and LiCl (2.8 g, 66.1 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (100.0 mL) and H 2O (10.0 mL) was stirred for 10 hours at 110℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with H 2O (4 x 10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with  PE/EtOAc (9: 1) to afford methyl 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetate (3.3 g, 48.04%) as a light yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 188.2.
Step 3. 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetic acid
A mixture of methyl 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetate (3.3 g, 17.6 mmol, 1.0 equiv) and LiOH (0.4 g, 16.7 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (30 mL) and H 2O (3.0 mL) was stirred for 6 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford the crude product which was washed with MeCN (10 x 7 mL) . Then dried and obtained 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetic acid (3.0 g, 93.4%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 174.2.
Step 4.  N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] - 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetohydrazide
A mixture of 5- [2-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (60 mg, 0.2 mmol, 1 equiv) and 2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetic acid (63.7 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv) and T3P (117.0 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv) and DIEA (71.3 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv) in DMSO (5.0 mL) was stirred for 1 hour at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with CH 2Cl 2 (5 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with H 2O (3 x 5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 20: 1) to afford N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetohydrazide (80 mg, 89.5%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 482.3.
Step 5.  5- [5-amino-2- [ (3, 5-difluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyr imidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 67)
A mixture of N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (3, 5-difluoropyridin-2-yl) acetohydrazide (70.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv) and  (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (89.0 mg, 0.4 mmol, 3.0 equiv) was stirred for 2 hours at 120℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture added into MeOH (20 mL) , and filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 x 10 mL) . The crude product was purified by Prep-HPLC to afford 5- [5-amino-2- [ (3, 5-difluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 67) (18 mg, 26.5%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M-t-Bu+H]  + = 464.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.28 (s, 1H) , 6.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.16 –7.27 (m, 1H) , 7.41 –7.52 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.00 (td, J = 7.9, 3.1 Hz, 2H) , 8.18 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H) .
Example 68.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -2- [ (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4]triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 68)
SCHEME 39
Figure PCTCN2019105591-appb-000097
Step 1.  N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) acetoh ydrazide
To a stirred mixture of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (200 mg, 0.7 mmol) and 2- (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) acetic acid (126.5 mg, 0.8 mmol) in  DMF (5 mL) were added HATU (382.6 mg, 1.0 mmol, 1.5 equiv) and DIEA (260.1 mg, 2.0 mmol) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 20 mL) . To afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) acetohydrazide (130 mg, 44.3%) as a grey solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 437.0.
Step 2.  1- [5-amino-8-bromo-7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] -2- (2-methyl-1,  3-thiazol-4-yl) ethan-1-one
To a stirred mixture of N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) acetohydrazide (130 mg, 0.3 mmol) and (E) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (151.2 mg, 0.7 mmol) in toluene (3 mL) . The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3 x 20 mL) . To afford 1- [5-amino-8-bromo-7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-2-yl] -2- (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) ethan-1-one (100 mg, 75.2%) as a light yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 418.0.
Step 3.  7- - (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -2- [ (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2 , 4]triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 68)
To a stirred mixture of 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (80 mg, 0.2 mmol) and 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 2-a] pyridine (93.2 mg, 0.4 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) and H 2O (0.6 mL) were added K 3PO 4 (127.2 mg, 0.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (27.9 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 100℃ under nitrogen  atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 μm, 19*150 mm; Mobile Phase A: Water (10mmol/L NH 4HCO 3) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 25%B to 35%B in 8 min; 254/220 nm; Rt: 6.45 min to afford 7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -2- [ (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4]triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 68) (5 mg, 5.7%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 457.2.  1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ: 2.66 (s, 3H) , 4.34 (s, 2H) , 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) .
Example 71.
Preparation of 5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 71)
SCHEME 40
Figure PCTCN2019105591-appb-000098
Step 1. 1, 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate
A mixture of 3- (difluoromethoxy) -2-fluoropyridine (20 g, 122.6 mmol, 1 equiv) and 1, 3-dimethyl propanedioate (24.3 g, 183.9 mmol, 1.5 equiv) and Cs 2CO 3 (79.9 g, 245.3 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (200.0 mL) was stirred for 10 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with H 2O (300.0 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with H 2O (2 x 200 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column  chromatography, eluted with (PE: EtOAc = 9: 1) to afford 1, 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate (27.3 g, 72.8%) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 276.2.
Step 2. methyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate
A mixture of 1, 3-dimethyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] propanedioate (27.3 g, 99.2 mmol, 1 equiv) and LiCl (8.4 g, 198.1 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (250.0 mL) and H 2O (25 mL) was stirred for 10 hours at 110℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with H 2O (300.0 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 250 mL) . The combined organic layers were washed with H 2O (2 x 250 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with (PE: EtOAc=20: 1) to afford methyl 2- (3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) acetate (14.5 g, 67.4%) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 218.2.
Step 3. sodium 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate
A mixture of methyl 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetate (5.0 g, 23.0 mmol, 1 equiv) and LiOH (0.6 g, 25.1 mmol, 1.1 equiv) in MeOH (50.0 mL) and H 2O (5.0 mL) was stirred for 6 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was acidified to PH=5 with HCl aq (1.1 eq) . The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was redissolved with CH 3CN (100.0 mL) . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetic acid (3.0 g, 59.0%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 204.2.
Step 4. 2- [2- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] hydrazin-1-yl] -1- [3-  (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] ethan-1-one
A mixture of 2- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] acetic acid (899.3 mg, 4.4 mmol, 2.0 equiv) and HATU (1683.2 mg, 4.4 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (20.0 mL) was stirred for 10 min, then the 5-bromo-4-hydrazinyl-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine (600 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (858.2 mg, 6.6 mmol, 3.0 equiv) were added, and stirred for 1 hour at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture added into H 2O (50 mL) , and filtered, the filter cake was washed with H 2O (2 x 10 mL) . This resulted in 2- [2- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] hydrazin-1-yl] -1- [3- (difluorometh  oxy) pyridin-2-yl] ethan-1-one (740.0 mg, 67.4%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  += 458.1.
Step 5.  8-bromo-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine
A mixture of 2- [2- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] hydrazin-1-yl] -1- [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] ethan-1-one (700 mg, 1.53 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (939.6 mg, 4.62 mmol, 3.01 equiv) was stirred for 1 hour at 120℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was added into MeOH (20 mL) and filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 x 10 mL) . This resulted in 8-bromo-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine (370.0 mg, 53.9%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 440.1.
Step 6.  5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [ 1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 71)
A mixture of 8-bromo-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (150.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv) and 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (160.9 mg, 0.7 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (50.1 mg, 0.1 mmol, 0.2 equiv) and K 3PO 4 (218.0 mg, 1.0 mmol, 3.0 equiv) in dioxane/H 2O (10/1, 0.8 mL) was stirred for 10 hours at 90℃under nitrogen atmosphere. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 20: 1) , the crude product was washed with EtOH (3 x 8 mL) . This resulted in 5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 71) (80.0 mg, 49.1%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 467.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.43 (s, 3H) , 4.41 (s, 2H) , 6.28 –6.56 (m, 1H) , 7.21 –7.29 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.36 –7.48 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.36 (dd, J = 4.7,  1.4 Hz, 1H) .
