WO2019129339A1 - Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля - Google Patents

Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля Download PDF

Info

Publication number
WO2019129339A1
WO2019129339A1 PCT/EA2018/000008 EA2018000008W WO2019129339A1 WO 2019129339 A1 WO2019129339 A1 WO 2019129339A1 EA 2018000008 W EA2018000008 W EA 2018000008W WO 2019129339 A1 WO2019129339 A1 WO 2019129339A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
aerosol
medication
drug
starting material
generating
Prior art date
Application number
PCT/EA2018/000008
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анатолий Максимович БАКЛАНОВ
Сергей Владимирович ВАЛИУЛИН
Андрей Александрович ОНИЩУК
Олег Раджабович АБДИЕВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственный Инновационный внедренческий центр"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственный Инновационный внедренческий центр" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственный Инновационный внедренческий центр"
Priority to SG11202005026TA priority Critical patent/SG11202005026TA/en
Priority to EP18896118.9A priority patent/EP3733165A4/en
Publication of WO2019129339A1 publication Critical patent/WO2019129339A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B17/00—Apparatus for spraying or atomising liquids or other fluent materials, not covered by the preceding groups
    • B05B17/04—Apparatus for spraying or atomising liquids or other fluent materials, not covered by the preceding groups operating with special methods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B7/00—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas
    • B05B7/16—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas incorporating means for heating or cooling the material to be sprayed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators

