WO2019238067A1 - Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof - Google Patents

Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2019238067A1
WO2019238067A1 PCT/CN2019/090922 CN2019090922W WO2019238067A1 WO 2019238067 A1 WO2019238067 A1 WO 2019238067A1 CN 2019090922 W CN2019090922 W CN 2019090922W WO 2019238067 A1 WO2019238067 A1 WO 2019238067A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
heterocyclyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/090922
Other languages
French (fr)
Inventor
Jing Li
Zhiwei Wang
Sanjia XU
Original Assignee
Beigene, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene, Ltd. filed Critical Beigene, Ltd.
Priority to CN201980038718.0A priority Critical patent/CN112243439A/en
Publication of WO2019238067A1 publication Critical patent/WO2019238067A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the disclosure herein provides compounds as well as their compositions and methods of use.
  • the compounds disclosed herein modulate, e.g., inhibit, hematopoietic progenitor 1 (HPK1) activity and are useful in the treatment of various diseases including cancer.
  • HPK1 hematopoietic progenitor 1
  • TCR T cell receptors
  • BCR B cell receptors
  • TGF- ⁇ R transforming growth factor receptor
  • HPK1-/-T cells have a lower TCR activation threshold, proliferate robustly, produce enhanced amounts of Th1 cytokines, the HPK1-/-mice experience more severe autoimmune symptoms [S. Sawasdikosol., et al., Immunol Res, 2012. 54: 262-265] .
  • HPK1 was downregulated in peripheral blood mononuclear cells of psoriatic arthritis patients or T cells of systemic lupus erythematosus (SLE) patients [Batliwalla F.M., et al., Mol Med, 2005. 11 (1-12) : p. 21-9] , which indicated that attenuation of HPK1 activity may contribute to autoimmunity in patients.
  • HPK1 may also control anti-tumor immunity via T cell-dependent mechanisms.
  • the tumors developed more slowly in HPK1 knockout mice as compared to wild-type mice [US patent application No. 2007/0087988] .
  • HPK1 deficient T cells was more effective in controlling tumor growth and metastasis than wild-type T cells [Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59 (3) : p. 419-29] .
  • HPK1 knockout mice were more efficient to mount a T cell response to eradicate Lewis lung carcinoma as compared to wild-type BMDCs [Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182 (10) : p. 6187-94] .
  • HPK1 may be a good target for enhancing antitumor immunity.
  • WO2016205942 discloses benzoimidazoles
  • WO2018049152A1 discloses pyrazolopyrmidines
  • WO2018049191A1 discloses pyrazolopyridones
  • WO2018049200A1 and WO2018049214A1 discloses pyrazolopyridines.
  • Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives have not been reported as HPK1 modulators, although WO2008124849 discloses pyrrolo [2, 3-b] pyridines as Abelson tyrosine kinase, Ron receptor tyrosine kinase, Met receptor tyrosine kinase, Fms-like tyrosine kinase-3, Aurora kinases, p21-activated kinase-4, or 3 -phosphoinositide-dependent kinase-1.
  • pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine derivatives of Formula (I) is disclosed herein.
  • the first embodiment comprises the following aspects:
  • X 1 is C or N
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1a and R 1b ) , (R 1b and R 1c ) , or (R 1c and R 1a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e ;
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -alkylene-O-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -alkylene-NH-** 1 , * 1 -NHC (O) -** 1 , * 1 -C (O) NH-** 1 , alkenylene, or alkynylene;
  • * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
  • L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2 -O-alkylene-** 2 , * 2 -alkylene-O-** 2 , * 2 -NH-alkylene-** 2 , * 2 -alkylene-NH-** 2 , * 2 -NHC (O) -** 2 , * 2 -C (O) NH-** 2 , alkenylene, or alkynylene;
  • * 2 refers to the position attached to Cy2, and ** 2 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
  • Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl or 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b , (R 4b and R 4c ) , or (R 4c and R 4a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • Cy2 is cycloalkylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene, each of which is optionally substituted with R 6 ;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met (i.e., the resulting valence is chemically possible) ;
  • L 3 is a single bond or C 1-8 alkylene
  • Cy3 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is substituted with R 7 and optionally substituted with R 8 ;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
  • Aspect 2 The compound according to Aspect 1, wherein R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen or cyano.
  • Aspect 3 The compound according to Aspect 1, wherein R 2 and R 3 are each hydrogen.
  • Aspect 4 The compound according to any one of Aspects 1-3, wherein L 1 is a single bond, alkylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -NHC (O) -** 1 , or * 1 -C (O) NH-** 1 ; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
  • Aspect 6 The compound according to Aspect 4, wherein L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Aspect 7 The compound according to any one of Aspects 1-6, wherein R 1 is hydrogen, -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are as defined for formula (I) .
  • Aspect 8 The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is hydrogen.
  • Aspect 9 The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • Aspect 10 The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 1d .
  • Aspect 11 The compound according to Aspect 10, wherein R 1d is heterocyclyl, aryl, or -NR 1f R 1g , wherein said heterocyclyl or aryl is optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 1i , or -NR 1i R 1j , wherein R 1f , R 1g , R 1i and R 1j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • Aspect 12 The compound according to Aspect 11, wherein said aryl is phenyl.
  • Aspect 13 The compound according to Aspect 11, wherein said heterocyclyl is 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring comprising one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, preferably tetrahydropyranyl or piperidinyl.
  • Aspect 14 The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b , together with the heteroatom to which they are attached, form a 3-to 6-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e , wherein R 1e is as defined above.
  • Aspect 15 The compound according to Aspect 14, wherein R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b , together with the heteroatom to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e , wherein R 1e is as defined above.
  • Aspect 16 The compound according to Aspect 14 or 15, wherein R 1e is -OR 1f , -CONR 1f R 1g , or -NR 1f R 1g , wherein R 1f and R 1g are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • Aspect 17 The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 , and R 4 is at the para position (or position 4) of the heterocyclyl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heterocyclic is 6-membered, or Cy1 is a 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is optionally substituted with R 5 , wherein R 5 is halogen, -C 1-8 alkyl, oxo, or aryl.
  • Aspect 18 The compound according to Aspect 17, wherein said 6-membered heterocyclyl is piperidinyl, tetrahydropyridinyl, or piperazinyl or said 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl is dihydropyridooxazine (preferably 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine) , dihydrobenzooxazepinyl (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepinyl) , isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl) , dihydroisoquinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-6-yl) , tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroiso
  • Aspect 19 The compound according to Aspect 18, wherein said 6-membered heterocyclyl is and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 20 The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heteroaryl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 , and R 4 is at the para position (or position 4) of the heteroaryl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heteroaryl is 6-membered.
  • Aspect 21 The compound according to Aspect 20, wherein said 5-or 6-membered heteroaryl is pyrazolyl, oxazolyl, pyridinyl or pyrimidyl.
  • Aspect 22 The compound according to Aspect 21, wherein said 5-membered heteroaryl is or said 6-membered heteroaryl is and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 23 The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 with respect to the position to which L 1 is attached and substituted with R 5 and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 24 The compound according to any one of Aspects 17-23, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and n is 0 in the case that Cy1 is 6-membered.
  • Aspect 25 The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and substituted with R 5 , and n is 1; and said R 5 is halogen or -C 1-8 alkyl in the case that Cy1 is 6-membered.
  • Aspect 26 The compound according to Aspect 24 or 25, wherein R 4 is halogen.
  • Aspect 27 The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -C 1- 8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1- 8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 29 The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, optionally substituted with cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -OR 4f , -CONR 4f R 4g , -NR 4f R 4g , or –NR 4f SO 2 R 4g , wherein said cycloalkyl, aryl or heterocyclyl is optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, or -OR 4i , wherein R 4f , R 4g , andR 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 30 The compound according to Aspect 29, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, optionally substituted with -C 1-8 alkyl or -C 1-8 alkoxy.
  • Aspect 31 The compound according to Aspect 29, wherein R 4 is methyl, ethyl,
  • Aspect 32 The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is aryl, optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 33 The compound according to Aspect 32, wherein said aryl group is phenyl.
  • Aspect 34 The compound according to Aspect 32, wherein R 4 is
  • Aspect 35 The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is heteroaryl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 36 The compound according to Aspect 35, wherein said heteroaryl is 5-, 6-or 7-membered heteroaryl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Aspect 37 The compound according to Aspect 36, said heteroaryl is pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
  • Aspect 38 The compound according to Aspect 35, wherein R 4 is
  • Aspect 39 The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is heterocyclyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 40 The compound according to Aspect 39, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 41 The compound according to Aspect 40, wherein said heterocyclyl is piperidinyl, pyrrolidinyl, or azepanyl.
  • Aspect 42 The compound according to any one of Aspects 39-41, wherein R 4 is
  • Aspect 43 The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is cycloalkyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 44 The compound according to Aspect 43, wherein R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, optionally substituted with -C 1- 8 alkyl (preferably methyl) , -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 45 The compound according to Aspect 43 or 44, wherein R 4 is
  • Aspect 46 The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  • Aspect 47 The compound according to Aspect 46, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , wherein
  • R 4a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 48 The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8 alkyl, hydroxy, or -C 1-8 alkoxy, preferably methyl.
  • Aspect 49 The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 50 The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 51 The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 52 The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 53 The compound according to any one of Aspects 46-52, wherein
  • Aspect 54 The compound according to Aspect 46, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , wherein
  • R 4a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 55 The compound according to Aspect 54, wherein R 4b is monocyclic C 3- 8 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e , said R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 56 The compound according to Aspect 54, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , said R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 57 The compound according to Aspect 56, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 58 The compound according to Aspect 57, wherein R 4b is azetidinyl,pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  • Aspect 59 The compound according to Aspect 54, wherein R 4 is
  • Aspect 60 The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b , R 4a and R 4b , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, or C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-.
  • Aspect 61 The compound according to Aspect 60, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 62 The compound according to Aspect 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • additional heteroatom e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl
  • Aspect 63 The compound according to Aspect 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • ring member e.g., morpholino or piperazinyl
  • Aspect 64 The compound according to any one of Aspects 61-63, wherein R 4e is -C 1- 8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f , -NR 4f R 4g , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4i R 4j , or cycloalkyl, wherein R 4f , R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl- (preferably methoxy-C 1-6 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
  • Aspect 65 The compound according to Aspect 64, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , NH (CH 3 ) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3 ) 2 - (CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Aspect 66 The compound according to any one of Aspects 61-65, wherein
  • Aspect 67 The compound according to Aspect 60, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 68 The compound according to Aspect 60, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
  • Aspect 69 The compound according to Aspect 67 or 68, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
  • Aspect 70 The compound according to Aspect 69, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 71 The compound according to Aspect 67 or 68, wherein R 4 is
  • Aspect 72 The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , –NR 4a SO 2 R 4b , -NR 4a COR 4b , -CO 2 R 4a , -COR 4a , -NR 4a R 4b , or -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl (preferably phenyl) , or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g ;
  • R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 73 The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , each of said -C 1-8 alkyl and cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e as defined in formula (I) .
  • Aspect 74 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is
  • Aspect 75 The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -SO 2 NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 76 The compound according to Aspect 75, wherein R 4 is
  • Aspect 77 The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is –NR 4a SO 2 R 4b , wherein
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , or aryl (preferably phenyl) , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or aryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4e is -OR 4f
  • R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 78 The compound according to Aspect 77, wherein R 4 is
  • Aspect 79 The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -NR 4a COR 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with R 4e , said R 4e is cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , -OR 4f , or -NR 4f R 4g ; wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 80 The compound according to Aspect 79, wherein R 4 is
  • Aspect 81 The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with R 4e ; wherein R 4e is -NR 4f R 4g ; R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 82 The compound according to Aspect 81, wherein R 4 is
  • Aspect 83 The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -COR 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , said heterocyclyl is optionally substituted with one R 4e , R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 84 The compound according to Aspect 83, wherein R 4 is
  • Aspect 86 The compound according to Aspect 85, wherein R 4 is methoxy, ethoxy,
  • Aspect 87 The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 and n is 0, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b as defined in any one of Aspects 46-71.
  • Aspect 88 The compound according to any one of Aspects 1-87, wherein Cy2 is phenylene, m is 0, 1 or 2, R 6 is defined as with Formula (I) .
  • Aspect 89 The compound according to Aspect 88, wherein Cy2 is phenylene, m is 2, one R 6 is at position 3 with respect to the attaching point of L 2 , the other R 6 is at position 5 with respect to the attaching point of L 2 , and L 3 is at position 4 with respect to the attaching point of L 2 .
  • Aspect 90 The compound according to Aspect 88, wherein Cy2 is phenylene, m is 1, R 6 is at position 3 or 5 with respect to the attaching point of L 2 , and L 3 is at position 4 with respect to the attaching point of L 2 .
  • Aspect 91 The compound according to any one of Aspects 1-87, wherein Cy2 is 5-or 6-membered heteroarylene comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, m is 0, 1 or 2, and R 6 is defined as with Formula (I) .
  • Aspect 92 The compound according to Aspect 91, wherein Cy2 is pyrimidine, pyridine, or pyrazole ring.
  • Aspect 93 The compound according to any one of Aspects 1-87, wherein Cy2 is 4-, 5-, 6, or 7-membered heterocyclylene comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • Aspect 94 The compound according to Aspect 93, wherein Cy2 is monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated heterocyclylene comprising one nitrogen atom as ring member.
  • Aspect 95 The compound according to any one of Aspects 88-93, wherein
  • R 6 is halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -OR 6a , -COR 6a , -CO 2 R 6a , -CONR 6a R 6b , or -NR 6a R 6b , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d ;
  • R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f , -CONR 6f R 6g , or -NR 6f R 6g , each of said -C 1- 8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 96 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) .
  • Aspect 97 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  • Aspect 98 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -OR 6a , wherein R 6a is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e , R 6e is cycloalkyl (preferably C 3- 8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i , heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6f R 6g , and R 6f , R 6g , and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) .
  • Aspect 99 The compound according to Aspect 98, wherein R 6 is methoxy, ethoxy, isopropoxy,
  • Aspect 100 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -OR 6a , wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  • R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  • Aspect 101 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -NR 6a R 6b , and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
  • R 6 is -NR 6a R 6b
  • R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
  • Aspect 102 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -COOR 6a , and R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 103 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -COR 6a , and R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
  • R 6 is -COR 6a
  • R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
  • Aspect 104 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d .
  • R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d .
  • Aspect 105 The compound according to Aspect 104, wherein R 6d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j , wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 106 The compound according to Aspects 104 or 105, wherein R 6 is
  • Aspect 107 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d .
  • Aspect 108 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 109 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen heteroatom as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  • ring member e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl
  • Aspect 110 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
  • ring member e.g., morpholino or piperazinyl
  • Aspect 111 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 112 The compound according to Aspect 111, wherein R 6 is a bicyclic spiro 7-to 12-membered heterocyclyl.
  • Aspect 113 The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom.
  • Aspect 114 The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.
  • Aspect 115 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is –CONR 6a R 6b , wherein R 6a and R 6b are each independently –C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one R 6e , R 6e is -OR 6f , -NR 6f R 6g , aryl, or heteroaryl, and R 6f and R 6g are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 116 The compound according to Aspect 115, wherein R 6 is
  • Aspect 117 The compound according to any one of Aspects 1-116, wherein L 3 is a single bond or C 1-3 alkylene (e.g., -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -or –CH (CH 3 ) -) .
  • Aspect 118 The compound according to Aspect 117, wherein L 3 is a single bond.
  • Aspect 119 The compound according to any one of Aspects 1-118, wherein Cy3 is a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 120 The compound according to Aspect 119, wherein Cy3 is a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl comprising one or two nitrogen atoms as the ring member (s) .
  • Aspect 121 The compound according to any one of Aspects 1-118, wherein Cy3 is a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl or a bicyclic 7-to 12-membered heteroaryl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • Aspect 122 The compound according to any one of Aspects 119-121, wherein Cy3 is substituted with R 7 and optionally substituted with R 8 , and p is 0 or 1.
  • Aspect 123 The compound according to any one of Aspects 119-122, wherein
  • R 7 is -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, -NR 7a R 7b or -OR 7a , said -C 1-8 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , said -C 1-8 alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ;
  • R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
  • R 7f , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 124 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 0, and R 7 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 125 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 0, and R 7 is -C 1-8 alkyl, optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 126 The compound according to Aspect 125, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  • Aspect 127 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) .
  • Aspect 128 The compound according to Aspect 127, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 129 The compound according to Aspect 128, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  • Aspect 130 The compound according to Aspect 128, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
  • Aspect 131 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and
  • R 8 is -C 1-8 alkyl, -CN, -OR 7a , or -CONR 7a R 7b ,
  • R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ,
  • R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ,
  • R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 132 The compound according to Aspect 131, wherein p is 1, and R 8 is -C 1- 8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 133 The compound according to Aspect 131, wherein p is 1, and R 8 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 134 The compound according to Aspect 131, wherein p is 1, and
  • R 8 is -CONR 7a R 7b ,
  • R 7a is hydrogen
  • R 7b is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) optionally substituted with at least one substituent R 7e ,
  • R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen as ring member (s) , more preferably pyridinyl or pyrimidinyl) , heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 7-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl) , each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ,
  • R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 135 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and R 7 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) and R 8 is as defined in any one of Aspects 131-134.
  • Aspect 136 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and R 7 is -C 1-8 alkyl, optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 131-134.
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n
  • Aspect 137 The compound according to Aspect 136, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  • Aspect 138 The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , and
  • R 8 is as defined in any one of Aspects 131-134.
  • Aspect 139 The compound according to Aspect 138, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 140 The compound according to Aspect 138, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  • Aspect 141 The compound according to Aspect 138, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
  • the third embodiment comprises the following aspects:
  • X 1 is C or N
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1a and R 1b ) , (R 1b and R 1c ) , or (R 1c and R 1a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e ;
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -alkylene-O-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -alkylene-NH-** 1 , * 1 -NHC (O) -** 1 , * 1 -C (O) NH-** 1 , alkenylene, or alkynylene;
  • * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
  • L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2 -O-alkylene-** 2 , * 2 -alkylene-O-** 2 , * 2 -NH-alkylene-** 2 , * 2 -alkylene-NH-** 2 , * 2 -NHC (O) -** 2 , * 2 -C (O) NH-** 2 , alkenylene, or alkynylene;
  • * 2 refers to the position attached to the phenyl
  • ** 2 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
  • Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b , (R 4b and R 4c ) , or (R 4c and R 4a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
  • L 3 is a single bond or C 1-8 alkylene
  • X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
  • t 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met, and with proviso that the compound is not 5- (4- (4-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; or 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrol
  • Aspect 2 The compound according to Aspect 1, which is a compound of Formula (III)
  • X 1 is C or N
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1a and R 1b ) , (R 1b and R 1c ) , or (R 1c and R 1a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e ;
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -alkylene-O-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -alkylene-NH-** 1 , * 1 -NHC (O) -** 1 , * 1 -C (O) NH-** 1 , alkenylene, or alkynylene;
  • * 1 refers to the position attached to Cy1
  • ** 1 refers to the position attached to the backbone
  • L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2 -O-alkylene-** 2 , * 2 -alkylene-O-** 2 , * 2 -NH-alkylene-** 2 , * 2 -alkylene-NH-** 2 , * 2 -NHC (O) -** 2 , * 2 -C (O) NH-** 2 , alkenylene, or alkynylene;
  • * 2 refers to the position attached to the phenyl, and ** 2 refers to the position attached to the backbone;
  • Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b , (R 4b and R 4c ) , or (R 4c and R 4a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
  • L 3 is a single bond or C 1-8 alkylene
  • X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
  • t 0, 1, 2, or 3;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met, and with proviso that the compound is not 5- (4- (4-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5-(4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; or 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyr
  • Aspect 3 The compound according to Aspect 1 or 2, wherein R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen or cyano.
  • Aspect 4 The compound according to Aspect 1 or 2, wherein R 2 and R 3 are each hydrogen.
  • Aspect 5 The compound according to any one of Aspects 1-4, wherein L 1 is a single bond, alkylene, * 1 -O-alkylene-** 1 , * 1 -NH-alkylene-** 1 , * 1 -NHC (O) -** 1 , or * 1 -C (O) NH-** 1 ; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
  • Aspect 7 The compound according to Aspect 5, wherein L 1 and L 2 are each a single bond.
  • Aspect 8 The compound according to any one of Aspects 1-7, wherein R 1 is hydrogen, -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are as defined for Formula (III) .
  • Aspect 9 The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is hydrogen.
  • Aspect 10 The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • Aspect 11 The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 1d .
  • Aspect 12 The compound according to Aspect 11, wherein R 1d is heterocyclyl, aryl, or -NR 1f R 1g , wherein said heterocyclyl or aryl is optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 1i , or -NR 1i R 1j , wherein R 1f , R 1g , R 1i and R 1j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • Aspect 13 The compound according to Aspect 12, wherein said aryl is phenyl.
  • Aspect 14 The compound according to Aspect 12, wherein said heterocyclyl is 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring comprising one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, preferably tetrahydropyranyl or piperidinyl.
  • Aspect 15 The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b , together with the heteroatom to which they are attached, form a 3-to 6-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e , wherein R 1e is as defined above.
  • Aspect 16 The compound according to Aspect 15, wherein R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b , together with the heteroatom to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e , wherein R 1e is as defined above.
  • Aspect 17 The compound according to Aspect 15 or 16, wherein R 1e is -OR 1f , -CONR 1f R 1g , or -NR 1f R 1g , wherein R 1f and R 1g are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • Aspect 18 The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 , and R 4 is at the para position (or position 4) of the heterocyclyl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heterocyclic is 6-membered, or Cy1 is a 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is optionally substituted with R 5 , wherein R 5 is halogen, -C 1-8 alkyl, oxo, or aryl.
  • Aspect 19 The compound according to Aspect 18, wherein said 6-membered heterocyclyl is piperidinyl, tetrahydropyridinyl, or piperazinyl or said 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl is dihydropyridooxazine (preferably 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine) , dihydrobenzooxazepinyl (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepinyl) , isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl) , dihydroisoquinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-6-yl) , tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroiso
  • Aspect 20 The compound according to Aspect 19, wherein said 6-membered heterocyclyl is and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 21 The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heteroaryl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 , and R 4 is at the para position (or position 4) of the heteroaryl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heteroaryl is 6-membered.
  • Aspect 22 The compound according to Aspect 21, wherein said 5-or 6-membered heteroaryl is pyrazolyl, oxazolyl, pyridinyl or pyrimidyl.
  • Aspect 23 The compound according to Aspect 22, wherein said 5-membered heteroaryl is or said 6-membered heteroaryl is and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 24 The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 with respect to the position to which L 1 is attached and substituted with R 5 and n is 0, 1 or 2.
  • Aspect 25 The compound according to any one of Aspects 18-24, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and n is 0 in the case that Cy1 is 6-membered.
  • Aspect 26 The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and substituted with R 5 , and n is 1; and said R 5 is halogen or -C 1-8 alkyl in the case that Cy1 is 6-membered.
  • Aspect 27 The compound according to Aspect 25 or 26, wherein R 4 is halogen.
  • Aspect 28 The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -C 1- 8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1- 8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d .
  • Aspect 30 The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, optionally substituted with cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -OR 4f , -CONR 4f R 4g , -NR 4f R 4g , or –NR 4f SO 2 R 4g , wherein said cycloalkyl, aryl or heterocyclyl is optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, or -OR 4i , wherein R 4f , R 4g , and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 31 The compound according to Aspect 30, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, optionally substituted with -C 1-8 alkyl or -C 1-8 alkoxy.
  • Aspect 32 The compound according to Aspect 30, wherein R 4 is methyl, ethyl,
  • Aspect 33 The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is aryl, optionally substituted with halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 34 The compound according to Aspect 33, wherein said aryl group is phenyl.
  • Aspect 35 The compound according to Aspect 33, wherein R 4 is
  • Aspect 36 The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is heteroaryl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 37 The compound according to Aspect 36, wherein said heteroaryl is 5-, 6-or 7-membered heteroaryl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Aspect 38 The compound according to Aspect 35 or 37, said heteroaryl is pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
  • Aspect 39 The compound according to Aspect 36, wherein R 4 is
  • Aspect 40 The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is heterocyclyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 41 The compound according to Aspect 40, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 42 The compound according to Aspect 51, wherein said heterocyclyl is piperidinyl, pyrrolidinyl, or azepanyl.
  • Aspect 43 The compound according to any one of Aspects 40-42, wherein R 4 is
  • Aspect 44 The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is cycloalkyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 45 The compound according to Aspect 44, wherein R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, optionally substituted with -C 1- 8 alkyl (preferably methyl) , -OR 4f , or -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 46 The compound according to Aspect 44 or 45, wherein R 4 is
  • Aspect 47 The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  • Aspect 48 The compound according to Aspect 47, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , wherein
  • R 4a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 49 The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8 alkyl, hydroxy, or -C 1-8 alkoxy, preferably methyl.
  • Aspect 50 The compound according to Aspect 49, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 51 The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 52 The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 53 The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 54 The compound according to any one of Aspects 47-53, wherein R 4 is
  • Aspect 55 The compound according to Aspect 47, wherein
  • R 4 is -CONR 4a R 4b , wherein
  • R 4a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 56 The compound according to Aspect 55, wherein R 4b is monocyclic C 3- 8 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e , said R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4e is monocyclic C 3- 8 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo
  • Aspect 57 The compound according to Aspect 55, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , said R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 58 The compound according to Aspect 57, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 59 The compound according to Aspect 58, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  • Aspect 60 The compound according to Aspect 55, wherein R 4 is
  • Aspect 61 The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b , R 4a and R 4b , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, or C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-.
  • Aspect 62 The compound according to Aspect 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 63 The compound according to Aspect 62, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • additional heteroatom e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl
  • Aspect 64 The compound according to Aspect 62, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • ring member e.g., morpholino or piperazinyl
  • Aspect 65 The compound according to any one of Aspects 62-64, wherein R 4e is -C 1- 8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f , -NR 4f R 4g , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4i R 4j , or cycloalkyl, wherein R 4f , R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl- (preferably methoxy-C 1-6 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
  • Aspect 66 The compound according to Aspect 65, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , NH (CH 3 ) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3 ) 2 - (CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Aspect 67 The compound according to any one of Aspects 62-66, wherein R 4 is
  • Aspect 68 The compound according to Aspect 61, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 69 The compound according to Aspect 61, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
  • Aspect 70 The compound according to Aspect 68 or 69, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
  • Aspect 71 The compound according to Aspect 70, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 72 The compound according to Aspect 68 or 69, wherein R 4 is
  • Aspect 73 The compound according Aspect to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , -SO 2 NR 4a R 4b , –NR 4a SO 2 R 4b , -NR 4a COR 4b , -CO 2 R 4a , -COR 4a , -NR 4a R 4b , or -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl (preferably phenyl) , or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f , -CO 2 R 4f or -NR 4f R 4g ;
  • R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 74 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -SO 2 R 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , each of said -C 1-8 alkyl and cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e as defined in Aspect 1.
  • Aspect 75 The compound according to Aspect Aspect 74, wherein R 4 is
  • Aspect 76 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -SO 2 NR 4a R 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 77 The compound according to Aspect 76, wherein R 4 is
  • Aspect 78 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is –NR 4a SO 2 R 4b , wherein
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , or aryl (preferably phenyl) , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or aryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4e is -OR 4f
  • R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 79 The compound according to Aspect 78, wherein R 4 is
  • Aspect 80 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -NR 4a COR 4b , wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with R 4e , said R 4e is cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , -OR 4f , or -NR 4f R 4g ; wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 81 The compound according to Aspect 80, wherein R 4 is
  • Aspect 82 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -NR 4a CONR 4b R 4c , wherein R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with R 4e ; wherein R 4e is -NR 4f R 4g ; R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 83 The compound according to Aspect 82, wherein R 4 is
  • Aspect 84 The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -COR 4a , wherein R 4a is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , said heterocyclyl is optionally substituted with one R 4e , R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  • Aspect 85 The compound according to Aspect 84, wherein R 4 is
  • Aspect 87 The compound according to Aspect 86, wherein R 4 is methoxy, ethoxy,
  • Aspect 88 The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 and n is 0, wherein R 4 is -CONR 4a R 4b as defined in any one of Aspects 46-71.
  • Aspect 89 The compound according to any one of Aspects 1-88, wherein m is 0, 1 or 2, R 6 is defined as with Formula (III) .
  • Aspect 90 The compound according to Aspect 89, wherein m is 2, one R 6 is at position 3 with respect to the attaching point of L 2 , the other R 6 is at position 5 with respect to the attaching point of L 2 .
  • Aspect 91 The compound according to Aspect 89, wherein m is 1, R 6 is at position 3 or 5 with respect to the attaching point of L 2 .
  • Aspect 92 The compound according to any one of Aspects 89-91, wherein R 6 is halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a , -COR 6a , -CO 2 R 6a , -CONR 6a R 6b , or -NR 6a R 6b , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d ;
  • R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f , -CONR 6f R 6g , or -NR 6f R 6g , each of said -C 1- 8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 93 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) or heteroaryl.
  • Aspect 94 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  • Aspect 95 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -OR 6a , wherein R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e , R 6e is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i , heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6f R 6g , and R 6f , R 6g , and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl)
  • Aspect 96 The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is methoxy, ethoxy, isopropoxy,
  • Aspect 97 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -OR 6a , wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  • Aspect 98 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -NR 6a R 6b , and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
  • R 6 is -NR 6a R 6b
  • R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
  • Aspect 99 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -COOR 6a , and R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 100 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -COR 6a , and R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
  • R 6 is -COR 6a
  • R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
  • Aspect 101 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d .
  • R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d .
  • Aspect 102 The compound according to Aspect 101, wherein R 6d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j , wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 103 The compound according to Aspects 101 or 102, wherein R 6 is
  • Aspect 104 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d .
  • Aspect 105 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 106 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  • R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  • Aspect 107 The compound according to Aspect 93, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
  • Aspect 108 The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 109 The compound according to Aspect 108, wherein R 6 is a bicyclic spiro 7-to 12-membered heterocyclyl.
  • Aspect 110 The compound according to Aspect 109, wherein R 6 is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom.
  • Aspect 111 The compound according to Aspect 109, wherein R 6 is 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.
  • R 6 is –CONR 6a R 6b , wherein R 6a and R 6b are Aspect each independently –C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one R 6e , R 6e is -OR 6f , -NR 6f R 6g , aryl, or heteroaryl, and R 6f and R 6g are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 113 The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is
  • Aspect 114 The compound according to any one of Aspects 1-113, wherein L 3 is a single bond or C 1-3 alkylene (e.g., -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -or –CH (CH 3 ) -) .
  • Aspect 115 The compound according to Aspect 114, wherein L 3 is a single bond.
  • Aspect 116 The compound according to any one of Aspects 1-115, wherein the moiety is
  • Aspect 117 The compound according to any one of Aspects 1-116, wherein the moiety is
  • Aspect 118 The compound according to Aspect 116 or 117, wherein p is 0 or 1.
  • Aspect 119 The compound according to any one of Aspects 117-118, wherein
  • R 7 is -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, -NR 7a R 7b or -OR 7a , said -C 1-8 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , said -C 1-8 alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ;
  • R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
  • R 7f , R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 120 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 0, and R 7 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 121 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 0, and R 7 is -C 1-8 alkyl, optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 122 The compound according to Aspect 120, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  • Aspect 123 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) .
  • Aspect 124 The compound according to Aspect 123, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 125 The compound according to Aspect 124, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  • Aspect 126 The compound according to Aspect 124, wherein said heterocyclyl is piperidinyl (preferably piperidin-4-yl) or tetrahydropyranyl.
  • Aspect 127 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and
  • R 8 is -C 1-8 alkyl, -CN, -OR 7a , or -CONR 7a R 7b ,
  • R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ,
  • R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ,
  • R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 128 The compound according to Aspect Aspect 127, wherein p is 1, and R 8 is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 129 The compound according to Aspect 127, wherein p is 1, and R 8 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 130 The compound according to Aspect 127, wherein p is 1, and
  • R 8 is -CONR 7a R 7b ,
  • R 7a is hydrogen
  • R 7b is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) optionally substituted with at least one substituent R 7e ,
  • R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen as ring member (s) , more preferably pyridinyl or pyrimidinyl) , heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 7-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl) , each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 7i , or -NR 7i R 7j ,
  • R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1- 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 131 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
  • Aspect 132 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -C 1-8 alkyl, optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
  • Aspect 133 The compound according to Aspect 132, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  • Aspect 134 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
  • Aspect 135 The compound according to Aspect 135, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 136 The compound according to Aspect 135, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  • Aspect 137 The compound according to Aspect 134, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
  • Aspect 138 The compound according to any one of Aspects 117-137, wherein the moiety is
  • Aspect 139 The compound according to any one of Aspects 117-137, wherein the moiety is
  • the compounds of formulas (AIV) or (IV) correspond to the compounds of formulas (AIII) or (III) , wherein L 1 , L 2 , and L 3 are each a single bond, Cy1 is a phenyl ring and R 4 is -CONR 4a R 4b at position 4, and R 2 and R 3 are hydrogen.
  • Aspect 140 A compound of Formula (AIV)
  • X 1 is C or N
  • R 1 is hydrogen, halogen, or -C 1-8 alkyl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
  • Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b , (R 4b and R 4c ) , or (R 4c and R 4a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
  • X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
  • t 0, 1, 2, or 3;
  • s 0, 1, 2, or 3;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
  • X 1 is C or N
  • R 1 is hydrogen, halogen, or -C 1-8 alkyl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
  • Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ; or
  • R 4a and R 4b , (R 4b and R 4c ) , or (R 4c and R 4a ) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
  • X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
  • t 0, 1, 2, or 3;
  • R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e ;
  • R 7f , R 7g , R 7h , R 7i , and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
  • Aspect 142 The compound according to any one of Aspects 140-141, wherein n is 1; and R 5 is halogen or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 143 The compound according to any one of Aspects 140-142, wherein, in the moiety -CONR 4a R 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2- 8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  • Aspect 144 The compound according to Aspect 143, wherein, in the moiety -CONR 4a R 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
  • R 4a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 145 The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8 alkyl, hydroxy, or -C 1-8 alkoxy, preferably methyl.
  • Aspect 146 The compound according to Aspect 145, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  • Aspect 147 The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 4i , or -NR 4i R 4j ; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 148 The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is -OR 4f , wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 149 The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is -NR 4f R 4g , wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 150 The compound according to Aspect 143, wherein in the moiety -CONR 4a R 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
  • R 4a is hydrogen or –C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl;
  • R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 151 The compound according to Aspect 150, wherein R 4b is monocyclic C 3- 8 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e , said R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 152 The compound according to Aspect 150, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e , said R 4e is halogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i , or -NR 4i R 4j , wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • Aspect 153 The compound according to Aspect 152, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 154 The compound according to Aspect 153, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  • Aspect 155 The compound according to any one of Aspects 140-142, wherein in the moiety -CONR 4a R 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
  • R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e ;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, or C 1- 8 alkoxy-C 1-8 alkyl-.
  • Aspect 156 The compound according to Aspect 155, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 157 The compound according to Aspect 156, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7- membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • additional heteroatom e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl
  • Aspect 158 The compound according to Aspect 156, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • ring member e.g., morpholino or piperazinyl
  • Aspect 159 The compound according to any one of Aspects 156-158, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f , -NR 4f R 4g , said -C 1- 8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4i R 4j , or cycloalkyl, wherein R 4f , R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl- (preferably methoxy-C 1-6 alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
  • Aspect 160 The compound according to Aspect 159, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , NH (CH 3 ) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3 ) 2 - (CH 2 ) 2 -, or cyclopropyl-CH 2 -.
  • Aspect 161 The compound according to Aspect 155, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e .
  • Aspect 162 The compound according to Aspect 155, wherein R 4e is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3- 8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
  • Aspect 163 The compound according to Aspect 161 or 162, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
  • Aspect 164 The compound according to Aspect 163, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
  • Aspect 165 The compound according to any one of Aspects 143-164, wherein the moiety -CONR 4a R 4b in formulas (AIV) and (IV) is
  • Aspect 166 The compound according to Aspect 140-165, wherein the compound have the formulas
  • Aspect 167 The compound according to any one of Aspects 140-166, wherein
  • R 6 is halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a , -COR 6a , -CO 2 R 6a , -CONR 6a R 6b , or -NR 6a R 6b , each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d ;
  • R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e ;
  • R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f , -CONR 6f R 6g , or -NR 6f R 6g , each of said -C 1- 8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j ;
  • R 6f , R 6g , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl.
  • Aspect 168 The compound according to Aspect 167, wherein R 6 is
  • -C 1-8 alkyl preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl
  • halogen preferably fluoro
  • heteroaryl optionally substituted with halogen (preferably fluoro) or heteroaryl
  • cycloalkyl preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl
  • R 6a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e , R 6e is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i , heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6f R 6g , and R 6f , R 6g , and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1- 8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) ; or
  • R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) ; or
  • R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl; or
  • heteroaryl preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen
  • R 6d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8 alkyl, -OR 6i , or -NR 6i R 6j , wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
  • Aspect 169 The compound according to Aspect 168, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 170 The compound according to Aspect 168, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  • R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  • Aspect 171 The compound according to Aspect 168, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
  • Aspect 172 The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is
  • Aspect 173 The compound according to any one of Aspects 140-172, wherein the moiety is
  • Aspect 174 The compound according to any one of Aspects 141-172, wherein the moiety is
  • Aspect 175 The compound according to Aspect 173 or 174, wherein p is 0 or 1.
  • Aspect 176 The compound according to any one of Aspects 173-175, wherein p is 0, and R 7 is -C 1-8 alkyl, optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 177 The compound according to Aspect 176, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  • Aspect 178 The compound according to any one of Aspects 173-175, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d ,
  • R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i , or -NR 7i R 7j , wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl) .
  • Aspect 179 The compound according to Aspect 178, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  • Aspect 180 The compound according to Aspect 179, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  • Aspect 181 The compound according to Aspect 179, wherein said heterocyclyl is piperidinyl (preferably piperidin-4-yl) or tetrahydropyranyl.
  • Aspect 182 The compound according to Aspect 127, wherein p is 1, and R 8 is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or R 8 is -OR 7a , wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  • Aspect 183 The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -C 1-8 alkyl, optionally substituted with one R 7d , wherein R 7d is -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6 cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f , wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably –C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
  • Aspect 184 The compound according to Aspect 183, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  • Aspect 185 The compound according to any one of Aspects 173-184, wherein the moiety is
  • a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, said compound is selected from the exemplified compounds disclosed herein.
  • the inventors of the present invention have found that, the compounds of formula (AIII) or (III) in which Cy1 is a phenyl and R 4 is at the position 4 of the phenyl ring, especially the compounds of formula (AIV) or (IV) wherein R 4 has been limited to -CONR 4a R 4b show the enzymatic activity in inhibiting HPK1 kinase.
  • the compounds wherein R 4 is position 2 do not have the enzymatic activity in inhibiting HPK1 kinase.
  • attachment of the moiety to position 4 of the phenyl ring in Formula (III) as well as substitution of R 7 on said moiety and/or substitution of R 6 at position 3 or 5 of the phenyl ring also generates or increases enzymatic binding or enzymatic activity in modulating (or inhibiting) HPK1 kinase.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a method of inhibiting HPK1 activity which comprise administering to an individual the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the compound of formula (I) , the compound of formula (II) or the compound of formula (III) or the specific compounds exemplified herein.
  • a method of treating a disease or disorder in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an HPK1 kinase inhibitor, wherein the compound disclosed herein includes the compound of formula (I) , the compound of formula (II) or the compound of formula (III) or the specific compounds exemplified herein.
  • the disease or disorder is associated with inhibition of HPK1 interaction.
  • the disease or disorder is cancer.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms.
  • alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms include, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( “n-Pr” ) , 2-propyl or isopropyl ( “i-Pr” ) , 1-butyl or n-butyl ( “n-Bu” ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( “i-Bu” ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-penty
  • halogen refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen is/are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo.
  • haloalkyl include haloC 1-8 alkyl, haloC 1-6 alkyl or halo C 1-4 alkyl, but not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CHCl 2 , CF 3 , and the like.
  • alkenyl group e.g., C 2-6 alkenyl
  • examples of the alkenyl group, e.g., C 2-6 alkenyl include, but not limited to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.
  • alkynyl refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C ⁇ C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms.
  • alkynyl group e.g., C 2-6 alkynyl
  • examples of the alkynyl group, e.g., C 2-6 alkynyl include, but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.
  • alkyloxy refers to an alkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • alkyloxy e.g., C 1- 6 alkyloxy or C 1-4 alkyloxy includes, but not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, pentoxy and hexoxy and the like.
  • alkoxy-alkyl- refers to an alkyl group as defined above further substituted with an alkoxy as defined above.
  • alkoxy-alkyl- e.g., C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-includes, but not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, or propoxymethyl and the like.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.
  • the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups.
  • Examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group include, but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups.
  • the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl) , including but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane.
  • the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems, such as wherein the wavy lines indicate the points of attachment.
  • the ring may be saturated or have at least one double bond (i.e. partially unsaturated) , but is not fully conjugated, and is not aromatic, as aromatic is defined herein.
  • spiro cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.
  • 7 to 12 membered spiro cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.
  • fused cycloalkyl refers to a fused ring which contains carbon atoms and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • fused cycloalkyl refers to a fused ring which contains 4 to 10 ring carbon atoms and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • Examples include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C 4-6 cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetrazolyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc.
  • Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused ring, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.
  • bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.
  • 7 to 10 membered bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.
  • cycloalkenyl refers to non-aromatic cyclic alkyl groups of from 3 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one double bond and preferably from 1 to 2 double bonds.
  • the cycloalkenyl is cyclopentenyl (1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl) or cyclohexenyl (1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl) , preferably cyclohexenyl.
  • cycloalkynyl refers to non-aromatic cycloalkyl groups of from 5 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one triple bond.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
  • bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,
  • tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C 5-10 aryl) .
  • Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring includes, but not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.
  • heteroaryl refers to a group selected from:
  • - 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and
  • - 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.
  • the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different.
  • the nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.
  • C-linked heteroaryl as used herein means that the heteroaryl group is connected to the core molecule by a bond from a C-atom of the heteroaryl ring
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) .
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) .
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • heteroaryl group or the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring examples include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (such as 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl) , tetrazolyl, thienyl (such as thien-2-yl, thien-3-yl) , triazinyl, benzothienyl, furyl or furanyl, benzofuryl, benzoimidazo
  • Heterocyclyl , “heterocycle” or “heterocyclic” are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups.
  • the term “optionally oxidized sulfur” used herein refer to S, SO or SO 2 .
  • monocyclic heterocyclyl refers to monocyclic groups in which at least one ring member is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • a heterocycle may be saturated or partially saturated.
  • Exemplary monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl groups include, but not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azocan-1-yl, azocan-2-yl, azocan-3-yl, azocan-4-yl, azocan-5-yl, thiiranyl, azetidin
  • spiro heterocyclyl refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon.
  • a spiro heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system.
  • a spiro heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered.
  • a spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and more preferably 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered mono-spiro heterocyclyl.
  • spiro heterocyclyls include, but not limited to the following groups: 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] (e.g., 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] (e.g., 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , azaspiro [2.4] heptane (e.g., 5-azaspiro [2.4] heptane-5-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.4
  • fused heterocyclic group refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system.
  • a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, preferably 7 to 12-membered and more preferably 7 to 10-membered.
  • a fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, and more preferably 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclyl.
  • fused heterocycles include, but not limited to, the following groups octahydrocyclopenta [c] pyrrole (e.g., octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) , octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl (e.g., isoindolin-2-yl or isoindolin-5-yl) , octahydro-benzo [b] [1, 4] dioxin, dihydropyridooxazinyl (e.g., 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazinyl) or dihydrobenzooxazepinyl (e.g., 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepiny)
  • bridged heterocyclyl refers to a 5 to 14-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system.
  • a bridged heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered.
  • a bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl.
  • Representative examples of bridged heterocyclyls include, but not limited to, the following groups: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl and 2-azabicyclo [3.3.2] decyl.
  • alkylene refers to a divalent alkyl radical as defined above.
  • alkenylene refers to a divalent alkenyl radical as defined above.
  • alkynylene refers to a divalent alkynyl radical as defined above.
  • cycloalkylene refers to a divalent cycloalkyl radical as defined above.
  • heterocyclylene refers to a divalent heterocyclyl radical as defined above.
  • arylene refers to a divalent aryl radical as defined above.
  • heteroarylene refers to a divalent heteroarylene radical as defined above.
  • Enantiomers refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and /or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.
  • the term “substantially pure” as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term “substantially pure” means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .
  • substituents found on cyclohexyl or cyclobutyl ring may adopt cis and trans formations.
  • Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides.
  • reaction products from one another and /or from starting materials.
  • the desired products of each step or series of steps is separated and /or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art.
  • separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography.
  • Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB” ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography.
  • SMB simulated moving bed
  • Diastereomers refers to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and /or fractional crystallization.
  • Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers.
  • an appropriate optically active compound e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride
  • Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.
  • a single stereoisomer e.g., a substantially pure enantiomer
  • Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • a pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.
  • the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt.
  • an addition salt such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and/or water and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof include salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and /or salts of diastereomers.
  • administration when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid.
  • Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell.
  • administration and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell.
  • subject herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.
  • an effective amount refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom.
  • the “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments.
  • “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and /or at least one stereoisomer thereof, and /or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined above, a disease or disorder in a subject.
  • the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical administration to a subject in need thereof.
  • the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like.
  • the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule.
  • the pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage.
  • the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.
  • compositions disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation.
  • the “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc.
  • a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a permeation enhancer, a polymer, aromatics, a sweetener, and a dye.
  • other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a permeation enhancer, a polymer, aromatics, a sweetener, and a dye.
  • disease refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
  • C n-m indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C 1-8 , C 1-6 , and the like.
  • the reaction for preparing compounds disclosed herein can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis.
  • suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials, the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent’s boiling temperature.
  • a given reaction can be carried out in one solvent or mixture of solvents.
  • Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS and TLC.
  • Compounds can be purified by a variety of methods, including HPLC and normal phase silica chromatography.
  • Chiral analytic HPLC was used for the retention time analysis of different chiral examples, the conditions were divided into the methods as below according to the column, mobile phase, solvent ration used.
  • Pr 1 and Pr 2 are conventional protecting groups in organic synthesis, and the other variables are defined in Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) disclosed herein.
  • compounds of Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) can be formed as shown in Scheme I.
  • the compound (i) can be reacted with boronic acid under palladium catalyzed reaction to give compound (ii) that can be protected to get compound (iii) , halogenation of compound (iii) with N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide or N- iodosuccinimide to give compound (iv) which can be used for next coupling under transition metal and with Cy1 group that can be aryl, heterocyclic ring and etc.
  • compounds of Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) can be formed as shown in Scheme I.
  • the compound (i) can be reacted with boronic acid under palladium catalyzed reaction with heterocyclic ring to give compound (ii) that can be protected to get compound (iii) , halogenation of compound (iii) with N-chlorosuccinamide, N-bromosuccinamide or N-iodosuccinamide to give compound (iv) which can be used for next coupling under transition metal and with R8 group that can be aryl, heterocyclic ring and etc.
  • Step 3 tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 1-3)
  • Compound 5 (3 mg, 4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (2-fluoro-4-methoxyphenyl) boronic acid.
  • Compound 6 (46 mg, 46 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4-isopropoxyphenyl) boronic acid.
  • Compound 8 (25 mg, 37 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (benzyloxy) phenyl) boronic acid.
  • Compound 12 (15 mg, 22 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.
  • Compound 15 (10 mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (3-chloro-4-methoxyphenyl) boronic acid.
  • Step 3 1-methyl-2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine (compound 26-3)
  • Compound 26 (40 mg, 21 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 1-methyl-2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine.
  • Step 1 tert-butyl 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (compound 27-1)
  • Compound 27-1 (380 mg, 100%, as black oil) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 3 from tert-butyl 2- (4-bromophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
  • Step 2 tert-butyl 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (compound 27-2)
  • a white solid of compound 27-2 (200 mg, 37 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 4 from tert-butyl 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
  • Step 3 4- (4-bromophenyl) pyrrolidin-2-one (compound 28-3)
  • Step 4 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one (compound 28-4)
  • Step 5 4- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one (Compound 28)
  • Compound 28 (20 mg, 13 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one.
  • Compound 29 (15mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzyl) piperazine.
  • Compound 32 (6 mg, 6 %, ) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 1- (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine.
  • Step 1 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrazole (compound 33-1)
  • Step 3 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine (compound 35-3)
  • Compound 35-3 (70 mg, 45 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 3 from 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine.
  • Step 1 tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 36-1)
  • Step 2 methyl 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (compound 36-2)
  • Step 3 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (compound 36-3)
  • Step 4 (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (morpholino) methanone
  • Example 54 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide (Compound 54)
  • Example 66 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) benzamide (Compound 66)

Abstract

Disclosed herein is a compound of Formula (AIII) or (III), or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical compositions comprising thereof. Also disclosed is a method of treating HPK1 related disorders or diseases by using the compound disclosed herein.

Description

PYRROLO [2, 3-B] PYRIDINES OR PYRROLO [2, 3-B] PYRAZINES AS HPK1 INHIBITOR AND THE USE THEREOF
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION
This application claims the benefit of an International Patent Application No. PCT/CN2018/091009, filed June 13, 2018, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.
FIELD OF THE INVENTION
The disclosure herein provides compounds as well as their compositions and methods of use. The compounds disclosed herein modulate, e.g., inhibit, hematopoietic progenitor 1 (HPK1) activity and are useful in the treatment of various diseases including cancer.
BACKGROUND OF THE INVENTION
HPK1 regulates diverse functions of various immune cells and its kinase activity has been shown to be induced upon activation of T cell receptors (TCR) [Liou J., et al., Immunity, 2000. 12 (4) : p. 399-408] , B cell receptors (BCR) [Liou J., et al., Immunity, 2000. 12 (4) : p. 399-408] , transforming growth factor receptor (TGF-βR) [Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272 (36) : p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274 (19) : p. 13133-8] , or Gs-coupled PGE2 receptors (EP2 and EP4) [Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166 (7) : p. 4689-96] . Overexpression of HPK1 suppresses TCR-induced activation of AP-1-dependent gene transcription in a kinase-dependent manner, suggesting that HPK1 is required to inhibit the Erk MAPK pathway [Liou J., et al., Immunity, 2000. 12 (4) : p. 399-408] and this blockage is thought to be the inhibitory mechanism that negatively regulates TCR-induced IL-2 gene transcription [S. Sawasdikosol., et al., Immunol Res, 2012. 54: 262-265] .
In vitro HPK1-/-T cells have a lower TCR activation threshold, proliferate robustly, produce enhanced amounts of Th1 cytokines, the HPK1-/-mice experience more severe autoimmune symptoms [S. Sawasdikosol., et al., Immunol Res, 2012. 54: 262-265] . In human, HPK1 was downregulated in peripheral blood mononuclear cells of psoriatic arthritis patients or T cells of systemic lupus erythematosus (SLE) patients [Batliwalla F.M., et al., Mol Med, 2005. 11 (1-12) : p. 21-9] , which indicated that attenuation of HPK1 activity may contribute to autoimmunity in patients. Furthermore, HPK1 may also control anti-tumor immunity via T cell-dependent mechanisms. In the PGE2-producing Lewis lung carcinoma tumor model, the tumors developed more slowly in HPK1 knockout mice as compared to wild-type mice [US patent application No. 2007/0087988] . HPK1 deficient T cells was more effective in controlling tumor growth and metastasis than wild-type T cells [Alzabin, S., et al., Cancer  Immunol Immunother, 2010. 59 (3) : p. 419-29] . Similarly, BMDCs from HPK1 knockout mice were more efficient to mount a T cell response to eradicate Lewis lung carcinoma as compared to wild-type BMDCs [Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182 (10) : p. 6187-94] . In all, HPK1 may be a good target for enhancing antitumor immunity.
As HPK1 modulators, WO2016205942 discloses benzoimidazoles, WO2018049152A1 discloses pyrazolopyrmidines, WO2018049191A1 discloses pyrazolopyridones, and WO2018049200A1 and WO2018049214A1 discloses pyrazolopyridines.
Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives have not been reported as HPK1 modulators, although WO2008124849 discloses pyrrolo [2, 3-b] pyridines as Abelson tyrosine kinase, Ron receptor tyrosine kinase, Met receptor tyrosine kinase, Fms-like tyrosine kinase-3, Aurora kinases, p21-activated kinase-4, or 3 -phosphoinositide-dependent kinase-1.
SUMMARY OF THE INVENTION
In the first embodiment, disclosed herein is pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine derivatives of Formula (I) . The first embodiment comprises the following aspects:
Aspect 1: A compound of Formula (I)
Figure PCTCN2019090922-appb-000001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
wherein
X 1 is C or N;
R 1 is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1a, -SO 2R 1a, -COR 1a, -CO 2R 1a, -CONR 1aR 1b, -C (=NR 1a) NR 1bR 1c, -NR 1aR 1b, -NR 1aCOR 1b, -NR 1aCONR 1bR 1c, -NR 1aCO 2R 1b, -NR 1aSONR 1bR 1c, -NR 1aSO 2NR 1bR 1c, or –NR 1aSO 2R 1b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
R 1a, R 1b, and R 1c, are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d; or
(R 1a and R 1b) , (R 1b and R 1c) , or (R 1c and R 1a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional  heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e;
wherein R 1d and R 1e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1f, -SO 2R 1f, -COR 1f, -CO 2R 1f, -CONR 1fR 1g, -C (=NR 1f) NR 1gR 1h, -NR 1fR 1g, -NR 1fCOR 1g, -NR 1fCONR 1gR 1h, -NR 1fCO 2R 1g, -NR 1fSONR 1gR 1h, -NR 1fSO 2NR 1gR 1h, or –NR 1fSO 2R 1g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, -NR 1iR 1j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 1f, R 1g, R 1h, R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 2a, -SO 2R 2a, -COR 2a, -CO 2R 2a, -CONR 2aR 2b, -C (=NR 2a) NR 2bR 2c, -NR 2aR 2b, -NR 2aCOR 2b, -NR 2aCONR 2bR 2c, -NR 2aCO 2R 2b, -NR 2aSONR 2bR 2c, -NR 2aSO 2NR 2bR 2c, or –NR 2aSO 2R 2b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2a, R 2b, and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-alkylene-O-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-alkylene-NH-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, * 1-C (O) NH-** 1, alkenylene, or alkynylene;
wherein * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2-O-alkylene-** 2, * 2-alkylene-O-** 2, * 2-NH-alkylene-** 2, * 2-alkylene-NH-** 2, * 2-NHC (O) -** 2, * 2-C (O) NH-** 2, alkenylene, or alkynylene;
wherein * 2 refers to the position attached to Cy2, and ** 2 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl or 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
n is 0, 1 or 2;
R 4 and R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, - SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
(R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
Cy2 is cycloalkylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene, each of which is optionally substituted with R 6;
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, -C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met (i.e., the resulting valence is chemically possible) ;
L 3 is a single bond or C 1-8alkylene;
Cy3 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is substituted with R 7 and optionally substituted with R 8;
R 7 and R 8 are each independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
Aspect 2: The compound according to Aspect 1, wherein R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen or cyano.
Aspect 3: The compound according to Aspect 1, wherein R 2 and R 3 are each hydrogen.
Aspect 4: The compound according to any one of Aspects 1-3, wherein L 1 is a single bond, alkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, or * 1-C (O) NH-** 1; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
Aspect 5: The compound according to Aspect 4, wherein L 1 is a single bond, -CH 2-, - (CH 2)  2-, -CH (CH 3) -, -C≡C-, * 1-O-CH (CH 3) -** 1, * 1-O-CH 2-** 1, * 1-NH-CH 2-** 1, * 1-NH-CH (CH 3) -** 1 or * 1-NHC (O) -** 1, and L 2 is a single bond, -C≡C-, or -CH=CH-.
Aspect 6: The compound according to Aspect 4, wherein L 1 and L 2 are each a single bond.
Aspect 7: The compound according to any one of Aspects 1-6, wherein R 1 is hydrogen, -OR 1a or -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b are as defined for formula (I) .
Aspect 8: The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is hydrogen.
Aspect 9: The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is -OR 1a, wherein R 1a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
Aspect 10: The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 1d.
Aspect 11: The compound according to Aspect 10, wherein R 1d is heterocyclyl, aryl, or -NR 1fR 1g, wherein said heterocyclyl or aryl is optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, or -NR 1iR 1j, wherein R 1f, R 1g, R 1i and R 1j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
Aspect 12: The compound according to Aspect 11, wherein said aryl is phenyl.
Aspect 13: The compound according to Aspect 11, wherein said heterocyclyl is 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring comprising one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, preferably tetrahydropyranyl or piperidinyl.
Aspect 14: The compound according to Aspect 7, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b, together with the heteroatom to which they are attached, form a 3-to 6-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e, wherein R 1e is as defined above.
Aspect 15: The compound according to Aspect 14, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b, together with the heteroatom to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e, wherein R 1e is as defined above.
Aspect 16: The compound according to Aspect 14 or 15, wherein R 1e is -OR 1f, -CONR 1fR 1g, or -NR 1fR 1g, wherein R 1f and R 1g are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
Aspect 17: The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5, and R 4 is at the para position (or position 4) of the heterocyclyl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heterocyclic is 6-membered, or Cy1 is a 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is optionally substituted with R 5, wherein R 5 is halogen, -C 1-8alkyl, oxo, or aryl.
Aspect 18: The compound according to Aspect 17, wherein said 6-membered heterocyclyl is piperidinyl, tetrahydropyridinyl, or piperazinyl or said 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl is dihydropyridooxazine (preferably 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine) , dihydrobenzooxazepinyl (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepinyl) , isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl) , dihydroisoquinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-6-yl) , tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) , benzazepinyl (preferably 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-oxo-2-benzazepin-6-yl) , benzoxazepinyl (preferably 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) , dihydrobenzoxazine (preferably 3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-6-yl) .
Aspect 19: The compound according to Aspect 18, wherein said 6-membered heterocyclyl is
Figure PCTCN2019090922-appb-000002
and n is 0, 1 or 2.
Aspect 20: The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heteroaryl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5, and R 4 is at the para position (or position 4) of  the heteroaryl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heteroaryl is 6-membered..
Aspect 21: The compound according to Aspect 20, wherein said 5-or 6-membered heteroaryl is pyrazolyl, oxazolyl, pyridinyl or pyrimidyl.
Aspect 22: The compound according to Aspect 21, wherein said 5-membered heteroaryl is
Figure PCTCN2019090922-appb-000003
or said 6-membered heteroaryl is
Figure PCTCN2019090922-appb-000004
Figure PCTCN2019090922-appb-000005
and n is 0, 1 or 2.
Aspect 23: The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 with respect to the position to which L 1 is attached and substituted with R 5 and n is 0, 1 or 2.
Aspect 24: The compound according to any one of Aspects 17-23, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and n is 0 in the case that Cy1 is 6-membered.
Aspect 25: The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and substituted with R 5, and n is 1; and said R 5 is halogen or -C 1-8alkyl in the case that Cy1 is 6-membered.
Aspect 26: The compound according to Aspect 24 or 25, wherein R 4 is halogen.
Aspect 27: The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d.
Aspect 28: The compound according to Aspect 27, wherein R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1- 8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 29: The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is -C 1-8alkyl, preferably -C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, optionally substituted with cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -OR 4f, -CONR 4fR 4g, -NR 4fR 4g, or –NR 4fSO 2R 4g, wherein said cycloalkyl, aryl or heterocyclyl is optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl,  or -OR 4i, wherein R 4f, R 4g, andR 4i are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 30: The compound according to Aspect 29, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl or -C 1-8alkoxy.
Aspect 31: The compound according to Aspect 29, wherein R 4 is methyl, ethyl,
Figure PCTCN2019090922-appb-000006
Aspect 32: The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is aryl, optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 33: The compound according to Aspect 32, wherein said aryl group is phenyl.
Aspect 34: The compound according to Aspect 32, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000007
Figure PCTCN2019090922-appb-000008
Aspect 35: The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is heteroaryl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 36: The compound according to Aspect 35, wherein said heteroaryl is 5-, 6-or 7-membered heteroaryl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
Aspect 37: The compound according to Aspect 36, said heteroaryl is pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
Aspect 38: The compound according to Aspect 35, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000009
Figure PCTCN2019090922-appb-000010
Aspect 39: The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is heterocyclyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g  are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 40: The compound according to Aspect 39, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 41: The compound according to Aspect 40, wherein said heterocyclyl is piperidinyl, pyrrolidinyl, or azepanyl.
Aspect 42: The compound according to any one of Aspects 39-41, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000011
Figure PCTCN2019090922-appb-000012
Aspect 43: The compound according to Aspect 27 or 28, wherein R 4 is cycloalkyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 44: The compound according to Aspect 43, wherein R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, optionally substituted with -C 1- 8alkyl (preferably methyl) , -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 45: The compound according to Aspect 43 or 44, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000013
Aspect 46: The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein
R 4 is -CONR 4aR 4b,
wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
Aspect 47: The compound according to Aspect 46, wherein
R 4 is -CONR 4aR 4b, wherein
R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
R 4b is –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 48: The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl, hydroxy, or -C 1-8alkoxy, preferably methyl.
Aspect 49: The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
Aspect 50: The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 51: The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is -OR 4f, wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 52: The compound according to Aspect 47, wherein R 4e is -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 53: The compound according to any one of Aspects 46-52, wherein
R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000014
Figure PCTCN2019090922-appb-000015
Aspect 54: The compound according to Aspect 46, wherein
R 4 is -CONR 4aR 4b, wherein
R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 55: The compound according to Aspect 54, wherein R 4b is monocyclic C 3- 8cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 56: The compound according to Aspect 54, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 57: The compound according to Aspect 56, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 58: The compound according to Aspect 57, wherein R 4b is azetidinyl,pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
Aspect 59: The compound according to Aspect 54, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000016
Figure PCTCN2019090922-appb-000017
Aspect 60: The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -CONR 4aR 4b, R 4a and R 4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f,-CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, or C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-.
Aspect 61: The compound according to Aspect 60, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 62: The compound according to Aspect 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 63: The compound according to Aspect 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 64: The compound according to any one of Aspects 61-63, wherein R 4e is -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f, -NR 4fR 4g, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4iR 4j, or cycloalkyl, wherein R 4f, R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl- (preferably methoxy-C 1-6alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
Aspect 65: The compound according to Aspect 64, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2, -N (CH 3)  2, NH (CH 3) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3)  2- (CH 2)  2-, or cyclopropyl-CH 2-.
Aspect 66: The compound according to any one of Aspects 61-65, wherein
R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000018
Figure PCTCN2019090922-appb-000019
Aspect 67: The compound according to Aspect 60, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 68: The compound according to Aspect 60, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
Aspect 69: The compound according to Aspect 67 or 68, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
Aspect 70: The compound according to Aspect 69, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 71: The compound according to Aspect 67 or 68, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000020
Figure PCTCN2019090922-appb-000021
Aspect 72: The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, –NR 4aSO 2R 4b, -NR 4aCOR 4b, -CO 2R 4a, -COR 4a, -NR 4aR 4b, or -NR 4aCONR 4bR 4c, wherein
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl (preferably phenyl) , or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g;
R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 73: The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -SO 2R 4a, wherein R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , each of said -C 1-8alkyl and cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e as defined in formula (I) .
Aspect 74: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000022
Figure PCTCN2019090922-appb-000023
Aspect 75: The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -SO 2NR 4aR 4b, wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 76: The compound according to Aspect 75, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000024
Aspect 77: The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is –NR 4aSO 2R 4b, wherein
R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , or aryl (preferably  phenyl) , each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or aryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is -OR 4f, and R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 78: The compound according to Aspect 77, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000025
Figure PCTCN2019090922-appb-000026
Aspect 79: The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -NR 4aCOR 4b, wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with R 4e, said R 4e is cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , -OR 4f, or -NR 4fR 4g; wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 80: The compound according to Aspect 79, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000027
Figure PCTCN2019090922-appb-000028
Aspect 81: The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -NR 4aCONR 4bR 4c, wherein R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with R 4e; wherein R 4e is -NR 4fR 4g; R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 82: The compound according to Aspect 81, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000029
Figure PCTCN2019090922-appb-000030
Aspect 83: The compound according to Aspect 72, wherein R 4 is -COR 4a, wherein R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , said heterocyclyl is optionally substituted with one R 4e, R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 84: The compound according to Aspect 83, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000031
Figure PCTCN2019090922-appb-000032
Aspect 85: The compound according to any one of Aspects 17-24, wherein R 4 is -OR 4a, R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl or propyl) or heterocyclyl (preferably selected from tetrahydrofuranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl) , said -C 1-8alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, aryl, -CONR 4fR 4g, -CO 2R 4f, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, or -NR 4fR 4g; R 4f, R 4g and R 4h are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 86: The compound according to Aspect 85, wherein R 4 is methoxy, ethoxy,
Figure PCTCN2019090922-appb-000033
Aspect 87: The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 and n is 0, wherein R 4 is -CONR 4aR 4b as defined in any one of Aspects 46-71.
Aspect 88: The compound according to any one of Aspects 1-87, wherein Cy2 is phenylene, m is 0, 1 or 2, R 6 is defined as with Formula (I) .
Aspect 89: The compound according to Aspect 88, wherein Cy2 is phenylene, m is 2, one R 6 is at position 3 with respect to the attaching point of L 2, the other R 6 is at position 5 with respect to the attaching point of L 2, and L 3 is at position 4 with respect to the attaching point of L 2.
Aspect 90: The compound according to Aspect 88, wherein Cy2 is phenylene, m is 1, R 6 is at position 3 or 5 with respect to the attaching point of L 2, and L 3 is at position 4 with respect to the attaching point of L 2.
Aspect 91: The compound according to any one of Aspects 1-87, wherein Cy2 is 5-or 6-membered heteroarylene comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, m is 0, 1 or 2, and R 6 is defined as with Formula (I) .
Aspect 92: The compound according to Aspect 91, wherein Cy2 is pyrimidine, pyridine, or pyrazole ring.
Aspect 93: The compound according to any one of Aspects 1-87, wherein Cy2 is 4-, 5-, 6, or 7-membered heterocyclylene comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
Aspect 94: The compound according to Aspect 93, wherein Cy2 is monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated heterocyclylene comprising one nitrogen atom as ring member.
Aspect 95: The compound according to any one of Aspects 88-93, wherein
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -OR 6a, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, or -NR 6aR 6b, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f, -CONR 6fR 6g, or -NR 6fR 6g, each of said -C 1- 8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j;
R 6f, R 6g, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl.
Aspect 96: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) .
Aspect 97: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
Aspect 98: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -OR 6a, wherein R 6a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e, R 6e is cycloalkyl (preferably C 3- 8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i, heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6fR 6g, and R 6f, R 6g, and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 99: The compound according to Aspect 98, wherein R 6 is methoxy, ethoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2019090922-appb-000034
Aspect 100: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -OR 6a, wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
Aspect 101: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -NR 6aR 6b, and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably  methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
Aspect 102: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -COOR 6a, and R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 103: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is -COR 6a, and R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
Aspect 104: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d.
Aspect 105: The compound according to Aspect 104, wherein R 6d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j, wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 106: The compound according to Aspects 104 or 105, wherein R 6 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000035
Figure PCTCN2019090922-appb-000036
Aspect 107: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d.
Aspect 108: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 109: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen heteroatom as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
Aspect 110: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
Aspect 111: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 112: The compound according to Aspect 111, wherein R 6 is a bicyclic spiro 7-to 12-membered heterocyclyl.
Aspect 113: The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom.
Aspect 114: The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.
Aspect 115: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is –CONR 6aR 6b, wherein R 6a and R 6b are each independently –C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one R 6e, R 6e is -OR 6f, -NR 6fR 6g, aryl, or heteroaryl, and R 6f and R 6g are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 116: The compound according to Aspect 115, wherein R 6 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000037
Figure PCTCN2019090922-appb-000038
Aspect 117: The compound according to any one of Aspects 1-116, wherein L 3 is a single bond or C 1-3alkylene (e.g., -CH 2-, -CH 2CH 2-or –CH (CH 3) -) .
Aspect 118: The compound according to Aspect 117, wherein L 3 is a single bond.
Aspect 119: The compound according to any one of Aspects 1-118, wherein Cy3 is a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 120: The compound according to Aspect 119, wherein Cy3 is a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl comprising one or two nitrogen atoms as the ring member (s) .
Aspect 121: The compound according to any one of Aspects 1-118, wherein Cy3 is a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl or a bicyclic 7-to 12-membered heteroaryl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
Aspect 122: The compound according to any one of Aspects 119-121, wherein Cy3 is substituted with R 7 and optionally substituted with R 8, and p is 0 or 1.
Aspect 123: The compound according to any one of Aspects 119-122, wherein
R 7 is -C 1-8alkyl, heterocyclyl, -NR 7aR 7b or -OR 7a, said -C 1-8alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, said -C 1-8alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j;
R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
wherein R 7f, R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 124: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 0, and R 7 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 125: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 0, and R 7 is -C 1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 126: The compound according to Aspect 125, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
Aspect 127: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 128: The compound according to Aspect 127, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 129: The compound according to Aspect 128, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
Aspect 130: The compound according to Aspect 128, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
Aspect 131: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and
R 8 is -C 1-8alkyl, -CN, -OR 7a, or -CONR 7aR 7b,
wherein R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 7e,
R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, or -NR 7iR 7j,
R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 132: The compound according to Aspect 131, wherein p is 1, and R 8 is -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 133: The compound according to Aspect 131, wherein p is 1, and R 8 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 134: The compound according to Aspect 131, wherein p is 1, and
R 8 is -CONR 7aR 7b,
wherein R 7a is hydrogen, and R 7b is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) optionally substituted with at least one substituent R 7e,
R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen as ring member (s) , more preferably pyridinyl or pyrimidinyl) , heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 7-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl) , each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, or -NR 7iR 7j,
R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 135: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and R 7 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) and R 8 is as defined in any one of Aspects 131-134.
Aspect 136: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and R 7 is -C 1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl  (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 131-134.
Aspect 137: The compound according to Aspect 136, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
Aspect 138: The compound according to any one of Aspects 119-123, wherein p is 1, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , and
R 8 is as defined in any one of Aspects 131-134.
Aspect 139: The compound according to Aspect 138, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 140: The compound according to Aspect 138, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
Aspect 141: The compound according to Aspect 138, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
In the second embodiment, disclosed herein is pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines derivatives of Formula (II) :
Figure PCTCN2019090922-appb-000039
wherein each variable in Formula (II) is defined as with Formula (I) .
In the third embodiment, disclosed herein is pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines derivatives of Formulas (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) . The third embodiment comprises the following aspects:
Aspect 1: A compound of Formula (AIII)
Figure PCTCN2019090922-appb-000040
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
wherein
X 1 is C or N;
R 1 is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1a, -SO 2R 1a, -COR 1a, -CO 2R 1a, -CONR 1aR 1b, - C (=NR 1a) NR 1bR 1c, -NR 1aR 1b, -NR 1aCOR 1b, -NR 1aCONR 1bR 1c, -NR 1aCO 2R 1b, -NR 1aSONR 1bR 1c, -NR 1aSO 2NR 1bR 1c, or –NR 1aSO 2R 1b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
R 1a, R 1b, and R 1c, are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d; or
(R 1a and R 1b) , (R 1b and R 1c) , or (R 1c and R 1a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e;
wherein R 1d and R 1e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1f, -SO 2R 1f, -COR 1f, -CO 2R 1f, -CONR 1fR 1g, -C (=NR 1f) NR 1gR 1h, -NR 1fR 1g, -NR 1fCOR 1g, -NR 1fCONR 1gR 1h, -NR 1fCO 2R 1g, -NR 1fSONR 1gR 1h, -NR 1fSO 2NR 1gR 1h, or –NR 1fSO 2R 1g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, -NR 1iR 1j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 1f, R 1g, R 1h, R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 2a, -SO 2R 2a, -COR 2a, -CO 2R 2a, -CONR 2aR 2b, -C (=NR 2a) NR 2bR 2c, -NR 2aR 2b, -NR 2aCOR 2b, -NR 2aCONR 2bR 2c, -NR 2aCO 2R 2b, -NR 2aSONR 2bR 2c, -NR 2aSO 2NR 2bR 2c, or –NR 2aSO 2R 2b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2a, R 2b, and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-alkylene-O-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-alkylene-NH-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, * 1-C (O) NH-** 1, alkenylene, or alkynylene;
wherein * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2-O-alkylene-** 2, * 2-alkylene-O-** 2, * 2-NH-alkylene-** 2, * 2-alkylene-NH-** 2, * 2-NHC (O) -** 2, * 2-C (O) NH-** 2, alkenylene, or alkynylene;
wherein * 2 refers to the position attached to the phenyl, and ** 2 refers to the position attached to the backbone (for example pyrrolo [2, 3-b] pyridine or pyrrolo [2, 3-b] pyrazine ring) ;
Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
n is 0, 1 or 2;
R 4 and R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
(R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b,-C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
L 3 is a single bond or C 1-8alkylene;
X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
t is 0, 1, 2, or 3;
s is 0, 1, 2, or 3;
R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met, and with proviso that the compound is not 5- (4- (4-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; or 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Aspect 2: The compound according to Aspect 1, which is a compound of Formula (III) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000041
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
wherein
X 1 is C or N;
R 1 is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1a, -SO 2R 1a, -COR 1a, -CO 2R 1a, -CONR 1aR 1b, -C (=NR 1a) NR 1bR 1c, -NR 1aR 1b, -NR 1aCOR 1b, -NR 1aCONR 1bR 1c, -NR 1aCO 2R 1b, -NR 1aSONR 1bR 1c, -NR 1aSO 2NR 1bR 1c, or –NR 1aSO 2R 1b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
R 1a, R 1b, and R 1c, are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d; or
(R 1a and R 1b) , (R 1b and R 1c) , or (R 1c and R 1a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e;
Wherein R 1d and R 1e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1f, -SO 2R 1f, -COR 1f, -CO 2R 1f, -CONR 1fR 1g, -C (=NR 1f) NR 1gR 1h, -NR 1fR 1g, -NR 1fCOR 1g, -NR 1fCONR 1gR 1h, -NR 1fCO 2R 1g, -NR 1fSONR 1gR 1h, -NR 1fSO 2NR 1gR 1h, or –NR 1fSO 2R 1g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, -NR 1iR 1j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 1f, R 1g, R 1h, R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 2a, -SO 2R 2a, -COR 2a, -CO 2R 2a, -CONR 2aR 2b, -C (=NR 2a) NR 2bR 2c, -NR 2aR 2b, -NR 2aCOR 2b, -NR 2aCONR 2bR 2c, -NR 2aCO 2R 2b, -NR 2aSONR 2bR 2c, -NR 2aSO 2NR 2bR 2c, or –NR 2aSO 2R 2b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2a, R 2b, and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-alkylene-O-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-alkylene-NH-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, * 1-C (O) NH-** 1, alkenylene, or alkynylene;
wherein * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone;
L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2-O-alkylene-** 2, * 2-alkylene-O-** 2, * 2-NH-alkylene-** 2, * 2-alkylene-NH-** 2, * 2-NHC (O) -** 2, * 2-C (O) NH-** 2, alkenylene, or alkynylene;
wherein * 2 refers to the position attached to the phenyl, and ** 2 refers to the position attached to the backbone;
Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
n is 0, 1 or 2;
R 4 and R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
(R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b,-C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
L 3 is a single bond or C 1-8alkylene;
X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
t is 0, 1, 2, or 3;
R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met, and with proviso that the compound is not 5- (4- (4-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5-(4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; or 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Aspect 3: The compound according to Aspect 1 or 2, wherein R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen or cyano.
Aspect 4: The compound according to Aspect 1 or 2, wherein R 2 and R 3 are each hydrogen.
Aspect 5: The compound according to any one of Aspects 1-4, wherein L 1 is a single bond, alkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, or * 1-C (O) NH-** 1; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
Aspect 6: The compound according to Aspect 5, wherein L 1 is a single bond, -CH 2-, - (CH 2)  2-, -CH (CH 3) -, -C≡C-, * 1-O-CH (CH 3) -** 1, * 1-O-CH 2-** 1, * 1-NH-CH 2-** 1, * 1-NH-CH (CH 3) -** 1 or * 1-NHC (O) -** 1, and L 2 is a single bond, -C≡C-, or -CH=CH-.
Aspect 7: The compound according to Aspect 5, wherein L 1 and L 2 are each a single bond.
Aspect 8: The compound according to any one of Aspects 1-7, wherein R 1 is hydrogen, -OR 1a or -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b are as defined for Formula (III) .
Aspect 9: The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is hydrogen.
Aspect 10: The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is -OR 1a, wherein R 1a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
Aspect 11: The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 1d.
Aspect 12: The compound according to Aspect 11, wherein R 1d is heterocyclyl, aryl, or -NR 1fR 1g, wherein said heterocyclyl or aryl is optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, or -NR 1iR 1j, wherein R 1f, R 1g, R 1i and R 1j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
Aspect 13: The compound according to Aspect 12, wherein said aryl is phenyl.
Aspect 14: The compound according to Aspect 12, wherein said heterocyclyl is 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring comprising one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, preferably tetrahydropyranyl or piperidinyl.
Aspect 15: The compound according to Aspect 8, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b, together with the heteroatom to which they are attached, form a 3-to 6-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e, wherein R 1e is as defined above.
Aspect 16: The compound according to Aspect 15, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b, together with the heteroatom to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e, wherein R 1e is as defined above.
Aspect 17: The compound according to Aspect 15 or 16, wherein R 1e is -OR 1f, -CONR 1fR 1g, or -NR 1fR 1g, wherein R 1f and R 1g are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
Aspect 18: The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5, and R 4 is at the para position (or position 4) of the heterocyclyl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heterocyclic is 6-membered, or Cy1 is a 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is optionally substituted with R 5, wherein R 5 is halogen, -C 1-8alkyl, oxo, or aryl.
Aspect 19: The compound according to Aspect 18, wherein said 6-membered heterocyclyl is piperidinyl, tetrahydropyridinyl, or piperazinyl or said 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl is dihydropyridooxazine (preferably 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine) , dihydrobenzooxazepinyl (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepinyl) , isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl) , dihydroisoquinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-6-yl) , tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) , benzazepinyl (preferably 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-oxo-2-benzazepin-6-yl) , benzoxazepinyl (preferably 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) , dihydrobenzoxazine (preferably 3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-6-yl) .
Aspect 20: The compound according to Aspect 19, wherein said 6-membered heterocyclyl is
Figure PCTCN2019090922-appb-000042
and n is 0, 1 or 2.
Aspect 21: The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heteroaryl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5, and R 4 is at the para position (or position 4) of the heteroaryl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heteroaryl is 6-membered..
Aspect 22: The compound according to Aspect 21, wherein said 5-or 6-membered heteroaryl is pyrazolyl, oxazolyl, pyridinyl or pyrimidyl.
Aspect 23: The compound according to Aspect 22, wherein said 5-membered heteroaryl is
Figure PCTCN2019090922-appb-000043
or said 6-membered heteroaryl is
Figure PCTCN2019090922-appb-000044
Figure PCTCN2019090922-appb-000045
and n is 0, 1 or 2.
Aspect 24: The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 with respect to the position to which L 1 is attached and substituted with R 5 and n is 0, 1 or 2.
Aspect 25: The compound according to any one of Aspects 18-24, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and n is 0 in the case that Cy1 is 6-membered.
Aspect 26: The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and substituted with R 5, and n is 1; and said R 5 is halogen or -C 1-8alkyl in the case that Cy1 is 6-membered.
Aspect 27: The compound according to Aspect 25 or 26, wherein R 4 is halogen.
Aspect 28: The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d.
Aspect 29: The compound according to Aspect 28, wherein R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1- 8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 30: The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is -C 1-8alkyl, preferably -C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, optionally substituted with cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -OR 4f, -CONR 4fR 4g, -NR 4fR 4g, or –NR 4fSO 2R 4g, wherein said cycloalkyl, aryl or heterocyclyl is optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, or -OR 4i, wherein R 4f, R 4g, and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 31: The compound according to Aspect 30, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl or -C 1-8alkoxy.
Aspect 32: The compound according to Aspect 30, wherein R 4 is methyl, ethyl,
Figure PCTCN2019090922-appb-000046
Aspect 33: The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is aryl, optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 34: The compound according to Aspect 33, wherein said aryl group is phenyl.
Aspect 35: The compound according to Aspect 33, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000047
Figure PCTCN2019090922-appb-000048
Aspect 36: The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is heteroaryl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 37: The compound according to Aspect 36, wherein said heteroaryl is 5-, 6-or 7-membered heteroaryl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
Aspect 38: The compound according to Aspect 35 or 37, said heteroaryl is pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
Aspect 39: The compound according to Aspect 36, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000049
Figure PCTCN2019090922-appb-000050
Aspect 40: The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is heterocyclyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 41: The compound according to Aspect 40, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 42: The compound according to Aspect 51, wherein said heterocyclyl is piperidinyl, pyrrolidinyl, or azepanyl.
Aspect 43: The compound according to any one of Aspects 40-42, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000051
Figure PCTCN2019090922-appb-000052
Aspect 44: The compound according to Aspect 28 or 29, wherein R 4 is cycloalkyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 45: The compound according to Aspect 44, wherein R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, optionally substituted with -C 1- 8alkyl (preferably methyl) , -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 46: The compound according to Aspect 44 or 45, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000053
Aspect 47: The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein
R 4 is -CONR 4aR 4b,
wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or – NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
Aspect 48: The compound according to Aspect 47, wherein
R 4 is -CONR 4aR 4b, wherein
R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
R 4b is –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 49: The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl, hydroxy, or -C 1-8alkoxy, preferably methyl.
Aspect 50: The compound according to Aspect 49, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
Aspect 51: The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 52: The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is -OR 4f, wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 53: The compound according to Aspect 48, wherein R 4e is -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 54: The compound according to any one of Aspects 47-53, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000054
Figure PCTCN2019090922-appb-000055
Aspect 55: The compound according to Aspect 47, wherein
R 4 is -CONR 4aR 4b, wherein
R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 56: The compound according to Aspect 55, wherein R 4b is monocyclic C 3- 8cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 57: The compound according to Aspect 55, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 58: The compound according to Aspect 57, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 59: The compound according to Aspect 58, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
Aspect 60: The compound according to Aspect 55, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000056
Figure PCTCN2019090922-appb-000057
Aspect 61: The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -CONR 4aR 4b, R 4a and R 4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f,-CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, or C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-.
Aspect 62: The compound according to Aspect 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 63: The compound according to Aspect 62, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 64: The compound according to Aspect 62, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 65: The compound according to any one of Aspects 62-64, wherein R 4e is -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f, -NR 4fR 4g, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4iR 4j, or cycloalkyl, wherein R 4f, R 4g, R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl- (preferably methoxy-C 1-6alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
Aspect 66: The compound according to Aspect 65, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2, -N (CH 3)  2, NH (CH 3) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3)  2- (CH 2)  2-, or cyclopropyl-CH 2-.