Compounds listed in the table below were prepared using methods described in Example 71.
Figure PCTCN2019105591-appb-000099
Example 72.
Preparation of 8- ( [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 72)
SCHEME 41
Figure PCTCN2019105591-appb-000100
Step 1. Preparation of  6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine
Into a 40 mL vial were added 6-bromo- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine (500 mg, 2.525 mmol, 1 equiv) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (705.31 mg, 2.777 mmol, 1.1 equiv) , AcOK (495.61 mg, 5.050 mmol, 2 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (184.75 mg, 0.252 mmol, 0.1 equiv) , dioxane (3 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100℃ under nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 20: 1) to afford 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine (350 mg, 56.56%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 164.
Step 2. Preparation of  7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [ [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl] - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 72) 
Into a 10 mL vial were added [ [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl] boronic acid (249.95 mg, 1.534 mmol, 8 equiv) and 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (80 mg, 0.192 mmol, 1 equiv) , K 3PO 4 (81.40 mg, 0.383 mmol, 2 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (28.06 mg, 0.038 mmol, 0.2 equiv) , dioxane (2 mL) , H 2O (0.4 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100℃ under nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH=10: 1) to afford crud product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 μm, 19*150 mm; Mobile Phase A: Water (0.05%TFA) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 25 mL/min; Gradient: 20%B to 40%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 6.67 min) to afford 7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [ [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 72) (20 mg, 22.90%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 456.3.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.00 –7.20 (m, 3H) , 7.37 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H) , 7.42 –7.51 (m, 2H) , 7.62 –7.74 (m, 2H) , 8.12 (s, 2H) , 8.30 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H) , 8.57 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 9.28 (s, 1H) .
Example 83.
Preparation of 4- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -6-methylpicolinonitrile (Cmpd. 83)
SCHEME 42
Figure PCTCN2019105591-appb-000101
Step 1. 6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carbonitrile
Into a 40 mL sealed tube were added AcOK (996.2 mg, 10.2 mmol, 2 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (414.5 mg, 0.51 mmol, 0.1 equiv) , 4-bromo-6-methylpyridine-2-carbonitrile (1 g, 5.1 mmol, 1 equiv) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.9 g, 7.6 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (20 mL) at 90℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeOH in water, 10%to 20%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm to afford 6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carbonitrile (700 mg, 56.5%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 163.3.
Step 2  4- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimid in-8-yl] -6-methylpyridine-2-carbonitrile (Cmpd. 83)
Into a 10 mL sealed tube were added 8-bromo-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.25 mmol, 1 equiv) , 6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carbonitrile (120.0 mg, 0.5 mmol, 2 equiv) , K 3PO 4 (105 mg, 0.5 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (20 mg, 0.025mmol, 0.1 equiv) in dioxane (10 mL) and water (1 mL) at 80℃ for 2 hours. Desired product could be detected by LCMS. The resulting mixture was concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by Prep-TLC (PE/EtOAc 1: 1) to afford 4- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -6-methylpyridine-2-carbonitrile (Cmpd. 83) (50 mg, 45.8%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 445.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.53 (3 H, s) , 4.25 (2 H, s) , 7.12 (2 H, t) , 7.31 (1 H, s) , 7.33 –7.48 (1 H, m) , 7.58 (1 H, d) , 7.80 (1 H, d) , 8.22 (1 H, s) , 8.37 (2 H, s) .
Example 89.
Preparation of 7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- (quinolin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 89)
SCHEME 43
Figure PCTCN2019105591-appb-000102
Step 1. Preparation of 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline
Into a 40 mL vial were added 6-bromoquinoline (300 mg, 1.442 mmol, 1 equiv) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (369.82 mg, 1.456 mmol, 1.01 equiv) , AcOK (283.02 mg, 2.884 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (211.01 mg, 0.288 mmol, 0.20 equiv) , dioxane (10 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100℃ under nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH = 20: 1) to afford 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline (150 mg, 40.78%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 257.3.
Step 2. Preparation of  7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- (quinolin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] p yrimidin-5-amine (Cmpd. 89)
Into a 10 mL vial were added 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) quinoline  (97.8 mg, 0.38 mmol, 2 equiv) and 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin -5-amine (80 mg, 0.19 mmol, 1 equiv) , K 3PO 4 (81.4 mg, 0.38 mmol, 2 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (28.1 mg, 0.04 mmol, 0.2 equiv) , dioxane (2 mL) , H 2O (0.4 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL x 3) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05 %NH 3 H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 30%B to 45%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 7.02 min) to afford 7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- (quinolin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 89) (30 mg, 33.61%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 466.2.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.39 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 3H) , 7.44 –7.56 (m, 2H) , 7.67 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H) , 7.83 –7.92 (m, 2H) , 8.02 (s, 2H) , 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.86 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H) .
Example 92.
Preparation of 5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (pvvvyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 92)
SCHEME 44
Figure PCTCN2019105591-appb-000103
Step 1. 4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine
Into a 1, 4-dioxane (25.00 mL) were added 4-chloro-6-methoxypyrimidin-2-amine (500 mg, 3.133 mmol, 1 equiv) , 2- (tributylstannyl) pyridine (1730.36 mg, 4.700 mmol, 1.5 equiv) , Pd (PPh 3)  4 (362.09 mg, 0.313 mmol, 0.1 equiv) and KF (364.08 mg, 6.267 mmol, 2 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 120℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of KF aq (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 35 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 x 30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (4: 1 ～ 2: 1) to afford 4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine (500 mg, 78.91%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 203.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.88 (s, 3H) , 6.74 (s, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 7.50 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H) , 7.95 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 8.26 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H) , 8.68 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H) .
Step 2. 5-bromo-4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine
To a stirred solution of 4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine (500 mg, 2.473 mmol, 1 equiv) in DCM (20 mL) was added NBS (660.12 mg, 3.709 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched with Water at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH 2Cl 2 (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with water (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4.  After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 5-bromo-4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine (550 mg, 79.13%) as a light yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 281.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (s, 3H) , 6.95 (s, 2H) , 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.54 -7.61 (m, 1H) , 7.91 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 8.62 -8.68 (m, 1H) .
Step 3.  5- [2-amino-4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one
To a solution of 5-bromo-4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine (450 mg, 1.601 mmol, 1 equiv) and 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one (564.5 mg, 2.4 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (20 mL) and H 2O (2 mL) were added K 3PO 4 (1019.4 mg, 4.8 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (234.3 mg, 0.30 mmol, 0.2 equiv) . After stirring for 2 hours at 80℃ under a nitrogen atmosphere, the residue was purified by Prep-TLC CH 2Cl 2 /MeOH (12/1) to afford 5- [2-amino-4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (230 mg, 33.7%) as a dark yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 310.2.
Step 4.  5- [2-amino-4-hydrazinyl-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one
To a stirred solution/mixture of 5- [2-amino-4-methoxy-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (100 mg, 0.3 mmol, 1 equiv) in n-BuOH (3 mL) and NH 2NH 2. H 2O (1 mL) at 110℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The resulting mixture was washed with 6 mL of MTBE, to afford 5- [2-amino-4-hydrazinyl-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (80 mg, 80.0%) as a dark yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 310.2.