Definitions

  • the invention relates to methods for producing medicinal aerosol and can be used in medicine for the treatment of both respiratory and systemic diseases,
  • Modern therapeutic methods for the treatment of various diseases are increasingly using aerosol means of drug delivery to the patient’s lungs.
  • This method of drug delivery is used to treat respiratory diseases such as asthma, bronchitis, cystic fibrosis, bacterial or fungal infection, chronic obstructive pulmonary disease, and primary pulmonary hypertension.
  • the prior art such methods of drug delivery [1 3], as well as inhalation of the drug has great potential for the treatment of systemic diseases [4 - 7].
  • the main advantages of inhalation drug delivery are the speed of achieving a therapeutic effect, ease of administration, no need for medical staff, no pain.
  • the metabolism in the lungs is manifested to a much lesser extent than in the gastrointestinal tract.
  • aerosol delivery has no restrictions associated with the use of water-insoluble drugs in contrast to injection therapy.
  • Successful inhalation therapy depends on the accuracy of drug delivery to the desired area of the respiratory tract.
  • the optimal place for delivery of systemic drugs through the respiratory system is the alveolar part of the lungs, due to the high surface area, abundant blood supply and high permeability of the walls of the alveoli, which contributes to the direct entry of drugs into the small and then into the systemic circulation. Aerosol routes of administration not only accelerate the onset of therapeutic effect of the drug compared to oral forms, but also will reduce the injected dose, which may help reduce unwanted side effects of drugs.
  • the efficiency of aerosol particle delivery to the alveolar region of the lungs is a function of particle size. Particles with a diameter of 10–20 nm have the highest deposition efficiency; it is known from published materials [5, 8–14]. The proportion of particles of this size, deposited in the alveolar region, reaches 50%. In the size range of 200–500 nm, the deposition efficiency in the alveolar region has a minimum, reaching values of less than 10%; however, for particles with a diameter of 1–3 ⁇ m, an increase in the efficiency of alveolar deposition is observed up to 20%. In modern practice of aerosol therapy, inhalers of three types are used: nebulizers, metered-dose aerosol inhalers and powder inhalers.
  • thermocondensation method based on the evaporation of the original substance of the drug, followed by the nucleation of supersaturated steam and the condensation growth of aerosol particles formed. Thermocondensation method allows to obtain an aerosol in the size range from 3 nm to 10 microns with a concentration of up to 10 8 cm -3 . Such a high concentration allows for the minimum required time to deliver to the patient a sufficient dose to achieve the desired therapeutic effect.
  • a device for generating medicinal aerosol in which the element of generating steam is presented in the form of extruded expanded graphite impregnated with a liquid composition containing medicinal substances [16].
  • the disadvantage of this device is the complexity of manufacturing element steam generation, the variability of the composition of the aerosol during evaporation and the inability to use drugs in the solid state
  • the closest to the claimed invention is a method of generating a drug in the form of an aerosol using rapid heating of the original substance of the drug, applied a thin layer on the hard surface of a metal cylinder [17].
  • This method allows for the time from 50 to 300 ms to carry out the evaporation of the applied substance and its transformation into an aerosol ranging in size from several nanometers to several microns.
  • the disadvantage of this method is the possibility of applying drugs only in the form of solid thin films.
  • the task of the invention is to develop an effective method of generating drugs in the form of an aerosol, using the evaporation of the original substance of the drug deposited on the solid surface of the carrier and allowing the sublimation of drugs not only in the solid state, but also passed from solid to liquid as a result of heating.
  • aerosol administration methods not only accelerate the onset of the therapeutic effect of the drug in comparison with oral forms, but also allow to reduce the injected dose, which may help to reduce
  • the proposed method of generating a medicament in the form of an aerosol involves supplying heated air to the original drug substance, evaporating the original drug substance, followed by nucleation
  • the original substance of the drug is placed on an inert carrier (for example, cellulose) in the form of a two- or three-layer tablet made using a mold, while in the matrix is placed
  • an inert carrier for example, cellulose
  • I 2f0 due to the fact that the original substance of the drug is a multilayer tablet, allows you to effectively evaporate a wide range of drugs that are both in the solid state and those that experience melting during heating.
  • the liquid phase is held on a porous surface.
  • FIG. i - an example of a three-layer tablet with a drug and compressed cellulose: 1 - a drug, 2 - compressed cellulose, the adhesion properties of which make it possible to keep the drug, initially not only in the solid state, but also in the liquid, or transferred from solid to liquid as a result of heating.
  • FIG. 2 ⁇ graph of the concentration of aerosol obtained by the sublimation of the drug - mzoniazid, on the heating temperature of the air flow in the generator;
  • FIG. 3 is a graph of the dependence of the average size of isoniazid aerosol on the temperature of heating of the air flow in the generator
  • a method for generating an aerosol; drug is implemented as follows.
  • air is supplied, heated to the required temperature indicated on the graphs (see Fig. 2 and 3).
  • the temperature of air heating is in the range from 80 to 220 ° C.
  • the heated air is supplied to the drug substance in the form of a multilayer tablet with drug 1 and a layer of pressed cellulose 2.
  • the formation of saturated steam occurs.
  • the steam enters the nucleation zone together with the air flow, where it cools down.
  • the vapor becomes supersaturated, which leads to homogeneous nucleation, i.e. to aerosol formation - phase transition stage.
  • the resulting aerosol of the drug along with the air stream is removed for therapeutic treatment in the respiratory organs of the patient.
  • An important element of aerosol generation is a tablet with drug 1 and a cellulose layer 2.
  • the tablet is a sandwich, the upper and lower layers of which consist of drug 1, the inner layer consists of pressed cellulose 2.
  • the tablet is made using a mold as follows. The drug layer, the cellulose layer, the drug layer, etc. are successively placed in the matrix. The pressing then takes place at a pressure in the range from 0.5 to 20 atm. The result is a solid three-layer tablet with a dosed amount of the drug in it.
  • the dosage amount of the drug in the tablet allows you to strictly dose the amount of the drug formed aerosol, and, as a consequence, the inhalation dose.
  • Nanotoxicology an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environmental Health Perspectives. 113: 823-839.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам получения лекарственного аэрозоля, Задача - разработка более эффективного способа генерации лекарственных средств в виде аэрозоля решается благодаря генерации лекарственного средства в виде аэрозоля и включает подачу подогретого воздуха на исходную субстанцию лекарственного средства в виде многослойной таблетки, испарение исходной субстанции лекарственного средства с последующей нуклеацией полученного пересыщенного пара и конденсационным' ростом образованных аэрозольных частиц и подачу полученного аэрозоля в легкие пациенту. Согласно способу, исходная субстанция лекарственного средства выполнена в виде многослойной, например трехслойной таблетки, верхний и нижний слои которой образованы лекарственным средством,- а средний слой представляет собой спрессованную целлюлозу, адгезионные свойства которой позволяют удерживать в ходе генерации аэрозоля лекарственное средство, исходно находившееся не только в твердом состоянии, но и в жидком, либо перешедшее из твердого в жидкое состояние в результате нагрева. Положительный эффект предложенного способа достигается за счет того, что исходная субстанция лекарственного средства - многослойная таблетка, позволяет эффективно возгонять широкий спектр лекарственных средств, находящихся как в твердом, так и жидком состоянии, включая те, которые испытывают плавление в ходе нагрева. Преимущества: строго дозировать количество лекарственного вещества, переведенного в аэрозоль; позволяют увеличить эффективность конверсии лекарственных средств исходной субстанции в аэрозоль,