Aspect 67: The compound according to any one of Aspects 62-66, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000058
Figure PCTCN2019090922-appb-000059
Aspect 68: The compound according to Aspect 61, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 69: The compound according to Aspect 61, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
Aspect 70: The compound according to Aspect 68 or 69, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
Aspect 71: The compound according to Aspect 70, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 72: The compound according to Aspect 68 or 69, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000060
Figure PCTCN2019090922-appb-000061
Aspect 73: The compound according Aspect to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, –NR 4aSO 2R 4b, -NR 4aCOR 4b, -CO 2R 4a, -COR 4a, -NR 4aR 4b, or -NR 4aCONR 4bR 4c, wherein
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl (preferably phenyl) , or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f, -CO 2R 4f or -NR 4fR 4g;
R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 74: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -SO 2R 4a, wherein R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , each of said -C 1-8alkyl and cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e as defined in Aspect 1.
Aspect 75: The compound according to Aspect Aspect 74, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000062
Figure PCTCN2019090922-appb-000063
Aspect 76: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -SO 2NR 4aR 4b, wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 77: The compound according to Aspect 76, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000064
Aspect 78: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is –NR 4aSO 2R 4b, wherein
R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , or aryl (preferably phenyl) , each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or aryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is -OR 4f, and R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 79: The compound according to Aspect 78, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000065
Figure PCTCN2019090922-appb-000066
Aspect 80: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -NR 4aCOR 4b, wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with R 4e, said R 4e is cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , -OR 4f, or -NR 4fR 4g; wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 81: The compound according to Aspect 80, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000067
Figure PCTCN2019090922-appb-000068
Aspect 82: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -NR 4aCONR 4bR 4c, wherein R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with R 4e; wherein R 4e is -NR 4fR 4g; R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 83: The compound according to Aspect 82, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000069
Figure PCTCN2019090922-appb-000070
Aspect 84: The compound according to Aspect 73, wherein R 4 is -COR 4a, wherein R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or heterocyclyl  (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , said heterocyclyl is optionally substituted with one R 4e, R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
Aspect 85: The compound according to Aspect 84, wherein R 4 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000071
Figure PCTCN2019090922-appb-000072
Aspect 86: The compound according to any one of Aspects 18-25, wherein R 4 is -OR 4a, R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl or propyl) or heterocyclyl (preferably selected from tetrahydrofuranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl) , said -C 1-8alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, aryl, -CONR 4fR 4g, -CO 2R 4f, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, or -NR 4fR 4g; R 4f, R 4g and R 4h are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 87: The compound according to Aspect 86, wherein R 4 is methoxy, ethoxy,
Figure PCTCN2019090922-appb-000073
Aspect 88: The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 and n is 0, wherein R 4 is -CONR 4aR 4b as defined in any one of Aspects 46-71.
Aspect 89: The compound according to any one of Aspects 1-88, wherein m is 0, 1 or 2, R 6 is defined as with Formula (III) .
Aspect 90: The compound according to Aspect 89, wherein m is 2, one R 6 is at position 3 with respect to the attaching point of L 2, the other R 6 is at position 5 with respect to the attaching point of L 2.
Aspect 91: The compound according to Aspect 89, wherein m is 1, R 6 is at position 3 or 5 with respect to the attaching point of L 2.
Aspect 92: The compound according to any one of Aspects 89-91, wherein R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, or -NR 6aR 6b, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f, -CONR 6fR 6g, or -NR 6fR 6g, each of said -C 1- 8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j;
R 6f, R 6g, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl.
Aspect 93: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) or heteroaryl.
Aspect 94: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
Aspect 95: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -OR 6a, wherein R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e, R 6e is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i, heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6fR 6g, and R 6f, R 6g, and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 96: The compound according to Aspect 95, wherein R 6 is methoxy, ethoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2019090922-appb-000074
Aspect 97: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -OR 6a, wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
Aspect 98: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -NR 6aR 6b, and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
Aspect 99: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -COOR 6a, and R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 100: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is -COR 6a, and R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising  one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
Aspect 101: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d.
Aspect 102: The compound according to Aspect 101, wherein R 6d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j, wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 103: The compound according to Aspects 101 or 102, wherein R 6 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000075
Figure PCTCN2019090922-appb-000076
Aspect 104: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d.
Aspect 105: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 106: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
Aspect 107: The compound according to Aspect 93, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
Aspect 108: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 109: The compound according to Aspect 108, wherein R 6 is a bicyclic spiro 7-to 12-membered heterocyclyl.
Aspect 110: The compound according to Aspect 109, wherein R 6 is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom.
Aspect 111: The compound according to Aspect 109, wherein R 6 is 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.
112: The compound according to Aspect 92, wherein R 6 is –CONR 6aR 6b, wherein R 6a and R 6b are Aspect each independently –C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one R 6e, R 6e is -OR 6f, -NR 6fR 6g, aryl, or heteroaryl, and R 6f and R 6g are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 113: The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is
Figure PCTCN2019090922-appb-000077
Figure PCTCN2019090922-appb-000078
Aspect 114: The compound according to any one of Aspects 1-113, wherein L 3 is a single bond or C 1-3alkylene (e.g., -CH 2-, -CH 2CH 2-or –CH (CH 3) -) .
Aspect 115: The compound according to Aspect 114, wherein L 3 is a single bond.
Aspect 116: The compound according to any one of Aspects 1-115, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000079
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000080
Aspect 117: The compound according to any one of Aspects 1-116, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000081
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000082
Aspect 118: The compound according to Aspect 116 or 117, wherein p is 0 or 1.
Aspect 119: The compound according to any one of Aspects 117-118, wherein
R 7 is -C 1-8alkyl, heterocyclyl, -NR 7aR 7b or -OR 7a, said -C 1-8alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, said -C 1-8alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j;
R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
wherein R 7f, R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 120: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 0, and R 7 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 121: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 0, and R 7 is -C 1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 122: The compound according to Aspect 120, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
Aspect 123: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 124: The compound according to Aspect 123, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 125: The compound according to Aspect 124, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
Aspect 126: The compound according to Aspect 124, wherein said heterocyclyl is piperidinyl (preferably piperidin-4-yl) or tetrahydropyranyl.
Aspect 127: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and
R 8 is -C 1-8alkyl, -CN, -OR 7a, or -CONR 7aR 7b,
wherein R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 7e,
R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, or -NR 7iR 7j,
R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 128: The compound according to Aspect Aspect 127, wherein p is 1, and R 8 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 129: The compound according to Aspect 127, wherein p is 1, and R 8 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 130: The compound according to Aspect 127, wherein p is 1, and
R 8 is -CONR 7aR 7b,
wherein R 7a is hydrogen, and R 7b is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) optionally substituted with at least one substituent R 7e,
R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen as ring member (s) , more preferably pyridinyl or pyrimidinyl) , heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 7-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl) , each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, or -NR 7iR 7j,
R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 131: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
Aspect 132: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -C 1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
Aspect 133: The compound according to Aspect 132, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
Aspect 134: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
Aspect 135: The compound according to Aspect 135, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 136: The compound according to Aspect 135, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
Aspect 137: The compound according to Aspect 134, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
Aspect 138: The compound according to any one of Aspects 117-137, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000083
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000084
Aspect 139: The compound according to any one of Aspects 117-137, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000085
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000086
Figure PCTCN2019090922-appb-000087
The compounds of formulas (AIV) or (IV) correspond to the compounds of formulas (AIII) or (III) , wherein L 1, L 2, and L 3 are each a single bond, Cy1 is a phenyl ring and R 4 is -CONR 4aR 4b at position 4, and R 2 and R 3 are hydrogen.
Aspect 140: A compound of Formula (AIV)
Figure PCTCN2019090922-appb-000088
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
wherein
X 1 is C or N;
R 1 is hydrogen, halogen, or -C 1-8alkyl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
n is 0, 1 or 2;
R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
(R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, -C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
t is 0, 1, 2, or 3;
s is 0, 1, 2, or 3;
R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
Aspect 141: A compound of Formula (IV)
Figure PCTCN2019090922-appb-000089
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
wherein
X 1 is C or N;
R 1 is hydrogen, halogen, or -C 1-8alkyl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
n is 0, 1 or 2;
R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
(R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b,-C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
t is 0, 1, 2, or 3;
R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b,each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
Aspect 142: The compound according to any one of Aspects 140-141, wherein n is 1; and R 5 is halogen or -C 1-8alkyl.
Aspect 143: The compound according to any one of Aspects 140-142, wherein, in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
Aspect 144: The compound according to Aspect 143, wherein, in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
R 4b is –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 145: The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl, hydroxy, or -C 1-8alkoxy, preferably methyl.
Aspect 146: The compound according to Aspect 145, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
Aspect 147: The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 148: The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is -OR 4f, wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 149: The compound according to Aspect 144, wherein R 4e is -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 150: The compound according to Aspect 143, wherein in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 151: The compound according to Aspect 150, wherein R 4b is monocyclic C 3- 8cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are  each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 152: The compound according to Aspect 150, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
Aspect 153: The compound according to Aspect 152, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 154: The compound according to Aspect 153, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
Aspect 155: The compound according to any one of Aspects 140-142, wherein in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
R 4a and R 4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f,-CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; and
R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, or C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-.
Aspect 156: The compound according to Aspect 155, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 157: The compound according to Aspect 156, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7- membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 158: The compound according to Aspect 156, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 159: The compound according to any one of Aspects 156-158, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f, -NR 4fR 4g, said -C 1- 8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4iR 4j, or cycloalkyl, wherein R 4f, R 4g, R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl- (preferably methoxy-C 1-6alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
Aspect 160: The compound according to Aspect 159, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2, -N (CH 3)  2, NH (CH 3) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3)  2- (CH 2)  2-, or cyclopropyl-CH 2-.
Aspect 161: The compound according to Aspect 155, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
Aspect 162: The compound according to Aspect 155, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3- 8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
Aspect 163: The compound according to Aspect 161 or 162, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
Aspect 164: The compound according to Aspect 163, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
Aspect 165: The compound according to any one of Aspects 143-164, wherein the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) is
a) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000090
Figure PCTCN2019090922-appb-000091
b) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000092
c) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000093
Figure PCTCN2019090922-appb-000094
or
d) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000095
Aspect 166: The compound according to Aspect 140-165, wherein the compound have the formulas
Figure PCTCN2019090922-appb-000096
Figure PCTCN2019090922-appb-000097
Aspect 167: The compound according to any one of Aspects 140-166, wherein
R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, or -NR 6aR 6b, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
R 6a, and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f, -CONR 6fR 6g, or -NR 6fR 6g, each of said -C 1- 8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j;
R 6f, R 6g, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl.
Aspect 168: The compound according to Aspect 167, wherein R 6 is
a) -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) or heteroaryl; or
b) cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) ;
c) -OR 6a, wherein R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e, R 6e is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i, heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6fR 6g, and R 6f, R 6g, and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) ; or
d) -OR 6a, wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) ; or
e) -NR 6aR 6b, and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl; or
f) heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d, wherein R 6d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j, wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
g) heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d.
Aspect 169: The compound according to Aspect 168, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 170: The compound according to Aspect 168, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
Aspect 171: The compound according to Aspect 168, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
Aspect 172: The compound according to Aspect 112, wherein R 6 is
a) halo; CN; nitro; 
b) methyl, trifluoromethyl;
c) methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, oxetan-3-yloxy, 
Figure PCTCN2019090922-appb-000098
Figure PCTCN2019090922-appb-000099
d) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000100
e) Cyclopropyl;
f) Methylamino, ethylamino, benzylamino, (2-methoxyethyl) (methyl) amino, isopropylamino, propylamino, cyclopropylamino, ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino; or
g) (R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl, 1H-pyrazol-4-yl, 5-oxopyrrolidin-3-yl, or tetrahydrofuran-3-yl.
Aspect 173: The compound according to any one of Aspects 140-172, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000101
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000102
Aspect 174: The compound according to any one of Aspects 141-172, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000103
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000104
Aspect 175: The compound according to Aspect 173 or 174, wherein p is 0 or 1.
Aspect 176: The compound according to any one of Aspects 173-175, wherein p is 0, and R 7 is -C 1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 177: The compound according to Aspect 176, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
Aspect 178: The compound according to any one of Aspects 173-175, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
Aspect 179: The compound according to Aspect 178, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
Aspect 180: The compound according to Aspect 179, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
Aspect 181: The compound according to Aspect 179, wherein said heterocyclyl is piperidinyl (preferably piperidin-4-yl) or tetrahydropyranyl.
Aspect 182: The compound according to Aspect 127, wherein p is 1, and R 8 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or R 8 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
Aspect 183: The compound according to any one of Aspects 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -C 1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3- 6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Aspects 125-128.
Aspect 184: The compound according to Aspect 183, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
Aspect 185: The compound according to any one of Aspects 173-184, wherein the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000105
moiety is
Figure PCTCN2019090922-appb-000106
Figure PCTCN2019090922-appb-000107
Aspect 186: A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, said compound is selected from the exemplified compounds disclosed herein.
The inventors of the present invention have found that, the compounds of formula (AIII) or (III) in which Cy1 is a phenyl and R 4 is at the position 4 of the phenyl ring, especially the compounds of formula (AIV) or (IV) wherein R 4 has been limited to -CONR 4aR 4b show the enzymatic activity in inhibiting HPK1 kinase. To the contrary, the compounds wherein R 4 is position 2 do not have the enzymatic activity in inhibiting HPK1 kinase.
The inventors of the present invention have further found that attachment of the 
Figure PCTCN2019090922-appb-000108
moiety to position 4 of the phenyl ring in Formula (III) as well as substitution of R 7 on said moiety and/or substitution of R 6 at position 3 or 5 of the phenyl ring also generates or increases enzymatic binding or enzymatic activity in modulating (or inhibiting) HPK1 kinase.
In the fourth embodiment, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
In the fifth embodiment, disclosed herein is a method of inhibiting HPK1 activity, which comprise administering to an individual the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the compound of formula (I) , the compound of formula (II) or the compound of formula (III) or the specific compounds exemplified herein.
In the sixth embodiment, disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an HPK1 kinase inhibitor, wherein the compound disclosed herein includes the compound of formula (I) , the compound of formula (II) or the compound of formula (III) or the specific compounds exemplified herein.
In one aspect of the sixth embodiment, the disease or disorder is associated with inhibition of HPK1 interaction. Preferably, the disease or disorder is cancer.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The following terms have the indicated meanings throughout the specification:
As used herein, including the appended Aspects, the singular forms of words such as "a" , "an" , and "the" , include their corresponding plural references unless the context clearly dictates otherwise.
The term "or" is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and/or” unless the context clearly dictates otherwise.
The term "alkyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkyl) include, but not  limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) , 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.
The term "halogen” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .
The term "haloalkyl" refers to an alkyl group in which one or more hydrogen is/are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo. Examples of the haloalkyl include haloC 1-8alkyl, haloC 1-6alkyl or halo C 1-4alkyl, but not limited to -CF 3, -CH 2Cl, -CH 2CF 3, -CHCl 2, CF 3, and the like.
The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and from 2 to 18, such as from 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkenyl group, e.g., C 2-6 alkenyl, include, but not limited to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.
The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkynyl group, e.g., C 2-6 alkynyl, include, but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.
The term "alkyloxy" or "alkoxy" refers to an alkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Examples of an alkyloxy, e.g., C 1- 6alkyloxy or C 1-4 alkyloxy includes, but not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, pentoxy and hexoxy and the like.
The term "alkoxy-alkyl-" refers to an alkyl group as defined above further substituted with an alkoxy as defined above. Examples of an alkoxy-alkyl-, e.g., C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-includes, but not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, or propoxymethyl and the like.
The term "cycloalkyl" refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.
For example, the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to  12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. In particular, Examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group, e.g., C 3-8cycloalkyl, include, but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups. In a preferred embedment, the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl) , including but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. Further Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems, such as
Figure PCTCN2019090922-appb-000109
wherein the wavy lines indicate the points of attachment. The ring may be saturated or have at least one double bond (i.e. partially unsaturated) , but is not fully conjugated, and is not aromatic, as aromatic is defined herein.
The term "spiro cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom. The term "7 to 12 membered spiro cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.
The term "fused cycloalkyl" refers to a fused ring which contains carbon atoms and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms. The term "4 to 10 membered fused cycloalkyl" refers to a fused ring which contains 4 to 10 ring carbon atoms and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
Examples include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C 4-6 cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetrazolyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc. Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused ring, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.
The term "bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other. The term "7 to 10 membered bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.
The term "cycloalkenyl" refers to non-aromatic cyclic alkyl groups of from 3 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one double bond and preferably from 1 to 2 double bonds. In one embodiment, the cycloalkenyl is cyclopentenyl (1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl) or cyclohexenyl (1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl) , preferably cyclohexenyl.
The term "cycloalkynyl" refers to non-aromatic cycloalkyl groups of from 5 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one triple bond.
The term "aryl" used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
- 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl;
- bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,
- tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.
The terms "aromatic hydrocarbon ring" and "aryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C 5-10 aryl) . Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring includes, but not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.
The term "heteroaryl" refers to a group selected from:
- 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;
- 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and
- 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.
When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides. The term “C-linked heteroaryl” as used herein means that the heteroaryl group is connected to the core molecule by a bond from a C-atom of the heteroaryl ring
The terms "aromatic heterocyclic ring" and "heteroaryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon. In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
Examples of the heteroaryl group or the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (such as 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl) , tetrazolyl, thienyl (such as thien-2-yl, thien-3-yl) , triazinyl, benzothienyl, furyl or furanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, oxadiazolyl (such as 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, or 1, 3, 4-oxadiazolyl) , phthalazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, triazolyl (such as 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or 1, 3, 4-triazolyl) , quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, pyrrolopyridinyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) , pyrazolopyridinyl (such as 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-yl) , benzoxazolyl (such as benzo [d] oxazol-6-yl) , pteridinyl, purinyl, 1-oxa-2, 3-diazolyl, 1-oxa-2, 4-diazolyl, 1-oxa-2, 5-diazolyl, 1-oxa-3, 4-diazolyl, 1-thia-2, 3-diazolyl, 1-thia-2, 4-diazolyl, 1-thia-2, 5-diazolyl, 1-thia-3, 4-diazolyl, furazanyl (such as furazan-2-yl, furazan-3-yl) , benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl,  quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, benzothiazolyl (such as benzo [d] thiazol-6-yl) , indazolyl (such as 1H-indazol-5-yl) and 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline.
"Heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups. The term “optionally oxidized sulfur” used herein refer to S, SO or SO 2.
The term "monocyclic heterocyclyl” refers to monocyclic groups in which at least one ring member is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur. A heterocycle may be saturated or partially saturated.
Exemplary monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl groups include, but not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azocan-1-yl, azocan-2-yl, azocan-3-yl, azocan-4-yl, azocan-5-yl, thiiranyl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, oxetanyl, thietanyl, 1, 2-dithietanyl, 1, 3-dithietanyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, azepan-1-yl, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl, oxepanyl, thiepanyl, 1, 4-oxathianyl, 1, 4-dioxepanyl, 1, 4-oxathiepanyl, 1, 4-oxaazepanyl, 1, 4-dithiepanyl, 1, 4-thiazepanyl and 1, 4-diazepanyl, 1, 4-dithianyl, 1, 4-azathianyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dithianyl, dithiolanyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrimidinonyl, or 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
The term "spiro heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a spiro heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and  more preferably 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyls include, but not limited to the following groups: 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] (e.g., 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] (e.g., 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , azaspiro [2.4] heptane (e.g., 5-azaspiro [2.4] heptane-5-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) , 1, 7-dioxaspiro [4.5] decane, 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] nonane (e.g., 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] non-7-yl) , 7-oxa-spiro [3.5] nonyl and 5-oxa-spiro [2.4] heptyl.
The term "fused heterocyclic group" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, preferably 7 to 12-membered and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, a fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl, preferably refers to bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, and more preferably 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of fused heterocycles include, but not limited to, the following groups octahydrocyclopenta [c] pyrrole (e.g., octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl) , octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl (e.g., isoindolin-2-yl or isoindolin-5-yl) , octahydro-benzo [b] [1, 4] dioxin, dihydropyridooxazinyl (e.g., 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazinyl) or dihydrobenzooxazepinyl (e.g., 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepiny) , benzazepinyl (e.g., 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-oxo-2-benzazepin-6-yl) , benzoxazepinyl (e.g., 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) , dihydroisoquinolinyl (e.g., 1-oxo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-6-yl) , tetrahydroisoquinolinyl (e.g., 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) , dihydrobenzoxazine (e.. g, 3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-6-yl) .
The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5 to 14-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a bridged  heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, a bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyls include, but not limited to, the following groups: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl and 2-azabicyclo [3.3.2] decyl.
The term “alkylene” refers to a divalent alkyl radical as defined above. The term “alkenylene” refers to a divalent alkenyl radical as defined above. The term “alkynylene” refers to a divalent alkynyl radical as defined above. The term “cycloalkylene” refers to a divalent cycloalkyl radical as defined above. The term “heterocyclylene” refers to a divalent heterocyclyl radical as defined above. The term “arylene” refers to a divalent aryl radical as defined above. The term “heteroarylene” refers to a divalent heteroarylene radical as defined above.
Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and /or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.
The term "substantially pure" as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term "substantially pure" means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .
When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.
When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclohexyl or cyclobutyl group, substituents found on cyclohexyl or cyclobutyl ring may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides.
It may be advantageous to separate reaction products from one another and /or from starting materials. The desired products of each step or series of steps is separated and /or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB" ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art will apply techniques most likely to achieve the desired separation.
“Diastereomers” refers to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and /or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.
A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereomers using optically active resolving agents (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley &Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. " J. Chromatogr., 113 (3) (1975) : pp. 283-302) . Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
"Pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate  with a reasonable benefit/risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.
In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and/or water and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.
As defined herein, "a pharmaceutically acceptable salt thereof" include salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and /or salts of diastereomers.
The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.
The term "effective amount" or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and /or at least one stereoisomer thereof, and /or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined above, a disease or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the “therapeutically effective amount”  refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.
The pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical administration to a subject in need thereof. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like. Preferably, the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule. The pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage. In addition, the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.
All formulations of the pharmaceutical composition disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field. For example, the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation. The “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc. a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc. In addition, the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a permeation enhancer, a polymer, aromatics, a sweetener, and a dye.
The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
Throughout this specification and the Aspects which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" .
Throughout this specification and the Aspects which follow, the term “C n-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C 1-8, C 1-6, and the like.
Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
General Synthesis
Compounds disclosed herein, including salts thereof, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.
The reaction for preparing compounds disclosed herein can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials, the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or mixture of solvents.
The selection of appropriate protecting group, can be readily determined by one skilled in the art.
Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS and TLC. Compounds can be purified by a variety of methods, including HPLC and normal phase silica chromatography.
Chiral analytic HPLC was used for the retention time analysis of different chiral examples, the conditions were divided into the methods as below according to the column, mobile phase, solvent ration used.
Scheme I
Figure PCTCN2019090922-appb-000110
wherein Pr 1 and Pr 2 are conventional protecting groups in organic synthesis, and the other variables are defined in Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) disclosed herein.
For example, compounds of Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) can be formed as shown in Scheme I. The compound (i) can be reacted with boronic acid under palladium catalyzed reaction to give compound (ii) that can be protected to get compound (iii) , halogenation of compound (iii) with N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide or N- iodosuccinimide to give compound (iv) which can be used for next coupling under transition metal and with Cy1 group that can be aryl, heterocyclic ring and etc. to afford compound (v) , deprotection of the compound (v) to give compound (vi) (i.e., Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) ) .
Scheme II
Figure PCTCN2019090922-appb-000111
For example, compounds of Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) can be formed as shown in Scheme I. The compound (i) can be reacted with boronic acid under palladium catalyzed reaction with heterocyclic ring to give compound (ii) that can be protected to get compound (iii) , halogenation of compound (iii) with N-chlorosuccinamide, N-bromosuccinamide or N-iodosuccinamide to give compound (iv) which can be used for next coupling under transition metal and with R8 group that can be aryl, heterocyclic ring and etc. to afford compound (v) , deprotection of the compound (v) to give compound (vi) (i.e., Formulas (I) , (II) , (AIII) , (III) , (AIV) or (IV) ) .
ABBREVIATIONS
BPD             bis (pinacolato) diboron
DMSO            dimethyl sulfoxide
Eq.             equivalent
r.t.            room temperature
THF             tetrahydrofuran
NBS             N-bromosuccinimide
NIS             N-iodosuccinimide
XPhos Pd G2     chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-
                amino-1, 1'-biphenyl) ] palladium (II)
TFA             trifluoroacetic acid
TLC             thin-layer chromatography
Pd (dppf) Cl 2   [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)
PhNTf2          N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide)
PE              petroleum ether
T3P             propylphosphonic anhydride
TEA             triethylamine
TBDMS           tert-butyldimethylsilyl
TBAF          tetrabutylammonium fluoride
Tol           toluene
THP           tetrahydro-2H-pyran-2-yl
TsOH          p-toluenesulfonic acid
SEM           (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl
TBDMS         tert-butyldimethylsilyl
AcOK          potassium acetate
EA/EtOAc      ethyl acetate
Pd (OAc)  2    palladium acetate
DBU           1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
Et 3N          triethyl amine
DMF           N, N-dimethylformamide
HATU          1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridinium 3-
              oxid hexafluorophosphate
Example A
Example 1: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-phenyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 1)
Figure PCTCN2019090922-appb-000112
Step 1: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 1-1)
To the mixture of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (501 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq. ) and (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) boronic acid (560 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq. ) in dioxane (25 mL) and water (2 mL) were added K 2CO 3 (527 mg, 3.8 mmol, 1.5 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (93 mg, 0.13 mmol, 0.05 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 mL) , washed with brine (30 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduce pressure to give compound 1-1 (560 mg, 75 %) which was used to the next step without further purification.
Step 2: 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 1-2)
To a solution of 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0.56 g, 1.9 mmol, 1.0 eq. ) in THF (40 mL) was added NBS (376 mg, 2.1 mmol, 1.1 eq. ) in portions.  The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give Compound 1-2 (360 mg, 51 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.35 (brs, 4H) , 3.03 (brs, 4H) , 2.62 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 371.0, 373.0.
Step 3: tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 1-3)
To a mixture of 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq. ) and di-tert-butyl dicarbonate (65 mg, 0.30 mmol, 1.1 eq. ) in THF (10 mL) was added triethylamine (0.11 ml, 0.81 mmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure to give compound 1-3 (110 mg, 87%) . LC-MS (M+H)  + = 471.1, 473.1.
Step 4: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-phenyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 1)
To a solution of tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (50 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq. ) and phenylboronic acid (18 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq. ) in dioxane (10 mL) and water (1 mL) was added XPhos Pd G2 (5 mg, 0.05 eq. ) and K 2CO 3 (28 mg, 0.20 mmol, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 90 ℃ overnight under nitrogen. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (30 mL) , washed with brine (30 mL) , dried with over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give Compound 1 (2 mg, 4 %) .  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.53 (d, J = 15.1 Hz, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.64 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.30 –3.24 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 369.1.
Example 2: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 2)
Figure PCTCN2019090922-appb-000113
Compound 2 (4 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.52 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 7.68 –7.58 (m, 5H) , 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.94 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.30 –3.23 (m, 2H) , 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 399.2.
Example 3: 3- (4-chlorophenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 3)
Figure PCTCN2019090922-appb-000114
Compound 3 (2 mg, 8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4-chlorophenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.07 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.31 –3.19 (m, 4H) , 2.83 (brs, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 403.1.
Example 4: 3- (2-fluorophenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 4)
Figure PCTCN2019090922-appb-000115
Compound 4 (3 mg, 8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (2-fluorophenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.03 (s, 1H) , 9.72 (bs, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.55 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.20 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.88 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 387.1.
Example 5: 3- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 5)
Figure PCTCN2019090922-appb-000116
Compound 5 (3 mg, 4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (2-fluoro-4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (s, 1H) , 9.64 (bs, 1H) , 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.73 –7.60 (m, 4H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.98 (dd, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.54 (s, 2H) , 3.23 –3.13 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 12.1 Hz, 2H) , 2.88 (d, J = 3.6 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 417.2.
Example 6: 3- (4-isopropoxyphenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine hydrochloride (Compound 6)
Figure PCTCN2019090922-appb-000117
Compound 6 (46 mg, 46 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4-isopropoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.71 –7.63 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.64 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 3.14 (dt, J = 24.6, 11.5 Hz, 4H) , 2.84 (d, J = 4.2 Hz, 3H) , 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 427.2.
Example 7: 3- (3-methoxyphenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine hydrochloride (Compound 7)
Figure PCTCN2019090922-appb-000118
Compound 7 (28 mg, 44 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (3-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.42 –7.36 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.21 –3.10 (m, 4H) , 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 399.2.
Example 8: 3- (4- (benzyloxy) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 8)
Figure PCTCN2019090922-appb-000119
Compound 8 (25 mg, 37 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (benzyloxy) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 4H) , 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 4H) , 5.16 (s, 2H) , 3.90 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 4H) , 2.83 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 475.2.
Example 9: 3- (4-ethoxyphenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine hydrochloride (Compound 9)
Figure PCTCN2019090922-appb-000120
Compound 9 (33 mg, 49 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4-ethoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 10.82 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 3.22-3.10 (m, 4H) , 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 413.2.
Example 10: 3- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 10)
Figure PCTCN2019090922-appb-000121
Compound 10 (12 mg, 18 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.66 (s, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 0.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 439.2.
Example 11: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (p-tolyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 11)
Figure PCTCN2019090922-appb-000122
Compound 11 (6 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and p-tolylboronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.22 (s, 4H) , 2.59 (s, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 383.2.
Example 12: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 12)
Figure PCTCN2019090922-appb-000123
Compound 12 (15 mg, 22 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.22 (app s, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.57 (app s, 4H) , 2.30 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 440.2.
Example 13: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) aniline hydrochloride (Compound 13)
Figure PCTCN2019090922-appb-000124
Compound 13 (18 mg, 26 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4-aminophenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.91 (d, J =  7.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.43 (s, 2H) , 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.13 (d, J = 13.0 Hz, 4H) , 2.85 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 384.2.
Example 14: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 14)
Figure PCTCN2019090922-appb-000125
Compound 14 (10 mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and pyridin-4-ylboronic acid..  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H) , 8.56 (brs, 3H) , 8.49 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (s, 2H) , 7.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.29 (s, 4H) , 2.74 (s, 4H) , 2.42 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 370.2.
Example 15: 3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 15)
Figure PCTCN2019090922-appb-000126
Compound 15 (10 mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (3-chloro-4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 –11.89 (m, 1H) , 8.53 –8.45 (m, 1H) , 8.30 –8.25 (m, 1H) , 7.89 –7.84 (m, 1H) , 7.78 –7.75 (m, 1H) , 7.75 –7.69 (m, 1H) , 7.68 –7.62 (m, 2H) , 7.23 –7.18 (m, 1H) , 7.15 –7.08 (m, 2H) , 3.90 –3.87 (m, 4H) , 3.54 –3.48 (m, 1H) , 3.25 –3.11 (m, 2H) , 3.07 –3.04 (m, 4H) , 2.91 –2.79 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 433.1.
Example 16: 3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 16)
Figure PCTCN2019090922-appb-000127
Compound 16 (2 mg, 3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (2-methoxypyrimidin-5-yl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (s, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.59 (t, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 3.33 (s, 4H) , 2.86 (s, 4H) , 2.53 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 401.2.
Example 17: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) aniline (Compound 17)
Figure PCTCN2019090922-appb-000128
Compound 17 (2 mg, 3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- (dimethylamino) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.61 –7.55 (m, 4H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.22 –3.16 (m, 4H) , 2.93 (s, 6H) , 2.47 (s, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 412.2.
Example 18: N, N-dimethyl-1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanamine (Compound 18)
Figure PCTCN2019090922-appb-000129
Compound 18 (5 mg, 7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 4H) , 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.84 –2.76 (m, 4H) , 2.68 (s, 6H) , 2.46 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 426.2.
Example 19: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 19)
Figure PCTCN2019090922-appb-000130
Compound 19 (5 mg, 7%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- (piperidin-1-yl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 7.04 (dd, J = 20.6, 8.4 Hz, 4H) , 3.15 (d, J = 4.9 Hz, 4H) , 2.76 (s, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.64 (d, J = 3.1 Hz, 4H) , 1.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 452.2.
Example 20: 7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 20)
Figure PCTCN2019090922-appb-000131
Compound 20 (4 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid and compound 106-5.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.15 –8.03 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 2.67 (s, 4H) , 2.38 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 373.2.
Example 21: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 21)
Figure PCTCN2019090922-appb-000132
Compound 21 (10 mg, 4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4- (2- (oxetan-3-yl) ethyl) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane. LC-MS (M+H)  + = 453.2.
Example 22: N, N-dimethyl-1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethan-1-amine (Compound 22)
Figure PCTCN2019090922-appb-000133
Compound 22 (10 mg, 4 %, ) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- (1- (dimethylamino) ethyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.58 (s, 1H) , 3.20 (d, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.52 (s, 4H) , 2.27 (brs, 9H) , 1.40 (d, J = 5.3 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 440.2.
Example 23: N, N-dimethyl-5- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) picolinamide (Compound 23)
Figure PCTCN2019090922-appb-000134
Compound 23 (10 mg, 5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) picolinamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H) , 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.34 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 3H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.26 (s, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.68 (s, 4H) , 2.38 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 441.2.
Example 24: 3-fluoro-N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 24)
Figure PCTCN2019090922-appb-000135
Compound 24 (70 mg, 36 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- (dimethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.23 (s, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.59 (s, 4H) , 2.32 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 458.2.
Example 25: 1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) propan-1-one (Compound 25)
Figure PCTCN2019090922-appb-000136
Compound 25 (10 mg, 11 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4-propionylphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.23 (s, 4H) , 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.58 (s, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 425.2.
Example 26: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 26)
Figure PCTCN2019090922-appb-000137
Step 1: 2- (4-bromophenyl) pyrrolidine (compound 26-1)
To a solution of tert-butyl 2- (4-bromophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.53 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added CF 3COOH (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford 2- (4-bromophenyl) pyrrolidine TFA salt (800 mg, crude) .
Step 2: 2- (4-bromophenyl) -1-methylpyrrolidine (compound 26-2)
To a solution of 2- (4-bromophenyl) pyrrolidine (800 mg, 2.4 mmol, 1.0 eq. ) and HCHO (0.3 mL, 3.6 mmol, 1.5 eq. ) in dichloromethane (25 mL) was added NaBH (OAc)  3 (480 mg, 2.4 mmol, 1.0 eq. ) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with dichloromethane (20 mL) , washed with NaHCO 3 solution (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to afford compound 26-2 (300 mg, 83%) .
Step 3: 1-methyl-2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine (compound 26-3)
To a solution of 2- (4-bromophenyl) -1-methylpyrrolidine (300 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq. ) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (350 mg, 1.38 mmol, 1.1 eq. ) in dioxane (20 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (65 mg, 0.088 mmol, 0.07 eq. ) and AcOK (245 mg, 2.5 mmol, 2.0 eq. ) . The mixture was refluxed for 5 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give compound 26-2 (120 mg, 34%) . LC-MS (M+H)  + = 288.2.
Step 4: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (1-methylpyrrolidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 26)
Compound 26 (40 mg, 21 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 1-methyl-2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.68 –7.59 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.25 (s, 6H) , 2.64 (s, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.24 (s, 4H) , 1.91 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 452.2.
Example 27: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyrrolidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine hydrochloride (Compound 27)
Figure PCTCN2019090922-appb-000138
Step 1: tert-butyl 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (compound 27-1)
Compound 27-1 (380 mg, 100%, as black oil) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 3 from tert-butyl 2- (4-bromophenyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
Step 2: tert-butyl 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (compound 27-2)
A white solid of compound 27-2 (200 mg, 37 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 4 from tert-butyl 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate.
Step 3: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyrrolidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 27)
A solution of tert-butyl 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 0.37 mmol) in HCl/ethanol (20 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give Compound 27 (40 mg, 9 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H) , 11.15 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.57 (s, 1H) , 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.50 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.34 (d, J = 31.6 Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 10.0 Hz, 4H) , 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.38 (t, J = 14.7 Hz, 1H) , 2.18 –1.96 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 438.2.
Example 28: 4- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one (Compound 28)
Figure PCTCN2019090922-appb-000139
Step 1: tert-butyl 3- (4-bromophenyl) acrylate (compound 28-1)
To a solution of 1-bromo-4-iodobenzene (2 g, 7.1 mmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl acrylate (2.0 mL, 14.1 mmol, 2.0 eq. ) in CH 3CN (50 mL) were added Pd (OAc)  2 (45 mg, 0.17 mmol, 0.025 eq. ) , tri-o-tolylphosphine (200 mg, 0.7 mmol, 0.1 eq. ) and Et 3N (5.0 mL, 35.3 mmol, 5.0 eq. ) . The mixture was refluxed for 4 h under nitrogen. The mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was diluted with EA (50 mL) , washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure to give compound 28-1 (2.2g, crude) . LC-MS (M+H)  + = 283.0.
Step 2: tert-butyl 3- (4-bromophenyl) -4-nitrobutanoate (compound 28-2)
To a solution of tert-butyl 3- (4-bromophenyl) acrylate (2.2 g, 7.8 mmol, 1.0 eq. ) in CH 3NO 2 (11 mL) was added DBU (1.4 ml, 9.3 mmol, 1.2 eq. ) . The mixture was refluxed for 3 h. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EA (3X30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2X40 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (eluted with petroleum ether : EA = 10 : 1) to give compound 28-2 (2 g, 99%) .
Step 3: 4- (4-bromophenyl) pyrrolidin-2-one (compound 28-3)
To a solution of tert-butyl 3- (4-bromophenyl) -4-nitrobutanoate (1.5 g, 4.4 mmol, 1.0 eq. ) in AcOH (30 mL) was added Zn dust (1.4 g, 21.8 mmol, 5.0 eq. ) . The mixture was refluxed overnight. The mixture was cooled, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by column chromatography (eluted with dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give compound 28-3 (400 mg, 40%) . LC-MS (M+H)  + = 239.9, 241.9.
Step 4: 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one (compound 28-4)
Compound 28-4 (220 mg, 46%) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 3 from 4- (4-bromophenyl) pyrrolidin-2-one. LC-MS (M+H)  + = 288.1.
Step 5: 4- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one (Compound 28)
Compound 28 (20 mg, 13 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 3H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.70 –3.60 (m, 2H) , 3.30-3.19 (m, 6H) , 2.71–2.54 (m, 4H) , 2.41–2.27 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 452.2.
Example 29: 3- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 29)
Figure PCTCN2019090922-appb-000140
Compound 29 (15mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzyl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.94 -3.23 (m, 8H) , 2.59 (s, 8H) , 2.37 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 481.3.
Example 30: 3- (4- ( (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 30)
Figure PCTCN2019090922-appb-000141
Compound 30 (9 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- ( (3-methoxyazetidin-1-yl) methyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.12 (brs, 1H) , 4.01 (brs, 2H) , 3.89 (brs, 2H) , 3.42 (brs, 2H) , 3.42 (brs, 7H) , 3.21 (s, 3H) , 2.86 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 468.2.
Example 31: 1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethan-1-one (Compound 31)
Figure PCTCN2019090922-appb-000142
Compound 31 (9 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4-acetylphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.22 (brs, 4H) , 2.60 (s, 3H) , 2.55 (brs, 4H) , 2.29 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 411.1.
Example 32: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (1- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 32)
Figure PCTCN2019090922-appb-000143
Compound 32 (6 mg, 6 %, ) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from 1- (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.02 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.85 (brs, 2H) , 7.66 -7.64 (m, 4H) , 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.42 (brs, 1H) , 3.33 (brs, 6H) , 3.14 -2.97 (m, 4H) , 2.88 (s, 4H) , 1.91 -1.82 (m, 5H) , 1.67 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 466.2.
Example 33: 7- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine TFA salt (Compound 33)
Figure PCTCN2019090922-appb-000144
Step 1: 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrazole (compound 33-1)
To a solution of 4- (4-bromophenyl) -1-methyl-1H-pyrazole (237 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq. ) in dioxane (30 mL) was added 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (260 mg, 1.05 mmol, 1.05 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 (51 mg, 0.07 mmol, 0.07 eq. ) and AcOK (15 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq. ) under nitrogen. The reaction mixture was refluxed overnight. It was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (40 mL) , washed with brine (40 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuo to give compound 33-1 (370 mg, >100%) , which was used in the next step directly.
Step 2: 7- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine TFA salt (Compound 33)
Compound 33 (25 mg, 25 %, ) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 –8.10 (m, 3H) , 7.92 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.06 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.90 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 449.2.
Example 34: N-methyl-1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethan-1-amine (Compound 34)
Figure PCTCN2019090922-appb-000145
Compound 34 (28 mg, 32%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- (1- (methylamino) ethyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.31-4.26 (m, 1H) , 3.21 (brs, 4H) , 2.54 (s, 4H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 6.8Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 426.2.
Example 35: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 35)
Figure PCTCN2019090922-appb-000146
Step 1: 3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (compound 35-1)
To a solution of 1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) piperazine (3.2 g, 13.6 mmol) in ethanol (260 mL) was added Pd/C (32 mg) . The mixture was stirred at room temperature for 4 h under hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated under reduce pressure to give compound 35-1 (2.8 g, 90 %) . LC-MS (M+H)  + =206.1.
Step 2: 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 35-2)
To a mixture of 3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (1.3g, 6.0 mmol, 1eq) in hydrobromic acid (61%in H 2O, 9 mL) was added a solution of sodium nitrite (443 mg, 6.42 mmol, 1.1 eq. ) in H 2O (2.3 mL) at 0 ℃ dropwise. The mixture was stirred for 1 h. Then the mixture was poured into a solution of CuBr (1.84g, 12.5 mmol, 2.0 eq. ) in HBr (8 mL) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ overnight. After cooling, the mixture was basified with NaOH solution (2M) , extracted with dichloromethane (3 X 30 mL) . The combined organic phase was dried over sodium sulfate, concentrate under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 50 : 1) to give compound 35-2 (133 mg, 10%) . LC-MS (M+H)  + =269.0, 271.0.
Step 3: 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine (compound 35-3)
Compound 35-3 (70 mg, 45 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 26 step 3 from 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine.
Step 4: 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 35-4)
Compound 35-4 (120 mg, 100 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 1 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + =307.1.
Step 5: 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 35-5)
Compound 35-5 (40 mg, 27 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 2 from 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + =385.1, 387.1.
Step 6: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 35)
Compound 35 (9 mg, 25%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.58 –7.53 (m, 1H) , 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.25 (s, 4H) , 3.11 (s, 4H) , 2.78 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 413.2.
Example 36: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (morpholino) methanone (Compound 36)
Figure PCTCN2019090922-appb-000147
Step 1: tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 36-1)
Compound 36-1 (430 mg, 96%) was prepared in the same manner as described in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid. LC-MS (M+H)  + = 527.2.
Step 2: methyl 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (compound 36-2)
Compound 36-2 (660 mg, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 27 step 3 from tert-butyl 3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.
Step 3: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (compound 36-3)
To a solution of methyl 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (660 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq. ) in a mixture of THF (10 mL) , methanol (10 mL) and water (20 mL) was added LiOH·H 2O (170 mg, 6.0 mmol, 5.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo. The residue was acidified to pH = 2～3 with HCl (4M) , and the precipitate was collected by filtration to give compound 36-3 (400 mg, 63 %) .
Step 4: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (morpholino) methanone
To a solution of 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq. ) and morpholine (63 mg, 0.73 mmol, 3.0 eq. ) in DMF (5 mL) was added HATU (92 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq. ) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 30 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane : MeOH = 8 : 1) to give Compound 36 (11 mg, 10 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.62 (s, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.33 (s, 6H) , 3.20 (s, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 482.2.
Example 37: N- (4-methoxyphenyl) -4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 37)
Figure PCTCN2019090922-appb-000148
Compound 37 (3 mg, 27 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 4-methoxyaniline.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.10 –7.99 (m, 3H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.70 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 4H) , 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.30 –3.26 (m, 4H) , 2.48 –2.41 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 518.2.
Example 38: N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 38)
Figure PCTCN2019090922-appb-000149
Compound 38 (8 mg, 7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from methanamine hydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.90 (q, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.64 (s, 4H) , 2.35 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 426.2.
Example 39: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (Compound 39)
Figure PCTCN2019090922-appb-000150
Compound 39 (8 mg, 13 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from piperidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.40 (s, 8H) , 3.13 (s, 4H) , 2.69 (s, 3H) , 1.58 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 480.2.
Example 40: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (Compound 40)
Figure PCTCN2019090922-appb-000151
Compound 40 (5 mg, 6%) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from pyrrolidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 4H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 4H) , 3.25 (s, 4H) , 2.64 (s, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.95 –1.78 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 466.2.
Example 41: azetidin-1-yl (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 41)
Figure PCTCN2019090922-appb-000152
Compound 41 (3 mg, 4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from azetidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 –11.99 (m, 1H) , 8.58 –8.49 (m, 1H) , 8.43 –8.38 (m, 1H) , 8.06 –8.00 (m, 1H) , 7.91 –7.85 (m, 2H) , 7.74 –7.67 (m, 2H) , 7.67 –7.60 (m, 2H) , 7.10 –7.02 (m, 2H) , 4.44 –4.31 (m, 2H) , 4.14 –4.00 (m, 2H) , 3.31 –3.28 (m, 3H) , 3.26 –3.13 (m, 4H) , 2.56 (s, 2H) , 2.34 –2.27 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 452.2.
Example 42: (4-methylpiperazin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 42)
Figure PCTCN2019090922-appb-000153
Compound 42 (5 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 1-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 –8.28 (m, 2H) , 7.77 –7.70 (m, 2H) , 7.70 –7.64 (m, 1H) , 7.54 –7.46 (m, 2H) , 7.46 –7.38 (m, 2H) , 7.05 –6.95 (m, 2H) , 3.80 –3.41 (m, 4H) , 3.31 –3.24 (m, 3H) , 2.91 –2.77 (m, 4H) , 2.54 –2.40 (m, 7H) , 2.31 –2.22 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 495.2.
Example 43: (4- (2- (dimethylamino) ethyl) piperazin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 43)
Figure PCTCN2019090922-appb-000154
Compound 43 (8 mg, 12 %) was prepared in a manner similar to that described in the step 4 Example 36 from N, N-dimethyl-2- (piperazin-1-yl) ethan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 –12.01 (m, 1H) , 8.56 –8.49 (m, 1H) , 8.44 –8.37 (m, 1H) , 8.02 –7.96 (m, 1H) , 7.89 –7.81 (m, 2H) , 7.69 –7.59 (m, 2H) , 7.51 –7.42 (m, 2H) , 7.10 –7.03 (m, 2H) , 3.71 – 3.42 (m, 5H) , 3.25 –3.14 (m, 5H) , 2.90 –2.74 (m, 2H) , 2.64 –2.51 (m, 13H) , 2.31 –2.20 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 552.3.
Example 44: N- (3- (dimethylamino) propyl) -N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 44)
Figure PCTCN2019090922-appb-000155
Compound 44 (10 mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N 1, N 1, N 3-trimethylpropane-1, 3-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.50 (s, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.40 –3.60 (m, 2H) , 3.19 -3.29 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.90 –2.97 (m, 2H) , 2.55 -2.76 (m, 8H) , 2.24 -2.46 (m, 5H) , 1.92 -1.99 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 511.3.
Example 45: (3-methoxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 45)
Figure PCTCN2019090922-appb-000156
Compound 45 (30 mg, 26 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 3-methoxyazetidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.52 (s, 1H) , 4.26 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 3.87 (s, 1H) , 3.31 –3.25 (m, 4H) , 3.24 (s, 3H) , 2.71 (d, J = 28.4 Hz, 4H) , 2.42 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 482.2.
Example 46: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3- (piperidin-1-yl) propyl) benzamide (Compound 46)
Figure PCTCN2019090922-appb-000157
Compound 46 (10 mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 3- (piperidin-1-yl) propan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  12.13 –12.04 (m, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 8.74 –8.61 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.31 –3.17 (m, 5H) , 3.02 (s, 3H) , 2.82 (s, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.39 (s, 4H) , 1.95 (s, 2H) , 1.74 (s, 5H) , 1.39 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 537.3.
Example 47: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 47)
Figure PCTCN2019090922-appb-000158
Compound 47 (15 mg, 21 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N 1, N 1-dimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.11 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.63 (q, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.34 (brs, 4H) , 3.17 (s, 2H) , 2.90 (brs, 4H) , 2.75 (s, 6H) , 2.52 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 483.3.
Example 48: N- (2-methoxyethyl) -4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 48)
Figure PCTCN2019090922-appb-000159
Compound 48 (20 mg, 29 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 2-methoxyethan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.54 (brs, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.48 -3.47 (m, 5H) , 3.33 -3.28 (m, 6H) , 2.83 (bs, 4H) , 2.48 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 470.3.
Example 49: (4-hydroxypiperidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 49)
Figure PCTCN2019090922-appb-000160
Compound 49 (12 mg, 17 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from piperidin-4-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H) , 8.53  (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.01 (brs, 1H) , 3.75 (brs, 2H) , 3.30 –3.13 (m, 6H) , 2.77 (brs, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.39 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 50: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) benzamide (Compound 50)
Figure PCTCN2019090922-appb-000161
Compound 50 (15 mg, 21 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from (tetrahydrofuran-2-yl) methanamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.53 (brs, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.08 –3.93 (m, 1H) , 3.82 -3.77 (m, 1H) , 3.67 -3.61 (m, 1H) , 3.41 –3.29 (m, 2H) , 3.26 (brs, 4H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.97 –1.88 (m, 1H) , 1.83 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H) , 1.69 –1.55 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 51: N- (3-hydroxycyclopentyl) -4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 51)
Figure PCTCN2019090922-appb-000162
Compound 51 (14 mg, 21 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 3-aminocyclopentan-1-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.30 –4.18 (m, 1H) , 4.13 (brs, 1H) , 3.25 (brs, 4H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.16 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H) , 2.04 –1.95 (m, 1H) , 1.88 (bs, 1H) , 1.72 (brs, 1H) , 1.62 (brs, 1H) , 1.54 (brs, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 52: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 52)
Figure PCTCN2019090922-appb-000163
Compound 52 (10 mg, 14 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.53 (brs, 2H) , 4.27 (brs, 1H) , 4.10 (brs, 1H) , 3.82 (brs, 1H) , 3.26 (brs, 4H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 468.2.
Example 53: (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 53)
Figure PCTCN2019090922-appb-000164
Compound 53 (18 mg, 23 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 1- (cyclopropylmethyl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.04 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.54 (bs, 4H) , 3.33 (s, 4H) , 3.23 (s, 4H) , 2.60 (bs, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.25 (bs, 2H) , 0.84 (bs, 1H) , 0.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 0.09 (d, J = 4.4 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 535.4.
Example 54: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide (Compound 54)
Figure PCTCN2019090922-appb-000165
Compound 54 (8 mg, 11 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from tetrahydro-2H-pyran-4-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.03 (brs, 1H) , 3.91 -3.88 (m, 2H) , 3.43 -3.29 (m, 6H) , 2.76 (brs, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.7 -1.76 (m, 2H) , 1.68 -1.52 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 55: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) benzamide (Compound 55)
Figure PCTCN2019090922-appb-000166
Compound 55 (5 mg, 7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from (1-methylpiperidin-4-yl) methanamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.28 (s, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 2.79 (bs, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 2.64 (s, 5H) , 2.37 (s, 3H) , 1.85 -1.77 (m, 2H) , 1.62 -1.34 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 523.3.
Example 56: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 56)
Figure PCTCN2019090922-appb-000167
Compound 56 (13 mg, 18 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.76 (s, 4H) , 4.60 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.29 (app s, 4H) , 2.65 (app s, 4H) , 2.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 494.3.
Example 57: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide hydrochoride (Compound 57)
Figure PCTCN2019090922-appb-000168
Compound 57 (9 mg, 13 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N 1, N 1, N 2-trimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.86 (brs, 2H) , 7.65 (brs, 2H) , 7.53 (brs, 2H) , 7.08 (bs, 2H) , 3.4-3.12 (m, 8H) , 3.08-2.93 (m, 5H) , 2.76 -2.67 (m, 8H) , 2.26 –2.03 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 497.3.
Example 58: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanone (Compound 58)
Figure PCTCN2019090922-appb-000169
Compound 58 (11 mg, 14 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.56 -3.55 (m, 2H) , 3.50 -3.49 (m, 2H) , 3.23 (brs, 4H) , 2.60 (brs, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 522.3.
Example 59: (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 59)
Figure PCTCN2019090922-appb-000170
Compound 59 (20 mg, 26 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N, N-dimethylpiperidin-4-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.49 (brs, 1H) , 3.21 (brs, 4H) , 3.02 -2.82 (m, 4H) , 2.53 (brs, 4H) , 2.41 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 1.91 (brs, 2H) , 1.49 (brs, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 523.4.
Example 60: N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3- (piperidin-1-yl) propyl) benzamide (Compound 60)
Figure PCTCN2019090922-appb-000171
Compound 60 (20 mg, 22 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N-methyl-3- (piperidin-1-yl) propan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.50 (brs, 2H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.52 (brs, 2H) , 3.34 (brs, 4H) ,  3.26 (brs, 4H) , 3.00 (brs, 3H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.36 (brs, 3H) , 2.01 (brs, 2H) , 1.74 -1.23 (m, 8H) . LC-MS (M+H)  + = 551.2.
Example 61: (3- (2-methoxyethoxy) azetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 61)
Figure PCTCN2019090922-appb-000172
Compound 61 (11 mg, 12 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 3- (2-methoxyethoxy) azetidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.52 (brs, 1H) , 4.37 (brs, 1H) , 4.26 (brs, 1H) , 4.20 (brs, 1H) , 3.87 (brs, 1H) , 3.54 -3.51 (m, 2H) , 3.47 –3.45 (m, 2H) , 3.25 (brs, 7H) , 2.67 (brs, 4H) , 2.38 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 526.2.
Example 62: (3, 3-dimethylazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 62)
Figure PCTCN2019090922-appb-000173
Compound 62 (29 mg, 36 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 3, 3-dimethylazetidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.24 (brs, 4H) , 2.60 (brs, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.26 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 480.2.
Example 63: N-ethyl-N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 63)
Figure PCTCN2019090922-appb-000174
Compound 63 (30 mg, 39 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N-methylethanamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ,  7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.47 (brs, 2H) , 3.23 (brs, 4H) , 2.97 (s, 3H) , 2.58 (brs, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.13 (brs, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 454.3.
Example 64: N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) benzamide (Compound 64)
Figure PCTCN2019090922-appb-000175
Compound 64 (20 mg, 22 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N-methyl-3- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.50 (bs, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.53 (brs, 1H) , 3.33 (brs, 4H) , 3.22 (s, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.56 (brs, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.90 -1.74 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 537.3.
Example 65: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 65)
Figure PCTCN2019090922-appb-000176
Compound 65 (22 mg, 31 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N, N-dimethylazetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.37 (brs, 1H) , 4.15 (brs, 1H) , 4.07 (brs, 1H) , 3.86 (brs, 1H) , 3.24 (s, 4H) , 3.11 (brs, 1H) , 2.64 (brs, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 495.3.
Example 66: 4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) benzamide (Compound 66)
Figure PCTCN2019090922-appb-000177
Compound 66 (15 mg, 15 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from 3- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  12.08 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.38 -3.33 (m, 6H) , 3.25 (brs, 4H) , 3.11 (brs, 2H) , 2.62 (brs, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.92 (brs, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 523.3.
Example 67: N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) acetamide TFA salt (Compound 67)
Figure PCTCN2019090922-appb-000178
To a solution of Compound 13 (70 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq. ) in DMF (3 ml) were added acetic acid (17 mg, 0.29 mmol, 2.0 eq. ) and HATU (66 mg, 0.17 mmol, 1.2 eq. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with ethyl acetate (2 X 20 mL) . The combined organic phase was dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane : MeOH = 8 : 1) to give Compound 67 (8 mg, 10 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.75 –7.63 (m, 6H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.01 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 426.2.
Example 68: 2-cyclopentyl-N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) acetamide (Compound 68)
Figure PCTCN2019090922-appb-000179
Compound 68 (3 mg, 7%) was prepared in a manner similar to that described in Example 67 from 2-cyclopentylacetic acid and Compound 13.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.72-7.68 (m, 3H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.00 (s, 4H) , 2.60 (s, 2H) , 2.41 –2.18 (m, 4H) , 1.76 (s, 2H) , 1.62 (s, 2H) , 1.53 (s, 2H) , 1.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 494.2.
Example 69: N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide (Compound 69)
Figure PCTCN2019090922-appb-000180
Compound 69 (11 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 67 from 2- (pyrrolidin-1-yl) acetic acid and Compound 13.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.45 (s, 1H) , 9.19 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 22.0, 8.6 Hz, 4H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.33 (s, 6H) , 2.73 (s, 4H) , 2.67 (s, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 1.89 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 495.0.
Example 70: 3- (dimethylamino) -N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) propanamide (Compound 70)
Figure PCTCN2019090922-appb-000181
Compound 70 (11 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 67 from 3- (dimethylamino) propanoic acid and Compound 13.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.77 –7.51 (m, 6H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.24 (s, 4H) , 3.08 (s, 2H) , 2.72 (brs, 2H) , 2.64 (brs, 4H) , 2.58 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 483.0.
Example 71: 2- (dimethylamino) -N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) acetamide (Compound 71)
Figure PCTCN2019090922-appb-000182
Compound 71 (12 mg, 8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 67 from dimethylglycine and Compound 13.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 3.9 Hz, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.65 -7.63 (m, 4H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.33 (brs, 4H) , 3.06 (brs, 4H) , 2.95 (s, 6H) , 2.65 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 455.2.
Example 72: N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) -4- (pyrrolidin-1-yl) butanamide (Compound 72)
Figure PCTCN2019090922-appb-000183
Compound 72 (98 mg, 45 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 67 from 4- (pyrrolidin-1-yl) butanoic acid and Compound 13.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.77 –7.67 (m, 4H) , 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.26 (s, 4H) , 3.10 (s, 4H) , 2.67 (s, 4H) , 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.99-1.92 (m, 6H) . MS (ESI) m/e (M+1)  + 523.0.
Example 73: N, N-dimethyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 73)
Figure PCTCN2019090922-appb-000184
Step 1: 2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 73-1)
The title compound (500 mg, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 1 from 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) boronic acid.
Step 2: 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 73-2)
The title compound (210 mg, 33 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 2 from 2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LC-MS (M+H)  + = 372.0, 374.0.
Step 3: tert-butyl 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine-5-carboxylate (compound 73-3)
The title compound (390 mg, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 3 from 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide
Compound 73 (10 mg, 36 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H- pyrrolo [2, 3-b] pyrazine-5-carboxylate and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.30 (app s, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.63 (app s, 4H) , 2.32 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 441.2.
Example 74: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3-fluoro-N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 74)
Figure PCTCN2019090922-appb-000185
Step 1: 2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 74-1)
The title compound (900 mg, >100%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 1 from 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.
Step2: 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 74-2)
The title compound (460mg, 40%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 2 from 2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.
Step 3: tert-butyl 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine-5-carboxylate (compound 74-3)
The title compound (540 mg, 93%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 3 from 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.
Step 4: methyl 3-fluoro-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoate (compound 74-4) 
The title compound (40mg, 39%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from tert-butyl 7-bromo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine-5-carboxylate.
Step 5: 3-fluoro-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoic acid (compound 74-5)
The title compound (90 mg, >100%) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 3 from methyl 3-fluoro-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoate.
Step 6: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -3-fluoro-N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide
Compound 74 (1 mg, 2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N 1, N 1, N 2-trimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.46 (dd, J = 19.2, 10.1 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.09-3.97 (m, 2H) , 3.96-3.90 (m, 2H) , 3.65 (d, J = 17.2 Hz, 2H) , 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.30 (s, 6H) , 3.17 (s, 3H) , 3.13-3.00 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 516.2.
Example 75: (4- (2- (dimethylamino) ethyl) piperazin-1-yl) (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone (Compound 75)
Figure PCTCN2019090922-appb-000186
Step 1: tert-butyl 7- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine-5-carboxylate (compound 75-1)
The title compound (800mg, 57%) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from compound 74-3.
Step 2: methyl 4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoate (compound 75-2)
Compound 75-1 (800 mg, 1.52 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in HCl/dioxane (20 ml) . It was stirred at room temperature overnight. Solvent was removed in vacuo to give a crude product (900 mg, crude) , which was used in the next step without purification. LC-MS (M+H)  + = 428.2.
Step 3: 4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoic acid (compound 75-3)
Compound 75-2 (900 mg, 1.64 mmol, 1.0 eq. ) was dissolved in methanol (50 ml) , then a mixture of LiOH (100 mg, 40 mmol, 24 eq. ) and water (50 ml) was added. The reaction mixture was refluxed for 12 hrs. MTBE (30 ml) was added, separated with water phase and was adjust to pH 5～6 by 2N HCl, filtered and washed with water, dried in vacuo to give Compound 75-3 (800 mg, >100%) . LC-MS (M+H)  + = 414.2.
Step 4: (4- (2- (dimethylamino) ethyl) piperazin-1-yl) (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone
Compound 75 (10 mg, 14 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 36 step 4 from N, N-dimethyl-2- (piperazin-1-yl) ethan-1-amine.  1H NMR (400 MHz,  CD 3OD) δ 8.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.90-3.60 (m, 3H) , 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 3H) , 3.32 –3.23 (m, 2H) , 3.14 –2.97 (m, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.84 (s, 6H) , 2.90-2.75 (m, 2H) , 2.75-2.56 (m, 5H) . LC-MS (M+H)  + = 553.3.
Example 76: (3-methoxyazetidin-1-yl) (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone (Compound 76)
Example 76 was prepared from compound 75-3 and 3-methoxyazetidine. 7 mg, 6 %, yellow solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 4.15 –4.30 (m, 3H) , 3.87 (s, 1H) , 3.27 –3.32 (m, 4H) , 3.24 (s, 3H) , 2.50 –2.90 (m, 4H) , 2.30 –2.45 (m, 3H) .
Example 77: N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) benzamide (Compound 77)
Figure PCTCN2019090922-appb-000188
Compound 77 (9 mg, 10 %) was prepared from compound 75-3 and N-methyl-3- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.53 (brs, 2H) , 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.97 (brs, 2H) , 3.55 (brs, 6H) , 3.18 (brs, 5H) , 3.01 (s, 6H) , 2.83 (s, 3H) , 2.01 (brs, 4H) , 1.91 (brs, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 538.2.
Example 78: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 78)
Figure PCTCN2019090922-appb-000189
Compound 78 (15 mg, 18 %) was prepared from compound 75-3 and N 1, N 1-dimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) ,  8.80 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.98 (brs, 2H) , 3.66 (q, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.45 -3.42 (m, 2H) , 3.31 -3.28 (m, 2H) , 3.25 –3.08 (m, 2H) , 2.85 (s, 6H) , 2.83 (s, 3H) , 2.78 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 484.3.
Example 79: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 79)
Figure PCTCN2019090922-appb-000190
Compound 79 (14 mg, 19 %) was prepared from compound 75-3 and N 1, N 1, N 2-trimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.62 (bs, 2H) , 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.84 (brs, 4H) , 3.28 –3.11 (m, 8H) , 3.05 (s, 3H) , 2.84 (s, 6H) , 2.78 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 498.3.
Example 80: N- (3- (dimethylamino) propyl) -N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 80)
Figure PCTCN2019090922-appb-000191
Compound 80 (16 mg, 18 %) was prepared from compound 75-3 and N 1, N 1, N 3-trimethylpropane-1, 3-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.55 (bs, 2H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.96 (brs, 2H) , 3.49 (brs, 4H) , 3.20 (brs, 4H) , 3.09 (brs, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 2.77 (brs, 6H) , 2.03 (brs, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 512.3.
Example 81: (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 81)
Figure PCTCN2019090922-appb-000192
Compound 81 (5 mg, 7 %) was prepared from compound 75-3 and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.77 (d, J =  8.4 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.77 (s, 4H) , 4.63 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3.51 (app s, 4H) , 3.13 (app s, 4H) , 2.72 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 495.3.
Example 82: (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone (Compound 82)
Figure PCTCN2019090922-appb-000193
Compound 82 (5 mg, 6 %) was prepared from compound 75-3 and N, N-dimethylpiperidin-4-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.57 (brs, 1H) , 3.12 -2.84 (m, 4H) , 2.62 (brs, 10H) , 2.35 (s, 3H) , 2.00 -1.99 (m, 4H) , 1.61 -1.59 (m, 2H) , 1.23 (brs, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 524.4.
Example 83: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone (Compound 83)
Figure PCTCN2019090922-appb-000194
Compound 83 (9 mg, 13 %) was prepared from compound 75-3 and N, N-dimethylazetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.39 (brs, 1H) , 4.19 (brs, 1H) , 4.07 (brs, 1H) , 3.88 (brs, 1H) , 3.35 (brs, 4H) , 3.15 (brs, 1H) , 2.77 (brs, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 84: N- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) -4- (pyrrolidin-1-yl) butanamide (Compound 84)
Figure PCTCN2019090922-appb-000195
Compound 84 (110 mg, 40 %) was prepared in a manner similar to that in Example 122 from compound 122-1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.52 –8.12 (m, 3H) , 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.75 (s, 2H) , 2.55 (s, 6H) , 2.32 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . MS (ESI) m/e (M+1)  + 484.0.
Example 85: 3- (dimethylamino) -N- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) propanamide (Compound 85)
Figure PCTCN2019090922-appb-000196
Compound 85 (10 mg, 8 %) was prepared in a manner similar to that in Example 122 from compound 122-1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.52 –8.12 (m, 3H) , 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.75 (s, 2H) , 2.55 (s, 6H) , 2.32 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . MS (ESI) m/e (M+1)  + 484.0.
Example 86: 7- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) phenyl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine TFA salt (Compound 86)
Figure PCTCN2019090922-appb-000197
Compound 86 (15 mg, 5 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.05 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 449.2.
Example 87: 7- (4-methoxyphenyl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 87)
Figure PCTCN2019090922-appb-000198
Compound 87 (28 mg, 12 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.28 –8.24 (m, 2H) , 8.23 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.29 –3.20 (m, 4H) , 2.49 –2.43 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 400.2.
Example 88: N, N-dimethyl-1- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanamine (Compound 88)
Figure PCTCN2019090922-appb-000199
Compound 88 (10 mg, 14 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 1 step 4 from (4- ( (dimethylamino) methyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.27 (s, 4H) , 2.52 (s, 4H) , 2.31 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 427.2.
Example 89: 7- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 89)
Figure PCTCN2019090922-appb-000200
Compound 89 (26 mg, 33 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.26 (brs, 4H) , 2.56 (brs, 4H) , 2.29 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 374.1.
Example 90: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 90)
Figure PCTCN2019090922-appb-000201
Step 1: 2-chloro-5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidine (compound 90-1)
To a solution of 5-bromo-2-chloropyrimidine (1.5 g, 7.7 mmol, 1.0 eq. ) in dioxane (60 mL) was added 1-methylpiperazine (1.56 g, 15.6 mmol, 2.0 eq. ) . The mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (60 mL) , washed with brine (40 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure to give the title compound (1.7 g, 100 %) .
Step 2: 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (compound 90-2)
The title compound (400 mg, 24 %) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 3 from 2-chloro-5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidine. LC-MS (M+H)  + = 305.2.
Step 3: 5- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 90-3)
The title compound (540 mg, 100 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 4: 3-bromo-5- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 90-4)
The title compound (160 mg, 23 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 373.0, 375.0.
Step 5: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 90)
Compound 90 (10 mg, 16 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from 3-bromo-5- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 –11.88 (m, 1H) , 8.87 –8.81 (m, 2H) , 8.55 –8.50 (m, 1H) , 8.42 –8.35 (m, 1H) , 7.83 –7.78 (m, 1H) , 7.76 –7.68 (m, 2H) , 7.05 –6.98 (m, 2H) , 3.80 (s, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 2.72 (ds, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 401.0.
Example 91: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 91)
Figure PCTCN2019090922-appb-000202
Step 1: 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 91-1)
The title compound (230 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid.
Step 2: 3-bromo-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 91-2)
The title compound (100 mg, 31 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 277.0, 279.0.
Step 3: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 91)
Compound 91 (12 mg, 11 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from 3-bromo-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 305.1.
Example 92: 5- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 92)
Figure PCTCN2019090922-appb-000203
Step 1: 5- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 92-1)
The title compound (252 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid.
Step 2: 3-bromo-5- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 92-2)
The title compound (300 mg, 87 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 291.0, 293.0.
Step 3: 5- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 92)
Compound 92 (10 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 319.1.
Example 93: 4- (2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 93)
Figure PCTCN2019090922-appb-000204
Compound 93 (10 mg, 10 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  12.30 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 361.1.
Example 94: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 94)
Figure PCTCN2019090922-appb-000205
Step 1: 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 94-1)
The title compound (9.0 g, 73%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-3 from 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 2: 4- (4-bromo-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylpiperidine (compound 94-2)
To a solution of 4- (4-bromo-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (390 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq. ) and iodomethane (265 mg, 1.9 mmol, 1.1 eq. ) in DMF (5 mL) was added triethylamine (0.73 mL, 5.1 mmol, 3.0 eq. ) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (25 mL) , extracted with ethyl acetate (4 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure to give the title compound (160 mg, 38 %) . LC-MS (M+H)  + = 230.0, 232.0.
Step 3: 5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 94-3)
The title compound (55 mg, 30 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  +=282.1.
Step 4: 3-bromo-5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 94-4)
The title compound (30 mg, 43 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 5: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 94)
Compound 94 (5 mg, 16 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (4-methoxyphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 –11.74 (m, 1H) , 8.57 –8.51 (m, 1H) , 8.41 –8.36 (m, 1H) , 8.36 –8.31 (m, 1H) , 8.03 –7.94 (m, 1H) , 7.76 –7.71 (m, 1H) , 7.71 –7.65 (m, 2H) , 7.06 –6.99 (m, 2H) , 4.34 –4.19 (m, 1H) , 3.83 –3.77 (m,  3H) , 3.33 –3.28 (m, 3H) , 3.19 –3.04 (m, 2H) , 2.46 –2.39 (m, 2H) , 2.23 –2.07 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + =388.2.
Example 95: (4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 95)
Figure PCTCN2019090922-appb-000206
Step 1: 1- (4-bromophenethyl) -4-methylpiperazine (compound 95-1)
To a solution of 1-bromo-4- (2-bromoethyl) benzene (5 g, 18.9 mmol, 1.0 eq. ) and 1-methylpiperazine (3.6 g, 36.0 mmol, 2.0 eq. ) in CH 3CN (50 mL) was added K 2CO 3 (3.9 g, 28.3 mmol, 1.5 eq. ) . The reaction mixture was refluxed for 2 h. The mixture was cooled and diluted with ethyl acetate (50 mL) , washed with brine (80 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduce pressure to give the title compound (4.7 g, 89%) . LC-MS (M+H)  + =283.0, 285.0.
Step 2: 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenethyl) piperazine (compound 95-2)
The title compound (300 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-3 from 1- (4-bromophenethyl) -4-methylpiperazine.
Step 3: 5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 95-3)
The title compound (580 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 4: 3-bromo-5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 95-4)
The title compound (260 mg, 36 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 5: methyl 4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (compound 95-5)
The title compound (130 mg, 36 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid. LC-MS (M+H)  + =456.2.
Step 6: 4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (compound 95-6)
The title compound (200 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 3 from methyl 4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate.
Step 7: (4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 95)
Compound 95 (21 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 4 from 4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 4H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.70 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 2.74 (s, 11H) , 2.44 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + =522.2.
Example 96: N-cyclopropyl-N-methyl-4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 96)
Figure PCTCN2019090922-appb-000207
Compound 96 (3 mg, 3 %) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 4 from 4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.42 (s, 4H) , 3.36 (s, 3H) , 3.20 –3.16 (m, 3H) , 3.00 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 5H) , 2.90 (s, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 0.59 (s, 2H) , 0.46 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + =494.2.
Example 97: N, N-dimethyl-4- (2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 97)
Figure PCTCN2019090922-appb-000208
Step 1: 2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 97-1)
The title compound (800 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenethyl) piperazine and 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LC-MS (M+H)  + =322.2.
Step 2: 7-bromo-2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 97-2)
The title compound (240 mg, 24 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.
Step 3: tert-butyl 7-bromo-2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine-5-carboxylate (compound 97-3)
The title compound (240 mg, 80 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 3 from 7-bromo-2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 97)
Compound 97 (42 mg, 17 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1step 4 from (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.84 (s, 3H) , 2.67 (s, 8H) , 2.36 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + =469.2.
Example 98: (4- (2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 98)
Figure PCTCN2019090922-appb-000209
Compound 98 (7 mg, 2 %) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 4 from 4- (2- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.57 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.49 (ds, 4H) , 3.01 (s, 4H) , 2.96 (s, 4H) , 2.80 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + =523.2.
Example 99: N, N-dimethyl-4- [4-methyl-5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 99)
Figure PCTCN2019090922-appb-000210
Step 1: 1-methyl-4- (2-methyl-4- [4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine (compound 99-1)
The title compound (150 mg, 46.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 5-bromo-4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 321.2.
Step 2: 1- (4- [3-iodo-4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 99-2)
The title compound (120 mg, 44.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- [4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine. LC-MS (M+H)  + = 447.2.
Step 3: N, N-dimethyl-4- [4-methyl-5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 99)
Compound 99 (12.4 mg, 11.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid and 1- (4- [3-iodo-4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.07 (s, 1 H) , 7.56-7.51 (m, 3 H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.22-7.15 (m, 2 H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 3.33 (s, 2 H) , 2.99 (brs, 6 H) , 2.89 (br s, 4 H) , 2.49-2.42 (m, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 468.3.
Example 100: 4- (2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 100)
Figure PCTCN2019090922-appb-000211
Step 1: 5-bromo-2-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 100-1)
A mixture of 5-bromo-1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-one (500 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq. ) in POCl 3 (10 mL) was refluxed for 4 h. After cooling, the mixture was poured into ice-water and extracted with ethyl acetate (2 X 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give the title compound (560 mg, 97 %) . LC-MS (M+H)  + =230.9, 232.9.
Step 2: 2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 100-2)
The title compound (480 mg, 61%) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 5-bromo-2-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 3: 3-bromo-2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 100-3)
The title compound (320 mg, 54 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 4: tert-butyl 3-bromo-2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 100-4)
The title compound (400 mg, 100 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 3 from 3-bromo-2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 5: 4- (2-chloro-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 100)
Compound 100 (3 mg, 2 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.22 (s, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.33 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + =474.2.
Example 101: 1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethan-1-ol (Compound 101)
Figure PCTCN2019090922-appb-000212
To Compound 31 (190 mg, 0.46 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH 4 (24 mg, 0.63 mmol) in portions. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 101 (145 mg, 75.9 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.29 (brs, 4H) , 2.77 (brs, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 413.1.
Example 102: N, N-dimethyl-4- (2- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethyl) benzamide (Compound 102)
Figure PCTCN2019090922-appb-000213
Step 1: 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 102-1)
The title compound (3.2 g, 65.6%) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and NIS. LC-MS (M+H)  + = 419.2.
Step 2: tert-butyl 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 102-2)
The title compound (1.5 g, 87 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 3 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 519.2.
Step 3: methyl 4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethynyl) benzoate (compound 102-3)
A mixture of tert-butyl 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (1.3 g, 2.5 mmol) , methyl 4-ethynylbenzoate (480 mg, 3 mmol) , Pd (pph 3)  2Cl 2 (176 mg, 0.25 mmol) , CuI (91 mg, 0.5 mmol) and Et 3N (5 mL) in DMF (30 mL) was stirred under N 2 at 100℃ for 6 h. Then the mixture was cooled and diluted with EA (100 mL) , washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound (500 mg, 46 %) . LC-MS (M+H)  + = 451.1.
Step 4: 4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethynyl) benzoic acid (compound 102-4)
A mixture of methyl 4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethynyl) benzoate (350 mg, 0.64 mmol) and NaOH (127 mg, 3.18 mmol) in MeOH (15 mL) and H 2O (15 mL) was stirred at 60℃ for 4 h. The mixture was cooled and acidified to pH = 5-6 with HCl. The mixture was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound (300 mg, 100 %) . LC-MS (M+H)  + = 437.1.
Step 5: N, N-dimethyl-4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide (compound 102-5)
The compound (110 mg, 34 %) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 4 from 4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethynyl) benzoic acid and dimethylamine hydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  12.23 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.26 (brs, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.73 (brs, 4H) , 2.41 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 464.2.
Step 6: N, N-dimethyl-4- (2- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethyl) benzamide (Compound 102)
A mixture of N, N-dimethyl-4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethynyl) benzamide (200 mg, 0.43 mmol) and PtO 2 (100 mg) in MeOH (20 mL) was stirred at room temperature under H 2 overnight. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford Compound 102 (35 mg, 17.3 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.34 –7.24 (m, 4H) , 7.24 (s, 1H) , 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.03 (q, J = 12.1 Hz, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.49 (s, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 468.2.
Example 103: 4- (5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 103)
Figure PCTCN2019090922-appb-000214
Step 1: 1- (3-bromo-6-methoxy-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 103-1)
To a solution of 1- (2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine (2.8 g, 12.7 mmol) in EtOH (50 mL) was added Br 2 (2.24 g, 14 mmol) drop wise. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (30 mL) and sat. NaHCO 3 solution (30 mL) , extracted with EA (100 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (30 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound (3.7 g, 99 %) . LC-MS (M+H)  + = 299.1.
Step 2: 5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 103-2)
The title compound (1.2 g, 29 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 1- (3-bromo-6-methoxy-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine and 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 337.1.
Step 3: 3-bromo-5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 103-3)
The title compound (450 mg, 30 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 415.1.
Step 4: tert-butyl 3-bromo-5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 103-4)
The title compound (250 mg, 45 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 3 from 3-bromo-5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 515.1.
Step 5: 4- (5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 103)
Compound 103 (15 mg, 16 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (4-methoxy-2-methyl-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.50 -3.30 (m, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.70 -2.68 (m, 4H) , 2.22 (s, 6H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 484.2.
Example 104: 5- (3- (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 104)
Figure PCTCN2019090922-appb-000215
Step 1: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (compound 104-1)
The title compound (0.95 g, 68 %) was prepared in a manner similar to that in Example 103 step 1 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 280.1.
Step 2: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile (compound 104-2)
The title compound (250 mg, 18 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 318.1.
Step 3: 5- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (compound 104-3)
The title compound (160 mg, 46 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 396.1.
Step 4: tert-butyl 3-bromo-5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 104-4)
The title compound (100 mg, 50 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 3 from 5- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 496.1.
Step 5: tert-butyl 5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 104-5)
The title compound (60 mg, 48 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 552.1.
Step 6: 4- (5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (compound 104-6)
The title compound (30 mg, 62.5%) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 3 from tert-butyl 5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 438.1.
Step 7: 5- (3- (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 104)
Compound 104 (15 mg, 41.7 %) was prepared in a manner similar to that in Example 36 step 4 from 4- (5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.70 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.41 (app s, 4H) , 3.14 (m, 4H) , 2.71 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 519.2.
Example 105: ethyl 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate (Compound 105)
Figure PCTCN2019090922-appb-000216
Step 1: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoic acid (compound 105-1)
Compound 104-1 (700 mg, 2.5 mmol) in NaOH (5 M, 5 mL) and EtOH (5 mL) was stirred at reflux for 24 h. The mixture was cooled and acidified with HCl to pH = 5-6. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound (550 mg, 73.5 %) .
Step 2: ethyl 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate (compound 105-2)
To a solution of 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoic acid (550 mg, 1.84 mmol) in EtOH (40 mL) was added H 2SO 4 (2 drops) . The mixture was stirred at reflux overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with EA (100 mL) , washed with sat. NaHCO 3 solution (50 mL) , water (30 mL) , brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound (275 mg, 46 %) .
Step 3: ethyl 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzoate (compound 105-3)
The title compound (250 mg, 82 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1 from ethyl 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate. LC-MS (M+H)  + = 365.1.
Step 4: ethyl 5- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate (compound 105-4)
The title compound (220 mg, 72 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 2 from ethyl 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzoate. LC-MS (M+H)  + = 443.1.
Step 5: tert-butyl 3-bromo-5- (3- (ethoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 105-5)
The title compound (120 mg, 44 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 3 from ethyl 5- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate. LC-MS (M+H)  + = 543.1.
Step 6: ethyl 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate (Compound 105)
Compound 105 (630 mg, 51 %) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3- (ethoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.70 -7.67 (m, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.69-3.43 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.07-1.61 (m, 4H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 512.2.
Example 106: N, N-dimethyl-5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] pyridine-2-carboxamide (Compound 106)
Figure PCTCN2019090922-appb-000217
Step 1: 5-bromopyridine-2-carbonyl chloride (compound 106-1)
To a solution of 5-bromopyridine-2-carboxylic acid (1 g, 4.70 mmol, 1 eq. ) in dichloromethane (20 mL) was added oxalic dichloride (762 mg, 5.70 mmol, 1.21 eq. ) dropwise at room temperature. Then DMF (0.2 mL, 2.56 mmol, 0.54 eq. ) was added, the resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (1.0 g, 88.9 %) , which was used in next step without further purification.
Step 2: 5-bromo-N, N-dimethylpyridine-2-carboxamide (compound 106-2)
To a solution of dimethylamine hydrochloride (345 mg, 4.02 mol, 0.96 eq. ) and N, N-diisopropyl-ethylamine (1.3 g, 9.52 mol, 2.27 eq. ) in dichloromethane (50 mL) was added a solution of 5-bromopyridine-2-carbonyl chloride (1 g, 4.20 mol, 1 eq. ) in dichloromethane by dropwise. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 1: 1) to afford the title compound (750 mg, 74.1 %) . LCMS (M+H)  + = 229.1.
Step 3: N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carboxamide (compound 106-3)
To a 10 mL sealed tube were added 5-bromo-N, N-dimethylpyridine-2-carboxamide (100 mg, 0.41 mmol, 1 eq. ) , 4, 4, 4’, 4’, 5, 5, 5’, 5’-octamethyl-2, 2’-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (146 mg, 0.55 mmol, 1.32 eq. ) , KOAc (130 mg, 1.26 mmol, 3.03 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (37 mg, 0.04 mmol, 0.10 eq. ) and dioxane (3 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (150 mg, 69.8 %) . LCMS (M-18+H)  + = 195.1.