Step 5.  N- [2-amino-5- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- ( 2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide
To a stirred solution of 5- [2-amino-4-hydrazinyl-6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-5-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one  (90 mg, 0.3 mmol, 1 equiv) and 2- (2, 6-difluorophenyl) acetic acid (75.1 mg, 0.4 mmol, 1.5 equiv) in DMF (3 mL) was added HATU (221.25 mg, 0.6 mmol, 2 equiv) and DIEA (112.8 mg, 0.9 mmol, 3 equiv) at 0℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0℃～10℃ for 30 mins. The resulting mixture was washed with 10 mL of MeOH, to afford N- [2-amino-5- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (50 mg, 37.1%) as a dark yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 464.2.
Step 6.  5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin- 8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 92)
To a stirred solution/mixture of N- [2-amino-5- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-yl) -6- (pyridin-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (2, 6-difluorophenyl) acetohydrazide (40 mg, 0.09 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (351.2 mg, 1.7 mmol, 20.00 equiv) in toluene (3 mL) at 100℃ under nitrogen atmosphere. The crude product (30 mg) was purified by Prep-HPLC to afford 5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one (Cmpd. 92) (3 mg, 7.8%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + =446.2.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 3.6 (s, 3H) , 4.3 (s, 2H) , 6.4 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.9 -7.1 (m, 2H) , 7.2 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.3 -7.4 (m, 1H) , 7.4 -7.5 (m, 1H) , 7.7 -7.8 (m, 2H) , 7.9 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.5 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H) .
Example 93/94.
Preparation of 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 93) and 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 94)
SCHEME 45
Figure PCTCN2019105591-appb-000104
Step 1. 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (1H-1, 2, 3-triaz ol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
Into a 10 mL vial were added 7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c]pyrimidin-5-amine (130 mg, 0.329 mmol, 1 equiv) , and 2H-1, 2, 3-triazole (45.48 mg, 0.659 mmol, 2 equiv) , K 3PO 4 (244.63 mg, 1.152 mmol, 3.5 equiv) , and NMP (5 mL) at room temperature. Then the mixture was stirred at 100 ℃ under nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (30 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19*150 mm; Mobile Phase A: Water (0.05%TFA) , mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; gradient: 14%B to 32%B in 7 min; 254/220 nm; Rt: 4.67 min) to afford 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine; trifluoroacetic acid (Cmpd. 93) (7 mg, 3.93%) as a white solid, LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 427.1.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.43 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.38 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.70 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 7.82 –7.95 (m, 2H) , 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.31 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.67 (s, 2H) , 8.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H) and 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 94) (8 mg, 5.33%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 427.1.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.43 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.38 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.70 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 7.82 –7.95 (m, 2H) , 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.31 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz,  1H) , 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.67 (s, 2H) , 8.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H) .
Example 100.
Preparation of 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -N7, N7-dimethyl-8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-5, 7-diamine (Cmpd. 100)
SCHEME 46
Figure PCTCN2019105591-appb-000105
Step 1.  7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine
To a stirred mixture of 7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8-iodo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (3 g, 7.415 mmol, 1 equiv) , K 3PO 4 (6.30 g, 29.661 mmol, 4 equiv) and [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] boronic acid (2.61 g, 14.831 mmol, 2 equiv) in dioxane (20 mL) and H 2O (2 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (813.86 mg, 1.112 mmol, 0.15 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred overnight at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was washed with water (50 mL) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with water (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was washed with CH 2Cl 2 (50 mL) . And the resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with CH 2Cl 2 (3 x 20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (2 g, 65.9%) as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 409.2.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.40 (3H, d) , 4.35 (2H, d) , 7.25 (1H, dd) , 7.31 -7.44 (2H, m) , 7.58 (1H, dd) , 7.67 (1H, ddd) , 8.21 -8.65 (4H, m) .
Step 2.  2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -N7, N7-dimethyl-8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1 , 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-5, 7-diamine (Cmpd. 100)
To a stirred mixture of 7-chloro-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.245 mmol, 1 equiv) and K 2CO 3 (135.22 mg, 0.978 mmol, 4 equiv) in NMP (1 mL) was added the solution of dimethylamine (165.42 mg, 3.669 mmol, 15 equiv) in THF dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. And the mixture was stirred overnight at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: X Bridge Prep OBD C18 Column 30 × 150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 24%B to 34%B in 7 min; 254; 220 nm; R t: 6.48 min) to afford 2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -N7, N7-dimethyl-8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-5, 7-diamine (Cmpd. 100) (29 mg, 28.4%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 418.2.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (3H, d) , 2.79 (6H, s) , 4.23 (2H, d) , 7.25 (1H, dd) , 7.30 -7.39 (2H, m) , 7.49 (1H, dd) , 7.54 -7.72 (3H, m) , 8.28 (2H, ddd) .
Compound listed in the table below was prepared using methods described in Example 100.
Figure PCTCN2019105591-appb-000106
Figure PCTCN2019105591-appb-000107
Figure PCTCN2019105591-appb-000108
Figure PCTCN2019105591-appb-000109
Example 103.
Preparation of (S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 103)
SCHEME 47
Figure PCTCN2019105591-appb-000110
Step 1.  4- (4-fluorophenyl) -6-methoxy-5- (1-methyl-1H-1, 3-benzodiazol-6-yl) pyrimidin-2-amine
To a solution of 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-methoxypyrimidin-2-amine (1000 mg, 3.354 mmol, 1 equiv) and 1-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-1, 3-benzodiazole (1298.81 mg, 5.032 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (30 mL) and H 2O (6 mL) were added K 3PO 4 (1424.06 mg, 6.709 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (490.88 mg, 0.671 mmol, 0.2 equiv) . After stirring for 2 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with CH 2Cl 2/MeOH (10: 1) to afford 4- (4-fluorophenyl) -6-methoxy-5- (1-methyl-1H-1, 3-benzodiazol-6-yl) pyrimidin-2-amine (847 mg, 72.2%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 350.3.
Step 2.  4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-amine 
Into a vial were added 4- (4-fluorophenyl) -6-methoxy-5- (1-methyl-1H-1, 3-benzodiazol-6-yl) pyrimidin-2-amine (450 mg, 1.288 mmol, 1 equiv) , hydrazine (5 mL) and dioxane (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 100 ℃ under air atmosphere. The product was precipitated by the addition of water. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with methyl t-butyl ether (3 x 30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting solid was dried under vacuum to afford 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazineyl-5- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-2-amine (375 mg, 83.3%) as an off-white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 350.3.
Step 3. (S) -2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) acetic acid hydrochloride 
To a solution of (S) -2- (pyrrolidin-2-yl) acetic acid hydrochloride (500 mg, 3.019 mmol, 1 equiv) and formaldehyde (1.5 mL, 0.050 mmol, 0.02 equiv) in MeOH (10 mL, 0.312 mmol, 0.10 equiv) was added 10%Pd/C (150 mg) under nitrogen atmosphere in a round-bottom flask. The mixture was hydrogenated at room temperature for 2 hours under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon, filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure to afford (S) -2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) acetic acid hydrochloride (446 mg,  82.2%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 144.3.
Step 4.  (S) -N'- (2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-4-yl) - 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) acetohydrazide
Into a vial were added 4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinyl-5- (1-methyl-1H-1, 3-benzodiazol-6-yl) pyrimidin-2-amine (150 mg, 0.429 mmol, 1 equiv) , 2- [ (2S) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetic acid (153.69 mg, 1.073 mmol, 2.50 equiv) , HATU (195.90 mg, 0.515 mmol, 1.20 equiv) , DIPEA (166.47 mg, 1.288 mmol, 3.00 equiv) and DMF (5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 12: 1) to afford (S) -N'- (2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) pyrimidin-4-yl) -2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) acetohydrazide (120 mg, 58.9%) as a brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 475.2.
Step 5.  (S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl)  methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 103)