Description

Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля
06лас®ь теашиют
Изобретение относится к способам получения лекарственного аэрозоля и может быть использовано в медицине для лечения, как респираторных заболеваний, так и заболеваний системного характера ,
Оредагесттузшрш уровень тезшшда
Современные терапевтические методы лечения различных заболеваний все шире используют аэрозольные средства доставки лекарственных средств в легкие пациента. Данный способ доставки лекарственного средства применяется для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, кистозный фиброз, бактериальная или грибковая инфекция, хронические обструктивные заболевания легких, первичная легочная гипертензия. Из уровня техники известны такие способы доставки лекарственных средств [1 3], а также ингаляционное введение лекарственного средства обладает большим потенциалом для лечения системных заболеваний [4 - 7]. Основными преимуществами ингаляционной доставки лекарственных средств являются быстрота достижения терапевтического эффекта, легкость введения, отсутствие необходимости в медицинском персонале, отсутствие болевых ощущений. Кроме того, метаболизм в легких проявляется в гораздо меньшей степени, чем в желудочно-кишечном тракте. Помимо этого, аэрозольная доставка не имеет ограничений, связанных с использованием водонерастворимых лекарственных средств в отличие от инъекционной терапии .
Успешная ингаляционная терапия зависит от точности доставки лекарства в нужную область дыхательных путей. Оптимальным местом доставки системных лекарств через дыхательную систему является альвеолярный отдел легких, благодаря высокой площади поверхности, обильному кровоснабжению и высокой проницаемости стенок альвеол, что способствует прямому попаданию лекарств в малый, а затем и в большой круг кровообращения. Аэрозольные способы введения не только ускоряют наступление терапевтического эффекта препарата по сравнению с пероральными формами, но и позволят снизить вводимую дозу, что может способствовать уменьшению нежелательных побочных эффектов препаратов.
Эффективность доставки аэрозольных частиц в альвеолярный отдел легких является функцией размера частиц. Наибольшую эффективность осаждения имеют частицы диаметром 10 - 20 нм - известно из опубликованных материалов [5, 8 - 14] . Доля частиц этого размера, оседающих в альвеолярной области, достигает 50%. В диапазоне размеров 200 - 500 нм эффективность осаждения в области альвеол имеет минимум, достигая величины менее 10 %, однако для частиц диаметром 1 - 3 мкм наблюдается повышение эффективности альвеолярного осаждения до 20%. В современной практике аэрозольной терапии применяются ингаляторы трех типов: небулайзеры, дозированные аэрозольные ингаляторы и порошковые ингаляторы. Все эти ингаляторы позволяют получить аэрозоль размером не ниже 1 - 3 мкм. Очевидно, что для эффективной аэрозольной терапии важным дополнением будут альтернативные методы генерации наночастиц, позволяющие достигать высокой стабильной концентрации частиц в более широком размерном диапазоне, включая наноразмерную область. Таким альтернативным подходом является термоконденсационный метод, основанный на испарении исходной субстанции лекарственного средства с последующей нуклеацией пересыщенного пара и конденсационном ростом образованных аэрозольных частиц. Термоконденсационный метод позволяет получить аэрозоль в размерном диапазоне от 3 нм до 10 мкм с концентрацией до 108 см-3. Такая высокая концентрация позволяет за минимально необходимое время доставить в организм пациента достаточную дозу для достижения желаемого терапевтического эффекта .
Одна из проблем, связанных с развитием аэрозольного способа введения лекарственных средств, является точность дозировки. Поэтому необходимо развивать такие способы аэрозольной доставки лекарственных средств в организм, которые позволяют увеличить эффективность конверсии лекарственных средств исходной субстанции в аэрозоль и точность определения массы лекарственного средства, доставленного в организм.
К настоящему времени известно большое количество устройств, позволяющих осуществить возгонку лекарственных средств органической субстанции с образованием аэрозоля. Известен способ генерации аэрозоля с помощью возгонки и испарения лекарственных средств в трубчатой печи, с последующим охлаждением полученного пара путехч его разбавления воздухом или инертными газами [15] . Недостатком данного устройства является сложность определения массы возогнанного лекарственного средства.
Известно устройство для генерации лекарственного аэрозоля в котором элемент генерации пара представлен в виде прессованного вспененного графита, пропитанного жидким составом, содержащим лекарственные вещества [16]. Недостатком данного устройства является сложность изготовления элемента генерации пара, непостоянство состава аэрозоля в ходе испарения и невозможность использования лекарственных веществ в твердом состоянии