Step 4: 1-methyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (compound 106-4)
To a 30 mL sealed tube were added 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (1.5 g, 7.20 mmol, 1 eq. ) , 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (1.8 g, 5.66 mmol, 0.79 eq. ) , Cs 2CO 3 (4 g, 11.66 mmol, 1.62 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (600 mg, 0.70 mmol, 0.10 eq. ) , dioxane (20 mL) and H 2O (2 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and diluted with water (20 mL) . The precipitated-out solids were collected by filtration and rinsed with water. The crude product was re-crystallized with MeOH to afford the title compound (900 mg, 40.5 %) . LCMS (M+H)  + = 294.2.
Step 5: 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (compound 106-5)
To a 50 mL round-bottom flask were added 1-methyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (900 mg, 2.91 mmol, 1 eq., 95 ) , KOH (600 mg, 10.16 mmol, 3.49 eq. ) and DMF (15 mL) . The resulting mixture was stirred for 40 min at room temperature, and then cooled to 0 ℃. I 2 (800 mg, 2.99 mmol, 1.03 eq. ) was added in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. To the mixture was added sat. Na 2S 2O 3 solution dropwise, the precipitated-out solids were collected by filtration and rinsed with water (3 X 5 mL) to afford the title compound (1.1 g, 85.5 %) . LCMS (M+H)  + = 503.2.
Step 6: N, N-dimethyl-5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] pyridine-2-carboxamide (Compound 106)
To a 25 mL sealed tube were added 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (250 mg, 0.57 mmol, 1.49 eq. ) , N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carboxamide (150 mg, 0.38 mmol, 1 eq. ) , K 3PO 4 (115 mg, 0.51 mmol, 1.35 eq. ) , Pd AMPHOS (40 mg, 0.05 mmol, 0.14 eq. ) , i-PrOH (10 mL) and H 2O (2.5 mL) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was irradiated with microwave for 1 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The insoluble solids were filtered out through filtration and rinsed with ethyl acetate (3 X 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and further purified by prep-HPLC to afford Compound 106 (48 mg, 27.8 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1 H) , 9.58-9.52 (m, 1 H) , 8.87 (s, 1 H) , 8.79-8.74 (m, 1 H) , 8.60 (s, 1 H) , 8.13-8.07 (m, 2 H) , 7.70-7.65 (m, 1 H) , 7.13-7.08 (m, 2 H) , 3.29-3.22 (m, 4 H) , 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) , 2.50-2.46 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 442.2.
Example 107: N, N-dimethyl-5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyrimidine-2-carboxamide (Compound 107)
Figure PCTCN2019090922-appb-000218
Compound 107 (37 mg, 18.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 from compound 106-5.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.63 (s, 1 H) , 9.77 (s, 2 H) , 8.92 (s, 1 H) , 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 3.38-3.23 (m, 4 H) , 3.06 (s, 3 H) , 2.89 (s, 3 H) , 2.68-2.62 (m, 4 H) , 2.36 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 443.3. HPLC: 254 nm, 99.0%.
Example 108: 1- [4- [7- (4-methanesulfonylphenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] -4-methylpiperazine (Compound 108)
Figure PCTCN2019090922-appb-000219
Compound 108 (28.6 mg, 31.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.49 (s, 1 H) , 8.87 (s, 1 H) , 8.64-8.57 (m, 3 H) , 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 8.02-7.95 (m, 2 H) , 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 3.29-3.22 (m, 7 H) , 2.50-2.47 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 448.1. HPLC: 254 nm, 99.2%.
Example 109: N, N-diethyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 109)
Figure PCTCN2019090922-appb-000220
Step 1: N, N-diethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (compound 109-1)
To a 100-mL sealed tube were added 4-bromo-N, N-diethylbenzamide (800 mg, 2.979 mmol, 1 eq. ) , 4, 4, 4’, 4’, 5, 5, 5’, 5’-octamethyl-2, 2’-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (955.42 mg, 3.574 mmol, 1.20 eq. ) , KOAc (876.97 mg, 8.936 mmol, 3 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (307.25 mg, 0.357 mmol, 0.12 eq. ) and dioxane (40.00 mL) . The mixture was stirred for 12 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate : petroleum ether = 15 : 85) to afford the title compound (650 mg, 61.81%) . LCMS (M+H)  + = 469.3.
Step 2: N, N-diethyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 109)
Compound 109 (20 mg, 7.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 3.35-2.99 (m, 8 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.15 (brs, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 469.3. HPLC: 254 nm, 99.8 %.
Example 110: N- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) methanesulfonamide (Compound 110)
Figure PCTCN2019090922-appb-000221
Step 1: N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanesulfonamide (compound 110-1)
The title compound (100 mg, 82.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- (4-bromophenyl) methanesulfonamide. LCMS (M+H)  + = 296.1.
Step 2: N- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) methanesulfonamide (Compound 110)
Compound 110 (26.3 mg, 23.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 Step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.81 (s, 1 H) , 8.35-8.24 (m, 3 H) , 8.13-8.05 (m, 2 H) , 7.34-7.26 (m, 2 H) , 7.13-7.07 (m, 2 H) , 3.29-3.22 (m, 4 H) , 3.01 (s, 3 H) , 2.56-2.50 (m, 4 H) , 2.27 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 463.1.
Example 111: 2- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) oxazole (Compound 111)
Figure PCTCN2019090922-appb-000222
Step 1: 2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1, 3-oxazole
The title product (1.1 g, 91.44 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 2- (4-bromophenyl) -1, 3-oxazole. LCMS (M+H)  + = 272.1.
Step 2: 2- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) oxazole (Compound 111)
Compound 111 (8.4 mg, 5.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1 H) , 8.52-8.48 (m, 3 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.10-8.00 (m, 4 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.10-7.055 (m, 2 H) , 3.30-3.20 (m, 4 H) , 2.52-2.47 (m, 4 H) , 2.20 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 437.2. HPLC: 254 nm, 97.8%.
Example 112: N-cyclopropyl-N-methyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 112)
Figure PCTCN2019090922-appb-000223
Step 1: 4-bromo-N-cyclopropyl-N-methylbenzamide (compound 112-1)
In a 50 mL round-bottom flask, 4-bromobenzoic acid (500 mg, 2.36 mmol, 1 eq. ) , N, N-diisopropyl-ethylamine (964.4 mg, 7.09 mmol, 3 eq. ) , HATU (1040.3 mg, 2.60 mmol, 1.1 eq. ) and N-methylcyclopropanamine (194.6 mg, 2.60 mmol, 1.10 eq. ) were mixed in DMF (8 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was then quenched with water, extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 1 : 1) to afford the title compound (650 mg, 95.2 %) . LCMS (M+H)  + = 253.9.
Step 2: N-cyclopropyl-N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (compound 112-2)
The title compound (430 mg, 96.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4-bromo-N-cyclopropyl-N-methylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 302.1.
Step 3: N-cyclopropyl-N-methyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 112)
Compound 112 (24.6 mg, 11.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 8.42-8.35 (m, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 3.31-3.29 (m, 4 H) , 3.01-2.98 (m, 4 H) , 2.58-2.55 (m, 4 H) , 2.30 (s, 3 H) , 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 2 H) , 0.47 (brs, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 467.2. HPLC: 254 nm, 98.9%.
Example 113: N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 113)
Figure PCTCN2019090922-appb-000224
Step 1: 4-bromo-N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylbenzamide (compound 113-1)
The title compound (300 mg, 68.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 from 4-bromobenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 299.0.
Step 2: N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (compound 113-2)
The title compound (160 mg, 37.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4-bromo-N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 347.2.
Step 3: N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 113)
Compound 113 (5.7 mg, 3.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.35-3.30 (m, 2 H) , 3.28-3.23 (m, 4 H) , 2.98 (s, 3 H) , 2.51-2.48 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.18–1.96 (m, 8 H) , 1.73-1.68 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 512.3. HPLC: 254 nm, 99.6%.
Example 114: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 114)
Figure PCTCN2019090922-appb-000225
Step 1: 4-bromo-N- (3-methoxypropyl) -N-methylbenzamide (compound 114-1)
The title compound (600 mg, 83.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 from 4-bromobenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 286.2.
Step 2: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (compound 114-2)
The title compound (600 mg, 83.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4-bromo-N- (3-methoxypropyl) -N-methylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 334.2.
Step 3: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 114)
Compound 114 (7.8 mg, 5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.49-7.40 (m, 2 H) , 7.10  (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.28-3.12 (m, 4 H) , 2.97 (s, 3 H) , 2.56-2.50 (m, 4 H) , 2.51-2.44 (m, 7 H) , 2.28 (s, 3 H) , 1.82-1.76 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 499.3. HPLC: 254 nm, 94.3%.
Example 115: N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 115)
Figure PCTCN2019090922-appb-000226
Step 1: 4-bromo-N- (2-methoxyethyl) -N-methylbenzamide (compound 115-1)
The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 from 4-bromobenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 272.0.
Step 2: N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (compound 115-2)
The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4-bromo-N- (2-methoxyethyl) -N-methylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 485.3.
Step 3: N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 115)
Compound 115 (50 mg, 17.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) , 8.60-8.29 (m, 3 H) , 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.75-3.48 (m, 4 H) , 3.38-3.11 (m, 7 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.57-2.49 (m, 4 H) , 2.26 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 485.3.
Example 116: 7- (2'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 116)
Figure PCTCN2019090922-appb-000227
Step 1: 4'-bromo-2-fluoro-1, 1'-biphenyl (compound 116-1)
In a 30-mL sealed tube, a mixture of 2- (2-fluorophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (500 mg, 2.25 mmol, 1 eq. ) , 1-bromo-4-iodobenzene (637.0 mg, 2.25 mmol, 1.00 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (39.0 mg, 0.05 mmol, 0.12 eq. ) , NaHCO 3 (378.3 mg, 4.50 mmol, 2 eq. ) in dioxane (15 mL) and H 2O (3 mL) was stirred for 16 h at 80 ℃ in an oil bath under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was purified by  silica gel column chromatography (eluting with ethyl acetate : hexane = 1 : 99) to afford 4’-bromo-2-fluoro-1, 1’-biphenyl (314 mg, 55.5 %) .
Step 2: 2- (2'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (compound 116-2)
The title product (110 mg, 90.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4'-bromo-2-fluoro-1, 1'-biphenyl. LCMS (M+H)  + = 299.0.
Step 3: 7- (2'-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 116)
Compound 116 (6 mg, 1.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1 H) , 8.82 (s, 1 H) , 8.48-8.38 (m, 3 H) , 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.68-7.25 (m, 6 H) , 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 3.28-3.19 (m, 4 H) , 2.47-2.41 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 464.1.
Example 117: 7- (2'-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 117)
Figure PCTCN2019090922-appb-000228
Step 1: 4'-bromo-2-methyl-1, 1'-biphenyl (compound 117-1)
Into a 20 mL sealed tube were added (2-methylphenyl) boronic acid (100 mg, 0.699 mmol, 1 eq. ) , 1, 4-dibromobenzene (173.51 mg, 0.699 mmol, 1.00 eq. ) , K 2CO 3 (203.30 mg, 1.397 mmol, 2 eq. ) , Pd (PPh 3)  4 (101.99 mg, 0.084 mmol, 0.12 eq. ) in toluene (4 mL) and MeOH (1 mL) . The resulting mixture was stirred overnight at 100 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane : petroleum ether = 1 : 3) to afford the title compound (110 mg, 63.1 %) .
Step 2: 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2'-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (compound 117-2)
The title product (200 mg, 40.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4'-bromo-2-methyl-1, 1'-biphenyl.
Step 3: 7- (2'-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 117)
Compound 117 (20.6 mg, 15.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3- b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.42-8.35 (m, 2 H) , 8.13-8.05 (m, 2 H) , 7.47-7.40 (m, 2 H) , 7.36-7.24 (m, 4 H) , 7.14-7.07 (m, 2 H) , 3.29-3.22 (m, 4 H) , 2.51-2.45 (m, 4 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 460.3.
Example 118: 7- (2'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 118)
Figure PCTCN2019090922-appb-000229
Step 1: 4'-bromo-2-methoxy-1, 1'-biphenyl (compound 118-1)
The title product (10 mg, 1.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 117 step 1 from (2-methoxyphenyl) boronic acid and 1, 4-dibromobenzene.
Step 2: 2- (2'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (compound 118-2)
The title product (500 mg, 69.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4'-bromo-2-methoxy-1, 1'-biphenyl.
Step 3: 7- (2'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (Compound 118)
Compound 118 (27.9 mg) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and 2- (2'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.41-7.31 (m, 2 H) , 7.17-7.08 (m, 2 H) , 7.11-7.02 (m, 2 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.41-3.18 (m, 4 H) , 2.49-2.47 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 476.2. HPLC: 254 nm, 96.5%.
Example 119: N, N-dimethyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-
pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzene-1-sulfonamide (Compound 119)
Figure PCTCN2019090922-appb-000230
Step 1: N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzene-1-
sulfonamide (compound 119-1)
The title compound (600 mg, 40.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4-bromo-N, N-dimethylbenzene-1-sulfonamide. LCMS (M+H)  + = 312.1.
Step 2: N, N-dimethyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzene-1-sulfonamide (Compound 119)
Compound 119 (54 mg, 12.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1 H) , 8.87 (s, 1 H) , 8.66-8.57 (m, 3 H) , 8.15-8.07 (m, 2 H) , 7.85-7.79 (m, 2 H) , 7.13-7.05 (m, 2 H) , 3.32-3.21 (m, 4 H) , 2.67 (s, 6 H) , 2.51-2.45 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 477.1.
Example 120: N, N-dimethyl-2- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) ethan-1-amine (Compound 120)
Figure PCTCN2019090922-appb-000231
Step 1: Dimethyl ( [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] ethyl] ) amine (compound 120-1)
To a solution of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol (500 mg, 2.16 mmol, 1 eq. ) in DMF (10 mL) was added NaH (272 mg, 6.80 mmol, 3.15 eq., 60%in oil) at 0 ℃. The mixture was stirred for 30 min at 0 ℃. To the mixture was added (2-chloroethyl) dimethylamine hydrochloride (360 mg, 2.37 mmol, 1.10 eq. ) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature, and then heated to 80 ℃ and stirred for additional 2 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) slowly and extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with MeOH in CH 2Cl 2 from 0%to 15%gradient in 15 min) to afford the title compound (480 mg, 74.8 %) . LCMS (M+H)  + =291.6.
Step 2: N, N-dimethyl-2- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) ethan-1-amine
Compound 120 (20.4 mg, 17.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.31-8.20 (m, 3 H) , 8.16-8.02 (m, 2 H) , 7.14-7.04 (m, 4 H) , 4.33-4.24 (m, 2 H) , 3.34-3.26 (m, 4 H) , 2.87-2.61 (m, 10 H) , 2.50-2.34 (m, 5 H) . LCMS (M+H)  + =457.3.
Example 121: 2- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) ethan-1-amine (Compound 121)
Figure PCTCN2019090922-appb-000232
Step 1: tert-butyl N- [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] ethyl] carbamate (compound 121-1)
The title compound (130 mg, 25.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 120 step 1 from tert-butyl N- (2-chloroethyl) carbamate. LCMS (M+H)  + = 364.1.
Step 2: tert-butyl N- [2- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) ethyl] carbamate (compound 121-2)
The title compound (80 mg, 42.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 529.4.
Step 3: 2- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) ethan-1-amine (Compound 121)
To a solution of tert-butyl N- [2- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) ethyl] carbamate (80 mg, 0.15 mmol, 1 eq. ) in MeOH (6 mL) was added HCl solution (4 M, 2 mL, 65.82 mmol, 434.98 eq. ) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the remaining solution was adjusted to pH = 8 with saturated NaHCO 3 solution. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3 X 100 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to give Compound 121 (10.5 mg, 15.4 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1 H) , 8.27-8.18 (m, 3 H) , 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 7.12-7.06 (m, 2 H) , 7.06-7.00 (m, 2 H) , 4.06-3.93 (m, 2 H) , 3.29-3.21 (m, 4 H) , 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 429.2. HPLC: 254 nm, 95.3 %.
Example 122: 2- (dimethylamino) -N- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) acetamide (Compound 122)
Figure PCTCN2019090922-appb-000233
Step 1: 4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] aniline (compound 122-1)
The title compound (50 mg, 13.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline. LCMS (M+H)  + = 385.2.
Step 2: 2- (dimethylamino) -N- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) acetamide (Compound 122)
Into a 20 mL round-bottom flask were added 4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] aniline (130 mg, 0.14 mmol, 1 eq. ) , 2- (dimethylamino) acetic acid (17.7 mg, 0.16 mmol, 1.20 eq. ) , N, N-diisopropyl-ethylamine (27.8 mg, 0.20 mmol, 1.5 eq. ) , HATU (65.4 mg, 0.16 mmol, 1.2 eq. ) and DMF (8 mL) . The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and further purified by prep-HPLC to afford compound 122 (32.4 mg, 50.3 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1 H) , 9.73 (s, 1 H) , 8.81 (s, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.30-8.20 (m, 2 H) , 8.13-8.04 (m, 2 H) , 7.80-7.71 (m, 2 H) , 7.16-7.06 (m, 2 H) , 3.31-3.21 (m, 4 H) , 3.10 (s, 2 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.31 (s, 6 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 470.2.
Example 123: 2- (dimethylamino) -N-methyl-N- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) acetamide (Compound 123)
Figure PCTCN2019090922-appb-000234
Step 1: N- (4-bromophenyl) -2- (dimethylamino) -N-methylacetamide (compound 123-1)
The title compound (500 mg, 61.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 from 2- (dimethylamino) acetic acid and 4-bromo-N-methylaniline. LCMS (M+H)  + = 273.2.
Step 2: 2- (dimethylamino) -N-methyl-N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] acetamide (compound 123-2)
The title compound (250 mg, 42.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- (4-bromophenyl) -2- (dimethylamino) -N-methylacetamide.
Step 3: 2- (dimethylamino) -N-methyl-N- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) acetamide (Compound 123)
Compound 123 (26.4 mg, 22.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.48-8.34 (m, 3 H) , 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.30-3.16 (m, 7 H) , 2.93 (s, 2 H) , 2.49-2.43 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.15-2.05 (m, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 484.2.
Example 124: 3-methyl-1- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) urea (Compound 124)
Figure PCTCN2019090922-appb-000235
Step 1: 3-methyl-1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea (compound 124-1)
In a 25 mL round-bottom flask, a mixture of 2- (4-isocyanatophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (200 mg, 0.78 mmol, 1 eq. ) , methanamine (25.3 mg, 0.77 mmol, 1.00 eq. ) in THF (8 mL) was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (200 mg, 54.8 %) , which was used in next step without further purification. LCMS (M+H)  + = 277.4.
Step 2: 3-methyl-1- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) urea (Compound 124)
Compound 124 (14.1 mg, 14.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.49 (s, 1 H) , 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 8.19-8.11 (m, 2 H) , 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.50-7.43 (m, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 6.02 (d, J = 4.7 Hz, 1 H) , 3.26-3.23 (m, 4 H) , 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3 H) , 2.49-2.46 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 442.2.
Example 125: 3, 3-dimethyl-1- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) urea (Compound 125)
Figure PCTCN2019090922-appb-000236
Step 1: 3, 3-dimethyl-1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea (compound 125-1)
The title compound (200 mg, 88.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 124 step 1 from 2- (4-isocyanatophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. LCMS (M+H)  + = 291.4.
Step 2: 3, 3-dimethyl-1- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) urea (Compound 125)
Compound 125 (14.2 mg, 8.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.31-8.23 (m, 2 H) , 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.25 (s, 4 H) , 2.95 (s, 6 H) , 2.52-2.50 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 456.3.
Example 126: 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) urea (Compound 126)
Figure PCTCN2019090922-appb-000237
Step 1: 3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea (compound 126-1)
The title compound (200 mg, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 124 step 1 from 2- (4-isocyanatophenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane and was used in next step without further purification. LCMS (M+H)  + = 334.2.
Step 2: 1- (2- (dimethylamino) ethyl) -3- (4- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) urea (Compound 126)
Compound 126 (14.1 mg, 14.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2  H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.11 (s, 1 H) , 3.30-3.17 (m, 6 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.43-2.33 (m, 2 H) , 2.28-2.19 (m, 9 H) . LCMS (M+H)  + = 499.2.
Example 127: 1, 3-dimethyl-1- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) urea (Compound 127)
Figure PCTCN2019090922-appb-000238
Step 1: 1- (4-bromophenyl) -1, 3-dimethylurea (compound 127-1)
To a solution of 4-bromo-N-methylaniline (500 mg, 2.55 mmol, 1 eq. ) in dichloromethane (20 mL) was added triphosgene (321 mg, 1.03 mmol, 0.40 eq. ) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at 0 ℃. To the mixture was added methanamine (90 mg, 2.75 mmol, 1.08 eq. ) . The resulting mixture was stirred for additional 15 h at room temperature. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) slowly and extracted with dichloromethane (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether/ethyl acetate = 40 : 60) to afford the title compound (550 mg, 84.1 %) . LCMS (M+H)  + = 292.9.
Step 2: 1, 3-dimethyl-1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea (compound 127-2)
The title compound (200 mg, 79.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromophenyl) -1, 3-dimethylurea. LCMS (M+H)  + = 291.1.
Step 3: 1, 3-dimethyl-1- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenyl) urea (Compound 127)
Compound 127 (38.1 mg, 22.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.36-8.30 (m, 2 H) , 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.37-7.31 (m, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 5.92 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 3.34 (s, 4 H) , 3.20 (s, 3 H) , 2.59 (d, J = 4.4 Hz, 3 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 456.4. HPLC: 254 nm, 97.7 %.
Example 128: N, N-dimethyl-2- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) acetamide (Compound 128)
Figure PCTCN2019090922-appb-000239
Step 1: N, N-dimethyl-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] acetamide (compound 128-1)
The title compound (800 mg, 47.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 120 step 1 from 2-chloro-N, N-dimethylacetamide. LCMS (M+H)  + = 306.0.
Step 2: N, N-dimethyl-2- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) acetamide (Compound 128)
Compound 128 (50 mg, 33.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 Step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 8.24-8.17 (m, 2 H) , 8.10-8.03 (m, 2 H) , 7.12-7.06 (m, 2 H) , 7.06-6.98 (m, 2 H) , 4.84 (s, 2 H) , 3.29-3.14 (m, 4 H) , 3.04 (s, 3 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 471.1.
Example 129: N, N-dimethyl-3- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) propanamide (Compound 129)
Figure PCTCN2019090922-appb-000240
Step 1: 3- (4-bromophenoxy) propanoic acid (compound 129-1)
To a mixture of 3-phenoxypropanoic acid (500 mg, 2.86 mmol, 1 eq. ) and NaOH (240.7 mg, 5.72 mmol, 2.00 eq. ) in H 2O (4.7 mL) was added NBS (535.5 mg, 2.86 mmol, 1.00 eq. ) in portions. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was acidified to pH = 2 with HCl (1 M) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 X 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure to afford the title compound (500 mg, 44.7 %) . LCMS (M+H)  + = 244.0.
Step 2: 3- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (compound 129-2)
To a solution of 3- (4-bromophenoxy) propanoic acid (500 mg, 1.28 mmol, 1 eq. ) , dimethylamine (69.2 mg, 1.46 mmol, 1.14 eq. ) and N, N-diisopropyl-ethylamine (522.1 mg, 3.84 mmol, 3 eq. ) in DMF (20.0 mL) was added HATU (614.4 mg, 1.54 mmol, 1.2 eq. ) . The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with H 2O (200 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 100 mL) . the combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (eluted with dichloromethane : methanol = 20 : 80) to afford the title compound (300 mg, 75.4 %) . LCMS (M+H)  + = 274.1.
Step 3: N, N-dimethyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propenamide (compound 129-3)
The title compound (590 mg, 98.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 3- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylpropanamide. LCMS (M+H)  + = 320.2.
Step 4: N, N-dimethyl-3- (4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] phenoxy) propanamide (Compound 129)
Compound 129 (30 mg, 11.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.29-8.20 (m, 3 H) , 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) , 3.32-3.21 (m, 4 H) , 3.02 (s, 3 H) , 2.89-2.78 (m, 5 H) , 2.51-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 485.3.
Example 130: Dimethyl ( [2- [ (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethyl] ) amine (Compound 130)
Figure PCTCN2019090922-appb-000241
Step 1: [2- [ (5-bromopyridin-2-yl) oxy] ethyl] dimethylamine (compound 130-1)
To a solution of 2- (dimethylamino) ethan-1-ol (400 mg, 4.26 mmol, 1.58 eq. ) in DMF (20 mL) was added sodium hydride (60%in oil, 400 mg, 16.3 mmol, 6 eq. ) at 0 ℃ in portions. The mixture was stirred for 15 min. Then to the mixture was added 5-bromo-2-fluoropyridine (500 mg, 2.70 mmol, 1 eq. ) . The reaction mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 15 h at room temperature. The reaction mixture was quenched by water (20 mL) and extracted with dichloromethane (3 X 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under  reduced pressure to afford the title compound (500 mg, crude) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LCMS (M+H)  + = 245.0.
Step 2: dimethyl (2- [ [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] oxy] ethyl) amine (compound 130-2)
The title compound (500 mg, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from [2- [ (5-bromopyridin-2-yl) oxy] ethyl] dimethylamine. LCMS (M+H)  + = 293.1.
Step 3: Dimethyl ( [2- [ (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethyl] ) amine (Compound 130)
Compound 130 (21.2 mg, 20.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H) , 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.55-8.48 (m, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.43-4.36 (m, 2 H) , 3.30-3.21 (m, 4 H) , 2.70-2.61 (m, 2 H) , 2.50-2.43 (m, 4 H) , 2.24-2.20 (m, 9 H) . LCMS (M+H)  + = 458.2.
Example 131: 1- (2-aminoethyl) -5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -1, 2-dihydropyridin-2-one (Compound 131)
Figure PCTCN2019090922-appb-000242
Step 1: tert-butyl N- [2- [2-oxo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-1-yl] ethyl] carbamate (compound 131-1)
To a solution of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-ol (200 mg, 0.89 mmol, 1 eq. ) and tert-butyl N- (2-chloroethyl) carbamate (162.5 mg, 0.89 mmol, 1 eq. ) in DMF (8 mL) was added K 2CO 3 (612.7 mg, 2.66 mmol, 3 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 120 ℃. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (400 mg, 49.0 %) . LCMS (M+H)  + = 365.1
Step 2: tert-butyl N- [2- (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) ethyl] carbamate (compound 131-2)
The title compound (230 mg, 95.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from tert-butyl N- [2- [2-oxo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-1-yl] ethyl] carbamate. LCMS (M+H)  + = 530.5.
Step 3: 1- (2-aminoethyl) -5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -1, 2-dihydropyridin-2-one (Compound 131)
To a solution of tert-butyl N- [2- (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) ethyl] carbamate (200 mg, 0.15 mmol, 1 eq. ) in dioxane (5 mL) , was added HCl solution (1 M, 0.6 mL, 0.6 mmol, 4 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC to give Compound 131 (9 mg, 13.7 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1 H) , 8.63 (s, 1 H) , 8.16-7.98 (m, 4 H) , 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 4.04-3.93 (m, 2 H) , 3.30-3.13 (m, 4 H) , 3.02-2.92 (m, 4 H) , 2.55-2.47 (m, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 430.1.
Example 132: N, N-dimethyl-2- (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) acetamide (Compound 132)
Figure PCTCN2019090922-appb-000243
Step 1: N, N-dimethyl-2- [2-oxo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-1-yl] acetamide (compound 132-1)
The title compound (400 mg, 81.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 131 step 1 from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-ol and 2-chloro-N, N-dimethylacetamide. LCMS (M+H)  + = 307.1.
Step 2: N, N-dimethyl-2- (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) acetamide (Compound 132)
Compound 132 (16 mg, 12.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 Step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) , 8.55-8.48 (m, 1 H) , 8.26-8.17 (m, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 4.89 (s, 2 H) , 3.25-3.17 (m, 4 H) , 3.10 (s, 3 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.48-2.41 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 472.1.
Example 133: N, N-dimethyl-3- (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) propanamide (Compound 133)
Figure PCTCN2019090922-appb-000244
Step 1: N, N-dimethyl-3- [2-oxo-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-dihydropyridin-1-yl] propenamide (compound 133-1)
To a solution of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-ol (400 mg, 1.72 mmol, 1 eq. ) in DMF (25 mL) was added sodium hydride (60%in oil, 82.5 mg, 2.02  mmol, 1.17 eq. ) at 0 ℃. The mixture was stirred for 15 min. 3-chloro-N, N-dimethylpropanamide (245.3 mg, 1.72 mmol, 1.00 eq. ) was added to the mixture. The resulting mixture was allowed to heat to 80 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was quenched by water and extracted with dichloromethane (3 X 25 mL) . The combined organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane : MeOH = 5 : 1) to afford the title compound (200 mg, 25.5 %) . LCMS (M+H)  + = 321.1.
Step 2: N, N-dimethyl-3- (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) propanamide (Compound 133)
Compound 133 (23.4 mg, 15.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 3.4 Hz, 2 H) , 8.26-8.16 (m, 2 H) , 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) , 3.25-3.16 (m, 4 H) , 2.95-2.76 (m, 8 H) , 2.48-2.39 (m, 4 H) , 2.21 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 486.4. HPLC: 254 nm, 99.4 %.
Example 134: N, N-dimethyl-2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) acetamide (Compound 134)
Figure PCTCN2019090922-appb-000245
Step 1: methyl 2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) acetate (compound 134-1)
The title compound (6 g, 66.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 130 step 1 from methyl 2-hydroxyacetate and 5-bromo-2-fluoropyridine.
Step 2: 2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) acetic acid (compound 134-2)
To a solution of methyl 2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) acetate (6 g, 18.53 mmol) in THF (100 mL) was added a solution of NaOH (0.9 g, 22.23 mmol) in H 2O (50 mL) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was washed with ethyl acetate (2 X 50 mL) . The inorganic layer was neutralized with HCl (1 M) , extracted with ethyl acetate (3 X 100 mL) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduce pressure to afford the title compound (4 g, 87.8 %) . LCMS (M+H)  + = 231.9.
Step 3: 2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) -N, N-dimethylacetamide (compound 134-3)
To a solution of 2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) acetic acid (3.9 g, 15.80 mmol) , dimethylamine (1.6 g, 34.76 mmol) and N, N-diisopropyl-ethylamine (5.3 mL, 40.41 mmol) in  dichloromethane (100 mL) was added HATU (9.2 g, 23.71 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 30 min at room temperature. The reaction was then quenched with water (200 mL) , extracted with dichloromethane (3 X 150 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (eluting with ethyl acetate : petroleum ether = 4 : 1) to afford the title compound (3.73 g, 86.6 %) . LCMS (M+H)  + = 259.0.
Step 4: N, N-dimethyl-2- ( (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) acetamide (compound 134-4)
The title compound (1 g, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 2- [ (5-bromopyridin-2-yl) oxy] -N, N-dimethylacetamide. LCMS (M+H)  + = 307.1.
Step 5: N, N-dimethyl-2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) acetamide (Compound 134)
Compound 134 (21.3 mg, 5.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1 H) , 9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.58-8.49 (m, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.17-6.88 (m, 3 H) , 5.09 (s, 2 H) , 3.28-3.19 (m, 4 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.85 (s, 3 H) , 2.51-2.42 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 472.2.
Example 135: 2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethanamine (Compound 135)
Figure PCTCN2019090922-appb-000246
Step 1: tert-butyl (2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (compound 135-1)
The title compound (7.84 g, 71.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 130 step 1 from 5-bromo-2-fluoropyridine. LCMS (M+H)  + = 317.1.
Step 2: tert-butyl (2- ( (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (compound 135-2)
The title compound (1 g, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from tert-butyl (2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate. LCMS (M+H)  + = 365.2.
Step 3: tert-butyl (2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (compound 135-3)
The title compound (300 mg, 58.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 530.1.
Step 4: 2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethanamine (Compound 135)
Compound 135 (100 mg, 84.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 131 step 3 from tert-butyl (2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.82 (s, 1H) , 8.56-8.46 (m, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 4.31-4.21 (m, 2 H) , 3.27-3.18 (m, 4 H) , 2.99-2.87 (m, 2 H) , 2.50-2.41 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 430.1. HPLC: 254 nm, 98.1 %.
Example 136: 1-methyl-4- [4- [7- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] piperazine (Compound 136)
Figure PCTCN2019090922-appb-000247
Step 1: 1-methyl-4- [4- [7- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] piperazine (compound 136-1)
The title compound (200 mg, 53.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 389.2.
Step 2: 1-methyl-4- [4- [7- (1-methylpiperidin-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] piperazine (Compound 136)
To a solution of 1-methyl-4- [4- [7- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] piperazine (100 mg, 0.23 mmol, 1 eq. ) in MeOH (10.0 mL) was added Pd/C (77.2 mg, 0.69 mmol, 3.00 eq. ) . The resulting mixture was stirred overnight at 40 ℃ under hydrogen atmosphere (5 atm) . The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to afford compound 136 (80 mg, 83.9 %) .  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.01-7.93 (m, 2 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.10-7.03 (m, 2 H) , 3.26-3.19 (m, 4 H) , 2.95-2.85 (m, 3 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.26-2.19 (m, 6 H) , 2.09-1.99 (m, 4 H) , 1.94-1.80 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 391.2.
Example 137: 1- (4- [7- [4- (cyclopropanesulfonyl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (Compound 137)
Figure PCTCN2019090922-appb-000248
Step 1: 1-bromo-4- (cyclopropylsulfanyl) benzene (compound 137-1)
To a stirred solution of (cyclopropylsulfanyl) benzene (1.5 g, 9.98 mmol, 1 eq., 100%) in CHCl 3 (50 mL) was added Br 2 (1.6 g, 10.01 mmol, 1.00 eq. ) by dropwise at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The reaction was quenched with 30%NaHCO 3 solution at 0 ℃ and extracted with dichloromethane (3 X 50 mL) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate : petroleum ether = 10 : 90) to afford the title compound (800 mg, 33.2 %) .
Step 2: 1-bromo-4- (cyclopropanesulfonyl) benzene (compound 137-2)
A mixture of 1-bromo-4- (cyclopropylsulfanyl) benzene (600 mg, 2.49 mmol, 1 eq. ) and m-CPBA (1807.4 mg, 9.95 mmol, 4 eq. ) in dichloromethane (100 mL) was stirred overnight at 25 ℃. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate : petroleum ether = 8 : 92) to afford the title compound (650 mg, 95.0 %) .
Step 3: 2- [4- (cyclopropanesulfonyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (compound 137-3)
The title compound (300 mg, 35.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1-bromo-4- (cyclopropanesulfonyl) benzene. LCMS (M+H)  + = 308.9.
Step 4: 1- (4- [7- [4- (cyclopropanesulfonyl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (Compound 137)
Compound 137 (15 mg, 5.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1 H) , 8.87 (s, 1 H) , 8.61 (s, 3 H) , 8.29-7.75 (m, 4 H) , 7.09 (s, 2 H) , 3.43-3.13 (m, 4 H) , 2.90-2.85 (m, 1 H) , 2.50-2.37 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.29-0.92 (m, 4 H) . LCMS (M+H)  + = 474.0.
Example 138: 4- (2- (3-chloro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 138)
Figure PCTCN2019090922-appb-000249
To a solution of Compound 73 (114 mg, 0.26 mmol, 1 eq. ) in CHCl 3 (4 mL) was added benzoyl peroxide (13.3 mg, 0.05 mmol, 0.20 eq. ) and NCS (51.8 mg, 0.39 mmol, 1.50 eq. ) in sequence at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 25 ℃. The reaction was quenched with H 2O (2 mL) , extracted with dichloromethane (3 X 10 mL) . The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to afford Compound 138 (13 mg, 10.5 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 8.25-8.06 (m, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 3.11-2.98 (m, 10 H) , 2.56-2.49 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 475.1.
Example 139: 3, 5-difluoro-N, N-dimethyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 139)
Figure PCTCN2019090922-appb-000250
Step 1: 3, 5-difluoro-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoic acid (compound 139-1)
The title compound (250 mg, 78 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 450.1.
Step 2: 3, 5-difluoro-N, N-dimethyl-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 139)
To a solution of 3, 5-difluoro-4- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoic acid (250 mg, 0.56 mmol, 1 eq. ) , dimethylamine (75.2 mg, 1.67 mmol, 3.00 eq. ) , N, N-diisopropyl-ethylamine (215.7 mg, 1.67 mmol, 3.0 eq. ) in DMF (15 mL) was added HATU (317.2 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq. ) at 0 ℃. The resulting solution was warmed up to room temperature and stirred for 16 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with dichloromethane : methanol = 85 : 15) and further purified by Prep-HPLC to afford compound 139 (12.4 mg,  4.5 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1 H) , 8.82 (s, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 7.99-7.90 (m, 2 H) , 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 3.24-3.15 (m, 4 H) , 3.06-2.96 (m, 6 H) , 2.48-2.39 (m, 4 H) , 2.20 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 477.2.
Example 140: N, N-dimethyl-4- [2- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 140)
Figure PCTCN2019090922-appb-000251
Step 1: 1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) piperazine (compound 140-1)
In a 100-mL round-bottom flask, a mixture of 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene (3 g, 18.952 mmol, 1 eq. ) 1-methylpiperazine (3.87 g, 37.864 mmol, 2.00 eq. ) , K 2CO 3 (8.02 g, 56.856 mmol, 3 eq. ) in DMF (30 mL) was stirred for 5 h at 90 ℃. After cooling, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate : MeOH = 95 : 5) to afford the title compound (4 g, 88 %) . LCMS (M+H)  + = 236.4.
Step 2: 3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (compound 140-2)
To a solution of 1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) piperazine (720 mg, 2.91 mmol, 1 eq. ) in MeOH (100 mL) was added Pd/C (10%, 154.7 mg) . The resulting mixture was hydrogenated at room temperature for 5 h under 30 psi hydrogen pressure. The mixture was filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate) to afford the title compound (600 mg, 40.2 %) . LCMS (M+H)  + = 206.4.
Step 3: 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 140-3)
Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed a solution of 3-methylbutyl nitrite (159.3 mg, 1.33 mmol, 1.2 eq. ) , CuBr 2 (379.7 mg, 1.67 mmol, 1.5 eq. ) in MeCN (20 mL) . The resulting mixture was stirred for 5 min at 0 ℃. To the mixture was added 3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (570 mg, 1.11 mmol, 1 eq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with dichloromethane : methanol = 30 : 70) to afford the title compound (250 mg, 76.5 %) . LCMS (M+H)  + = 269.0.
Step 4: 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (compound 140-4)
The title compound (200 mg, 80.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 317.0.
Step 5: 1-methyl-4- (2-methyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (compound 140-5)
The title compound (180 mg, 96.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 308.2.
Step 6: 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 140-6)
The title compound (150 mg, 78.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 432.1.
Step 7: N, N-dimethyl-4- [2- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzamide (Compound 140)
Compound 140 (9 mg, 6.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1 H) , 8.86 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 3.02 (s, 6 H) , 2.96-2.90 (m, 4 H) , 2.62-2.51 (m, 4 H) , 2.38 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 455.5.
Example 141: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 141)
Figure PCTCN2019090922-appb-000252
Step 1: 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 141-1)
Into a 10-mL vial, was placed 4-bromo-2, 6-dimethylaniline (1.038 g, 4.93 mmol, 1 eq. ) , bis (2-chloroethyl) (methyl) amine hydrochloride (1.0 g, 4.93 mmol, 1.00 eq. ) in 2- (2-methoxyethoxy) ethan-1-ol (5 mL) . The resulting solution was stirred for 16 h at 130 ℃. After the reaction was cooled to room temperature, the solids were collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform : methanol = 80 : 20) to afford the title compound (1.3 g, 76.3 %) . LCMS (M+H)  + = 282.9.
Step 2: 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine (compound 141-2)
The title compound (223 mg, 33.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 331.3.
Step 3: 1- (2, 6-dimethyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (compound 141-3)
The title compound (180 mg, 94.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 322.1.
Step 4: 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine (compound 141-4)
The title compound (212 mg, 76.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- (2, 6-dimethyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 447.9.
Step 5: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 141)
Compound 141 (2.9 mg, 1.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.78 (s, 2 H) , 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 3.09-3.03 (m, 4 H) , 2.99 (s, 6 H) , 2.48-2.41 (m, 4 H) , 2.39 (s, 6 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 469.2.
Example 142: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoic acid (Compound 142)
Figure PCTCN2019090922-appb-000253
Compound 142 (3 mg, 3.1%) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5-12.4 (m, 1H) , 8.85 (s, 1 H) , 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.82 (s, 2 H) , 3.14-3.09 (m, 4 H) , 2.61-2.41 (m, 10 H) , 2.08 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 442.2.
Example 143: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N-ethyl-N-methylbenzamide (Compound 143)
Figure PCTCN2019090922-appb-000254
Step 1: 4- (ethyl (methyl) carbamoyl) phenylboronic acid (compound 143-1)
The title compound (5 g, 84 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 from 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid and ethyl (methyl) amine. LC-MS (M+H)  + = 208.1.
Step 2: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N-ethyl-N-methylbenzamide (Compound 143)
Compound 143 (3.5 mg, 3.1%) was prepared in a manner similar to that described in Example 141 Step 5.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.81 (s, 2 H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 3.49-3.44 (m, 2 H) , 3.12-3.06 (m, 4 H) , 2.98 (s, 3 H) , 2.53-2.44 (m, 4 H) , 2.41 (s, 6 H) , 2.27 (s, 3 H) , 1.21-1.00 (m, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 483.4.
Example 144: 4- (2- [4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 144)
Figure PCTCN2019090922-appb-000255
Step 1: 1- (4-bromophenyl) -4- (cyclopropylmethyl) piperazine (compound 144-1)
To a solution of 1- (4-bromophenyl) piperazine (2.38 g, 9.38 mol, 1 eq. ) in dichloromethane (60 mL) was added cyclopropanecarbaldehyde (1.4 g, 18.75 mol, 2.00 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. To the mixture was added NaBH (AcO)  3 (318 mg, 1.43 mmol, 1.45 eq. ) in portions. The resulting mixture was stirred for additional 12 h at room temperature. The reaction was then quenched with H 2O (50 mL) , extracted with dichloromethane (3 X 40 mL) . The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate : petroleum ether = 3 : 7) to afford the title compound (2.4 g, 84.9 %) . LCMS (M+H)  + = 295.3.
Step 2: 1- (cyclopropylmethyl) -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (compound 144-2)
The title compound (3 g, 76.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromophenyl) -4- (cyclopropylmethyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 343.0.
Step 3: 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (compound 144-3)
The title compound () 2.5 g, 91.7 %was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 334.1.
Step 4: 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (compound 144-4)
The title compound (600 mg, 91.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 460.0.
Step 5: 4- (2- [4- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 144)
Compound 144 (59 mg, 41.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1 H) , 8.85 (s, 1H) , 8.52-8.45 (m, 1 H) , 8.44-8.36 (m, 2 H) , 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.56-7.47 (m, 2 H) , 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 3.05-2.99 (m, 4 H) , 2.96 (s, 6 H) , 2.69-2.63 (m, 4 H) , 2.32-2.26 (m, 2 H) , 0.95-0.89 (m, 1 H) , 0.57-0.49 (m, 2 H) , 0.19-0.13 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 418.2.
Example 145: 4- (2- [4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 145)
Figure PCTCN2019090922-appb-000256
Step 1: (2R, 6S) -4- (4-bromophenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 145-1)
In a 30 mL sealed tube, a mixture of 1, 4-dibromobenzene (1.8 g, 7.25 mmol, 1.10 eq. ) , (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine (800 mg, 6.60 mmol, 1 eq. ) , BINAP (865.0 mg, 1.32 mmol, 0.20 eq. ) , Pd 2 (dba)  3. CHCl 3 (719.0 mg, 0.66 mmol, 0.10 eq. ) , t-BuONa (1.35 g, 13.35 mmol, 2.02 eq. ) in toluene (13 mL) was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 10 : 1) to afford the title compound (750 mg, 39.9 %) . LCMS (M+H)  + = 270.0.
Step 2: (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine (compound 145-2)
The title compound (700 mg, 72.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from (2R, 6S) -4- (4-bromophenyl) -2, 6-dimethylmorpholine. LCMS (M+H)  + = 318.3.
Step 3: (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) morpholine (compound 145-3)
The title compound (200 mg, 59 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine. LCMS (M+H)  + = 309.2.
Step 4: (2R, 6S) -4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 145-4)
The title compound (180 mg, 61.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) morpholine. LCMS (M+H)  + = 435.1.
Step 5: 4- (2- [4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 145)
Compound 145 (32.3 mg, 23.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from (2R, 6S) -4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.73 (d, J = 10.7 Hz, 4 H) , 3.02 (s, 6 H) , 2.40-2.31 (m, 2 H) , 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 456.1.
Example 146: 4- (2- [4- [ (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 146)
Figure PCTCN2019090922-appb-000257
Step 1: (2S, 6S) -4- (4-bromophenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 146-1)
The title compound (470 mg, 39.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 145 step 1 from (2S, 6S) -2, 6-dimethylmorpholine. LCMS (M+H)  + = 270.2.
Step 2: (2R, 6R) -2, 6-dimethyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine (compound 146-2)
The title compound (300 mg, 83.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from (2S, 6S) -4- (4-bromophenyl) -2, 6-dimethylmorpholine. LCMS (M+H)  + = 318.4.
Step 3: (2R, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) morpholine (compound 146-3)
The title compound (20 mg, 73.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from (2R, 6R) -2, 6-dimethyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine. LCMS (M+H)  + = 309.2.
Step 4: (2R, 6R) -4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 146-4)
The title compound (134 mg, 36.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from (2R, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) morpholine. LCMS (M+H)  + = 434.1.
Step 5: 4- (2- [4- [ (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 146)
Compound 146 (28.1 mg, 25.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from (2R, 6R) -4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.42-8.35 (m, 2 H) , 8.12-8.04 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 4.13-4.03 (m, 2 H) , 3.36-3.27 (m, 2 H) , 3.03-2.89 (m, 8 H) , 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 456.1.
Example 147: N, N-dimethyl-4- (2- (4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 147)
Figure PCTCN2019090922-appb-000258
Step 1: 1- (4-bromophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (compound 147-1)
A solution of 1- (4-bromophenyl) piperazine (2 g, 7.88 mmol, 1 eq. ) and 1-methylpiperidin-4-one (1.4 g, 11.75 mmol, 1.49 eq. ) in MeCN (10 mL) was stirred for 5 min at 50 ℃. To the above mixture were added NaBH (OAc)  3 (5.3 g, 23.76 mmol, 3.01 eq. ) and CH 3COOH (0.1 mL) in sequence at 50 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 50 ℃. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) slowly and extracted with dichloromethane (3 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was  purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane : MeOH = 10 : 1) to afford the title compound (2.5 g, 90 %) . LCMS (M+H)  + = 338.1.
Step 2: 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (compound 147-2)
The title compound (1.1 g, 44.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 386.3.
Step 3: 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (compound 147-3)
The title compound (520 mg, 43.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 377.2.
Step 4: 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (compound 147-4)
The title compound (320 mg, 61.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 442.2.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (2- (4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 147)
Compound 147 (20 mg, 15.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1 H) , 8.82 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.42-8.33 (m, 2 H) , 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.28-3.15 (m, 4 H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.84-2.74 (m, 2 H) , 2.67-2.59 (m, 4 H) , 2.19-2.10 (m, 4 H) , 1.91-1.70 (m, 4 H) , 1.52-1.34 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 442.2; HPLC: 254 nm, 97.5 %.
Example 148: 4- (2- [4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 148)
Figure PCTCN2019090922-appb-000259
Step 1: 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (compound 148-1)
The title compound (4 g, 68.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromophenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 289.0.
Step 2: 2- [4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethan-1-ol (compound 148-2)
To a solution of 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (1.3 g, 4.18 mmol, 1 eq. ) and 2-bromoethan-1-ol (2.9 g, 22.05 mmol, 5.27 eq. ) in CH 3CN (20.0 mL) was added K 2CO 3 (3.2 g, 21.99 mmol, 5.26 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 48 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. After cooling, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with dichloromethane : methanol = 10 : 90) to afford the title compound (1 g, 47.6 %) . LCMS (M+H)  + = 333.1.
Step 3: 2- [4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol (compound 148-3)
The title compound (640 mg, 93.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2- [4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethan-1-ol. LCMS (M+H)  + = 324.0.
Step 4: 2- [4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol (compound 148-4)
The title compound (110 mg, 62.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 2- [4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol. LCMS (M+H)  + = 449.9.
Step 5: 4- (2- [4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 148)
Compound 148 (25 mg, 14.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 2- [4- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 8.41-8.35 (m, 2 H) , 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 4.43 (s, 1 H) , 3.60-3.51 (m, 2 H) , 3.29-3.22 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.62-2.56 (m, 4 H) , 2.48 –2.42 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 471.1
Example 149: N, N-dimethyl-4- (2- [4- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 149)
Figure PCTCN2019090922-appb-000260
Step 1: 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzyl) piperazine (compound 149-1)
The title compound (700 mg, 56.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- [ (4-bromophenyl) methyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 317.2.
Step 2: 1-methyl-4- [ (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) methyl] piperazine (compound 149-2)
The title compound (110 mg, 92.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 308.1.
Step 3: 1- [ (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) methyl] -4-methylpiperazine (compound 149-3)
The title compound (140 mg, 85.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1-methyl-4- [ (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) methyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 434.2.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (2- [4- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzamide (Compound 149)
Compound 149 (17.3 mg, 11.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- [ (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) methyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.43-8.35 (m, 2 H) , 8.19-8.12 (m, 2 H) , 7.54-7.43 (m, 4 H) , 3.54 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.47-2.26 (m, 8 H) , 2.16 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 455.1.
Example 150: 4- (2- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 150)
Figure PCTCN2019090922-appb-000261
Step 1: 1-bromo-4- [2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] benzene (compound 150-1)
To a solution of diethyl [ (4-methoxyphenyl) methyl] phosphonate (200 mg, 0.736 mmol, 1 eq. ) in DMF (5 mL) was added NaH (37.2 mg, 0.930 mmol, 1.26 eq., 60%in oil) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 4-bromobenzaldehyde (143.2 mg, 0.735 mmol, 1.00 eq. ) at room temperature and the resulting mixture was stirred for additional 16 h. The reaction was quenched with saturated NH 4Cl solution and extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium  sulfate and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (150 mg, 52.1 %) . LCMS (M+H)  + = + 289.9.
Step 2: 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (compound 150-2)
The title compound (90 mg, 39.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1-bromo-4- [2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] benzene. LCMS (M+H)  + = 337.0.
Step 3: 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (compound 150-3)
To a solution of 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1 g, 2.790 mmol, 1 eq. ) in EtOH (50 mL) , was added Pd/C (350 mg, 0.329 mmol, 0.12 eq. ) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction flask was degassed and refilled with hydrogen. The resulting mixture was hydrogenated for 16 h at 30 ℃ under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon. The solids were filtrated out and rinsed with EtOH (2 X 30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (800 mg, 80.5 %) . LCMS (M+H)  + = + 339.2.
Step 4: 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 150-4)
The title compound (450 mg, 97.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. LCMS (M+H)  + = + 330.1.
Step 5: 7-iodo-2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (compound 150-5)
The title compound () 380 mg, 65.9 %was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = + 456.0.
Step 6: 4- (2- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 150)
Compound 150 (35 mg, 39.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.42-8.35 (m, 2 H) , 8.15-8.08 (m, 2 H) , 7.55-7.47 (m, 2 H) , 7.42-7.36 (m, 2 H) , 7.21-7.14 (m, 2 H) , 6.89-6.81 (m, 2 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.98-2.84 (m, 4 H) . LCMS (M+H)  + = 477.1.
Example 151: N, N-dimethyl-4- ( [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] methyl) benzamide (Compound 151)
Figure PCTCN2019090922-appb-000262
Step 1: 4- [hydroxy ( [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] ) methyl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 151-1)
In a 30-mL sealed tube, a mixture of 1-methyl-4- (4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) piperazine (500 mg, 1.53 mmol, 1 eq. ) , 4-formyl-N, N-dimethylbenzamide (360 mg, 1.93 mmol, 1.26 eq. ) and KOH (656 mg, 11.69 mmol, 7.62 eq. ) in MeOH (27 mL) was stirred for 24 h at 30 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure and the residue was purified by reverse flash chromatography (eluted with acetonitrile in water from 1%to 95%gradient) to afford the title compound (107 mg, 14.6 %) . LCMS (M+H)  + = 471.2.
Step 2: N, N-dimethyl-4- ( [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] methyl) benzamide (Compound 151)
In a 25 mL sealed tube, to a solution of 4- [hydroxy ( [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] ) methyl] -N, N-dimethylbenzamide (25.2 mg, 0.05 mmol, 1 eq. ) in dichloromethane (4 mL) , were added TFA (57.4 mg, 0.50 mmol, 9.50 eq. ) and Et 3SiH (57 mg, 0.49 mmol, 9.25 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 85 ℃ in an oil bath. The mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography (eluted with acetonitrile in water from 1%to 80%gradient) to afford compound 151 (21.1 mg, 87.0 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 8.03-7.95 (m, 2 H) , 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.47-7.41 (m, 2 H) , 7.34-7.27 (m, 2 H) , 7.09-7.01 (m, 2 H) , 4.16 (s, 2 H) , 3.29-3.17 (m, 4 H) , 2.96-2.87 (m, 6 H) , 2.50-2.43 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 455.1.
Example 152: N, N-dimethyl-4- (1- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) ethyl) benzamide (Compound 152)
Figure PCTCN2019090922-appb-000263
In a 50-mL round-bottom flask, 4- [hydroxy ( [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] ) methyl] -N, N-dimethylbenzamide (43.5 mg, 0.092 mmol, 1 eq. ) was added to SOCl 2 (5 mL, 65.479 mmol, 712 eq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃, and then concentrated under reduce pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (15 mL) , which was cooled to -40 ℃. To the mixture was added AlMe 3 solution (2 M in toluene, 0.18 ml, 0.36 mmol) drop wise. The resulting mixture was stirred for  3 h at 0 ℃. The reaction was quenched with sat. NH 4Cl solution at 0 ℃, extracted with dichloromethane (3 X 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by reverse flash chromatography (eluted with acetonitrile in water from 1%to 95%gradient in 40 min) to afford compound 152 (17.5 mg, 40 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 7.99-7.91 (m, 2 H) , 7.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H) , 7.35-7.27 (m, 2 H) , 7.08-7.00 (m, 2 H) , 4.58-4.48 (m, 1 H) , 3.25-3.14 (m, 4 H) , 2.95-2.87 (m, 6 H) , 2.50-2.43 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) , 1.77 (d, J = 7.3 Hz, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 469.2.
Example 153: 3- (2'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-
yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 153)
Figure PCTCN2019090922-appb-000264
Compound 153 (27.5 mg, 5.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from compound 1-3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.94 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.85-7.79 (m, 2 H) , 7.66-7.60 (m, 2 H) , 7.60-7.53 (m, 2 H) , 7.40-7.31 (m, 2 H) , 7.13 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1 H) , 7.10-7.01 (m, 3 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.25-3.09 (m, 4 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 475.2.
Example 154: 3- (2'-methyl- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 154)
Figure PCTCN2019090922-appb-000265
Compound 154 (43 mg, 21.2 %) was prepared in a manner similar to that in Example 153.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.36-7.25 (m, 4 H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 3.23-3.16 (m, 4 H) , 2.54-2.45 (m, 4 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 459.3.
Example 155: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (piperidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 155)
Figure PCTCN2019090922-appb-000266
Step 1: 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperidine (compound 155-1)
The title compound (150 mg, 37.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 2- (4-bromophenyl) piperidine.
Step 2: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (piperidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 155)
Compound 155 (14 mg, 6.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.60-3.53 (m, 1 H) , 3.22-3.16 (m, 4 H) , 3.12-3.04 (m, 1 H) , 2.74-2.64 (m, 1 H) , 2.51-2.45 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) , 1.84-1.80 (m, 1 H) , 1.77-1.70 (m, 1 H) , 1.62-1.55 (m, 1 H) , 1.52-1.32 (m, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 452.1. HPLC: 254 nm, 97.0 %.
Example 156: N, N-diethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 156)
Figure PCTCN2019090922-appb-000267
Compound 156 (4 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from compound 1-3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1 H) , 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.22-3.13 (m, 8 H) , 2.49-2.42 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.17-1.07 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  + = 468.1. HPLC: 254 nm, 98.3 %.
Example 157: N-cyclopropyl-N-methyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -
1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 157)
Figure PCTCN2019090922-appb-000268
Compound 157 (26.4 mg, 16.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N-cyclopropyl-N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.87-7.80 (m, 2 H) , 7.66-7.55 (m, 4 H) , 7.09-7.01 (m, 2 H) , 3.12-3.20 (m, 4 H) , 3.03-2.97 (m, 4 H) , 2.49-2.42 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 0.64-0.60 (m, 2 H) , 0.44-0.50 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 466.2.
Example 158: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 158)
Figure PCTCN2019090922-appb-000269
Compound 158 (12 mg, 4.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1 H) , 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.48-3.28 (m, 5 H) , 3.26-3.13 (m, 6 H) , 2.95 (s, 3 H) , 2.50-2.41 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.83-1.77 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 498.3.
Example 159: N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 159)
Figure PCTCN2019090922-appb-000270
Compound 159 (50 mg, 30.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.68-7.60 (m, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.70-3.40 (m, 4 H) , 3.22-3.19 (m, 7 H) , 3.02 (s, 3 H) , 2.50-2.46 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 484.5.
Example 160: 3, 5-difluoro-N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 160)
Figure PCTCN2019090922-appb-000271
Compound 160 (9 mg, 6.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3, 5-difluoro-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.20-3.11 (m, 4 H) , 3.03-2.93 (m, 6 H) , 2.49-2.40 (m, 4 H) , 2.21 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 476.5.
Example 161: N, N, 3-trimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 161)
Figure PCTCN2019090922-appb-000272
Step 1: N, N, 3-trimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (compound 161-1)
To a solution of 3-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (385 mg, 1.395 mmol, 1.20 eq. ) , N, N-diisopropyl-ethylamine (325 mg, 2.389 mmol, 2.05 eq. ) , HATU (700 mg, 1.749 mmol, 1.50 eq. ) in DMF (10 mL) was added dimethylamine hydrochloride (100 mg, 1.165 mmol, 1 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 5 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate : MeOH = 1 : 1) to afford the title compound (120 mg, 34.2 %) . LC-MS (M+H)  + = 290.0.
Step 2: N, N, 3-trimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 161)
Compound 161 (18.5 mg, 12.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.33-7.29 (m, 1 H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.21-3.13 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.49-2.44 (m, 4 H) , 2.38 (s, 3 H) , 2.23 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 454.4.
Example 162: N, N-dimethyl-5- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) picolinamide (Compound 162)
Figure PCTCN2019090922-appb-000273
Compound 162 (18.5 mg, 12.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from compound 106-3 and compound 1-3.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.36-8.33 (m, 1 H) , 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.68-7.63 (m, 3 H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 3.22-3.16 (m, 4 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.06 (s, 3 H) , 2.49-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 441.3.
Example 163: N, N-dimethyl-5- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidine-2-carboxamide (Compound 163)
Figure PCTCN2019090922-appb-000274
Compound 163 (48.1 mg, 20.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine-2-carboxamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1 H) , 9.35 (s, 2 H) , 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.36-3.16 (m, 4 H) , 3.06 (s, 3 H) , 2.90 (s, 3 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 442.3.
Example 164: 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) oxazole (Compound 164)
Figure PCTCN2019090922-appb-000275
Compound 164 (30 mg, 20 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.57-8.50 (m, 1 H) , 8.47-8.41 (m, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 8.10-8.01 (m, 3 H) , 8.01-7.93 (m, 2 H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) ,  7.39 (s, 1 H) , 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 3.24-3.13 (m, 4 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 436.2.
Example 165: 2- (dimethylamino) -N-methyl-N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) acetamide (Compound 165)
Figure PCTCN2019090922-appb-000276
Compound 165 (21.9 mg, 16.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1 H) , 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 3.23-3.12 (m, 7 H) , 2.97-2.85 (m, 2 H) , 2.47-2.39 (m, 4 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.14-2.04 (m, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 483.2.
Example 166: 2- (dimethylamino) -N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) acetamide (Compound 166)
Figure PCTCN2019090922-appb-000277
Compound 166 (39.1 mg, 28.6 %) was prepared from example 13 and 2- (dimethylamino) acetic acid.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 9.75 (s, 1 H) , 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.86-7.58 (m, 6 H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.24-3.15 (m, 4 H) , 3.09 (s, 2 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.30 (s, 6 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 469.3.
Example 167: 3-methyl-1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) urea (Compound 167)
Figure PCTCN2019090922-appb-000278
Compound 167 (2.7 mg, 8.1 %) was prepared from example 13.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1 H) , 8.54-8.44 (m, 2 H) , 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.67-7.56 (m, 4 H) , 7.53-7.43 (m, 2 H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 5.99 (d, J = 4.8 Hz, 1  H) , 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 4 H) , 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 3 H) , 2.52-2.40 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 441.3.
Example 168: 1, 3-dimethyl-1- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) urea (Compound 168)
Figure PCTCN2019090922-appb-000279
Compound 168 (2.8 mg, 29.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1, 3-dimethyl-1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.82-7.76 (m, 2 H) , 7.65-7.59 (m, 2 H) , 7.36-7.29 (m, 2 H) , 7.09-7.02 (m, 2 H) , 5.96-5.89 (m, 1 H) , 3.23-3.16 (m, 7 H) , 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 455.4.
Example 169: 1, 1-dimethyl-3- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) urea (Compound 169)
Figure PCTCN2019090922-appb-000280
Compound 169 (13.9 mg, 5.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3, 3-dimethyl-1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1 H) , 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.35-8.27 (m, 2 H) , 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.68-7.50 (m, 6 H) , 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4 H) , 2.95 (s, 6 H) , 2.46 (s, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 455.1.
Example 170: 3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) urea (Compound 170)
Figure PCTCN2019090922-appb-000281
Compound 170 (26.8mg, 9.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] urea.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1 H) , 8.68 (s, 1 H) ,  8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.67-7.57 (m, 3 H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.13-6.03 (m, 1 H) , 3.26-3.14 (m, 6 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.39-2.29 (m, 2 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.19 (s, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 498.2.
Example 171: N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanesulfonamide (Compound 171)
Figure PCTCN2019090922-appb-000282
Compound 171 (45 mg, 28.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) p henyl] methanesulfonamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 9.69 (s, 1 H) , 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.79-7.72 (m, 2 H) , 7.66-7.59 (m, 2 H) , 7.34-7.27 (m, 2 H) , 7.08-7.01 (m, 2 H) , 3.31 (s, 3 H) , 3.22-3.15 (m, 4 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 462.1.
Example 172: N- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) cyclopropanesulfonamide (Compound 172)
Figure PCTCN2019090922-appb-000283
Step 1: N- (4-bromophenyl) cyclopropanesulfonamide (compound 172-1)
To a stirred solution of 4-bromoaniline (240 mg, 1.40 mmol, 0.33 eq. ) and pyridine (1.02 g, 12.90 mmol, 3.02 eq. ) in dichloromethane (20 mL) was added cyclopropanesulfonyl chloride (600 mg, 4.27 mmol, 1 eq. ) by dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 1 : 1) to afford the title compound (400 mg, 28.2 %) .
Step 2: N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] cyclopropanesulfonamide (compound 172-2)
The title compound (320 mg, 77.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- (4-bromophenyl) cyclopropanesulfonamide. LCMS (M+H)  + = 322.0.
Step 3: N- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) cyclopropanesulfonamide (Compound 172)
Compound 172 (31.6 mg, 20.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 9.70 (s, 1 H) , 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.79-7.72 (m, 2 H) , 7.66-7.58 (m, 2 H) , 7.37-7.30 (m, 2 H) , 7.09-7.01 (m, 2 H) , 3.25-3.11 (m, 4 H) , 2.69-2.58 (m, 1 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 0.99-0.92 (m, 4 H) . LCMS (M+H)  + = 488.3.
Example 173: N- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) propane-1-sulfonamide (Compound 173)
Figure PCTCN2019090922-appb-000284
Step 1: N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propane-1-sulfonamide (compound 173-1)
The title compound (350 mg, 61.4 %) was prepared in a manner similar to that in Example 172 step 1 and step 2.
Step 2: N- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) propane-1-sulfonamide (Compound 173)
Compound 173 (57.3 mg, 24.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 9.77 (s, 1 H) , 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.34-7.27 (m, 2 H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.23-3.16 (m, 4 H) , 3.13-3.04 (m, 2 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.79-1.65 (m, 2 H) , 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 409.3.
Example 174: N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) butane-1-sulfonamide (Compound 174)
Figure PCTCN2019090922-appb-000285
Step 1: N- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) butane-1-sulfonamide (compound 174-1)
The title compound (360.0 mg, 54.7 %) was prepared in a manner similar to that in Example 172 step 1 and step 2. LC-MS (M+H 2O)  + = 357.1.
Step 2: N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) butane-1-sulfonamide (Compound 174)
Compound 174 (58.4 mg, 68 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 9.76 (s, 1 H) , 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.79-7.71 (m, 2 H) , 7.66-7.60 (m, 2 H) , 7.34-7.27 (m, 2 H) , 7.08-7.01 (m, 2 H) , 3.23-3.16 (m, 4 H) , 3.14-3.06 (m, 2 H) , 2.50-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.74-1.62 (m, 2 H) , 1.44-1.30 (m, 2 H) , 0.89-0.81 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 504.2.
Example 175: N- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) cyclopentanesulfonamide (Compound 175)
Figure PCTCN2019090922-appb-000286
Step 1: N- (4-bromophenyl) cyclopentanesulfonamide (compound 175-1)
The title compound (110 mg, 24.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 172 step 1 from 4-bromoaniline and cyclopentanesulfonyl chloride. LC-MS (M+H)  + = 304.0.
Step 2: N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] cyclopentanesulfonamide (compound 175-2)
The title compound (70 mg, 73.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- (4-bromophenyl) cyclopentanesulfonamide. LC-MS (M+H)  + = 350.3.
Step 3: N- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) cyclopentanesulfonamide (Compound 175)
Compound 175 (15.7 mg, 19.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.82 (s, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 2 H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.34-7.30 (m, 2 H) , 7.06-7.01 (m, 2 H) , 3.60-3.52 (m, 1 H) , 3.21-3.14 (m, 4 H) , 2.49-2.44 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.98-1.81 (m, 4 H) , 1.71-1.61 (m, 2 H) , 1.59-1.47 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 516.3.
Example 176: 4-methoxy-N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) benzenesulfonamide (Compound 176)
Figure PCTCN2019090922-appb-000287
Step 1: N- (4-bromophenyl) -4-methoxybenzenesulfonamide (compound 176-1)
The title compound (1.3 g, 68.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 172 step 1 from 4-bromoaniline and 4-methoxybenzene-1-sulfonyl chloride. LC-MS (M+H)  + = 341.9.
Step 2: 4-methoxy-N- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) benzenesulfonamide (compound 176-2)
The title compound (1.25 g, 95.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- (4-bromophenyl) -4-methoxybenzene-1-sulfonamide. LC-MS (M+H)  + = 389.9.
Step 3: 4-methoxy-N- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) benzenesulfonamide (Compound 176)
Compound 176 (12 mg, 9.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) , 10.25 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.40 (d, J = 4.2 Hz, 1 H) , 7.6-7.8 (m, 7 H) , 7.05-7.22 (m, 6 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.26-3.23 (m, 4 H) , 2.52-2.48 (m, 4 H) , 2.22-2.18 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 554.2.
Example 177: N- [1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) ethyl] ethane-1-sulfonamide (Compound 177)
Figure PCTCN2019090922-appb-000288
Step 1: N- [1- (4-bromophenyl) ethyl] ethane-1-sulfonamide (compound 177-1)
The title compound (1.1 g, 48.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 172 step 1 from 1- (4-bromophenyl) ethan-1-amine and ethanesulfonyl chloride. LC-MS (M+H)  + = 291.0.
Step 2: N- [1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] ethane-1-sulfonamide (compound 177-2)
The title compound (600 mg, 53.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- [1- (4-bromophenyl) ethyl] ethane-1-sulfonamide. LC-MS (M+H)  + = 296.0.
Step 3: N- [1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) ethyl] ethane-1-sulfonamide (Compound 177)
Compound 177 (19.7 mg, 13.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.77-7.71 (m, 3 H) , 7.66-7.59 (m, 2 H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.09-7.02 (m, 2 H) , 4.55-4.43 (m, 1 H) , 3.23-3.16 (m, 4 H) , 2.91-2.77 (m, 1 H) , 2.76-2.63 (m, 1 H) , 2.52-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 504.2.
Example 178: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 178)
Figure PCTCN2019090922-appb-000289
Step 1: 3- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 178-1)
The title compound (800 mg, 53.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 388.2.
Step 2: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 178)
Compound 178 (75 mg, 60.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 136 step 2 from 1-methyl-4- [4- [3- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 3.23-3.14 (m, 4 H) , 2.91-2.83 (m, 2 H) , 2.83-2.72 (m, 1 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.26-2.20 (m, 6 H) , 2.10-2.00 (m, 2 H) , 1.99-1.91 (m, 2 H) , 1.79-1.68 (m, 2H) . LCMS (M+H)  + = 390.2.
Example 179: 3- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) propan-1-amine (Compound 179)
Figure PCTCN2019090922-appb-000290
Step 1: 2- (3- (4-bromophenoxy) propyl) isoindoline-1, 3-dione (compound 179-1)
To a solution of 2- (3-hydroxypropyl) -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione (2.052 g, 9.499 mmol, 1 eq. ) , 4-bromophenol (1.73 g, 9.999 mmol, 1.05 eq. ) , PPh 3 (3.94 g, 15.009 mmol, 1.58 eq. ) in THF (25 mL) , was added DEAD (2.35 mL, 13.494 mmol, 1.42 eq., 95%) . The mixture was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 1 : 1) to afford the title compound (1.5 g, 27.3 %) . LCMS (M+H)  + =360.1.
Step 2: 2- (3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) propyl) isoindoline-1, 3-dione (compound 179-2)
The title compound (520 mg, 93.9 %) was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from 2- [3- (4-bromophenoxy) propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione. LCMS (M+H)  + = + 408.2.
Step 3: 2- (3- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) propyl) isoindoline-1, 3-dione (compound 179-3)
The title compound (50 mg, 10.8 %) was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 572.4.
Step 4: 3- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) propan-1-amine (Compound 179)
To a solution of 2- [3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione (38 mg, 0.06 mmol, 1 eq. ) in EtOH (9 mL) was added hydrazine hydrate (66.6 mg, 1.13 mmol, 17.72 eq. ) . The mixture was stirred for 3 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to afford Compound 179 (10 mg, 35.2 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1 H) , 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.06-7.02 (m, 4 H) , 4.11-3.99 (m, 2 H) , 3.23-3.08 (m, 4 H) , 2.74-2.71 (m, 2 H) , 2.54-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.91-1.76 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 442.4.
Example 180: Dimethyl [2- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) ethyl] amine (Compound 180)
Figure PCTCN2019090922-appb-000291
Compound 180 (26.8 mg, 15.6 %) was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from dimethyl ( [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] ethyl] ) amine.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1 H) , 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.72-7.55 (m, 4 H) , 7.09-6.98 (m, 4 H) , 4.10-4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) , 3.20-3.16 (m, 4 H) , 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) , 2.48-2.44 (m, 4 H) , 2.23 (s, 9 H) . LCMS (M+H)  + = 456.3.
Example 181: N, N-dimethyl-2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) acetamide (Compound 181)
Figure PCTCN2019090922-appb-000292
Compound 181 (20 mg, 7.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N, N-dimethyl-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] acetamide.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.71-7.63 (m, 2 H) , 7.67-7.56 (m, 2 H) , 7.08-6.97 (m, 4 H) , 4.83 (s, 2 H) , 3.22-3.15 (m, 4 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 470.0.
Example 182: N, N-dimethyl-3- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) propanamide (Compound 182)
Figure PCTCN2019090922-appb-000293
Compound 182 (22.9 mg, 5.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N, N-dimethyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propanamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1 H) , 8.49 (s, 1 H) , 8.29  (s, 1 H) , 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.03 (t, J = 9.4 Hz, 4 H) , 4.28-4.20 (m, 2 H) , 3.22-3.15 (m, 4 H) , 3.02 (s, 3 H) , 2.88-2.78 (m, 5 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 484.3. HPLC: 254 nm, 98.4 %.
Example 183: 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethanamine (Compound 183)
Figure PCTCN2019090922-appb-000294
Step 1: tert-butyl (2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethyl) carbamate (compound 183-1)
The title compound (180 mg, 39.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 528.4.
Step 2: 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethanamine (Compound 183)
Compound 183 (42.2 mg, 27.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 121 step 3 from tert-butyl N- [2- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) ethyl] carbamate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1 H) , 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.12-7.00 (m, 4 H) , 5.71-5.21 (m, 2 H) , 4.11-3.99 (m, 2 H) , 3.22-3.15 (m, 4 H) , 3.09-3.03 (m, 2 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 428.3.
Example 184: N, N-dimethyl-2- (5- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyridin-2-yloxy) ethanamine (Compound 184)
Figure PCTCN2019090922-appb-000295
Compound 184 (44.5 mg, 32.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine and dimethyl (2- [ [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] oxy] ethyl) amine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.60-8.51 (m, 2 H) , 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.15-8.09 (m, 1 H) , 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 4.38 (t, J = 7.8 Hz, 2 H) , 3.23- 3.17 (m, 4 H) , 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.22 (s, 9 H) . LCMS (M+H)  + = 457.2.
Example 185: 3- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 185)
Figure PCTCN2019090922-appb-000296
Compound 185 (4.5 mg, 2.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 3.33-3.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.24-3.17 (m, 4 H) , 2.52-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 461.2.
Example 186: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 186)
Figure PCTCN2019090922-appb-000297
Compound 186 (21.2 mg, 21.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 2- (4-methanesulfonylphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) , 8.11-8.04 (m, 2 H) , 7.99-7.92 (m, 2 H) , 7.68-7.61 (m, 2 H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.31 (s, 3 H) , 3.22-3.16 (m, 4 H) , 2.50-2.44 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) .
Example 187: 3- (4- (cyclopropylsulfonyl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 187)
Figure PCTCN2019090922-appb-000298
Compound 187 (15 mg, 7.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 2- [4- (cyclopropanesulfonyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) ,  8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) , 8.11-8.04 (m, 2 H) , 7.96-7.88 (m, 2 H) , 7.69-7.61 (m, 2 H) , 7.10-7.01 (m, 2 H) , 3.24-3.15 (m, 4 H) , 2.93-2.82 (m, 1 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) , 1.20-1.03 (m, 4 H) . LCMS (M+H)  + = 473.0.
Example 188: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) bnzenesulfonamide (Compound 188)
Figure PCTCN2019090922-appb-000299
Compound 188 (52.9 mg, 23.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzenesulfonamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1 H) , 8.59-8.46 (m, 2 H) , 8.19-8.06 (m, 3 H) , 7.84-7.75 (m, 2 H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 3.25-3.16 (m, 4 H) , 2.67 (s, 6 H) , 2.52-2.44 (m, 4 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 476.1.
Example 189: N, N-dimethyl-4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) methyl) benzamide (Compound 189)
Figure PCTCN2019090922-appb-000300
Step 1: 4- (hydroxy (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) methyl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 189-1)
The title compound (680 mg, 84.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 151 step 1 from 4-formyl-N, N-dimethylbenzamide and 1-methyl-4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 470.2.
Step 2: N, N-dimethyl-4- ( (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) methyl) benzamide (Compound 189)
Compound 189 (15 mg, 26.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 151 step 2 from 4- [hydroxy ( [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] ) methyl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1 H) , 8.45-8.39 (m, 1 H) , 8.00-7.95 (m, 1 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.42-7.34 (m, 2 H) , 7.35-7.26 (m, 3 H) , 7.05-6.98 (m, 2 H) , 4.13 (s, 2 H) , 3.21-3.14 (m, 4 H) , 3.00-2.79 (m, 6 H) , 2.54-2.43 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 454.4.
Example 190: N, N-dimethyl-4- (1- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethyl) benzamide (Compound 190)
Figure PCTCN2019090922-appb-000301
Compound 190 (4 mg, 5.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 152 step 1 from 4- [hydroxy ( [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] ) methyl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.45 (s, 1 H) , 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.45-7.36 (m, 5 H) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.02-6.96 (m, 2 H) , 4.48-4.38 (m, 1 H) , 3.19-3.12 (m, 4 H) , 3.00-2.81 (m, 6 H) , 2.50-2.43 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) , 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 468.5.
Example 191: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 191)
Figure PCTCN2019090922-appb-000302
Step 1: 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 191-1)
The title compound (1.0 g, 67.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 307.0.
Step 2: 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 191-2)
The title compound (600 mg, 54.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 433.1.
Step 3: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 191)
Compound 191 (18.6 mg, 14.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.60-7.44 (m, 4 H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.03-2.98 (m, 6 H) , 2.92-2.85 (m, 4 H) , 2.53-2.45 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 454.5.
Example 192: (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 192)
Figure PCTCN2019090922-appb-000303
Step 1: (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl) phenyl) boronic acid (compound 192-1)
The title compound (550 mg, 75.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 and step 2 from 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane. LC-MS (M+H)  + = 248.1.
Step 2: (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 192)
Compound 192 (47.3 mg, 40.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.60-7.51 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.70 (s, 4 H) , 4.55 (brs, 2 H) , 4.24 (s, 2 H) , 3.37-3.33 (m, 4 H) , 2.91-2.86 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 508.3.
Example 193: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 193)
Figure PCTCN2019090922-appb-000304
Step 1: [4- [ (3-methoxypropyl) (methyl) carbamoyl] phenyl] boronic acid (compound 193-1)
The title compound (50 mg, 81.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 112 step 1 and step 2 from 3-methoxypropyl-methylamine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 252.2.
Step 2: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 193)
Compound 193 (15.9 mg, 10.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.47-7.44 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 3.66-3.35 (m, 5 H) , 3.31-3.07 (m,  4 H) , 2.98 (s, 3 H) , 2.91-2.88 (m, 4 H) , 2.56-2.53 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.82-1.79 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 512.7.
Example 194: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 194)
Figure PCTCN2019090922-appb-000305
Step 1: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 194-1)
The title compound (4.8 g, 58.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 321.3.
Step 2: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 194-2)
The title compound (992 mg, 17.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 447.3
Step 3: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 194)
Compound 194 (14.6 mg, 24 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.37 (s, 2 H) , 3.09-3.04 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.49-2.44 (m, 4 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.27 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 468.5.
Example 195: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3-methoxypropyl) -N-methylbenzamide (Compound 195)
Figure PCTCN2019090922-appb-000306
Compound 195 (16.6 mg, 8.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2 H) , 7.37 (s, 2 H) , 3.54-3.16 (m, 7 H) , 3.09-3.02 (m, 4 H) , 2.98 (s, 3 H) , 2.47-2.40 (m, 4 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.25 (s, 3 H) , 1.84-1.79 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 526.1.
Example 196: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide (Compound 196)
Figure PCTCN2019090922-appb-000307
Compound 196 (9.6 mg, 3.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.37 (s, 2 H) , 3.33-3.28 (m, 4 H) , 3.10-3.05 (m, 4 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.39-2.35 (m, 8 H) , 2.32-2.27 (m, 8 H) , 2.04-2.00 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 525.4.
Example 197: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-ethyl-N-methylbenzamide (Compound 197)
Figure PCTCN2019090922-appb-000308
Compound 197 (20 mg, 8.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.37 (s, 2 H) , 3.46-3.30 (m, 2 H) , 3.07-3.04 (m, 4 H) , 2.97 (s, 3 H) , 2.45-2.43 (m, 4 H) , 2.26 (s, 6 H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 482.4; HPLC: 254 nm, 98.7 %.
Example 198: 1- (2, 6-dimethyl-4- [3- [4- (pyridin-2-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (Compound 198)
Figure PCTCN2019090922-appb-000309
Step 1: 2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyridine (compound 198-1)
The title compound (317 mg, 90.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 2- (4-bromophenyl) pyridine (250 mg, 1.015 mmol, 1 eq. ) . LC-MS (M+H)  + = 282.1.
Step 2: 1- (2, 6-dimethyl-4- [3- [4- (pyridin-2-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (Compound 198)
Compound 198 (18.6 mg, 11.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 8.01 (d, J =6.9 Hz, 2 H) , 7.95-7.85 (m, 3 H) , 7.39-7.36 (m, 3 H) , 3.10-3.03 (m, 4 H) , 2.47-2.43 (m, 4 H) , 2.40-2.35 (m, 6 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 474.2.
Example 199: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyridin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 199)
Figure PCTCN2019090922-appb-000310
Step 1: 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) pyridine (compound 199-1)
The title compound (283 mg, 74.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 3- (4-bromophenyl) pyridine. LC-MS (M+H)  + = 282.2.
Step 2: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyridin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 199)
Compound 199 (26.7 mg, 12 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.97 (s, 1 H) , 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.17-8.11 (m, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.55-7.47 (m, 1 H) , 7.38 (s, 2 H) , 3.13-3.03 (m, 4 H) , 2.47-2.40 (m, 4 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.25 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 474.3.
Example 200: 1- (2, 6-dimethyl-4- [3- [4- (pyridin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (Compound 200)
Figure PCTCN2019090922-appb-000311
Step 1: 4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyridine (compound 200-1)
The title compound (320 mg, 77.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 4- (4-bromophenyl) pyridine. LC-MS (M+H)  + = 282.2.
Step 2: 1- (2, 6-dimethyl-4- [3- [4- (pyridin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (Compound 200)
Compound 200 (15.3 mg, 8.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.68-8.62 (m, 2 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.99-7.88 (m, 4 H) , 7.81-7.75 (m, 2 H) , 7.39 (s, 2 H) , 3.08-3.02 (m, 4 H) , 2.46-2.42 (m, 4 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.25 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 474.3.
Example 201: N- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) cyclopropanesulfonamide (Compound 201)
Figure PCTCN2019090922-appb-000312
Compound 201 (12.9 mg, 7.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.39-7.31 (m, 4 H) , 3.07 (br s, 4 H) , 2.68-2.60 (m, 1 H) , 2.51-2.45 (m, 4 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.30-2.26 (m, 3 H) , 1.00-0.92 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  + = 516.2.
Example 202: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 202)
Figure PCTCN2019090922-appb-000313
Step 1: 1- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine (compound 202-1)
The title compound (1.3 g, 42.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 141 step 1 from 4-bromo-2-methoxyaniline and bis (2-chloroethyl) (methyl) amine. LC-MS (M+H)  + = 285.0.