Into a vial were added N- [2-amino-6- (4-fluorophenyl) -5- (1-methyl-1H-1, 3-benzodiazol-6-yl) pyrimidin-4-yl] -2- [ (2S ) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetohydrazide (120 mg, 0.253 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 110℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 29%B to 39%B in 8 min; 254/220 nm; t R: 6.45 min) to afford (S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo- [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 103) (8 mg, 6.9%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 457.2.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.61 (3H, d) , 1.74 - 1.91 (1H, m) , 2.11 (1H, q) , 2.26 (3H, s) , 2.57 -2.70 (2H, m) , 2.93 (1H, t) , 3.12 (1H, dd) , 3.74 (3H, s) , 6.96 -7.13 (3H, m) , 7.36 (2H, dd) , 7.48 -7.59 (2H, m) , 7.95 (2H, s) , 8.19 (1H, s) .
Example 104.
Preparation of (R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 104)
SCHEME 48
Figure PCTCN2019105591-appb-000111
Step 1. methyl 2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetate hydrochloride
To a solution of methyl 2- [ (2R) -pyrrolidin-2-yl] acetate hydrochloride (20 mg, 0.111 mmol, 1 equiv) and formaldehyde (10.03 mg, 0.334 mmol, 3 equiv, 37%) in MeOH (1 mL) was added Pd/C (20 mg, 0.188 mmol, 1.69 equiv) under nitrogen atmosphere in a round-bottom flask. The mixture was hydrogenated at room temperature for 2 hours under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon, filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure to afford methyl 2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetate hydrochloride (14 mg, 64.9%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 158.3.
Step 2. 2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetic acid
Into a vial were added methyl 2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetate (21 mg, 0.134 mmol, 1 equiv) , NaOH (6.41 mg, 0.160 mmol, 1.20 equiv) and MeOH (2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 70℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was neutralized to pH 7 with acetic acid. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in acetic acid (5 mL) . The resulting  mixture was concentrated under vacuum to afford 2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetic acid (12 mg, 62.7%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 142.3.
Step 3.  N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- [ (2R) -1-methyl-pyrrolidin-2-yl] ac etohydrazide
Into a vial were added 5-bromo-4- (4-fluorophenyl) -6-hydrazinylpyrimidin-2-amine (200 mg, 0.671 mmol, 1 equiv) , 2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] acetic acid (288.18 mg, 2.013 mmol, 3.00 equiv) , HATU (306.10 mg, 0.805 mmol, 1.20 equiv) , DIPEA (173.41 mg, 1.342 mmol, 2.00 equiv) and DMF (7 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 10: 1) to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] ace tohydrazide (130 mg, 45.7%) as a light brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 423.2
Step 4.  8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methyl] - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-c]  pyrimidin-5-amine
Into a round-bottom flask were added (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethyl-silyl) ethanimidate) (288.36 mg, 1.417 mmol, 3 equiv) , toluene (5 mL) and N- [2-amino-5-bromo-6- (4-fluorophenyl) pyrimidin-4-yl] -2- [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] ace t-ohydrazide (200 mg, 0.472 mmol, 1 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 110 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 12: 1) to afford 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (140 mg, 73.1%) as a light brown solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 407.2
Step 5.  (R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl)  methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 104)
To a solution of 1-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-1, 3-benzodiazole (248.40 mg, 0.962 mmol, 3.00 equiv) and 8-bromo-7- (4-fluorophenyl) -2- [ [ (2R) -1-methylpyrrolidin-2-yl] methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (130 mg, 0.321 mmol, 1 equiv) in dioxane (3 mL, 0.034 mmol, 0.11 equiv) and H 2O (0.5 mL, 0.028 mmol, 0.09 equiv) were added K 3PO 4 (204.27 mg, 0.962 mmol, 3.00 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 (46.94 mg, 0.064 mmol, 0.20 equiv) . After stirring for 2 hours at 100℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 19*250 mm, 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN ; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 28%B to 39%B in 8 min; 254: 220 nm; t R: 6.75 min) to afford (R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methyl-3H-benzo [d] imidazol-5-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 104) (5 mg, 3.4%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 457.4.  1H-NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 1.68 -1.86 (3H, m) , 1.96 -2.05 (1H, m) , 2.34 (1H, q) , 2.43 (3H, s) , 2.75 -2.89 (2H, m) , 3.08 -3.19 (1H, m) , 3.22 -3.29 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.94 (2H, t) , 7.11 (1H, dd) , 7.40 -7.47 (2H, m) , 7.59 (1H, d) , 7.62 (1H, d) , 8.17 (1H, s) .
Example 106-1/106-2.
Preparation of 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Ex. 106-1) and 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Ex. 106-2) 
SCHEME 49
Figure PCTCN2019105591-appb-000112
Step 1.  N'- (2-amino-5-bromo-6- (oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2- (tetrahydrofuran-2-yl) acetohydrazide
To a stirred solution of 5-bromo-4-hydrazinyl-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine (600 mg, 2.213 mmol, 1 equiv) and 2- (oxolan-2-yl) acetic acid (288.06 mg, 2.213 mmol, 1.00 equiv) in DMF was added DIEA (858.19 mg, 6.640 mmol, 3.00 equiv) , T 3P (1408.51 mg, 4.427 mmol, 2.00 equiv) dropwise at 0℃ under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20: 1) to afford N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (oxolan-2-yl) acetohydrazide (500 mg, 58.95%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 385.0.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.54 -1.65 (1H, m) , 1.85 (2H, hept) , 2.00 (1H, dq) , 2.30 (1H, dd) , 2.46 (1H, t) , 3.59 (1H, p) , 3.76 (1H, q) , 4.13 (1H, h) , 6.32 -6.72 (1H, m) , 7.46 (1H, s) , 8.28 (1H, s) , 9.39 (1H, d) .
Step 2.  8-bromo-7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5- amine
Into a 40 mL vial were added N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (oxolan-2-yl) acetohydrazide (500 mg, 1.305 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (20 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 12 hours at 120℃ under air atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2 /MeOH 20: 1) to afford  8-bromo-7- (1, 3-oxazol-2-yl) -2- [ (oxolan-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (340 mg, 71.35%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 365.0.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.66 (1H, ddt) , 1.78 -1.96 (2H, m) , 1.97 -2.13 (1H, m) , 2.90 -3.11 (2H, m) , 3.62 (1H, td) , 3.78 (1H, td) , 4.32 (1H, p) , 7.52 (1H, s) , 8.25 (2H, s) , 8.35 (1H, s) .
Step 3.  8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine
Into a 40 mL vial were added 8-bromo-7- (1, 3-oxazol-2-yl) -2- [ (oxolan-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (246 mg, 0.674 mmol, 1 equiv) and [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] boronic acid (296.36 mg, 1.684 mmol, 2.50 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 (98.58 mg, 0.135 mmol, 0.2 equiv) , K 3PO 4 (428.96 mg, 2.021 mmol, 3.0 equiv) in dioxane (20 mL) /water (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 hours at 100℃ under nitrogen atmosphere, and then concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20: 1) to afford 8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) -2- [ (oxolan-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 35.65%) as a yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 417.3.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.63 (1H, dq) , 1.82 (2H, tq) , 2.00 (1H, dq) , 2.39 (3H, s) , 2.97 (2H, qd) , 3.58 (1H, q) , 3.75 (1H, q) , 4.25 (1H, p) , 7.10 (1H, dd) , 7.26 (1H, s) , 7.40 (1H, d) , 7.48 -7.57 (1H, m) , 8.16 (1H, s) , 8.17 -8.41 (3H, m) .
Step 4.  8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Ex. 106-1) and  8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-f] py-rimidin-5-amine (Ex. 106-2)
The crude product (60 mg) was purified by Prep-Chriral-HPLC with the following conditions (Column: Lux 5u Cellulose-4, 2.12*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: Hex (8mmol/L NH3. MeOH) --HPLC, Mobile Phase B: MeOH: EtOH = 1: 1-HPLC; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 50 B to 50 B in 21 min; 254/220 nm; RT1: 13.027; RT2: 17.308) to afford 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Ex. 106-1) (25mg, 31.25%) and 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Ex. 106-2) (25mg, 31.25%) as a white solid. (Ex. 106-1) LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 417.1.  1H -NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 1.74 (1H, ddt) , 1.96 (2H, dddd) , 2.08 -2.20 (1H, m) , 2.51 (3H, d) , 2.99 -3.17 (2H, m) , 3.83 (2H, dtd) , 4.38 -4.49 (1H, m) , 7.17 (1H, dd) , 7.28 (1H, d) , 7.41 (1H, d) , 7.55 (1H, dd) , 7.90 (1H, d) , 8.37 (1H, t) ; (Ex. 106-2) LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 417.2.  1H-NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 1.68 –2.17 (4H, m) , 2.51 (3H, d) , 2.99 -3.18 (2H, m) , 3.68 -3.81 (1H, m) , 3.91 (1H, q) , 4.43 (1H, p) , 7.18 (1H, dd) , 7.28 (1H, d) , 7.41 (1H, d) , 7.55 (1H, dd) , 7.90 (1H, d) , 8.36 (1H, t) .
Example 107-1/107-2.
Preparation of 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 107-1) and 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 107-2)
SCHEME 50
Figure PCTCN2019105591-appb-000113
Step 1.  N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (oxolan-3-yl) acetohydrazide