Наиболее близким к заявленному изобретению является способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля с помощью быстрого нагрева исходной субстанции лекарственного средства, нанесенного тонким слоем на твердую поверхность металлического цилиндра [17]. Данный способ позволяет за время от 50 до 300 мс осуществить испарение нанесенного вещества и превращение его в аэрозоль размером от нескольких нанометров до нескольких микрон. Недостатком данного способа является возможность нанесения лекарственных средств только в виде твердофазных тонких пленок.
Раскрытие изобретения
Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного способа генерации лекарственных средств в виде аэрозоля, использующего испарение исходной субстанции лекарственного средства, нанесенного на твердую поверхность носителя и позволяющего осуществлять возгонку лекарственных средств не только в твердом состоянии, но и перешедшее из твердого в жидкое состояние в результате нагрева. Достигаемый технический результат; аэрозольные способы введения не только ускоряют наступление терапевтического эффекта препарата по сравнению с пероральными формами, но и позволят снизить вводимую дозу, что может способствовать уменьшению
5 нежелательных побочных эффектов препаратов.
Предлагаемый способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля включает подачу подогретого воздуха на исходную субстанцию лекарственного средства, испарение исходной субстанции лекарственного средства с последующей нуклеацией
10 полученного пересыщенного пара и подачу в легкие пациента в виде аэрозоля. Согласно изобретению, исходная субстанция лекарственного средства помещается на инертный носитель (например, целлюлозу) в виде двух- или трехслойной таблетки, изготовленной с помощью пресс-формы, при этом в матрицу помещают
15 с чередованием дозированное количество лекарственного средства и целлюлозы затем прессуют при давлении в диапазоне от 0,5 до 20 атм, так, что лекарственное средство расположено либо с одной стороны, либо с друх сторон от целлюлозы.
Положительный эффект предложенного способа достигается за
I 2f0 счет того, что исходная субстанция лекарственного средства многослойная таблетка, позволяет эффективно испарять широкий спектр лекарственных средств, находящихся как в твердом состоянии, так и те, которые испытывают плавление в ходе нагрева. Жидкая фаза удерживается на пористой поверхности
25 прессованной целлюлозы за счет сил адгезии. Кроме того, использование таблетки позволяет:
строго дозировать количество лекарственного вещества, переведенного в аэрозоль ;
- позволяют увеличить эффективность конверсии лекарственных
30 средств исходной субстанции в аэрозоль .
Краткое описание чертежей На фиг. i - пример трехслойной таблетки с лекарственным средством и прессованной целлюлозой: 1 - лекарственное средство, 2 - спрессованная целлюлоза, адгезионные свойства которой позволяют удерживать в ходе генерации аэрозоля лекарственного средства, исходно находившееся не только в твердом состоянии, но и в жидком, либо перешедшее из твердого в жидкое состояние результате нагрева.
На фиг. 2 ~ график зависимости концентрации аэрозоля, полученного возгонкой лекарственного средства - мзониазида, от температуры нагрева потока воздуха в генераторе;
На фиг. 3 - график зависимости среднего размера аэрозоля изониазида от температуры нагрева потока воздуха в генераторе.
Вариант осуществление изобретения
Способ генерации аэрозоля; лекарственного средства реализуется следующим образом. На вход ингаляционного устройства для генерации аэрозоля подают воздух, подогревают до необходимой температуры, указанной на графиках (см. фиг. 2 и 3) . Для широкого диапазона лекарственных средств, температура нагрева воздуха находится в диапазоне от 80 до 220 °С. Далее нагретый воздух подается в лекарственную субстанцию в виде многослойной таблетки с лекарственным средством 1 и слоем прессованной целлюлозы 2. В результате испарения лекарственного средства с поверхности таблетки происходит образование насыщенного пара. Далее пар вместе с потоком воздуха поступает в зону нуклеации, где происходит его остывание. В результате пар становится пересыщенным, что приводит к гомогенной нуклеации, т.е. к аэрозолеобразованию - стадия фазового перехода . Полученный аэрозоль лекарственного средства вместе с потоком воздуха выводят для терапевтического воздействия в дыхательные органы пациента .