Step 2: 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine (compound 202-2)
The title compound (400 mg, 61.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 333.3.
Step 3: 1- (2-methoxy-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine (compound 202-3)
The title compound (320.0 mg, 76.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 323.2.
Step 4: 3-iodo-5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 202-4)
The title compound (210.0 mg, 57.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- (2-methoxy-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 449.1.
Step 5: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 202)
Compound 202 (26.0 mg, 13.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.60-8.55 (m, 1 H) , 8.46-8.41 (m, 1 H) , 8.03-7.97 (m, 1 H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.31-7.23 (m, 2 H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 3.05-2.99 (m, 10 H) , 2.51-2.45 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 470.3.
Example 203: 4- [5- [3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 203)
Figure PCTCN2019090922-appb-000314
Step 1: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (compound 203-1)
Into a 20-mL sealed tube were added 5-bromo-2-fluorobenzonitrile (200 mg, 0.950 mmol, 1 eq. ) , 1-methylpiperazine (120.19 mg, 1.140 mmol, 1.20 eq. ) , Cs 2CO 3 (651.61 mg,  1.900 mmol, 2.00 eq. ) and DMSO (5 mL) . The resulting mixture was stirred for 1 h at 120 ℃. The mixture was concentrated under reduce pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane /MeOH = 5 : 1) to afford the title compound (220 mg, 67.8 %) . LC-MS (M+H)  + = 280.1.
Step 2: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile (compound 203-2)
The title compound (100 mg, 43.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 328.2
Step 3: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzonitrile (compound 203-3)
The title compound (30 mg, 62.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 318.2.
Step 4: 5- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (compound 203-4)
The title compound (200 mg, 46.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 444.0.
Step 5: 4- [5- [3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 203)
Compound 203 (24.7 mg, 7.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid and 5- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 3.25-3.18 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.58-2.52 (m, 4 H) , 2.27 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 465.2.
Example 204: 4- (5- (4- (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 204)
Figure PCTCN2019090922-appb-000315
Step 1: 5- (4- (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 204-1)
The title compound (300 mg, 58.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 333.2
Step 2: 5- (4- (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 204-2)
The title compound (200 mg, 54.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 5- (4- (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 459.1.
Step 3: 4- (5- (4- (4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 204)
Compound 204 (12 mg, 8.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.66-7.58 (m, 2 H) , 7.52-7.45 (m, 2 H) , 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 3.23-3.16 (m, 4 H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.63-2.56 (m, 4 H) , 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 2 H) , 0.90-0.81 (m, 1 H) , 0.53-0.44 (m, 2 H) , 0.14-0.06 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 480.2.
Example 205: 4- (5- [4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 205)
Figure PCTCN2019090922-appb-000316
Step 1: (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) morpholine (compound 205-1)
The title compound (300 mg, 52.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 308.3.
Step 2: (2R, 6S) -4- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 205-2)
The title compound (200 mg, 43.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from (2R, 6S) -2, 6-dimethyl-4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) morpholine. LCMS (M+H)  + = 433.8.
Step 3: 4- (5- [4- [ (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 205)
Compound 205 (21.1 mg, 13.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from (2R, 6S) -4- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.65 (d, J = 8.61 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 3.80-3.59 (m, 4 H) , 3.02 (s, 6 H) , 2.36-2.25 (m, 2 H) , 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 455.4.
Example 206: 4- (5- (4- ( (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 206)
Figure PCTCN2019090922-appb-000317
Step 1: (2R, 6R) -4- (4- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 206-1)
The title compound (121.4 mg, 26.9%) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from (2R, 6R) -2, 6-dimethyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 308.1.
Step 2: (2R, 6R) -4- (4- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (compound 206-2)
The title compound (180 mg, 97.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from (2R, 6R) -2, 6-dimethyl-4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) morpholine. LCMS (M+H)  + = 434.0.
Step 3: 4- (5- (4- ( (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholino) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 206)
Compound 206 (49.0 mg, 20.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from (2R, 6R) -4- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -2, 6-dimethylmorpholine (230 mg, 0.53 mmol, 1 eq. ) and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.88-7.81 (m, 2 H) , 7.66-7.60 (m, 2 H) , 7.53-7.45 (m, 2 H) , 7.08-7.00 (m, 2 H) , 4.14-4.04 (m, 2 H) , 3.28-3.20 (m, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.95-2.86 (m, 2 H) , 1.26-1.20 (m, 6 H) . LCMS (M+H)  + = 455.0.
Example 207: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 207)
Figure PCTCN2019090922-appb-000318
Step 1: 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine (compound 207-1)
The title compound (750 mg, 80.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 376.3.
Step 2: 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (compound 207-2)
The title compound (600 mg, 90.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 502.2.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 207)
Compound 207 (20.0 mg, 12.6 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 3.21-3.14 (m, 4 H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.83-2.76 (m, 2 H) , 2.67-2.60 (m, 4 H) , 2.16-2.12 (m, 4 H) , 1.90-1.80 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (m, 2 H) , 1.51-1.37 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 523.5.
Example 208: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 208)
Figure PCTCN2019090922-appb-000319
Step 1: 4-bromophenethyl 4-methylbenzenesulfonate (compound 208-1)
To a stirred solution of 2- (4-bromophenyl) ethan-1-ol (4 g, 18.90 mmol, 1 eq. ) and pyridine (4.7 g, 56.70 mmol, 3 eq. ) in dichloromethane (100 mL) was added TsCl (5.7 g, 28.35 mmol, 1.5 eq. ) in portions. The mixture was stirred for 12 h at room temperature under  nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 10 : 1) to afford the title compound (5.0 g, 63.3 %) .  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.42-7.38 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 4 H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) , 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) .
Step 2: 1- (4-bromophenethyl) -4-methylpiperazine (compound 208-2)
Into a 20 mL sealed tube, a mixture of 2- (4-bromophenyl) ethyl 4-methylbenzene-1-sulfonate (1.6 g, 3.83 mmol, 1 eq. ) and 1-methylpiperazine (1.6 g, 15.31 mmol, 4 eq. ) in THF (15 mL) was stirred for 6 h at 90 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether : ethyl acetate = 5 : 1) to afford the title compound (0.8 g, 69.3 %) . LCMS (M+H)  + = 283.3.
Step 3: 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenethyl) piperazine (compound 208-3)
The title compound (1.2 g, 67.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 331.3.
Step 4: 5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 208-4)
The title compound (900 mg, 95.7 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 1-methyl-4- [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] piperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 321.0.
Step 5: 3-iodo-5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 208-5)
The title compound (700 mg, 63.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1-methyl-4- [2- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) ethyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 447.0.
Step 6: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 208)
Compound 208 (20 mg, 9.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.59-8.52 (m, 1 H) , 8.48-8.41 (m, 1 H) , 8.03-7.96 (m, 1 H) , 7.90-7.81 (m, 2 H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.52-7.43 (m, 2 H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 3.01-2.94 (m, 6 H) , 2.82-2.71 (m, 2 H) , 2.59-2.50 (m, 2 H) , 2.48-2.42 (m, 4 H) , 2.35-2.29 (m, 4 H) , 2.15 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 468.1.
Example 209: 4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 209)
Figure PCTCN2019090922-appb-000320
Step 1: 2- (4- (4- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol (compound 209-1)
The title compound (450 mg, 69.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2- [4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethan-1-ol and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 323.0.
Step 2: 2- (4- (4- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol (compound 209-2)
The title compound (100 mg, 28.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 2- [4- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol. LCMS (M+H)  + = 450.0.
Step 3: 4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 209)
Compound 209 (14 mg, 11.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid and 2- [4- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.67-7.59 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.10-7.01 (m, 2 H) , 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1 H) , 3.60-3.51 (m, 2 H) , 3.23-3.16 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.62-2.55 (m, 4 H) , 2.49-2.42 (m, 2 H) . LCMS (M+H)  + = 470.5.
Example 210: N, N-dimethyl-4- (5- [4- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 210)
Figure PCTCN2019090922-appb-000321
Step 1: 1-methyl-4- [ (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] piperazine (compound 210-1)
The title compound (320 mg, 95.8 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1-methyl-4- [ [4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 308.1.
Step 2: 1- [ (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] -4-methylpiperazine (compound 210-2)
The title compound (350 mg, 78.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1-methyl-4- [ (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 434.2.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- [4- [ (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 210)
Compound 210 (38 mg, 18.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 1- [ (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.90-. 82 (m, 2 H) , 7.76-7.69 (m, 2 H) , 7.52-7.45 (m, 2 H) , 7.44-7.37 (m, 2 H) , 3.50 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.42-2.37 (m, 8 H) , 2.16 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 455.1.
Example 211: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 211)
Figure PCTCN2019090922-appb-000322
Step 1: (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (compound 211-1)
To a solution of 4-bromo-2, 6-dimethylbenzoic acid (200 mg, 0.83 mmol, 1 eq. ) in dichloromethane (5 mL) was added oxalyl chloride (553.9 mg, 4.36 mmol, 5.26 eq. ) slowly at room temperature. Then DMF (10 mg, 0.14 mmol, 0.16 eq., 100%) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 1 h. The mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (5 mL) , to which were added 1-methylpiperazine (96.2 mg, 0.91 mmol, 1.10 eq. ) and N, N-diisopropyl-ethylamine (321.6 mg, 2.49 mmol, 3.00 eq. ) in sequence at room temperature. The mixture was stirred for 16 h. The mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with dichloromethane (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and  concentrated under reduced pressure to afford the title compound (120 mg, 40.4 %) . LC-MS (M+H)  + = 311.1.
Step 2: (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (compound 211-2)
The title compound (520 mg, 69.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from 1- (4-bromo-2, 6-dimethylbenzoyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 359.3.
Step 3: (2, 6-dimethyl-4- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (compound 211-3)
The title compound (630 mg, crude) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 349.3.
Step 4: 5- (3, 5-dimethyl-4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 211-4)
To a solution of 1- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzoyl) -4-methylpiperazine (200 mg, 0.514 mmol, 1 eq., 89.6%) in THF (15 mL) was added LiAlH 4 (65 mg, 1.627 mmol, 3.16 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was then stirred for 16 h at 80 ℃. The mixture was cooled down to room temperature and quenched with water (5 mL) slowly. The mixture was extracted with dichloromethane (3 X 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduce pressure to afford the title compound (140 mg, 40.2 %) . LC-MS (M+H)  + = 335.3.
Step 5: 5- (3, 5-dimethyl-4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 211-5)
The title compound (132.4 mg, 95.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 1- [ (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 461.4.
Step 6: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 211)
Compound 211 (26 mg, 16.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid and 1- [ (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) methyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.90-7.83 (m, 2 H) , 7.54-7.46 (m, 2 H) , 7.40 (s, 2 H) , 3.48 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.54-2.42 (m, 10 H) , 2.30-2.25 (m, 4 H) , 2.14 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 482.3.
Example 212: 4- (5- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 212)
Figure PCTCN2019090922-appb-000323
Step 1: 5- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 212-1)
The title compound (200 mg, 94.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 329.1.
Step 2: 3-iodo-5- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 212-2)
The title compound (210 mg, 67.9 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 5- [4- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 455.0.
Step 3: 4- (5- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 212)
Compound 212 (19 mg, 10.2 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 3-iodo-5- (4- (4-methoxyphenethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.72-7.65 (m, 2 H) , 7.53-7.45 (m, 2 H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.22-7.14 (m, 2 H) , 6.89-6.81 (m, 2 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.96-2.82 (m, 4 H) . LCMS (M+H)  + = 476.1.
Example 213: N, N-dimethyl-4- [5- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 213)
Step 1: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] pyrimidine (compound 213-1)
The title compound (180 mg, 52.5 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 4 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2- dioxaborolan-2-yl) pyrimidine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 295.2.
Step 2: 5- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidine (compound 213-2)
The title compound (170 mg, 76.0 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] pyrimidine. LC-MS (M+H)  + = 421.0.
Step 3: N, N-dimethyl-4- [5- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 213)
Compound 213 (10.2 mg, 8.4 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from 5- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1 H) , 8.82 (s, 2 H) , 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 3.83-3.76 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.41-2.36 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 442.2.
Example 214: : N, N-dimethyl-4- (5- [4- [N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetamido] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 214)
Figure PCTCN2019090922-appb-000325
Step 1: N- (4-bromophenyl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetamide (compound 214-1)
Into a 25-mL round-bottom flask were added 4-bromo-N-methylaniline (50 mg, 0.26 mmol, 1 eq. ) , 2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetic acid (63.8 mg, 0.38 mmol, 1.50 eq. ) , N, N-diisopropyl-ethylamine (138.9 mg, 1.02 mmol, 4.00 eq. ) and T 3P (487.4 mg, 0.77 mmol, 3.00 eq. ) in dichloromethane (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 30 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane : MeOH = 2 : 1) to afford the title compound (550 mg, 61.2 %) . LCMS (M+H)  + = 326.2.
Step 2: N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) acetamide (compound 214-2)
The title compound (704 mg, 85.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 109 step 1 from N- (4-bromophenyl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetamide. LCMS (M+H)  + = 374.4.
Step 3: N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) acetamide (compound 214-3)
Into a 100 mL sealed tube were added 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (250 mg, 1.205 mmol, 1 eq. ) , N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] acetamide (703.07 mg, 1.205 mmol, 1.00 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (164.06 mg, 0.181 mmol, 0.15 eq. ) , Cs 2CO 3 (826.81 mg, 2.411 mmol, 2.00 eq. ) , dioxane (15.00 mL) and H 2O (1.50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃ under argon atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with CHCl 3 : MeOH = 8 : 1) to afford the title compound (200 mg, 38.0 %) . LCMS (M+H)  + = 364.3.
Step 4: N- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetamide (compound 214-4)
The title compound (230 mg, 94.1 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 5 from N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) acetamide. LCMS (M+H)  + = 490.1.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- [4- [N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetamido] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 214)
Compound 214 (3 mg, 2.3 %) was prepared in a manner similar to that described in Example 106 step 6 from N- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetamide and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.13 (s, 1 H) , 8.62 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.92-7.82 (m, 4 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 3.28-3.17 (m, 3 H) , 3.02-2.99 (m, 8 H) , 2.39-2.35 (m, 4 H) , 2.27-2.22 (m, 4 H) , 2.12 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 511.2.
Example 215: N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- [4- [3- (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] acetamide (Compound 215)
Figure PCTCN2019090922-appb-000326
Compound 215 (11 mg, 9.2 %) was prepared in a manner similar to that in Example 214 from compound 214-4.  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1 H) , 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 4.73-4.68 (m, 4 H) , 4.58-4.53 (m, 2  H) , 4.26-4.22 (m, 2 H) , 3.24-3.20 (m, 3 H) , 3.00-2.95 (m, 2 H) , 2.39-2.34 (m, 4 H) , 2.26-2.22 (m, 4 H) , 2.11 (s, 3 H) . LCMS (M+H)  + = 565.3.
Example 216: (2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazol-4-yl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone (Compound 216)
Step 1: 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine
To a mixture of 4-bromo-2, 6-dimethylaniline (15 g, 75 mmol) and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrochloride (21.6 g, 112 mmol) in xylene (80 mL) was added TsOH (0.2 g, 1.2 mmol) . The mixture was refluxed for 17 h under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. The solid was collected by filtration and dissolved in MeOH (100 mL) . The solution was basified with saturated NaHCO 3 solution, extracted with ethyl acetate (3 X 200 mL) . The organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, then filtered. To the resulting solution was added activated carbon (10 g) . The mixture was stirred for 1 h and filtered. The filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : MeOH = 10 : 1) to give the title compound (12 g, 56%) . LC-MS (M+H)  + = 282.8, 284.9.
Step 2: 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine
To a mixture of 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine (4.0 g, 14 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (5.3 g, 21 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) were added AcOK (4.1 g, 42 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (500 mg, 0.7 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : MeOH = 15 : 1) to give the title compound (3.5 g, 76%) . LC-MS (M+H)  + = 331.0.
Step 3: 5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbaldehyde
To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbaldehyde (10.0 g, 44.4 mmol) in DMF (60 mL) was added NaH (60 %in oil, 2.4 g, 60 mmol) at 0 ℃ in portions. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. To the mixture was added (2- (chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane (11.1 g, 66.5 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 3 hours. The mixture was quenched with water (150 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 X 200 mL) . The combined organic layers were washed with water (3 X 200 mL) , brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, then filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography  (eluent with petroleum ether : ethyl acetate = 5 : 1) to give the title compound (13.6 g, 75%) . LC-MS (M+H)  + = 354.8, 356.7.
Step 4: methyl 2- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate
To a solution of 5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbaldehyde (5.0 g, 14 mmol) and methyl serinate hydrochloride (2.6 g, 17 mmol) in N, N-dimethylacetamide (30 mL) was added K 2CO 3 (2.4 g, 17 mmol) . The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was cooled to 0 ℃, then to the mixture were added CCl 3Br (8.3 g, 42 mmol) and DBU (6.4 g, 42 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 5 hours. The mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, then filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with petroleum ether : ethyl acetate = 5 : 1) to give the title compound (1.8 g, 25%) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 451.7, 453.7.
Step 5: methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate
To a solution of methyl 2- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate (1.8 g, 4.0 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added TFA (10 mL) dropwise. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was basified with saturated NaHCO 3 solution, extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with petroleum ether : ethyl acetate = 1 : 1) to give the title compound (1.1 g, 85%) . LC-MS (M+H)  + = 321.7, 323.7.
Step 6: 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride
To a mixture of methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate (700 mg, 2.2 mmol) and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine (870 mg, 2.6 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) and water (10 mL) were added K 2CO 3 (900 mg, 6.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (150 mg, 0.20 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled and diluted with water (30 mL) , washed with ethyl acetate (30 mL) . The inorganic layer was separated, acidified with HCl (2 M) to pH = 2. The aqueous layer was concentrated under vacuum, the residue was diluted with a mixture of dichloromethane (50 mL) and methanol (5 mL) . The resulting mixture was stirred for 10 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound (800 mg, 70%) . LC-MS (M+H)  + = 431.9.
Step 7: (2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazol-4-yl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
To a solution of 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride (100 mg, 0.21 mmol) , N, N-dimethylazetidin-3-amine dihydrochloride (70 mg, 0.40 mmol) and Et 3N (120 mg, 1.2 mmol) in DMF (10 mL) was added HATU (150 mg, 0.40 mmol) . The mixture was stirred for 3 hours. The mixture was diluted with NaOH solution (1 M, 30 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 30 mL) . The combined organic phase was washed with brine (3 X 30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : methanol : 25%ammonium hydroxide = 200 : 20 : 0.5) to give the title compound (40 mg, 36%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.52 (s, 1H) , 8.64 –8.58 (m, 3H) , 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 4.78 –4.70 (m, 1H) , 4.51 –4.43 (m, 1H) , 4.11 –4.03 (m, 1H) , 3.88 –3.79 (m, 1H) , 3.23 –3.09 (m, 5H) , 3.03 –2.74 (m, 4H) , 2.58 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) , 2.14 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 514.0. HPLC: 99.7%at 214 nm, 98.4%at 254 nm.
Example 217: 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethyloxazole-4-carboxamide hydrochloride (Compound 217)
Figure PCTCN2019090922-appb-000327
Example 217 was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5-(3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and dimethylamine hydrochloride to give the title compound (30 mg, 29 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H) , 10.39 (brs, 1H) , 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.28 –2.88 (m, 11H) , 2.71 (brs, 3H) , 2.39 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 458.9. HPLC: 96.3%at 214 nm, 98.0%at 254 nm.
Example 218: (2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazol-4-yl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 218)
Figure PCTCN2019090922-appb-000328
Example 218 was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and azetidin-3-ol to give the title compound (25 mg, 30%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H) , 8.66 –8.63 (m, 2H) , 8.61 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 5.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.61 –4.51 (m, 1H) , 4.47 –4.39
(m, 1H) , 4.30 –4.23 (m, 1H) , 3.83 –3.75 (m, 1H) , 3.12 –3.03 (m, 4H) , 2.47 –2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 486.9. HPLC: 100%at 214 nm, 98.9%at 254 nm.
Example 219: (2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazol-4-yl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 219)
Figure PCTCN2019090922-appb-000329
Example 219 (15 mg, 29 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 4.74 (brs, 4H) , 4.23 (s, 2H) , 3.10 –3.02 (m, 4H) , 2.46 –2.41 (m, 4H) , 2.39 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 512.9. HPLC: 90.0%at 214 nm, 94.9%at 254 nm.
Example 220: 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyloxazole-4-carboxamide (Compound 220)
Figure PCTCN2019090922-appb-000330
Example 220 (30 mg, 34 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and N1, N1, N2-trimethyl ethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 3.95 (brs, 1H) , 3.56 (brs, 1H) , 3.40 (brs, 1H) , 3.11 –3.03 (m, 4H) , 3.01 (brs, 2H) , 2.65 –2.56 (m, 1H) , 2.49 –2.43 (m, 5H) , 2.37 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.23 (brs, 2H) , 2.06 (brs, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 515.9. HPLC: 97.8%at 214 nm, 98.0%at 254 nm.
Example 221: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (2- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazol-4-yl) methanone (Compound 221)
Figure PCTCN2019090922-appb-000331
Step 1: 1- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound of step 1 (4.9 g, 86%) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 1 from 4-bromo-2-methoxyaniline and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methyl ethan-1-amine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 285.0, 287.0.
Step 2: 1- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound of step 2 (2.5 g, 56%) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 2 from 1- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) . LC-MS (M+H)  + =333.0.
Step 3: 2- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride
The title compound of step 3 (crude, 550 mg) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 6 from methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate (700 mg, 2.2 mmol) and 1- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + =433.8.
Step 4: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (2- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazol-4-yl) methanone
Example 221 (20 mg, 18%) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and N, N-dimethylazetidin-3-amine dihydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H) , 8.70 –8.60 (m, 3H) , 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.81 –4.72 (m, 1H) , 4.51 –4.44 (m, 1H) , 4.11 –4.02 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 –3.79 (m, 1H) , 3.19 –3.09 (m, 1H) , 3.01 (brs, 4H) , 2.51 (brs, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 516.0. HPLC: 97.8%at 214 nm, 98.6%at 254 nm.
Example 222: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 222)
Figure PCTCN2019090922-appb-000332
Step 1: (R) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) benzamide
4-bromobenzoic acid (25 g, 124 mmol) was dissolved in DMF (30 ml) . DIEA (32.2 g, 249 mmole) was added and stirred at room temperature. HATU (56.85 g, 149 mmol) and (R) -1-aminopropan-2-ol (10.28 g, 137 mmol) were added and stirred at room temperature overnight. DMF was removed in vacuum. Water (200 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (32 g, 99 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 258.0.
Step 2: (R) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) benzamide
(R) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) benzamide (32 g, 124 mmol) , TBDMSCl (22.42 g, 149 mmol) and TEA (25.05 g, 247.94 mmol) were dissolved in DCM (300 mL) and stirred at room temperature overnight. Water (200 ml) was added and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (44.7 g, 100 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 372.0.
Step 3: (R) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -N-methylbenzamide
(R) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) benzamide (44.7 g, 120 mmol) was dissolved in DMF (300 ml) . NaH (9.6 g, 240 mmol) was added at 0 ℃ under N 2 and stirred at 0 ℃ for 1 hr. MeI (25.6 g, 180 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water (600 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (46.4 g, 100 %) was received after concentration. LC-MS (M+H)  + = 386.0.
Step 4: (R) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide
TBAF (32 g, 122.4 mmol) was ) was dissolved in THF (400 mL) . (R) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -N-methylbenzamide (36.4 g, 94.2 mmol) was added at 0 ℃ and stirred room temperature for 3hrs. Water (400 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (24.5 g, 99.4%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 272.0.
Step 5: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
(R) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide (24.5 g, 90 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (45.7 g, 180 mmol) , KOAc (26.5 g, 270 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (3.3 g, 4.502 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (300 mL) and heated to 95 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum. Water (200 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (28.5 g, 99 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 320.0.
Step 6: 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (11.8 g, 60 mmol) , 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine (19 g, 60 mmol) , K 2CO 3 (16.6 g, 120 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (2.2 g, 3.0 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (200 mL) and H 2O (30 mL) and heated to 100 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum. The product (11.6 g, 63%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 307.0.
Step 7: 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (11.6 g, 37.9 mmol) was dissolved in DMF (150 mL) . NIS (11.1 g, 49 mmol) was added at 0 ℃ and stirred at room temperature overnight. Water (300 mL) was added and the product (16.37 g, 100%) was received by filtration. LC-MS (M+H)  + = 433.0.
Step 8: tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (16.37 g, 37.87 mmol) , Boc 2O (9.92 g, 45.44 mmol) and TEA (7.65 g, 75.74 mmol) were dissolved in THF (200 mL) . DMAP (92.53 mg, 0.757 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water (100 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (14 g, 70 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 533.0.
Step 9: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (4 g, 7.5mmol) , (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (3.36 g, 10.5 mmol) , K 2CO 3 (2.075 g, 15.0 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (275 mg, 0.376 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (60 mL) and H 2O (6 mL) and heated to 95 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum. Water (20 mL) was added and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine  and dried over Na 2SO 4. Example 222 (300 mg, 8%) was received by chromatography column on silica gel.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.68-7.39 (m, 4H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.87-4.82 (m, 1H) , 3.99-3.87 (m, 1H) , 3.49-3.46 (m, 1H) , 3.34-3.29 (m, 1H) , 3.03 (s, 3H) , 2.89 (s, 4H) , 2.51 (s, 2H) , 2.49 –2.39 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.11-0.89 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 498.0.
Example 223: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 223)
Figure PCTCN2019090922-appb-000333
Step 1: (S) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) benzamide
The title compound (12.84 g, 100%) was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 1 from 4-bromobenzoic acid and (S) -1-aminopropan-2-ol. LC-MS (M+H)  + = 258.0.
Step 2: (S) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) benzamide
The title compound (16.4 g, 88.5%) was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 2 from (S) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) benzamide. LC-MS (M+H)  + = 372.0.
Step 3: (S) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -N-methylbenzamide
The title compound (17 g, 99.8 %) was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 3 from (S) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 386.0.
Step 4: (S) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide
The title compound (12 g, 100 %) was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 4 from (S) -4-bromo-N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propyl) -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  + = 272.0.
Step 5: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound (11.8 g, 83.7 %) was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 5 from (S) -4-bromo-N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  + = 320.0.
Step 6: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 223 (495 mg, 10.58%) was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 9 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.63-7.36 (m, 4H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.88-4.83 (m, 1H) , 3.99-3.87 (m, 1H) , 3.49-3.46 (m, 1H) , 3.35-3.30 (m, 1H) , 3.03 (s, 3H) , 2.89 (s, 4H) , 2.52 (s, 2H) , 2.49 –2.37 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.11-0.89 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 498.0.
Example 224: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyloxazole-4-carboxamide (Compound 224)
Figure PCTCN2019090922-appb-000334
Example 224 (20 mg, 16 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.26 –7.20 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.01 –3.92 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.60 –3.51 (m, 1H) , 3.43 (brs, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.56 br (s, 2H) , 2.47 (brs, 4H) , 2.23 (brs, 2 H) , 2.20 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 517.9. HPLC: 97.1 %at 214 nm, 98.4 %at 254 nm.
Example 225: 5- (3- (4- (3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl) oxazol-2-yl) -1H-
pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 225)
Figure PCTCN2019090922-appb-000335
Step 1: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile
To a solution of 2-fluorobenzonitrile (10 g, 82 mmol) and 1-methylpiperazine (12 g, 120 mmol) in DMF (100 mL) was added K 2CO 3 (16.6 g, 120 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The mixture was cooled and diluted with water (300 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 200 mL) . The combined organic phases were washed with brine (3 X 200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified  by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : methanol = 20 : 1) to give the title compound (8.5 g, 51%) . LC-MS (M+H)  + = 202.0.
Step 2: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile
To a solution of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (4.5 g, 22 mmol) in EtOH (30 mL) was added Br 2 (7.0 g, 44 mmol) dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours after addition. The mixture was basified with saturated NaHCO 3 solution (50 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (4.2 g, 90%) . LC-MS (M+H)  + = 279.8, 281.8.
Step 3: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile
The title compound of step 3 (2.4 g, 49%) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 2 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) . LC-MS (M+H)  + =328.0.
Step 4: 2- (5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride
The title compound (280 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 6 from methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole -4-carboxylate and 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + =428.8.
Step 5: 5- (3- (4- (3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl) oxazol-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile
Example 225 (30 mg, 29 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and N, N-dimethyl azetidin-3-amine dihydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.65 –8.60 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.77 –4.69 (m, 1H) , 4.51 –4.44 (m, 1H) , 4.11 –4.03 (m, 1H) , 3.84 –3.78 (m, 1H) , 3.25 –3.16 (m, 4H) , 3.15 –3.07 (m, 1H) , 2.57 –2.52 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 510.9. HPLC: 98.5 %at 214 nm, 99.0 %at 254 nm.
Example 226: N, N-dimethyl-2- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxamide (Compound 226)
Figure PCTCN2019090922-appb-000336
Step 1: 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound of step 1 (8.1 g, 70 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 1 from 4-bromo-2-methylaniline and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 268.8, 270.8.
Step 2: 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine
 The title compound of step 2 (6.2 g, 55 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 2 from 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methylpiperazine and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) . LC-MS (M+H)  + =317.0.
Step 3: 2- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride
The title compound of step 3 (2.6 g, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 6 from methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate and 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine. LC-MS (M+H)  + =417.9.
Step 4: N, N-dimethyl-2- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxamide
Example 226 (400 mg, 40 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and dimethylamine hydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.91 (brs, 4H) , 2.53 (brs, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 444.9. HPLC: 96.2 %at 214 nm, 97.7 %at 254 nm.
Example 227: 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethyloxazole-4-carboxamide (Compound 227)
Figure PCTCN2019090922-appb-000337
Step 1: 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazine
The title compound of step 1 (2.5 g, 37 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 1 from 4-bromo-2, 6-dimethylaniline and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 268.8, 270.8.
Step 2: 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To a mixture of 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazine (1.2 g, 4.4 mmol) and 1-methylpiperidin-4-one (0.75 g, 6.6 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added NaBH (AcO)  3 (2.7 g, 13 mmol) . The mixture was stirred for 5 hours. The mixture was diluted with NaHCO 3 solution, extracted with dichloromethane (3 X 30 mL) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give the title compound (1.8 g, crude) . LC-MS (M+H)  + = 365.9, 367.9.
Step 3: 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound of step 3 (200 mg, 10 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 2 from 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) . LC-MS (M+H)  + = 414.0.
Step 4: 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride
The title compound (200 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 6 from methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine. LC-MS (M+H)  + =514.9.
Step 5: 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethyloxazole-4-carboxamide
Example 227 (60 mg, 31 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and dimethylamine hydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.05 (brs, 4H) , 3.01 (s, 3H) , 2.90 –2.82 (m, 2H) , 2.60 (brs, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.23 –2.18 (m, 5H) , 1.96 (brs, 2H) , 1.81 –1.74 (m, 2H) , 1.54-1.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 541.9. HPLC: 94.5 %at 214 nm, 96.7 %at 254 nm.
Example 228: 2- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethyloxazole-4-carboxamide (Compound 228)
Figure PCTCN2019090922-appb-000338
Step 1: 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
To a mixture of 1-bromo-4-chloro-2-methoxybenzene (3.5 g, 15.8 mmol) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (3.5 g, 15.8 mmol) in DMF (30 mL) were added K 2CO 3 (4.3 g, 31.1 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (500 mg, 0.68 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ over night under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (80 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 30 mL) . The combined organic layers was washed with water (950 mL) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (2.2 g, 61%) . LC-MS (M+H)  + = 237.9, 239.9.
Step 2: 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -1-methylpiperidine
To a solution of 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (2.2 g, 7.8 mmol) in EtOH (20 mL) were added AcOH (5 mL) and PtO 2 (50 mg, 0.22 mmol) . The mixture was stirred for 3 hours under hydrogen atmosphere (1 atm) . The mixture was filtered and concentrated. The residue was basified with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : MeOH = 15 : 1) to give the title compound (1.3 g, 69%) . LC-MS (M+H)  + = 239.9, 241.9.
Step 3: 4- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1-methylpiperidine
To a mixture of 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -1-methylpiperidine (1.3 g, 4.6 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.5 g, 5.9 mmol) in dioxane (30 mL) were added K 2CO 3 (1.2 g, 8.7 mmol) , Pd (X-phos) G2 (180 mg, 0.23 mmol) and X-Phos (220 mg, 0.46 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ over night under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (0.8 g, 52%) . LC-MS (M+H)  + = 332.0.
Step 4: 2- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride
The title compound of step 4 (300 mg, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 6 from methyl 2- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylate and 4- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + =432.9.
Step 5: 2- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethyloxazole-4-carboxamide
Example 228 (20 mg, 21 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and dimethylamine hydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.27 –7.23 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.94 –2.86 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.01 (brs, 2H) , 1.75 –1.62 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 459.9. HPLC: 94.6 %at 214 nm, 98.6 %at 254 nm.
Example 229: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyloxazole-4-carboxamide (Compound 229)
Figure PCTCN2019090922-appb-000339
Example 229 (15 mg, 14 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and N1, N1, N2-trimethyl ethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.33 –7.27 (m, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 3.75 (brs, 1H) , 3.50 –3.40 (m, 4H) , 3.21 –3.12 (m, 2H) , 3.12 –2.99 (m, 5H) , 2.74 (s, 3H) , 2.65 (brs, 3H) , 2.27 (brs, 2H) , 2.06 –1.90 (m, 5H) . LC-MS (M+H)  + = 517.0. HPLC: 95.8 %at 214 nm, 98.8 %at 254 nm.
Example 230: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (5- (3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyloxazole-4-carboxamide (Compound 230)
Figure PCTCN2019090922-appb-000340
Example 230 (30 mg, 13 %) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 2- (5- (3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) oxazole-4-carboxylic acid hydrochloride and N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H) , 8.68 –8.58 (m, 2H) , 8.53 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.56 –7.50 (m, 2H) , 7.49 –7.42 (m, 1H) , 3.95 (brs, 1H) , 3.56 (brs, 1H) , 3.39 (brs, 1H) , 3.02 (brs, 2H) , 2.93 –2.86 (m, 2H) , 2.84 –2.73 (m, 1H) , 2.62 –2.56 (m, 1H) , 2.49 –2.43 (m, 1H) , 2.23 –2.18 (m, 5H) , 2.10 –1.94 (m, 6H) , 1.84 –1.69 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 504.9. HPLC: 95.5 %at 214 nm, 96.8 %at 254 nm.
Example 231: 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethan-1-amine dihydrochloride (Compound 231)
Figure PCTCN2019090922-appb-000341
Step 1: tert-butyl (2- (4-bromophenoxy) ethyl) carbamate
To a solution of 2- (4-bromophenoxy) ethan-1-amine (580 mg, 4.6 mmol, 1.0 eq) in THF (30 mL) was added (Boc)  2O (60 mg, 49 mmol, 1.05 eq) and Et 3N (2.0 mL, 13.9 mmol, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs then diluted with ethyl acetate (30 mL) . The organic layer was washed with brine (40 mL) , dried over Na 2SO 4 and evaporated in vacuum to give the title compound (880 mg, quantitative) .
Step 2: tert-butyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) ethyl) carbamate
To a solution of tert-butyl (2- (4-bromophenoxy) ethyl) carbamate (880 mg, 2.8 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dixoane (30 mL) was added 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (480 mg, 3.1 mmol, 1.1 eq) , Pd (dppf) Cl 2 (120 mg, 0.21 mmol, 0.07 eq) and AcOK (410 mg, 4.2 mmol, 1.5 eq) under nitrogen. The reaction mixture was refluxed overnight then cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) , washed with brine (30 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum to give the title compound (600 mg, 60%) .
Step 3: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To the solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (501 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq) in dioxane (25 ml) and water (2 ml) was added (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) boronic acid (560 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq) , K 2CO 3 (527 mg, 3.8 mmol, 1.5 eq ) and Pd (dppf) Cl 2 (93 mg, 0.13 mmol, 0.05 eq) under nitrogen. The reaction mixture was heated to 100 ℃ for 4 hrs. It was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 ml) , washed with brine (30 ml) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated to give the crude product (560 mg, 75 %) as a white solid which was used in the next step without further purification.
Step 4: 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0.56 g, 1.9 mmol, 1.0 eq) and NBS (376 mg, 2.1 mmol, 1.1 eq) were added to THF (40 ml) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Solvent was removed in vacuum and purified by column chromatography (dichloromethane/MeOH = 20/1) to give the title compound (360 mg, 51%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 12.10 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.94 (d, J =  1.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.35 (bs, 4H) , 3.03 (bs, 4H) , 2.62 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 371.0, 373.0.
Step 5: tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) , di-tert-butyl dicarbonate (65 mg, 0.30 mmol, 1.1 eq) and triethylamine (0.11 ml, 0.81 mmol, 3.0 eq) were added THF (10 ml) . The reaction mixuture was stirred at room temperature overnight. 20 ml of ethyl acetate was added and washed with brine (20 ml) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the title compound (110 mg, 87%) . LC-MS (M+H)  + = 471.1, 473.1.
Step 6: tert-butyl 3- (4- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethoxy) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3-bromo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (200 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (30 mL) and water (5 mL) were added tert-butyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan -2-yl) phenoxy) ethyl) carbamate (154 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq) , K 3PO 4 (225 mg, 1.06 mmol, 2.5 eq ) and XPhos Pd G2 (33 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) under nitrogen. The reaction mixture was refluxed overnight. Ethyl acetate (40 mL) was added and washed with brine (40 mL) , it was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=6: 1) to give the title compound (200 mg, 62%) . LC-MS (M+H)  + = 628.4.
Step 7: 2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethan-1-amine
tert-butyl 3- (4- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethoxy) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (200 mg, 0.031 mmol, 1.0 eq) was suspended in HCl/dioxane (10 mL) . It was stirred at room temperature for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and washed with MTBE (10 mL) , dried in vacuum to give the title compound (24 mg, 15%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H) , 10.96 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.23 (s, 3H) , 7.84 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.14-7.08 (m, 4H) , 4.23 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.30-3.20 (m, 2H) , 3.23-3.15 (m, 4H) , 2.83-2.82 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 428.4.
Example 232: 5- (3- (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (Compound 232)
Figure PCTCN2019090922-appb-000342
Step 1 : 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (8.38 g, 42.53 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (21.6 g, 85.06 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (1.55 g, 2.13 mmol) and KOAc (12.56 g, 127.60 mmol) was dissolved in 1, 4-dioxane (120 mL) and heated to 100 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum. Water (100 mL) was added and extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The crude was purified by silica gel chromatograph to provide the title compound (9.5 g, 91%) . LC-MS (M+H)  + = 244.0.
Step 2: 2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile
5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (2.83 g, 11.59 mmol) , 5-bromo-2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (3.1 g, 10.54 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (385 mg, 0.53 mmol) and K 2CO 3 (2.91 g, 21.08 mmol) was dissolved in 1, 4-dioxane (25 mL) and H 2O (15 mL) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum and the crude was purified by silica gel chromatograph to provide the title compound (2.5 g, 65%) . LC-MS (M+H)  + = 331.0.
Step 3: 5- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile
2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile (2.5 g, 7.54 mmol) was dissolved in DMF (20 mL) . NIS (2.04 g, 9.05 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Solvent was removed in vacuum. Water (20 mL) was added and the mixture was filtered to give the title compound (2.5 g, 72%) . LC-MS (M+H)  + = 457.0.
Step 4: tert-butyl-5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
5- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (2.5 g, 5.47 mmol) , Boc 2O (1.55 g, 7.11 mmol) , DIPEA (1.41 g, 10.94 mmol) and DMAP (25 mg, 0.205 mmol) was dissolved in DMF (30 mL) and stirred at room temperature overnight. Water (50 mL) was added and extracted with dichloromethane (2 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The crude was purified by silica gel chromatograph to provide the title compound (2.4 g, 79%) . LC-MS (M+H)  + = 557.0.
Step 5: (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (1.5 g, 6.03 mmol) , 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (896.7 mg, 9.045 mmol) , HATU (2.52 g, 6.633 mmol) and NMM (2.44 g, 24.12 mmol) were dissolved in DMF (10 mL) and stirred at room temperature overnight. Water (50 mL) was added and extracted with ethyl acetate (2 X 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. Solvent was removed under vacuum to provide the title compound (750 mg, 38%) . LC-MS (M+H)  + = 330.0.
Step 6: 5- (3- (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile
tert-butyl 5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (500 mg, 0.897 mmol) , (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone (443 mg, 1.35 mmol) , Na 2CO 3 (332.8 mg, 3.14 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (32.8 mg, 0.045 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (15 mL) and H 2O (10 mL) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum and the crude was purified by silica gel chromatograph to provide the title compound (220 mg, 49%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.90 (m, 3H) , 7.76 –7.63 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.70 (brs, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.74 –3.66 (m, 2H) , 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.78 –2.70 (m, 2H) , 2.59 –2.53 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.04 –1.90 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 533.0.
Example 233: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (Compound 233)
Figure PCTCN2019090922-appb-000343
Example 233 (60 mg, 22 %) was prepared in a manner similar to that in Example 232 step 6 from tert-butyl 5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.96 –7.79 (m, 3H) , 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.53 (brs, 2H) , 4.27 (brs, 1H) , 4.10 (brs, 1H) , 3.82 (brs, 1H) , 3.74 –3.67 (m, 2H) , 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.61 –2.53 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.04 –1.92 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 507.0.
Example 234: 5- (3- (4- (3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (Compound 234)
Figure PCTCN2019090922-appb-000344
Example 234 (60 mg, 22 %) was prepared in a manner similar to that in Example 232 step 6 from (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone and tert-butyl 5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 3H) , 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 4.12 –4.01 (m, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 3.74 –3.66 (m, 2H) , 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.16 –3.05 (m, 1H) , 2.79 –2.70 (m, 2H) , 2.61 –2.54 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 2.03 –1.92 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 534.0.
Example 235: 4- (5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 235)
Figure PCTCN2019090922-appb-000345
Example 235 (125 mg, 26 %) was prepared in a manner similar to that in Example 232 step 6 from N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and tert-butyl 5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.06 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.72 –7.62 (m, 3H) , 7.61 –7.47 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.86 –3.75 (m, 2H) , 3.75 –3.65 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.91 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 2.81 –2.69 (m, 2H) , 2.46 –2.42 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) , 1.93 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 536.0.
Example 236: 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 236)
Figure PCTCN2019090922-appb-000346
Step 1: 4-bromo-2, 6-dimethoxyaniline
To a solution of 2, 6-dimethoxyaniline (5 g, 32.6 mmol, 1.0 eq) in DMF (100 ml) was added NBS (6.1 g, 34.3 mmol, 1.05 eq) in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 50 : 1) to give the title compound (6.96 g, 92 %) . LC-MS (M+H)  + = 231.9, 233.9.
Step 2: 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine
A mixture of 4-bromo-2, 6-dimethoxyaniline (6.96 g, 30 mmol, 1.0 eq) and mechlorethamine hydrochloride (5.78 g, 30 mmol, 1.0 eq) in xylene (50 mL) was stirred at 140 ℃ in N 2 overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 50 : 1) to give the title compound (2.2 g, 23 %) . LC-MS (M+H)  + = 314.9, 316.9.
Step 3: 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To the mixture of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (272 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) and 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine (350 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) in dioxane (30 mL) and water (5 mL) were added K 2CO 3 (306 mg, 2.2 mmol, 2 eq) and Pd (dppf) Cl 2 (80 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 mL) , washed with brine (30 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 50 : 1) to give the title compound (180 mg, 34 %) . LC-MS (M+H)  + = 352.9.
Step 4: 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (180 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) in THF (40 ml) was added NIS (127 mg, 0.56 mmol, 1.1 eq) in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (160 mg, 65 %) . LC-MS (M+H)  + = 478.9.
Step 5: tert-butyl 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
To a mixture of 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (160 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq) and di-tert-butyl dicarbonate (87 mg, 0.41 mmol, 1.2 eq) in THF (20 mL) was added triethylamine (68 mg, 0.67 mmol, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to the give the title compound (120 mg, 62%) . LC-MS (M+H)  + = 578.9.
Step 6: 1- (4-bromophenyl) -5-methyl-1H-1, 2, 3-triazole
A mixture of 4-bromophenyl azide (5 mmol, 1.0 eq) , tetramethylguanidine (1.725 g, 15 mmol, 3.0 eq) and acetonylphosphonate (0.83 g, 5 mmol, 1.0 eq) was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was monitored by TLC until the reaction was completed. The crude product was partitioned between water (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether : ethyl acetate = 10 : 1) to give the title compound (240 mg, 20%) . LC-MS (M+H)  + = 237.9, 239.9.
Step 7: 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole
To a solution of 1- (4-bromophenyl) -5-methyl-1H-1, 2, 3-triazole (240 mg, 1 mmol, 1.0 eq) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (381 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) in dioxane (20 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (73 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) and AcOK (295 mg, 3 mmol, 3.0 eq) . The mixture was refluxed for 5 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (30 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (210 mg, 74%) . LC-MS (M+H)  + = 285.9.
Step 8: 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 236 (25 mg, 23 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole and tert-butyl 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.94 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H) , 3.06 (brs, 4H) , 2.39 (brs, 7H) , 2.21 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 509.9.
Example 237: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyridin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 237)
Figure PCTCN2019090922-appb-000347
Step 1: 1- (2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine
2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrochloride (1g, 5.2 mmol, 1.0 eq) , 2, 6-dimethylaniline (630 mg, 5.2 mmol, 1.0 eq) and p-TsOH (90 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq) were added o-xylene (30 mL) . It was refluxed for 4 hrs. The reaction mixture was cooled to room temperature and added water (30 mL) , extracted with dichloromethane (30 mL) , dried over Na 2SO 4, it was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (200 mg, 20 %) . LC-MS (M+H)  + = 205.1.
Step 2: 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 1- (2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine (200 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) in ethanol (10 mL) was added dropwise Br 2 (0.06 mL, 1.1 mmol, 1.1 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. Solvent was removed in vacuum and the residue was diluted with water (10 mL) , filtered and washed with water, dried in vacuum to give the title compound (400 mg, quantitative crude) . LC-MS (M+H)  + = 283.0, 285.0.
Step 3: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound (116 mg, 28%) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 3 from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Step 4: 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound (110 mg, 75%) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 4 from 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and NBS.
Step 5: tert-butyl-3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (110 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq) , (Boc)  2O (73mg, 0.33 mmol, 1.2 eq) and Et 3N (0.15 mL, 0.83 mmol, 3.0 eq) were added to THF (20 mL) . It was stirred at room temperature for 2 hrs. Ethyl acetate (30 mL) was added and the mixture was washed with brine (30 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the compound (135 mg, 100%) .
Step 6: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyridin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 237 (2 mg, 3%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 Step 4 from (4- (pyridin-2-yl) phenyl) boronic acid and tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.93-7.87 (m, 3H) , 7.38 (s, 2H) , 7.36 –7.31 (m, 1H) , 3.07 (brs, 4H) , 2.46 (brs, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 474.2.
Example 238: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-fluoro-N, N-dimethylbenzamide (Compound 238)
Figure PCTCN2019090922-appb-000348
Example 238 (60 mg, 30.9%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (dimethylcarbamoyl) -3-fluorophenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.81 –7.62 (m, 2H) , 7.47 –7.36 (m, 3H) , 3.34-3.32 (m, 4H) , 3.16-3.12 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.37 (s, 6H) . LCMS (M+H)  + = 486.2. HPLC: 254 nm, 97.7%.
Example 239: 2-chloro-4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 239)
Figure PCTCN2019090922-appb-000349
Example 239 (34 mg, 17%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (3-chloro-4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.88-7.83 (m, 2H) , 7.43 –7.37 (m, 3H) , 3.34-3.32 (m, 4H) , 3.16-3.12 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.37 (s, 6H) . LCMS (M+H)  + = 502.1. HPLC: 254 nm, 93.1%.
Example 240: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide (Compound 240)
Figure PCTCN2019090922-appb-000350
Example 240 (42 mg, 21.8%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (dimethylcarbamoyl) -3-methylphenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.60 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.57 –7.44 (m, 3H) , 7.29-7.26 (m, 3H) , 3.30-3.26 (m, 4H) , 3.17 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.76-2.62 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 2.43 (s, 6H) , 2.37 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 482.1. HPLC: 254 nm, 99.8%.
Example 241: 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 241)
Figure PCTCN2019090922-appb-000351
Example 241 (7 mg, 10.9%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (3- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.34 (s, 2H) , 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.09-3.03 (m, 4H) , 3.02-3.27 (m, 6H) , 2.46-2.40 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) .. LCMS (M+H)  + = 467.9. HPLC: 254 nm, 99.8%.
Example 242: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (Compound 242)
Figure PCTCN2019090922-appb-000352
Step 1: methyl 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate
To a solution of tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (501 mg, 1.0 mmol, 1 equiv) and (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid (200 mg, 1.1 mmol, 1.1 equiv) in dioxane (20 mL) and  water (4 mL) were added K 3PO 4 (318 mg, 1.5 mmol, 1.5 equiv) and chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1, 1'-biphenyl) ] palladium (II) (79 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (10/1) to give the title compound (200 mg, 44 %) . LCMS (M+H)  + = 454.9.
Step 2: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid
A solution of methyl 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (200 mg, 0.44 mmol, 1 equiv) , NaOH (74 mg, 1.32 mmol, 3 equiv) in MeOH (20 mL) and water (10 mL) was stirred at 50 ℃ for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was acidified to pH = 2～3 with HCl (4 M) , the precipitate was collected by filtration to give the title compound (180 mg, 93%) . LCMS (M+H)  + = 440.9.
Step 3: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone
To a solution of 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (130 mg, 0.295 mmol, 1.0 eq) and piperazine (51 mg, 0.59 mmol, 2.0 eq) in DMF (20 mL) were added HATU (168 mg, 0.44 mmol, 1.5 eq) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 30 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (dichloromethane : MeOH = 6 : 1) to give the title compound (20 mg, 13.3 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.48-7.35 (m, 2H) , 3.91-3.70 (m 4H) , 3.32 –3.22 (m, 4H) , 3.20-2.98 (m, 8H) , 2.68 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 509. HPLC: 254 nm, 96.7 %.
Example 243: N-cyclopropyl-4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide (Compound 243)
Figure PCTCN2019090922-appb-000353
Step 1: (4- (cyclopropyl (methyl) carbamoyl) phenyl) boronic acid
To a solution of 4-boronobenzoic acid (1.0 g, 6 mmol, 1.0 eq) , N-methylcyclopropanamine hydrochloride (0.78g, 7.2 mmol, 1.2 eq) and TEA (1.8 g, 18 mmol, 3 eq) in DMF (20 ml) were added HATU (2.18g, 6 mmol, 1.0 eq) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 30 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (0.92 g, 70 %) .
Step 2: N-cyclopropyl-4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide
Example 243 (10 mg, 10 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (cyclopropyl (methyl) carbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 3.05 (brs, 4H) , 2.99 -2.97 (m, 4H) , 2.43 (brs, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 0.60 (brs, 2H) , 0.48 (brs, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 494.0.
Example 244: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- ( (tetrahydrofuran-3-yl) oxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 244)
Figure PCTCN2019090922-appb-000354
Step 1: tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate
4-Methylbenzenesulfonyl chloride (2.37 g, 12.5 mmol, 1.1 eq) was added portionwise to a solution of tetrahydrofuran-3-ol (1.0 g, 11.36 mmol, 1.0 eq) and TEA (2.3 g, 22.73 mmol, 2.0 eq) in dichloromethane (40 mL) stirred at 0℃. Then the mixture stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was washed with water (40 mL) , NaHCO 3 (saturated, 40 mL) , brine (40 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether : ethyl acetate = 5 : 1) to give the title compound (0.9 g, 42 %) .
Step 2: 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4- ( (tetrahydrofuran-3-yl) oxy) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane
A mixture of tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate (0.9 g, 3.72 mmol, 1.0 eq) , 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol (0.818 g, 3.72 mmol, 1.0 eq) and K 2CO 3 (1.03 g, 7.44 mmol, 2.0 eq) in DMF (30 mL) was stirred under N 2 at 60 ℃ for 6 h (LC- MS monitor reaction) . Then the mixture was cooled to room temerature, (100 mL) added with ethyl acetate, washed with brine (100 mL) , dried over Na 2SO 4, concentrated, purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.8 g, 74 %) . LC-MS (M+H)  + = 290.9.
Step 3: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- ( (tetrahydrofuran-3-yl) oxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 244 (12 mg, 17 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4- ( (tetrahydrofuran-3-yl) oxy) phenyl) -1, 3, 2-dioxaborolane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.07 (brs, 1H) , 3.94 -3.89 (m, 1H) , 3.87 -3.81 (m, 2H) , 3.79 -3.75 (m, 1H) , 3.63 (brs, 2H) , 3.42 -3.39 (m, 2H) , 3.24 –3.09 (m, 2H) , 3.06 -3.03 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) , 2.29 -2.20 (m, 1H) , 2.04 -1.99 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 482.9.
Example 245: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyrrolidin-3-yloxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 245)
Figure PCTCN2019090922-appb-000355
Step 1: tert-butyl 3- (tosyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate
The title compound (1.6 g, 93 %) was prepared in a manner similar to that in Example 244 step 1 from tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 342.0.
Step 2: tert-butyl-3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) pyrrolidine-1-carboxylate
The title compound (0.7 g, 45 %) was prepared in a manner similar to that in Example 244 step 2 from tert-butyl 3- (tosyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol. LC-MS (M+H)  + = 390.0.
Step 3: tert-butyl 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) pyrrolidine-1-carboxylate
The title compound (60 mg, 71 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) pyrrolidine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 582.0.
Step 4: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (pyrrolidin-3-yloxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
A mixture of tert-butyl 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) pyrrolidine-1-carboxylate (60 mg, 0.10 mmol) in dichloromethane (20 mL) and TFA (10 mL) was stirred at room temperature for 2 h. concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-HPLC to afford the title compound (25 mg, 52 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.15 (brs, 1H) , 3.53 –3.16 (m, 5H) , 3.07 (brs, 4H) , 2.48 (brs, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 2.24 –2.04 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 481.9.
Example 246: 3- (4- (azetidin-3-yloxy) phenyl) -5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 246)
Figure PCTCN2019090922-appb-000356
Step 1: tert-butyl 3- (tosyloxy) azetidine-1-carboxylate
The title compound (1.8 g, 100 %) was prepared in a manner similar to that in Example 244 step 1 from tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 328.0.
Step 2: tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) azetidine-1-carboxylate
The title compound (1.0 g, 58 %) was prepared in a manner similar to that in Example 244 step 2 from tert-butyl 3- (tosyloxy) azetidine-1-carboxylate and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol. LC-MS (M+H)  + = 376.0.
Step 3: tert-butyl 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) azetidine-1-carboxylate
The title compound (80 mg, 48 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) azetidine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 567.9.
Step 4: 3- (4- (azetidin-3-yloxy) phenyl) -5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 246 (25 mg, 52 %) was prepared in a manner similar to that in Example 245 step 4 from tert-butyl 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) azetidine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ11.99 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.39 (brs, 2H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.14 -5.10 (m, 1H) , 4.45 -4.40 (m, 2H) , 4.00 -3.96 (m, 2H) , 3.73 (brs, 2H) , 3.37 (brs, 2H) , 3.18 -3.03 (m, 5H) , 2.80 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + =467.9.
Example 247: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (piperidin-4-yloxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 247)
Figure PCTCN2019090922-appb-000357
Step 1: tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) piperidine-1-carboxylate
The title compound (200 mg, 10 %) was prepared in a manner similar to that in Example 244 step 2 from tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol. LC-MS (M+H)  + = 403.9.
Step 2: tert-butyl-4- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) piperidine-1-carboxylate
The title compound (50 mg, 28 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) piperidine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + =596.0.
Step 3: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (piperidin-4-yloxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 247 (7 mg, 11 %) was prepared in a manner similar to that in Example 245 step 4 from tert-butyl 4- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) piperidine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.34 (s, 2H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.41 (brs, 1H) , 3.05 (brs, 4H) , 2.97 -2.94 (m, 2H) , 2.57 -2.50 (m, 3H) , 2.43 (brs, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.95 -1.93 (m, 2H) , 1.50 -1.43 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 496.0.
Example 248: (3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone (Compound 248)
Figure PCTCN2019090922-appb-000358
Step 1: methyl 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate
The title compound (1.2 g, 55%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and methyl 3-boronobenzoate. LC-MS (M+H)  + =455.2.
Step 2: 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid
Methyl 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (1.2 g, 2.6 mmol, 1.0 eq) was dissolved in methanol (20 mL) , then a solution of LiOH. H 2O (560 mg, 13.2 mmol, 5.0 eq) in water (20 mL) was added. The reaction mixture was heated to 70 ℃ overnight. Water (20 mL) was added and the mixture was washed with MTBE (20 mL) , then the aqueous layer was acidified to pH 6～7, extracted with ethyl acetate (2 X 30 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the title compound (900 mg, 73%) .
Step 3: (3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) , N, N-dimethylazetidin-3-amine hydrochloride (38 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq) , HATU (76 mg, 0.20 mmol, 1.1 eq) and Et 3N (0.08 mL, 0.55 mmol, 3.0 eq) were added DMF (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) , the combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum. The crude was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (20 mg, 21%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.38 (s, 2H) , 4.43-4.35 (m, 1H) , 4.17-4.09 (m, 2H) , 3.95-3.80 (m, 1H) , 3.51-3.40 (m, 1H) , 3.28-2.94 (m, 8H) , 2.74 (s, 3H) , 2.37 (s, 6H) , 2.20-2.00 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + =523.3.
Example 249: (3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 249)
Figure PCTCN2019090922-appb-000359
Example 249 (37 mg, 41%) was prepared in a manner similar to that in Example 248 step 3 from 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 10.71 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.56-7.49 (m, 2H) , 7.39 (s, 2H) , 5.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.56-7.49 (m, 2H) , 4.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 3.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.52-3.38 (m, 1H) , 3.30-3.29 (m, 6H) , 2.78 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + =496.2.
Example 250: 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 250)
Figure PCTCN2019090922-appb-000360
Example 250 (20 mg, 21%) was prepared in a manner similar to that in Example 248 step 3 from 3- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.08 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.40-7.35 (m, 3H) , 3.83-3.70 (m, 2H) , 3.28-2.85 (m, 12H) , 2.78-2.55 (m, 8H) , 2.38 (s, 6H) , 2.20-2.00 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + =525.3.
Example 251: 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide (Compound 251)
Figure PCTCN2019090922-appb-000361
Step 1: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoic acid
5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (700 mg, 2.5 mmol) in NaOH (5 M, 5 mL) and EtOH (5 mL) was stirred at reflux for 24 h. The mixture was cooled and acidified with HCl to pH = 5-6. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (550 mg, 73.5 %) .
Step 2: ethyl 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate
To a solution of 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoic acid (550 mg, 1.84 mmol) in EtOH (40 mL) was added H 2SO 4 (2 drops) . The mixture was stirred at reflux overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate (100 mL) , washed with saturated NaHCO 3 solution (50 mL) , water (30 mL) , brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (275 mg, 46 %) as an oil.
Step 3: ethyl 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzoate
The title compound (250 mg, 82 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 3 from ethyl 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 365.1.
Step 4: ethyl-5- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate
The title compound (220 mg, 72 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 4 from ethyl 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzoate and NBS. LC-MS (M+H)  + = 443.1.
Step 5: tert-butyl 3-bromo-5- (3- (ethoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
The title compound (120 mg, 44 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 5 from ethyl 5- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate. LC-MS (M+H)  + = 543.1.
Step 6: ethyl 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate
The title compound (630 mg, 51 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3- (ethoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.70 -7.67 (m, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.54 (brs, 4H) , 3.12 (s, 6H) , 2.89 (s, 3H) , 1.84 (brs, 4H) , 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 512.2.
Step 7: 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoic acid
To a solution of ethyl 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzoate (630 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq) in a mixture of methanol (15 mL) and water (15 mL) was added NaOH (148 mg, 3.70 mmol, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed under reduce pressure. The residue was acidified to pH = 2～3 with HCl (4M) , the precipitate was collected  by filtration to give the title compound (500 mg, 84 %) as a white solid. LC-MS (M+H)  + = 484.2.
Step 8: 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide
To a solution of 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2-(4-methylpiperazin-1-yl) benzoic acid (60 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq) , dimethylamine hydrochloride (20 mg, 0.248 mmol, 2.0 eq) and Et 3N (38 mg, 0.372 mmol, 3.0 eq) in DMF (5 mL) were added HATU (47 mg, 0.124 mmol, 1.0 eq) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with ethyl acetate (30 mL) . The organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (dichloromethane : MeOH = 8 : 1) to give the title compound (30 mg, 48 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.31 –3.23 (m, 6H) , 3.04 (s, 3H) , 3.00 –2.89 (m, 9H) , 2.83 (s, 3H) , 2.58 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 511.2.
Example 252: 5- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide (Compound 252)
Figure PCTCN2019090922-appb-000362
Example 252 (30 mg, 41 %) was prepared in a manner similar to that in Example 251 step 8 from 4-methoxyaniline.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.92 –7.84 (m, 3H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.08 (brs, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.56 (brs, 4H) , 2.27 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 588.9.
Example 253: N, N-dimethyl-4- (5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 253)
Figure PCTCN2019090922-appb-000363
Step 1: 5-bromo-N-methyl-2-nitroaniline
A solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (2.2 g, 10 mmol, 1.0 eq) , methanamine hydrochloride (1.35 mg, 20 mmol, 2.0 eq) and DIPEA (3.87 g, 30 mmol, 3.0 eq) in THF (40 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 h. The mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (50 mL) , washed with HCl (50 mL, 1 M) , brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.4g, 100 %) which was used to the next step without further purification. LC-MS (M+H)  + = 230.9, 232.9.
Step 2: 5-bromo-N1-methylbenzene-1, 2-diamine
To a solution of 5-bromo-N-methyl-2-nitroaniline (2.3 g, 10.43 mmol, 1.0 eq) in AcOH (40 ml) was added Zn dust (3.39 g, 52.2 mmol, 5.0 eq) in portions. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1h, and filtered, then the filtration was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether : ethyl acetate = 6 : 1) to give the title compound (2.0 g, 99 %) . LC-MS (M+H)  + = 200.9, 202.9.
Step 3: 5-bromo-N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound (570 mg, 33 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 2 from 5-bromo-N1-methylbenzene-1, 2-diamine and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrochloride.. LC-MS (M+H)  + = 283.9, 285.9.
Step 4: N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) aniline
The title compound (270 mg, 42 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 3 from 5-bromo-N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 321.9.
Step 5: 5- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound (310 mg, 83 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 4 from N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 447.9.
Step 6: tert-butyl 3-iodo-5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
The title compound (260 mg, 68 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 5 from 5- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N-methyl-2- (4-methyl piperazin-1-yl) aniline. LC-MS (M-Boc)  + = 447.9.
Step 7: N, N-dimethyl-4- (5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 253 (35 mg, 26 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-iodo-5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J =  1.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.94 –6.91 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.19-4.99 (m1H) , 3.00 (s, 6H) , 2.85 –2.84 (m, 7H) , 2.55 (br s, 4H) , 2.27 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 469.0.
Example 254: (4- (5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 254)
Figure PCTCN2019090922-appb-000364
Step 1: (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
A mixture of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (2.48 g, 10 mmol, 1.0 eq) , 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (1.09 g, 11 mmol, 1.1 eq) , HATU (3.8 g, 10 mmol, 1.0 eq) and TEA (3.03 g, 30 mmol, 3.0 eq) in DMF (40 mL) was stirred at room temperature for 5h under nitrogen. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) , washed with brine (50 mL) , dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.6 g, 50%) . LC-MS (M+H)  + = 329.9.
Step 2: (4- (5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
Example 254 (8 mg, 8.4 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-iodo-5- (3- (methylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 5.04 (brs, 1H) , 4.70 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 2.85 -2.84 (m, 7H) , 2.59 (brs, 4H) , 2.30 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 522.9.
Example 255: (S) -4- (5- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 255)
Figure PCTCN2019090922-appb-000365
Step 1: (S) -1- (5-bromo-2-nitrophenyl) pyrrolidin-3-ol
The title compound (2.85g, 100 %) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 1 from (S) -pyrrolidin-3-ol and 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene. LC-MS (M+H)  + = 286.9, 288.9.
Step 2: (S) -1- (2-amino-5-bromophenyl) pyrrolidin-3-ol
The title compound (1.8g, 87 %) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 2 from (S) -1- (5-bromo-2-nitrophenyl) pyrrolidin-3-ol. LC-MS (M+H)  + = 256.9, 258.9.
Step 3: (S) -1- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-3-ol
The title compound (520 mg, 25 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 2 from (S) -1- (2-amino-5-bromophenyl) pyrrolidin-3-ol and mechlorethamine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 339.9, 341.9.
Step 4: 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (5 g, 25.4 mmol, 1 equiv) in THF (80 mL) was added NIS (6.85 g, 30.4 mmol, 1.2 equiv) at room temperature. After stirring for 2 h at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with petroleum ether/ethyl acetate (15/1) to give the title compound (8 g, 97%) . LCMS (M+H)  + = 322.6.
Step 5: tert-butyl 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
A solution of 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (8 g, 24.7 mmol, 1 equiv) , Boc 2O (7.5 g, 34.6 mmol, 1.4 equiv) and Et 3N (7.4 g, 74 mmol, 3 equiv) in THF (80 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with petroleum ether/ethyl acetate (20/1) to give the title compound (10 g, 95%) . LCMS (M+H)  + = 422.6.
Step 6: 4- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of tert-butyl 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (2 g, 4.71 mmol, 1 equiv) and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (0.91 g, 4.71 mmol, 1 equiv) in 50 mL of dioxane and 10 mL of water were added K 2CO 3 (1.3 g, 9.4 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (345 mg, 0.47 mmol, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. After stirring for 5 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was loaded onto a silica gel column and eluted with dichloromethane/MeOH (30/1) to give the title compound (1.2 g, 74%) . LCMS (M+H)  + = 343.8.
Step 7: N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
In a 100-mL sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, a mixture of 4- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (200 mg, 0.58 mmol, 1 equiv) , BPD (221 mg, 0.87 mmol, 1.5 equiv) , Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (25 mg, 0.035 mmol, 0.06 equiv) , KOAc (170 mg, 1.74 mmol, 3.00 equiv) in dioxane (30 mL) was stirred overnight at 90 ℃ in an oil bath. The solids were filtered out and the residue was applied onto a silica gel column with dichloromethane/MeOH (20/1) to give the title compound (120mg, 53%) .
Step 8: (S) -4- (5- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (200 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) and (S) -1- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-3-ol (173 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) in dioxane (20 mL) and H 2O (4 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (37 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq) and K 2CO 3 (140 mg, 1.02 mmol, 2.0 eq) . The mixture was refluxed for 5 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (30 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (23 mg, 18%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.07 –6.95 (m, 2H) , 4.88 –4.78 (m, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 3.57 -3.53 (m, 1H) , 3.51 -3.45 (m, 1H) , 3.28 –3.24 (m, 1H) , 3.17 -3.15 (m, 1H) , 3.00 -2.92 (m, 10H) , 2.58 (brs, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.07 -2.02 (m, 1H) , 1.78 (brs, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 524.9.
Example 256: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- ( ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 256)
Figure PCTCN2019090922-appb-000366
Step 1: 5-bromo-2-nitro-N- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) aniline
The title compound (2.8 g, 93 %) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 1 from (tetrahydrofuran-2-yl) methanamine and 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene. LC-MS (M+H)  + = 300.9, 302.9.
Step 2: 5-bromo-N1- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) benzene-1, 2-diamine
The title compound (2.5g, 99%) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 2 from 5-bromo-2-nitro-N- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 270.9, 272.9.
Step 3: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) aniline
The title compound (0.56 g, 17%) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 2 from 5-bromo-N1- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) benzene-1, 2-diamine and mechlorethamine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 353.9, 355.9.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- ( ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 256 (58 mg, 27%) was prepared in a manner similar to that in Example 255 step 8 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) aniline and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.90 (brs, 1H) , 3.66 (brs, 3H) , 3.38 -3.17 (m, 7H) , 3.00 (s, 6H) , 2.79 (brs, 4H) , 2.66 -2.63 (m, 1H) , 2.44 (brs, 1H) , 1.91 -1.89 (m, 1H) , 1.84 -1.81 (m, 1H) , 1.60 -1.57 (m, 1H) , 1.38 –1.17 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 539.0.
Example 257: (R) -4- (5- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 257)
Figure PCTCN2019090922-appb-000367
Step 1: (R) -1- (5-bromo-2-nitrophenyl) pyrrolidin-3-ol
The title compound (2.6g, 91 %) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 1 from (R) -pyrrolidin-3-ol. LC-MS (M+H)  + = 286.9, 288.9.
Step 2: (R) -1- (2-amino-5-bromophenyl) pyrrolidin-3-ol
The title compound (2.2 g, 94 %) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 2 from (R) -1- (5-bromo-2-nitrophenyl) pyrrolidin-3-ol. LC-MS (M+H)  + = 256.9, 258.9.
Step 3: (R) -1- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-3-ol
The title compound (0.48 g, 13 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 2 from (R) -1- (2-amino-5-bromophenyl) pyrrolidin-3-ol and mechlorethamine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 339.9, 341.9.
Step 4: (R) -4- (5- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 257 (13 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that in Example 255 step 8 from (R) -1- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-3-ol and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.25 –7.12 (m, 1H) , 7.08 -7.06 (m, 2H) , 4.88 (brs, 1H) , 4.37 (brs, 1H) , 3.59 -3.47 (m, 5H) , 3.39 -3.21 (m, 5H) , 3.00 (s, 6H) , 2.97 –2.85 (m, 5H) , 2.11 -2.01 (m, 1H) , 1.80 (brs, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 525.0.
Example 258: N, N-dimethyl-6- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) nicotinamide (Compound 258)
Figure PCTCN2019090922-appb-000368
Step 1: 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane-2-yl) phenyl) piperazine (13.0 g, 41.0 mmol) , 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (10.4 g, 41.0 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (1.81 g, 2.46 mmol) and Na 2CO 3 (8.70 g, 82.0 mmol) in dioxane (150 mL) and H 2O (50 mL) was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The insoluble solids were removed through filtration and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/MeOH = 15/1) to give the title compound (7.2g, 57%) . LCMS (M+H)  + =307.1
Step 2: 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (7.2 g, 23.13 mmol) in THF (100 mL) was added NBS (4.1 g, 23.13 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The solvent was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/MeOH = 20/1) to give the title compound (274 mg, 72%) . LCMS (M+H)  + = 385.0, 387.0
Step 3: 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (6.5 g, 16.75 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (60%, 1.00 g,  25.12 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, benzenesulfonyl chloride (3.26 g, 18.42 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature dichloromethane (200 mL) and H 2O (200 mL) was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL x2) . The combined organic layers were washed with H 2O (50 mL x 4) , brine (50 mL) and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/MeOH = 15/1) to afford the title compound (4.3 g, 49%) . LCMS (M+H)  + = 525.0, 527.0.
Step 4: (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) boronic acid
To a solution of 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (4 g, 7.63 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (2.18 g, 8.40 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (235 mg, 0.916 mmol) and KOAc (1.46 g, 15.27 mmol) in dioxane (300 mL) was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The insoluble solid was removed through filtration and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/MeOH = 15/1) to give the title compound (0.64 g, 17%) . LCMS (M+H)  + =491.1
Step 5: N, N-dimethyl-6- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) nicotinamide
To a solution of (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) boronic acid (200 mg, 0.404 mmol) , 6-bromo-N, N-dimethylnicotinamide (111 mg, 0.484 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (15 mg, 0.02 mmol) and Na 2CO 3 (90 mg, 0.848 mmol) in dioxane (20 mL) and H 2O (10 mL) was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The insoluble solid was removed through filtration and the filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/MeOH = 15/1) to give the title compound (120 mg, 50%) . LCMS (M+H)  + =595.2
Step 6: N, N-dimethyl-6- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) nicotinamide
To a solution of N, N-dimethyl-6- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) nicotinamide (110 mg, 0.186 mmol) in MeOH (10 mL) was added K 2CO 3 (77 mg, 0.557 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The solvent was concentrated in vacuum. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane/MeOH = 15/1) to afford the product (35 mg, 42%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.23 (s, 1 H) , 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (d, J =  2.1 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 7.60 –7.47 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.07-3.04 (m, 14H) , 2.69-2.59 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 455.2.
Example 259: 6- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylnicotinamide (Compound 259)
Figure PCTCN2019090922-appb-000369
Step 1: 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound (4.5 g, yield 55.5%) was prepared in a manner similar to that in Example 258 step 3 from 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 539.0, 541.0.
Step 2: (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) boronic acid
The title compound (240 mg, yield 31.1%) was prepared in a manner similar to that in Example 258 step 4 from 3-bromo-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 505.2.
Step 3: 6- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylnicotinamide
The title compound (50 mg, yield 27.6%) was prepared in a manner similar to that in Example 258 step 5 from 6-bromo-N, N-dimethylnicotinamide and (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) boronic acid, . LCMS (M+H)  + = 609.2.
Step 4: 6- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylnicotinamide.
Example 259 (21 mg, 55.3%) was prepared in a manner similar to that in Example 258 step 6 from 6- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylnicotinamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.20 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 3.10-3.03 (m, 10H) , 2.55-2.50 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 469.2.
Example 260: 5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 260)
Figure PCTCN2019090922-appb-000370
Step 1: tert-butyl 5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
The title compound (460 mg, 45%) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 5 from 5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 536.9.
Step 2: 5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 260 (4 mg, 4%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.67 -7.65 (m, 3H) , 7.57 –7.51 (m, 1H) , 7.15 -7.11 (m, 1H) , 3.07 (brs, 4H) , 2.51 (brs, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 467.9.
Example 261: 3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 261)
Figure PCTCN2019090922-appb-000371
Step 1: tert-butyl 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
The title compound (450 mg, 90 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 5 from 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 484.9.
Step 2: 3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 261 (9 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 1.8  Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.69 –7.62 (m, 3H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.11 (brs, 7H) , 2.75 (brs, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 463.9.
Example 262: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 262)
Figure PCTCN2019090922-appb-000372
Step 1: (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) boronic acid
(4-bromophenyl) boronic acid (500 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq) , 1-methylpiperazine (232 mg, 2.5 mmol, 1.1 eq) and Et 3N (0.5 mL, 3.5 mmol, 1.5 eq) were added THF (20 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL) . The combined organic layer was dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the title compound (200 mg, 37%) . LC-MS (M+H)  + = 235.1.
Step 2: 5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (170 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (20 mL) and water (5 mL) were added (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) boronic acid (200 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq) , Pd (dppf) Cl 2 (31 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq) and K 2CO 3 (180 mg, 1.27 mmol, 1.5 eq) under nitrogen. It was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, and diluted with ethyl acetate (40 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum. The crude was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (180 mg, 68%) . LC-MS (M+H)  + = 307.1.
Step 3: 3-bromo-5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (180 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) was added NBS (115 mg, 0.64 mmol, 1.1 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. Solvent was removed in vacuum and purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (185 mg, 82%) .
Step 4: 3- (4-methoxyphenyl) -5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 3-bromo-5- (4- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (185 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (25 mL) and water (5 mL) were added (4-methoxyphenyl) boronic acid (83 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq) , XPhos Pd G2 (39 mg,  0.055 mmol, 0.1 eq) and K 3PO 4 (160 mg, 0.75 mmol) under nitrogen. The reaction mixture was refluxed overnight. It was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (40 mL) , washed with brine (40 mL) , dried over Na 2SO 4, and purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=6: 1) to give the title compound (3 mg, 1.5%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.76 –7.66 (m, 4H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 2.50 –2.35 (m, 9H) , 2.29 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 412.2.
Example 263: 4- (5- (3, 5-difluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 263)
Figure PCTCN2019090922-appb-000373
Step 1: 3, 5-difluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzenamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from 1- (2, 6-difluoro-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 228.2.
Step 2: 1- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 3, 5-difluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 293.0.
Step 3: 1- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from 1- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) -4-methylpiperazine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 257.1.
Step 4: 4- (5- (3, 5-difluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 263 was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from 1- (2, 6-difluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (brs, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.63-7.52 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 3.21-3.11 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.50-2.42 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 476.1.
Example 264: (R) -4- (5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 264)
Figure PCTCN2019090922-appb-000374
Step 1: (R) -1- (4-bromophenyl) -2, 4-dimethylpiperazine
(4-bromophenyl) boronic acid (530 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq) , (R) -1, 3-dimethylpiperazine (300 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq) , Cu (OAc)  2 (524 mg, 2.9 mmol, 1.1 eq) and Et 3N (1.8 mL, 13.2 mmol, 5.0 eq) were added to dichloromethane (30 mL) under air atmosphere. The mixture was stirred at room temperature overnight. Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (2*40mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum. It was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (50 mg, 7%) . LC-MS (M+H)  + = 269.0, 271.0.
Step 2: (R) -5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound (50 mg, 89%) was prepared in a manner similar to that in Example 262 step 2 from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (R) -1- (4-bromophenyl) -2, 4-dimethylpiperazine.
Step 3: tert-butyl (R) -3-bromo-5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
(R) -5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (50 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) and NBS (35 mg, 0.20 mmol, 1.2 eq) were added to THF (20 mL) . It was stirred at room temperature for 1 h, then Et 3N (0.1 mL, 0.64 mmol, 4.0 eq) and di-tert-butyl dicarbonate (89 mg, 0.4 mmol, 2.5 eq) were added. The mixture was refluxed overnight. Solvent was removed in vacuum and the mixture was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (70 mg, 89%) . LC-MS (M+H)  + = 485.1, 487.1.
Step 4: (R) -4- (5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 264 (12 mg, 18%) was prepared in a manner similar to that in Example 262 step 4 from (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (s, 2H) , 3.45-3.40 (m, 3H) , 3.25-3.05 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.96 –2.56 (m, 3H) , 2.45-2.00 (m, 2H) , 1.16 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 454.2.
Example 265: (S) -4- (5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 265)
Figure PCTCN2019090922-appb-000375
Step 1: (S) -1- (4-bromophenyl) -2, 4-dimethylpiperazine
(4-bromophenyl) boronic acid (880 mg, 4.4 mmol, 1.0 eq) , (R) -1, 3-dimethylpiperazine (500 mg, 4.4 mmol, 1.0 eq) , Cu (OAc)  2 (873 mg, 4.8 mmol, 1.1 eq) and Et 3N (1.9 mL, 13.2 mmol, 3.0 eq) were added to dichloromethane (100 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Solvent was removed in vacuum and the crude was purified by column chromatography, eluted with dichloromethane/MeOH=20: 1 to give the title compound (240 mg, 20%) . LC-MS (M+H)  + = 269.0, 271.0.
Step 2: (S) -5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound (150 mg, 55%) was prepared in a manner similar to that in Example 262 step 2 from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (S) -1- (4-bromophenyl) -2, 4-dimethylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 307.1.
Step 3: tert-butyl (S) -3-bromo-5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
(S) -5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) and NBS (105 mg, 0.59 mmol, 1.2 eq) were added THF (20 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs, then (Boc)  2O (107 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) and Et 3N (0.2 mL, 1.43 mmol, 3.0 eq) were added. The reaction was refluxed overnight. Solvent was removed in vacuum and the crude was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=20: 1) to give the title compound (160 mg, 68%) . LC-MS (M+H)  + = 485.1, 487.1.
Step 4: (S) -4- (5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 265 (56 mg, 38%) was prepared in a manner similar to that in Example 262 step 4 from (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid and tert-butyl (S) -3-bromo-5- (4- (2, 4-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.06 (s, 2H) , 3.65-3.40 (m, 3H) , 3.30-3.03 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.95-2.55 (m, 3H) , 1.27 –0.94 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 453.3.
Example 266: 4- (5- (4- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 266)
Figure PCTCN2019090922-appb-000376
Step 1: 1- (4-bromophenyl) -N, N-dimethylpiperidin-4-amine
1- (4-bromophenyl) piperidin-4-one (0.5 g, 2.0 mmol, 1.0 eq) , dimethylamine (1.2 mL, 2.4 mmol, 1.2 eq) , NaBH (OAc)  3 (500 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq) and AcOH (142 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq) were added to dichloromethane (30 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. 20 mL of NaHCO 3 was added and the mixture was separated with ethyl acetate (20 mL) . the organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum. The crude was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (360 mg, 65%) . LC-MS (M+H)  + =283.0, 285.0.
Step 2: 4- (5- (4- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 266 (10 mg, 8%) was prepared in a manner similar to that in Example 255 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromophenyl) -N, N-dimethylpiperidin-4-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.30 –3.21 (m, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.82 –2.64 (m, 8H) , 2.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.75 (q, J = 11.7 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + =468.2.
Example 267: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 267)
Figure PCTCN2019090922-appb-000377
Step 1: 1- (4-bromophenyl) -N-methylpiperidin-4-amine
The title compound (280 mg, 56%) was prepared in a manner similar to that in Example 266 step 1 from 1- (4-bromophenyl) piperidin-4-one and methylamine.
Step 2: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 267 (16 mg, 6%) was prepared in a manner similar to that in Example 255 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromophenyl) -N-methylpiperidin-4-amine.  1H NMR (400  MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.90-3.86 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.78 (t, J = 12.3 Hz, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.10-2.07 (m, 2H) , 1.66-1.64 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + =454.2.
Example 268: 4- (5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 268)
Figure PCTCN2019090922-appb-000378
Step 1: 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (3 g, 15.23 mmol) was dissolved in DMF (30 mL) . NIS (3.77 g, 16.75 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hrs. Solvent was removed in vacuum. Water (50 mL) was added. The title compound (4.77 g, 97 %) was received by filtration. LC-MS (M+H)  + =323.0.
Step 2: 5-bromo-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (4.77 g, 14.77 mmol) was dissolved in DMF (50 mL) . NaH (60%, 886.4 mg, 22.16 mmol) was added at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 30 min. SEMCl (3.694 g, 22.16 mmol) was added and stirred at room temperature for 4hrs. Water (20 mL) was added and extracted with ethyl acetate (2 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine and dried with Na 2SO 4. The crude was purified by Prep-TLC (dichloromethane/MeOH=8: 1) to give the title compound (5.2 g, 78%) . LC-MS (M+H)  + = 453.0.