Into a 100 mL 3-necked round-bottom flask were added 5-bromo-4-hydrazinyl-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-2-amine (400 mg, 1.476 mmol, 1 equiv) and DMF at room temperature. To the above mixture was added T 3P (1878.02 mg, 5.902  mmol, 4 equiv) and DIEA (953.55 mg, 7.378 mmol, 5 equiv) dropwise over 1 min at 0℃. To the above mixture was added 2- (oxolan-3-yl) acetic acid (193 mg, 1.483 mmol, 1.01 equiv) dropwise over 5 min at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 hour at -3℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was washed with 1x12 mL of PE. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EtOAc (1x4 mL) . This resulted in N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (oxolan-3-yl) acetohydrazide (1000 mg, 159.16%, crude) as a yellow oil. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 385.0.
Step 2.  8-bromo-7- (1, 3-oxazol-2-yl) -2- [ (oxolan-3-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amin e
Into a 50 mL round-bottom flask were added N- [2-amino-5-bromo-6- (1, 3-oxazol-2-yl) pyrimidin-4-yl] -2- (oxolan-3-yl) acetohydrazide (2 g, 5.219 mmol, 1 equiv) and (Z) - (trimethylsilyl N- (trimethylsilyl) ethanimidate) (8 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 120℃ under air atmosphere. The mixture was allowed to cool down to 35℃. The resulting mixture was diluted with MeOH (10 mL) . The resulting mixture was filtered. This resulted in 8-bromo-7- (1, 3-oxazol-2-yl) -2- [ (oxolan-3-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (600 mg, 30.82%) as a dark yellow solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 365.1  1H NMR (300 MHz , DMSO-d 6, ) δ 1.55 -1.77 (2H, m) , 2.00 -2.09 (1H, m) , 2.62 -2.77 (1H, m) , 2.90 (2H, d) , 3.41 -3 . 46 (1H, m) , 3.58 -3.71 (1H, m) , 3.71 -3.88 (2H, m) , 7.51 (1H, d) , 8.20 (2H, s) , 8.34 (1H, d) .
Step 3.  8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 107-1) and  8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1,  2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 107-2)
To a stirred mixture of 8-bromo-7- (1, 3-oxazol-2-yl) -2- [ (oxolan-3-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (400 mg, 1.095 mmol, 1 equiv) and [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] boronic acid  (385.51 mg, 2.191 mmol, 2.00 equiv) in solvents (dioxane: H2O=10: 1) were added Pd (dppf) Cl 2 (160.29 mg, 0.219 mmol, 0.2 equiv) and K 3PO 4 (813.75 mg, 3.834 mmol, 3.50 equiv) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for overnight at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x20 mL) . The residue was purified by reverse flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in water, 50%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. The crude product was purified by prep Chiral HPLC with the following conditions (Column: CHIRALPAK IG, 2.0cm I. D*25cm L (5 μm) ; Mobile Phase A: Hex: DCM=3: 1 (10mM NH 3-MEOH) -HPLC, Mobile Phase B: EtOH--HPLC; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 50 B to 50 B in 36 min; 220/254 nm; RT 1: 16.167 ; RT 2: 23.294) to afford 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (50 mg, 49.70%) as a grey solid and 8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine (50 mg, 49.70%) as a grey solid. (Ex. 107-1) LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 417.1  1H-NMR (300 MHz , Methanol-d 4) δ 1.67 -1.84 (1H, m) , 2.06 -2.23 (1H, m) , 2.52 (3H, d) , 2.80 -2.85 (1H, m) , 2.94 -3.03 (2H, m) , 3.56 -3.59 (1H, m) , 3.77 -3.82 (1H, m) , 3.85 -4.00 (2H, m) , 7.16 -7.20 (1H, m) , 7.28 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 7.54 -7.57 (1H, m) , 7.91 (1H, d) , 8.36 (1H, d) ; (Ex. 107-2) LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 417.2  1H-NMR (300 MHz , Methanol-d 4) δ 1.75 -1.79 (1H, m) , 2.06 -2.23 (1H, m) , 2.51 (3H, d) , 2.80 -2.84 (1H, m) , 2.98 (2H, d) , 3.56 -3.61 (1H, m) , 3.77 -3.80 (1H, m) , 3.88 -3.94 (2H, m) , 7.16 -7.20 (1H, m) , 7.28 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 7.54 -7.57 (1H, m) , 7.91 (1H, d) , 8.35 -8.37 (1H, m) .
Compound listed in the table below was prepared using methods described in Example 106-1/106-2 and 107-1/107-2.
Figure PCTCN2019105591-appb-000114
Figure PCTCN2019105591-appb-000115
Figure PCTCN2019105591-appb-000116
Example 121.
Preparation of 2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (3-methoxyazetidin-1-yl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 121)
SCHEME 51
Figure PCTCN2019105591-appb-000117
Step 1.  7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c ] pyrimidin-5-amine
To a stirred mixture of 8-bromo-7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.267 mmol, 1 equiv) and [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] boronic acid (93.96 mg, 0.534 mmol, 2.00 equiv) in dioxane (5 mL) were added PdAMPHOS (18.90 mg, 0.027 mmol, 0.1 equiv) , water (1 mL) and K 3PO 4 (170.01 mg, 0.801 mmol, 3 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for additional overnight at 70℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting solid was collected by filtration and washed with EtOAc (5 mL) , dried under vacuum to afford 7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triaz olo[1, 5-c] pyrimidin-5-amine (60 mg, 52.78%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 426.2.
Step 2.  2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (3-methoxyazetidin-1-yl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [ 1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (Cmpd. 121)
To a stirred mixture of 7-chloro-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (100 mg, 0.235 mmol, 1 equiv) and azetidine (26.82 mg, 0.470 mmol, 2 equiv) in NMP (5 mL) were added K 2CO 3 (64.91 mg, 0.470 mmol, 2 equiv) in portions at room temperature under air atmosphere. The resulting mixture was stirred for additional overnight at 100℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH (3x20 mL) .  The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column: XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 μm; Mobile Phase A: Water (0.05%NH 3H 2O) , Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 33%B to 44%B in 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6.45 min) to afford 7- (azetidin-1-yl) -2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- [3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (10.6mg, 10.01%) as a white solid. LCMS: m/z (ESI) , [M+H]  + = 477.4.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.3 (3H, d) , 3.1 (4H, d) , 3.5 (4H, d) , 4.1 (2H, s) , 7.0 (2H, t) , 7.3 (2H, d) , 7.5 (2H, d) , 7.7 (2H, s) , 8.4 (1H, s) .
Compound listed in the table below was prepared using methods described in Example 121.
Figure PCTCN2019105591-appb-000118
Figure PCTCN2019105591-appb-000119
Example 127: Binding Affinities to Different Adenosine Receptors
Binding affinity and specificities of the compounds against different subtype of human adenosine receptors (hA1, hA2A, hA2B and hA3) were characterized with cell membrane chromatography binding analysis.
The compounds at different concentrations were incubate with hA1 membrane (from PerkinElmer) and [ 3H] -8-Cyclopentyl-1, 3-dipropylxanthine (DPCPX) for 50 min at 25℃, meanwhile 100 μL 0.5%PEI solution was added into UNFILTER-96 GF/B filter plate for 60 min at 4℃, then UNIFILTER-96 GF/B filter plate was washed twice with 50 ml wash buffer, the membrane mix was transferred into UNIFILTER-96 GF/B filter plate, and the filter plate was washed 4 times before incubated at 55℃ for 10 min. At last, 40 μL ULTIMA GOLD was added into each well, and CPM was read by TopCount.
The compounds at different concentrations were incubate with hA2a membrane (from PerkinElmer) and [ 3H] -CGS21680 for 90min at 25℃, meanwhile 100μL 0.5%PEI solution was added into UNFILTER-96 GF/B filter plate for 60 min at 4℃, then UNIFILTER-96 GF/B filter plate was washed twice with 50 ml wash buffer, the membrane mix was transferred into UNIFILTER-96 GF/B filter plate, and the filter plate was washed 4 timesbefore incubated at 55℃ for 10 min. At last, 40 μL ULTIMA GOLD was added into each well, and CPM was read by TopCount.
The compounds at different concentrations were incubate with hA2b membrane (from PerkinElmer) and [ 3H] -DPCPX for 60min at 27℃, and the binding reactions were stopped by rapid filtration through 0.5%BSA coated UNIFILTER-96 GF/C plates using cell harvester. The filter plates were then washed three times with ice cold wash buffer, and dried at 37 ℃for 120min. At last, 50μL of scintillation cocktail was added into each well, and CPM was read by TopCount.
The compounds at different concentrations were incubate with hA3 membrane (from PerkinElmer) and [ 125I] -AB-MECA for 60min at 27℃, the binding reactions were stopped by rapid filtration through 0.5%BSA coated UNIFILTER-96 GF/C plates using cell harvester. The filter plates were then washed three times with ice cold wash buffer, and dried at 37 ℃for 120min. At last, 50μL of scintillation cocktail was added into each well, and CPM was read by TopCount.
Binding affinity and specificities of the exemplary compounds against human A1, A2a, A2b and A3 receptors are shown in Table 3 below. The empty boxes in the tables below indicate data not available.
Table 3: Binding Affinities of Exemplary Compounds
Figure PCTCN2019105591-appb-000120
Figure PCTCN2019105591-appb-000121
Example 128: FLIPR TM and cAMP Inhibition Assay
hADORA1/CHO (hA1 expressing) cells (Genscript) were plated at 1x10 4 cells/well into 384-well polystyrene plates one day before starting the experiment. On the day of experiment, the supernatant was discard and replaced with 40 μL of dye (FLIPR calcium 5 Assay Kit) per well and the plates were incubated for 60 mins at 37 ℃ plus 5%CO 2. Then testing compounds were added at different concentrations for FLIPR TM inhibition assay. After a 400s incubation with compound, 10 μM adenosine was added into the cells, and the signal was captured by FLIPR.
hA2a/CHO, hA2b/CHO and mA2a/CHO (Genscript) were plated at 5x10 3 cells/well into 384-well polystyrene plates at the day of experiment. Compounds were pre-incubated with cells for 30min at 37 ℃, 5%CO 2. Then 10 μM adenosine was added to the cells and incubated for 30min at 37 ℃, 5%CO 2. Detection reagent (CISBIO) was added and the plates were incubated for 60min at room temperature. The signal was captured by Envision.
FLIPR TM and cAMP inhibition activities of exemplary compounds in different adenosine receptor over-expressing cell lines are shown in Table 4 below.
Table 4: FLIPR and cAMP Inhibitory Activity of Exemplary Compounds
Figure PCTCN2019105591-appb-000122
Figure PCTCN2019105591-appb-000123
Figure PCTCN2019105591-appb-000124
Figure PCTCN2019105591-appb-000125
Figure PCTCN2019105591-appb-000126