Важным элементом генерации аэрозоля является таблетка с лекарственным средством 1 и слоем целлюлозы 2. Таблетка представляет собой "сэндвич", верхний и нижний слои которого состоят из лекарственного средства 1, внутренний слой состоит из прессованной целлюлозы 2. Таблетка изготовлена с помощью пресс- формы следующим образом. В матрицу последовательно помещают с чередованием слой лекарственного средства, слой целлюлозы, слой лекарственного средства и т. д. Далее происходит прессование при давлении в диапазоне от 0,5 до 20 атм. В результате получается прочная трехслойная таблетка с дозированным количеством лекарственного средства в ней. Дозированное количество лекарственного средства в таблетке позволяет строго дозировать количество лекарственного средства образованного аэрозоля, и, как следствие, ингаляционную дозу.
Пример осуществления способа генерации аэрозольного лекарственного средства .
Были проведены эксперименты для подтверждения реализации способа с лекарственным средством - изониазида. Была изготовлена таблетка, в которой нижний слой лекарственного средства составлял 50 мг порошкового изониазида, средний - 100 мг целлюлозы, верхний слой лекарственного средства 50 мг порошкового изониазида . Способ генерации аэрозоля лекарственного средства - изониазида осуществляли экспериментальной на установке. Результаты экспериментальных исследований приведены на фиг. 2, 3 - показаны зависимости концентрации и размера аэрозольных частиц изониазида, полученных вышеописанным методом, от температуры нагрева воздуха. Для контроля концентрации и размера аэрозольных частиц лекарственных средств был использован аэрозольный спектрометр [18].
Источники информации:
1. Bailey, M.M., & Berkland, C.J, (2009) Nanoparticle
Formulations in Pulmonary Drug Delivery. Medicinal Research Reviews, 29, 196 -212.
Gagnadoux, F., Pape, A.L, , Lemarie, E., Lerondel, S., Valo, I., Leblond, V. , Racineux, J. -L. , & Urban, T. (2005). Aerosol delivery of chemotherapy in an orthotopic model of lung cancer , Eur. Respi r, J. 26 , 657-661.
3. Ruge, C.A., Kirch, J. , & Lehr, C.-M. (2013). Pulmonary drug delivery: from generating aerosols to overcoming biological barriers - therapeutic possibilities and technological challenges. The Lancet Respiratory Medicine, 1, 402-413.
4. Agu, R.U., Ugwoke, M.I., Armand, M, , Kinget, R. , & Verbeke, N. (2001). The lung as a route for systemic .delivery of therapeutic proteins and peptides. Respir. Res., 2, 138-209.
5. Labiris, N. R. , & Dolovich, M.B. (2003) . Pulmonary drug delivery. Part I: Physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. J. Clin. Pharmacol. 56, 588-599.
6. Laube, B.L. (2005). The Expanding Role of Aerosols in
Systemic Drug Delivery, Gene Therapy, and Vaccination.
Respiratory Care 50, 1161 - 1176.
7. Patton, J.S. , Fishburn, C.S., & Weers, J.G. (2004). The Lungs as a Portal of Entry for Systemic Drug Delivery. Proc. Am. Thorac. Soc. 1, 338-344.
8. Edwards, D.A. , Valente, A.X., Man, J. , & Tsapis, N. (2003).
Recent Advances Related to the Systemic Delivery of Therapeutic Molecules by Inhalation, in: Hickey, A. J. (Ed.) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, CRC Press, pp. 541 - 550.
9. Rinds, W.C. , (1999). Aerosol Technology. Properties,
Behavior, and Measurement of Airborn Particles. Second Edition, second ed. John Wiley & Sons, Inc., New York.
10. Heyder, J. , (2004). Deposition of Inhaled Particles in the
Human Respiratory Tract and Consequences for Regional Targeting in Respiratory Drug Delivery. Proc, Am, Thorac, Soc, 1, 315-320.
11. Hussain, M. , Madl, P, , & Khan, A. (2011). Lung deposition predictions of airborne particles and the emergence of contemporary diseases Part-I. theHealth 2, 51-59.
12. Oberddrster, G. , Oberdorster, E . , & Oberdorster, J. (2005).
Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environmental Health Perspectives. 113: 823 - 839.
13. Wong, В . A. (2007). Inhalation Exposure Systems: Design,
Methods and Operation. Toxicologic Pathology 35, 3-14.
14. Jaques, R.,Ά., & Kim, C.S. (2000) . Measurement of total lung deposition of inhaled ultrafine particles in healthy men and women. Inhalation Toxicology. 12, 715-731.
15. Серебренников Б . В., Вельяминов А. и др. Генератор
аэрозолей, Полезная модель патент RU Е8 105564, М.ПК AQ1G15/Q0, опубл. 20.06.2011
16. Стеркин Ю. И., Окуневский М, Б., Москалев Е. В., Электронный ингалятор, Авторское свидетельство В 2014135145/12, МПК А61М
11/00, опубл . 10.10.2015
17. Rabinowitz, J. D. , М. Wensley, Р. Lloyd, D, Myers, W. Shen,
A. Lu, C. Hodges, R. Hale, D. Mufson, and A. Zaffaroni . (2004)
Fast onset medications through thermally generated aerosols.
The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics 303: 769-775. . Dubtsov, S. , Ovchinnikova, T. , Valiulin, S . ,
Figure imgf000010_0001
Manninen, H.E. , Aalto, P. P, , Petaja, T , (2017) Laboratory verification of Aerosol Diffusion Spectrometer and the application to ambient measurements of new particle formation, Journal of Aerosol Science, 105: 10 - 23.