Step 3: 4- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
5-bromo-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (5.2 g, 11.5 mmol) , (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (2.2 g, 11.6 mmol) , Na 2CO 3 (2.4 g, 22.9 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (420 mg, 0.574 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (50 mL) and H 2O (20 mL) , then the reaction mixture was heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum. The title compound (5.45 g, 100%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 474.0.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
4- (5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (2.68 g, 5.65 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (2.87 g, 11.30 mmol) , KOAc (1.661 g, 16.95 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (207 mg,  0.2825 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (30 mL) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum. The title compound (3.05 g, 100%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 522.0.
Step 5: 2- (1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile
2-fluorobenzonitrile (5 g, 41.285 mmol) , 1, 4-diazepane (4.55 g, 45.413 mmol) and K 2CO 3 (11.4 g, 82.57 mmol) were dissolved in DMF (50 mL) and heated to 110 ℃ overnight. Water (200 mL) was added and the reaction mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine and dried with Na 2SO 4. The title compound (6.5 g, 78.3 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 202.0.
Step 6: 2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile
2- (1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (3 g, 14.91 mmol) was dissolved in dichloromethane. AcOH (0.5 mL) was added. 35%formalin solution (13 mL) was added and stirred at 0 ℃ for 5 min. NaHB (AcO)  3 (9.48 g, 44.73 mmol) was added at 0 ℃ and stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to pH =8-9 and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (3.21 g, 100 %) was received. LC-MS (M+H)  + = 216.0.
Step 7: 5-bromo-2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile
2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (3.21 g, 14.91 mmol) was dissolved in EtOH (40 mL) . Br 2 (4.77 g, 29.82 mmol) was added dropwise at 0 ℃ and stirred at room temperature for 3 hrs. Solvent was removed in vacuum. Water (50 mL) was added and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated Na 2S 2O 3 and brine and dried with Na 2SO 4. The title compound (3.6 g, 82 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 294.0.
Step 8: 4- (5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (500 mg, 0.959 mmol) , 5-bromo-2- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) benzonitrile (310 mg, 1.055 mmol) , K 2CO 3 (264.7 mg, 1.918 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (35.1 mg, 0.048 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 mL) and H 2O (10 mL) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuum and the title compound (170 mg, 29.12 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 609.0.
Step 9: 4- (5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
4- (5- (3-cyano-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (170 mg, 0.2792 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) . TFA (15 mL) was added stirred at room temperature overnight. Solvent was removed in vacuum. MeOH (10 mL) was added and the pH was adjusted to 11-12 with K 2CO 3. MeOH was removed in vacuum. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with Na 2S 2O 3 and brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (45 mg, 33.7 %) was received by chromatography column on silica gel.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.01 (s, 2H) , 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 3H) , 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.73 (s, 2H) , 2.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.97 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 479.0.
Example 269: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 269)
Figure PCTCN2019090922-appb-000379
Step 1: 1- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 4-diazepane
1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene (5 g, 32.23 mmol) and 1, 4-diazepane (4.2 g, 41.90 mmol) were dissolved in DMF (50 mL) . K 2CO 3 (8.9 g, 64 mmol) was added and heated to 100 ℃ overnight. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (7.58 g, 100 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 236.0.
Step 2: 1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 4-diazepane
1- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 4-diazepane (7.58 g, 32.224 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL) . AcOH (1 mL) was added. Formalin (35 %, 27.65 g, 322.24 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 min. NaHB (AcO)  3 (20.49 g, 96.672 mmol) was added at 0 ℃ and stirred at room temperature overnight. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (7.7 g, 95.7 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 250.0.
Step 3: 3-methyl-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline
1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 4-diazepane (7.7 g, 30.89 mmol) was dissolved in MeOH (100 mL) . Pd/C 10% (500 mg) was added and stirred under H 2 at room temperature overnight. Catalyst was removed by filtration and the title compound (6 g, 88.5%) was received after concentration. LC-MS (M+H)  + = 220.0.
Step 4: 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane
3-methyl-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline (1 g, 4.56 mmol) was dissolved in CH 3CN (50 mL) . T-BuONO (0.941 g, 9.12 mmol) was added at room temperature and CuBr 2 (1.22 g, 5.47 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The pH was adjusted to 8 with NaHCO 3 (saturated) and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers was washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (165 mg, 12.8 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 283.0.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound (77 mg, 22.9%) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 598.0.
Step 6: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 269 (12 mg, 19.6 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 9 from N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.67 –7.39 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.25 –3.08 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.96 –1.76 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 468.0.
Example 270: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) -3-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 270)
Figure PCTCN2019090922-appb-000380
Step 1: 1- (4-bromo-2-nitrophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene (800 mg, 3.64 mmol) was dissolved in DMF (10mL) . 1-methyl-1, 4-diazepane (498.3 mg, 4.364 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 h. Solvent was removed in vacuum. Water (10 mL) was added and the pH was adjusted to 9 with Na 2CO 3. The reaction mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (1.142 g, 100 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 314.0.
Step 2: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) -3-nitrophenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound (630 mg, 100 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromo-2-nitrophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 629.0.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) -3-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 270 (60 mg, 12 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) -3-nitrophenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.94 –7.84 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.32 –3.24 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.68 (s, 2H) , 2.51 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.90 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 499.0.
Example 271: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 271)
Figure PCTCN2019090922-appb-000381
Step 1: 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) -1, 4-diazepane
1-fluoro-4-nitrobenzene (3 g, 21.3 mmol) and 1-methyl-1, 4-diazepane (2.92 g, 25.52 mmol) were dissolved in DMF (30 mL) , and K 2CO 3 (5.88 g, 42.60 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 100 ℃ for 3 hours and cooled to room temperature. Water (100 mL) was added and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (5 g, 99.9 %) was received. LC-MS (M+H)  + = 236.0.
Step 2: 4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline
1-methyl-4- (4-nitrophenyl) -1, 4-diazepane (5 g, 21.25 mmol) was dissolved in MeOH (50 mL) . Pd/C 10% (100 mg) was added and stirred under H 2 overnight. Catalyst was removed by filtration. The title compound (4.3 g, 98.5 %) was received. LC-MS (M+H)  + = 206.0.
Step 3: 1- (4-bromophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane
4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline (2 g, 9.741 mmol) was dissolved in CH 3CN (100 mL) . T-BuONO (2.01 g, 19.483 mmol) was added at room temperature. CuBr 2 (2.01 g, 19.48 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. NaHCO 3 (saturated aq, 20 mL)  was added and mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (5 g, crude) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 269.0.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound (508 mg, 62.85 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 584.0.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 271 (150 mg, 38 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 9.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J =1.7 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.62 –3.52 (m, 2H) , 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.64 (s, 2H) , 2.49 –2.39 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.98 –1.82 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 454.0.
Example 272: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 272)
Figure PCTCN2019090922-appb-000382
Step 1: 1- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane
The title compound (4.65 g, 100%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 1 from 1-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene and 1-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 266.0.
Step 2: 3-methoxy-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline
The title compound (4.1 g, 99.3%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 2. LC-MS (M+H)  + = 236.0.
Step 3: 1- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane
The title compound (311 mg, 12.23%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 3. LC-MS (M+H)  + = 299.0.
Step 4: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound (400 mg, 69%) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 614.0.
Step 5: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 272 (60 mg, 19%) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 9 from 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.25 –7.16 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.32 –3.24 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.79 (brs, 2H) , 2.70 (brs, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.95 (brs, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 484.0.
Example 273: 4- (5- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -3-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 273)
Figure PCTCN2019090922-appb-000383
Step 1: N1, N1, N2-trimethyl-N2- (2-methyl-4-nitrophenyl) ethane-1, 2-diamine
The title compound (3.1 g, 67.54 %) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 1 from 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene and N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine. LC-MS (M+H)  + = 238.0.
Step 2: N1- (2- (dimethylamino) ethyl) -N1, 2-dimethylbenzene-1, 4-diamine
The title compound (2.69 g, 99.2%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 2. LC-MS (M+H)  + = 208.0.
Step 3: N1- (4-bromo-2-methylphenyl) -N1, N2, N2-trimethylethane-1, 2-diamine
The title compound (428 mg, 12%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 3. LC-MS (M+H)  + = 271.0.
Step 4: 4- (5- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -3-methylphenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound (388 mg, 42%) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and N1- (4-bromo-2-methylphenyl) -N1, N2, N2-trimethylethane-1, 2-diamine. LC-MS (M+H)  + = 586.0.
Step 5: 4- (5- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -3-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 273 (85 mg, 28 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 9 from 4- (5- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -3-methylphenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (d, J =1.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.76 –7.23 (m, 4H) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.97 (s, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.47 –2.37 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 456.0.
Example 274: 4- (5- (3-fluoro-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 274)
Figure PCTCN2019090922-appb-000384
Step 1: 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane
The title compound (4.5 g, 94 %) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 1 from 1, 2-difluoro-4-nitrobenzene and 1-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 254.0.
Step 2: 3-fluoro-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline
The title compound (3.97 g, 100%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 2 from 1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 224.0.
Step 3: 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepan
The title compound (220.3 g, 8.54%) was prepared in a manner similar to that in Example 271 step 3 from 3-fluoro-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 287.0.
Step 4: 4- (5- (3-fluoro-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound (97 mg, 20%) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-methyl-1, 4-diazepane. LC-MS (M+H)  + = 602.0.
Step 5: 4- (5- (3-fluoro-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 274 (35 mg, 46 %) was prepared in a manner similar to that in Example 268 step 9 from 4- (5- (3-fluoro-4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl) phenyl) -1- ( (2-  (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.57 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.52 –7.42 (m, 3H) , 7.08 –6.92 (m, 1H) , 3.49 –3.38 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.74 (brs, 2H) , 2.62 (brs, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.04 –1.85 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 472.0.
Example 275: 3- (3-methyl-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 275)
Figure PCTCN2019090922-appb-000385
Step 1: (4-bromo-2-methylphenyl) hydrazine
4-bromo-2-methylaniline (3 g, 16.13 mmol) was dissolved in concentrated HCl (15 mL) . NaNO 2 (1.23 g, 16.13 mmol) in water (6 mL) was added dropwise at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 30 min. SnCl 2 (22.93 g, 120.94 mmol) in concentrated HCl (12 mL) was added dropwise at 0 ℃ and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was made basic at with 40%NaOH solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (1.143 g, 35.3 %) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 201.0.
Step 2 : 1, 2-bis (2- (4-bromo-2-methylphenyl) hydrazono) ethane
(4-bromo-2-methylphenyl) hydrazine (1.143 g, 5.69 mmol) was dissolved in toluene (30 mL) . Oxalaldehyde (0.423 g, 39%, 2.85 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature overnight. The title compound (768 mg, 31.85 %) was received by filtration.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H) , 7.95 (s, 2H) , 7.40 –6.97 (m, 6H) , 2.20 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 425.0.
Step 3: 2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2H-1, 2, 3-triazole
1, 2-bis (2- (4-bromo-2-methylphenyl) hydrazono) ethane (768 mg, 1.811 mmol) was dissolved in toluene (30 mL) . Cu (CF 3SO 3)  2 (65.5 mg, 0.1811 mmol) was added and heated to reflux overnight. The reaction mixture was allowed to cool down and was filtered through celite and the filter pad was washed with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (320 mg, 74.2%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 238.0.
Step 4: 2- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -2H-1, 2, 3-triazole
2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2H-1, 2, 3-triazole (320 mg, 1.344 mmol) , bis (pinacolato) diboron (682.61 mg, 2.688 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (98.3 mg, 0.1344 mmol) and KOAc (395 mg, 4.032 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (15 mL) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed under reduced pressure and the title compound (465 mg, 100%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 286.0.
Step 5: 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (4.36g, 14.92 mmol) was dissolved in DMF (50 ml) . NIS (4.03 g, 17.894 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water (100 ml) was added and the title compound (6.24 g, 69.9 %) was received by filtration. LC-MS (M+H)  + = 419.0.
Step 6: tert-butyl 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (6.24 g, 14.92 mmol) , Boc 2O (4.23 g, 19.39 mmol) , DIPEA (3.86 g, 29.84 mmol) and DMAP (150 mg, 1.228 mmol) were dissolved in THF (100 ml) and stirred at room temperature overnight. Water (50 ml) was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The title compound (5.78 g, 74.7%) was received by chromatography column on silica gel. LC-MS (M+H)  + = 519.0.
Step 7: 3- (3-methyl-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) phenyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Tert-butyl 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (500 mg, 0.965 mmol) , 2- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -2H-1, 2, 3-triazole (289 mg, 1.013 mmol) , Na 2CO 3 (204.5 mg, 1.929 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (35.3 mg, 0.0483 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane/H 2O (15 ml/10 ml) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vaccuo and the title compound (140 mg, 31.56 %) was received by chromatography column on silica gel (140 mg, 32%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (brs, 2H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.89 –7.77 (m, 2H) , 7.67 –7.57 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.26 –3.10 (m, 4H) , 2.49 –2.42 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 450.0.
Example 276: 4- (4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 276)
Figure PCTCN2019090922-appb-000386
Step 1: 4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5-bromo-4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0.7 g, 3 mmol, 1 equiv) and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine (1.5 g, 4.5 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (40 mL) and water (10 mL) were added K 2CO 3 (1.25 g, 9 mmol, 3 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (220 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give the title compound (0.8 g, 74.7%) . LCMS (M+H)  + = 355.1.
Step 2: 4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv) in THF (10 mL) was added NIS (70 mg, 0.3 mmol, 1.1 equiv) at room temperature After stirring for 2 h at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give the title compound (60 mg, 44.4%) . LCMS (M+H)  + = 480.7.
Step 3: tert-butyl 4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
A solution of 4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (60 mg, 0.124 mmol, 1 equiv) , Boc 2O (35.2 mg, 0.161 mmol, 1.3 equiv) and Et 3N (38 mg, 0.372 mmol, 3 equiv) in THF (15 mL) was stirred at room temperature for 5 h. the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give the title compound (70 mg, 97.3%) . LCMS (M+H)  + = 580.7.
Step 4: 4- (4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of tert-butyl 4-chloro-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (80 mg, 0.14 mmol, 1 equiv) and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (27 mg, 0.16 mmol, 1.2 equiv) in dioxane (20 mL)  and water (5 mL) were added K 3PO 4 (53 mg, 0.25 mmol, 1.8 equiv) and chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-amino -1, 1'-biphenyl) ] palladium (II) (11 mg, 0.014 mmol, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (20/1) to give the title compound (30 mg, 70%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.61-7.53 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 2H) , 7.15-7.03 (m, 2H) , 3.11-3.03 (m, 4H) , 2.99 (s, 6H) , 2.45-2.38 (m, 4H) , 2.32 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 501.9. HPLC: 254 nm, 99.7%.
Example 277: 4- (5- (3- ( (2-methoxyethyl) (methyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 277)
Figure PCTCN2019090922-appb-000387
Step 1: 5-bromo-N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-2-nitroaniline
The title compound (2.5g, 86.5%) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 1 from 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene and 2-methoxy-N-methylethan-1-amine. LC-MS (M+H)  + = 288.9, 290.9.
Step 2: 5-bromo-N1- (2-methoxyethyl) -N1-methylbenzene-1, 2-diamine
The title compound (2 g, 89.3%) was prepared in a manner similar to that in Example 253 step 2 from 5-bromo-N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-2-nitroaniline. LC-MS (M+H)  + = 258.9, 260.9.
Step 3: 5-bromo-N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound (200 mg, 9 %) was prepared in a manner similar to that in Example 236 step 2 from 5-bromo-N1- (2-methoxyethyl) -N1-methylbenzene-1, 2-diamine and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrochloride. LC-MS (M+H)  + = 341.9, 343.9.
Step 4: 4- (5- (3- ( (2-methoxyethyl) (methyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 277 (5 mg, 2.5%) was prepared in a manner similar to that in Example 255 step 8 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 5-bromo-N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.51-3.42 (m, 4H) , 3.35-3.33 (m,  2H) , 3.33-3.31 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.25-3.01 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.88 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 527. HPLC: 254 nm, 98.4%.
Example 278: 4- (5- (3-acetamido-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 278)
Figure PCTCN2019090922-appb-000388
Step 1: 1- (4-bromo-2-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
A mixture of 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene (10 g, 45.5 mmol, 1 equiv) , 1-methylpiperazine (6.8 g, 68.2 mmol, 1.52 equiv) , and K 2CO 3 (12.6 g, 91 mmol, 2 equiv) in CH 3CN (100 mL) was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. The mixture was diluted with water (300 mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 X 100 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give the title compound (13.5 g, 96.5 %) . LC-MS (M+H)  + = 299.8, 301.8.
Step 2: 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (6.7 g, 27.3 mmol, 1 equiv) and 1- (4-bromo-2-nitro phenyl) -4-methylpiperazine (10.7 g, 35.6 mmol, 1.3 equiv) in dioxane (120 mL) and water (30 mL) were added K 2CO 3 (7.6 g, 54.6 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (2 g, 2.73 mmol, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give the title compound (8 g, 87%) . LCMS (M+H)  + = 337.9.
Step 3: 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a solution of 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (8 g, 23.7 mmol, 1 equiv) in THF (300 mL) was added NIS (5.87 g, 26 mmol, 1.1 equiv) at room temperature. After stirring for 3 h, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1 to 20/1) to give the title compound (10 g, 99%) . LCMS (M+H)  + = 463.7.
Step 4: 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
A solution of 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (2.17 g, 4.56 mmol, 1 equiv) in DMF (100 mL) was added NaH (1.72 g, 43.2 mmol, 60%) in portions at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. A solution of  benzenesulfonyl chloride (5.7 g, 32.3 mmol, 1.5 equiv) in DMF (30 mL) was added at 0 ℃. The resulting mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with EtOH (10 mL) and H 2O (10 mL) until no production of gas and concentrated. The mixture was extracted with EtOAc (500 mL) , washed with water (300 mL×2) and brine (300 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1 to 30/1) to give the title compound (8.0 g, 61.4%) . LCMS (M+H)  + = 603.7.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
To a solution of 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (5.15 g, 8.54 mmol, 1 equiv) and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (1.73 g, 8.97 mmol, 1.05 equiv) in dioxane (100 mL) and water (25 mL) were added K 2CO 3 (1.18 g, 17 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (625 mg, 0.854 mmol, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (20/1) to give the title compound (4.5 g, 84.4%) . LCMS (M+H)  + = 624.9.
Step 6: 4- (5- (3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-nitrophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (3.5 g, 5.6 mmol, 1 equiv) in MeOH (100 mL) was added Pd/C (10%, 350 mg) . The reaction mixture was stirred at room temperature under H 2 pressure (1 atm) overnight. LCMS showed desired MS. The reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to give the title compound (3.15 g, 95%) . LCMS (M+H)  + = 594.9.
Step 7: 4- (5- (3-acetamido-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
A mixture of 4- (5- (3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (500 mg, 0.84 mmol, 1 equiv) , DIPEA (152 mmol, 1.176 mol, 1.4 equiv) in dichloromethane (15 mL) was added a solution of acetyl chloride (80 mg, 1.01 mmol, 1.2 equiv) in dichloromethane (1 mL) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was washed with NH 4Cl (aq. 10 mL) and brine (10 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4 and evaporated in dryness to give the title compound (500 mg, 93.5%) . LCMS (M+H)  + = 636.9.
Step 8: 4- (5- (3-acetamido-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
A mixture of 4- (5- (3-acetamido-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (500 mg, 0.79 mmol, 1equiv) and K 2CO 3 (325 mg, 2.36 mmol, 3 equiv) in MeOH (50 mL) was stirred at room temperature for 5 h. The solvent was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (10/1) to give the title compound (250 mg, 64.2%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53-7.43 (m, 3H) , 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.00 (s, 6H) , 2.92-2.82 (m, 4H) , 2.62-2.53 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 496.9. HPLC: 254 nm, 100 %.
Example 279: 4- (5- (3- (isopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 279)
Figure PCTCN2019090922-appb-000389
Step 1: 4- (5- (3- (isopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of 4- (5- (3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (150 mg, 0.25 mmol, 1 equiv) in dichloromethane (10 mL) and AcOH (5 mL) were added CO (CH 3)  2 (88 mg, 1.5 mmol, 6 equiv) and NaBH (OAc)  3 (106 mg, 0.5 mmol, 2 equiv) at room temperature. The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was quenched by aq. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with dichloromethane (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =10/1) to give the title compound (70 mg, 44 %) . LCMS (M+H)  + = 636.9.
Step 2: 4- (5- (3- (isopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 279 (20 mg, 36.6%) was prepared in a manner similar to that in Example 278 step 8 from 4- (5- (3- (isopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide and K 2CO 3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95 –6.84 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.84-3.72 (m, 1H) , 3.00 (s, 6H) , 2.85-2.80 (m, 4H) , 2.51-2.48 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LCMS (M+H)  + = 497. HPLC: 254 nm, 97%.
Example 280: 3-chloro-4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 280)
Figure PCTCN2019090922-appb-000390
Step 1: tert-butyl 3-bromo-5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
To a mixture of 3-bromo-5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0.6 g, 1.5 mmol) and (Boc)  2O (0.5 g, 2.3 mmol) in THF (30 mL) was added DMAP (20 mg, 0.16 mmol) . The mixture was stirred for 4 h. Then the mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane : MeOH = 15 : 1) to give the title compound (400 mg, 53%) . LC-MS (M+H)  + = 501.0, 503.0.
Step 2: methyl 3-chloro-4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate
The title compound (70 mg, 71%) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-bromo-5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and (2-chloro-4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid. LC-MS (M+H)  + =491.1.
Step 3: 3-chloro-4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid
To a solution of methyl 3-chloro-4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (70 mg, 0.15 mmol) in MeOH (2 mL) was added NaOH solution (6 M, 2 mL) . The mixture was stirred overnight and then neutralized with HCl (2 M) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 X 30 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, and concentrated to give the title compound (70 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 477.1.
Step 4: 3-chloro-4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 280 (20 mg, 26%) was prepared in a manner similar to that in Example 216 step 7 from 3-chloro-4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and dimethylamine hydrochloride.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.26 –7.18  (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.07 (brs, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.70 (brs, 4H) , 2.42 (brs, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 504.1. HPLC: 96.3%at 214 nm, 96.3%at 254 nm.
Example 281: 2, 6-difluoro-N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 281)
Figure PCTCN2019090922-appb-000391
Step 1: 4-bromo-2, 6-difluoro-N, N-dimethylbenzamide
To a stirring solution of 4-bromo-2, 6-difluorobenzoic acid (0.53 g, 2.2 mmol) and dimethylamine hydrochloride (0.27 g, 3.4 mmol) in anhydrous DMF (1.0 mL) was added HATU (1.06 g, 2.8 mmol) , followed by DIPEA (1.20 mL, 0.86 g, 6.7 mmol) . After 90 min, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel chromatography (EtOAc : Petroleum Ether = 0: 1 to 2: 3) to give the title compound (0.45 g, 76%) . LC-MS (M+H)  + = 263.8, 265.8.
Step 2: 2, 6-difluoro-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
4-bromo-2, 6-difluoro-N, N-dimethylbenzamide (0.45 g, 1.7 mmol) , Bis (pinacolato) diboron (0.65 g, 2.5 mmol) and KOAc (0.33 g, 3.4 mmol) was suspended in dioxane (5 mL) under N 2. The mixture was degassed by freeze-pump-thaw for 1 cycle, then Pd (dppf) Cl 2 DCM complex (15 mg, 18 mol) was added. The content was again degassed by freeze--pump-thaw for 2 cycles then heated to 100 ℃ for 2 h, 80 ℃ for 14 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated and purified by silica gel chromatography (eluted with EtOAc : Petroleum Ether = 0: 1 to 2: 3) to give the title compound (0.55 g, 99%) . LC-MS (M-pin)  + = 230.0.
Step 3: 2, 6-difluoro-N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
2, 6-difluoro-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (100 mg, 0.32 mmol) , tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (188 mg, 0.35 mmol) and K 2CO 3 (134 mg, 0.97 mmol) was suspended in dioxane (5.0 mL) under N 2. The mixture was degassed by freeze-pump-thaw for 1 cycle, then Pd (dppf) Cl 2 (12 mg, 16 mol) was added. The content was again degassed by freeze-pump-thaw for 2 cycles then heated to 70 ℃ for 18 h. Another portion of Pd (dppf) Cl 2 (24 mg, 32 mol) was added then the mixture was kept heated at 70 ℃ for 48 h. The solution was cooled to 0 ℃, then concentrated HCl (1.0 mL) was added. After 4 h, solid Na 2CO 3 (3.0 g) was added. All volatiles were removed under reduced pressure and the crude  was purified by silica gel chromatography (eluted with MeOH : DCM = 0: 1 to 1: 8) . The material was further purified by prep-HPLC to provide the title compound as a TFA salt. The salt was neutralized with ammonium hydroxide (25%aq. ) and purified by silica gel chromatography (eluted with MeOH : DCM = 0: 1 to 1: 8) to provide the title compound (5.5 mg, 3%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.69 –7.62 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.92 –2.84 (m, 4H) , 2.37 –2.19 (m, 7H) .  19F NMR (376 MHz, DMSO) δ-114.24 (s, 1H) , -114.27 (s, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 489.9. HPLC: 92.8%at 214 nm, 93.2%at 254 nm.
Example 282: N, N-dimethyl-4- (5- (3- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide; formic acid (Compound 282)
Figure PCTCN2019090922-appb-000392
Step 1: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzaldehyde
To a stirring solution of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (4.0 g, 20 mmol) and K 2CO 3 (8.2 g, 60 mmol) in anhydrous DMF (15 mL) was added N-methylpiperazine (3.0 g, 30 mmol) in a sealed tube. The vessel was warmed to 80 ℃ for 1 h, then 100 ℃ for 18 h. The solution was cooled to room temperature and the filter cake was washed with Et 2O (30 mL) . The filtrate was washed with water (60 mL) and the organic layer was separated. The aqueous layer was successively washed with Et 2O (2 x 30 mL) . The organic layer was concentrated and triturated with petroleum ether (30 mL) . The liquid was decanted and the solid was rinsed with petroleum ether (2 x 30 mL) . The solid was dried under vacuum to give the title compound (2.7 g, 48%) . LC-MS (M+H)  + = 282.8, 284.8.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.24 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.11 (s, 4H) , 2.63 (s, 4H) , 2.38 (s, 3H) .
Step 2: (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol
To a stirring solution of 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole (1.36 g, 8.48 mmol) in anhydrous THF (7.0 mL) at -78 ℃ under N 2 was added n-BuLi (2.4 M in hexanes, 3.30 mL, 7.91 mmol) dropwise. After 1 h, a solution of 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzaldehyde (1.60 g, 5.65 mmol) in anhydrous THF (7.0 mL) was added dropwise. After another 1 h, water (15 mL) was added and the solution was warmed to room temperature. The mixture was partitioned in between EtOAc (30 mL) and water (20 mL) . The organic layer was  separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL) . The combined organic layer was concentrated and purified by silica gel chromatography (eluted with 2%NH 4OH in MeOH : DCM = 0: 1 to 1: 4) to give the title compound (1.09 g, 53%) . LC-MS (M+H)  + = 365.0, 367.0.
Step 3: 1- (4-bromo-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) phenyl) -4-methylpiperazine
To a stirring solution of (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (520 mg, 1.42 mmol) in TFA (5.0 mL) 0 ℃ under N 2 was added NaBH (OAc)  3 (1.51 g, 7.12 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The crude was partitioned in between EtOAc (30 mL) and saturated NaHCO 3 (100 mL) . The organic layer was separated and the aqueous layer was successively extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers were dried (Na 2SO 4) , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude was purified by silica gel chromatography (eluted with 2%NH 4OH in MeOH : DCM = 0: 1 to 1: 10) to give the title compound (357 mg, 72%) . LC-MS (M+H)  + = 348.9, 350.9.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (3- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide; formic acid
1- (4-bromo-2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) phenyl) -4-methylpiperazine (117 mg, 0.34 mmol) , N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (136 mg, 0.35 mmol) and K 2CO 3 (93 mg, 670 mmol) was suspended in dioxane (6.0 mL) and water (1.0 mL) under N 2. The mixture was degassed by freeze-pump-thaw for 1 cycle, then Pd (dppf) Cl 2 DCM complex (14 mg, 17 mol) was added. The content was again degassed by freeze-pump-thaw for 2 cycles then heated to 90 ℃ for 18 h. The solution was cooled to room temperature and water (30.0 mL) was added. The precipitate was filtered off and purified by prep-HPLC. The material was neutralized with NH 4OH, then purified again with C18 reverse phase chromatography (eluted with ACN : 0.1%HCOOH in water = 1: 10 to 1: 1) to give the title compound (2 mg, 1.1%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 4H) , 7.30 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 2.87 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.26 (s, 3H) . (Note: 4 protons are under DMSO solvent peak) . LC-MS (M+H)  + = 534.0. HPLC: 98.1%at 214 nm, 98.2%at 254 nm.
Example 283: 7- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine (Compound 283)
Figure PCTCN2019090922-appb-000393
Step 1: methyl 2- ( (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) oxy) acetate
A solution of 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine (5 g, 21 mmol, 1.0 eq) and methyl 2-hydroxyacetate (3.78 g, 42 mmol, 2.0 eq) and K 2CO 3 (11.59 g, 84 mmol, 4.0 eq) in DMF (100 mL) was stirred at 80℃ for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (2 X 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 50 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with PE : EA = 10 : 1) to give the title compound (3.53 g, 58 %) . LC-MS (M+H)  + = 290.9.
Step 2: 7-bromo-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -one
To a solution of methyl 2- ( (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) oxy) acetate (3.53 g, 12.13 mmol, 1.0 eq) in a solution of AcOH (30 mL) was added Zn dust (4.73 g, 72.78 mmol, 6.0 eq) in portion at 60 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h, cooled reaction mixture was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with DCM : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (1.6 g, 58 %) . LC-MS (M+H)  + = 229.0.
Step 3: 7-bromo-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine
BH 3-THF (7 mL, 7 mmol, 4.0 eq) was added dropwise to a solution of 7-bromo-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -one (400 mg, 1.747 mmol, 1.0 eq) in a solution of THF (5 mL) stirred at 0 ℃. Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ overnight. MeOH (1mL) was added. The solvent was removed under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with DCM : MeOH = 20 : 1) to give the title compound (170 mg, 45 %) . LC-MS (M+H)  + = 214.9.
Step 4: tert-butyl 7-bromo-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-1-carboxylate
To a solution of 7-bromo-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine (130 mg, 0.605 mmol, 1.0 eq) in THF (anhydrous) (10 mL) was added LiHMDS (1.3 mL, 1.3 mmol, 2.0 eq) at 0℃. Di-tert-butyl dicarbonate (395 mg, 1.814 mmol, 3.0 eq) was added to the mixture at 0℃. The mixture was stirred at room temperature under N 2 for 2 h. The mixture was quenched with water at 0℃ and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with PE : EtOAc = 10 : 1) to give the title compound (190 mg, 100 %) . LC-MS (M+H)  + = 314.9.
Step 5: tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 7-bromo-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-1-carboxylate (230 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (927 mg, 3.65 mmol, 5.0 eq) in dioxane (15 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (107 mg, 0.146 mmol, 0.2 eq) and AcOK (215 mg, 2.19 mmol, 3.0 eq) . The mixture was refluxed for 5 h under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc (30 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE : EtOAc = 1 : 1) to give the title compound (160 mg, 60%) . LC-MS (M+H)  + =363.0.
Step 6: tert-butyl 7- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-1-carboxylate
The title compound (60 mg, 41 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate and tert-butyl 7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + =541.0.
Step 7: 7- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine
A solution of 7- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine-1-carboxylate (60 mg, 0.11 mmol) in TFA (2 mL) and DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with DCM (20 mL) , washed with NaHCO 3 (sat, 20 mL) , brine (20 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM : MeOH = 15 : 1) to give the title compound (6 mg, 12 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.76 (s, 2H) , 7.55 –7.50 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.29 (app s, 2H) , 2.93 (br s, 5H) , 2.67 (br s, 4H) , 2.37 -2.34 (m, 7H) . LC-MS (M+H)  + = 441.0.
Example 284: 1-methyl-7- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine (Compound 284) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000394
Step 1: 7-bromo-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine
To a solution of 7-bromo-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine (230 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) in DMF (15 mL) was added NaH (60 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h, iodomethane (212 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) was added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was quenched with water at 0℃ and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with PE : EtOAc = 10 : 1) to give the title compound (170 mg, 69 %) . LC-MS (M+H)  + = 229.0.
Step 2: 1-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine
The title compound (60 mg, 29 %) was prepared in a manner similar to that in Example 283 step 5 from 7-bromo-1-methyl-2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine. LC-MS (M+H)  + = 276.9.
Step 3: 1-methyl-7- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine
Example 284 (8 mg, 6 %) was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from 1-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.95 –7.77 (m, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.54 –7.49 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.51 –4.20 (m, 2H) , 3.31 –3.23 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.89 (br s, 4H) , 2.62-2.52 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 454.9.
Example 285: N, N-dimethyl-5- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (Compound 285)
Figure PCTCN2019090922-appb-000395
Step 1: 5-bromo- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid
2, 4-dibromobenzoic acid (5g, 17.86mmol) and phenylboronic acid (2.18 g, 17.86 mmol) in NMP (20 mL) and H 2O (20 mL) was added Pd 2 (dba)  3 (818mg, 0.893mmol) and LiOH (943 mg, 39.3 mmol) . The resulting solution was stirred at 65℃ under N 2 overnight. The reaction mixture cooled to room temperature and washed with H 2O (50 mL) , extracted with EtOAc (50 mL X 3) . The combined EtOAc phase was washed with a. q HCl (0.1 N, 20 mL) , dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by column chromatography (DCM : MeOH = 20: 1) to yield the title compund (0.9 g, 18%) . LC-MS (M-H)  -= 274.8, 276.8.
Step 2: 5-bromo-N, N-dimethyl- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide
5-bromo- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid (0.9g, 3.24mmol) and dimethyl amine hydrochloride (396 mg, 4.86 mmol) in THF (20 mL) was added HATU (2.46 g, 6.48 mmol) and Et 3N (982 mg, 9.72 mmol) , the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. After completed, the reaction mixture was washed with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum to afford crude product, which was purified by column chromatography (DCM : MeOH = 200: 1) to give the title compound (440mg, 44.7%) . LC-MS (M+H)  + = 303.8, 305.8
Step 3: N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide
5-bromo-N, N-dimethyl- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (440 mg, 1.37 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (418 mg, 1.65 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added KOAc (268.5 mg, 2.74 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (100 mg, 0.137 mmol) . The resulting solution was stirred at 90℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was washed with water (50mL) and extracted with ethyl acetate (50mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=40: 1) to give the title compound (126 mg, 26%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 –7.80 (m, 2H) , 7.52 –7.45 (m, 2H) , 7.45 –7.29 (m, 4H) , 2.84 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) . LC-MS (M+H)  + = 351.9.
Step 4: N, N-dimethyl-5- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide
To a stirring solution of tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (191 mg, 0.36 mmol) and N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (126 mg, 0.36 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H 2O (5 mL) was added XPhos Pd G2 (28 mg, 0.036 mmol) , and K 3PO 4 (152 mg, 0.72 mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture cooled to room temperature and washed with H 2O (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-HPLC to give the title compound (12mg, 6.3%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.79 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.76 –7.67 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.57 –7.50 (m, 3H) , 7.49 –7.34 (m, 5H) , 7.29 –7.23 (m, 2H) , 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.10 –2.96 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.80 –2.54 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.46 -2.36 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 530.0.
Example 286: 5- (3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile (Compound 286)
Figure PCTCN2019090922-appb-000396
Step 1: 1- (4-bromophenyl) -5-methyl-1H-1, 2, 3-triazole
Azido-4-bromobenzene (5.7 g, 28.8 mmol) , 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (9.95 g, 86.36 mmol) and dimethyl (2-oxopropyl) phosphonate (4.78 g, 28.8 mmol) in THF (80 mL) was stirred at 70℃ under N 2 overnight. The reaction mixture cooled to room temperature, and washed with H 2O (80 mL) , extracted with EtOAc (80 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (1.1 g, 16%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 2.34 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 237.8, 239.8.
Step 2: 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole
1- (4-bromophenyl) -5-methyl-1H-1, 2, 3-triazole (1.1 g, 4.62 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.76 g, 6.93 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) was added KOAc (906 mg, 9.24mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (338 mg, 0.462 mmol) . The resulting solution was stirred at 90℃ under N2 overnight. After completed, the reaction mixture was washed with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (1.76 g, 134%, crude) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) . LC-MS (M+H)  + = 285.9.
Step 3: tert-butyl 4- (4-chloro-2-cyanophenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
2-bromo-5-chlorobenzonitrile (2 g, 9.24 mmol) , and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (2.86 g, 9.24 mmol) in DMF (100 mL) was added K 2CO 3 (2.55 g, 18.48 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (676 mg, 0.924 mmol) . The resulting solution was stirred at 90℃ under N 2 for 5 hours. After completed, the reaction mixture was washed with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (EtOAc : Petroleum Ether = 10: 1) to give the title compound (2.3 g, 78%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.49 -2.42 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . LC-MS (M+H-56) + = 262.8.
Step 4: tert-butyl 4- (4-chloro-2-cyanophenyl) piperidine-1-carboxylate
Tert-butyl 4- (4-chloro-2-cyanophenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (1.8 g, 5.6 mmol) in i-PrOH (30 mL) was added Pd/C (10%, 100 mg) . The resulting solution was stirred at room temperature under H 2 (1 atm) for 48 hours. Pd/C was filtered, the filtrate was concentrated to afford crude product (1.8 g, 100%) and used directly without purification. LC-MS (M+H-56) + = 264.9.
Step 5: 5-chloro-2- (piperidin-4-yl) benzonitrile
Crude tert-butyl 4- (4-chloro-2-cyanophenyl) piperidine-1-carboxylate (1.8 g, 5.6 mmol) in a solution of HCl (g) in 1, 4-dioxane (4 N, 20mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and washed with saturated a. q NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum to afford crude product (1 g, 80%) and used directly without purification. LC-MS (M+H)  + = 220.9.
Step 6: 5-chloro-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile
Crude 5-chloro-2- (piperidin-4-yl) benzonitrile (1 g, 4.56 mmol) in DCM (20 mL) was added HCHO solution in H 2O (37%) (3.7 g, 45.6 mmol) and NaBH (AcO)  3 (1.93 g, 9.12 mmol) , the resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. After completed, the reaction mixture was washed with water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum, the residue was purified by column chromatography (DCM: MeOH = 30: 1) to give the title compound (200mg, 18.7%) . LC-MS (M+H)  + = 234.9.
Step 7: 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile
5-chloro-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile (200 mg, 0.85 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (649 mg, 2.55 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added KOAc (250 mg, 2.55 mmol) and Pd (PCy 3)  2Cl 2 (31.4 mg, 0.043 mmol) . The resulting solution was stirred at 110 ℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was washed with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum, the residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (98 mg, 35%) . LC-MS (M+H)  + = 327.0.
Step 8: 5-bromo-3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
To a stirring solution of tert-butyl 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (831 mg, 1.97 mmol) and 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole (800 mg, 1.97 mmol, 70%purity) in 1, 4-dioxane (10 mL) and  H 2O (10 mL) was added XPhos Pd G2 (155 mg, 0.197 mmol) , and K 3PO 4 (833 mg, 3.93 mmol) . The resulting solution was stirred at 80 ℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture cooled to room temperature, and washed with H 2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-TLC to give the title compound (60 mg, 8.6%) . LC-MS (M+H)  + = 353.8, 355.8.
Step 9: 5- (3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile
To a stirring solution of 5-bromo-3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (60 mg, 0.169 mmol) and 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile (55 mg, 0.169 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H 2O (5 mL) was added XPhos Pd G2 (13 mg, 0.017 mmol) , and K 3PO 4 (72 mg, 0.338 mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture cooled to room temperature, and washed with H 2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-HPLC to give the title compound (3.67mg, 4.6%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.74 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.89 –7.79 (m, 3H) , 7.68 (s, 1H) , 7.66 -7.58 (m, 2H) , 7.58 –7.50 (m, 1H) , 3.13 –2.98 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.39 (s, 2H) , 2.30 –2.15 (m, 2H) , 2.00 –1.88 (m, 3H) , 1.80 –1.55 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 473.9.
Example 287: 8- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (Compound 287)
Figure PCTCN2019090922-appb-000397
Step 1: methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate
4-bromo-2-hydroxybenzoic acid (10 g, 46.1 mmol) in MeOH (50mL) was added concentrated H 2SO 4 (20 mL) dropwise at 0℃, the resulting solution was stirred at 65 ℃ overnight. MeOH was removed, the residue was adjusted pH to 6 ～7 by addition of saturated aq. NaHCO 3, extracted with EtOAc (100mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by column chromatography (EtOAc : Petroleum Ether = 10: 1) to give the title compound (10.1g, 95%) . LC-MS (M+H)  + = 230.9.
Step 2: methyl 4-bromo-2- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-phenylethoxy) benzoate
Methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate (2 g, 8.66 mmol) and tert-butyl (2-hydroxy-1-phenylethyl) carbamate (2.05 g, 8.66 mmol) in toluene (50 mL) was added DTBAD (2.98 g, 12.98 mmol) and PPh 3 (3.4 g, 12.98 mmol) , the resulting solution was stirred at 60 ℃ for 3 hours. Toluene was removed in vacuum, the residue was slurried in EtOAc: Petroleum Ether = 10: 1 (100mL) , PPh 3O was precipitated and filtered off, the filtrate was concentrated and purified by column chromatography (EtOAc: Petroleum Ether = 10: 1) to give the title compound (3.66 g, 94%) . LC-MS (M+H)  + = 449.8, 451.8.
Step 3: methyl 2- (2-amino-2-phenylethoxy) -4-bromobenzoate
Methyl 4-bromo-2- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-phenylethoxy) benzoate (3.66 g, 8.13 mmol) in a solution of HCl (g) in 1, 4-dioxane (4 N, 30 mL) was stirred at room temperature overnight, white solid was collected by filtration, dried in vacuum to give HCl salt product, freed by addition of a. q NaHCO 3 (50 mL) , extracted with EtOAc (50 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated to give the title compound (1.5 g, 53%) . LC-MS (M+H)  + = 349.8, 351.8.
Step 4: 8-bromo-3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
Methyl 2- (2-amino-2-phenylethoxy) -4-bromobenzoate (1.5 g, 4.28 mmol) in PhMe (100 mL) was stirred at 110 ℃ for 48 hours. PhMe was removed in vacuum, and the residue was purified by column chromatography (EtOAc : Petroleum Ether = 5: 1) to give the title compound (1 g, 73%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.47 –7.17 (m, 7H) , 6.45 (s, 1H) , 4.84 –4.72 (m, 1H) , 4.43 (d, J = 4.5 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 317.8, 319.8.
Step 5: 3-phenyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
8-bromo-3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (500 mg, 1.57 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (479 mg, 1.89 mmol) in 1, 4-dioxane (25 mL) was added KOAc (308 mg, 3.14 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (115 mg, 0.157 mmol) . The resulting solution was stirred at 90℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was washed with water (25mL) and extracted with ethyl acetate (25 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (724 mg, 126%, crude) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.44 –7.29 (m, 5H) , 6.83 (s, 1H) , 4.81 –4.68 (m, 1H) , 4.48 –4.33 (m, 2H) , 1.35 (s, 12H) . LC-MS (M+H)  + = 365.9.
Step 6: 8- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
To a stirring solution of tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (798 mg, 1.5 mmol) and 3-phenyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (724 mg, 1.5 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) and H 2O (30 mL) was added XPhos Pd G2 (118 mg, 0.15 mmol) , and K 3PO 4 (636 mg, 3 mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture cooled to room temperature, and washed with H 2O (30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-TLC to give the title compound (17 mg, 2.1%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.69 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.56 –7.30 (m, 8H) , 7.26 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.60 –2.68 (m, 8H) , 2.58 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 543.9.
Example 288: 2-isopropyl-N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 288)
Figure PCTCN2019090922-appb-000398
Step 1: 4-bromo-2-isopropyl-N, N-dimethylbenzamide
4-bromo-2-isopropylbenzoic acid (0.5 g, 2.06 mmol) in SOCl 2 (5 mL) was stirred at 60℃ for 3 hours, DCM was removed in vacuum, dried in vacuum under N 2, DCM (20 mL) was added followed by addition of dimethylamine hydrochloride (185 mg, 2.26 mmol) , Et 3N (1.4 mL) was added dropwise during stirring at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature under N 2 for 1 hour. After completed, the reaction mixture was washed with H 2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated to give crude product (500 mg, 85%) which was used without purification.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.13 (s, 3H) , 2.97 –2.86 (m, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 269.8, 271.8.
Step 2: 2-isopropyl-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
4-bromo-2-isopropyl-N, N-dimethylbenzamide (500 mg, 1.75 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (533 mg, 2.1 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added KOAc (343 mg, 3.5 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (128 mg, 0.175 mmol) . The resulting solution was stirred at 90℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was washed with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL X 3) , dried  over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (690 mg, 124%, crude) . LC-MS (M+H)  + = 318.0.
Step 3: 2-isopropyl-N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
To a stirring solution of tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (931 mg, 1.75 mmol) and 2-isopropyl-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
(690 mg, 1.75 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) and H 2O (30 mL) was added XPhos Pd G2 (138 mg, 0.175 mmol) , and K 3PO 4 (742m g, 3.5mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture cooled to room temperature, and washed with H 2O (30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-TLC to give the title compound (109 mg, 12.6%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.50 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.57 –7.40 (m, 4H) , 7.25 –7.13 (m, 2H) , 3.54 –3.08 (m, 8H) , 3.08 –2.84 (m, 7H) , 2.65 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 5.7 Hz, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 496.0.
Example 289: 2-cyano-N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 289)
Figure PCTCN2019090922-appb-000399
Step 1: 4-bromo-2-cyano-N, N-dimethylbenzamide
4-bromo-2-cyanobenzoic acid (862 mg, 3.81 mmol) and dimethylamine hydrochloride (331 mg, 4.08 mmol) in THF (30 mL) was added HATU (2.06 g, 5.42 mmol) and Et 3N (821 mg, 8.13 mmol) , the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. After completed, the reaction mixture was washed with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum to afford crude product, which was purified by column chromatography (DCM : MeOH = 200: 1) to give the title compound (475 mg, 49%) . LC-MS (M+H)  + = 252.8, 254.8
Step 2: 2-cyano-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
4-bromo-2-cyano-N, N-dimethylbenzamide (475 mg, 1.38 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (421 mg, 1.66 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added KOAc (270 mg, 2.76 mmol) and Pd (CCy 3)  2Cl 2 (101 mg, 0.138 mmol) . The resulting solution was stirred at 110℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was  washed with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (416 mg, 100%) . LC-MS (M+H)  + = 300.9.
Step 3: 2-cyano-N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
To a stirring solution of tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (738 mg, 1.39 mmol) and 2-cyano-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (416 mg, 1.39 mmol) in 1, 4-dioxane (25 mL) and H 2O (25 mL) was added XPhos Pd G2 (109 mg, 0.139 mmol) , and K 3PO 4 (589 mg, 2.78 mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, and washed with H 2O (30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-TLC to give the title compound (64 mg, 9.6%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.52 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.01 –7.90 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 –7.40 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.29 –3.16 (m, 3H) , 3.15 –3.00 (m, 7H) , 2.85 –2.52 (m, 4H) , 2.51 –2.36 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 478.9.
Example 290: 4-methyl-8- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (Compound 290)
Figure PCTCN2019090922-appb-000400
Step 1: 8-bromo-4-methyl-3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
8-bromo-3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (250mg, 0.786mmol) in DMF (5mL) was cooled to 0℃ under N 2, NaH (47mg, 60%, 1.18mmol) was added, after stirred at 0℃ for 10mins, MeI (134mg, 0.943mmol) in DMF (1mL) was added dropwise, the resulting solution was stirred at room temperature for 20mins under N 2. After completed, the reaction mixture was washed with H 2O (10mL) , extracted with EtOAc (10mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated to give the crude product (250mg, 96%) without purification. LC-MS (M+H)  + = 331.8, 333.8.
Step 2: 4-methyl-3-phenyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
8-bromo-4-methyl-3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (250mg, 0.75mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (229mg, 0.90mmol)  in 1, 4-dioxane (10mL) was added KOAc (148mg, 1.51mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (55mg, 0.075mmol) . The resulting solution was stirred at 90℃ under N 2 overnight. After being cooled, the reaction mixture was washed with water (20mL) and extracted with ethyl acetate (20mL X 3) , dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated in vacuum. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH=50: 1) to give the title compound (200mg, 70%) . LC-MS (M+H)  + = 379.9.
Step 3: 4-methyl-8- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-phenyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
To a stirring solution of tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-ylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (320.5 mg, 0.60 mmol) and 4-methyl-3-phenyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (200mg, 0.60mmol) in 1, 4-dioxane (15mL) and H 2O (15mL) was added XPhos Pd G2 (47mg, 0.06 mmol) , and K 3PO 4 (255mg, 1.20mmol) . The resulting solution was stirred at 80℃ under N 2 overnight. After completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, and washed with H 2O (30mL) , extracted with EtOAc (30mL X 3) . The combined EtOAc phase was dried over Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-HPLC to give the title compound (40mg, 12%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.79 (s, 1H) , 8.59 –8.51 (m, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.48 –7.40 (m, 3H) , 7.40 –7.28 (m, 3H) , 7.24 –7.19 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.84 –4.77 (m, 1H) , 4.75 –4.66 (m, 1H) , 4.55-4.66 (m, 1H) , 3.14 (s, 3H) , 3.12 –3.01 (m, 4H) , 2.94 –2.58 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 558.0.
Example 291: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (propylamino) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 291)
Figure PCTCN2019090922-appb-000401
Step 1: 5-bromo-2-nitro-N-propylaniline
4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (5.6 g, 25.5 mmol, 1.0eq) , propan-1-amine (1.6 g, 28.0 mmol, 1.1 eq) and TEA (7.1 ml, 50.9 mmol, 2.0 eq) were added THF (30 ml) . The reaction mixture was heated to 40 ℃ overnight. 30 ml of EtOAc was added and washed with brine (30 ml) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the title compound (6.4 g, 97%) .
Step 2: 5-bromo-N1-propylbenzene-1, 2-diamine
5-bromo-2-nitro-N-propylaniline (6.4 g, 24.5 mmol, 1.0 eq) and Zn (8.0 g, 123.6 mmol, 5.0 eq) were added AcOH (50 ml) . It was heated to 60 ℃ for 30 min. Solid was removed and  solvent was removed in vacuum. It was purified by column chromatography, eluted with PE/EtOAc =4: 1 to give the title compound (3.5 g, 63%) .
Step 3: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N-propylaniline
5-bromo-N1-propylbenzene-1, 2-diamine (3.5 g, 15.3 mmol, 1.0 eq) and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrochloride (4.4 g, 22.9 mmol, 1.5 eq) were added into xylene (30 ml) . The reaction mixture was heated to 140 ℃ for 6 hrs. The mixture was cooled to room temperature and the supernatant was decanted. The solid was purified by column chromatography, eluted with DCM/MeOH=20: 1 to give the title compound (3.0 g, 64%) . LC-MS (M+H)  + =312.1, 313.1.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (propylamino) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (263 mg, 0.67 mmol, 1.5 eq) , 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N-propylaniline (140mg, 0.45 mmol, 1.0 eq) , XPhos Pd G2 (35 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq) and K 3PO 4 (240 mg, 1.12 mmol, 2.5 eq) were added a mixture of dioxane (15 ml) and water (5 ml) under nitrogen. The reaction mixture was refluxed overnight. 30 ml of water was added and extracted with EtOAc (3*20 ml) . The combined organic layer was washed with brine (30 ml) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum and purified by Prep-TLC (DCM/MeOH=8: 1) , to give the title compound (3 mg, 1%) .  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65-8.61 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.25 (t, J =8.3 Hz, 1H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 3.65-3.62 (m, 2H) , 3.43-3.37 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 4H) , 3.13-3.09 (m, 8H) , 3.00 (s, 3H) , 1.77-1.71 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + =497.3.
Example 292: 4- (5- (3-hydroxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 292)
Figure PCTCN2019090922-appb-000402
Step 1: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol
The title compound (22 g, crude) was prepared in a manner similar to that in Example 291 step 3 from 2-aminophenol and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine hydrogen chloride.
Step 2: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl acetate
To a solution of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol (500 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) was added Et 3N (0.73 mL, 5.2 mmol, 2.0 eq) and acetyl chloride (305 mg, 3.9 mmol,  1.5 eq) at room temperature. The mixture was stirred for 2 hrs. 20 ml of NaHCO 3 was added, separated with DCM (20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum. It was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give the title compound (480 mg, 79%) .
Step 3: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl acetate
2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl acetate (480 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq) and NBS (438 mg, 2.5 mmol, 1.2 eq) was added to ethanol (20 mL) . It was stirred at room temperature for 2 hrs. Solvent was removed in vacuum and the mixture was purified by Prep-TLC (DCM/MeOH=8: 1) to give the title compound (460 mg, 72%) . LC-MS (M+H)  + =313.0, 315.0.
Step 4: 4- (5- (3-hydroxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 292 (30 mg, 4%) was prepared in a manner similar to that in Example 291 step 4 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl acetate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.17-7.15 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.20-3.05 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.90-2.75 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + =455.9.
Example 293: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (piperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 293)
Figure PCTCN2019090922-appb-000403
Step 1: 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
4-bromo-1-iodo-2-methylbenzene (3.1 g, 10.5 mmol, 1.1 eq) , (1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) boronic acid hydrochloride (2 g, 9.6 mmol, 1.0 eq) , Pd (dppf) Cl 2 (350 mg, 0.48 mmol, 0.05 eq) and K 2CO 3 (4.6 g, 33.5 mmol, 3.0 eq) were added to a mixture of dioxane (80 ml) and water (20 ml) under nitrogen. It was refluxed overnight. 50 ml of water was added and extracted with EtOAc (3*40 ml) . The combined organic layer was washed with brine (50 ml) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the title compound (3.7 g, crude.
Step 2: tert-butyl 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (3.7 g, 14.7 mmol, 1.0 eq) , (Boc)  2O (3.8 g, 17.6 mmol, 1.2 eq) and Et 3N (6.2 ml, 44.0 mmol, 3.0 eq) were added THF (70  ml) . The reaction mixture was refluxed overnight. It was cooled to RT and diluted with EA (70 ml) , washed with brine (2*100 ml) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum. It was purified by column chromatography, eluting with PE/EA=30: 1 to give an off-white solid (2.8 g, 55%) . LC-MS (M+H)  + =352.0.
Step 3: tert-butyl 4- (2-methyl-4- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 222 step 6 from 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and tert-butyl 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (270 mg, 49%) . LC-MS (M+H)  + =390.2.
Step 4: tert-butyl 4- (4- (3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2-methylphenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
tert-butyl 4- (2-methyl-4- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (270 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq) and NBS (136 mg, 0.76 mmol, 1.1 eq) were added to THF (20 ml) . It was stirred at room temperature overnight. Solvent was removed in vacuum and give the title compound (290 mg 90%) which was used in the next step directly.
Step 5: tert-butyl 3-bromo-5- (4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -3-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate
The title compound (210 mg, 60%, white solid) was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 2 from di-tert-butyl dicarbonate.
Step 6: tert-butyl 4- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2-methylphenyl) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
The title compound (120 mg, 61%) was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from tert-butyl 3-bromo-5- (4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -3-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.
Step 7: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
tert-butyl 4- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2-methylpheny l) -3, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (120 mg, 0.23 mmol) was dissolved in HCl/dioxane (10 ml) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. Solvent was removed in vacuum and give the title compound (100 mg, 95%) which was used in the next step directly.
Step 8: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (piperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (50 mg, 0.11 mmol) and Pd/C (20 mg) were dissolved in  AcOH (40 ml) . It was heated to 50 ℃ under 60 psi hydrogen for two days. Solid was removed and purified by Prep-TLC (DCM/MeOH) to give the title compound (1 mg, 2%) .  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 2H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 3H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 4H) , 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.57-3.52 (m, 2H) , 3.25-3.18 (m, 3H) , 3.15-3.05 (m, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 2.10-1.90 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + =439.2.
Example 294: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 294)
Figure PCTCN2019090922-appb-000404
Step 1: 1- (4-bromo-2-methylphenyl) piperidin-4-one
1- (o-tolyl) piperidin-4-one (2.8 g, 14.8 mmol, 1.0 eq) and NBS (2.8 g, 15.6 mmol, 1.05 eq) were added to THF (90 ml) . It was stirred at room temperature for 3 hrs. Solvent was removed in vacuum and the residue was purified by column chromatography, eluted with PE/EtOAc=10: 1 to give the title compound (2.3 g, 58%) .
Step 2: 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-4-amine
1- (4-bromo-2-methylphenyl) piperidin-4-one (2.5 g, 9.3 mmol, 1.0 eq) , methanamine hydrochloride (1.25 g, 18.7 mmol, 2.0 eq) , TEA (2.6 ml, 8.7 mmol, 2.0 eq) , NaBH (OAc)  3 (3.0 g, 14.0 mmol, 1.5 eq) and CH 3COOH (1.6 ml, 28.0 mmol, 3.0 eq) were added to DCM (50 ml) . It was stirred at room temperature overnight. 50 ml of NaHCO 3 was added, separated with DCM, aqueous layer was extracted with DCM (2*50 ml) . The organic layer was dried over Na 2SO 4, it was purified by column chromatography, eluted with DCM/MeOH=20: 1 to give the title compound (530 mg, 20%) .
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamidee
Example 294 (200 mg, 22%) was prepared in a manner similar to that in Example 291 step 4 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (4-bromo-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-4-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60 –7.46 (m, 4H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.70-2.60 (m, 2H) , 2.55-2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 6H) , 1.98-1.90 (m, 2H) , 1.50-1.35 (m, 2H) . (Note: amine N-H not shown) LC-MS (M+H)  + =468.0.
Example 295: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylpicolinamide (Compound 295)
Figure PCTCN2019090922-appb-000405
Step 1: 4-bromo-N, N-dimethylpicolinamide
4-bromopicolinic acid (1 g, 5.0 mmol, 1.0 eq) , dimethylamine hydrochloride (812 mg, 10.0 mmol, 2.0 eq) , HATU (2.0 g, 5.4 mmol, 1.1 eq) and TEA (3.5 ml, 24.8 mmol, 5.0 eq) were added in DMF (15 ml) . The mixture was stirred at room temperature overnight. 60 ml of water was added and extracted with EtOAc (3*40 ml) . The combined organic layer was washed with brine (3*50 ml) , dried over Na 2SO 4, evaporated in vacuum to give the title compound (640 mg, 57%) . LC-MS (M+H)  + =228.9, 230.9.
Step 2: N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) picolinamide
4-bromo-N, N-dimethylpicolinamide (640 mg, 2.8 mmol, 1.0 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (850 mg, 3.4 mmol, 1.2 eq) , Pd (dppf) Cl 2 (143 mg, 0.2 mmol, 0.07 eq) and AcOK (550 mg, 5.6 mmol, 2.0 eq) were added dioxane (30 ml) under nitrogen. The reaction mixture was refluxed overnight. 40 ml of EtOAc was added and washed with brine (2*30 ml) , the aqueous layer was extracted with EtOAc (30 ml) . The combined organic layer was dried over Na 2SO 4, purified by Prep-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give the title compound (360 mg, 47%) .
Step 3: 4- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylpicolinamide
Example 295 (25 mg, 9%) was prepared in a manner similar to that in Example 291 step 4 from 3-bromo-5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) picolinamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H) , 8.62-8.50 (m, 3H) , 8.34 (s, 1H) , 7.94-7.92 (m, 2H) , 7.37 –7.25 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.25-2.90 (m, 13H) , 2.70-2.55 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + =471.2.
Example 296: N-cyclopropyl-N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 296)
Figure PCTCN2019090922-appb-000406
Step 1: methyl 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate
The title compound (3.7 g, >100%, white solid) was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 6 from (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid. LC-MS (M+H)  + =441.2.
Step 2: 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid
Methyl 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (3.7 g, 8.4 mmol, 1.0 eq) and LiOH. H 2O (1 g, 25.2 mmol, 3.0 eq) were added CH 3OH (80 ml) and water (50 ml) . It was stirred at room temperature overnight. CH 3OH was removed in vacuum and washed with MTBE (2*50 ml) . Aqueous layer was acidified to adjust to pH 2～3, dried in vacuum. It was purified by column chromatography, eluting with DCM/MeOH=20: 1 to give a yellow solid (3.9 g, >100%) .
Step 3: N-cyclopropyl-N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 296 (3 mg, 3%) was prepared in a manner similar to that in Example 295 step 1 from N-methylcyclopropanamine and 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.64 –7.52 (m, 4H) , 7.15 (d, J =8.1 Hz, 1H) , 3.20-2.90 (m, 12H) , 2.36 (s, 3H) , 0.65-0.44 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + =480.2.
Example 297: N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide (Compound 297)
Figure PCTCN2019090922-appb-000407
Example 297 (2 mg, 3%) was prepared in a manner similar to that in Example 295 step 1 from N, 1-dimethylpyrrolidin-3-amine and tert-butyl 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.32-3.25 (m, 2H) , 3.28-3.01 (m, 4H) , 3.00-2.85 (m, 5H) , 2.75-2.55 (m, 8H) , 2.34 (s, 6H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.80-1.65 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + =523.3.
Example 298: N, N, 2-trimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 298)
Figure PCTCN2019090922-appb-000408
Example 298 (1 mg, 1%) was prepared in a manner similar to that in Example 295 step 1 from dimethylamine and 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.60 –7.48 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.92-2.80 (m, 7H) , 2.47 –2.42 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.26 (d, J = 8.1 Hz, 6H) . LC-MS (M+H)  + =468.2.
Example 299: N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide (Compound 299)
Figure PCTCN2019090922-appb-000409
Example 299 (2 mg, 1%) was prepared in a manner similar to that in Example 295 step 1 from N-methyltetrahydro-2H-pyran-4-amine and 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.62 –7.52 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.97-3.90 (m, 2H) , 3.25-2.27 (m, 12H) , 2.35 (s, 3H) , 1.91-1.83 (m, 2H) , 1.62-1.60 (m, 2H) , 1.7-1.20 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + =524.2.
Example 300: N-methyl-N- ( (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methyl) -4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 300)
Figure PCTCN2019090922-appb-000410
Example 300 (12 mg, 6%) was prepared in a manner similar to that in Example 295 step 1 from N-methyl-1- (1-methyl-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) methanamine and 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.64 –7.45 (m, 4H) , 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 4.63- 4.35 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.25-2.80 (m, 12H) , 2.70-2.55 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + =534.2.
Example 301: N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) benzamide (Compound 301)
Figure PCTCN2019090922-appb-000411
Example 301 (12 mg, 6%) was prepared in a manner similar to that in Example 295 step 1 from N-methyl-1- (1-methyl-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) methanamine and 4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.61 –7.50 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.70-3.50 (m, 1H) , 3.50-3.30 (m, 3H) , 3.10-2.90 (m, 9H) , 2.80-2.58 (m, 10H) , 2.45-2.30 (m, 10H) . LC-MS (M+H)  + =566.3.
Example 302: N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 302)
Figure PCTCN2019090922-appb-000412
Step 1: N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound (88 mg, 37 %, yellow solid) was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and (S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpyrrolidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 652.5.
Step 2: N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 302 (11 mg, 40 %) was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3-  (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.87-7.81 (m, 2 H) , 7.53-7.43 (m, 4 H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.88-4.83 (m, 1 H) , 4.09-3.83 (m, 1 H) , 3.51-3.46 (m, 1 H) , 3.40-3.17 (m, 6 H) , 3.08-2.96 (m, 4 H) , 2.38-2.30 (m, 6 H) , 2.15-2.02 (m, 1 H) , 1.78-1.67 (m, 1 H) , 1.17-0.90 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 498.3.
Example 303: 6- (4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 303)
Figure PCTCN2019090922-appb-000413
Step 1: (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid
To a solution of 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid (1.67 g) in DMF (18 mL) were added HATU (5.74 g, 15.096 mmol, 1.50 equiv) and DIEA (3.90 g, 30.192 mmol, 3.00 equiv) in portions at 0 ℃. After 30 min, was added 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (1.00 g) . The resulting mixture was stirred for additional 16 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) . The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (10 mL) . This resulted in (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid (1.8 g, 71.60%) . M+H: 248.1.
Step 2: 6- (4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Into a tube were added 2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (150 mg) , (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid (143.2 mg, 0.46 mmol, 1.5 equiv, 80%) , PdAMPHOS (24.3 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv, 90%) , K 3PO (69.1 mg) , i-PrOH (12 mL, 159.75 mmol) and H 2O (2.0 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 55 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2 /MeOH (10: 1) to afford crude product. The crude product (80 mg) was purified by Prep-HPLC and resulted in 6- (4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (4.9 mg, 2.95%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.44-8.37 (m, 2H) , 7.81 (s, 2H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.60-4.54 (m, 2H) , 4.26-4.21 (m, 2H) , 3.14-3.02 (m, 4H) , 2.55-2.35 (m, 10H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 523.3.
Example 304: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylbenzamide (Compound 304)
Figure PCTCN2019090922-appb-000414
Step 1: (4- [ [3- (dimethylamino) propyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid
To a solution of 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid (1.1 g, 6.629 mmol) in DMF (40 mL) was added [3- (dimethylamino) propyl] (methyl) amine (1.08 g, 9.294 mmol) , DIEA (6.0 g, 46.424 mmol) , HATU (5.3 g, 13.939 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC. This resulted in (4- [ [3- (dimethylamino) propyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid (900 mg, 50 %) . LCMS (M+H)  + = 265.3.
Step 2: 4- [2- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylbenzamide
Example 304 was prepared in a manner similar to that in Example 303 step 2 from (4- [ [3- (dimethylamino) propyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid and 2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.41-8.33 (m, 2H) , 7.81 (s, 2H) , 7.53-7.43 (m, 2H) , 3.51-3.21 (m, 2H) , 3.15-2.95 (m, 7H) , 2.60-1.90 (m, 21H) , 1.80-1.62 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 540.5.
Example 305: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 305)
Figure PCTCN2019090922-appb-000415
Step 1 : 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazine
To a solution of bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (3.42 g, 19.18 mmol) in 2- (2-methoxyethoxy) ethan-1-ol (20 mL) was added 4-bromo-2, 6-dimethylaniline (3.80 g, 18.99 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 36 h at 130 ℃. When the reaction was done, the mixture was poured in water (150 mL) . The resulting mixture was adjusted to pH 11 with NaOH solution (2 M) . The precipitated-out solids were collected by filtration and dissolved with EtOAc (200 mL) . The resulting solution were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH (0.1%TEA) in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield the title compound (1.66 g, 32 %) . LC-MS (M+H)  + = 271.0.
Step 2 : 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To solution of 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazine (1.66 g, 6.18 mmol) in DCM (200 mL) was added 1-methylpiperidin-4-one (705 mg, 6.18 mmol) and STAB (2.27 g, 10.74 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 12 h at room temperature. When the reaction was done, it was quenched by saturated NaHCO 3 solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH (0.1%TEA) in DCM (0%to 20%gradient) to yield 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (1.38 g, 62 %) . LCMS (M+H)  + = 367.3.
Step 3: 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To a solution of 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (1.60 g, 4.363 mmol) in 1, 4-dioxane (25 mL) was added BPD (1.43 g, 5.612 mmol) , KOAc (1.23 g, 12.584 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (356 mg, 0.436 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 14 h at 95 ℃ under a nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH (0.1%TEA) in DCM (0%to 20%gradient) to yield 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (1.23 g, 68 %) . LCMS (M+H)  + = 414.3.
Step 4: 1- (2, 6-dimethyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To a solution of 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (186 mg, 0.450 mmol) in dioxane (8 mL) was added 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (99 mg, 0.499 mmol) , a solution of Cs 2CO 3 (309 mg, 0.948 mmol) in water (2 mL) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (41 mg, 0.050 mmol) under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 15 h at 100  ℃ under a nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH (0.1%TEA) in DCM (0 %to 20 %gradient) to yield 1- (2, 6-dimethyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (149 mg, 82 %) . LC-MS (M+H)  + = 405.6
Step 5: 1- (4- [7-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To a solution of 1- (2, 6-dimethyl-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (125 mg, 0.309 mmol) in DMF (6 mL) was added NBS (67 mg, 0.374 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. After the reaction was done, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH (0.1%TEA) in DCM (0 %to 15 %gradient) to yield 1- (4- [7-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (141 mg, 95 %) . LCMS (M+H)  + = 483.3.
Step 6: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
Example 305 was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from 1- (4- [7-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) carbamoyl) phenylboronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44-12.34 (m, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.79 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.07-2.97 (m, 7H) , 2.82-2.74 (m, 2H) , 2.65-2.31 (m, 12H) , 2.29-1.91 (m, 10H) , 1.87-1.79 (m, 2H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.48-1.38 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 609.5.
Example 306: (4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -2-methylphenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone hydrochloride (Compound 306)
Figure PCTCN2019090922-appb-000416
Step 1: (4-bromo-2-methylphenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
To a solution of 4-bromo-2-methylbenzoic acid (1.8 g, 8.4 mmol) and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (830 mg, 8.4 mmol) in DMF (30 mL) was added Et 3N (1.7 g, 16.8 mmol) and HATU (4.8 g, 12.6 mmol) . The mixture was stirred for 15 h at room temperature. The  mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layer was washed with water (100 mL) and brine (100 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with EtOAc) to give the title compound (1.1g, 44%) . LC-MS (M+H)  + = 295.9, 297.9.
Step 2: (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
To a mixture of (4-bromo-2-methylphenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (1.1 g, 3.7 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.2 g, 4.7 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (140 mg, 0.19 mmol) and AcOK (1.1 g, 11.2 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 4 hours. The mixture was cooled and diluted with EtOAc (30 mL) and water (30 mL) . The mixture was stirred for 5 min and then filtered. The organic filtrate was separated and washed with brine (30 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with EtOAc : petroleum ether = 1: 1) to give the title compound (800 mg, 63%) . LC-MS (M+H)  + = 344.1.
Step 3: (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -2-methylphenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
To a mixture of (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (400 mg, 1.2 mmol) , 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (690 mg, 1.4 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (5 mL) as added Pd (dppf) Cl 2 (70 mg, 0.1 mmol) and K 2CO 3 (330 mg, 2.4 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 6 hours. The mixture was cooled and diluted with water (30 mL) , extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent with EtOAc : petroleum ether = 1: 1) to give the title compound (500 mg, 73%) . LC-MS (M+H)  + = 566.8, 568.8.
Step 4: (4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -2-methylphenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone hydrochloride
To a mixture of (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -2-methylphenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (100 mg, 0.18 mmol) , 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine (60 mg, 0.18 mmol) , 1, 4-dioxane (20 mL) and water (10 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (15 mg, 0.02 mmol) and K 2CO 3 (75 mg, 0.54 mmol) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 16 hours. The mixture was cooled and diluted with water (30 mL) , extracted with EtOAc (3 × 30 mL) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and  concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (eluent with dichloromethane : methanol = 1: 1) to give crude product. The crude product was suspended in 3: 1 MeCN and water (8 mL) , then added aqueous HCl (1.0 M, 1 drop) , then lyophilized to give the title compound (35 mg, 34%) .  1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 10.62 (brs, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.86 (s, 2H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.75 –4.65 (m, 4H) , 4.22 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.50 –3.00 (brs, 8 H) , 2.83 (s, 3H) , 2.42 (s, 6H) , 2.39 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 537.0. HPLC: 95.6%at 214 nm, 98.5%at 254 nm.
Example 307: N, N-dimethyl-5- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridine-2-carboxamide (Compound 307)
Figure PCTCN2019090922-appb-000417
Step 1: N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) picolinamide
A solution of 5-bromo-N, N-dimethylpyridine-2-carboxamide (50 mg, 0.21 mmol, 1 equiv, 95%) and BPD (83.1 mg, 0.31 mmol, 95%) and AcOK (42.8 mg, 0.41 mmol, 95%) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (26.7 mg, 0.03 mmol, 0.15 equiv, 95%) in dioxane (4 mL, 95%) was stirred for 16 h at 120 ℃ under N 2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA: MeOH (20: 80) to afford N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carboxamide (10 mg, 17%) . LC-MS (M+H)  +=277.3.
Step 2: N, N-dimethyl-5- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridine-2-carboxamide
Example 307 was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from N, N-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) picolinamide and 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.22-12.14 (m, 1H) , 9.08-9.00 (m, 1H) , 8.61-8.51 (m, 1H) , 8.50-8.40 (m, 1H) , 8.39-8.29 (m, 1H) , 8.20-8.10 (m, 1H) , 7.62-7.50 (m, 3H) , 7.10-6.98 (m, 2H) , 3.26-3.12 (m, 4H) , 3.13-2.99 (m, 6H) , 2.54-2.40 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 441.3.
Example 308: 3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propanoic acid (Compound 308)
Figure PCTCN2019090922-appb-000418
Step 1: 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) propanoic acid
To a solution of 3- (4-bromophenoxy) propanoic acid (307 mg, 1.25 mmol) in dioxane (15 mL) was added BPD (380 mg, 1.50 mmol) , KOAc (370 mg, 3.78 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (103 mg, 0.13 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 65 %gradient) to yield 3- [4- (3, 3, 4, 4-tetramethylborolan-1-yl) phenoxy] propanoic acid (138 mg, 73 %) .
Step 2: 3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propanoic acid
Example 308 was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) propanoic acid and 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.85-11.80 (m, 1H) , 8.54-8.46 (m, 1H) , 8.33-8.25 (m, 1H) , 7.80-7.74 (m, 1H) , 7.73-7.65 (m, 2H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.7.10-6.98 (m, 4H) , 4.26-4.18 (m, 2H) , 3.25-3.13 (m, 4H) , 2.77-2.67 (m, 2H) , 2.53-2.45 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 457.3.
Example 309: 3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzenesulfonyl) propan-1-amine (Compound 309)
Figure PCTCN2019090922-appb-000419
Step 1: tert-butyl N- [3- [ (4-bromophenyl) sulfanyl] propyl] carbamate
To a solution of 4-bromobenzene-1-thiol (950 mg, 5.03 mmol) in DMF (10 mL) was added tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate (1320 mg, 5.53 mmol) and K 2CO 3 (2.08 g, 15.07 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 8 %gradient) to yield tert-butyl N- [3- [ (4-bromophenyl) sulfanyl] propyl] carbamate (1.43 g, 82 %) . LCMS (M+H)  + = 290.0.
Step 2: tert-butyl N- [3- (4-bromobenzenesulfonyl) propyl] carbamate
To a solution of tert-butyl N- [3- [ (4-bromophenyl) sulfanyl] propyl] carbamate (950 mg, 2.743 mmol) in DCM (8 mL) was added MCPBA (1420 mg, 8.230 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction done, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 12 %gradient) to yield tert-butyl N- [3- (4-bromobenzenesulfonyl) propyl] carbamate (653 mg, 63 %) . LCMS (M+Na)  + = 395.0.
Step 3: tert-butyl N- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzenesulfonyl] propyl] carbamate
To a solution of tert-butyl N- [3- (4-bromobenzenesulfonyl) propyl] carbamate (46 mg, 0.123 mmol) in dioxane (2 mL) was added BPD (47 mg, 0.185 mmol) , KOAc (38 mg, 0.370 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (10 mg, 0.012 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 20%gradient) to yield tert-butyl N- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzenesulfonyl] propyl] carbamate (366 mg, 54 %) . LCMS (M-Boc)  + = 326.2.
Step 4: tert-butyl N- [3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzenesulfonyl) propyl] carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from tert-butyl N- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzenesulfonyl] propyl] carbamate and 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 590.5.
Step 5: 3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzenesulfonyl) propan-1-amine
To a solution of tert-butyl N- [3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzenesulfonyl) propyl] carbamate (60 mg, 0.104 mmol) in MeOH (5 mL) was added HCl aqueous solution (37%, 0.2 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, and then was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) , 15 %to 55 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. 3- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzenesulfonyl) propan-1-amine was obtained (15 mg, 17%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.52 (m, 1H) , 8.50-8.42 (m, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.14-8.06 (m, 2H) , 7.94-7.88 (m, 2H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.10-7.02  (m, 2H) , 3.40-3.30 (m, 4H) , 3.25-3.15 (m, 4H) , 2.66-5.58 (m, 2H) , 2.55-2.45 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 490.4.
Example 310: N- (4-methoxybutyl) -N-methyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 310)
Figure PCTCN2019090922-appb-000420
Step 1: [4- [ (4-methoxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl] boronic acid
To a solution of 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid (190 mg, 1.145 mmol) in DMF (10 mL) was added DIPEA (445 mg, 3.435 mmol) , HATU (653 mg, 1.717 mmol) , (4-methoxybutyl) (methyl) amine (140 mg, 1.145 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, it was then quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 35 %gradient) to yield [4- [ (4-methoxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl] boronic acid (174 mg, 57 %) . LCMS (M+H)  + = 266.1
Step 2: N- (4-methoxybutyl) -N-methyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 310 was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from [4- [ (4-methoxybutyl) (methyl) carbamoyl] phenyl] boronic acid and 3-iodo-5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06-11.98 (m, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.52-7.38 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.55-3.10 (m, 11H) , 2.97 (s, 3H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 1.70-1.30 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 512.7
Example 311: N, N-dimethyl-4- [5- [6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 311)
Figure PCTCN2019090922-appb-000421
Step 1: 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (710 mg, 3.068 mmol) and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid (600 mg, 3.109 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) was added a solution of Cs 2CO 3 (3.0 g, 9.208 mmol) in H 2O (5 mL) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (300 mg, 0.367 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere, and then was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (268 mg, 29%) . LCMS (M+H)  + = 300.2.
Step 2: N, N-dimethyl-4- [5- [6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
To a solution of 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (90 mg, 0.300 mmol) in dioxane (12 mL) was added a solution of K 2CO 3 (110 mg, 0.796 mmol) in H 2O (3 mL) , Pd (PCy 3)  2Cl 2 (40 mg, 0.054 mmol) , 1-methyl-4- [5- (3, 3, 4, 4-tetramethylborolan-1-yl) pyridin-2-yl] piperazine (140 mg, 0.468 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The final reaction mixture was irradiated with microwave for 1 h at 140 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC to yield N, N-dimethyl-4- [5- [6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (19 mg, 15 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12-12.04 (m, 1H) , 8.58-8.50 (m, 2H) , 8.49-8.41 (m, 1H) , 8.04-7.95 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.60-3.50 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.47-2.39 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 441.2.
Example 312: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide (Compound 312)
Figure PCTCN2019090922-appb-000422
Step1 : 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide
In a flask, a mixture of 4-bromobenzoic acid (1.93 g, 9.61 mmol) , 2-methyl-1- (methylamino) propan-2-ol (1 g, 9.61 mmol) , TEA (1.94 g, 19.2 mmol) , HATU (4.75 g, 12.5 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted  with 60 mL H 2O and extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was applied onto a silica gel column with PE/EtOAc = 2: 1 to EtOAc. This resulted in 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide (2.5 g, 90.5%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  + = 286.
Step2 : N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
In a tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, a mixture of in 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide (2.5 g, 8.7 mmol) , BPD (2.2 g, 13 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (382 mg, 0.52 mmol) , KOAc (1.7 g, 17.4 mmol, 2 equiv) in dioxane (30 mL) was stirred overnight at 90 ℃ in an oil bath. The solids were filtered out and the residue was applied onto a silica gel column with PE/EtOAc = 5: 1 to EtOAc. This resulted in N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (3 g, 100%) . LCMS (M+H)  + = 334.2.
Step3 : 4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide
To a solution 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (4.3 g, 9 mmol, 1 equiv) and N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (3 g, 9 mmol) in 50 mL of dioxane and 10 mL of water were added K 2CO 3 (1.6 g, 11.7 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (395 mg, 0.54 mmol) under nitrogen atmosphere. After stirring for 5 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with EtOAc to give the title compound (2.5 g, 50%) . LCMS (M+H)  + = 557.
Step4: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide
To a solution 4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide (168 mg, 0.3 mmol) , 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine (100 mg, 0.3 mmol) in 20 mL of dioxane and 5 mL of water were added K 2CO 3 (124 mg, 0.9 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (22 mg, 0.03 mmol) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =8/1) to give the title compound (70 mg, 44 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.43-8.34 (m, 2H) , 7.81 (s, 2H) , 7.57-7.41 (m, 2H) , 4.68-4.51 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.16-3.05 (m, 7H) , 2.48- 2.43 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 1.27-0.90 (m, 6H) . LCMS (M+H)  + = 527. HPLC: 254 nm, 96.91 %.
Example 313: 4- [5- [3-methoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 313)
Figure PCTCN2019090922-appb-000423
Step 1: 1- (4-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 4-bromo-2-methoxy-6-methylaniline (0.95 g, 4.40 mmol) in 2- (2-methoxyethoxy) ethan-1-ol (5 mL) was added bis (2-chloroethyl) (methyl) amine hydrochloride (844 mg, 4.38 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at 130 ℃. When the reaction was done, the reaction mixture was diluted with water (20 mL) . The pH value of the mixture was adjusted to 11 with NaOH solution (1 M) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with EtOAc in hexane (0%to 10%gradient) to yield 1- (4-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine (426 mg, 32 %) LCMS (M+H)  + = 299.0.
Step 2: 1- [2-methoxy-6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine
To a solution of 1- (4-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine (426 mg, 1.422 mmol) in dioxane (15 mL) was added BPD (469 mg, 1.755 mmol) , KOAc (419 mg, 4.269 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (140 mg, 0.171 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concenntrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in EtOAc (0 %to 25 %gradient) to yield 1- [2-methoxy-6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine (288 mg, 58 %) . LCMS (M+H)  + = 347.2.
Step 3: 5- (3-methoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 4 of from 1- [2-methoxy-6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 337.1.
Step 4: 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 5- (3-methoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (297 mg, 0.883 mmol) in DCM (15 mL) was added NIS (300 mg, 1.330 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, the crude product was re-crystallized from acetone to yield 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine (316 mg, 77 %) . LCMS (M+H)  + = 463.1.
Step 5: 4- [5- [3-methoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 313 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine and 4- (dimethylcarbamoyl) phenylboronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12-12.04 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.04-7.96 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.30-3.20 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.80-2.60 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 484.3.
Example 314: 4- [5- [3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 314)
Figure PCTCN2019090922-appb-000424
Step 1: 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 1 from 4-bromo-2, 6-dimethoxybenzenamine and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethanamine. LCMS (M+H)  + = 317.2.
Step 2: 1- [2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from BPD and 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 363.3.
Step 3: 1- (2, 6-dimethoxy-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 4 from 1- [2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 353.3.