Claims (40)

  1. A compound of Formula (I) :
    Figure PCTCN2019105591-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein,
    X is selected from amino, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-12 alkoxyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkanoylamino,
    Ring A is 3-12 membered saturated or unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl, and wherein one or more -CH 2-group of ring A can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2,
    Z is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2, and wherein one or more -CH 2-group in the ring system of the 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or the 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2,
    Y is -W-V, wherein W is bond, O, S, -NH-, C 1-12 alkylene, C 1-12 alkylene-NH-, V is C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, amino, carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3, and wherein one or more -CH 2-group in the ring system of the 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or the 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2,
    each R 1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl,  urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4,
    each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 5,
    each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 6,
    wherein each R 4, R 5 or R 6 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino,
    m is 0, 1, 2, 3 or 4.
  2. The compound of claim 1, wherein X is amino.
  3. The compound of claim 1, wherein W is C 1-12 alkylene or amino, optionally C 1-6 alkylene, optionally C 1-3 alkylene.
  4. The compound of claim 1, wherein V is C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, amino,  carbamoyl, urea, carbamate, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkanoylamino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 3.
  5. The compound of claim 4, wherein said 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl is selected from:
    Figure PCTCN2019105591-appb-100002
  6. The compound of claim 1, wherein each R 3 is independently selected from halogen, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, C 1-12 alkanoylamino, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl.
  7. The compound of claim 1, wherein A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S, wherein one or more -CH 2-group of ring A can optionally be replaced by -C (O) -or-S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2.
  8. The compound of claim 7, wherein said 6-10 membered unsaturated heterocyclyl is selected from the group consisting of pyridinyl, pyridazinyl, pyridonyl, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, wherein one or more -CH 2-group of the 6-10 membered unsaturated heterocyclyl can optionally be replaced by -C (O) -or or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2.
  9. The compound of claim 7, wherein A is selected from
    Figure PCTCN2019105591-appb-100003
  10. The compound of claim 1, wherein each R 1 is independently selected from halogen, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, or 3-6 membered saturated carbocyclyl or heterocyclyl, optionally, the 3-6 membered saturated carbocyclyl or heterocyclyl is cyclopropyl, oxacyclopentanyl, oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl.
  11. The compound of claim 1, wherein Z is hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 2, wherein one or more -CH 2-group in the ring system of the 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or the 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2.
  12. The compound of claim 11, wherein the 3-12 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or the 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl is selected from:
    Figure PCTCN2019105591-appb-100004
  13. The compound of claim 1, wherein each R 3 is independently selected from halogen,  cyano, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, or C 1-12 haloalkoxyl.
  14. The compound of claim 1, wherein W is methylene.
  15. A compound of Formula (Ia) :
    Figure PCTCN2019105591-appb-100005
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein,
    ring A is 6-10 membered unsaturated mono-or poly-cyclic heterocyclyl having 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S, wherein one or more -CH 2-group of ring A can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2;
    ring B is selected from 3-12 membered saturate saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-12 membered saturated or unsaturated heterocyclyl and wherein one or more -CH 2-group of ring B can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2;
    ring Q is 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein one or more -CH 2-group of ring Q can optionally be replaced by -C (O) -or -S (O)  a-, wherein a=0, 1 or 2;
    W is bond, O, S, imino, C 1-12 alkylene, C 1-12 alkylene-imino,
    each R 1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, wherein said 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4;
    each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl,  C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl;
    each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl;
    each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino;
    and
    m is 0, 1, 2, 3 or 4;
    n is 0, 1, 2, 3 or 4;
    i is 0, 1, 2, 3 or 4.
  16. The compound of claim 15, wherein ring A is selected from:
    Figure PCTCN2019105591-appb-100006
  17. The compound of claim 15, wherein ring B is selected from:
    Figure PCTCN2019105591-appb-100007
  18. The compound of claim 15, wherein ring Q is selected from:
    Figure PCTCN2019105591-appb-100008
  19. The compound of claim 15, wherein each R 1 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, amino, methyl, ethyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, methylamino, trifluoromethoxy, dimethylamino, isopropanylamino, ethoxyl, trifluoroethoxy, ethylamino, cyclopropyl, hydroxyethyl, oxacyclopentanyl, oxetanyl, or 1, 1-dioxothietanyl.
  20. The compound of claim 15, wherein each R 2 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methyl, amino, ethyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, isopropanylamino, hydromethyl, hydroxyethyl.
  21. The compound of claim 15, wherein each R 3 is independently selected from fluoro, chloro, cyano, methyl, ethyl, methoxyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxyl, methylamino, dimethylamino, isopropylamino, ethoxyl, trifluoroethoxy, ethylamino.
  22. The compound of claim 15, wherein ring A is pyridonyl, ring B is phenyl, ring Q is pyridinyl.
  23. The compound of claim 15, wherein W is methylene.
  24. A compound of Formula (Ib) :
    Figure PCTCN2019105591-appb-100009
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein,
    R 1 is selected from hydroxyl, cyano, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, a 3-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl, or a 3-10 membered saturated or unsaturated heterocyclyl, which can be optionally mono-or independently multi-substituted by R 4;
    each R 2 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl;
    each R 3 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl;
    each R 4 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, carbamoyl, urea, carbamate, C 1-12 alkyl, C 1-12 haloalkyl, C 1-12 alkoxyl, C 1-12 haloalkoxyl, C 1-12 alkyl-OH, N- (C 1-12 alkyl) amino, N, N- (C 1-12 alkyl)  2amino, carbamoyl, N- (C 1-12 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-12 alkyl)  2carbamoyl, C 1-12 alkanoylamino;
    W is bond, O, S, imino, C 1-12 alkylene, C 1-12 alkylene-imino,
    and
    n is 0, 1, 2, 3 or 4;
    i is 0, 1, 2, 3 or 4.
  25. The compound of claim 24, wherein R 1 is C 1-12 alkyl.
  26. The compound of claim 24, wherein R 2 is halogen, n=1.
  27. The compound of claim 24, wherein R 3 is halogen, i=1.
  28. The compound of claim 24, wherein W is methylene.
  29. The compound of claim 1, claim 15 or claim 24, wherein the compound is selected from the group consisting of:
    8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] tri azolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (2-chloropyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- [2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methoxypyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (pyridazin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrim idin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [ (3-chlorophenyl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2- (dimethylamino) pyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [1- (2, 6-difluorophenyl) ethyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triaz olo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 5-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] t riazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [ (6-chloropyridin-2-yl) methyl] -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] tri azolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2, 3-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (6- (dimethylamino) pyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidin-5-amine,
    8- (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -[1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    6- ( (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] pyrimidi n-2-yl) methyl) picolinonitrile,
    5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triaz olo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrim idin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl] -1- [ (3S) -oxolan-3-yl] -1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (6-methylpyridin-3-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (5-methyloxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-methyloxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-7-chloro-2- (2, 6-difluorobenzyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-met hylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one,
    6- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-f] py rimidin-8-yl) -2-methylpyridazin-3 (2H) -one,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] t riazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- ( (6-aminopyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] p yrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    6- [ [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyr imidin-2-yl] methyl] pyridin-2-amine,
    8- (2-aminopyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- [5-amino-7- (3, 4-difluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-7- (3-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-7- (4- (difluoromethyl) phenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazo lo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (2- (methylamino) pyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (thiazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] tri azolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -8- (2-methylpyridin-4-yl) -N2- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyr imidine-2, 5-diamine,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (6-methylpyridin-2-yl) methyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    3-amino-N- (2- (difluoromethoxy) benzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dih ydropyridin-3-yl) pyrazine-2-carboxamide,