Claims

Формула изобретения
Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля, включающий подачу подогретого воздуха на исходную субстанцию лекарственного средства, испарение исходной субстанции лекарственного средства с последующей нуклеацией полученного пересыщенного пара и подачу в легкие пациента в виде аэрозоля, отлшгазшршет т®п, что исходная субстанция лекарственного средства выполнена в виде многослойной таблетки, изготовленной с помощью пресс-формы, при этом в матрицу пресс-формы помещают с чередованием дозированное количество лекарственного средства и инертного носителя, затем прессуют при давлении в диапазоне от О ,5 до 20 атм,
PCT/EA2018/000008 2017-12-26 2018-12-24 Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля WO2019129339A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG11202005026TA SG11202005026TA (en) 2017-12-26 2018-12-24 A method of generation of pharmaceutical substances into an aerosol.
EP18896118.9A EP3733165A4 (en) 2017-12-26 2018-12-24 PROCESS FOR MANUFACTURING A MEDICINAL PRODUCT IN AEROSOL FORM

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201800051A EA037169B1 (ru) 2017-12-26 2017-12-26 Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля
EA201800051 2017-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019129339A1 true WO2019129339A1 (ru) 2019-07-04

Family

ID=66998701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EA2018/000008 WO2019129339A1 (ru) 2017-12-26 2018-12-24 Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3733165A4 (ru)
EA (1) EA037169B1 (ru)
SG (1) SG11202005026TA (ru)
WO (1) WO2019129339A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116440002B (zh) * 2023-06-16 2023-09-15 云南艾柯生物科技有限公司 一种基于中药组合物的鼻炎喷剂制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6694975B2 (en) * 1996-11-21 2004-02-24 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US20110056492A1 (en) * 2008-02-18 2011-03-10 Philip Worth Longest Effective delivery of nanoparticles and micrometer-sized pharmaceutical aerosols to the lung through enhanced condensational growth
RU105564U1 (ru) 2010-07-29 2011-06-20 Федеральное государственное учреждение "33 Центральный научно-исследовательский испытательный институт Министерства обороны Российской Федерации" Генератор аэрозолей
US20140338686A1 (en) * 2012-01-03 2014-11-20 Philip Morris Products S.A. Aerosol generating device and system with improved airflow

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
DE4436854A1 (de) * 1994-10-15 1996-04-18 Ggu Gesundheits Umweltforsch Arzneistoff-Vorrat zur mechanischen Freisetzung von lungengängigen Wirkstoff-Aerosolen für die inhalative Applikation von Arzneistoffen
US6131570A (en) * 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19945155A1 (de) * 1999-09-21 2001-06-28 Medsym Aerzteservice Informati Verfahren zur Herstellung eines Medikaments
DE102007058112A1 (de) * 2007-12-03 2009-06-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator mit Wirkstofftablette