Step 4: 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 1- (2, 6-dimethoxy-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4-methylpiperazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 479.1.
Step 5: 4- [5- [3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 314 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- (dimethylcarbamoyl) phenylboronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12-12.05 (m, 1H) , 8.63-8.55 (m, 1H) , 8.49-8.41 (m, 1H) , 8.05-7.97 (m, 1H) , 7.90-7.83 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 6.93 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H) , 3.12-3.02 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.46-2.36 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 500.3.
Example 315: 6- (4- [5- [3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 315)
Figure PCTCN2019090922-appb-000425
Example 315 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 5- (3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.18-12.10 (m, 1H) , 8.63-8.55 (m, 1H) , 8.50-8.42 (m, 1H) , 8.09-8.01 (m, 1H) , 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 6.94 (s, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.60-4.50 (s, 2H) , 4.29-4.19 (s, 2H) , 3.87 (s, 6H) , 3.12-3.02 (m, 4H) , 2.45-2.35 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 554.3.
Example 316: 6- (4- [5- [3-methoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 316)
Figure PCTCN2019090922-appb-000426
Example 316 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid and 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16-12.10 (m, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 4.70 (s, 4H) , 4.59-4.51 (m, 2H) , 4.28-4.20 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.30-3.20 (m, 3H) , 2.72-2.60 (m, 3H) , 2.37-2.10 (m, 8H) . LC-MS (M+H)  + = 538.3.
Example 317: 4- [5- [3- (benzyloxy) -5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 317)
Figure PCTCN2019090922-appb-000427
Step 1: 1- [2- (benzyloxy) -4-bromo-6-methylphenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 1 from 2- (benzyloxy) -4-bromo-6-methylbenzenamine and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethanamine. LCMS (M+H)  + = 375.1.
Step 2: 1- [2- (benzyloxy) -6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazin
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from BPD and 1- [2- (benzyloxy) -4-bromo-6-methylphenyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 423.3.
Step 3: 1- [2- (benzyloxy) -6-methyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 4 from 1- [2- (benzyloxy) -6-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 413.2.
Step 4: 1- [2- (benzyloxy) -4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -6-methylphenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 1- [2- (benzyloxy) -6-methyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] -4-methylpiperazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 539.1.
Step 5: 4- [5- [3- (benzyloxy) -5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 317 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 5- (3- (benzyloxy) -5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- (dimethylcarbamoyl) phenylboronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13-12.07 (m, 1H) , 8.58-8.50 (m, 1H) , 8.43-8.35 (m, 1H) , 8.04-7.96 (m, 1H) , 7.90-7.80 (m, 2H) , 7.58-7.46 (m, 4H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 7.21-7.15 (m, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.33-3.23 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.80-2.48 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.25-2.03 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 560.3.
Example 318: 4- [5- (4- [ [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] methyl] -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 318)
Figure PCTCN2019090922-appb-000428
Step 1: 1- (4-bromo-2, 6-dimethylbenzoyl) -4- (cyclopropylmethyl) piperazine
To a solution of 4-bromo-2, 6-dimethylbenzoic acid (0.95 g, 4.15 mmol) in DCM (50 mL) was added DMF (200 mg, 2.74 mmol) and oxalic dichloride (4.75 g, 0.04 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere, and then was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in DCM (50 mL) , to which were added 1- (cyclopropylmethyl) piperazine (1.26 g, 0.01 mmol) and DIEA (1.02 g, 0.01 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 4 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of saturated NaHCO 3 solution. The resulting mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure to yield 1- (4-bromo-2, 6-dimethylbenzoyl) -4- (cyclopropylmethyl) piperazine (1.35 g, 93%) . LCMS (M+H)  + = 351.2.
Step 2: 1- (cyclopropylmethyl) -4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] piperazine
To a solution of 1- (4-bromo-2, 6-dimethylbenzoyl) -4- (cyclopropylmethyl) piperazine (1.25 g, 3.564 mmol) in 1, 4-dioxane (60 mL) was added Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (327 mg, 0.40  mmol) , KOAc (827 mg, 8.34 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.22 g, 0.005 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to yield 1- (cyclopropylmethyl) -4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] piperazine (1.68 g, crude) . LCMS (M+H)  + = 399.4.
Step 3: 1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzoyl) piperazine
To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (788 mg, 4.02 mmol) in dioxane (60 mL) was added 1- (cyclopropylmethyl) -4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] piperazine (1.68 g, crude) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (344 mg, 0.40 mmol) , a solution o K 2CO 3 (1.16 g, 8.40 mmol) in H 2O (12 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in EtOAc (0%to 10%gradient) to yield 1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzoyl) piperazine (0.76 g, 55 %for 2 steps) . LCMS (M+H)  + = 389.3.
Step 4: 1- (cyclopropylmethyl) -4- [ (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] piperazine
To a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -4- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzoyl) piperazine (0.76 g, 1.96 mmol) in THF (30 mL) was added LiAlH 4 (236 mg, 6.22 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with EtOAc in hexane (0%to 10%gradient) to yield 1- (cyclopropylmethyl) -4- [ (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] piperazine (425 mg, 58 %) . LCMS (M+H)  + = 375.3.
Step 5: 1- (cyclopropylmethyl) -4- [ (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) methyl] piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- [ (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) methyl] piperazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 501.2.
Step 6: 4- [5- (4- [ [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] methyl] -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 318 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- [ (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) methyl] piperazine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.02-9.92 (m, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.78-7.68 (m, 2H) , 7.63-7.54 (m, 3H) , 7.33-7.27 (m, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.21-3.09 (m, 6H) , 2.80-2.55 (m, 6H) , 2.50 (m, 10H) , 1.03-0.93 (m, 1H) , 0.61-0.53 (m, 2H) , 0.21-0.13 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 522.6
Example 319: 6- [4- [5- (4- [ [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] methyl] -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 319)
Figure PCTCN2019090922-appb-000429
Example 319 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (cyclopropylmethyl) -4- [ (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) methyl] piperazine and (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, CDCl-d3, ppm) δ 9.59-9.51 (m, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.81-7.71 (m, 4H) , 7.63 (s, 1H) , 7.32-7.25 (m, 2H) , 4.92-4.80 (m, 4H) , 4.65-4.38 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 2.80-2.55 (m, 4H) , 2.51 (s, 6H) , 2.45-2.30 (m, 4H) , 1.80-1.68 (m, 1H) , 1.0-0.80 (s, 2H) , 0.61-0.51 (m, 2H) , 0.21-0.11 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + =576.3
Example 320: 4- [5- [3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 320)
Figure PCTCN2019090922-appb-000430
Step 1: 1- (2-bromo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene (2.19 g, 9.932 mmol) in DMF (12 mL) was added 1-methylpiperazine (1.05 g, 10.433 mmol) , K 2CO 3 (2.38 g, 17.185 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80 ℃. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with EtOAc in hexane (0 %to 100 %gradient) to yield 1- (2-bromo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (2.60 g, 86 %) . LCMS (M+H)  + = 300.1.
Step 2: 1- (2-cyclopropyl-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 1- (2-bromo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (2.42 g, 8.071 mmol) in dioxane (50 mL) was added cyclopropylboronic acid (760 mg, 8.847 mmol) , water (5 mL) , Cs 2CO 3 (5.32 g, 16.328 mmol) Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (790 mg, 0.968 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 95 ℃. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in EtOAc (0 %to 15 %gradient) to yield 1- (2-cyclopropyl-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (1.87 g, 89 %) . LCMS (M+H)  + = 262.2.
Step 3: 3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
To a solution of 1- (2-cyclopropyl-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (1.78 g, 6.805 mmol) in EtOH (50 mL) and H 2O (10 mL) was added Fe powder (1.43 g, 25.517 mmol) and NH 4Cl (1.05 g, 19.536 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at 80 ℃. When the reaction was done, the reaction mixture was filtered. The filter cake was rinsed with EtOAc (50 mL x 3) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in EtOAc (0 %to 35 %gradient) to yield 3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (1.4 0 g, 88 %) . LCMS (M+H)  + = 232.2.
Step 4: 1- (4-bromo-2-cyclopropylphenyl) -4-methylpiperazine
At 0 ℃, to a solution of 3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (1.29 g, 5.580 mmol) in HBr aqueous solution (8.6 M, 20 mL) was added a solution of NaNO 2 (1.90 g, 27.538 mmol) in water (5 mL) dropwise over 5 min period at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃, and then CuBr (1.61 g, 11.258 mmol) was added at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at 60 ℃. After the reaction was done, the pH value of the mixture was adjusted to 8-9 with NaOH solution (2 M) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in EtOAc (0 %to 75 %gradient) to yield 1- (4-bromo-2-cyclopropylphenyl) -4-methylpiperazine (665 mg, 40 %) . LCMS (M+H)  + = 297.0.
Step 5: 1- [2-cyclopropyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from BPD and 1- (4-bromo-2-cyclopropylphenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 343.2.
Step 6: 5- (3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 4 from 1- [2-cyclopropyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 333.2.
Step 7: 5- (3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 5- (3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and NIS. LCMS (M+H)  + = 459.2.
Step 8: 4- [5- [3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 320 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 4- (dimethylcarbamoyl) phenylboronic acid and 5- (3-cyclopropyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11-12.03 (m, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.90-7.80 (m, 2H) , 7.54-7.42 (m, 3H) , 7.16 -6.95 (m, 2H) , 3.20-2.80 (m, 10H) , 2.70-2.50 (m, 4H) , 2.35-2.20 (m, 4H) , 1.05-0.92 (m, 2H) , 0.88-0.78 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 480.5
Example 321: 4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 321)
Figure PCTCN2019090922-appb-000431
Step 1: 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from BPD and 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 414.3.
Step 2: 1- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 4 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 404.3.
Step 3: 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 1- (2, 6-dimethyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 530.2.
Step 4: 4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 321 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11-12.03 (m, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (s, 2H) , 3.07-2.95 (m, 10H) , 2.85-2.75 (m, 2H) , 2.62-2.55 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.24-2.16 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1.78-1.69 (m, 2H) , 1.52-1.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 551.5
Example 322: 6- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 322)
Figure PCTCN2019090922-appb-000432
Example 322 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15-12.07 (m, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.61-4.51 (m, 2H) , 4.29-4.19 (m, 2H) , 3.11-3.01 (m, 4H) , 2.86-2.76 (m, 2H) , 2.65-2.57 (m, 4H) , 2.38 (s, 6H) , 2.24-2.16 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 1.91-1.81 (m, 2H) , 1.80-1.72 (m, 2H) , 1.52-1.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 605.5.
Example 323: 4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide (Compound 323)
Figure PCTCN2019090922-appb-000433
Step 1: (4- [ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid
To a stirred solution of 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid (332 mg, 1.9 mmol, 1 equiv, 95%) and DIEA (775 mg, 5.7 mmol, 95%) in DMF was added HATU (1140 mg, 2.848 mmol,  95%) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature. To the above mixture was added [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amine (204 mg, 1.897 mmol, 1.00 equiv, 95%) . The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse phase flash chromatography. This resulted in (4- [ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid (280 mg, 58%) . LC-MS (M+H)  +=251.2
Step 2: 4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide
Example 323 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and (4- [ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10-12.02 (m, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.41-7.33 (m, 2H) , 3.65-3.35 (m, 2H) , 3.03-2.95 (m, 7H) , 2.86-2.76 (m, 2H) , 2.64-2.58 (m, 4H) , 2.43-2.31 (m, 7H) , 2.25-1.95 (m, 11H) , 1.91-1.81 (m, 2H) , 1.80-1.72 (m, 2H) , 1.52-1.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 608.5.
Example 324: 2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethan-1-amine (Compound 324)
Figure PCTCN2019090922-appb-000434
Step 1: tert-butyl (2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate
To a solution of tert-butyl (2-hydroxyethyl) carbamate (5.5 g, 33.41 mmol) in DMF (50 mL) was added sodium hydride (60%in oil, 2.2 g, 53.8 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 15 min at 0 ℃, then was added by 5-bromo-2-fluoropyridine (5 g, 27.84 mmol) in portions 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was quenched by water (100 mL) and the resulting mixture was extracted with DCM (3 x 250 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated to give the title compound tert-butyl (2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (7.84 g, 71.73%) . LCMS (M+H)  + = 317.1.
Step 2: tert-butyl (2- ( (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate
To a solution of tert-butyl (2- ( (5-bromopyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (1 g, 2.55 mmol) and BPD (792.1 mg, 3.06 mmol) in toluene (30 mL) were added AcOK (765.3 mg, 7.64  mmol) and Pd (dppf) Cl 2 CH 2Cl 2 (424.6 mg, 0.51 mmol) under nitrogen atmosphere. After stirring for 20 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1 g, crude) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LCMS (M+H)  + = 365.2.
Step 3: tert-butyl (2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate
To a solution of 7-iodo-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (900 mg, 0.93 mmol) and tert-butyl (2- ( (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (455.8 mg, 1.02 mmol) in iPrOH (16 mL) and H 2O (4 mL) were added K 3PO 4 (201.2 mg, 0.93 mmol) and Pd-AMPHOS (67.1 mg, 0.09 mmol) under nitrogen atmosphere. After stirring for 3 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc/MeOH (1: 4) to afford tert-butyl (2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethyl) carbamate (300 mg, 24.6%) . LCMS (M+H)  + = 530.1.
Step 4: 2- ( (5- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-2-yl) oxy) ethan-1-amine
To a solution of tert-butyl N- [2- [ (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethyl] carbamate (150 mg, 0.27 mmol) in dioxane (10 mL) was added HCl solution (4 M in dioxane, 0.25 mL, 1.08 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC to yield 2- [ (5- [2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethan-1-amine (100 mg, 84.19%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.56-8.46 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.31-4.21 (m, 2H) , 3.27-3.18 (m, 4H) , 2.99-2.87 (m, 2H) , 2.50-2.41 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 430.1.
Example 325: 2- [ (5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethan-1-amine (Compound 325)
Figure PCTCN2019090922-appb-000435
Step 1: tert-butyl N- [2- [ (5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethyl] carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazineand tert-butyl N- (2- [ [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] oxy] ethyl) carbamate. LCMS (M+H)  + = 543.3.
Step 2: 2- [ (5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethan-1-amine
Example 325 was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl N- [2- [ (5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] ethyl] carbamate and HCl.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01-11.93 (m, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.15-8.07 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.58-7.51 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.30-4.22 (m, 2H) , 3.40-3.25 (m, 4H) , 2.95-2.85 (m, 6H) , 2.60-2.52 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + =443.4.
Example 326: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylbenzamide (Compound 326)
Figure PCTCN2019090922-appb-000436
Example 326 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine and 4- (dihydroxymethyl) -N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08-12.03 (m, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.89-7.81 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 3.50-3.35 (m, 2H) , 3.09-3.02 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.53-1.90 (m, 21H) , 1.80-1.60 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 539.4.
Example 327: 1- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) pyrrolidin-2-one (Compound 327)
Figure PCTCN2019090922-appb-000437
Step 1: 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from BPD and 1- (4-bromophenyl) pyrrolidin-2-one. LCMS (M+H)  + = 288.1.
Step 2: 1- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) pyrrolidin-2-one
Example 327 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine and 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98-11.92 (m, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.85-7.72 (m, 4H) , 7.37 (s, 2H) , 3.93-3.85 (m, 2H) , 3.10-3.02 (m, 4H) , 2.57-2.20 (m, 15H) , 2.14-2.06 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 480.3
Example 328: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridine-2-carboxamide (Compound 328)
Figure PCTCN2019090922-appb-000438
Step 1: 5-bromo-N- (3-methoxypropyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide
To a solution of 5-bromopyridine-2-carboxylic acid (323 mg, 1.599 mmol) in DMF (15 mL) was added DIEA (475 mg, 3.675 mmol) , HATU (760 mg, 1.999 mmol) , (3-methoxypropyl) (methyl) amine hydrochloride (190 mg, 1.361 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (20 mL) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with EtOAc in hexane (0%to 35%gradient) to yield 5-bromo-N- (3-methoxypropyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide (241 mg, 62%) . LCMS (M+H)  + = 289.0.
Step 2: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carboxamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 109 step 1 from BPD and 5-bromo-N- (3-methoxypropyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide. LCMS (M+H)  + = 335.2.
Step 3: N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridine-2-carboxamide
Example 328 was prepared in a manner similar to that in Example 106 step 6 from N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carboxamide and 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4- methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.22-11.96 (m, 1H) , 9.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.48-8.42 (m, 1H) , 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.19-8.11 (m, 1H) , 7.67-7.50 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 3.29-3.20 (m, 3H) , 3.11 (s, 2H) , 3.06-3.00 (m, 3H) , 2.93-2.85 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.89-1.81 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + =513.6.
Example 329: 6- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 329)
Figure PCTCN2019090922-appb-000439
Step 1: 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
To a solution of 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (190 mg, 0.821 mmol, 1 equiv, 95%) in dioxane (10 mL) was added (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid (243 mg, 0.985 mmol) , 2 nd Generation XPhos precatalyst (64 mg, 0.082 mmol) and a solution of K 3PO 4 (523 mg, 2.462 mmol) in H 2O (1 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 4 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 10%gradient) to yield 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (270 mg, 93%) . LCMS (M+H)  + = 354.2.
Step 2: 6- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
To a solution of 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (118 mg, 0.334 mmol) in dioxane (12 mL) was added 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine (147 mg, 0.445 mmol) , Pd (Cy 3)  2Cl 2 (28 mg, 0.036 mmol) and a solution of K 2CO 3 (85 mg, 0.594 mmol) in H 2O (1 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was irradiated with microwave for 1 h at 140 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC to yield 6- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (37 mg, 21 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14-12.08 (m, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.92-7.86 (m, 2H) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 7.04-6.96 (m, 1H) , 4.71 (s, 4H) , 4.55 (s,  2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.07-2.97 (s, 4H) , 2.55-2.43 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 524.4.
Example 330: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 330)
Figure PCTCN2019090922-appb-000440
Step 1: [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid
To a solution of 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid (1.42 g, 8.587 mmol) in DMF (10 mL) was added DIEA (3.32 g, 25.762 mmol) , N, N-dimethylazetidin-3-amine (855 mg, 8.536 mmol) , HATU (4.90 g, 12.881 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC. [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid (890 mg, 42 %) was obtained. LCMS (M+H)  + = 249.2.
Step 2: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
To a solution of [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid (200 mg, 0.806 mmol) in dioxane (40 mL) was added 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (205 mg, 0.887 mmol) , a solution of K 3PO 4 (342 mg, 1.612 mmol) in H 2O (4 mL) , 2 nd G XPhos Precatalyst (65 mg, 0.081 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 15%gradient) to yield 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine (83 mg, 29 %) . LCMS (M+H)  + = 355.1.
Step 3: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 330 was prepared in a manner similar to that in Example 329 step 2 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine and (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15-12.09 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.60-7.50 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.41-4.33 (m, 1H) , 4.22-4.02 (m, 2H) , 3.90-3.80 (m, 1H) , 3.13-3.05 (m, 1H) , 2.94-2.84 (m, 4H) , 2.60-2.40 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 509.4.
Example 331: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methylbenzamide (Compound 331)
Figure PCTCN2019090922-appb-000441
Step 1: 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) carbamoyl) phenylboronic acid. LCMS (M+H)  + = 357.1.
Step 2: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methylbenzamide
Example 331 was prepared in a manner similar to that in Example 329 step 2 from 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide and 1- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11-12.05 (m, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.60-3.35 (m, 2H) , 3.10-2.90 (m, 7H) , 2.50-2.35 (m, 6H) , 2.35-1.95 (m, 9H) . LC-MS (M+H)  + = 527.5.
Example 332: 2-amino-5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] pyridine-3-carboxamide (Compound 332)
Figure PCTCN2019090922-appb-000442
Step 1: methyl 4- (2-amino-5-bromopyridine-3-amido) benzoate
To a solution of methyl 4-aminobenzoate (68 mg, 0.438 mmol) in DMF (2 mL) was added 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylic acid (95 mg, 0.440 mmol) , HATU (200 mg, 0.525 mmol) , DIEA (89 mg, 0.691 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase flash chromatography eluted with MeCN in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) (0%to 80%gradient in 30 min) to yield methyl 4- (2-amino-5-bromopyridine-3-amido) benzoate (69 mg, 45%) . LCMS (M+H)  + = 350.1.
Step 2: methyl 4- (2-amino-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) nicotinamido) benzoate
To a solution of methyl 4- (2-amino-5-bromopyridine-3-amido) benzoate (59 mg, 0.169 mmol) in dioxane (15 mL) was added 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine (81 mg, 0.245 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (21 mg, 0.025 mmol) and a solution of K 2CO 3 (70 mg, 0.501 mmol) in H 2O (3 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was irradiated with microwave for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to yield methyl 4- (2-amino-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) nicotinamido) benzoate (120 mg, crude) . LCMS (M+H)  + = 474.4.
Step 3: 2-amino-5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] pyridine-3-carboxamide
Example 332 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 9 from methyl 4- (2-amino-5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) nicotinamido) benzoate and dimethylamine.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69-8.60 (m, 1H) , 8.48-8.40 (m, 1H) , 8.08-8.02 (m, 1H) , 7.60-7.50 (m, 2H) , 7.40-7.32 (m, 2H) , 7.20 (s, 2H) , 6.36 (s, 2H) , 3.25-3.15 (m, 4H) , 3.04-2.99 (m, 6H) , 2.66-2.56 (m, 4H) , 2.48-2.36 (m, 9H) . LC-MS (M+H)  + = 487.5.
Example 333: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carboxamide (Compound 333)
Figure PCTCN2019090922-appb-000443
Step 1: 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl chloride
To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carboxylic acid (1.00 g, 4.149 mmol) in DCM (50 mL) was added oxalyl dichloride (1.92 g, 15.261 mmol) and DMF (0.1 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 40 ℃. When the reaction  was done, the mixture was concentrated under reduced pressure to yield 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl chloride (600 mg, crude) .
Step 2: 5-bromo-N- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carboxamide
To a solution of 4-amino-N, N-dimethylbenzamide (230 mg, 1.401 mmol) in DCM (40 mL) was added pyridine (1.24 g, 15.676 mmol) , 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl chloride (450 mg, crude) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, the mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 5-bromo-N- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carboxamide (200 mg, 17 %) . LCMS (M+H)  + = 389.5.
Step 3: 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carboxamide
Example 333 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 5-bromo-N- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carboxamide and 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.37 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.34 (s, 2H) , 3.09-3.03 (m, 4H) , 2.98 (s, 6H) , 2.47-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 511.3.
Example 334: N-methyl-2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethanamine (Compound 334)
Figure PCTCN2019090922-appb-000444
Step 1: tert-butyl N- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -N-methylcarbamate
To a solution of [2- (4-bromophenyl) ethyl] (methyl) amine (627 mg, 2.928 mmol) in EtOH (30 mL) was added Boc 2O (959 mg, 4.624 mmol) and DMAP (71 mg, 0.617 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, the mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography eluted with DCM to yield tert-butyl N- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -N-methylcarbamate (799 mg, 87 %) . LCMS (M+H-56)  + = 258.1.
Step 2: tert-butyl N-methyl-N- [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate
To a solution of tert-butyl N- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -N-methylcarbamate (799 mg, 2.737 mmol) in dioxane (20 mL) was added BPD (990 mg, 4.105 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2  (200 mg, 0.274 mmol) , KOAc (765 mg, 8.211 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solid was filtered out and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield tert-butyl N-methyl-N- [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (534 mg, 54 %) . LCMS (M+H)  + = 306.3.
Step 3: tert-butyl N- [2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) ethyl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 329 step 1 from tert-butyl N-methyl-N- [2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 386.2.
Step 4: tert-butyl N-methyl-N- [2- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) ethyl] carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 329 step 2 from tert-butyl N-methyl-N- [2- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) ethyl] carbamate and 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 526.5.
Step 5: N-methyl-2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethanamine
To a solution of tert-butyl N-methyl-N- [2- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) ethyl] carbamate (134 mg, 0.256 mmol) in MeOH (20 mL) was added HCl (0.2 mL, 1.2 mmol, 6 M) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, the mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC. N-methyl-2- (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) ethanamine (44 mg, 38 %) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.23-3.16 (m, 4H) , 2.76-2.71 (m, 4H) , 2.54-2.44 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 426.3.
Example 335: 6- (5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridine-2-carbonyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 335)
Figure PCTCN2019090922-appb-000445
Step 1: 6- (5-bromopyridine-2-carbonyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 333 step 2 from 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 5-bromopyridine-2-carbonyl chloride. LCMS (M+H)  + = 283.1.
Step 2: 6- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carbonyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 6- (5-bromopyridine-2-carbonyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and BPD. LCMS (M+H)  + = 331.
Step 3: 6- (5- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridine-2-carbonyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Example 335 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 6- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carbonyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63-7.53 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 4.75-4.70 (m, 4H) , 4.27 (s, 2H) , 2.93-2.86 (m, 4H) , 2.59-2.46 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 509.3.
Example 336: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 336)
Figure PCTCN2019090922-appb-000446
Step 1: 4- [2- (5-bromo-2-nitrophenoxy) ethyl] morpholine
To a solution of 2- (morpholin-4-yl) ethan-1-ol (1.14 g, 8.691 mmol) in THF (200 mL) was added DEAD (1.90 g) , PPh 3 (3.43 g, 13.073 mmol) and 5-bromo-2-nitrophenol (1.90 g, 8.715 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography  eluted with EtOAc in hexane (0 %to 14 %gradient) to yield 4- [2- (5-bromo-2-nitrophenoxy) ethyl] morpholine (1.43 g, 50 %) . LCMS (M+H)  + = 332.9.
Step 2: 4-bromo-2- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from Fe power and 4- [2- (5-bromo-2-nitrophenoxy) ethyl] morpholine. LCMS (M+H)  + = 301.0.
Step3: 4- [2- [5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] ethyl] morpholine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 1 from bis (2-chloroethyl) (methyl) amine hydrochloride and 4-bromo-2- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] aniline. LCMS (M+H)  + = 384.1.
Step 4: 4- [2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] ethyl] morpholine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4- [2- [5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] ethyl] morpholine and BPD. LCMS (M+H)  + = 432.3.
Step 5: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
To a solution of 4- [2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] ethyl] morpholine (29 mg, 0.068 mmol) in dioxane (6 mL) was added 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (19 mg, 0.068 mmol) , K 3PO 4 (38 mg, 0.191 mmol) , Pd (PCy 3)  2Cl 2 (4 mg, 0.006 mmol) , H 2O (1.5 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at 140 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC. N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (10 mg, 27 %) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13-12.03 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.31-7.22 (m, 2H) , 7.03-6.93 (m, 1H) , 4.27-4.17 (m, 2H) , 3.63-3.53 (m, 4H) , 3.50-3.35 (m, 4H) , 3.15-2.95 (m, 10H) , 2.78-2.70 (m, 2H) , 2.60-2.50 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 569.3.
Example 337: 4- [5- [3-hydroxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 337)
Figure PCTCN2019090922-appb-000447
To a solution of 4- [5- [3- (benzyloxy) -5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (98 mg, 0.175 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd/C (5 mg, 10%) under nitrogen atmosphere. The reaction flask was vacuumed and flushed with hydrogen. The reaction mixture was then hydrogenated for 1 h at 60 ℃ under hydrogen atmosphere with a hydrogen balloon. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC. 4- [5- [3-hydroxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (10 mg, 11.98%) d.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.86-7.80 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.03-6.93 (m, 2H) , 3.51-3.33 (m, 4H) , 3.03-2.98 (m, 7H) , 2.50-2.10 (m, 9H) . LC-MS (M+H)  + = 470.4.
Example 338: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N-methylbenzamide (Compound 338)
Figure PCTCN2019090922-appb-000448
Step 1: (4- [ [ (4-methoxyphenyl) methyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid and [ (4-methoxyphenyl) methyl] (methyl) amine. LCMS (M+H)  + = 300.2.
Step 2: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -N-methylbenzamide
Example 338 was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 5 from (4- [ [ (4-methoxyphenyl) methyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid and 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.68-4.45 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.09-3.02 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.47-2.40 (m, 4H) , 2.39-2.34 (m, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 574.4.
Example 339: N, N-dimethyl-4- [5- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 339)
Figure PCTCN2019090922-appb-000449
Step 1: 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 1 from 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid. LCMS (M+H)  + = 300.2.
Step 2: N, N-dimethyl-4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
To a solution of 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (1.00 g, 3.336 mmol) in dioxane (18 mL) was added BPD (2.55 g, 10.042 mmol) , Pd 2 (dba)  3. CHCl 3 (345 mg, 0.334 mmol) , SPhos (274 mg, 0.667 mmol) , KOAc (980 mg, 10.008 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The final reaction mixture was irradiated with microwave for 1.5 h at 120 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 10%gradient) to yield N, N-dimethyl-4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (274 mg, 21%) . LCMS (M+H)  + = 392.2.
Step 3: 1- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylpiperazine
To a solution of 1-methylpiperazine (1.00 g, 9.984 mmol) in isopropanol (100 mL) was added 2-chloro-5-iodopyridine (2.39 g, 9.982 mmol) , CuI (2.86 g, 15.017 mmol) , K 3PO 4 (6.40 g, 30.151 mmol) , ethylene glycol (20 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 110 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 1- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylpiperazine (294 mg, 14 %) . LCMS (M+H)  + = 212.0.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [5- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 339 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.47-7.40 (m, 1H) , 3.30-3.23 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.51-2.45 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 441.5.
Example 340: N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 340)
Figure PCTCN2019090922-appb-000450
Step 1: 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide
A solution of 4-bromobenzoic acid (11.80 g, 55.766 mmol, 1.10 equiv, 95%) in DMF (120 mL) were added DIEA (10.50 g) , HATU (22.40 g) and (2S) -1-aminopropan-2-ol (4.00 g) . The resulting mixture was stirred for 6 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of Water. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 600 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (30: 70) to afford 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide (12g, 91.16%) . LS-MS (M+H) 258.1
Step 2: 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide
To a stirred mixture of 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide (12g) and TBDMS-Cl (15.00 g) in DCM was added Et 3N (15.00 g) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water. The resulting mixture was extracted with CH 2Cl 2 (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide (19g, 91.83%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LS-MS (M+H) 372.
Step 3: 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide
To a stirred solution of 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide (19g, ) in DMF were added NaH (5.10 g, 60%) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. CH 3I (9.50 g, 63.584 mmol, 1.50 equiv, 95%) was added dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water/ice at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 700 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x150 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert- butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide (18g, 87.34%) . The crude product was used in the next step directly without further purification. LS-MS (M+H) = 386.3
Step 4: 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide
Into a flask were added 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide (18g) , THF (200 mL) and TBAF (1 M/L, 2.00 equiv, 70 mL) . The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc (100%) to afford 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide (8.3g, 81.30%) . LS-MS (M+H) = 272.0.
Step 5: N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
To a solution of 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide (8.30 g) and BPD (12.00 g, 44.893 mmol) in dioxane were added Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (2.60 g, 3.025 mmol) and KOAc (9.30 g, 90.022 mmol) . The resulting mixture was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with dioxane (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc (100%) to afford N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (7.8g, 80.44%) . LS-MS (M+H) = 320.2
Step 6: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide
To a solution of N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (4.90 g, 14.8 mmol) and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine (8.33 g, 14.8 mmol) in dioxane and water were added K 2CO 3 (4.30 g, 29.5 mmol) and Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (1.28 g, 1.48 mmol) . The resulting mixture was stirred for 3 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in DCM (150 mL) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (3 x 5 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (10: 90) to afford 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide (4.8 g, 55%) as a light yellow solid. LC-MS (M+H) += 544.1.
Step 7: N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
To a solution of 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide (4.70 g, 8.0 mmol) and BPD (3.21 g, 12 mmol)  in dioxane were added KOAc (2.44 g, 23.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (689 mg, 0.801 mmol) . The resulting mixture was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled down to room temperature. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with dioxane (3 x 8 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (5.8 g, 97%) as a brown oil. LC-MS (M+H) += 590.2.
Step 8: N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound (43 mg, 30%) was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and (S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpyrrolidin-3-amine.. LC-MS (M+H)  + = 652.5.
Step 9: N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 340 (11 mg, 30%) was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.87-7.81 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 4 H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.89-4.80 (m, 1 H) , 4.05-3.85 (m, 1 H) , 3.54-3.43 (m, 1 H) , 3.40-3.18 (m, 6 H) , 3.09-2.96 (m, 4 H) , 2.38-2.30 (m, 6 H) , 2.15-2.02 (m, 1 H) , 1.78-1.66 (m, 1 H) , 1.18-0.89 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 498.3.
Example 341: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (propan-2-yloxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 341)
Figure PCTCN2019090922-appb-000451
Step 1: 1- (4-bromo-2-isopropoxyphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 336 step 1 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol and propan-2-ol. LCMS (M+H)  + = 313.2.
Step 2: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (propan-2-yloxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 341 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl] benzamide and 1- (4-bromo-2-isopropoxyphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.48 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.87-7.81 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.28-7.20 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.85-4.75 (m, 1H) , 3.36-3.03 (m, 10H) , 2.68 (br s, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 1.42-1.35 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 498.4.
Example 342: 2- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylacetamide (Compound 342)
Figure PCTCN2019090922-appb-000452
Step 1: 2- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) acetic acid
Into a vial was placed K 2CO 3 (84.30 mg, 0.579 mmol) , Pd (PCy 3)  2Cl 2 (28.52 mg, 0.035 mmol) , dioxane (4 mL, 47mmol) , H 2O (1 mL) , 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) acetic acid (100 mg, 0.290 mmol) , 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine (236 mg, 0.579 mmol) . The final reaction mixture was irradiated with microwave radiation for 1 hr at 120 ℃. The solids were filtered and the filtrate was concentrated. The residue was applied onto a silica gel column with chloroform/methanol (10/90) . The crude product was purified by Prep-HPLC. This resulted in 2- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) acetic acid (13 mg, 8%) . LS-MS (M+H)  += 471.2
Step 2: 2- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylacetamide
Example 342 was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 1 from 2- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) acetic acid and dimethylamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.36 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 3.10-3.01 (m, 7H) , 2.87 (s, 3H) , 2.48-2.40 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 498.4.
Example 343: 4- [5- [3-ethoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 343)
Figure PCTCN2019090922-appb-000453
Step 1: 5-bromo-3-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol
At -30 ℃, to a solution of 1- (4-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine (662 mg, 2.213 mmol) in DCM (50 mL) was added BBr 3 (5545 mg, 22.134 mmol) dropwise under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and quenched by ice water (60 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0 %to 15 %gradient) to yield 5-bromo-3-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol (495 mg, 78 %) . LCMS (M+H)  + = 285.0.
Step 2: 1- (4-bromo-2-ethoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 336 step 1 from 5-bromo-3-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol and EtOH. LCMS (M+H)  + = 315.0.
Step 3: 4- [5- [3-ethoxy-5-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 343 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1- (4-bromo-2-ethoxy-6-methylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.17-7.09 (m, 2H) , 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.39-3.31 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.71-2.67 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 498.3.
Example 344: 3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 344)
Figure PCTCN2019090922-appb-000454
Step 1: 3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and N, N-dimethyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propanamide. LCMS (M+H)  + = 344.1.
Step 2: 3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide
Example 344 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.86 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.08-6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.29-4.19 (m, 2H) , 3.11-2.98 (m, 7H) , 2.90-2.75 (m, 5H) , 2.50-2.31 (m, 10H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 512.3.
Example 345: 1- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine (Compound 345)
Figure PCTCN2019090922-appb-000455
Step 1: [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid and N, N-dimethylazetidin-3-amine. LCMS (M+H)  + = 249.2.
Step 2: 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 355.1.
Step 3: 1- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine
Example 345 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine and 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.41-4.33 (m, 1H) , 4.20-4.02 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 3.14-2.95 (m, 5H) , 2.50-240 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 525.4.
Example 346: 5- (3- [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 346)
Figure PCTCN2019090922-appb-000456
Example 346 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.10-8.00 (m, 2H) , 7.95-7.90 (m, 2H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.41-4.33 (m, 1H) , 4.20-4.02 (m, 2H) , 3.88-3.82 (m, 1H) , 3.26-3.18 (m, 4H) , 3.14-3.06 (m, 1H) , 2.60-2.50 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 520.6.
Example 347: 4- [5- [3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide (Compound 347)
Figure PCTCN2019090922-appb-000457
Example 347 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.93 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H) , 3.60-3.50 (m, 1H) , 3.40-3.30 (m, 1H) , 3.11-3.03 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.50-2.30 (m, 6H) , 2.22 (s, 6H) , 2.10-1.96 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 557.4.
Example 348: 5- (7- [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 348) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000458
Step 1: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 305 step 4 from 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile. LCMS (M+H)  + = 319.1.
Step 2: 5- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] benzonitrile and NIS. LCMS (M+H)  + = 445.0.
Step 3: 5- (7- [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile
Example 348 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 5- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile and [4- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.56 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.63-8.57 (m, 1H) , 8.56-8.50 (m, 1H) , 8.52-8.44 (m, 1H) , 8.44-8.38 (m, 2H) , 7.77-7.71 (m, 2H) , 7.41-7.35 (m, 1H) , 4.46-4.38 (m, 1H) , 4.28-4.18 (m, 1H) , 4.16-4.10 (m, 1H) , 3.96-3.88 (m, 1H) , 3.50-3.29 (m, 5H) , 3.00-2.90 (m, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.23 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 521.5.
Example 349: 2- [ (5- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] -N, N-dimethylacetamide (Compound 349)
Figure PCTCN2019090922-appb-000459
Step 1: 2- [ (5- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] -N, N-dimethylacetamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from N, N-dimethyl-2- [ [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] oxy] acetamide and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 331.0.
Step 2: 2- [ (5- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] -N, N-dimethylacetamide
Example 349 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- [ (5- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyridin-2-yl) oxy] -N, N-dimethylacetamide and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02-12.96 (m, 1H) , 8.56-8.48 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.15-8.09 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.39 (s, 2H) , 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.09-2.99 (m, 7H) , 2.85 (s, 3H) , 2.50-2.30 (m, 10H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 499.3.
Example 350: 3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propan-1-amine (Compound 350)
Figure PCTCN2019090922-appb-000460
Step 1: 2- [3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 2- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 432.2.
Step 2: 2- [3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 2- [3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione. LCMS (M+H)  + = 600.4.
Step 3: 3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propan-1-amine
To a solution of 2- [3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propyl] -2, 3-dihydro-1H-isoindole-1, 3-dione (80 mg, 0.133 mmol) in EtOH (30 mL) was added hydrazine hydrate (140 mg, 2.797 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 24 h at 90 ℃. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC. 3- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) propan-1-amine (15 mg, 24%) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90-11.78 (m, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.11-4.00 (m, 2H) , 3.10-3.02 (m, 4H) , 2.76-2.70 (m, 2H) , 2.50-2.41 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 1.90-1.80 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 470.3.
Example 351: 4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide (Compound 351)
Figure PCTCN2019090922-appb-000461
Step 1: methyl 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from [2-fluoro-4- (methoxycarbonyl) phenyl] boronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 305.1.
Step 2: 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 9 
from methyl 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoate and dimethylamine. LCMS (M+H)  + = 318.1.
Step 3: 4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide
Example 351 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.92-7.82 (m, 2H) , 7.45-7.30 (m, 4H) , 3.08-2.99 (m, 10H) , 2.85-2.79 (m, 2H) , 2.64-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.32-2.18 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 1.90-1.82 (m, 2H) , 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.50-1.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 569.4.
Example 352: 3- (4- [5- [3-cyano-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 352)
Figure PCTCN2019090922-appb-000462
Example 352 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.05-7.99 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.27-4.21 (m, 2H) , 3.27-3.19 (m, 4H) , 3.02 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.85-2.79 (m, 2H) , 2.69-2.59 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 509.3.
Example 353: 6- [4- (2- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 353)
Figure PCTCN2019090922-appb-000463
Example 353 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 1- (4- [7-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47-12.41 (m, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.46-8.38 (m, 2H) , 7.80 (s, 2H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.57 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.10-3.02 (m, 4H) , 2.86-2.76 (m, 2H) , 2.64-2.58 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) , 2.38-2.12 (m, 4H) , 1.92-1.82 (m, 2H) , 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.52-1.39 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 606.4.
Example 354: 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- [7- (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] benzonitrile (Compound 354)
Figure PCTCN2019090922-appb-000464
Example 354 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 5- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile and (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.51-8.45 (m, 1H) , 8.44-8.38 (m, 2H) , 7.77-7.71 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.46-4.38 (m, 1H) , 4.26-4.20 (m, 1H) , 4.16-4.08 (m, 1H) , 3.96-3.90 (m, 1H) , 3.50-3.29 (m, 5H) , 3.00-2.90 (br s, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.23 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 520.3.
Example 355: 3- (4- (1H-pyrazol-5-yl) phenyl) -5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (Compound 355)
Figure PCTCN2019090922-appb-000465
Step 1: tert-butyl 5- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from tert-butyl 5- (4-bromophenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate and BPD. LCMS (M+H)  + = 371.3.
Step 2: 3- (4- (1H-pyrazol-5-yl) phenyl) -5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from tert-butyl 5- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 295.1.
Step 3: 3- (4- (1H-pyrazol-5-yl) phenyl) -5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Example 355 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 3- (4- (1H-pyrazol-5-yl) phenyl) -5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92-12.84 (m, 1H) , 12.04-11.94 (m, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.03-7.75 (m, 6H) , 7.39 (s, 2H) , 6.80-6.70 (s, 1H) , 3.10-3.02 (m, 4H) , 2.48-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 463.3.
Example 356: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-methoxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 356)
Figure PCTCN2019090922-appb-000466
Step 1: 4- (3-methoxyazetidine-1-carbonyl) phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-boronobenzoic acid and 3-methoxyazetidine. LCMS (M+H)  + = 236.2.
Step 2: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-methoxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 4- (3-methoxyazetidine-1-carbonyl) phenylboronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 342.1.
Step 3: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-methoxyazetidin-1-yl) methanone
Example 356 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-methoxyazetidin-1-yl) methanone and 1-  (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 4.56-4.48 (m, 1H) , 4.30-4.18 (m, 3H) , 3.92-3.82 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 3.09-3.01 (m, 4H) , 2.47-2.41 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 510.3.
Example 357: 3- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 357)
Figure PCTCN2019090922-appb-000467
Example 357 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.73-7.65 (m, 2H) , 7.27-7.20 (m, 2H) , 7.05-6.93 (m, 3H) , 4.27-4.19 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.07-2.97 (m, 7H) , 2.86 (s, 3H) , 2.85-2.79 (m, 2H) , 2.5 (br s, 4H) , 2.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 514.4.
Example 358: 1- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] -N, N-dimethylazetidin-3-amine (Compound 358)
Figure PCTCN2019090922-appb-000468
Example 358 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.18-12.10 (m, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.93-7385 (m, 2H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.39 (s, 2H) , 4.50-3.80 (m, 5H) , 3.50-3.35 (m, 2H) , 3.25-3.00 (m, 5H) , 2.95-2.60 (m, 11H) , 2.38 (s, 6H) , 2.28-1.94 (m, 6H) , 1.87-1.64 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 606.6.
Example 359: (4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 359)
Figure PCTCN2019090922-appb-000469
Step 1: (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-boronobenzoic acid and azetidin-3-ol. LCMS (M+H)  + = 222.0.
Step 2: 2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 305 step 4 from 2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 531.2.
Step 3: (4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
Example 359 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (s, 2H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.82-5.63 (m, 2H) , 4.64-4.43 (m, 2H) , 4.35-4.22 (m, 1H) , 4.21-4.09 (m, 1H) , 3.89-3.75 (m, 1H) , 3.16-2.99 (m, 4H) , 2.87-2.74 (m, 2H) , 2.65-2.57 (m, 4H) , 2.41 (s, 6H) , 2.28-2.07 (m, 4H) , 1.94-1.68 (m, 4H) , 1.52-1.41 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 580.4.
Example 360: (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 360)
Figure PCTCN2019090922-appb-000470
Step 1: 2-bromo-7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 141 step 4 from 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and I 2. LCMS (M+H)  + = 323.9.
Step 2: 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine
To a solution of 2-bromo-7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (7.19 g, 22.198 mmol) in THF (100 mL) was added sodium hydride (670 mg, 28 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 15 min at 0 ℃, and then TsCl (5.08 g, 26.659 mmol) was added and the mixture  was allowed to room temperature and stirred for 3 h. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of ice water (100 mL) . The resulting solution was extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (7.0 g, 67%) . LCMS (M+H)  + = 479.9.
Step 3: (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and (4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl) phenyl) boronic acid. LCMS (M+H)  + = 553.1.
Step 4: (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone and 1- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 679.3.
Step 5: (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
Example 360 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.77-7.69 (m, 4 H) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.70 (s, 4H) , 4.56 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.07 (s, 4H) , 2.52-2.48 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 525.3.
Example 361: 3- (4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 361)
Figure PCTCN2019090922-appb-000471
Example 361 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from N, N-dimethyl-3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) propanamide and 2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3- b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.25-8.19 (m, 2H) , 7.79 (s, 2H) , 7.07-6.99 (m, 2H) , 4.27-4.20 (m, 2H) , 3.16-3.05 (m, 7H) , 3.02 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.84-2.78 (m, 2H) , 2.70-2.59 (m, 4H) , 2.48-2.42 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) , 1.96-1.82 (m, 2H) , 1.74-1.54 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 596.5.
Example 362: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone (Compound 362)
Figure PCTCN2019090922-appb-000472
Step 1: (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone. LCMS (M+H)  + = 554.5.
Step 2: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 3 from (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone and 1- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 680.6.
Step 3: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone
Example 362 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (brs, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.80-7.70 (m, 4H) , 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.38-4.36 (m, 1H) , 4.17-4.07 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.86-3.85 (m, 1H) , 3.08-2.95 (m, 5H) , 2.55-2.43 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 526.4.
Example 363: 3- (4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 363)
Figure PCTCN2019090922-appb-000473
Example 363 was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) propanamide and 2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (brs, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.26-8.18 (m, 2H) , 7.79 (s, 2H) , 7.08-7.00 (m, 2H) , 4.26-4.23 (m, 2H) , 3.08 (brs, 4H) , 3.02 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.82-2.80 (m, 2H) , 2.49-2.42 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 513.3.
Example 364: 3- (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 364)
Figure PCTCN2019090922-appb-000474
Step 1: 2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 324.2.
Step 2: 7-iodo-2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 450.1.
Step 3: 3- (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide
Example 364 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from N, N-dimethyl-3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) propanamide and 3- (4- (2- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (brs, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.30-8.24 (m, 4H) , 7.79-7.71 (m, 2H) , 7.04-7.02 (m, 3H) , 4.26-4.24 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.06-2.92 (m, 7H) , 2.86-2.80 (m, 5H) , 2.50-2.33 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 515.3.
Example 365: 2- (4- [2, 6-dimethyl-4- [7- (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] piperazin-1-yl) ethan-1-ol (Compound 365)
Figure PCTCN2019090922-appb-000475
Step 1: 2- (4- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethanol
To a solution of 1- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazine (600 mg, 2.229 mmol) in (60 mL) was added 2-bromoethan-1-ol (280 mg, 2.241 mmol) , K 2CO 3 (930 mg, 6.729 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 10%gradient) to yield 2- [4- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] ethan-1-ol (225 mg, 32 %) . LCMS (M+H)  + = 315.2.
Step 2: 2- (4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- (4- (4-bromo-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethanol and BPD. LCMS (M+H)  + = 361.2.
Step 3: 2- (4- [2, 6-dimethyl-4- [7- (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl] piperazin-1-yl) ethan-1-ol
Example 365 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- (4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol and 6- [4- [2-bromo-5- (4-methylbenzenesulfonyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (brs, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.80 (s, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.70 (brs, 4H) , 4.56-4.45 (m, 3H) , 4.23 (brs, 2H) , 3.56-3.55 (m, 2H) , 3.08-3.03 (m, 4H) , 2.57-2.50 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 553.4.
Example 366: 4- (2- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 366)
Figure PCTCN2019090922-appb-000476
Step 1: 2- (4- (2, 6-dimethyl-4- (5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2- (4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol and 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 352.2.
Step 2: 2- (4- (4- (7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) -2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 2- (4- (2, 6-dimethyl-4- (5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol and NIS. LCMS (M+H)  + = 478.1.
Step 3: 4- (2- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 366 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 2- (4- (4- (7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl) -2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethanol and 4- (dimethylcarbamoyl) phenylboronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (brs, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.80 (s, 2H) , 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.45-4.42 (m, 1H) , 3.57-3.53 (m, 2H) , 3.11-3.04 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.57-2.53 (m, 4H) , 2.51-2.43 (m, 2H) , 2.40 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 499.3.
Example 367: 4- [2- [3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide (Compound 367)
Figure PCTCN2019090922-appb-000477
Step 1: 1- (2, 6-dimethoxy-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 354.2.
Step 2: 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 1- (2, 6-dimethoxy-4- [5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] phenyl) -4-methylpiperazine and NIS. LCMS (M+H)  + = 480.1.
Step 3: 4- [2- [3, 5-dimethoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide
Example 367 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethoxyphenyl) -4-methylpiperazine and (4- [ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (brs, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.45-8.39 (m, 2H) , 7.52-7.44 (m, 4H) , 3.91 (s, 6H) , 3.59-3.52 (m, 1H) , 3.35-3.32 (m, 1H) , 3.11-3.09 (m, 4 H) , 2.99 (s, 3H) , 2.51-2.50 (m, 3H) , 2.50-2.42 (m, 5H) , 2.27-2.21 (m, 6H) , 2.02-1.95 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 558.7.
Example 368: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 368)
Figure PCTCN2019090922-appb-000478
Step 1: 4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) carbamoyl) phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine and 4-boronobenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 251.2.
Step 2: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
Example 368 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) carbamoyl) phenylboronic acid and 2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.41-8.35 (m, 2 H) , 7.83-7.79 (m, 2 H) , 7.52-7.45 (m, 2 H) , 3.62-3.30 (m, 4 H) , 3.12-3.05 (m, 4H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.49-2.43 (m, 4 H) , 2.41 (s, 6 H) , 2.31-2.15 (m, 6 H) , 2.06-2.01 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 526.4.
Example 369: (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 369)
Figure PCTCN2019090922-appb-000479
Step 1: (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone and 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 527.2.
Step 2: 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 305 step 1 from 4-bromo-2, 6-dimethoxybenzenamine and bis (2-chloroethyl) amine. LCMS (M+H)  + = 301.0.
Step 3: 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To a solution of 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) piperazine (1.62 g, 5.379 mmol) in DCM (250 mL) was added 1-methylpiperidin-4-one (0.92 g, 8.143 mmol) , STAB (1.71 g, 8.068 mmol) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 48 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of water (150 mL) . The resulting solution was extracted with DCM (200 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 42%gradient) to yield 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (0.90 g, 42%) . LCMS (M+H)  + = 398.1.
Step 4: 1- (2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 1- (4-bromo-2, 6-dimethoxyphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and BPD. LCMS (M+H)  + = 446.0.
Step 5: (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 3 from (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1- yl) methanone and 1- (2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 766.1.
Step 6: (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
To a solution of 1- [4- (2- [3, 5-dimethoxy-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -5- (4-methylbenzenesulfonyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) benzoyl] azetidin-3-ol (108 mg, 0.141 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaOH (0.3 mL, 0.6 mmol, 2 M) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC. (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone was obtained (18 mg, 21 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (brs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.46 (s, 2H) , 5.78-5.75 (m, 1H) , 4.53-4.52 (m, 2H) , 4.27 (brs, 1H) , 4.11 (brs, 1H) , 3.91 (s, 6H) , 3.82 (brs, 1H) , 3.13-3.09 (m, 4H) , 2.84-2.82 (m, 2H) , 2.58-2.55 (m, 4H) , 2.18-2.16 (m, 4H) , 1.90-1.87 (m, 2H) , 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.48-1.45 (m, , 2H) . LC-MS (M+H)  + = 612.2.
Example 370: (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone (Compound 370)
Figure PCTCN2019090922-appb-000480
Step 1: (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 3 from (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone and 1- (2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 793.5.
Step 2: (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
Example 370 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (4- (2- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone.  1H NMR (400  MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (brs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.47-. 40 (m, 2H) , 7.77-7.70 (m, 2H) , 7.45 (s, 2H) , 4.38-4.36 (m, 1H) , 4.14-4.07 (m, 2H) , 3.91 (s, 6H) , 3.88-3.86 (m, 1H) , 3.13-3.03 (m, 5H) , 2.82-2.79 (m, 2H) , 2.58-2.55 (m, 4H) , 2.18-2.09 (m, 10H) , 1.89-1.86 (m, 2H) , 1.77-1.75 (m, 2H) , 1.46-1.43 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 639.2.
Example 371: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N, 2-dimethylbenzamide (Compound 371)
Figure PCTCN2019090922-appb-000481
Step 1: 4-bromo-N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N, 2-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine and 4-bromo-2-methylbenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 299.1.
Step 2: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N, 2-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N, 2-dimethylbenzamide and BPD. LCMS (M+H)  + = 347.3.
Step 3: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N, 2-dimethylbenzamide
Example 371 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N, 2-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 2- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (brs, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.82 (s, 2H) , 7.26-7.20 (m, 1H) , 3.59 (brs, 1H) , 3.23 (brs, 1H) , 3.09-3.00 (m, 6H) , 2.82-2.79 (m, 4H) , 2.61-2.59 (m, 4H) , 2.40 (s, 6H) , 2.31 (s, 4H) , 2.24-2.19 (m, 7H) , 1.98 (s, 3H) , 1.88-1.86 (m, 2H) , 1.77-1.74 (m, 2H) , 1.52-1.39 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 623.4.
Example 372: 6- [4- (2- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -2-methylbenzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 372)
Figure PCTCN2019090922-appb-000482
Step 1: 6- (4-bromo-2-methylbenzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2-methylbenzoic acid and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane. LCMS (M+H)  + = 296.0.
Step 2: 6- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 6- (4-bromo-2-methylbenzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and BPD. LCMS (M+H)  + = 344.2.
Step 3: 6- [4- (2- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -2-methylbenzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Example 372 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 1- (4- [7-iodo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 6- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (brs, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.19-8.17 (m, 1H) , 7.82 (s, 2H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.71-4.68 (m, 4H) , 4.22-4.16 (m, 4H) , 3.07-3.06 (m, 4H) , 2.81-2.79 (m, 2H) , 2.63-2.56 (m, 4H) , 2.39 (s, 9H) , 2.24-2.14 (m, 4H) , 1.87-1.85 (m, , 2H) , 1.78-1.70 (m, 2H) , 1.47-1.44 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 620.4.
Example 373: 4- (2- [3, 5-dichloro-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 373)
Figure PCTCN2019090922-appb-000483
Step 1: 1- (2, 6-dichloro-4-nitrophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
To a solution of 1, 3-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene (299 mg, 1.425 mmol) in DMSO (10 mL) was added K 2HPO 4 (846 mg, 4.854 mmol) , 1- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (266 mg, 1.451 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of water (30 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The  organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluted with MeOH in DCM (0%to 10%with 1%TEA gradient) to yield 1- (2, 6-dichloro-4-nitrophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (480 mg, 89%) . LCMS (M+H)  + = 375.1.
Step 2: 3, 5-dichloro-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzenamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from 1- (2, 6-dichloro-4-nitrophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine. LCMS (M+H)  + = 343.2.
Step 3: 1- (4-bromo-2, 6-dichlorophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 3, 5-dichloro-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzenamine. LCMS (M+H)  + = 408.2.
Step 4: 1- (2, 6-dichloro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 1- (4-bromo-2, 6-dichlorophenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and BPD. LCMS (M-Pin)  + = 372.1.
Step 5: 4- [2-bromo-5- (4-methylbenzenesulfonyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-bromo-7-iodo-5- (4-methylbenzenesulfonyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine and [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid. LCMS (M+H)  + = 499.2
Step 6: 4- (2- [3, 5-dichloro-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 373 was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [2-bromo-5- (4-methylbenzenesulfonyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl] -N, N-dimethylbenzamide and 1- [2, 6-dichloro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (brs, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.22 (s, 2H) , 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.22-3.20 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.88-2.81 (m, 2H) , 2.64-2.62 (m, 4H) , 2.22-2.18 (m, 4H) , 1.95-1.91 (m, 2H) , 1.77-1.75 (m, 2H) , 1.48-1.46 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 592.3.
Example 374: 4- (2- (3, 5-dichloro-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 374)
Figure PCTCN2019090922-appb-000484
Step 1: 4-bromo-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide
Into a flask were added 4-bromobenzoic acid (400 mg, 1.89 mmol) , [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amine (163 mg, 1.51 mmol) , DIEA (386 mg, 2.84 mmol) , HATU (756.6 mg, 1.89 mmol) and DMF (4 mL) . The mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2/MeOH (5: 1) to afford 4-bromo-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide (430 mg, 76%) . LCMS (M+H)  +=285.3.
Step 2: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
Into a tube were added 4-bromo-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide (400 mg, 1.37 mmol) , 3, 3, 3, 3, 4, 4, 4, 4-octamethyl-1, 1-biborolane (532 mg, 2.05 mmol) , KOAc (424 mg, 4.11 mmol) , Pd (dppf) Cl 2. CH 2Cl 2 (118 mg, 0.14 mmol) and dioxane (4 mL) . The mixture was stirred for 3 h at 90 ℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc /MeOH (5: 95) to afford N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (181 mg, 14%) . LCMS (M+H)  += 333.1.
Step 3: 4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. LCMS (M+H)  + = 558.3.
Step 4: 4- (2- (3, 5-dichloro-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
Example 374 was prepared in a manner similar to that in Example 285 step 4 from 4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide and 1- (2, 6-dichloro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (brs, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 8.21 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.54 (brs, 2H) , 3.20-3.18 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.80-2.78 (m, 2H) , 2.62-2.60 (m, 4H) , 2.41 (brs, 2H) , 2.21-2.19 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.05-2.02 (m, 3H) , 1.87-1.84 (m, 2H) , 1.73-1.71 (m, 2H) , 1.48-1.43 (m, 2H) , LC-MS (M+H)  + = 651.0.
Example 375: (4- (2- (3, 5-dichloro-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 375)
Figure PCTCN2019090922-appb-000485
Example 375 was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- (2, 6-dichloro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and (4- (2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (brs, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.20 (s, 2H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.76 (br, 1H) , 4.53 (brs, 2H) , 4.27 (brs, 1H) , 4.12 (brs, 1H) , 3.83-3.81 (m, 1H) , 3.20-3.18 (m, 4H) , 2.83-2.81 (m, 2H) , 2.63-2.61 (m, 4H) , 2.19 -2.14 (m, 4H) , 1.87-1.85 (m, 2H) , 1.74-1.72 (m, 2H) , 1.51-1.41 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 620.3.
Example 376: 4- (5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 376)
Figure PCTCN2019090922-appb-000486
Step 1: 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 305 step 1 from 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethan-1-amine and 4-bromo-2-fluoroaniline. LCMS (M+H)  + = 273.0.
Step 2: 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 300.0.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 339 step 2 from 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide and BPD. LCMS (M+H)  + = 392.3.
Step 4: 4- (5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 376 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H) , 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.53-7.49 (m, 3H) , 7.13-7.11 (m, 1H) , 3.08-. 05 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.60-2.58 (m, 2H) , 2.51-2.49 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 458.3.
Example 377: 1- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propan-1-ol (Compound 377)
Figure PCTCN2019090922-appb-000487
Step 1: (E) -1- (4-bromophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) prop-2-en-1-one
To a solution of p-bromoacetophenone (1.90 g, 9.545 mmol) in EtOH, (15 mL) was added anisaldehyde (1.28 g, 9.420 mmol) , NaOH (0.76 g, 19.001 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, the precipitated solids were collected by filtration and washed with water (15 mL x 3) . The resulting solid was dried under infrared light to yield (E) -1- (4-bromophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) prop-2-en-1-one (1.86 g, 61 %) . LCMS (M+H)  + = 318.9.
Step 2: (E) -3- (4-methoxyphenyl) -1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) prop-2-en-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from (E) -1- (4-bromophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) prop-2-en-1-one and BPD. LCMS (M+H)  + = 365.1.
Step 3: (E) -1- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) -3- (4-methoxyphenyl) prop-2-en-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from (E) -3- (4-methoxyphenyl) -1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) prop-2-en-1-one and 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 557.3.
Step 4: 1- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propan-1-ol
At 0 ℃, to a solution of (2E) -1- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) -3- (4-methoxyphenyl) prop-2-en-1-one (60 mg, 0.108 mmol) in MeOH (5 mL) was added NiCl 2 (29 mg, 0.227 mmol) , NaBH 4 (25 mg, 0.628 mmol) in portions under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of saturated NH 4Cl (5 mL) . The resulting solution was extracted with DCM (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC. 1- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propan-1-ol (4 mg, 6 %) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.33 (s, 2H) , 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86-6.80 (m, 2H) , 5.33-5.31 (m, 1H) , 4.55-4.53 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.06-3.03 (m, 4H) , 2.59-2.55 (m, 2H) , 2.48-2.41 (m, 4H) , 2.34 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.92-1.89 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 561.3.
Example 378: 2- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethanamine (Compound 378)
Figure PCTCN2019090922-appb-000488
Step 1: tert-butyl 2- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from tert-butyl (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) ethyl) carbamate and 3-iodo-5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 542.3.
Step 2: 2- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethanamine
Example 378 was prepared in a manner similar to that in Example 324 step 4 from tert-butyl 2- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) ethylcarbamate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.72-7.66 (m, 2H) , 7.57-7.48 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.09-7.01 (m, 2H) , 4.03-4.01 (m, 2H) , 3.69-3.50 (m, 4H) , 2.98-2.96 (m, 2H) , 2.90-2.88 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 442.3.
Example 379: 6- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 379)
Figure PCTCN2019090922-appb-000489
Example 379 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (brs, 1H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (s, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.56 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.06 (brs, 4H) , 2.45 (brs, 4H) , 2.38 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 522.1.
Example 380: 4- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) butan-1-amine (Compound 380)
Figure PCTCN2019090922-appb-000490
Step 1: 2- (4- (4-bromophenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 336 step 1 from 2- (4-hydroxybutyl) isoindoline-1, 3-dione and 4-bromophenol. LCMS (M+H)  + = 374.0.
Step 2: 2- (4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) p henoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- (4- (4-bromophenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione and BPD. LCMS (M+Na)  + = 444.2.
Step 3: 2- (4- (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 2- (4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 446.2.
Step 4: 2- (4- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- (4- (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 614.3.
Step 5: 4- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) butan-1-amine
Example 380 was prepared in a manner similar to that in Example 350 step 3 from 2- (4- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) butyl) isoindoline-1, 3-dione.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05-11.95 (m, 1H) , 8.51-8.45 (m, 2H) , 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.04-4.02 (m, 2H) , 3.07-3.04 (m, 4H) , 2.79-2.77 (m, 2H) , 2.46-2.44 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 1.80-1.78 (m, 2H) , 1.67-1.65 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 484.3.
Example 381: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 381)
Figure PCTCN2019090922-appb-000491
Step 1: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-3-ol and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 328.1.
Step 2: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
Example 381 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (brs, 1H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.91-7.85 (m, 2H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.38 (s, 2H) , 5.79-5.77 (m, 1H) , 4.55-4.53 (m, 2H) , 4.30-4.28 (m, 1H) , 4.11-4.09 (m, 1H) , 3.82-3.80 (m, 1H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.46-2.43 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 496.4.
Example 382: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 382)
Figure PCTCN2019090922-appb-000492
Step 1: 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorobenzoic acid
To a solution of methyl 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoate (432 mg, 1.417 mmol) in THF (4 mL) was added LiOH (136 mg, 5.670 mmol) , H 2O (4 mL) at room temperature. The mixture was stirred overnight at room temperature. When the reaction was done, the mixture was acidified to pH 3 with concentrated. HCl. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure to yield 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoic acid (374 mg, 91 %) . LCMS (M+H)  + = 291.1.
Step 2: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorobenzoic acid and azetidin-3-ol. LCMS (M+H)  + = 346.1.
Step 3: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
Example 382 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorophenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (brs, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.96-7.86 (m, 2H) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.34 (s, 2H) , 5.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.60-4.52 (m, 2H) , 4.30-4.28 (m, 1H) , 4.16-4.13 (m, 1H) , 3.85-3.81 (m, 1H) , 3.09-3.02 (m, 4H) , 2.50-2.41 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 514.3.
Example 383: 4- (5- (4- (4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 383)
Figure PCTCN2019090922-appb-000493
Step 1: 4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine and 2-bromo-5-chloro-1, 3-dimethylbenzene. LCMS (M+H)  + = 236.2.
Step 2: 4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
To a solution of 4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (255 mg, 1.081 mmol) in dioxane (6 mL) was added BPD (551 mg, 2.170 mmol) Pd (PCy 3)  2Cl 2 (125 mg, 0.161 mmol, 0.15 equiv, 95%) , KOAc (323 mg, 3.291 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 110 ℃ under a nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield 4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (322 mg, 91%) as a brown solid. LCMS (M+H)  + = 328.2.
Step 3: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine and 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 465.3.
Step 4: 4- (5- (4- (4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
At 0 ℃, to a solution of 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (85 mg, 0.184 mmol) in DCM (1 mL) and IPA (4 mL) , was added tris (2, 2, 6, 6-tetramethyl-3, 5-heptanedionato) manganese (III) (12 mg, 0.019 mmol) , the resulting mixture was stirred for 15 min under nitrogen atmosphere. The reaction temperature was allowed to rise to 40 ℃, phenylsilane (40 mg, 0.367 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 2 h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of saturated Na 2SO 4 (5 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over  Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) , 30 %to 55 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. 4- (5- (4- (4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (6 mg, 6 %) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) , 7.51-7.43 (m, 2H) , 7.41-7.34 (m, 3H) , 7.15 (s, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.40-5.35 (m, 1H) , 3.70-3.66 (m, 2H) , 2.97-2.91 (m, 8H) , 2.59-2.56 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.18 (s, 6H) , 2.16-2.13 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + =483.3.
Example 384: 6- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorobenzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 384)
Figure PCTCN2019090922-appb-000494
Step 1: 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoic acid and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane. LCMS (M+H)  + = 372.1.
Step 2: 6- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3-fluorobenzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Example 384 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3-fluorobenzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (brs, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.96-7.87 (m, 2H) , 7.60-7.51 (m, 2H) , 7.34 (s, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.59 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.10-3.05 (m, 4H) , 2.83-2.80 (m, 2H) , 2.62-2.58 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.20 -2.12 (m, 4H) , 1.88-1.85 (m, 2H) , 1.77-1.74 (m, 2H) , 1.53-1.40 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 623.4.
Example 385: 4- (5- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 385)
Figure PCTCN2019090922-appb-000495
Step 1: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 500.0.
Step 2: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide and BPD. LCMS (M+H)  + = 546.3.
Step 3: 8- (4-bromo-2-methylphenyl) -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane
To a solution of 4-bromo-1-iodo-2-methylbenzene (1900 mg, 6.399 mmol) in Tol (57 mL) was added 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (1100 mg, 7.678 mmol) , Cs 2CO 3 (4170 mg, 12.797 mmol) , BINAP (398 mg, 0.640 mmol) , and Pd (AcO)  2 (143 mg, 0.640 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirried for 16 h at 100 ℃ under a nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 8- (4-bromo-2-methylphenyl) -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (392 mg, 20 %) as a off-white solid. LCMS (M+H)  + = 312.2.
Step 4: 4- [5- (4- [1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl] -3-methylphenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 8- (4-bromo-2-methylphenyl) -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane. LCMS (M+H)  + = 651.4.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
To a solution of 4- [5- (4- [1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl] -3-methylphenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (105 mg, 0.162 mmol) in EtOH (8 mL) was added HCl (2 mL, 2.000 mmol, 1 M) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 4 h at 70 ℃ under nitrogen  atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then diluted by the addition of water (15 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure to yield N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (74 mg, 75 %) as a off-white solid. LCMS (M+H)  + = 607.4.
Step 6: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide. LCMS (M+H)  + = 453.4.
Step 7: 4- (5- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 385 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (brs, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.87-7.77 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.87-6.85 (m, 1H) , 4.70-4.67 (m, 1H) , 3.70-3.55 (m, 3H) , 2.99 (s, 6H) , 2.89-2.86 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.86-1.83 (m, 2H) , 1.52-1.49 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 455.3.
Example 386: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3-methoxycyclobutyl) -N-methylbenzamide (Compound 386)
Figure PCTCN2019090922-appb-000496
Step 1: (4- ( (3-methoxycyclobutyl) (methyl) carbamoyl) phenyl) boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 3-methoxy-N-methylcyclobutanamine and 4- (dihydroxyboranyl) benzoic acid.
Step 2: 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3-methoxycyclobutyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from (4- ( (3-methoxycyclobutyl) (methyl) carbamoyl) phenyl) boronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 370.1.
Step 3: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3-methoxycyclobutyl) -N-methylbenzamide
Example 386 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine and 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (3-methoxycyclobutyl) -N-methylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.88-7.84 (m, 2H) , 7.46-7.44 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 3.53 (brs, 1H) , 3.32-3.30 (m, 1H) , 3.16-3.03 (m, 7H) , 2.99-2.96 (m, 3H) , 2.50-2.42 (m, 6H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15-2.09 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 538.7.
Example 387: 4- (5- (3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 387)
Figure PCTCN2019090922-appb-000497
Step 1: 5-chloro-2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine and 2-bromo-5-chlorobenzonitrile. LCMS (M+H)  + = 233.1.
Step 2: 2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 339 step 2 from 5-chloro-2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) benzonitrile and BPD. LCMS (M+H)  + = 325.3.
Step 3: 4- (5- (3-cyano-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 616.4.
Step 4: 4- (5- (3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 8 from 4- (5- (3-cyano-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 618.5.
Step 5: 4- (5- (3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 387 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- (5- (3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (brs, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.12-8.06 (m, 2H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.98-2.92 (m, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.10-1.97 (m, 2H) , 1.89-1.76 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 464.3.
Example 388: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone (Compound 388)
Figure PCTCN2019090922-appb-000498
Step 1: (4- (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carbonyl) phenyl) boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 2-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptane and 4-boronobenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 261.2.
Step 2: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (4- (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptane-2-carbonyl) phenyl) boronic acid. LCMS (M+H)  + = 367.2.
Step 3: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone
Example 388 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) methanone and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.50-2.42 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 535.6.
Example 389: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) benzamide (Compound 389)
Figure PCTCN2019090922-appb-000499
Step 1: (4- (methyl ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) carbamoyl) phenyl) boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from N-methyl-1- (1-methylazetidin-3-yl) methanamine and 4-boronobenzoic acid. LCMS (M+H)  + = 263.2.
Step 2: 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (4- (methyl ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) carbamoyl) phenyl) boronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 369.1.
Step 3: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) benzamide
Example 389 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) benzamide and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (brs, 1H) , 8.52 (s, , 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 3.70-3.54 (m, 2H) , 3.28-3.15 (m, 2H) , 3.09-3.04 (m, 4H) , 2.94 (s, 3H) , 2.88-2.85 (m, 1H) , 2.68-2.62 (m, 2H) , 2.50-2.42 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 2.20-2.10 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 537.3.
Example 390: 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide (Compound 390)
Figure PCTCN2019090922-appb-000500
Example 390 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4- yl) piperazine and 3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenoxy) -N, N-dimethylpropanamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (brs, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.72-7.64 (m, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.06-6.98 (m, 2H) , 4.26-4.23 (m, 2H) , 3.12-2.76 (m, 14H) , 2.65-2.60 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.30-2.26 (m, 4H) , 2.10-2.06 (m, 2H) , 1.89-1.81 (m, 2H) , 1.54-1.50 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 595.4.
Example 391: 2- (4- [2, 6-dimethyl-4- [3- (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] piperazin-1-yl) ethan-1-ol (Compound 391)
Figure PCTCN2019090922-appb-000501
Example 391 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- [4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethan-1-ol and 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.91-7.85 (m, 2H) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.58-4.55 (m, 2H) , 4.43-4.41 (m, 1H) , 4.25-4.23 (m, 2H) , 3.57-3.53 (m, 2H) , 3.09-3.03 (m, 4H) , 2.55-2.47 (m, 6H) , 2.38 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 552.4.
Example 392: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 392)
Figure PCTCN2019090922-appb-000502
Step 1: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 4- (3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl) phenylboronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 357.1.
Step 2: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 392 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- (4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol and (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.76 -7.70 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 4.46-4.33 (m, 2H) , 4.09 (dd, J = 22.2, 13.1 Hz, 2H) , 3.87-3.83 (m, 1H) , 3.60-3.51 (m, 2H) , 3.14-3.03 (m, 5H) , 2.61-2.43 (m, 6H) , 2.37 (s, 6H) , 2.10 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 553.5.
Example 393: 4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 393)
Figure PCTCN2019090922-appb-000503
Example 393 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- [4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethan-1-ol and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88 -7.82 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 4.50-4.43 (m, 1H) , 3.58-3.53 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.60-2.53 (m, 4H) , 2.50-2.45 (m, 2H) , 2.37 (s, 6H) .. LC-MS (M+H)  + = 498.4.
Example 394: 1- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) -N-methylcyclopropanamine (Compound 394)
Figure PCTCN2019090922-appb-000504
Step 1: tert-butyl 1- (4-bromophenyl) cyclopropyl (methyl) carbamate
To a solution of tert-butyl N- [1- (4-bromophenyl) cyclopropyl] carbamate (483 mg, 1.546 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (55 mg, 2.319 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for10 min at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. And then MeI (329 mg, 2.319 mmol) was added at 40 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 40 ℃. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of ice water (20 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (60 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield tert-butyl N- [1- (4- bromophenyl) cyclopropyl] -N-methylcarbamate (244 mg, 48 %) as a colorless oil. LCMS (M+H)  + = 226.0.
Step 2: tert-butyl methyl (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from tert-butyl 1- (4-bromophenyl) cyclopropyl (methyl) carbamate and BPD. LCMS (M+H)  + = 274.3.
Step 3: tert-butyl 1- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) cyclopropyl (methyl) carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 8 from tert-butyl methyl (1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclopropyl) carbamate and 5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 566.5.
Step 4: 1- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) -N-methylcyclopropanamine
Example 394 was prepared in a manner similar to that in Example 324 step 4 from tert-butyl 1- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) cyclopropyl (methyl) carbamate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.72-7.66 (m, 2H) , 7.41-7.33 (m, 4H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.48-2.41 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 0.98-0.87 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 466.4.
Example 395: azetidin-3-yl (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 395)
Figure PCTCN2019090922-appb-000505
Step 1: tert-butyl 3- (4-bromobenzoyl) azetidine-1-carboxylate
To a solution of 3- (4-bromobenzoyl) azetidine hydrochloride (700 mg, 2.531 mmol) in DCM (140 mL) was added pyridine (1.00 g, 12.642 mmol) , Boc 2O (1.68 g, 7.695 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield tert-butyl 3- (4-bromobenzoyl) azetidine-1-carboxylate (648 mg, 75 %) as a white solid. LCMS (M+H-100)  + = 240.0.
Step 2: tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl) azetidine-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from tert-butyl 3- (4-bromobenzoyl) azetidine-1-carboxylate and BPD. LCMS (M+H-100)  + = 288.2.
Step 3: tert-butyl tert-butyl 3- (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) azetidine-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from tert-butyl 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl) azetidine-1-carboxylate and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 412.0.
Step 4: tert-butyl 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) azetidine-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and tert-butyl 3- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidine-1-carboxylate. LCMS (M+H)  + = 580.3.
Step 5: azetidin-3-yl (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 395 was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl 3- (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) azetidine-1-carboxylate.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (brs, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.01-7.92 (m, 4H) , 7.39 (s, 2H) , 4.50-4.44 (m, 1H) , 3.80-3.71 (m, 4H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.52-2.43 (m, 4H) , 2.38 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 480.3.
Example 396: azetidin-3-yl (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanol (Compound 396)
Figure PCTCN2019090922-appb-000506
Example 396 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from azetidin-3-yl (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.75-7.66 (m, 3H) , 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.28 (s, 2H) , 4.05-4.01 (m, 1H) , 3.86-3.80 (m, 3H) , 3.20-3.16 (m, 5H) , 2.65-2.60 (m, 4H) , 2.44-2.39 (m, 10H) . LC-MS (M+H)  + = 482.4.
Example 397: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone (Compound 397)
Figure PCTCN2019090922-appb-000507
To a solution of 1- (4- [3- [4- (azetidine-3-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2, 6-dimethylphenyl) -4-methylpiperazine (260 mg, 0.542 mmol) in MeOH (20 mL) , was added paraformaldehyde ( (CH 2O)  n) (2.45 g, 55.68 mmol) , AcOH (578 mg, 9.625 mmol) , NaBH (AcO)  3 (230 mg, 1.085 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of water (20 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) , 60 %to 80 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone (3 mg, 1 %) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (brs, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.99-7.90 (m, 4H) , 7.38 (s, 2H) , 4.23-4.20 (m, 1H) , 3.65-3.59 (m, 2H) , 3.28-3.20 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.50-2.42 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.25-2.20 (m, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 494.4.
Example 398: (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol (Compound 398)
Figure PCTCN2019090922-appb-000508
Example 398 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.42-7.33 (m, 4H) , 5.43 (brs, 1H) , 4.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.38-3.24 (m, 3H) , 3.10-3.04 (m, 5H) , 2.67-2.64 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 399: cyclopropyl (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanol (Compound 399)
Figure PCTCN2019090922-appb-000509
Example 399 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from cyclopropyl (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (s, 2H) , 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.05-3.99 (m, 1H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.50-2.42 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 1.14-1.02 (m, 1H) , 0.54-0.31 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 467.3.
Example 400: 6- [4- (5- [3, 5-dimethoxy-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 400)
Figure PCTCN2019090922-appb-000510
Example 400 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 3 from 1- [2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17-12.12 (m, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.73-7.67 (m, 2H) , 6.93 (s, 2H) , 4.71 (s, 4H) , 4.60-4.51 (m, 2H) , 4.26-4.21 (m, 2H) , 3.86 (s, 6H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.85-2.81 (m, 2H) , 2.60-2.54 (m, 4H) , 2.19-2.16 (m, 4H) , 1.91-1.87 (m, 2H) , 1.77-1.73 (m, 2H) , 1.52 –1.39 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 637.4.
Example 401: 4- (5- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 401)
Figure PCTCN2019090922-appb-000511
Step 1: 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 360 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and TsCl. LCMS (M+H)  + = 478.1.
Step 2: 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and (4- [ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl] phenyl) boronic acid. LCMS (M+H)  + = 557.1.
Step 3: 4- (5- (3, 5-dimethoxy-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
Example 401 was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide and 1- (2, 6-dimethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.90-7.83 (m, 2H) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 6.92 (s, 2H) , 3.85 (s, 6H) , 3.58-3.53 (m, 1H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.82-2.76 (m, 2H) , 2.60-2.53 (m, 4H) , 2.44-1.95 (m, 13H) , 1.89-1.79 (m, 2H) , 1.75-1.71 (m, 2H) , 1.50 –1.37 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 640.4.
Example 402: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide (Compound 402)
Figure PCTCN2019090922-appb-000512
Step 1: 4- (5-bromo-4-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-4-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) carbamoyl) phenylboronic acid. LCMS (M+H)  + = 569.2.
Step 2: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4- (1- methylpiperidin-4-yl) piperazine and 4- (5-bromo-4-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 776.6.
Step 3: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-methyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide
Example 402 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) phenyl) -4-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89-11.84 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 3H) , 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.99 (s, 2H) , 3.60-3.53 (m, 1H) , 3.04-2.97 (m, 7H) , 2.82-2.79 (m, 2H) , 2.62-2.55 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 2.32 (s, 6H) , 2.22-2.05 (m, 10H) , 1.98-1.94 (m, 3H) , 1.86-1.82 (m, 2H) , 1.77-1.72 (m, 2H) , 1.51-1.40 (m, 2H) .. LC-MS (M+H)  + = 622.5.
Example 403: 1- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylbenzoyl] azetidin-3-ol (Compound 403)
Figure PCTCN2019090922-appb-000513
Step 1: (4-bromo-2-methylphenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2-methylbenzoic acid and azetidin-3-ol. LCMS (M+H)  + = 270.0.
Step 2: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from (4-bromo-2-methylphenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone and BPD. LCMS (M+H)  + = 318.3.
Step 3: (4- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from (3-hydroxyazetidin-1-yl) (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 342.1.
Step 4: 1- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylbenzoyl] azetidin-3-ol
Example 403 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4- yl) piperazine and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methylbenzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.68-7.60 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 3H) , 5.80-5.75 (m, 1H) , 4.53-4.49 (m, 1H) , 4.29-4.20 (m, 1H) , 4.15-4.09 (m, 1H) , 3.82-3.77 (m, 1H) , 3.75-3.71 (m, 1H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.88-2.82 (m, 2H) , 2.63-2.57 (m, 4H) , 2.42-2.35 (m, 9H) , 2.21-2.15 (m, 4H) , 1.93-1.89 (m, 2H) , 1.79-1.75 (m, 2H) , 1.53-1.41 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 593.4.
Example 404: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 404)
Figure PCTCN2019090922-appb-000514
Step 1: (4-bromophenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and azetidin-3-ol. LCMS (M+H)  + = 256.1.
Step 2: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from (4-bromophenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone and BPD. LCMS (M+H)  + = 304.2.
Step 3: (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone and 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 526.0.
Step 4: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone and BPD. LCMS (M+H)  + = 574.4.
Step 5: 3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) -5-nitrobenzonitrile
To a solution of 2-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzonitrile (342 mg, 1.899 mmol) in DMF (10 mL) was added 1- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine (418 mg, 2.278 mmol) , Cs 2CO 3 (937.25 mg, 2.848 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 120  ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then diluted by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was applied onto C18 gel column and purified by flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10mmol/L NH 4HCO 3) 0 %to 80 %gradient in 45 min to yield 3-methyl-2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -5-nitrobenzonitrile (241 mg, 37 %) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  + = 344.2.
Step 6: 5-amino-3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile
To a solution of 3-methyl-2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -5-nitrobenzonitrile (208 mg, 0.606 mmol) in THF (10 mL) was added Pd/C (8 mg, 0.073 mmol) , H 2O (5 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction flask was vacuumed and flushed with hydrogen. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under hydrogen atmosphere with a hydrogen balloon. The solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure 5-amino-3-methyl-2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] benzonitrile (190 mg, 99 %) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 314.2.