    8- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-methoxypyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (2-amino-6-methylpyridin-4-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl] -1- (propan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-7- (4-chlorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] p yrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    4- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-3-y l) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yl) benzonitrile,
    5- [5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- [ (1, 3-thiazol-4-yl) methyl] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) - [1, 2, 4] triazo lo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (4-fluorophenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8 -yl) -1- (1, 1-dioxidothietan-3-yl) pyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (4-methoxyphenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c ] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (4- (trifluoromethyl) phenyl) - [1, 2, 4] triazo lo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- [5-amino-2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -7- (1H-pyrazol-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] p yrimidin-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-7- (2, 4-difluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    7- (4-fluorophenyl) -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -2- [ (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) methyl ] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-7- (3-chlorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] p yrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- [ [3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl] -7- (1, 3-oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    2- ( (3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) methyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyrid in-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-7- (3, 5-difluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (3-methoxyphenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c ] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-7- (2-chlorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] p yrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrim idin-8-yl) -1-isopropylpyridin-2 (1H) -one,
    8- (2-amino-6-methylpyridin-4-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    4- (5-amino-2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -6-methylpicolinonitrile,
    8- (2-cyclopropyl-6-methylpyridin-4-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] tr iazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (2- (difluoromethoxy) pyridin-4-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triaz olo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (2- (difluoromethoxy) pyridin-4-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (2- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-4-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (oxaz ol-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    8- (benzo [d] thiazol-6-yl) -7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (quinolin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -7- (oxazol-2-yl ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] tr iazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- [5-amino-2- [ (2, 6-difluorophenyl) methyl] -7- (pyridin-2-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimi din-8-yl] -1-methyl-1, 2-dihydropyridin-2-one,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (1H-1, 2, 3-triazol-1-y l) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- [ (3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -8- [imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl] -7- (2H-1, 2, 3-triazol-2-y l) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] py rimidin-8-yl) -1- (2-hydroxyethyl) pyridin-2 (1H) -one
    7- (4-fluorophenyl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (quinoxalin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (1-methyl-1H-indol-5-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5- (5-amino-2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -7- (2-methoxyphenyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c ] pyrimidin-8-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -N7, N7-dimethyl-8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine-5, 7-diamine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (pyrrolidin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7-morpholino- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    (S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    (R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) me thyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
    7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) me thyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
    8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
    8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
    8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
    8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) -2- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (4-methylpiperazin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -7- (3-methoxyazetidin-1-yl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-oxa-6-az aspiro [3.4] octan-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-methylm orpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-methylm orpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) , 2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (3-methylmor pholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 1) ,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (3-methylm orpholino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine (isomer 2) ,
    7- (4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] tr iazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluorophenyl) -8- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl ) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (3-fluoro-1H-pyrazol-1-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (2-oxa-6-az aspiro [3.3] heptan-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (azetidin-1-yl) -2- ( (3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2- (dimethylamino) ethyl) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7-morpholino- [1, 2, 4] tria zolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    (S) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (pyrrolidin-1-yl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    7- (azetidin-1-yl) -2- (2, 6-difluorobenzyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) - [1, 2, 4] t riazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    (R) -7- (4-fluorophenyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -2- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine,
    2- (2-methoxyethyl) -8- (3-methylimidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -7- (oxazol-2-yl) - [1, 2, 4] triaz olo [1, 5-c] pyrimidin-5-amine..
  30. A pharmaceutical composition comprising one or more compounds according to any one of claims 1 to 29, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  31. Use of one or more compounds according to any one of claims 1 to 29 in the manufacture of a medicament for treating an Adenosine receptor-associated disease.
  32. The use of claim 31, wherein the Adenosine receptor-associated disease is cancer, Parkinson disease, epilepsy, cerebral ischemia and stroke, depression, cognitive impairment, HIV, adenosine deaminase -severe combined immunodeficiency (ADA-SCID) , acute heart failure and chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , or Asthma.
  33. The use of claim 32, wherein the cancer is NSCLC, RCC, prostate cancer, or breast cancer.
  34. The use of claim 31, wherein the medicament is used in combination with radiotherapy, chemotherapy or immunotherapy.
  35. A method of treating an Adenosine receptor-associated disease, comprising administering to a subject an effective amount of one or more compounds according to any one of claims 1 to 29 or the pharmaceutical composition of claim 30.
  36. The method of claim 35, further comprising administering one or more  immunotherapeutics or chemotherapeutics to the subject.
  37. The method of claim 35, further comprising applying radiotherapy to the subject.
  38. A compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as claimed in any one of claims 1-29, in combination with immunotherapeutics or chemotherapeutics.
  39. The compound of claim 38, wherein said immunotherapeutics is selected from the group consisting of anti-PD-1/PD-L1 antibody, anti-CTLA-4 antibody, anti-CD73 antibody, anti-CD39 antibody, anti-CCR2 antibody and any combination thereof.
  40. The compound of claim 38, wherein said chemotherapeutics is selected from the group consisting of Platinum based chemotherapeutics (CISPLATIN, OXALIPLATION, Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Etoposide, Mitoxantrone and any combination thereof.
PCT/CN2019/105591 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof WO2020052631A1 (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2019340767A AU2019340767A1 (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
EP19859380.8A EP3849983A4 (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
KR1020217010809A KR20210075996A (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
MX2021002998A MX2021002998A (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof.
CA3111869A CA3111869A1 (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
CN201980006436.2A CN111601809A (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
JP2021513827A JP2022500402A (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and their use
CN202010657655.1A CN112279852B (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
BR112021004774-3A BR112021004774A2 (en) 2018-09-12 2019-09-12 triazole-pyrimidine compounds and their uses
CN202010656938.4A CN111635408B (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
US16/910,334 US10858365B2 (en) 2018-09-12 2020-06-24 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
US17/027,740 US11629147B2 (en) 2018-09-12 2020-09-22 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
ZA2021/01658A ZA202101658B (en) 2018-09-12 2021-03-11 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2018/105220 2018-09-12
CN2018105220 2018-09-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/910,334 Continuation US10858365B2 (en) 2018-09-12 2020-06-24 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020052631A1 true WO2020052631A1 (en) 2020-03-19