Step 7: 5-bromo-3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile
At 0 ℃, to a solution of CuBr (280 mg, 1.952 mmol) in MeCN (10 mL) was added the solution of 5-amino-3-methyl-2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] benzonitrile (61 mg, 0.195 mmol) . The resulting mixture was stirred for 15 min at 0 ℃, and then the tert-butyl nitrite (400 mg, 3.900 mmol) was added slowly at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of ice water (5 mL) . The resulting solution was adjusted to pH = 8 with NH 4OH and extracted with DCM (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%to 10%gradient) to yield (45 mg, 61 %) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 377.3.
Step 8: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone and 5-bromo-3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile. LCMS (M+H)  + = 744.4.
Step 9: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile
To a solution of 5- [3- [4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -3-methyl-2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] benzonitrile (40 mg, 0.054 mmol) in DMF (4 mL) was added LiOH. H 2O (91 mg, 2.151 mmol) , 2-sulfanylacetic acid (99 mg, 1.075 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then diluted by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (40 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3 and 0.1%NH 3. H 2O) , 25 %to 53 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3-methyl-2- (4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl) benzonitrile was obtained (16 mg, 50 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (brs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.01-7.99 (m, 1H) , 7.96-7.88 (m, 3H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 5.83-5.80 (m, 1H) , 4.55-4.51 (m, 2H) , 4.30-4.25 (m, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.83-3.79 (m, 1H) , 3.27-3.11 (m, 4H) , 2.84-2.75 (m, 2H) , 2.66-2.61 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.23-2.10 (m, 4H) , 1.90-1.79 (m, 2H) , 1.78-1.72 (m, 2H) , 1.48-1.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 590.4.
Example 405: 2- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylbenzoyl] -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol (Compound 405)
Figure PCTCN2019090922-appb-000515
Step 1: 2- (4-bromo-2-methylbenzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2-methylbenzoic acid and 2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol. LCMS (M+H)  + = 310.0.
Step 2: 2- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- (4-bromo-2-methylbenzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol and BPD. LCMS (M+H)  + = 358.2.
Step 3: 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methylbenzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 2- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 382.2.
Step 4: 2- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylbenzoyl] -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol
Example 405 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methylbenzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.67-7.58 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 3H) , 5.10-5.04 (m, 1H) , 4.04-3.88 (m, 5H) , 3.10-3.03 (m, 4H) , 2.83-2.78 m, 2H) , 2.62-2.54 (m, 4H) , 2.47-2.41 (m, 3H) , 2.38-2.31 (m, 9H) , 2.19-2.15 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.04-1.91 (m, 2H) , 1.88-1.82 (m, 2H) , 1.80-1.71 (m, 2H) , 1.52-1.39 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 633.4.
Example 406: 2- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol (Compound 406)
Figure PCTCN2019090922-appb-000516
Step 1: (4- [6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptane-2-carbonyl] phenyl) boronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-boronobenzoic acid and 2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol. LCMS (M+H)  + = 262.1.
Step 2: 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from (4- [6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptane-2-carbonyl] phenyl) boronic acid and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 368.1.
Step 3: 2- [4- (5- [3, 5-dimethyl-4- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol
Example 406 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 5.10-5.04 (m, 1H) , 4.36-4.28 (m, 2H) , 4.30-3.99 (m, 3H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.87-2.83 (m, 2H) , 2.68-2.58 (m, 4H) , 2.50-2.43 (m, 2H) , 2.37 (s, 6H) , 2.23-2.11 (m, 5H) , 2.18-1.92 (m, 4H) , 1.80-1.75 (m, 2H) , 1.51-1.45 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 619.8.
Example 407: 2- (4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol (Compound 407)
Figure PCTCN2019090922-appb-000517
Example 407 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90-7.83 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 5.08-5.05 (m, 1H) , 4.36-4.30 (m, 2H) , 4.05-3.99 (m, 3H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.52-2.42 (m, 6H) , 2.37 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 2.10-1.90 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 536.3.
Example 408: 2- (4- [5- [3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol (Compound 408)
Figure PCTCN2019090922-appb-000518
Example 408 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 2- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 7.05-6.95 (m, 1H) , 5.10-5.04 (m, 1H) , 4.35- 4.30 (m, 2H) , 4.04-3.99 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.12-3.08 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 7H) , 2.24 (s, 3H) , 2.02-1.97 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 538.3.
Example 409: 1- [4- [5- (4- [4- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] piperazin-1-yl] -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (Compound 409)
Figure PCTCN2019090922-appb-000519
Step 1: 1- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 385 step 3 from 2-bromo-5-chloro-1, 3-dimethylbenzene and piperazine. LCMS (M+H)  + = 225.2.
Step 2: tert-butyl 4- (4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 3 from 1- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazine and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate. LCMS (M+H)  + = 408.2.
Step 3: 1- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) -4- (piperidin-4-yl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl 4- (4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate. LCMS (M+H)  + = 308.2.
Step 4: 2- (4- (4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 472 step 1 from 1- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) -4- (piperidin-4-yl) piperazine and 2-bromoethanol. LCMS (M+H)  + = 352.2.
Step 5: 2- (4- (4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- (4- (4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethanol and BPD. LCMS (M+H)  + = 444.3.
Step 6: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2- (4- (4- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1- yl) piperidin-1-yl) ethanol and (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone. LCMS (M+H)  + = 763.3.
Step 7: 1- [4- [5- (4- [4- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] piperazin-1-yl] -3, 5-dimethylphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol
Example 409 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , , 7.37 (s, 2H) , 5.82-5.76 (m, 1H) , 4.55-4.51 (m, 3H) , 4.36-4.02 (m, 2H) , 3.84-3.80 (m, 1H) , 3.54-3.49 (m, 3H) , 3.14-2.85 (m, 6H) , 2.64-2.58 (m, 4H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.37 (s, 6H) , 2.29-2.24 (m, 1H) , 2.15-1.93 (m, 2H) , 1.82-1.74 (m, 2H) , 1.53-1.45 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 609.4.
Example 410: 1- [4- (5- [4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3, 5-dimethylphenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] azetidin-3-ol (Compound 410)
Figure PCTCN2019090922-appb-000520
Step 1: 2- (4- (4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 472 step 1 from 1- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazine and 2-bromoethanol. LCMS (M+H)  + = 269.1.
Step 2: 2- [4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- [4- (4-chloro-2, 6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] ethanol and BPD. LCMS (M+H)  + = 361.2.
Step 3: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3, 5-dimethylphenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2- [4- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethanol and 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol. LCMS (M+H)  + = 680.4.
Step 4: 1- [4- (5- [4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3, 5-dimethylphenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] azetidin-3-ol
Example 410 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1- [4- (5- [4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3, 5-dimethylphenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl] azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 5.80-5.75 (m, 1H) , 4.55-4.35 (m, 3H) , , 4.30-4.26 (m, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.90-3.76 (m, 1H) , 3.60-3.52 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.60-2.53 (m, 4H) , 2.46-2.39 (m, 4H) , 2.38 (s, 6H) , 2.08 (s, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 526.2.
Example 411: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile (Compound 411)
Figure PCTCN2019090922-appb-000521
Step 1: 2-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzonitrile
At 0 ℃, to a solution of 2-fluoro-3-methylbenzonitrile (1.80 g, 13.186 mmol) in H 2SO 4 (25 mL) was added KNO 3 (1.35 g, 13.186 mmol) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. When the reaction was done, the mixture poured into ice water (100 mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (50 mL x 2) . The crude was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 65 %gradient) to yield 2-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzonitrile (1.22 g, 52 %) as a light yellow solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 881-8.71 (m, 1 H) , 8.66-8.56 (m, 1 H) , 3.34 (s, 3 H) .
Step 2: 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methyl-5-nitrobenzonitrile
To a solution of 2-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzonitrile (500 mg, 2.635 mmol) in DMSO (20 mL) was added 2- (piperazin-1-yl) ethan-1-ol (513 mg, 3.955 mmol) , DIEA (685 mg, 1.055 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methyl-5-nitrobenzonitrile (523 mg, 60 %) as a yellow solid. LCMS (M+H)  + = 291.1.
Step 3: 5-amino-2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 6 from 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methyl-5-nitrobenzonitrile. LCMS (M+H)  + = 261.2.
Step 4: 5-bromo-2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-methylbenzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 4 from 5-amino-2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile. LCMS (M+H)  + = 324.1.
Step 5: 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 5-bromo-2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile and BPD. LCMS (M+H)  + = 361.3.
Step 6: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol. LCMS (M+H)  + = 691.4.
Step 7: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile
Example 411 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methylbenzonitrile.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (brs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.96-7.87 (m, 3H) , 7.78-7.67 (m, 2H) , 5.82-5.80 (m, 1H) , 4.55-4.46 (m, 3H) , 4.30-4.25 (m, 1H) , 4.12-4.09 (m, 1H) , 3.84-3.79 (m, 1H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.25-3.19 (m, 4H) , 2.62-2.56 (m, 4H) , 2.50-2.45 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) .. LC-MS (M+H)  + = 537.3.
Example 412: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 412) 
Figure PCTCN2019090922-appb-000522
Step 1: 2- (4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 385 step 3 from 1-bromo-4-chloro-2-methoxybenzene and 2- (piperazin-1-yl) ethanol. LCMS (M+H)  + = 271.1.
Step 2: 2- (4- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] ethanol and BPD. LCMS (M+H)  + = 363.1
Step 3: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 412 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- [4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl] ethanol and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (brs, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.85-5.82 (m, 1H) , 4.55-4.49 (m, 3H) , 4.29-4.25 (m, 1H) , 4.12-4.07 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85-3.75 (m, 1H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.05-2.95 (m, 4H) , 2.62-2.55 (m, 4H) , 2.48-2.42 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 528.2.
Example 413: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 413)
Figure PCTCN2019090922-appb-000523
Step 1: 5-bromo-2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 5-bromo-2-fluorobenzonitrile and 2- (piperazin-1-yl) ethanol. LCMS (M+H)  + = 310.1.
Step 2: 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 5-bromo-2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] benzonitrile and BPD. LCMS (M+H)  + = 358.2.
Step 3: 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 348.2.
Step 4: 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 313 step 4 from 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile and NIS. LCMS (M+H)  + = 474.2.
Step 5: 5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) benzonitrile
Example 413 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -5- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] benzonitrile and 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (brs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.05-8.02 (m, 1H) , 7.96-7.89 (m, 2H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 5.81-5.79 (m, 1H) , 4.53-4.43 (m, 3H) , 4.30-4.26 (m, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.85-3.79 (m, 1H) , 3.66-3.50 (m, 2H) , 3.25-3.19 (m, 4H) , 2.67-2.60 (m, 4H) , 2.48-2.42 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 523.4.
Example 414: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 414)
Figure PCTCN2019090922-appb-000524
Step 1: 1- (4-bromo-2- (trifluoromethoxy) phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 305 step 1 from 4-bromo-2- (trifluoromethoxy) benzenamine and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) -N-methylethanamine. LCMS (M+H)  + = 339.0.
Step 2: 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethoxy) phenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 1- [4-bromo-2- (trifluoromethoxy) phenyl] -4-methylpiperazine and BPD. LCMS (M+H)  + =387.3.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 414 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperazine and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (brs, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.53-7.45 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.48-2.42 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 524.2.
Example 415: 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile (Compound 415)
Figure PCTCN2019090922-appb-000525
Step 1: 5-bromo-2- (4-ethylpiperazin-1-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 5-bromo-2-fluorobenzonitrile and 1-ethylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 294.0.
Step 2: 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 5-bromo-2- (4-ethylpiperazin-1-yl) benzonitrile and BPD. LCMS (M+H)  + = 342.2.
Step 3: 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (3- (4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) benzonitrile
Example 415 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.17 (brs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.07 -8.02 (m, 2H) , 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.79-5.76 (m, 1H) , 4.56-4.46 (m, 2H) , 4.29-4.25 (m, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.85-3.80 (m, 1H) , 3.27-3.06 (m, 4H) , 2.60-2.57 (m, 4H) , 2.42-2.30 (m, 2H) , 1.10-1.00 m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 507.2.
Example 416: 4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 416)
Figure PCTCN2019090922-appb-000526
Step 1: 4- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine and 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene. LCMS (M+H)  + = 249.1.
Step 2: 3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 8 from 4- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine. LCMS (M+H)  + = 221.2.
Step 3: 4- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenamine. LCMS (M+H)  + = 286.1.
Step 4: 4- (2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4- (4-bromo-2-methoxyphenyl) -1-methylpiperidine and BPD. LCMS (M+H)  + = 332.2.
Step 5: 4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine and 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide. LCMS (M+H)  + = 623.3.
Step 6: 4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 416 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13-12.08 (m, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.30-7.27 (m, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.01 (s, 6H) , 2.90-2.80 (m, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.02-1.92 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 469.3.
Example 417: 5- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylisoindolin-1-one (Compound 417)
Figure PCTCN2019090922-appb-000527
Step 1: 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoindolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-2-methylisoindolin-1-one and BPD. LCMS (M+H)  + = 274.1.
Step 2: 5- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylisoindolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoindolin-1-one and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 298.1.
Step 3: 5- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methylisoindolin-1-one
Example 417 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 5- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-2, 3-dihydro-1H-isoindol-1-one and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.12-3.02 (m, 7H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 466.5.
Example 418: 6- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (Compound 418)
Figure PCTCN2019090922-appb-000528
Step 1: 6-bromo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 6-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and MeI. LCMS (M+H)  + = 240.0.
Step 2: 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 6-bromo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1-one and BPD. LCMS (M+H)  + = 288.2.
Step 3: 6- (5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 330 step 2 from 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 312.2.
Step 4: 6- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
Example 418 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93 (d,  J = 8.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8. 1Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 3.60-3.57 (m, 2H) , 3.11-3.03 (m, 9H) , 2.48-2.41 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 480.5.
Example 419: 8- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (Compound 419)
Figure PCTCN2019090922-appb-000529
Step 1: methyl 4-bromo-2- (2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) ethoxy) benzoate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 336 step 1 from methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate and tert-butyl N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamate. LCMS (M+H)  + = 388.1.
Step 2: 4-bromo-2- (2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) ethoxy) benzoic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 382 step 1 from methyl 4-bromo-2- (2- [ [ (tert-butoxy) carbonyl] (methyl) amino] ethoxy) benzoate. LCMS (M+H)  + = 374.1.
Step 3: 4-bromo-2- (2- (methylamino) ethoxy) benzoic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 324 step 4 from 4-bromo-2- (2- [ [ (tert-butoxy) carbonyl] (methyl) amino] ethoxy) benzoic acid. LCMS (M+H)  + = 274.0.
Step 4: 8-bromo-4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2- (2- (methylamino) ethoxy) benzoic acid. LCMS (M+H)  + = 256.0.
Step 5: 4-methyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 8-bromo-4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one and BPD. LCMS (M+H)  + = 304.2.
Step 6: 8- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 4-methyl-8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 528.0.
Step 7: 8- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 8- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 650.2.
Step 8: 8- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
Example 419 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 8- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.63-7.50 (m, 2H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 4.45-4.35 (m, 2H) , 3.68-3.60 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.26 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + = 496.3.
Example 420: 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 420)
Figure PCTCN2019090922-appb-000530
Step 1: 1- (2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 1- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4-methylpiperazine and BPD. LCMS (M+H)  + = 321.2.
Step 2: 6- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (4- [2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carbonyl] phenyl) boronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 552.0.
Step 3: 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 666.4.
Step 4: 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Example 420 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (brs, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.73-7.65 (m, 3H) , 7.60-7.53 (m, 1H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 4.70 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.30-3.20 (m, 4H) , 3.08-2.92 (m, 4H) , 2.60 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 512.3.
Example 421: (4- (5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (Compound 421)
Figure PCTCN2019090922-appb-000531
Step 1: (4- (5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol and 1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 640.2.
Step 2: (4- (5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
Example 421 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (brs, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.66-7.63 (m, 1H) , 7.57-7.50 (m, 1H) , 7.15-7.11 m, 1H) , 5.80-5.75 (m, 1H) , 4.55-4.50 (m, 2H) , 4.30-4.25 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.86-3.78 (m, 1H) , 3.10-3.00 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 486.3.
Example 422: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 422)
Figure PCTCN2019090922-appb-000532
Step 1: 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 4-bromo-1-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzene and 1-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 323.1.
Step 2: (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-3-ol and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  + = 528.2.
Step 3: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane. LCMS (M+H)  + = 574.4.
Step 4: 1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone and 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 690.5.
Step 5: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 422 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (brs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.11-8.01 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.75-7.65 (m, 3H) , 5.83-5.79 (m, 1H) , 4.60-4.43 (m, 2H) , 4.30-4.25 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.85-3.80 (m, 1H) , 2.98-2.89 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 3 H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 536.2.
Example 423: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (Compound 423)
Figure PCTCN2019090922-appb-000533
Step 1: 1-methyl-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4-methylpiperazine and BPD. LCMS (M+H)  + = 371.3.
Step 2: 6- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 716.3.
Step 3: (4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone
Example 423 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 6- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (brs, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.13-7.82 (m, 5H) , 7.72-7.62 (m, 3H) , 4.70 (s, 4H) , 4.54 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.45-3.30 (m, 4H) , 2.92-2.82 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 562.3.
Example 424: 4- (5- (3-fluoro-5-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 424)
Figure PCTCN2019090922-appb-000534
Step 1: 1- (2, 6-difluoro-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 1, 2, 3-trifluoro-5-nitrobenzene (7.13 g, 40.236 mmol) in DMSO (50 mL) was added K 2HPO 4 (10.45 g, 59.997 mmol) , 1-methylpiperazine (4.09 g, 40.783 mmol) at room temperature.. The resulting mixture was stirred for 5 h at 120 ℃. When the reaction was done, the reaction was then diluted by the addition of water (100 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (250 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield 1- (2, 6-difluoro-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (6.43 g, 91 %) as a yellow solid. LCMS (M+H)  + = 258.1.
Step 2: 1- (2-fluoro-6-methoxy-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 1- (2, 6-difluoro-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (2.30 g, 8.931 mmol) in MeOH (15 mL) was added KOH (2.00 g, 35.558 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 6 h at 85 ℃. When the reaction was done, the reaction was then diluted by the addition of water (100 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced to yield (1.72 g, crude) . LCMS (M+H)  += 270.1.
Step 3: 3-fluoro-5-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzenamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from 1- (2-fluoro-6-methoxy-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 240.1.
Step 4: 1- (4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 3-fluoro-5-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzenamine. LCMS (M+H)  + = 303.0.
Step 5: 1- [2-fluoro-6-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 339 step 2 from 1- (4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl) -4-methylpiperazine and BPD. LCMS (M+H)  + = 269.1.
Step 6: 4- (5- (3-fluoro-5-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 424 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1- [2-fluoro-6-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (brs, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.48 (s1H) , 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.27-7.21 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.20-3.10 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.55-2.45 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 488.3.
Example 425: 6- (4- [5- [3-fluoro-5-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 425)
Figure PCTCN2019090922-appb-000535
Example 425 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2-fluoro-6-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 6- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.90-7.84 (m, 2H) , 7.72-7.66 (m, 2H) , 7.65-7.55 (m, 1H) , 7.42-7.35 (m, 1H) , 4.70 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.35-2.90 (m, 4H) , 2.48-2.40 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) .. LC-MS (M+H)  + = 542.2.
Example 426: 1- (4- [5- [3-fluoro-5-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol (Compound 426)
Figure PCTCN2019090922-appb-000536
Example 426 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1- [2-fluoro-6-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (brs, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.80-5.76 (m, 1H) , 4.58-4.48 (m, 2H) , 4.29-4.24 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85-3.75 (m, 1H) , 3.15-3.05 (m, 4H) , 2.45-2.35 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 516.2.
Example 427: 4- [5- [3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N, 2-trimethylbenzamide (Compound 427)
Figure PCTCN2019090922-appb-000537
Step 1: 5-methoxy-2- (1-methyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine and 2-bromo-5-methoxybenzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 229.2.
Step 2: 5-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 8 from 5-methoxy-2- (1-methyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) benzonitrile. LC-MS (M+H)  + = 231.2.
Step 3: 5-hydroxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile
To a solution of 5-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile (125 mg, 0.541 mmol) in DCM (6 mL) was added MeSNa (185 mg, 2.140 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 155 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 20 %gradient) to yield 5-hydroxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile (112 mg, 96 %) as a brown solid. LC-MS (M+H)  + = 217.2.
Step 4: 3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 455 step 3 from 5-hydroxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzonitrile and PhNTf 2. LC-MS (M+H)  + = 349.2.
Step 5: N, N, 2-trimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N, 2-trimethylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 560.5.
Step 6: 4- [5- [3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N, 2-trimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N, 2-trimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate. LC-MS (M+H)  + = 632.3.
Step 7: 4- [5- [3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N, 2-trimethylbenzamide
Example 427 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3-cyano-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N, 2-trimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.12–8.05 (m, 1 H) , 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.73-7.66 (m, 2 H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.22 (d,  J = 7.8 Hz, 1 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.98-2.91 (m, 2 H) , 2.84 (s, 4 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.0-1.98 (m, 2 H) , 1.86-1.76 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  + = 478.5.
Example 428: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 428)
Figure PCTCN2019090922-appb-000538
Step 1: 1- (2-iodo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 1-fluoro-2-iodo-4-nitrobenzene and 1-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 348.0.
Step 2: 1-methyl-4- (4-nitro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- (oxan-2-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole and 1- (2-iodo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 372.1.
Step 3: 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) benzenamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from 1-methyl-4- [4-nitro-2- [1- (oxan-2-yl) pyrazol-4-yl] phenyl] piperazine. LCMS (M+H)  + = 342.1.
Step 4: 1- (4-bromo-2- (1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- [1- (oxan-2-yl) pyrazol-4-yl] aniline. LCMS (M+H)  + = 323.0.
Step 5: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (1H-pyrazol-4-yl) phenyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1- [4-bromo-2- (1H-pyrazol-4-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 660.3.
Step 6: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 428 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (1H-pyrazol-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (brs, 1H) , 12.08 (brs, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.20-8.00 (m, 2H) , 7.92- 7.84 (m, 2H) , 7.82-7.72 (m, 1H) , 7.62-7.. 58 (m, 1H) , 7.54-7.46 (m, 2H) , 7.28-7.18 (m, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.90-2.80 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 506.2.
Example 429: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (5-oxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 429)
Figure PCTCN2019090922-appb-000539
Step 1: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzaldehyde
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde and 1-methylpiperazine. LCMS (M+H)  + = 283.2.
Step 2: ethyl 3- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylate
To a solution of 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzaldehyde (475 mg, 1.677 mmol) in toluene (25 mL) was added ethyl 2- (triphenyl-lambda5-phosphanylidene) acetate (584 mg, 1.677 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 120 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 15 %gradient) to yield ethyl 3- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylate (600 mg, 61 %) as a colorless liquid. LCMS (M+H)  + = 353.2.
Step 3: ethyl 3- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -4-nitrobutanoate
To a solution of ethyl ethyl 3- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylate (515 mg, 1.459 mmol) in nitromethane (10 mL) was added DBU (211 mg, 1.386 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield ethyl 3- [5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-nitrobutanoate (510 mg, 85 %) as a light yellow syrup. LCMS (M+H)  + = 414.1.
Step 4: 4- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one
To a solution of ethyl 3- [5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-nitrobutanoate (368 mg, 0.889 mmol) in EtOH (25 mL) was added H 2O (20 mL) , Fe (1985 mg, 35.542 mmol) , NH 4Cl (1920.37 mg, 35.542 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. When the reaction was done, the solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was applied onto a silica gel column eluting with MeOH in DCM (0 %to 50 %gradient) to yield 4- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one (160 mg, 53 %) as a brown syrup. LCMS (M+H)  + = 338.1.
Step 5: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (5-oxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] boronic acid and 4- (5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrrolidin-2-one. LCMS (M+H)  + = 677.3.
Step 6: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (5-oxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 429 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (5-oxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.44-10.39 (m, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.76-7.66 (m, 2H) , 7.64-7.49 (m, 5H) , 7.39-7.31 (m, 1H) , 6.42-6.30 (m, 1H) , 4.43-4.33 (m, 1H) , 3.92.9.84 (m, 1H) , 3.58-3.50 (m, 1H) , 3.23-2.91 (m, 10H) , 2.89-2.53 (m, 6H) , 2.44 (s, Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 523.4.
Example 430: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (oxetan-3-yloxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 430)
Figure PCTCN2019090922-appb-000540
Step 1: 3- (2-bromo-5-chlorophenoxy) oxetane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 2-bromo-5-chlorophenol and oxetan-3-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.92-6.87 (m, 1 H) , 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 5.28-5.21 (m, 1 H) , 5.06-4.99 (m, 2 H) , 4.88-4.82 (m, 2 H) .
Step 2: 1- (4-chloro-2- (oxetan-3-yloxy) phenyl) -4-methylpiperazine
To a solution of 3- (2-bromo-5-chlorophenoxy) oxetane (950 mg, 3.605 mmol) in Tol (15 mL) was added BINAP (224 mg, 0.360 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (67 mg, 0.073 mmol) , t-BuONa (694 mg, 7.216 mmol) , and 1-methylpiperazine (570 mg, 5.691 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of water (30 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in  EtOAc hexane (0 %to 20 %gradient) to yield 1- [4-chloro-2- (oxetan-3-yloxy) phenyl] -4-methylpiperazine (823 mg, 81 %) as a light yellow oil. LC-MS (M+H)  + = 283.2.
Step 3: 1-methyl-4- (2- (oxetan-3-yloxy) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 383 step 2 from 1- [4-chloro-2- (oxetan-3-yloxy) phenyl] -4-methylpiperazine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 375.3.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (oxetan-3-yloxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 430 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1-methyl-4- [2- (oxetan-3-yloxy) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine and 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 -7.82 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.36-7.26 (m, 1H) , 7.09-7.00 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 5.52-5.42 (m, 1H) , 5.01-4.93 (m, 2H) , 4.67-4.57 (m, 2H) , 3.15-2.98 (m, 10H) , 2.60-2.55 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 512.2.
Example 431: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (tetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 431)
Figure PCTCN2019090922-appb-000541
Step 1: 1- (2-bromo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 373 step 1 from bis (2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene) and bis (1-methylpiperazine) . LC-MS (M+H)  + = 300.0.
Step 2: 1- (2- (furan-3-yl) -4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- (2-bromo-4-nitrophenyl) -4-methylpiperazine and 2- (furan-3-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane. LC-MS (M+H)  + = 288.1.
Step 3: 3- (furan-3-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from 1- [2- (furan-3-yl) -4-nitrophenyl] -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 258.1.
Step 4: 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (oxolan-3-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 8 from 3- (furan-3-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 262.1.
Step 5: 1- (4-bromo-2- (oxolan-3-yl) phenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (oxolan-3-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 325.1.
Step 6: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-(oxolan-3-yl) phenyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1- (4-bromo-2- (oxolan-3-yl) phenyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 664.5.
Step 7: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (tetrahydrofuran-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 431 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (oxolan-3-yl) phenyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 -7.82 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.12-3.99 (m, 2H) , 3.94-3.82 (m, 2H) , 3.69-3.61 (m, 1H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.97-2.79 (m, 4H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.37-2.30 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.09-1.99 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 510.3.
Example 432: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 432)
Figure PCTCN2019090922-appb-000542
Step 1: 4- [5- (4-bromophenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1-bromo-4-iodobenzene. LC-MS (M+H)  + = 574.1.
Step 2: tert-butyl 5- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -3, 4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- (5- (4-bromophenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide and tert-butyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 677.8.
Step 3: tert-butyl 3- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 5- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -3, 4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (60 mg, 0.089 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd/C (22 mg, 0.200 mmol) , HCOONH 4 (315 mg 5.000 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 24 h at 60 ℃. When the reaction was done, the solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated to yield tert-butyl 3- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (30 mg, 50 %) as yellow solid. LCMS (M+H)  + = 679.4.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
A solution of tert-butyl 3- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.250 mmol) and paraformaldehyde (7.9 mg, 0.25 mmol) in AcOH (6 mL) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by addition of water (10 mL) then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with CH 2Cl 2 /MeOH (10: 1) to give the title compound (230 mg, 82%) . LCMS (M+H)  + = 593.4.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 432 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.90-7.83 (m, 2H) , 7.73-7.67 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.42-7.34 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.91-2.80 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.10-1.55 (m, 5H) , 1.67-1.59 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 439.3.
Example 433: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 433)
Figure PCTCN2019090922-appb-000543
Step 1: tert-butyl 4- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -2, 3-dihydropyrrole-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- (5- (4-bromophenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide  and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydropyrrole-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 663.5.
Step 2: tert-butyl 3- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 8 from tert-butyl 4- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) -2, 3-dihydropyrrole-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 665.3.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 432 step 4 from tert-butyl 3- (4- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate and formalin. LC-MS (M+H)  + = 579.4.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 433 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methylpyrrolidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.89-7.82 (m, 2H) , 7.73-7.66 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.45-7.37 (m, 2H) , 3.45-3.32 (m, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.95-2.90 (m, 1H) , 2.71-2.60 (m, 2H) , 2.55-2.50 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 4H) , 1.86-1.76 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 425.3.
Example 434: 1- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine (Compound 434)
Figure PCTCN2019090922-appb-000544
Step 1: 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -N, N-dimethylazetidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from [3- [3- (dimethylamino) azetidine-1-carbonyl] phenyl] boronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 553.1.
Step 2: 1- (4- [5- [2-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] - N, N-dimethylazetidin-3-amine and 1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 667.4.
Step 3: 1- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine
Example 434 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1- (4- [5- [3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -N, N-dimethylazetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.70-7.60 (m, 1H) , 7.58-7.52 (m, 1H) , 7.17-7.69 (m, 1H) , 4.43-4.33 (m, 1H) , 4.20-4.04 (m, 2H) , 3.89-3.81 9m, 1H) , 3.15-3.04 (m, 5H) , 2.55-2.45 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 513.5.
Example 435: 5- [3- (2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzonitrile (Compound 435)
Figure PCTCN2019090922-appb-000545
Example 435 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one and 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H) , 8.61-8.53 (m, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 8.09-7.99 (m, 2H) , 7.97-7.89 (m, 1H) , 7.85-7.77 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 1H) , 7.34-7.26 (m, 1H) , 3.63-3.55 (m, 2H) , 3.25-3.16 (m, 4H) , 3.11-3.01 (m, 5H) , 2.60-2.50 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 477.4.
Example 436: 6- (5- (3-methoxy-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (Compound 436)
Figure PCTCN2019090922-appb-000546
Example 436 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one and 1- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.96-7.88 (m, 1H) , 7.81-7.71 (m, 1H) , 7.72-7.64 (m, 1H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 7.03-6.95 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.62-3.50 (m, 3H) , 3.14 -2.90 (m, 9H) , 2.54-2.42 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 482.2.
Example 437: 6- (5- (3-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (Compound 437)
Figure PCTCN2019090922-appb-000547
Example 437 was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine and 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.97-7.89 (m, 1H) , 7.84-7.76 (m, 1H) , 7.76-7.68 (m, 1H) , 7.70-7.60 (m, 1H) , 7.59-7.49 (m, 1H) , 7.18-7.08 (m, 1H) , 3.64-3.54 (m, 2H) , 3.12-3.03 (m, 9H) , 2.55-2.45 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 470.2.
Example 438: 2-methyl-6- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one (Compound 438)
Figure PCTCN2019090922-appb-000548
Step 1: N- [ (1E) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-ylidene] hydroxylamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 4 from 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-one and NH 2OH. HCl. LC-MS (M+H)  + = 242.2.
Step 2: 7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one
N- [ (1E) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-ylidene] hydroxylamine (855 mg, 3.561 mmol) was added into SOCl 2 (6 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at 50 ℃. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield 7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one (581 mg, 68 %) as a green solid. LC-MS (M+H)  + = 240.0.
Step 3: 7-bromo-2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one and MeI. LC-MS (M+H)  + = 254.1.
Step 4: 2-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 7-bromo-2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one and BPD. LC-MS (M+H)  + = 302.2.
Step 5: 7- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 525.0.
Step 6: 2-methyl-7- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-indol-3-yl] -2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-oneand 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine. LC-MS (M+H)  + = 623.0.
Step 7: 2-methyl-6- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one
Example 438 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from 2-methyl-6- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.80-7.82 (m, 1H) , 7.67-7.60 (m, 3H) , 7.59-7.52 (m, 1H) , 7.10-7.02 (m, 2H) , 3.26-3.16 (m, 6H) , 3.08 (s, 3H) , 2.84-2.74 (m, 2H) , 2.50-2.42 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.09-1.99 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 466.4.
Example 439: 2-methyl-6- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (Compound 439)
Figure PCTCN2019090922-appb-000549
Example 439 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one and 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine.  1H NMR (400  MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.96-7.88 (m, 1H) , 7.82-7.76 (m, 1H) , 7.74-7.66 (m, 3H) , 7.41-7.33 (m, 2H) , 3.64-3.54 (m, 2H) , 3.12-3.00 (m, 5H) , 2.93-2.83 (m, 2H) , 2.50-2.43 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.04-1.94 (m, 2H) , 1.81-1.65 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 451.4.
Example 440: 1- (4- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol (Compound 440)
Figure PCTCN2019090922-appb-000550
Example 440 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine and 1- (4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.11 (brs, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.93-7.83 (m, 2H) , 7.75-7.63 (m, 4H) , 7.41-7.31 (m, 2H) , 5.95-5.87 (m, 1H) , 4.57-4.47 (m, 2H) , 4.32-4.22 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.85-3.75 (m, 2H) , 2.92-2.82 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.04 -1.94 (m, 2H) , 1.82-1.62 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 467.2.
Example 441: N, N-dimethyl-1- (4- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-amine (Compound 441)
Figure PCTCN2019090922-appb-000551
Step 1: N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -N, N-dimethylazetidin-3-amine and 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine. LC-MS (M+H)  + = 648.2.
Step 2: N, N-dimethyl-1- (4- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-amine
Example 441 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15  (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.95-7.85 (m, 2H) , 7.75-7.66 (m, 4H) , 7.41-7.33 (m, 2H) , 4.41-4.33 (m, 1H) , 422-4.04 (m, 2H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 3.13-3.05 (m, 1H) , 2.93-2.83 (m, 2H) , 2.60-2.50 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) , 2.05-1.91 (m, 2H) , 1.81-1.63 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 494.2.
Example 442: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 442)
Figure PCTCN2019090922-appb-000552
Example 442 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 4- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide and 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.90-7.84 (m, 2H) , 7.73-7.66 (m, 2H) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 3.60-3.40 (m, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.95-2.85 (m, 2H) , 2.60-2.40 (m, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 2.07-1.96 (m, 5H) , 1.82-1.64 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 443: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 443)
Figure PCTCN2019090922-appb-000553
Step 1: 1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-bromo-2-methyl-4-nitrobenzene and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine. LC-MS (M+H)  + = 233.2.
Step 2: 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 293 step 8 from 1-methyl-4- (2-methyl-4-nitrophenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine. LC-MS (M+H)  + = 205.2.
Step 3: 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenamine. LC-MS (M+H)  + = 268.0.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 607.4.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 443 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.89-7.83 (m, 2H) , 7.58-7.46 (m, 4H) , 7.36-7.28 (m, 1H) , 3.09-2.95 (s, 8H) , 2.80-2.71 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.20-2.08 (m, 2H) , 1.77-1.67 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 453.3.
Example 444: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 444)
Figure PCTCN2019090922-appb-000554
Step 1: 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 316.3.
Step 2: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperidine. LC-MS (M+H)  + = 664.4.
Step 3: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 444 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz,  DMSO-d6) 12.08 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.54 –7.44 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.36-7.28 (m, 1H) , 3.55 (brs, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.92-2.89 (m, 2H) , 2.74-2.65 (m, 1H) , 2.39-2.36 (m, 4H) , 2.23 (s, 5H) , 2.22 (s, 6H) , 2.02 (m, 5H) , 1.72-1.68 (m, 5H) . LC-MS (M+H)  + = 511.2.
Example 445: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 445)
Figure PCTCN2019090922-appb-000555
Step 1: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methanone and BPD. LC-MS (M+H)  + = 601.1.
Step 2: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine and 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 662.2.
Step 3: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 445 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.14 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.37-4.35 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 2H) , 3.85-3.82 (m, 1H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.91-2.88 (m, 2H) , 2.73-2.65 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.28-2.09 (m, 8H) , 1.76-1.67 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 508.4.
Example 446: 4- (5- (3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-
b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 446)
Figure PCTCN2019090922-appb-000556
Step 1: 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-bromo-2-fluoro-4-nitrobenzene and pyridin-4-ylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 219.0.
Step 2: 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -1-methylpyridin-1-ium iodide
To a solution of 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) pyridine (5.00 g, 22.893 mmol) in acetone (35 mL) was added MeI (9.75 g, 68.737 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 overnight at room temperature. When the reaction was done, the precipitated solids were collected by filtration and washed with acetone (10 mL x 3) . The resulting solid was dried under infrared light to yield 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -1-methylpyridin-1-ium iodide (4.50 g, 55%) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 233.1.
Step 3: 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
At 0 ℃, to a solution of 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -1-methylpyridin-1-ium (1.30 g, 5.557 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH 4 (627 mg, 16.573 mmol) in portions. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction was quenched by the addition of sat. NH 4Cl (30 mL) , and then H 2O (30 mL) was added. The resulting solution was extracted with DCM (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure to yield 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -1-methyl-3, 6-dihydro-2H-pyridine (1.13 g, 86 %) as a light yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 237.1.
Step 4: 3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzenamine
To a solution of 4- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (1.12 g, 4.775 mmol) in MeOH (15 mL) was added Pd/C (0.25 g, 10 %) in a pressure tank. The mixture was hydrogenated overnight at room temperature under 30 psi of hydrogen pressure. When the reaction was done, the solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated to yield 3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) aniline (936 mg, 94%) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 209.1
Step 5: 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 272.1.
Step 6: 4- (5- (3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 611.3.
Step 7: 4- (5- (3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 446 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64-7.57 (m, 2H) , 7.50-7.41 (m, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.80-2.74 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.03-1.96 (m, 2H) , 1.82 -1.75 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 457.3.
Example 447: 6- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (Compound 447)
Figure PCTCN2019090922-appb-000557
Example 447 was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine and 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.17-12.12 (m, 1H) , 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.29 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.60-3.52 (m, 2H) , 3.09-3.04 (m, 5H) , 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.08 (s, 1H) , 2.03 (brs, 3H) , 1.71 (s, 4H) , 1.24 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 481.2.
Example 448: 2-methyl-6- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (Compound 448)
Figure PCTCN2019090922-appb-000558
Step 1: 6- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin- 1-one and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 510.1.
Step 2: 2-methyl-6- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 6- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one and BPD. LC-MS (M+H)  + = 558.2.
Step 3: 2-methyl-6- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-methyl-6- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one and 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 619.5.
Step 4: 2-methyl-6- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
Example 448 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from 2-methyl-6- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.11 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79-7.76 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.55-7.55 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.60-3.57 (m, 2H) , 3.06 (d, J = 11.1 Hz, 5H) , 2.92 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.74-2.66 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.04 (s, 2H) , 1.78-1.66 (m, 4H) . LC-MS (M+H) + = 465.5.
Example 449: 8- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one (Compound 449)
Figure PCTCN2019090922-appb-000559
Step 1: 8- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 8- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-methyl-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazepin-5-one and 4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 651.4.
Step 2: 8- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one
Example 449 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 8- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.64-7.62 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.30-7.24 (m, 3H) , 4.42-4.40 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.61-3.59 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.02-1.94 (m, 2H) , 1.71-1.66 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 497.2.
Example 450: 4-methyl-8- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (Compound 450)
Figure PCTCN2019090922-appb-000560
Step 1: 4-methyl-8- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 8- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one and BPD. LC-MS (M+H)  + = 574.3.
Step 2: 4-methyl-8- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4-methyl-8- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one and 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 635.4.
Step 3: 4-methyl-8- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one
Example 450 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4-methyl-8- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.13 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.54-7.51 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 1.7 Hz,  1H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.43-4.04 (m, 2H) , 3.59-3.61 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.94 (s, 2H) , 2.55 (s, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.26 (s, 2H) , 1.71 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 481.4.
Example 451: (4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone (Compound 451)
Figure PCTCN2019090922-appb-000561
Step 1: 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylazetidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from azetidin-3-yl (4-bromophenyl) methanone and formalin. LC-MS (M+H)  + = 254.0.
Step 2: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylazetidine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 302.2.
Step 3: (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1-methyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidine. LC-MS (M+H)  + = 524.1.
Step 4: (4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine and 4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 649.4.
Step 5: (4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone
Example 451 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.24 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.01-7.90 (m, 4H) , 7.29 (s, 3H) , 4.24-4.16 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.60-3.56 (m, 2H) , 3.23-3.20 (m, 2H) , 2.89 (d, J =10.5 Hz, 3H) , 2.21 (d, J = 3.8 Hz, 6H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.71 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 495.3.
Example 452: (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone (Compound 452)
Figure PCTCN2019090922-appb-000562
Step 1: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 572.3.
Step 2: (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-3- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidine and 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 633.2.
Step 3: (4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone
Example 452 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.22 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.05 -7.95 (m, 4H) , 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.25-4.17 (m, 1H) , 3.63-3.59 (m, 2H) , 3.27-3.24 (m, 2H) , 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.73 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.78-1.68 (m, 4H) , 1.24 (s, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 479.4.
Example 453: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (piperidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 453)
Figure PCTCN2019090922-appb-000563
Step 1: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (piperidin-2-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 2- (4-bromophenyl) piperidine. LC-MS (M+H)  + = 579.3.
Step 2: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (piperidin-2-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 453 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (piperidin-2-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.11 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.90-7.83 (m, 2H) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.53-7.43 (m, 4H) , 3.63-3.55 (m, 1H) , 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.01 (s, 5H) , 2.73-2.63 (m, 1H) , 1.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.76-1.68 (m, 1H) , 1.61-1.52 (m, 1H) , 1.48-1.32 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 425.2.
Example 454: N, N-dimethyl-4- [5- (3-methyl-4- [5-methyl-hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 454)
Figure PCTCN2019090922-appb-000564
Step 1: 2- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 469 step 2 from 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene and 2-methyl-hexahydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyrrole. LC-MS (M+H)  + = 251.1.
Step 2: 2-methyl-5- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 2- (4-chloro-2-methylphenyl) -5-methyl-octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole and BPD. LC-MS (M+H)  + = 343.3.
Step 3: N, N-dimethyl-4- [5- (3-methyl-4- [5-methyl-hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-methyl-5- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole and 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide. LC-MS (M+H)  + = 634.3.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [5- (3-methyl-4- [5-methyl-hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 454 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [5- (3-methyl-4- [5-methyl-hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.52-8.42 (m, 2H) , 7.90-7.75 (m, 3H) , 7.60-7.53 (m, 2H) , 7.51-7.42 (m, 2H) , 7.18-7.10 (m, 1H) , 3.20-2.90 (m, 14H) , 2.50-2.35 (m, 8H) . LC-MS (M+H)  + = 480.3.
Example 455: 4- (5- (4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 455)
Figure PCTCN2019090922-appb-000565
Step 1: 3- (4-methoxyphenyl) pyrrolidine-2, 5-dione
To a solution of anisole (5.41 g, 50.00 mmol) in DCE (60 mL) was added maleimide (4.85 g, 50.00 mmol) , BF 3. ether (14.20 g, 0.100 mol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at reflux for 8 h. When the reaction was completed, the reaction solution was added to HCl (50 mL, 2 N) and stirred for 10 min, then suction filtered, washed with water, the resulting solid was recrystallized from EtOH to yield 3- (4-methoxyphenyl) pyrrolidine-2, 5-dione as a white solid (5.01 g, 49 %) . LC-MS (M+H)  + = 206.3.
Step 2: 3- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-2, 5-dione
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 343 step 1 from 3- (4-methoxyphenyl) pyrrolidine-2, 5-dione. LC-MS (M+H)  + = 192.1.
Step 3: 4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate
To a solution of 3- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-2, 5-dione (77 mg, 0.403 mmol) in CHCl 3 (20 mL) was added PhNTf 2 (431 g, 1.209 mmol) , TEA (122 mg, 1.209 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 55 ℃. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 5 %gradient) to yield 4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (50 mg, 38 %) as a brown solid. LC-MS (M+H)  + = 322.1.
Step 4: 4- [5- [4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
To a solution of 4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (152 mg, 0.470 mmol) in dioxane (15 mL) was added H 2O (1.5 mL) , K 2CO 3 (190 mg, 1.375 mmol) , Pd (PPh 3)  4 (95 mg, 0.082 mmol) , and N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (467 mg, 0.857 mmol) at room temperature. The resulting mixture was irradiated with microwave radiation for  1 h at 100 ℃, When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 5 %gradient) to yield 4- [5- [4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (110 mg, 39 %) as a light brown solid. LC-MS (M+H)  + = 593.3.
Step 5: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (1-methyl-6-oxopiperidin-2-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 455 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [4- (2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H) , 11.35 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.80-7.73 (m, 2H) , 7.53-7.47 (m, 2H) , 7.47-7.39 (m, 2H) , 4.23-4.19 (m, 1H) , 3.20-3.14 (m, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.82-2.76 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 439.2.
Example 456: (4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol (Compound 456)
Figure PCTCN2019090922-appb-000566
Step 1: 4- (2-methoxy-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine and 4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 649.4.
Step 2: 4- (2-methoxy-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- (2-methoxy-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 495.5.
Step 3: (4- (5- (3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol
Example 456 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from 4- (2-methoxy-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5- yl] phenyl) -1-methylpiperidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H) , 5.32 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.28-3.25 (m, 1H) , 3.11-3.05 (m, 2H) , 2.89-2.85 (m, 4H) , 2.59-2.50 (m, 1H) , 2.20 (s, 6H) , 1.98-1.95 (m, 2H) , 1.71-1.61 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 497.5.
Example 457: [1- [2- (dimethylamino) ethyl] azetidin-3-yl] (4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) methanol (Compound 457)
Figure PCTCN2019090922-appb-000567
Step 1: [2- [3- (4-bromobenzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine
To a solution of (2-bromoethyl) dimethylamine (577 mg, 3.605 mmol) in DCM (15 mL) was added TEA (973 mg, 9.614 mmol) , 3- (4-bromobenzoyl) azetidine hydrochloride (665 mg, 2.405 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature. When the reaction was done, the reaction was then diluted by the addition of water (30 mL) . The resulting solution was extracted with DCM (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure to yield [2- [3- (4-bromobenzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine (600 mg, crude) as a light yellow oil. LC-MS (M+H)  + = 311.0.
Step 2: dimethyl (2- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-1-yl] ethyl) amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from [2- [3- (4-bromobenzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine and BPD. LC-MS (M+H)  + =359.2.
Step 3: [2- (3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-1-yl) ethyl] dimethylamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from dimethyl (2- [3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-1-yl] ethyl) amine and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 583.2.
Step 4: [2- [3- (4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from [2- (3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-1-yl) ethyl] dimethylamine and 4- [2-methoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 706.4.
Step 5: [2- [3- (4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine
 The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from [2- [3- (4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine. LC-MS (M+H)  + = 552.3.
Step 6: [1- [2- (dimethylamino) ethyl] azetidin-3-yl] (4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) methanol
Example 457 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from [2- [3- (4- [5- [3-methoxy-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-1-yl] ethyl] dimethylamine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 3H) , 5.28 (s, 1H) , 4.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.26-3.23 (m, 1H) , 3.09-3.01 (m, 2H) , 2.92-2.79 (m, 4H) , 2.62-2.51 (m, 1H) , 2.50-2.42 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.20-2.10 (m, 8H) , 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.73-1.61 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 554.4.
Example 458: 1- (4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol (Compound 458)
Figure PCTCN2019090922-appb-000568
Step 1: 1- (4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol and 4- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 635.5.
Step 2: 1- (4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol
Example 458 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from 1- (4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-ol.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (s, 2H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.28 (s, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 2.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.69 (brs, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.14-2.01 (m, 2H) , 1.69 (brs, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 481.2.
Example 459: (4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol (Compound 459)
Figure PCTCN2019090922-appb-000569
Step 1: 4- (2-fluoro-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine and 4- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 637.3.
Step 2: 4- (2-fluoro-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- (2-fluoro-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 483.3.
Step 3: (4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol
Example 459 was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from 4- (2-fluoro-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -1-methylpiperidine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.65-7.53 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 3H) , 5.30 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.28-3.24 (m, 1H) , 3.10-3.05 (m, 2H) , 2.94-2.84 (m, 3H) , 2.81-2.79 (m, 1H) , 2.60-5.51 (m, 1H) , 2.21 (s, 6H) , 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.84-1.73 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 485.2.
Example 460: 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 460)
Figure PCTCN2019090922-appb-000570
Step 1: 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and 4- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 665.3.
Step 2: 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Example 460 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 6- (4- [5- [3-fluoro-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.67-7.56 (m, 2H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 4.71 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 2.91 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 2.89-2.70 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.02-2.00 (m, 2H) , 1.98-1.75 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 511.2.
Example 461: 6- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Compound 461)
Figure PCTCN2019090922-appb-000571
Step 1: 1-methyl-4- [4-nitro-2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 1-fluoro-4-nitro-2- (trifluoromethoxy) benzene and 1-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 306.1.
Step 2: 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 446 step 4 from 1-methyl-4- [4-nitro-2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 276.1.
Step 3: [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid
At 0 ℃, to a solution of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) aniline (2.20 g, 7.992 mmol) in MeOH (80 mL) was added HCl (3 mL, 9.000 mmol, 3 N) . The resulting mixture was stirred for 10 min and then the NaNO 2 in H 2O (2.5 mL, 8.75 mmol, 3.5 N) was added. The mixture was stirred for 0.5 h, and then the 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (8.14 g, 32.048 mmol) was added. The resulting reaction was stirred for 8 h at room temperature. When the reaction was done, the solution was concentrated under reduced pressure and the residue was applied onto C18 gel column and purified by flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10mmol/L NH4HCO3) 30 %to 70 %gradient in 30 min to yield [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid (578 mg, 24 %) as a white solid. LC-MS (M+H)  + = 305.1.
Step 4: 6- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane and [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid. LC-MS (M+H)  + = 732.2.
Step 5: 6- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane
Example 461 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 6- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.71 (s, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.08-3.06 (m, 4H) , 2.48 (s, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 578.2.
Example 462: N, N-dimethyl-1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-amine (Compound 462)
Figure PCTCN2019090922-appb-000572
Step 1: N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -N, N-dimethylazetidin-3-amine and [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid. LC-MS (M+H)  + = 733.3.
Step 2: N, N-dimethyl-1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-amine
Example 462 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethoxy) phenyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.74-7.68 (m, 4H) , 7.70-7.66 (m, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 4.14-4.05 (m, 2H) , 3.86 (s, 1H) , 3.15-3.04 (m, 5H) , 2.48 (d, J = 4.9 Hz, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  + = 579.5.
Example 463: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 463)
Figure PCTCN2019090922-appb-000573
Step 1: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-(trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine and 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide. LC-MS (M+H)  + = 662.4.
Step 2: N, N-dimethyl-4- (5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 463 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.12-8.06 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.88-7.86 (m, 2H) , 7.51-7.47 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.95-2.91 (m, 4H) , 2.51-2.50 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 508.3.
Example 464: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 464)
Figure PCTCN2019090922-appb-000574
Step 1: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine and 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  + = 719.3.
Step 2: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 464 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.04 (s, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.34 (s, 10H) , 2.99 (s, 2H) , 2.93 (s, 6H) , 2.25 (s, 5H) , 2.02 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 565.2.
Example 465: N, N-dimethyl-1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-amine (Compound 465)
Figure PCTCN2019090922-appb-000575
Step 1: N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine and 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -N, N-dimethylazetidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 717.4.
Step 2: N, N-dimethyl-1- (4- [5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) azetidin-3-amine
Example 465 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.72-7.67 (m, 3H) , 4.37 (s, 1H) , 4.14-4.07 (m, 2H) , 3.85 (s, 1H) , 3.13-3.05 (m, 1H) , 2.95-2.91 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) , 1.23 (s, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 563.4.
Example 466: 4- [5- [3- (ethylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 466)
Figure PCTCN2019090922-appb-000576
Step 1: 1- (4-bromo-2-nitrophenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 5 from 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene and 1-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 300.0.
Step 2: 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 3 from 1- (4-bromo-2-nitrophenyl) -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 270.1.
Step 3: 5-bromo-N-ethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline and acetaldehyde. LC-MS (M+H)  + = 270.1.
Step 4: 4- [5- [3- (ethylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 5-bromo-N-ethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 637.5.
Step 5: 4- [5- [3- (ethylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 466 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3- (ethylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.94-6.92 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.76-4.72 (m, 1H) , 3.26-3.19 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.84 (s, 4H) , 2.26 (s, 4H) , 1.25-1.18 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 483.2.
Example 467: 4- [5- [3- (cyclopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 467)
Figure PCTCN2019090922-appb-000577
Step 1: 5-bromo-N-cyclopropyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline and (1-ethoxycyclopropoxy) trimethylsilane. LC-MS (M+H)  + = 310.1.
Step 2: 4- [5- [3- (cyclopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
 The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 5-bromo-N-cyclopropyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 649.3.
Step 3: 4- [5- [3- (cyclopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 467 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3- (cyclopropylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88-7.81 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00-6.98 (m, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.82-2.78 (m, 4H) , 2.48 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 0.81-0.73 (m, 2H) , 0.56-0.47 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  += 495.4.
Example 468: 4- [5- [3- (benzylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 468)
Figure PCTCN2019090922-appb-000578
Step 1: N-benzyl-5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline and benzaldehyde. LC-MS (M+H)  + = 360.2.
Step 2: 4- [5- [3- (benzylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and N-benzyl-5-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 699.3.
Step 3: 4- [5- [3- (benzylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 468 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3- (benzylamino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.82-7.75 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.39-7.27 (m, 2H) , 7.28-7.16 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-6.88 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.65-5.57 (m, 1H) , 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.02 (s, 6H) , 2.55 (brs, 4H) , 2.26 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 545.2.
Example 469: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 469)
Figure PCTCN2019090922-appb-000579
Step 1: 4- [5- (4-chlorophenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1-bromo-4-chlorobenzene. LC-MS (M+H)  + = 531.1.
Step 2: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
To a solution of 4- [5- (4-chlorophenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (123 mg, 0.232 mmol) in Tol (8 mL) was added 7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane dihydrochloride (76 mg, 0.357 mmol) , t-BuONa (68 mg, 0.712 mmol) , RuPhos (30 mg, 0.065 mmol) , and Pd 2 (dba)  3 (62 mg, 0.067 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under a nitrogen atmosphere. When the reaction done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%to 10%gradient) to  yield N, N-dimethyl-4- [5- (4- [7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (500 mg, crude) as a brown solid. LC-MS (M+H)  + = 634.3.
Step 3: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 469 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [5- (4- [7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.62-7.55 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 6.58-6.51 (m, 2H) , 3.57 (s, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.27 (s, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.76-1.73 (m, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 480.3.
Example 470: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 470)
Figure PCTCN2019090922-appb-000580
Step 1: tert-butyl 2- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate
To a solution of 4- [5- (4-chlorophenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (50 mg, 0.094 mmol) in dioxane (4 mL) was added tert-butyl 2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate hemioxalate (31 mg, 0.057 mmol) , Pd (AcO)  2 (6 mg, 0.028 mmol) , t-BuOK (32 mg, 0.283 mmol) , RuPhos (13 mg, 0.028 mmol) at room temperature. The resulting mixture was irradiated with microwave radiation for 2 h at 100 ℃. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield tert-butyl 2- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate (135 mg, 50 %) as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 720.2.
Step 2: 4- [5- (4- [2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl 2- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 620.2.
Step 3: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 4- [5- (4- [2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide and formalin. LC-MS (M+H)  + = 634.2.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 470 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [5- (4- [6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl] phenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.46-2.32 (m, 2H) , 2.28-2.19 (m, 5H) , 1.61-1.54 (s, 4H) . LC-MS (M+H)  + = 480.3.
Example 471: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 471)
Figure PCTCN2019090922-appb-000581
Step 1: 1-methyl-4- [4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine and 1-bromo-4-nitro-2- (trifluoromethyl) benzene. LC-MS (M+H)  + = 287.1.
Step 2: 4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) aniline
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 430 step 1 from 1-methyl-4- [4-nitro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine. LC-MS (M+H)  + = 259.1.
Step 3: 4- [4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 320 step 4 from 4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) aniline. LC-MS (M+H)  + = 322.1.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3-(trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2- dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 4- [4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 661.3.
Step 5: N, N-dimethyl-4- [5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 471 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.05-8.05 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 3.01-2.96 (m, 8H) , 2.87-2.81 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.08 (brs, 2H) , 1.92-1.84 (m, 2H) , 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 507.4.
Example 472: 4- [5- [4- (1, 4-dimethylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (Compound 472)
Figure PCTCN2019090922-appb-000582
Step 1: 4- (4-bromophenyl) -1, 4-dimethylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 4- (4-bromophenyl) -4-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 269.9.
Step 2: 4- [5- [4- (1, 4-dimethylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 4- (4-bromophenyl) -1, 4-dimethylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 607.3.
Step 3: 4- [5- [4- (1, 4-dimethylpiperidin-4-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
Example 472 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [4- (1, 4-dimethylpiperidin-4-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 4H) , 3.01 (s, 6H) , 2.50-2.38 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.07 (brs, 2H) , 1.98-1.77 (m, 2H) , 1.22 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 453.3.
Example 473: N, N-dimethyl-4- [5- (4- [5-methyl-octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl] phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 473)
Example 473 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5-(4-chlorophenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide and 2-methyl-octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.44-3.32 (m, 2H) , 3.13-3.10 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.95-2.91 (m, 2H) , 2.59-2.55 (m, 2H) , 2.44-2.42 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 466.2.
Example 474: N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3R) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 474)
Figure PCTCN2019090922-appb-000583
Step 1: tert-butyl N- [ (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-3-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 430 step 2 from tert-butyl N-methyl-N- [ (3R) -piperidin-3-yl] carbamate and 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene. LC-MS (M+H)  + = 339.2.
Step 2: (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl N- [ (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-3-yl] -N-methylcarbamate. LC-MS (M+H)  + = 239.1.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3R) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 622.4.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3R) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 474 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3R) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89-7.82 (m, 2H) , 7.57-7.46 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.21-3.19 (m, 1H) , 3.01-2.97 (m, 7H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.36- 2.30 (m, 7H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.81-1.73 (m, 1H) , 1.68-1.60 (m, 1H) , 1.22-1.15 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 468.4.
Example 475: N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3S) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 475)
Figure PCTCN2019090922-appb-000584
Step 1: tert-butyl N- [ (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-3-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 430 step 2 from tert-butyl N-methyl-N- [ (3S) -piperidin-3-yl] carbamate and 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene. LC-MS (M+H)  + = 339.2.
Step 2: (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl N- [ (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-3-yl] -N-methylcarbamate. LC-MS (M+H)  + = 239.1.
Step 3: N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3S) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 622.4.
Step 4: N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3S) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 475 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- (5- [3-methyl-4- [ (3S) -3- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89-7.82 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.56-7.46 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.21-3.19 (m, 1H) , 3.01-2.97 (m, 7H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.36-2.30 (m, 7H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.81-1.73 (m, 1H) , 1.68-1.60 (m, 1H) , 1.22-1.15 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 468.4.
Example 476: (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 476)
Figure PCTCN2019090922-appb-000585
Step 1: tert-butyl N- [ (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 430 step 2 from tert-butyl N-methyl-N- [ (3R) -pyrrolidin-3-yl] carbamate and 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene. LC-MS (M+H)  + = 325.1.
Step 2: (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpyrrolidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl N- [ (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate. LC-MS (M+H)  + = 225.1.
Step 3: (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and (3R) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpyrrolidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 608.3.
Step 4: (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 476 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89-7.82 (m, 2H) , 7.51-7.45 (m, 4H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.38-3.36 (m, 1H) , 3.30-3.19 (m, 4H) , 3.02-2.98 (m, 7H) , 2.36 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.11-2.05 (m, 1H) , 1.74-1.71 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 454.2.
Example 477: (S) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 477)
Figure PCTCN2019090922-appb-000586
Step 1: tert-butyl N- [ (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 430 step 2 from tert-butyl N-methyl-N- [ (3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate and 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene. LC-MS (M+H)  + = 325.1.
Step 2: (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpyrrolidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl N- [ (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate. LC-MS (M+H)  + = 225.1.
Step 3: (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and (3S) -1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpyrrolidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 608.3.
Step 4: (S) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 477 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89-7.82 (m, 2H) , 7.51-7.45 (m, 4H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.38-3.36 (m, 1H) , 3.30-3.19 (m, 4H) , 3.02-2.98 (m, 7H) , 2.36 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.11-2.05 (m, 1H) , 1.74-1.71 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 454.2.
Example 478: (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylpyrrolidin-3-yl) methanol (Compound 478)
Figure PCTCN2019090922-appb-000587
Step 1: 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylpyrrolidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 3- (4-bromobenzoyl) pyrrolidine and formalin. LC-MS (M+H)  + = 268.3.
Step 2: 1-methyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylpyrrolidine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 316.2.
Step 3: 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylpyrrolidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] pyrrolidine and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 538.5.
Step 4: 1-methyl-4- [2-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -3- [4- (1-methylpyrrolidine-3-carbonyl) phenyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylpyrrolidine and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 648.2.
Step 5: (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylpyrrolidin-3-yl) methanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from 1-methyl-4- [2-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -3- [4- (1-methylpyrrolidine-3-carbonyl) phenyl] pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 650.5.
Step 6: (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylpyrrolidin-3-yl) methanol
Example 478 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylpyrrolidin-3-yl) methanol.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.52-8.36 (m, 2H) , 7.76-7.65 (m, 3H) , 7.49-7.47 (m, 4H) , 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.03-3.00 (m, 4H) , 2.85-2.81 (m, 1H) , 2.70-2.56 (m, 7H) , 2.48 (s, 1H) , 2.40 (s, 9H) , 2.20-1.90 (m, 2H) , 1.76-1.63 (m, 1H) . LC-MS (M+H)  + = 496.4.
Example 479: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 479)
Figure PCTCN2019090922-appb-000588
Step 1: 4- [5- (4-bromo-3-methylphenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 1-bromo-4-iodo-2-methylbenzene. LC-MS (M+H)  + = 588.0.
Step 2: tert-butyl 3- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -5, 6-dihydro-4H-pyridine-1-carboxylate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5- (4-bromo-3-methylphenyl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide and tert-butyl 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyridine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 691.7.
Step 3: tert-butyl 3- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -5, 6-dihydro-4H-pyridine-1-carboxylate (300 mg, 0.434 mmol) in EtOH (10 mL) was added Pd (OH)  2/C (300 mg, 2.136 mmol) under nitrogen atmosphere. The reaction flask was vacuumed and flushed with hydrogen. The reaction mixture was then hydrogenated for 48 h at 40 ℃ under 5 atm hydrogen atmosphere in a pressure tank. When the reaction was done, the solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield tert-butyl 3- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) piperidine-1-carboxylate (254 mg, 85 %) as a yellow oil. LC-MS (M+H)  + = 693.3.
Step 4: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (piperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl 3- (4- [3- [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) piperidine-1-carboxylate. LC-MS (M+H)  + = 593.2.
Step 5: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (piperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and formalin. LC-MS (M+H)  + = 607.4.
Step 6: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 479 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1- (4- methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.61-8.28 (m, 2 H) , 8.06-7.78 (m, 3 H) , 7.60-7.38 (m, 4 H) , 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 3.41-2.89 (m, 7 H) , 2.86-2.74 (m, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) , 1.98-1.88 (m, 2 H) , 1.80-1.60 (m, 3 H) , 1.50-1.37 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 453.2.
Example 480: 2- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -6-oxa-2-azaspiro [3.4] octane (Compound 480)
Figure PCTCN2019090922-appb-000589
Step 1: 2- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -6-oxa-2-azaspiro [3.4] octane
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -6-oxa-2-azaspiro [3.4] octane and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 676.6.
Step 2: 2- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) -6-oxa-2-azaspiro [3.4] octane
Example 480 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 1-methyl-4- [2-methyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -3- (4- [6-oxaspiro [3.4] octane-2-carbonyl] phenyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl] piperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.91-7.85 (m, 2 H) , 7.77-7.71 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.37 (s, 2 H) , 4.05 (s, 2 H) , 3.84-3.79 (m, 2 H) , 3.77-3.68 (m, 2 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.58-2.48 (m, 4 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.20-2.11 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 522.4.
Example 481: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carboxamide (Compound 481)
Figure PCTCN2019090922-appb-000590
Step 1: 1- (4- [3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 305 step 5 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine and NBS. LC-MS (M+H)  + = 385.2.
Step 2: 1- [4- [3-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 360 step 2 from 1- (4- [3-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine and TsCl. LC-MS (M+H)  + = 539.0.
Step 3: 5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-ylboronic acid
To a solution of 1- [4- [3-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl] -4-methylpiperazine (372 mg, 0.690 mmol) in THF (10 mL) was added BPD (209 mg, 0.823 mmol) , KOAc (200 mg, 2.033 mmol) , and Pd (PPh 3)  2Cl 2 (19 mg, 0.027 mmol) in room temperature. The resulting mixture was irradiated with microwave radiation for 3 h at 125 ℃. When the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was applied onto C18 gel column and purified by flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10mmol/L NH 4HCO 3) 40 %to 80 %gradient in 30 min to yield 5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-ylboronic acid (166 mg, 48 %) . LC-MS (M+H)  + = 505.2.
Step 4: 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carbonitrile
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-ylboronic acid and 4-chloropyrimidine-2-carbonitrile. LC-MS (M+H)  + = 564.4.
Step 5: 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carboxylic acid
4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carbonitrile (70 mg, 0.124 mmol) was added into HCl (1.00 mL, 12 N) . The resulting mixture was stirred for 5 h at 80 ℃. When the reaction was done, the solution was concentrated under reduced pressure and the residue was applied onto C18 gel column and purified by flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10mmol/L NH 4HCO 3) 30 %to 50 %gradient in 30 min to yield 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carboxylic acid (20 mg, 37 %) as a light yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 429.2.
Step 6: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carboxamide
To a solution of 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carboxylic acid (19 mg, 0.046 mmol) in DMF (5 mL) was added T 3P (18 mg, 0.057 mmol) , DIEA (12 mg, 0.088 mmol) , and dimethylamine (12 mg, 0.252 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) , 25%to 42%gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidine-2-carboxamide (10 mg, 47 %) was obtained.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) , 8.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.65-8.56 (m, 2 H) , 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.54-7.45 (m, 2 H) , 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.07 (s, 3 H) , 2.94-2.87 (m, 7 H) , 2.57-2.46 (m, 4 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 456.3.
Example 482: 2-methyl-6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one (Compound 482)
Figure PCTCN2019090922-appb-000591
Step 1: 2-methyl-6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1-one and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 620.3.
Step 2: 2-methyl-6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one
Example 482 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 2-methyl-6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.59-7.50 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 3.11-3.03 (m, 5 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.53-2.47 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 466.2.
Example 483: 2-methyl-6- (5- [3-methyl-4- [4- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one (Compound 483)
Figure PCTCN2019090922-appb-000592
Step 1: tert-butyl N- [1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-4-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 469 step 2 from 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene and tert-butyl N-methyl-N- (piperidin-4-yl) carbamate. LC-MS (M+H)  + = 339.8.
Step 2: 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-4-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from tert-butyl N- [1- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-4-yl] -N-methylcarbamate. LC-MS (M+H)  + = 239.7.
Step 3: 2-methyl-6- (5- [3-methyl-4- [4- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 311 step 2 from 2-methyl-6- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one and 1- (4-chloro-2-methylphenyl) -N-methylpiperidin-4-amine. LC-MS (M+H)  + = 634.8.
Step 4: 2-methyl-6- (5- [3-methyl-4- [4- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one
Example 483 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 2-methyl-6- (5- [3-methyl-4- [4- (methylamino) piperidin-1-yl] phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1-one.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H) , 8.60-8.38 (m, 2 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.58-7.48 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 3.32 (s, 1 H) , 3.13-2.99 (m, 6 H) , 2.65 (t, J = 10.9 Hz, 2 H) , 2.46-2.24 (m, 6 H) , 1.97-1.75 (m, 3 H) , 1.48-1.36 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 480.6.
Example 484: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide (Compound 484)
Figure PCTCN2019090922-appb-000593
Step 1: 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and (2S) -1-aminopropan-2-ol. LC-MS (M+H)  + = 260.1.
Step 2: 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 490 step 2 from 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide and TBDMS-Cl. LC-MS (M+H)  + = 426.5.
Step 3: 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 388.2.
Step 4: 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 492 step 4 from 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  + = 272.0.
Step 5: N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 383 step 1 from 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 320.2.
Step 6: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 544.1.
Step 7: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide and 1- [2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 666.3.
Step 8: 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide
Example 484 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- [5- [3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.38 (s, 2 H) , 4.86 (d, J = 19.0 Hz, 1 H) , 3.95 (d, J = 41.6 Hz, 1 H) , 3.49 (s, 1 H) , 3.38-3.28 (m, 1 H) , 3.19 (s, 1 H) , 3.10-3.03 (m, 6 H) , 2.48-2.41 (m, 4 H) , 2.38 (s, 6 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.25 (s, 1 H) , 1.13 (s, 2 H) , 0.94 (s, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 512.4.
Example 485: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (Compound 485)
Figure PCTCN2019090922-appb-000594
Step 1: 5-methoxy-2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) benzene-1, 3-diol
To a solution of 5-methoxybenzene-1, 3-diol (14.00 g, 0.1 mol) in AcOH (30 mL) was added 1-methylpiperidin-4-one (11.3 g, 0.1 mol) at room temperature. The HCl (g) was bubbled through for 15 min and the resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced to yield (24.00 g, crude) . LC-MS (M+H) + = 236.1.
Step 2: 5-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) benzene-1, 3-diol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 430 step 1 from 5-methoxy-2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) benzene-1, 3-diol. LC-MS (M+H)  + = 238.1.
Step 3: 5-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 3-phenylene bis (trifluoromethanesulfonate)
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 455 step 3 from 5-methoxy-2- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) benzene-1, 3-diol and PhNTf 2. LC-MS (M+H)  + = 520.0.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.02 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.08-2.91 (m, 3H) , 2.35-2.17 (m, 5H) , 2.14-2.04 (m, 2H) , 1.76-1.66 (m, 2H) .
Step 4: 4- (4-methoxy-2, 6-dimethylphenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 455 step 4 from 5-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 3-phenylene bis (trifluoromethanesulfonate) and methylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 234.2.
Step 5: 3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 343 step 1 from 4- (4-methoxy-2, 6-dimethylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 220.2.
Step 6: 3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 455 step 3 from 3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenol and PhNTf 2. LC-MS (M+H)  + = 352.2.
Step 7: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 455 step 4 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate. LC-MS (M+H)  + = 621.3.
Step 8: 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide
Example 485 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.97 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.04-7.88 (m, 3H) , 7.63-7.58 (m, 2H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 3.78-3.43 (m, 4H) , 3.32-3.10 (m, 7H) , 2.98-2.94 (m, 3H) , 2.62-2.58 (m, 8H) , 2.02-1.93 (m, 2H) . LC-MS (M+H)  + = 467.3.
Example 486: N-isopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 486)
Figure PCTCN2019090922-appb-000595
Step 1: 4- [isopropyl (methyl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and N-methylpropan-2-amine. LC-MS (M+H)  + = 222.0.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-isopropyl-N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- [isopropyl (methyl) carbamoyl] phenylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 526.1.
 Step 3: N-isopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-isopropyl-N-methylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 636.3.
Step 4: N-isopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 486 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-isopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.57-8.37 (m, 2 H) , 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.59-7.50 (m, 2 H) , 7.47-7.41 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.80-3.90 (m, 1 H) , 2.95-2.79 (m, 7 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.19-1.12 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  + = 482.5.
Example 487: N-cyclopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 487)
Figure PCTCN2019090922-appb-000596
Step 1: 4- [cyclopropyl (methyl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and N-methylcyclopropanamine. LC-MS (M+H)  + = 222.1.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-cyclopropyl-N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- [cyclopropyl (methyl) carbamoyl] phenylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 524.0.
Step 3: N-cyclopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-cyclopropyl-N-methylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 634.3.
Step 4: N-cyclopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 487 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-cyclopropyl-N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.55-8.40 (m, 2 H) , 8.04-7.99 (m, 1 H) , 7.88-7.81 (m, 2 H) , 7.63-7.50 (m,  4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.01-2.95 (m, 4 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.53-2.47 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3H) , 0.68-0.46 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  + = 480.0.
Example 488: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide (Compound 488)
Figure PCTCN2019090922-appb-000597
Step 1: 4- [methyl (1-methylpyrrolidin-3-yl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and N, 1-dimethylpyrrolidin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 263.2.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- [methyl (1-methylpyrrolidin-3-yl) carbamoyl] phenylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 567.3.
Step 3: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 677.4.
Step 4: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide
Example 488 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrrolidin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.47-7.41 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 5.01-4.32 (m, 1 H) , 2.99-2.84 (m, 7 H) , 2.74-2.66 (m, 2H) , 2.46-2.38 (m, 2H) , 2.38-2.36 (m, 2 H) , 2.36-2.25 (m, 7 H) , 2.25-2.14 (m, 4 H) , 2.12-1.79 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 523.5.
Example 489: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide (Compound 489)
Figure PCTCN2019090922-appb-000598
Step 1: 4- [methyl (1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and N, 1-dimethylpiperidin-4-amine. LC-MS (M+H)  + = 277.1.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 4- [methyl (1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] phenylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 582.5.
Step 3: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 691.3.
Step 4: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide
Example 489 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.48-7.41 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.35-3.28 (m, 4H) , 2.94-2.77 (m, 9 H) , 2.51-2.46 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.15-2.11 (m, 3 H) , 1.85-1.81 (m, 3 H) , 1.64-1.57 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 537.3.
Example 490: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide (Compound 490)
Figure PCTCN2019090922-appb-000599
Step 1: 4-bromo-N- ( (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and (1r, 4r) -4-amino-1-methylcyclohexan-1-ol. LC-MS (M+H)  + = 314.5.
Step 2: 4-bromo-N- [ (1r, 4r) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide
To a solution of 4-bromo-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide (784 mg, 2.511 mmol) in DCM (10 mL) was added TBDMSCl (568 mg, 3.767 mmol) , 2, 6-lutidine (538 mg, 5.022 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the solvent was concentrated under reduced pressure to yield 4-bromo-N- [ (1r, 4r) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide (1.20 g, crude) as a light yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 426.5.
Step 3: 4-bromo-N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- [ (1r, 4r) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 440.1.
Step 4: 4-bromo-N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
To a solution of 4-bromo-N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide (451 mg, 1.025 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF (293 mg, 1.180 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 4-bromo-N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide (315 mg, 94 %) as a light yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 326.1.
Step 5: N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 374.3.
Step 6: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 596.2.
Step 7: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 706.4.
Step 8: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
Example 490 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.47-7.40 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.28 (s, 1 H) , 3.58-3.38 (m, 2 H) , 2.89-2.86 (m, 7 H) , 2.54-2.48 (m, 2 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.79-1.49 (m, 7 H) , 1.26-1.10 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  + = 552.4.
Example 491: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide (Compound 491)
Figure PCTCN2019090922-appb-000600
Step 1: 4-bromo-N- ( (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and (1s, 4s) -4-amino-1-methylcyclohexan-1-ol. LC-MS (M+H)  + =314.5.
Step 2: 4-bromo-N- [ (1s, 4s) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 490 step 2 from 4-bromo-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide and TBDMS-Cl. LC-MS (M+H)  + = 426.5.
Step 3: 4-bromo-N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- [ (1s, 4s) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 440.1.
Step 4: 4-bromo-N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 490 step 4 from 4-bromo-N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -4-methylcyclohexyl] benzamide. LC-MS (M+H)  + = 326.1.
Step 5: N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 374.3.
Step 6: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 596.2.
Step 7: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 706.4.
Step 8: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide
Example 491 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.46-7.40 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.12 (s, 1 H) , 3.32 (s, 1 H) , 2.93-2.84 (m, 8 H) , 2.36-2.32 (m, 4 H) , 2.28-2.24  (m, 4 H) , 1.99-1.94 (m, 3 H) , 1.59-1.55 (m, 2 H) , 1.45-1.38 (m, 3 H) , 1.20-0.95 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  + = 552.4.
Example 492: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzamide (Compound 492)
Figure PCTCN2019090922-appb-000601
Step 1: methyl 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine and methyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoate. LC-MS (M+H)  + = 487.2.
Step 2: methyl 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine and methyl 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoate. LC-MS (M+H)  + = 495.4.
Step 3: 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 382 step 1 from methyl 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoate. LC-MS (M+H)  + = 581.4.
Step 4: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 481 step 6 from 4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoic acid and methyl [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] amine. LC-MS (M+H)  + = 720.4.
Step 5: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzamide
Example 492 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.60-7.49 (m, 2 H) , 7.49-7.44 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.57 (s, 1 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.94-2.87 (m, 4 H) , 2.58 -2.52 (m, 6 H) , 2.40-2.32 (m, 11 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.19-2.14 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  + = 566.4.
Example 493: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide (Compound 493)
Figure PCTCN2019090922-appb-000602
Step 1: 4- [ (oxolan-3-ylmethyl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and 1- (oxolan-3-yl) methanamine. LC-MS (M+H)  + = 250.2.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [ (oxolan-3-ylmethyl) carbamoyl] phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 556.1.
Step 3: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 570.1.
Step 4: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 678.5.
Step 5: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide
Example 493 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.50-7.43 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.86-3.36 (m, 5 H) , 3.33 (s, 2 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.65-2.61 (m, 1 H) , 2.52-2.45 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.00-1.95 (m, 1 H) , 1.65-1.60 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 524.5.
Example 494: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-phenylbenzamide (Compound 494)
Figure PCTCN2019090922-appb-000603
Step 1: 4- [methyl (phenyl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and Me 2NH. LC-MS (M+H)  + = 256.2.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N-phenylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [methyl (phenyl) carbamoyl] phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 560.1.
Step 3: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-phenylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N-phenylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 670.5.
Step 4: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-phenylbenzamide
Example 494 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-phenylbenzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.33 (s, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.70-7.63 (m, 2 H) , 7.57-7.48 (m, 2 H) , 7.39-7.26 (m, 4 H) , 7.27-7.14 (m, 3 H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.41 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.56-2.50 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 516.4.
Example 495: N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 495)
Figure PCTCN2019090922-appb-000604
Step 1: 4- [ (4-fluorophenyl) (methyl) carbamoyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and 4-fluoro-N-methylaniline. LC-MS (M+H)  + = 274.1.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (4-fluorophenyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [ (4-fluorophenyl) (methyl) carbamoyl] phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 580.0.
Step 3: N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (4-fluorophenyl) -N-methylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 688.4.
Step 4: N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 495 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- (4-fluorophenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.34 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.72-7.65 (m, 2 H) , 7.57-7.48 (m, 2 H) , 7.37-7.25 (m, 4 H) , 7.19-7.09 (m, 3 H) , 3.42-3.28 (m, 3 H) , 2.92-2.86 (m, 4H) , 2.59-2.48 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 534.4.
Example 496: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide (Compound 496)
Figure PCTCN2019090922-appb-000605
Step 1: 4-bromo-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and 1- (1-methylpyrazol-3-yl) methanamine. LC-MS (M+H)  + = 295.8.
Step 2: 4-bromo-N-methyl-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 308.2.
Step 3: N-methyl-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1from 4-bromo-N-methyl-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 356.3.
Step 4: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N-methyl-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 580.1.
Step 5: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 688.5.
Step 6: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide
Example 496 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- [ (1-methylpyrazol-3-yl) methyl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.68-7.63 (m, 1 H) , 7.61-7.42 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 6.18 (s, 1 H) , 4.70-4.33 (m, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) , 2.96-2.86 (m, 7 H) , 2.52-2.46 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 534.6.
Example 497: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide (Compound 497)
Figure PCTCN2019090922-appb-000606
Step 1: 4-bromo-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and 1-methylpyrazol-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 280.1.
Step 2: 4-bromo-N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 293.0.
Step 3: N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 342.2.
Step 4: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 564.5.
Step 5: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 674.3.
Step 6: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide
Example 497 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.79-7.73 (m, 2 H) , 7.59-7.50 (m, 3 H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 5.97 (s, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.35 (s, 3 H) , 2.92-2.85 (m, 4 H) , 2.56-2.47 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 520.4.
Example 498: N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 498)
Figure PCTCN2019090922-appb-000607
Step 1: 4-bromo-N- (2-chloro-6-methylphenyl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 333 step 2 from 2-chloro-6-methyl-aniline and 4-bromobenzoyl chloride. LC-MS (M+H)  + = 326.0.
Step 2: 4-bromo-N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- (2-chloro-6-methylphenyl) benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 338.0.
Step 3: 1- [4- [3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl] -4-methylpiperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 360 step 2 from 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine and TsCl. LC-MS (M+H)  + = 587.1.
Step 4: N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 386.3.
Step 5: N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 1- [4- [3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl] -4-methylpiperazine. LC-MS (M+H)  + = 718.4.
Step 6: N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 498 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- (2-chloro-6-methylphenyl) -N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.49 (s, 1 H) , 8.34 (s, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.71-7.63 (m, 2 H) , 7.62-7.43  (m, 2 H) , 7.39-7.30 (m, 3 H) , 7.26-7.17 (m, 2 H) , 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 3.22 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.54-2.47 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.30-2.24 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  + = 564.4.
Example 499: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-
pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-yl) benzamide (Compound 499)
Figure PCTCN2019090922-appb-000608
Step 1: 4-bromo-N- (1-methylpyrazol-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and N-methyloxolan-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 250.2.
Step 2: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (oxolan-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [methyl (oxolan-3-yl) carbamoyl] phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 556.0.
Step 3: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (oxolan-3-yl) benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 664.3.
Step 4: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-yl) benzamide
Example 499 was prepared in a manner similar to that in Example 404 step 9 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4- methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (oxolan-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.90-7.83 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 2 H) , 7.50-7.44 (m, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.01-3.91 (m, 1 H) , 3.86-3.78 (m, 1 H) , 3.71-3.66 (m, 1 H) , 3.59-3.54 (m, 1 H) , 3.32-3.21 (m, 3 H) , 2.94-2.86 (m, 7 H) , 2.52-2.47 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.20-2.16 (m, 1 H) , 2.06-1.95 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 510.4.
Example 500: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide (Compound 500)
Figure PCTCN2019090922-appb-000609
Step 1: 4-bromo-N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and 6-methylpyridin-3-amine. LC-MS (M+H)  + = 291.1.
Step 2: 4-bromo-N-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  + = 293.0.
Step 3: N-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-N-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 353.2.
Step 4: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 577.0.
Step 5: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 685.4.
Step 6: N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide
Example 500 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N-methyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N- (6-methylpyridin-3-yl) benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.74-7.67 (m, 2 H) , 7.67-7.60 (m, 1 H) , 7.58-7.48 (m, 2 H) , 7.38-7.31 (m, 2 H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 3.40 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.53-2.48 (m, 4 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 530.6.
Example 501: (3S) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine (Compound 501)
Figure PCTCN2019090922-appb-000610
Step 1: 4- [ (3S) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidine-1-carbonyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and tert-butyl N-methyl-N- [ (3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate. LC-MS (M+H)  + = 349.2.
Step 2: tert-butyl N- [ (3S) -1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [ (3S) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidine-1-carbonyl] phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  += 655.1.
Step 3: (S) -tert-butyl methyl (1- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from tert-butyl N- [ (3S) -1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 763.6.
Step 4: (3S) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from (S) -tert-butyl methyl (1- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate. LC-MS (M+H)  + = 663.4.
Step 5: (3S) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine
Example 501 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (3S) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.65-7.44 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.68-3.55 (m, 2 H) , 3.58-3.43 (m, 1 H) , 3.34- 3.17 (m, 1 H) , 3.15-3.08 (m, 1 H) , 2.92-2.86 (m, 4 H) , 2.58-2.47 (m, 4 H) , 2.39-2.28 (m, 5 H) , 2.29-2.18 (m, 5 H) , 2.05-1.90 (m, 1 H) , 1.75-1.71 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 509.5.
Example 502: (3R) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine (Compound 502)
Figure PCTCN2019090922-appb-000611
Step 1: 4- [ (3R) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidine-1-carbonyl] phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-carboxyphenylboronic acid and tert-butyl N-methyl-N- [ (3R) -pyrrolidin-3-yl] carbamate. LC-MS (M+H)  + = 349.3.
Step 2: tert-butyl N- [ (3R) -1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [ (3R) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] pyrrolidine-1-carbonyl] phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  += 655.1.
Step 3: (R) -tert-butyl methyl (1- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from tert-butyl N- [ (3R) -1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methylcarbamate and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 763.9.
Step 4: (3R) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 309 step 5 from (R) -tert-butyl methyl (1- (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate. LC-MS (M+H)  + = 663.7.
Step 5: (3R) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine
Example 502 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (3R) -N-methyl-1- (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl) pyrrolidin-3-amine.  1H NMR (400  MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.65-7.49 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.63-3.59 (m, 2 H) , 3.52-3.46 (m, 1 H) , 3.31-3.25 (m, 1 H) , 3.23-3.09 (m, 1 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.57-2.50 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.32-2.18 (m, 6 H) , 1.99-1.94 (m, 2 H) , 1.76-1.72 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 509.6.
Example 503: 6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine (Compound 503)
Figure PCTCN2019090922-appb-000612
Step 1: 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6-bromo-3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine and BPD. LC-MS (M+H)  + = 262.2.
Step 2: tert-butyl 6- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 486.0.
Step 3: 6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 6- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 594.3.
Step 4: 6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine
Example 503 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 6- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.55-7.46 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.87–6.79 (m, 1H) , 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 4.18-4.12 (m, 2H) , 3.34 (s, 1 H) , 3.31 (s, 1 H) , 2.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H) , 2.58-2.52 (m, 2 H) , 2.51-2.44 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 440.2.
Example 504: (S) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 504)
Figure PCTCN2019090922-appb-000613
Step 1: (S) - (4-bromophenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and (S) -pyrrolidin-3-ol. 550 mg, 81%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 270.1.
Step 2: (S) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 2 from (S) - (4-bromophenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone and BPD. 570 mg, 88%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 318.1.
Step 3: (S) - (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (S) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone and 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. 577 mg, 68%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 540.3.
Step 4: (S) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (S) - (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone and 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine. 67 mg, 18%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 650.5.
Step 5: (S) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 504 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (S) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone to give the title product (9 mg, 11%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.64-7.51 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 5.06-4.87 (m, 1 H) , 4.41-4.19 (m, 1 H) ,  3.74-3.51 (m, 3 H) , 2.92-2.87 (m, 4 H) , 2.49-2.44 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.05-1.77 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 496.4.
Example 505: N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 505)
Figure PCTCN2019090922-appb-000614
Step 1: 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) benzamide
The title compound (1.10 g, 85 %) was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and 1-amino-2-methylpropan-2-ol.. LC-MS (M+H)  + = 272.1.
Step 2: 4-bromo-N- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-methylpropyl)
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 490 step 2 from 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) benzamide and TBDMS-Cl. 1.36 g, 38%, white solid. LC-MS (M+H)  + = 388.1.
Step 3: 4-bromo-N- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-methylpropyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 394 step 1 from 4-bromo-N- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-methylpropyl) benzamide and MeI. 1.40 g, 96%, white solid. LC-MS (M+H)  + = 400.3.
Step 4: 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 490 step 4 from 4-bromo-N- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-methylpropyl) -N-methylbenzamide. 494 mg, 49 %. LC-MS (M+H)  + = 287.2.
Step 5: N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 2 from 4-bromo-N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide and BPD. 461 mg, 80 %. LC-MS (M+H)  + = 334.2.
Step 6: 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. 432 mg, 62 %, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 557.5.
Step 7: N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylbenzamide and 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine. 331 mg, 64%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 666.3.
Step 8: N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 505 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide to give the title product (20 mg, 7%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.60-7.47 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.64-4.60 (m, 1 H) , 3.51-3.47 (m, 2 H) , 3.10 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.54-2.47 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.23-0.91 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  + = 512.5.
Example 506: 2-methoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 506)
Figure PCTCN2019090922-appb-000615
Step 1: 4-bromo-2-methoxy-N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2-methoxybenzoic acid and Me 2NH. LC-MS (M+H)  + = 258.5.
Step 2: 2-methoxy-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-2-methoxy-N, N-dimethylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 306.2.
Step 3: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methoxy-N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-methoxy-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 528.1.
Step 4: 2-methoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methoxy-N, N-dimethylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 638.4.
Step 5: 2-methoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 506 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 2-methoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H) , 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) , 7.59–7.50 (m, 2 H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.38 (s, 1 H) , 7.24 (d, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H) , 3.92 (d, J = 1.3 Hz, 3 H) , 3.00 (d, J = 1.4 Hz, 3 H) , 2.90 (d, J =5.0 Hz, 4 H) , 2.84 (d, J = 1.4 Hz, 3 H) , 2.51-2.45 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 484.4.
Example 507: 2-ethoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 507)
Figure PCTCN2019090922-appb-000616
Step 1: 4-bromo-2-ethoxy-N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2-ethoxybenzoic acid and Me 2NH. LC-MS (M+H)  + = 272.0.
Step 2: 2-ethoxy-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-2-ethoxy-N, N-dimethylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 320.2.
Step 3: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-ethoxy-N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 2-ethoxy-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  + = 542.0.
Step 4: 2-ethoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-ethoxy-N, N-dimethylbenzamide and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 652.4.
Step 5: 2-ethoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 507 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from 2-ethoxy-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (d, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.59-7.50 (m, 2 H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.93-2.87 (m, 4 H) , 2.85 (s, 3 H) , 2.50 (d, J = 1.8 Hz, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (M+H)  += 498.4.
Example 508: 2-cyclopropyl-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (Compound 508)
Figure PCTCN2019090922-appb-000617
Step 1: 4-bromo-2-cyclopropylbenzoic acid
At 0 ℃, to a solution of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (713 mg, 3.253 mmol) in THF (10 mL) was added bromo (cyclopropyl) magnesium in THF (5 mL, 10 mmol, 2 M) dropwise. The resulting mixture was stirred for 3 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of HCl (6 N) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was applied onto C18 gel column and purified by flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10mmol/L NH 4HCO 3) 30 %to 60 %gradient in 30 min to yield 4-bromo-2-cyclopropylbenzoic acid (128 mg, 16 %) as a light brown solid. LC-MS (M+H)  + = 241.0.
Step 2: 4-bromo-2-cyclopropyl-N, N-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromo-2-cyclopropylbenzoic acid and Me 2NH. LC-MS (M+H)  + = 268.1.
Step 3: 2-cyclopropyl-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 308 step 1 from 4-bromo-2-cyclopropyl-N, N-dimethylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  + = 316.2.
Step 4: 2-cyclopropyl-N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
Example 508 was prepared in a manner similar to that in Example B03 step 8 from 2-cyclopropyl-N, N-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 1- (4- [3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2-methylphenyl) -4-methylpiperazine.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.62 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 2.88 (d, J = 5.5 Hz, 7 H) , 2.51–2.48 (m, 4 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) , 1.89-1.78 (m, 1 H) , 0.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 0.84 (s, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 494.5.
Example 509: (R) -4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N, 2-dimethylbenzamide (Compound 
509)
Figure PCTCN2019090922-appb-000618
Step 1: (R) -4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N, 2-dimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (R) -4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N, 2-dimethylbenzamide and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine. 86 mg, 47%, yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 680.4.
Step 2: (R) -4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N, 2-dimethylbenzamide
Example 509 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (R) -4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N, 2-dimethylbenzamide to give the title product (21 mg, 22 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) , 7.97-7.90 (m, 1 H) , 7.68-7.60 (m, 2 H) , 7.36 (s, 2 H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.85-4.77 (m, 1 H) , 4.03-3.77 (m, 1 H) , 3.56-3.35 (m, 1 H) , 3.14-3.01 (m, 6 H) , 2.91-2.86 (m, 2 H) , 2.47-2.40 (m, 4 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.33-2.23 (m, 6 H) , 1.17-0.88 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 526.3.
Example 510: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide (Compound 510)
Figure PCTCN2019090922-appb-000619
Step 1: 4- (2- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N, 2-trimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 2-bromo-7-iodo-5-tosyl-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine. 600 mg, 60%, yellow solid. LCMS (M+H)  + = 513.2.
Step 2: 4- (2- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide
Example 510 was prepared in a manner similar to that in Example 291 step 4 from 4- (2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-7-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide and 1- (2, 6-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -4-methylpiperazine to give the title product (60 mg, 63%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.65-7.61 (m, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 3.08-3.03 (m, 4H) , 3.02 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.47-3.41 (m, 4H) , 2.36 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . LCMS (M+H)  + =483.0 HPLC: 254 nm, 98.9%.
Example 511: (R) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 511)
Figure PCTCN2019090922-appb-000620
Step 1: (R) - (4-bromophenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 4-bromobenzoic acid and (R) -pyrrolidin-3-ol. 611 mg, 91 %, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 270.0.
Step 2: (R) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone
Compound 2 was prepared as similar method to Example 308 step 1 from (R) - (4-bromophenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone and BPD. 230 mg, 97%, yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 318.2.
Step 3: (R) - (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (R) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone and 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. 109 mg, 96%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 540.0.
Step 4: (R) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (R) - (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone and 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine. 111 mg, 61%, grey solid. LC-MS (M+H)  + = 650.4.
Step 5: (R) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 511 was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (R) - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone, and obtained (15 mg, 27 %) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.66-7.48 (m, 4 H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.37-4.21 (m, 1 H) , 3.72-3.51 (m, 3 H) , 3.44-3.26 (m, 1 H) , 2.92-2.85 (m, 4 H) , 2.59-2.44 (m, 4 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.01-1.78 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3.
Example 512A/512B: N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide &N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 512A/512B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000621
Step 1: N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate. 82 mg, 32%, yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 651.7.
Step 2: N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide &N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 512A/512B was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- ( (S) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 50 cm, 3 um. Mobile phase: Hex (0.1 %IPAmine) in (EtOH : DCM = 1 : 1) , 70 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 512A: (12 mg, 33 %)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.59-7.46 (m, 4 H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.95-4.80 (m, 1 H) , 4.05-3.82 (m, 1 H) , 3.51-3.46 (m, 1 H) , 3.20-3.16 (m, 1 H) , 3.08-2.96 (m, 4 H) , 2.87-2.76 (m, 2 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.98-1.93 (m, 2 H) , 1.81-1.60 (m, 3 H) , 1.52-1.36 (m, 1 H) , 1.18-0.87 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 497.3. Chiral-HPLC tR: 3.472 m.
Example 512B: (11 mg, 30 %)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.59-7.46 (m, 4 H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.95-4.80 (m, 1 H) , 4.05-3.82 (m, 1 H) , 3.51-3.46 (m, 1 H) , 3.20-3.16 (m, 1 H) , 3.08-2.96 (m, 4 H) , 2.87-2.76 (m, 2 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 1.98-1.93 (m, 2 H) , 1.81-1.60 (m, 3 H) , 1.52-1.36 (m, 1 H) , 1.18-0.87 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 497.3. Chiral-HPLC tR: 4.844 m.
Example 513A/513B: (R) - (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol & (S) - (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol (Compound 513A/513B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000622
Example 513A/513B was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from (4- (5- (3, 5-dimethyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, Lux Cellulose-4, 0.46 x 10 cm, 3 um. Mobile phase: hexane (with 0.2 %isopropyl amine) in EtOH, 70 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 513A:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.42-7.33 (m, 4H) , 5.43 (brs, 1H) , 4.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.38-3.24 (m, 3H) , 3.10-3.04 (m, 5H) , 2.67-2.64 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3. Chiral-HPLC tR: 4.389 m.
Example 513B:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (brs, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.42-7.33 (m, 4H) , 5.43 (brs, 1H) , 4.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.38-3.24 (m, 3H) , 3.10-3.04 (m, 5H) , 2.67-2.64 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.37 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 496.3. Chiral-HPLC tR: 3.357 m.
Example 514A/514B: (S) - (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol & (R) - (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol (Compound 514A/514B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000623
Step 1: 1-methyl-4- (2-methyl-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine and 1-methyl-4- [2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine. LC-MS (M+H)  + = 634.3.
Step 2: (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 377 step 4 from 1-methyl-4- (2-methyl-4- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] phenyl) piperazine. LC-MS (M+H)  + = 636.7.
Step 3: (S) - (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol & (R) - (4- [5- [3-methyl-4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol
Example 514A/514B was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (4- [5- [3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 10 cm, 3 um. Mobile phase: hexane (with 0.1 %isopropyl amine) in EtOH, 70 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 514A:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.58-7.49 (m, 2H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.28-3.25 (m, 1H) , 3.11-3.06 (m, 2H) , 2.90-2.85 (m, 5H) , 2.61-2.51 (m, 1H) , 2.50-2.37 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 482.3. Chiral-HPLC tR: 4.404 m.
Example 514B:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.58-7.48 (m, 2H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.30-3.27 (m, 1H) , 3.13-3.08 (m, 2H) , 2.92-2.88 (m, 5H) , 2.62-2.57 (m, 1H) , 2.52-2.50 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 482.3. Chiral-HPLC tR: 3.180 m.
Example 515A/515B: (R) - (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone & (S) - (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (Compound 515A/515B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000624
Step 1: 4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) phenylboronic acid
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 304 step 1 from 3-methylpyrrolidin-3-ol and 4-boronobenzoic acid. 864 mg, 46%, yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 250.2.
Step 2: (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 4- (3-hydroxy-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl) phenylboronic acid and 5-bromo-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. 656 mg, 51%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 555.3
Step 3: (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 
from (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) methanone and 1-methyl-4- (2-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-
dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine. 365 mg, 45%, brown solid. LC-MS (M+H)  + = 664.4.
Step 4: (R) - (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone & (S) - (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone
Example 515A/515B was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from (3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl) (4- (5- (3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, CHIRALPAK AD-3, 4.6 x 10 mm, 3 um. Mobile phase: hexane (with 0.2 %IPAmine) in IPA, 80 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 515A: (22 mg, 8 %)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.66-7.46 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.89-4.70 (m, 1 H) , 3.75-3.60 (m, 1 H) , 3.60-3.42 (m, 2 H) , 3.40-3.25 (m, 5 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 1.89-1.77 (m, 2 H) , 1.39-1.20 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 510.4. Chiral-HPLC tR [hexane (with 0.2 %IPAmine) in IPA, 85%isocratic] : 8.781 m.
Example 515B: (17 mg, 6 %)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.03-7.98 (m, 1 H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.65-7.49 (m, 4 H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.89-4.74 (m, 1 H) , 3.76-3.61 (m, 1 H) , 3.59-3.39 (m, 2 H) , 3.38-3.25 (m, 5 H) , 2.93-2.86 (m, 4 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 1.89-1.77 (m, 2 H) , 1.38-1.20 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 510.5. Chiral-HPLC tR [hexane (with 0.2 %IPAmine) in IPA, 85%isocratic] : 11.546 m.
Example 516A/516B: (S) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide & (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 516A/516B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000625
Step 1: 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from 1-bromo-4-methoxy-2-methylbenzene and pyridin-3-ylboronic acid. LC-MS (M+H)  + = 200.3.
Step 2: 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine
To a solution of 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine (588 mg, 2.951 mmol) in AcOH (10 mL) was added PtO 2 (134 mg, 0.590 mmol) under nitrogen atmosphere. The reaction flask was vacuumed and flushed with hydrogen. The reaction mixture was then hydrogenated for 72 h at 40 ℃ under 60 atm hydrogen atmosphere in a pressure tank. When the reaction was done, the solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated to yield 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine (140 mg, 23 %) was obtained as a yellow solid. LC-MS (M+H)  + = 206.3.
Step 3: 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 397 step 1 from 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine. LC-MS (M+H)  + = 220.1.
Step 4: 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenol
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 343 step 1 from 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1-methylpiperidine. LC-MS (M+H)  + = 206.1.
Step 5: 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 455 step 3 from 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenol and PhNTf 2. LC-MS (M+H)  + = 338.0.
Step 6: N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonat. LC-MS (M+H)  + = 607.4.
Step 7: (S) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide & (R) -N, N-dimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 516A/516B was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N-dimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, CHIRALPAK IE-3, 0.46 x 50 cm, 3 um. Mobile phase: hexane (with 0.1 %NH 3) in EtOH, 50 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 516A:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.59-7.52 (m, 2 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 3.01 (s, 7H) , 2.88-2.76 (m, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.23 (s, 3 H) , 1.99-1.95 (m, 2 H) , 1.78-1.74 (m, 2 H) , 1.70-1.62 (m, 1 H) , 1.52-1.37 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 453.2. Chiral-HPLC tR [hexane (with 0.2 %IPAmine) in EtOH, 50%isocratic] : 5.340 m.
Example 516B:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.59-7.46 (m, 4 H) , 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 3.01 (s, 7 H) , 2.87-2.75 (m, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.01-1.89 (m, 2 H) , 1.81-1.69 (m, 2 H) , 1.69-1.62 (m, 1 H) , 1.51-1.36 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 453.2. Chiral-HPLC tR [hexane (with 0.2 %IPAmine) in EtOH, 50%isocratic] : 7.631 m.
Example 517A/517B: (R) -N, N, 2-trimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide & (S) -N, N, 2-trimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 517A/517B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000626
Step 1: N, N, 2-trimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from N, N, 2-trimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonat. LC-MS (M+H)  + = 621.3.
Step 2: (R) -N, N, 2-trimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide & (S) -N, N, 2-trimethyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 517A/517B was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N, N, 2-trimethyl-4- [5- [3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, CHIRALPAK IE-3, 0.46 x 50 cm, 3 um. Mobile phase: hexane (with 0.1 %NH 3) in EtOH, 50 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 517A:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.68-7.61 (m, 2 H) , 7.57-7.49 (m, 2 H) , 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 3.03 (s, 4 H) , 2.84 (s, 5 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.99-1.87 (m, 2 H) , 1.80-1.58 (m, 3 H) , 1.48-1.36 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 467.2. Chiral-HPLC tR [hexane (with 0.2 %IPAmine) in EtOH, 50%isocratic] : 4.438 m.
Example 517B:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.68-7.61 (m, 2 H) , 7.58-7.49 (m, 2 H) , 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1 H) , 2.86-2.74 (m, 5 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.00-1.88 (m, 2 H) , 1.81-1.70 (m, 2 H) , 1.69-1.61 (m, 1 H) , 1.51-1.36 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  + = 467.2. Chiral-HPLC tR [hexane (with 0.2 %IPAmine) in EtOH, 50%isocratic] : 5.422 m.
Example 518A/518B: N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide &N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (Compound 518A/518B)
Figure PCTCN2019090922-appb-000627
Step 1: N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
The title compound was prepared in a manner similar to that in Example 332 step 2 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl trifluoromethanesulfonate, and obtained (211 mg, 84 %) as a brown solid. LC-MS (M+H)  + = 651.4.
Step 2: N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (R) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide &N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- ( (S) -1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide
Example 518A/518B was prepared in a manner similar to that in Example 369 step 6 from N- ( (R) -2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (3-methyl-4- (1-methylpiperidin-3-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide. The 2 isomeric products were obtained by separation on Chiral-HPLC under the following conditions: Column, CHIRALPAK IG-3, 0.46  x 50 cm, 3 um. Mobile phase: (Hex : DCM = 3 : 1) (0.2 %IPAmine) in EtOH, 85 %isocratic in 15 min; detector, UV 254 nm.
Example 518A: (19 mg, 23 %)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.90-7.81 (m, 2 H) , 7.59-7.46 (m, 4 H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.89-4.80 (m, 1 H) , 4.06-3.83 (m, 1 H) , 3.51-3.46 (m, 1 H) , 3.21-3.16 (m, 1 H) , 3.10-2.93 (m, 4 H) , 2.87-2.75 (m, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.03-1.85 (m, 2 H) , 1.83-1.61 (m, 3 H) , 1.51-1.37 (m, 1 H) , 1.19-0.85 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 497.3. Chiral-HPLC tR[Hex (0.2 %IPAmine) in (EtOH : DCM = 1 : 1) , 70 %isocratic] : 3.742 m.
Example 518B: (18 mg, 22 %)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.90-7.81 (m, 2 H) , 7.59-7.46 (m, 4 H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 4.89-4.80 (m, 1 H) , 4.06-3.83 (m, 1 H) , 3.51-3.46 (m, 1 H) , 3.21-3.16 (m, 1 H) , 3.10-2.93 (m, 4 H) , 2.87-2.75 (m, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.03-1.85 (m, 2 H) , 1.83-1.61 (m, 3 H) , 1.51-1.37 (m, 1 H) , 1.19-0.85 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  + = 497.3. Chiral-HPLC tR[Hex (0.2 %IPAmine) in (EtOH : DCM = 1 : 1) , 70 %isocratic] : 4.844 m.
Example B
Example B01: 5- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one
Figure PCTCN2019090922-appb-000628
Step 1: 5- (4-methoxyphenyl) -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one
In a 100 mL round-bottom flask, a mixture of 1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one (1 g, 6.98 mmol, 1 eq. ) , 4-methoxyaniline (1.4 g, 10.47 mmol, 1.5 eq. ) , HATU (5.5 g, 13.74 mmol, 1.97 eq. ) in toluene (30 mL) was added by DBU (1.4 g, 8.74 mmol, 1.25 eq. ) slowly at room temperature. The resulting mixture was stirred for 48 h at 80 ℃, and then was cooled down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc/MeOH (10: 1) to afford 500 mg crude product, which was purified by prep-HPLC with the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19x150 mm 5 um; mobile phase, water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3 and 0.1%NH 3. H 2O) and ACN (10%Phase B up to 30%in 8 min) ; Detector, UV. This resulted in 5- (4-methoxyphenyl) -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one (130 mg, 7.30%) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1 H) , 8.25 (d, J = 3.3 Hz, 2 H) , 7.48-7.35 (m, 2 H) , 7.14-7.03 (m, 2 H) , 3.83 (s, 3 H) .
Step 2: 3-iodo-5- (4-methoxyphenyl) -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one
In a 50 mL round-bottom flask, a mixture of 5- (4-methoxyphenyl) -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one (120 mg, 0.47 mmol, 1 eq. ) in DMF (10 mL) was added by NIS (200 mg, 0.84 mmol, 1.79 eq. ) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 24 h at 60 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature and extracted with EtOAc (3 x 40 mL) . The combined organic layers were washed with water, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (2: 3) to afford 3-iodo-5- (4-methoxyphenyl) -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one (100 mg, 54.83%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  + = 369.0.
Step 3: 5- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one
To a solution of 3-iodo-5- (4-methoxyphenyl) -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one (80 mg, 0.21 mmol, 1.31 eq. ) and 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (50 mg, 0.16 mmol, 1 eq. ) in 2-propanol (4 mL) and water (1 mL) were added K 3PO 4 (40 mg, 0.18 mmol, 1.14 eq. ) and Pd AMPHOS (15 mg, 0.02 mmol, 0.13 eq. ) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was irradiated with microwave for 1 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The insoluble solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc/MeOH (1: 2) . The obtained crude product (20 mg) was purified by prep-HPLC with the following condition: Column, XBridge Prep OBD C18 Column, 30x150 mm 5um; mobile phase, water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3 and 0.1%NH 3. H 2O) and ACN (21%Phase B up to 51%in 8 min) ; Detector, UV. This resulted in 5- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1H, 4H, 5H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one (1.6 mg, 2.33%) . HPLC: 254 nm, 99.9%; Rt 1.049 min. LCMS (M+H)  + = 337.0.0;  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1 H) , 8.7 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2 H) , 7.08 (d J =6.9 Hz, 2 H) , 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.44-3.20 (m, 4 H) , 2.51-2.44 (m, 4 H) , 2.27 (s, 3 H) .
Example B02: 3-fluoro-5- (3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019090922-appb-000629
Step 1: 5-bromo-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (4.8 g, 14.86mmol) was dissolved in DMF (50 mL) . NaH (892 mg, 22.30 mmol) was added at 0 ℃ and stirred at 0 ℃ for 30 minutes. SEMCl (3.72 g, 22.30 mmol) was added dropwise and stirred at roomtemperature for 4 hrs. Water (100 mL) was added at 0 ℃ and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (4.05 g, 60 %) was received by chromatography column on silica gel. LCMS (M+H)  + = 453.0.
Step 2: 5-bromo-3- (2-methoxyphenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (4.05 g, 8.94 mmol) , (2-methoxyphenyl) boronic acid (1.358 g, 8.94 mmoe) , Pd (dppf) Cl 2 (327 mg, 0.447 mmol) and Na 2CO 3 (3.32 g, 31.3 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (40 mL) and water (20 mL) and heated to 60 ℃ under N 2 overnight. The product (3.27 g, 84%) was received by chromatography column on silica gel. LCMS (M+H)  + = 433.0.
Step 3: 3- (2-methoxyphenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
5-bromo-3- (2-methoxyphenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (3.27 g, 7.545 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (3.83 g, 15.1 mmol) , KOAc (2.22 g, 22.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (2 76 mg, 0.377 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (60 mL) and heated to 90 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuo and the product (3.5 g, 97 %) was received by chromatography column on silica gel. LCMS (M+H)  + = 481.0.
Step 4: 2, 3-difluoro-5-iodo-N, N-dimethylbenzamide
2, 3-difluoro-5-iodobenzoic acid (6.79 g, 23.9 mmol) , HATU (10.9 g, 28.7 mmol) , DIPEA (10.8 g, 83.7 mmol) and dimethylamine hydrochloride (2.92 g, 35.85 mmol) was dissolved in DMF (100 mL) and stirred at r.t overnight. Water (200 mL) was added and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4.
The product (7.4 g, 99 %) was received by chromatography column on silica gel. LCMS (M+H)  + = 312.0.
Step 5: 3-fluoro-5-iodo-N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide
2, 3-difluoro-5-iodo-N, N-dimethylbenzamide (7.4 g, 23.9 mmole) was dissolved in 1-methylpiperazine (25 ml) and heated to 110 ℃ for 4 h. 1-methylpiperazine was removed in vacuo. Water (50 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (9.31 g, 100 %) was received. LCMS (M+H)  + = 392.0.
Step 6: 3-fluoro-5- (3- (2-methoxyphenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide
3- (2-methoxyphenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1 g, 2.08 mmol) , 3-fluoro-5-iodo-N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide (0.977 g, 2.50 mmol) , Na 2CO 3 (441.2 mg, 4.162 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (327 mg, 0.447 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (15 mL) and water (10 mL) then heated to 85 ℃ under N 2 overnight. Solvent was removed in vacuo and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (792 mg, 62%) was received by chromatography column on silica gel. LCMS (M+H)  + = 618.0.
Step 7: 3-fluoro-5- (3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide
3-fluoro-5- (3- (2-methoxyphenyl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide (792 mg, 1.28 mmol) was dissolved in DCM (10 mL) . TFA (10 mL) was added and stirred at r.t for 15 h. Solvent was removed in vacuo and water (10 mL) was added. pH was regulated to 8-9 with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2SO 4. The product (150 mg, 24%) was received by chromatography column on silica gel. LCMS (M+H)  + = 488.0.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.14 (s, 2H) , 3.01 (s, 5H) , 2.82 (s, 3H) , 2.36 (s, 4H) , 2.20 (s, 3H) .
Example B03: N, N-dimethyl-4- [3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzamide
Figure PCTCN2019090922-appb-000630
Step 1: methyl 4- (3-oxobutanamido) benzoate
To a solution of methyl 4-aminobenzoate (5.70 g, 37.71 mmol) in toluene (24 mL) was added 4-methylideneoxetan-2-one (3.42 g, 40.72 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at 65 ℃. When the reaction was done, the precipitated-out solids in the reaction mixture were collected by filtration, rinsed with toluene (6 mL x 3) and then was dried under high vacuum to yield methyl 4- (3-oxobutanamido) benzoate as an off-white solid (5.91 g, 67 %) . LCMS (M+H)  + = 236.0.
Step 2: 4- [2- [ (dimethylamino) methylidene] -3-oxobutanamido] benzoate
To a solution of methyl 4- (3-oxobutanamido) benzoate (5.91 g, 25.14 mmol) in DMF (10 mL) was added K 2CO 3 (3.61 g, 26.14 mmol) , DMF-DMA (6.27 g, 52.29 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 60 ℃. After the reaction was done, the reaction mixture was filtered and the obtained solids were re-dissolved in DCM (500 mL) . The resulting mixture was washed with brine (500 mL x 2) and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%to 100 %gradient) to yield 4- [2- [ (dimethylamino) methylidene] -3-oxobutanamido] benzoate (4.20 g, 58 %) as a red solid. LCMS (M+H)  + = 291.0.
Step 3: methyl 4- (4-chloro-3-formyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) benzoate
At 0 ℃, to a solution of methyl 4- [2- [ (dimethylamino) methylidene] -3-oxobutanamido] benzoate (4.20 g, 14.47 mmol) in DMF (50 mL) was added POCl 3 (7.98 g, 51.79 mmol) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for extra 0.5 h at 80 ℃. When the reaction was done, it was quenched by ice water (50 mL) and the resulting mixture was adjusted to pH = 8 with NaOH solution (2 M) . The precipitated-out solids were removed by filtration and rinsed with water (50 mL x 2) . The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography eluting with DCM in hexane (0%to 20 %gradient) to yield methyl 4- (4-chloro-3-formyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) benzoate as a light yellow solid (2.98 g, 70 %) . LCMS (M+H)  + = 291.9.
Step 4: methyl 4- [4-chloro-3- [ (hydroxyimino) methyl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl] benzoate
To a solution of methyl 4- (4-chloro-3-formyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) benzoate (1.96 g, 6.70 mmol) in EtOH (40 mL) was added NH 2OH. HCl (760 mg, 10.94 mmol) and NaOAc (1.90 g, 23.16 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 70 ℃. When the reaction was done, the precipitated-out solids in the reaction mixture were collected by filtration, rinsed with ethanol (15 mL x 2) and then was dried under high vacuum to yield methyl 4- [4-chloro-3- [ (hydroxyimino) methyl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl] benzoate as a yellow solid (1.64 g, 80 %) . LCMS (M+H)  + = 306.9.
Step 5: methyl 4- [4-chloro-3- [ (1E) - (hydroxyimino) methyl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl] benzoate
At 0 ℃, to a solution of methyl 4- [4-chloro-3- [ (hydroxyimino) methyl] -2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl] benzoate (1.64 g, 5.34 mmol) in acetonitrile was added POCl 3 (1.71 g, 11.15 mmol) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 90 ℃. When the reaction was done, the precipitated-out solids were collected by filtration, rinsed with acetonitrile (8 mL x 3) and then was dried under high vacuum to yield methyl 4- (4-chloro-3- cyano-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) benzoate as a yellow solid (0.95 g, 62 %) . LCMS (M+H)  + = 289.0.
Step 6: methyl 4- [3-amino-4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate
To a solution of methyl 4- (4-chloro-3-cyano-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-1-yl) benzoate (850 mg, 2.944 mmol) in EtOH (20 mL) was added NH 2NH 2. H 2O (440 mg, 8.789 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 90 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The precipitated-out solids were collected by filtration, rinsed with ethanol (3 x 3 mL) and then was dried under high vacuum to yield methyl 4- [3-amino-4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate as a yellow solid (755 mg, 90 %) . LCMS (M+H)  + = 285.1.
Step 7: methyl 4- [3-iodo-4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate
At 0 ℃, to a solution of methyl 4- [3-amino-4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate (695 mg, 2.435 mmol) in H 2SO 4 (30 mL) was added a solution of NaNO 2 (1.14 g, 16.523 mmol) in H 2O (30 mL) dropwise over 30 min period. The resulting mixture was stirred for 3 h and then was added into a mixture of KI (4.75 g, 28.614 mmol) and CuI (565 mg, 2.968 mmol) in H 2O (10 mL) dropwise over 15 min period at 0 ℃. The reaction mixture was then stirred for 2 h at 55 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature and its pH value was adjusted to ～8 with saturated Na 2CO 3 solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (350 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 150 x 19 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) , 25 %to 42 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. methyl 4- [3-iodo-4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoateas (123 mg, 13 %) was obtained as a white solid. LCMS (M+H)  + = 396.1.
Step 8: methyl 4- [3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate
In a 50-mL microwave tube, to a solution of methyl 4- [3-iodo-4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate (123 mg, 0.313 mmol) in i-PrOH (10 mL) was added 1-methyl-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (105 mg, 0.346 mmol) , a solution of K 3PO 4 (81 mg, 0.380 mmol) in H 2O (2 mL) , and Pd AMPhos (30 mg, 0.043 mmol) under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was irradiated with microwave for 3 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in EtOAc (0 %to 50 %gradient) to yield methyl 4- [3- [4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate (28 mg, 20 %) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  + = 444.3.
Step 9: N, N-dimethyl-4- [3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzamide
In a 25-mL microwave tube, to a solution of methyl 4- [3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzoate (23 mg, 0.052 mmol) in THF (4 mL) was added dimethylamine hydrogen chloride (48 mg, 0.583 mmol) , AlMe 3 solution (2 M in toluene, 0.15 mL, 0.3 mmol) . The reaction mixture was irradiated with microwave for 30 min at 140 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH 4HCO 3) , 10 %to 50 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. N, N-dimethyl-4- [3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -4-oxo-1H, 4H, 5H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl] benzamideas a white solid (7 mg, 30 %) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51-13.48 (m, 1H) , 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.57-7.44 (m, 5H) , 7.01-6.91 (m, 2H) , 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.25-3.15 (m, 4H) , 3.05-2.95 (m, 6H) , 2.50-2.40 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  + = 457.2.
Biological Assays
I. HPK1 Kinase Binding Assay
Compounds disclosed herein were tested for inhibition of HPK1 kinase (aa1-346, Life Technologies) in a binding assay based on time-resolved fluorescence resonance energy transfer methodology. Recombinant HPK1 (5nM) was pre-incubated with the compounds disclosed herein or DMSO at room temperature for 1 hour in an assay buffer containing 50mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 1 mM EGTA, 0.01%Brij‐35. And then Tracer222 (Life Technologies) and Eu‐Anti‐GST antibody (cisbio) were added to plates and further incubated at room temperature for 1 h. The TR-FRET signals (ex337nm, em 620nm/665 nm) were read on BMG PHERAstar FS instrument. The inhibition of HPK1 in presence of increasing concentrations of compounds was calculated based on the ratio of fluorescence at 665 nm to that at 620nm. The IC 50 for each compound was derived from fitting the data to the four-parameter logistic equation by Graphpad Prism software. The compounds disclosed herein showed the enzymatic binding values as in Table 1.
II. HPK Kinase Activity Assay at 1 mM ATP
Compounds disclosed herein were tested for inhibition of HPK1 kinase (aa1-346, Life Technologies) activity in assays based on the time-resolved fluorescence-resonance energy transfer (TR-FRET) methodology. The assays were carried out in 384-well low volume black plates in a reaction mixture containing HPK1 kinase (40 nM) , 1mM ATP, 0.5μM STK1  substrate and 0-10 μM compound in buffer containing 50mM HEPES, 0.01%BSA, 0.1mM Orthovanadate, 10mM MgCl 2, 1mM DTT, pH=7.0, 0.005%Tween-20. The kinase was incubated with the compounds disclosed herein or DMSO for 60 minutes at room temperature and the reaction was initiated by the addition of ATP and STK1 substrate. After reaction at room temperature for 120 minutes, an equal volume of stop/detection solution was added according to the manufacturer's instruction (CisBio) . The stop/detection solution contained STK Antibody-Cryptate and XL665-conjugated streptavidin in Detection Buffer. The TR-FRET signals (ratio of fluorescence emission at 665 nm over emission at 620 nm with excitation at 337 nm wavelength) were recorded on a PHERAstar FS plate reader (BMG Labtech) . Phosphorylation of STK1 substrate led to the binding of STK Antibody-Cryptate to the biotinylated STK1 substrate, which places fluorescent donor (Eu 3+ crypate) in close proximity to the accepter (Streptavidin-XL665) , thus resulting in a high degree of fluorescence resonance energy transfer. The inhibition of HPK1 in presence of increasing concentrations of compounds was calculated based on the ratio of fluorescence at 665 nm to that at 620nm. The IC 50 for each compound was derived from fitting the data to the four-parameter logistic equation by Graphpad Prism software. The compounds disclosed herein showed the enzymatic activity values as in Table 1.
Table 1. Enzymatic binding IC 50 (nM) or enzymatic activity IC 50 (nM) for the compounds disclosed herein
Figure PCTCN2019090922-appb-000631
Figure PCTCN2019090922-appb-000632
Figure PCTCN2019090922-appb-000633
Figure PCTCN2019090922-appb-000634
Figure PCTCN2019090922-appb-000635
Figure PCTCN2019090922-appb-000636
*--indicates no data has been available.
It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.
The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein by an identifying citation are hereby incorporated herein by reference in their entirety.
Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (188)

  1. A compound of Formula (AIII)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
    wherein
    X 1 is C or N;
    R 1 is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1a, -SO 2R 1a, -COR 1a, -CO 2R 1a, -CONR 1aR 1b, -C (=NR 1a) NR 1bR 1c, -NR 1aR 1b, -NR 1aCOR 1b, -NR 1aCONR 1bR 1c, -NR 1aCO 2R 1b, -NR 1aSONR 1bR 1c, -NR 1aSO 2NR 1bR 1c, or –NR 1aSO 2R 1b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
    R 1a, R 1b, and R 1c, are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d; or
    (R 1a and R 1b) , (R 1b and R 1c) , or (R 1c and R 1a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e;
    wherein R 1d and R 1e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1f, -SO 2R 1f, -COR 1f, -CO 2R 1f, -CONR 1fR 1g, -C (=NR 1f) NR 1gR 1h, -NR 1fR 1g, -NR 1fCOR 1g, -NR 1fCONR 1gR 1h, -NR 1fCO 2R 1g, -NR 1fSONR 1gR 1h, -NR 1fSO 2NR 1gR 1h, or –NR 1fSO 2R 1g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, -NR 1iR 1j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 1f, R 1g, R 1h, R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 2a, -SO 2R 2a, -COR 2a, -CO 2R 2a, -CONR 2aR 2b, -C (=NR 2a) NR 2bR 2c, -NR 2aR 2b, -NR 2aCOR 2b, -NR 2aCONR 2bR 2c, -NR 2aCO 2R 2b, -NR 2aSONR 2bR 2c, -NR 2aSO 2NR 2bR 2c, or –NR 2aSO 2R 2b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 2a, R 2b, and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-alkylene-O-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-alkylene-NH-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, * 1-C (O) NH-** 1, alkenylene, or alkynylene;
    wherein * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone;
    L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2-O-alkylene-** 2, * 2-alkylene-O-** 2, * 2-NH-alkylene-** 2, * 2-alkylene-NH-** 2, * 2-NHC (O) -** 2, * 2-C (O) NH-** 2, alkenylene, or alkynylene;
    wherein * 2 refers to the position attached to the phenyl, and ** 2 refers to the position attached to the backbone;
    Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
    n is 0, 1 or 2;
    R 4 and R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, - NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
    R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
    (R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, -C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
    R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
    R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
    L 3 is a single bond or C 1-8alkylene;
    X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
    t is 0, 1, 2, or 3;
    s is 0, 1, 2, or 3;
    R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
    R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
    R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met, and
    with proviso that the compound is not 5- (4- (4-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; or 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
  2. The compound according to Claim 1, which is a compound of Formula (III)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100002
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
    wherein
    X 1 is C or N;
    R 1 is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1a, -SO 2R 1a, -COR 1a, -CO 2R 1a, -CONR 1aR 1b, -C (=NR 1a) NR 1bR 1c, -NR 1aR 1b, -NR 1aCOR 1b, -NR 1aCONR 1bR 1c, -NR 1aCO 2R 1b, -NR 1aSONR 1bR 1c,  -NR 1aSO 2NR 1bR 1c, or –NR 1aSO 2R 1b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
    R 1a, R 1b, and R 1c, are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 1d; or
    (R 1a and R 1b) , (R 1b and R 1c) , or (R 1c and R 1a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 9-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e;
    Wherein R 1d and R 1e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 1f, -SO 2R 1f, -COR 1f, -CO 2R 1f, -CONR 1fR 1g, -C (=NR 1f) NR 1gR 1h, -NR 1fR 1g, -NR 1fCOR 1g, -NR 1fCONR 1gR 1h, -NR 1fCO 2R 1g, -NR 1fSONR 1gR 1h, -NR 1fSO 2NR 1gR 1h, or –NR 1fSO 2R 1g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, -NR 1iR 1j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 1f, R 1g, R 1h, R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 2a, -SO 2R 2a, -COR 2a, -CO 2R 2a, -CONR 2aR 2b, -C (=NR 2a) NR 2bR 2c, -NR 2aR 2b, -NR 2aCOR 2b, -NR 2aCONR 2bR 2c, -NR 2aCO 2R 2b, -NR 2aSONR 2bR 2c, -NR 2aSO 2NR 2bR 2c, or –NR 2aSO 2R 2b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 2a, R 2b, and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    L 1 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-alkylene-O-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-alkylene-NH-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, * 1-C (O) NH-** 1, alkenylene, or alkynylene;
    wherein * 1 refers to the position attached to Cy1, and ** 1 refers to the position attached to the backbone;
    L 2 is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * 2-O-alkylene-** 2, * 2-alkylene-O-** 2, * 2-NH-alkylene-** 2, * 2-alkylene-NH-** 2, * 2-NHC (O) -** 2, * 2-C (O) NH-** 2, alkenylene, or alkynylene;
    wherein * 2 refers to the position attached to the phenyl, and ** 2 refers to the position attached to the backbone;
    Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
    n is 0, 1 or 2;
    R 4 and R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
    R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
    (R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized  sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, -C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
    R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
    R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
    L 3 is a single bond or C 1-8alkylene;
    X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
    t is 0, 1, 2, or 3;
    R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
    R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
    R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met, and
    with proviso that the compound is not 5- (4- (4-hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-methyl-1, 4-diazepan-1-ylmethyl) -3-hydroxyphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; 5- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine; or 5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-fluoro-5-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
  3. The compound according to Claim 1 or 2, wherein R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen or cyano.
  4. The compound according to Claim 1 or 2, wherein R 2 and R 3 are each hydrogen.
  5. The compound according to any one of Claims 1-4, wherein L 1 is a single bond, alkylene, * 1-O-alkylene-** 1, * 1-NH-alkylene-** 1, * 1-NHC (O) -** 1, or * 1-C (O) NH-** 1; and L 2 is a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
  6. The compound according to Claim 5, wherein L 1 is a single bond, -CH 2-, - (CH 2)  2-, -CH (CH 3) -, -C≡C-, * 1-O-CH (CH 3) -** 1, * 1-O-CH 2-** 1, * 1-NH-CH 2-** 1, * 1-NH-CH (CH 3) -** 1 or * 1-NHC (O) -** 1, and L 2 is a single bond, -C≡C-, or -CH=CH-.
  7. The compound according to Claim 5, wherein L 1 and L 2 are each a single bond.
  8. The compound according to any one of Claims 1-7, wherein R 1 is hydrogen, -OR 1a or -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b are as defined for Formula (III) .
  9. The compound according to Claim 8, wherein R 1 is hydrogen.
  10. The compound according to Claim 8, wherein R 1 is -OR 1a, wherein R 1a is hydrogen or –C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
  11. The compound according to Claim 8, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 1d.
  12. The compound according to Claim 11, wherein R 1d is heterocyclyl, aryl, or -NR 1fR 1g, wherein said heterocyclyl or aryl is optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, -OR 1i, or -NR 1iR 1j, wherein R 1f, R 1g, R 1i and R 1j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl.
  13. The compound according to Claim 12, wherein said aryl is phenyl.
  14. The compound according to Claim 12, wherein said heterocyclyl is 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring comprising one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, preferably tetrahydropyranyl or piperidinyl.
  15. The compound according to Claim 8, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b, together with the heteroatom to which they are attached, form a 3-to 6-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e, wherein R 1e is as defined for Formula (III) .
  16. The compound according to Claim 15, wherein R 1 is -NR 1aR 1b, wherein R 1a and R 1b, together with the heteroatom to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 1e.
  17. The compound according to Claim 15 or 16, wherein R 1e is -OR 1f, -CONR 1fR 1g, or -NR 1fR 1g, wherein R 1f and R 1g are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl.
  18. The compound according to any one of Claims 1-17, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5, and R 4 is at the para position (or position 4) of the heterocyclyl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heterocyclic is 6-membered, or Cy1 is a 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heterocyclyl is optionally substituted with R 5, wherein R 5 is halogen, -C 1-8alkyl, oxo, or aryl.
  19. The compound according to Claim 18, wherein said 6-membered heterocyclyl is piperidinyl, tetrahydropyridinyl, or piperazinyl or said 7 to 10-membered bicyclic fused heterocyclyl is dihydropyridooxazine (preferably 2, 3-dihydro-1H-pyrido [2, 3-b] [1, 4] oxazine) , dihydrobenzooxazepinyl (preferably 5-oxo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepinyl) , isoindolinyl (preferably 1-oxo-2-methylisoindolin-5-yl) , dihydroisoquinolinyl (preferably 1-oxo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-6-yl) , tetrahydroisoquinolinyl (preferably 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) , benzazepinyl (preferably 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-oxo-2-benzazepin-6-yl) , benzoxazepinyl (preferably 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) , dihydrobenzoxazine (preferably 3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-6-yl) .
  20. The compound according to Claim 19, wherein said 6-membered heterocyclyl is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100003
    Figure PCTCN2019090922-appb-100004
    and n is 0, 1 or 2.
  21. The compound according to any one of Claims 1-17, wherein Cy1 is 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said heteroaryl is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5, and R 4 is at the para position (or position 4) of the heteroaryl with respect to the attaching point of L 1 in the case that the heteroaryl is 6-membered..
  22. The compound according to Claim 21, wherein said 5-or 6-membered heteroaryl is pyrazolyl, oxazolyl, pyridinyl or pyrimidyl.
  23. The compound according to Claim 22, wherein said 5-membered heteroaryl is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100005
    Figure PCTCN2019090922-appb-100006
    or said 6-membered heteroaryl is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100007
    Figure PCTCN2019090922-appb-100008
    and n is 0, 1 or 2.
  24. The compound according to any one of Claims 1-17, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 with respect to the position to which L 1 is attached and substituted with  R 5 and n is 0, 1 or 2.
  25. The compound according to any one of Claims 18-24, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and n is 0 in the case that Cy1 is 6-membered.
  26. The compound according to any one of Claims 18-25, wherein Cy1 is substituted with one R 4 at position 4 and substituted with R 5, and n is 1; and said R 5 is halogen or -C 1-8alkyl in the case that Cy1 is 6-membered.
  27. The compound according to Claim 25 or 26, wherein R 4 is halogen.
  28. The compound according to any one of Claims 18-25, wherein R 4 is -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d.
  29. The compound according to Claim 28, wherein R 4d is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  30. The compound according to Claim 28 or 29, wherein R 4 is -C 1-8alkyl, preferably -C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, optionally substituted with cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -OR 4f, -CONR 4fR 4g, -NR 4fR 4g, or –NR 4fSO 2R 4g, wherein said cycloalkyl, aryl or heterocyclyl is optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, or -OR 4i, wherein R 4f, R 4g, and R 4i are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  31. The compound according to Claim 30, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl or -C 1- 8alkoxy.
  32. The compound according to Claim 30, wherein R 4 is methyl, ethyl,
    Figure PCTCN2019090922-appb-100009
    Figure PCTCN2019090922-appb-100010
  33. The compound according to Claim 28 or 29, wherein R 4 is aryl, optionally substituted with halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  34. The compound according to Claim 33, wherein said aryl group is phenyl.
  35. The compound according to claim 33, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100011
  36. The compound according to Claim 28 or 29, wherein R 4 is heteroaryl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  37. The compound according to Claim 36, wherein said heteroaryl is 5-, 6-or 7-membered heteroaryl comprising one or two or three heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  38. The compound according to Claim 35 or 37, said heteroaryl is pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxazolyl, or triazolyl.
  39. The compound according to Claim 36, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100012
    Figure PCTCN2019090922-appb-100013
  40. The compound according to Claim 28 or 29, wherein R 4 is heterocyclyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each  independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  41. The compound according to Claim 40, wherein said heterocyclyl is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  42. The compound according to Claim 51, wherein said heterocyclyl is piperidinyl, pyrrolidinyl, or azepanyl.
  43. The compound according to any one of Claims 40-42, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100014
    Figure PCTCN2019090922-appb-100015
  44. The compound according to Claim 28 or 29, wherein R 4 is cycloalkyl, optionally substituted with halogen, oxo, -C 1-8alkyl, -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  45. The compound according to Claim 44, wherein R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, optionally substituted with -C 1-8alkyl (preferably methyl) , -OR 4f, or -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  46. The compound according to Claim 44 or 45, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100016
  47. The compound according to any one of Claims 18-25, wherein
    R 4 is -CONR 4aR 4b,
    wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl,  heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  48. The compound according to Claim 47, wherein
    R 4 is -CONR 4aR 4b, wherein
    R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
    R 4b is –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  49. The compound according to Claim 48, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl, hydroxy, or -C 1- 8alkoxy, preferably methyl.
  50. The compound according to Claim 49, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  51. The compound according to Claim 48, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  52. The compound according to Claim 48, wherein R 4e is -OR 4f, wherein R 4f is hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  53. The compound according to Claim 48, wherein R 4e is -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  54. The compound according to any one of Claims 47-53, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100017
    Figure PCTCN2019090922-appb-100018
  55. The compound according to Claim 47, wherein
    R 4 is -CONR 4aR 4b, wherein
    R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
    R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  56. The compound according to Claim 55, wherein R 4b is monocyclic C 3-8cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  57. The compound according to Claim 55, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  58. The compound according to Claim 57, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  59. The compound according to Claim 58, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  60. The compound according to Claim 55, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100019
    Figure PCTCN2019090922-appb-100020
  61. The compound according to any one of Claims 18-25, wherein R 4 is -CONR 4aR 4b, R 4a and R 4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is  optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; and
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, or C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-.
  62. The compound according to Claim 61, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  63. The compound according to Claim 62, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  64. The compound according to Claim 62, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  65. The compound according to any one of Claims 62-64, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f, -NR 4fR 4g, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4iR 4j, or cycloalkyl, wherein R 4f, R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl- (preferably methoxy-C 1-6alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
  66. The compound according to Claim 65, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2, -N (CH 3)  2, NH (CH 3) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3)  2- (CH 2)  2-, or cyclopropyl-CH 2-.
  67. The compound according to any one of Claims 62-66, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100021
    Figure PCTCN2019090922-appb-100022
    Figure PCTCN2019090922-appb-100023
  68. The compound according to Claim 61, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  69. The compound according to Claim 61, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
  70. The compound according to Claim 68 or 69, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
  71. The compound according to Claim 70, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
  72. The compound according to Claim 68 or 69, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100024
    Figure PCTCN2019090922-appb-100025
  73. The compound according to any one of Claims 18-25, wherein R 4 is -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, –NR 4aSO 2R 4b, -NR 4aCOR 4b, -CO 2R 4a, -COR 4a, -NR 4aR 4b, or -NR 4aCONR 4bR 4c, wherein
    R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl (preferably phenyl) , or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4f, -CO 2R 4f or -NR 4fR 4g;
    R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  74. The compound according to Claim 73, wherein R 4 is -SO 2R 4a, wherein R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , each of said -C 1-8alkyl and cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e as defined in Claim 1.
  75. The compound according to Claim 74, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100026
  76. The compound according to Claim 73, wherein R 4 is -SO 2NR 4aR 4b, wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  77. The compound according to Claim 76, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100027
  78. The compound according to Claim 73, wherein R 4 is –NR 4aSO 2R 4b, wherein
    R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , or aryl (preferably phenyl) , each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or aryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is -OR 4f, and R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  79. The compound according to Claim 78, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100028
    Figure PCTCN2019090922-appb-100029
  80. The compound according to Claim 73, wherein R 4 is -NR 4aCOR 4b, wherein R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with R 4e, said R 4e is cycloalkyl (preferably monocyclic -C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) , heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , -OR 4f, or -NR 4fR 4g; wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  81. The compound according to Claim 80, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100030
    Figure PCTCN2019090922-appb-100031
  82. The compound according to Claim 73, wherein R 4 is -NR 4aCONR 4bR 4c, wherein R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with R 4e; wherein R 4e is -NR 4fR 4g; R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  83. The compound according to Claim 82, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100032
  84. The compound according to Claim 73, wherein R 4 is -COR 4a, wherein R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or heterocyclyl (preferably monocyclic 4-, 5-, or 6-membered ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member) , said heterocyclyl is optionally substituted with one R 4e, R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) .
  85. The compound according to Claim 84, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100033
    Figure PCTCN2019090922-appb-100034
  86. The compound according to any one of Claims 18-25, wherein R 4 is -OR 4a, R 4a is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl or propyl) or heterocyclyl (preferably selected from tetrahydrofuranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl) , said -C 1-8alkyl or  heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, aryl, -CONR 4fR 4g, -CO 2R 4f, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, or -NR 4fR 4g; R 4f, R 4g and R 4h are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
  87. The compound according to Claim 86, wherein R 4 is methoxy, ethoxy,
    Figure PCTCN2019090922-appb-100035
    Figure PCTCN2019090922-appb-100036
  88. The compound according to any one of Claims 1-17, wherein Cy1 is phenyl substituted with one R 4 at position 4 and n is 0, wherein R 4 is -CONR 4aR 4b as defined in any one of Claims 46-71.
  89. The compound according to any one of Claims 1-88, wherein m is 0, 1 or 2, R 6 is defined as with Formula (III) .
  90. The compound according to Claim 89, wherein m is 2, one R 6 is at position 3 with respect to the attaching point of L 2, the other R 6 is at position 5 with respect to the attaching point of L 2.
  91. The compound according to Claim 89, wherein m is 1, R 6 is at position 3 or 5 with respect to the attaching point of L 2.
  92. The compound according to any one of Claims 89-91, wherein
    R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, or -NR 6aR 6b, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
    R 6a, and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
    R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f, -CONR 6fR 6g, or -NR 6fR 6g, each of said -C 1- 8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j;
    R 6f, R 6g, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl.
  93. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) or heteroaryl.
  94. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  95. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is -OR 6a, wherein R 6a is hydrogen or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e, R 6e is cycloalkyl (preferably C 3- 8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i, heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6fR 6g, and R 6f, R 6g, and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
  96. The compound according to Claim 95, wherein R 6 is methoxy, ethoxy, isopropoxy,
    Figure PCTCN2019090922-appb-100037
    Figure PCTCN2019090922-appb-100038
  97. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is -OR 6a, wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) .
  98. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is -NR 6aR 6b, and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl.
  99. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is -COOR 6a, and R 6a is hydrogen or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  100. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is -COR 6a, and R 6a is hydrogen or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or  heterocyclyl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably morpholino) .
  101. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d.
  102. The compound according to Claim 101, wherein R 6d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j, wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  103. The compound according to Claims 101 or 102, wherein R 6 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100039
  104. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d.
  105. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  106. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  107. The compound according to Claim 93, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
  108. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is bicyclic 5-to 12-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  109. The compound according to Claim 108, wherein R 6 is a bicyclic spiro 7-to 12-membered heterocyclyl.
  110. The compound according to Claim 109, wherein R 6 is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom.
  111. The compound according to Claim 109, wherein R 6 is 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane.
  112. The compound according to Claim 92, wherein R 6 is –CONR 6aR 6b, wherein R 6a and R 6b are each independently –C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with at least one R 6e, R 6e is -OR 6f, -NR 6fR 6g, aryl, or heteroaryl, and R 6f and R 6g are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  113. The compound according to Claim 112, wherein R 6 is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100040
    Figure PCTCN2019090922-appb-100041
  114. The compound according to any one of Claims 1-113, wherein L 3 is a single bond or C 1- 3alkylene (e.g., -CH 2-, -CH 2CH 2-or –CH (CH 3) -) .
  115. The compound according to Claim 114, wherein L 3 is a single bond.
  116. The compound according to any one of Claims 1-115, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100042
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100043
  117. The compound according to any one of Claims 1-116, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100044
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100045
  118. The compound according to Claim 116 or 117, wherein p is 0 or 1.
  119. The compound according to any one of Claims 117-118, wherein
    R 7 is -C 1-8alkyl, heterocyclyl, -NR 7aR 7b or -OR 7a, said -C 1-8alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
    wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, said -C 1-8alkyl, or cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j;
    R 7a or R 7b is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
    wherein R 7f, R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  120. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 0, and R 7 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  121. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 0, and R 7 is -C 1- 8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  122. The compound according to Claim 120, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  123. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
    wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
  124. The compound according to Claim 123, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen  or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  125. The compound according to Claim 124, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  126. The compound according to Claim 124, wherein said heterocyclyl is piperidinyl (preferably piperidin-4-yl) or tetrahydropyranyl.
  127. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 1, and
    R 8 is -C 1-8alkyl, -CN, -OR 7a, or -CONR 7aR 7b,
    wherein R 7a and R 7b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R 7e,
    R 7e is phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, or -NR 7iR 7j,
    R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  128. The compound according to Claim 127, wherein p is 1, and
    R 8 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  129. The compound according to Claim 127, wherein p is 1, and
    R 8 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  130. The compound according to Claim 127, wherein p is 1, and
    R 8 is -CONR 7aR 7b,
    wherein R 7a is hydrogen, and R 7b is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) optionally substituted with at least one substituent R 7e,
    R 7e is phenyl, heteroaryl (preferably 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen as ring member (s) , more preferably pyridinyl or pyrimidinyl) , heterocyclyl (preferably a monocyclic 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 7-to 12-membered heterocyclyl, each of which comprise one or two  heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, more preferably piperidinyl or piperazinyl) , each of said heterocyclyl, phenyl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, or -NR 7iR 7j,
    R 7i and R 7j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  131. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) and R 8 is as defined in any one of Claims 125-128.
  132. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -C 1- 8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Claims 125-128.
  133. The compound according to Claim 132, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  134. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 1, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
    wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , and R 8 is as defined in any one of Claims 125-128.
  135. The compound according to Claim 135, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  136. The compound according to Claim 135, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  137. The compound according to Claim 134, wherein said heterocyclyl is piperidinyl or tetrahydropyranyl.
  138. The compound according to any one of Claims 117-137, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100046
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100047
  139. The compound according to any one of Claims 117-137, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100048
    Figure PCTCN2019090922-appb-100049
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100050
    Figure PCTCN2019090922-appb-100051
  140. A compound of Formula (AIV)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100052
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
    wherein
    X 1 is C or N;
    R 1 is hydrogen, halogen, or -C 1-8alkyl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
    Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
    n is 0, 1 or 2;
    R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, - C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
    R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
    (R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, -C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
    R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
    R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
    X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
    t is 0, 1, 2, or 3;
    s is 0, 1, 2, or 3;
    R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
    R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
    R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, -SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
  141. A compound of Formula (IV)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100053
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
    wherein
    X 1 is C or N;
    R 1 is hydrogen, halogen, or -C 1-8alkyl; provided that R 1 is absent in the case that X 1 is N;
    Cy1 is cycloalkyl, phenyl, 5-or 6-membered heterocyclyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 7 to 12-membered bicyclic fused heteroaryl or heterocyclyl, each of which is substituted with one R 4 and optionally substituted with R 5;
    n is 0, 1 or 2;
    R 5, at each of its occurrence, are independently halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4a, -SO 2R 4a, -SO 2NR 4aR 4b, -COR 4a, -CO 2R 4a, -CONR 4aR 4b, -C (=NR 4a) NR 4bR 4c, -NR 4aR 4b, -NR 4aCOR 4b, -NR 4aCONR 4bR 4c, -NR 4aCO 2R 4b, -NR 4aSONR 4bR 4c, -NR 4aSO 2NR 4bR 4c, or –NR 4aSO 2R 4b, each of said -C 1-8alkyl, - C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4d;
    R 4a, R 4b, and R 4c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e; or
    (R 4a and R 4b) , (R 4b and R 4c) , or (R 4c and R 4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4d and R 4e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6a, -SO 2R 6a, -SO 2NR 6aR 6b, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, -C (=NR 6a) NR 6bR 6c, -NR 6aR 6b, -NR 6aCOR 6b, -NR 6aCONR 6bR 6c, -NR 6aCO 2R 6b, -NR 6aSONR 6bR 6c, -NR 6aSO 2NR 6bR 6c, or –NR 6aSO 2R 6b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
    R 6a, R 6b, and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
    R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 6f, -SO 2R 6f, -SO 2NR 6fR 6g, -COR 6f, -CO 2R 6f, -CONR 6fR 6g, -C (=NR 6f) NR 6gR 6h, -NR 6fR 6g, -NR 6fCOR 6g, -NR 6fCONR 6gR 6h, -NR 6fCO 2R 6f, -NR 6fSONR 6fR 6g, -NR 6fSO 2NR 6gR 6h, or –NR 6fSO 2R 6g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, -NR 6iR 6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 6f, R 6g, R 6h, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    m is 0, 1, 2, 3 or 4 provided that the valence theory has been met;
    X 2 and X 3 are each independently CH or N, provided that X 2 and X 3 are not both CH;
    t is 0, 1, 2, or 3;
    R 7 and R 8 are each independently are halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7a, -SO 2R 7a, -SO 2NR 7aR 7b, -COR 7a, -CO 2R 7a, -CONR 7aR 7b, -C (=NR 7a) NR 7bR 7c, -NR 7aR 7b, -NR 7aCOR 7b, -NR 7aCONR 7bR 7c, -NR 7aCO 2R 7b, -NR 7aSONR 7bR 7c, -NR 7aSO 2NR 7bR 7c, or –NR 7aSO 2R 7b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7d;
    R 7a, R 7b, and R 7c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 7e;
    R 7d and R 7e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 7f, - SO 2R 7f, -SO 2NR 7fR 7g, -COR 7f, -CO 2R 7f, -CONR 7fR 7g, -C (=NR 7f) NR 7gR 7h, -NR 7fR 7g, -NR 7fCOR 7g, -NR 7fCONR 7gR 7h, -NR 7fCO 2R 7f, -NR 7fSONR 7fR 7g, -NR 7fSO 2NR 7gR 7h, or –NR 7fSO 2R 7g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2- 8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 7i, -NR 7iR 7j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 7f, R 7g, R 7h, R 7i, and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    p is 0, 1, 2 or 3 provided that the valence theory has been met.
  142. The compound according to any one of Claims 140-141, wherein n is 1; and R 5 is halogen or -C 1-8alkyl.
  143. The compound according to any one of Claims 140-142, wherein, in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
    R 4a and R 4b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2- 8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  144. The compound according to Claim 143, wherein, in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
    R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
    R 4b is –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl or propyl, optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  145. The compound according to Claim 144, wherein R 4e is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member or 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteroaryl ring comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen and oxygen as ring member, optionally substituted with -C 1-8alkyl, hydroxy, or -C 1-8alkoxy, preferably methyl.
  146. The compound according to Claim 145, wherein R 4e is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholino, piperazinyl, or pyrazolyl, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, amino, or halogen.
  147. The compound according to Claim 144, wherein R 4e is phenyl, optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  148. The compound according to Claim 144, wherein R 4e is -OR 4f, wherein R 4f is hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  149. The compound according to Claim 144, wherein R 4e is -NR 4fR 4g, wherein R 4f and R 4g are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  150. The compound according to Claim 143, wherein in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas  (AIV) and (IV) ,
    R 4a is hydrogen or –C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl; and
    R 4b is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, or -NR 4iR 4j; and
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1- 8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  151. The compound according to Claim 150, wherein R 4b is monocyclic C 3-8cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl) , optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  152. The compound according to Claim 150, wherein R 4b is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R 4e, said R 4e is halogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl) , -OR 4i, or -NR 4iR 4j, wherein R 4i and R 4j are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl, preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  153. The compound according to Claim 152, wherein R 4b is 4-to 7-membered ring comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, preferably 4-, 5-, 6-, or 7-membered saturated ring comprising one nitrogen or oxygen atom as ring member.
  154. The compound according to Claim 153, wherein R 4b is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or morpholino.
  155. The compound according to any one of Claims 140-142, wherein in the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) ,
    R 4a and R 4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected  from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e;
    R 4e is hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2, -OR 4f, -SO 2R 4f, -SO 2NR 4fR 4g, -COR 4f, -CO 2R 4f, -CONR 4fR 4g, -C (=NR 4f) NR 4gR 4h, -NR 4fR 4g, -NR 4fCOR 4g, -NR 4fCONR 4gR 4h, -NR 4fCO 2R 4f, -NR 4fSONR 4fR 4g, -NR 4fSO 2NR 4gR 4h, or –NR 4fSO 2R 4g, each of said -C 1- 8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 4i, -NR 4iR 4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; and
    R 4f, R 4g, R 4h, R 4i, and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, or C 1- 8alkoxy-C 1-8alkyl-.
  156. The compound according to Claim 155, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is monocyclic 3-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  157. The compound according to Claim 156, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 0 additional heteroatom (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  158. The compound according to Claim 156, wherein said ring formed from R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached is 4-, 5-, 6-or 7-membered ring comprising 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  159. The compound according to any one of Claims 156-158, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) , -OR 4f, -NR 4fR 4g, said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -NR 4iR 4j, or cycloalkyl, wherein R 4f, R 4g , R 4i and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , or C 1-8alkoxy-C 1-8alkyl- (preferably methoxy-C 1-6alkyl-, more preferably methoxy-ethyl-) .
  160. The compound according to Claim 159, wherein R 4e is methoxy, methoxy-ethoxy-, -NH 2,  -N (CH 3)  2, NH (CH 3) , hydroxy, methyl, ethyl, N (CH 3)  2- (CH 2)  2-, or cyclopropyl-CH 2-.
  161. The compound according to Claim 155, wherein said ring is bicyclic 7-to 12-membered ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R 4e.
  162. The compound according to Claim 155, wherein R 4e is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl or ethyl) or cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) .
  163. The compound according to Claim 161 or 162, wherein said ring is a bicyclic spiro 7-to 12-membered ring.
  164. The compound according to Claim 163, wherein said ring is azaspiro [3.3] heptane, azaspiro [3.5] nonane, azaspiro [3.4] octane, azaspiro [5.5] undecane, or azaspiro [4.5] decane, each of which comprises 0 or 1 additional nitrogen or oxygen atom as ring member.
  165. The compound according to any one of Claims 143-164, wherein the moiety -CONR 4aR 4b in formulas (AIV) and (IV) is
    e)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100054
    Figure PCTCN2019090922-appb-100055
    f)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100056
    Figure PCTCN2019090922-appb-100057
    g)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100058
    Figure PCTCN2019090922-appb-100059
    h)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100060
  166. The compound according to Claim 140-165, wherein the compound have the formulas of
    Figure PCTCN2019090922-appb-100061
  167. The compound according to any one of Claims 140-166, wherein
    R 6 is halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, nitro, -OR 6a, -COR 6a, -CO 2R 6a, -CONR 6aR 6b, or -NR 6aR 6b, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R 6d;
    R 6a, and R 6b are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl, each of said -C 1-8alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R 6e;
    R 6d and R 6e are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 6f, -CONR 6fR 6g, or -NR 6fR 6g, each of said -C 1- 8alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j;
    R 6f, R 6g, R 6i, and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl.
  168. The compound according to Claim 167, wherein R 6 is
    h) -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) , optionally substituted with halogen (preferably fluoro) or heteroaryl; or
    i) cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) ;
    j) -OR 6a, wherein R 6a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , optionally substituted with at least one substituent R 6e, R 6e is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , aryl optionally substituted with -OR 6i, heteroaryl (preferably 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms as ring member (s) ) , -CONR 6fR 6g, and R 6f, R 6g, and R 6i are each independently hydrogen, or -C 1- 8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) ; or
    k) -OR 6a, wherein R 6a is cycloalkyl (preferably C 3-8cycloalkyl, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) ; or
    l) -NR 6aR 6b, and R 6a and R 6b are each independently hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , heterocyclyl, benzyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) , or alkoxyalkyl; or
    m) heteroaryl (preferably a monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen) , optionally substituted with at least one substituent R 6d, wherein R 6d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or phenyl, said phenyl is optionally substituted with -C 1-8alkyl, -OR 6i, or -NR 6iR 6j, wherein R 6i and R 6j are each independently hydrogen, or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) ;
    n) heterocyclyl optionally substituted with at least one R 6d.
  169. The compound according to Claim 168, wherein R 6 is a monocyclic 3-to 8-membered heterocyclyl comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  170. The compound according to Claim 168, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered  heterocyclyl comprising one nitrogen as ring member (e.g., azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and azepanyl) .
  171. The compound according to Claim 168, wherein R 6 is 4-, 5-, 6-or 7-membered heterocyclyl comprising one nitrogen and 1 additional nitrogen or oxygen heteroatom as ring member (e.g., morpholino or piperazinyl) .
  172. The compound according to Claim 112, wherein R 6 is
    h) halo; CN; nitro;
    i) methyl, trifluoromethyl;
    j) methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, oxetan-3-yloxy,
    Figure PCTCN2019090922-appb-100062
    Figure PCTCN2019090922-appb-100063
    k)
    Figure PCTCN2019090922-appb-100064
    l) Cyclopropyl;
    m) Methylamino, ethylamino, benzylamino, (2-methoxyethyl) (methyl) amino, isopropylamino, propylamino, cyclopropylamino, ( (tetrahydrofuran-2-yl) methyl) amino; or
    n) (R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl, (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl, 1H-pyrazol-4-yl, 5-oxopyrrolidin-3-yl, or tetrahydrofuran-3-yl.
  173. The compound according to any one of Claims 140-172, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100065
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100066
  174. The compound according to any one of Claims 141-172, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100067
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100068
  175. The compound according to Claim 173 or 174, wherein p is 0 or 1.
  176. The compound according to any one of Claims 173-175, wherein p is 0, and R 7 is -C1-8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C1-8alkyl (preferably –C1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C1-8alkyl (preferably –C1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  177. The compound according to Claim 176, wherein p is 0, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  178. The compound according to any one of Claims 173-175, wherein p is 0, and R 7 is heterocyclyl, said heterocyclyl is optionally substituted with one R 7d,
    wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , said -C 1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -OR 7i, or -NR 7iR 7j, wherein R 7i and R 7j are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl) .
  179. The compound according to Claim 178, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 5-or 6-membered heterocyclyl comprising one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) .
  180. The compound according to Claim 179, wherein said heterocyclyl is a monocyclic 6-membered heterocyclyl comprising one nitrogen or oxygen as ring member.
  181. The compound according to Claim 179, wherein said heterocyclyl is piperidinyl (preferably piperidin-4-yl) or tetrahydropyranyl.
  182. The compound according to Claim 127, wherein p is 1, and R 8 is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) or R 8 is -OR 7a, wherein R 7a is hydrogen or -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) .
  183. The compound according to any one of Claims 117-119, wherein p is 1, and R 7 is -C 1- 8alkyl, optionally substituted with one R 7d, wherein R 7d is -C 1-8alkyl (preferably –C 1-6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , cycloalkyl (preferably C 3-6cycloalkyl, more preferably cyclopropyl) or -OR 7f, wherein R 7f is hydrogen, -C 1-8alkyl (preferably –C 1- 6alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl or n-propyl) , and R 8 is as defined in any one of Claims 125-128.
  184. The compound according to Claim 183, wherein p is 1, and R 7 is methyl, cyclopropylmethyl, or hydroxyethyl.
  185. The compound according to any one of Claims 173-184, wherein the
    Figure PCTCN2019090922-appb-100069
    or 
    Figure PCTCN2019090922-appb-100070
    moiety is
    Figure PCTCN2019090922-appb-100071
    Figure PCTCN2019090922-appb-100072
  186. A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, said compound is selected from
    Figure PCTCN2019090922-appb-100073
    Figure PCTCN2019090922-appb-100074
    Figure PCTCN2019090922-appb-100075
    Figure PCTCN2019090922-appb-100076
    Figure PCTCN2019090922-appb-100077
    Figure PCTCN2019090922-appb-100078
    Figure PCTCN2019090922-appb-100079
    Figure PCTCN2019090922-appb-100080
    Figure PCTCN2019090922-appb-100081
    Figure PCTCN2019090922-appb-100082
    Figure PCTCN2019090922-appb-100083
    Figure PCTCN2019090922-appb-100084
    Figure PCTCN2019090922-appb-100085
    Figure PCTCN2019090922-appb-100086
    Figure PCTCN2019090922-appb-100087
    Figure PCTCN2019090922-appb-100088
    Figure PCTCN2019090922-appb-100089
    Figure PCTCN2019090922-appb-100090
    Figure PCTCN2019090922-appb-100091
  187. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of Claims 1-186, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  188. A method for treating or preventing a disorder or a disease responsive to the inhibition of HPK1 activity in a subject, comprising administering to the subject a compound of any one of Claims 1 to 188, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as HPK1 kinase inhibitor.
PCT/CN2019/090922 2018-06-13 2019-06-12 Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof WO2019238067A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980038718.0A CN112243439A (en) 2018-06-13 2019-06-12 Pyrrolo [2,3-B ] pyridines or pyrrolo [2,3-B ] pyrazines as HPK1 inhibitors and uses thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2018/091009 2018-06-13
CN2018091009 2018-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019238067A1 true WO2019238067A1 (en) 2019-12-19

Family

ID=68842735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/090922 WO2019238067A1 (en) 2018-06-13 2019-06-12 Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN112243439A (en)
TW (1) TW202016109A (en)
WO (1) WO2019238067A1 (en)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423435A (en) * 2020-03-30 2020-07-17 厦门大学 (1H-imidazo [4,5-b ] pyridin-6-yl) pyridine derivatives and uses thereof
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2021175270A1 (en) * 2020-03-03 2021-09-10 轶诺(浙江)药业有限公司 Novel hpk1 inhibitor, preparation method therefor and application thereof
WO2021180103A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2021213317A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-28 微境生物医药科技(上海)有限公司 Hpk1 inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2021224818A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2022095904A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 北京伯汇生物技术有限公司 Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
WO2022137240A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methacrylamides protein binders and uses thereof
WO2022166920A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 杭州中美华东制药有限公司 Pyrrolopyridazine compound, and preparation method therefor and use thereof
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2022216680A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2022228522A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 江苏先声药业有限公司 Alkyne compound as hpk1 inhibitor and use thereof
CN115362147A (en) * 2020-04-17 2022-11-18 先正达农作物保护股份公司 Herbicidal compounds
WO2023001794A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Astrazeneca Ab Substituted pyrazine-2-carboxamides as hpk1 inhibitors for the treatment of cancer
WO2023023941A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biofront Ltd (Cayman) Hpk1 degraders, compositions comprising the hpki degrader, and methods of using the same
WO2023040996A1 (en) 2021-09-18 2023-03-23 北京伯汇生物技术有限公司 Azaindazole macrocyclic compound and use thereof
WO2023049270A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Halia Therapeutics, Inc. Pyrrole[2,3-b]pyridine derivatives as tyro3 inhibitors
EP4081509A4 (en) * 2019-12-24 2024-01-03 Zydus Lifesciences Ltd Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022171034A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 江苏先声药业有限公司 Bicyclic compound as hpk1 inhibitor and application thereof
WO2022199676A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 Fused tetracyclic compound, preparation method therefor and application thereof in medicine
TW202304434A (en) * 2021-04-08 2023-02-01 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 Highly active hpk1 kinase inhibitor
CN117295746A (en) * 2021-04-29 2023-12-26 贝达药业股份有限公司 HPK1 inhibitor and application thereof in medicine
EP4353721A1 (en) * 2021-05-11 2024-04-17 Evopoint Biosciences Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2022253311A1 (en) * 2021-06-04 2022-12-08 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Hpk1 inhibitor and use thereof
WO2023083282A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 微境生物医药科技(上海)有限公司 Fused ring compound as hpk1 inhibitor
WO2023131122A1 (en) * 2022-01-04 2023-07-13 劲方医药科技(上海)有限公司 Fused ring-substituted six-membered heterocyclic compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2023131271A1 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 杭州中美华东制药有限公司 Pyrrole fused-ring pyrazole compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2023207911A1 (en) * 2022-04-24 2023-11-02 上海医药集团股份有限公司 Bicyclic heterocyclic compound, pharmaceutical composition and application
CN115124528B (en) * 2022-07-19 2023-10-27 徐州医科大学 Pyrrolopyridine compound, and preparation method and medical application thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028475A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2008124849A2 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
JP2012012332A (en) * 2010-06-30 2012-01-19 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd New azaindole derivative
WO2014006554A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-(PYRAZOLYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
WO2016164641A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20160297815A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-13 Green Cross Corporation 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as ikk epsilon and tbk1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028475A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2008124849A2 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
JP2012012332A (en) * 2010-06-30 2012-01-19 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd New azaindole derivative
WO2014006554A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-(PYRAZOLYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US20160297815A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-13 Green Cross Corporation 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as ikk epsilon and tbk1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
WO2016164641A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11925631B2 (en) 2018-10-31 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11897878B2 (en) 2018-10-31 2024-02-13 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
EP4081509A4 (en) * 2019-12-24 2024-01-03 Zydus Lifesciences Ltd Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
WO2021175270A1 (en) * 2020-03-03 2021-09-10 轶诺(浙江)药业有限公司 Novel hpk1 inhibitor, preparation method therefor and application thereof
CN115279760A (en) * 2020-03-03 2022-11-01 轶诺(浙江)药业有限公司 Novel HPK1 inhibitor and preparation method and application thereof
WO2021180103A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN111423435A (en) * 2020-03-30 2020-07-17 厦门大学 (1H-imidazo [4,5-b ] pyridin-6-yl) pyridine derivatives and uses thereof
CN111423435B (en) * 2020-03-30 2021-10-15 厦门大学 (1H-imidazo [4,5-b ] pyridin-6-yl) pyridine derivatives and uses thereof
CN115362147A (en) * 2020-04-17 2022-11-18 先正达农作物保护股份公司 Herbicidal compounds
CN115315427B (en) * 2020-04-20 2024-03-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 HPK1 inhibitor and preparation method and application thereof
WO2021213317A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-28 微境生物医药科技(上海)有限公司 Hpk1 inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN115315427A (en) * 2020-04-20 2022-11-08 微境生物医药科技(上海)有限公司 HPK1 inhibitor and preparation method and application thereof
WO2021224818A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
WO2022095904A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 北京伯汇生物技术有限公司 Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
WO2022137240A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methacrylamides protein binders and uses thereof
WO2022166920A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 杭州中美华东制药有限公司 Pyrrolopyridazine compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2022216680A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
WO2022228522A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 江苏先声药业有限公司 Alkyne compound as hpk1 inhibitor and use thereof
WO2023001794A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Astrazeneca Ab Substituted pyrazine-2-carboxamides as hpk1 inhibitors for the treatment of cancer
WO2023023941A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biofront Ltd (Cayman) Hpk1 degraders, compositions comprising the hpki degrader, and methods of using the same
WO2023025091A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biofront Ltd (Cayman) Hpk1 degraders, compositions thereof, and methods of using the same
WO2023040996A1 (en) 2021-09-18 2023-03-23 北京伯汇生物技术有限公司 Azaindazole macrocyclic compound and use thereof
WO2023049270A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Halia Therapeutics, Inc. Pyrrole[2,3-b]pyridine derivatives as tyro3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW202016109A (en) 2020-05-01
CN112243439A (en) 2021-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019238067A1 (en) Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof
AU2019262927B2 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibitors
WO2020103896A1 (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridines as hpk1 inhibitor and uses thereof
ES2935746T3 (en) Lysine-specific demethylase-1 inhibitors
CA2845169C (en) Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
EP4182313A1 (en) Kras g12d inhibitors
AU2020299892A1 (en) Pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as HPK1 inhibitor and the use thereof
WO2021013083A1 (en) Tricyclic compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof
WO2021032148A1 (en) Aminopyrazine compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof
CA2984848A1 (en) Amido-substituted cyclohexane derivatives
EP2569300A1 (en) Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
KR20210046714A (en) Pyrazine compounds and uses thereof
CA3096732A1 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
KR20230007369A (en) Macrocyclic diamine derivatives as ENT inhibitors for the treatment of cancer and their combinations with adenosine receptor antagonists
WO2021180103A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
KR20230003161A (en) Degradation and use of BTK by conjugation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor with E3 ligase ligand
EP4284802A1 (en) Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
WO2022152233A1 (en) Kras g12c inhibitors
EP4061814A1 (en) Triazatricycle compounds for the treatment of autoimmune disease
US20240025906A1 (en) Kinase modulators and methods of use thereof
WO2022115301A1 (en) Modified isoindolinones as glucosylceramide synthase inhibitors
WO2023125907A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2021352535A1 (en) 3-[(1h-pyrazol-4-yl)oxy]pyrazin-2-amine compounds as hpk1 inhibitor and use thereof
KR20240016977A (en) 2,8-diazaspiro[4.5]decane compound

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19819366

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19819366

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1