Family

ID=69778192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/105591 WO2020052631A1 (en) 2018-09-12 2019-09-12 Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10858365B2 (en)
EP (1) EP3849983A4 (en)
JP (1) JP2022500402A (en)
KR (1) KR20210075996A (en)
CN (3) CN112279852B (en)
AR (1) AR116315A1 (en)
AU (1) AU2019340767A1 (en)
BR (1) BR112021004774A2 (en)
CA (1) CA3111869A1 (en)
MX (1) MX2021002998A (en)
TW (1) TWI820209B (en)
WO (1) WO2020052631A1 (en)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021156439A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Astrazeneca Ab Triazole compounds as adenosine receptor antagonists
US11161850B2 (en) 2018-07-05 2021-11-02 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
CN114585625A (en) * 2019-08-26 2022-06-03 因赛特公司 Triazolopyrimidines as A2A/A2B inhibitors
US11390624B2 (en) 2019-01-29 2022-07-19 Incyte Corporation Pyrazolopyridines and triazolopyridines as A2A / A2B inhibitors
US11673894B2 (en) 2018-02-27 2023-06-13 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11066410B2 (en) * 2017-03-24 2021-07-20 3100 Central Expressway Llc Fused triazolo-pyrimidine compounds having useful pharmaceutical application
SG11202000418XA (en) 2017-07-18 2020-02-27 Nuvation Bio Inc Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AR116315A1 (en) * 2018-09-12 2021-04-21 Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES OF THEM
JP2022523473A (en) 2019-01-18 2022-04-25 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 1,8-naphthylididinone compounds and their use
BR112021013936A2 (en) 2019-01-18 2021-09-21 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSINE ANTAGONISTS

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0976753A1 (en) * 1997-03-24 2000-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
CN1596258A (en) * 2001-11-30 2005-03-16 先灵公司 Adenosine A2a receptor antagonists
EP1544200A1 (en) * 2002-09-24 2005-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 1,2,4 -TRIAZOLO 1,5-c PYRIMIDINE DERIVATIVE
WO2018166493A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 Heteroaryl[4,3-c]pyrimidine-5-amine derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
WO2018184590A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 南京明德新药研发股份有限公司 [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivative as a2a receptor inhibitor
CN109535161A (en) * 2017-09-22 2019-03-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 Triazolo pyrimidine analog derivative, preparation method and its application in medicine
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019206336A1 (en) * 2018-04-28 2019-10-31 南京明德新药研发有限公司 Crystal form and salt type of triazolopyrimidine compound and preparation method therefor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2002079204A1 (en) * 2001-03-28 2004-07-22 協和醗酵工業株式会社 8-thiazolyl [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine derivatives
PL3570844T3 (en) * 2017-01-20 2024-02-26 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
AR116315A1 (en) * 2018-09-12 2021-04-21 Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES OF THEM

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0976753A1 (en) * 1997-03-24 2000-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
CN1596258A (en) * 2001-11-30 2005-03-16 先灵公司 Adenosine A2a receptor antagonists
EP1544200A1 (en) * 2002-09-24 2005-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 1,2,4 -TRIAZOLO 1,5-c PYRIMIDINE DERIVATIVE
WO2018166493A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 Heteroaryl[4,3-c]pyrimidine-5-amine derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
WO2018184590A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 南京明德新药研发股份有限公司 [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivative as a2a receptor inhibitor
CN109535161A (en) * 2017-09-22 2019-03-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 Triazolo pyrimidine analog derivative, preparation method and its application in medicine
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019206336A1 (en) * 2018-04-28 2019-10-31 南京明德新药研发有限公司 Crystal form and salt type of triazolopyrimidine compound and preparation method therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3849983A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11673894B2 (en) 2018-02-27 2023-06-13 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11873304B2 (en) 2018-05-18 2024-01-16 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A/A2B inhibitors
US11161850B2 (en) 2018-07-05 2021-11-02 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11390624B2 (en) 2019-01-29 2022-07-19 Incyte Corporation Pyrazolopyridines and triazolopyridines as A2A / A2B inhibitors
US11884665B2 (en) 2019-01-29 2024-01-30 Incyte Corporation Pyrazolopyridines and triazolopyridines as A2A / A2B inhibitors
CN114585625A (en) * 2019-08-26 2022-06-03 因赛特公司 Triazolopyrimidines as A2A/A2B inhibitors
WO2021156439A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Astrazeneca Ab Triazole compounds as adenosine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP3849983A4 (en) 2022-06-01
BR112021004774A2 (en) 2021-08-03
KR20210075996A (en) 2021-06-23
CN111635408A (en) 2020-09-08
AU2019340767A1 (en) 2021-04-08
US20200331918A1 (en) 2020-10-22
AR116315A1 (en) 2021-04-21
US10858365B2 (en) 2020-12-08
CN111601809A (en) 2020-08-28
CN111635408B (en) 2022-07-22
TWI820209B (en) 2023-11-01
CN112279852B (en) 2023-01-17
US11629147B2 (en) 2023-04-18
CN112279852A (en) 2021-01-29
US20210009600A1 (en) 2021-01-14
TW202024089A (en) 2020-07-01
JP2022500402A (en) 2022-01-04
EP3849983A1 (en) 2021-07-21
MX2021002998A (en) 2021-05-14
CA3111869A1 (en) 2020-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11629147B2 (en) Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
US11571420B2 (en) Pyrazine compounds and uses thereof
EP3237423B1 (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors
EP3218358B1 (en) Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
WO2021121397A1 (en) Substituted alkynyl heterocyclic compound
WO2022232331A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
JP2022534261A (en) DNA dependent protein kinase inhibitor
KR20240026948A (en) Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic KRAS inhibitor
CN115181092B (en) Pyrazine compounds and uses thereof
RU2802866C2 (en) Triazolo-pyrimidine compounds and their use
RU2802866C9 (en) Triazolo-pyrimidine compounds and their use
RU2809631C2 (en) Pyrazine compounds and their use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19859380

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3111869

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021513827

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021004774

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019340767

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190912

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019859380

Country of ref document: EP

Effective date: 20210412

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021004774

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210312