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6694975B2 (en) * 1996-11-21 2004-02-24 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US20110056492A1 (en) * 2008-02-18 2011-03-10 Philip Worth Longest Effective delivery of nanoparticles and micrometer-sized pharmaceutical aerosols to the lung through enhanced condensational growth
RU105564U1 (ru) 2010-07-29 2011-06-20 Федеральное государственное учреждение "33 Центральный научно-исследовательский испытательный институт Министерства обороны Российской Федерации" Генератор аэрозолей
US20140338686A1 (en) * 2012-01-03 2014-11-20 Philip Morris Products S.A. Aerosol generating device and system with improved airflow

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGU, R.U.UGWOKE, M.I.ARMAND, M.KINGET, R.VERBEKE, N.: "The lung as a route for systemic delivery of therapeutic proteins and peptides", RESPIR. RES., vol. 2, 2001, pages 198 - 209, XP021021424, DOI: 10.1186/rr58
BAILEY, M.M.BERKLAND, C.J.: "Nanoparticle Formulations in Pulmonary Drug Delivery", MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, vol. 29, 2009, pages 196 - 212, XP055354839, DOI: 10.1002/med.20140
DUBTSOV, S.OVCHINNIKOVA, T.VALIULIN, S.CHEN, X.MANNINEN, H.E.AALTO, P.P.PETAJA, T.: "Laboratory verification of Aerosol Diffusion Spectrometer and the application to ambient measurements of new particle formation", JOURNAL OF AEROSOL SCIENCE, vol. 105, 2017, pages 10 - 23, XP029896474, DOI: 10.1016/j.jaerosci.2016.10.015
EDWARDS, D.A.VALENTE, A.X.MAN, J.TSAPIS, N.: "Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology", 2003, CRC PRESS, article "Recent Advances Related to the Systemic Delivery of Therapeutic Molecules by Inhalation", pages: 541 - 550
GAGNADOUX, F.PAPE, A.L.LEMARIE, E.LERONDEL, S.VALO, I.LEBLOND, V.RACINEUX, J.-L.URBAN, T.: "Aerosol delivery of chemotherapy in an orthotopic model of lung cancer", EUR. RESPIR. J., vol. 26, 2005, pages 657 - 661
HEYDER, J.: "Deposition of Inhaled Particles in the Human Respiratory Tract and Consequences for Regional Targeting in Respiratory Drug Delivery", PROC, AM, THORAC, SOC, vol. 1, 2004, pages 315 - 320, XP055047025, DOI: 10.1513/pats.200409-046TA
HINDS, W.C.: "Properties, Behavior, and Measurement of Airborn Particles", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC., article "Aerosol Technology"
HUSSAIN, M.MADL, P.KHAN, A.: "Lung deposition predictions of airborne particles and the emergence of contemporary diseases Part-I", THEHEALTH, vol. 2, 2011, pages 51 - 59
JAQUES, P.,A.KIM, C.S.: "Measurement of total lung deposition of inhaled ultrafine particles in healthy men and women", INHALATION TOXICOLOGY, vol. 12, 2000, pages 715 - 731
LABIRIS, N.R.DOLOVICH, M.B.: "Pulmonary drug delivery. Part I: Physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications", J. CLIN. PHARMACOL., vol. 56, 2003, pages 588 - 599, XP002735434, DOI: 10.1046/j.1365-2125.2003.01892.x
LAUBE, B.L.: "The Expanding Role of Aerosols in Systemic Drug Delivery, Gene Therapy, and Vaccination", RESPIRATORY CARE, vol. 50, 2005, pages 1161 - 1176
OBERDORSTER, G.OBERDORSTER, E.OBERDORSTER, J.: "Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles", ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES, vol. 113, 2005, pages 823 - 839, XP002464362
ONISCHUK AA ET AL.: "Generation, inhalation delivery and anti-hypertensive effect of nisoldipine nanoaerosol", JOURNAL OF AEROSOL SCIENCE, vol. 78, 2014, pages 41 - 54, XP029088508, Retrieved from the Internet <URL:file:///D:/skolkovo/onischuk2014.pdf> [retrieved on 20190424], doi:10.1016/j.jaerosci.2014.08.004 *
PATTON, J.S.FISHBURN, C.S.WEERS, J.G.: "The Lungs as a Portal of Entry for Systemic Drug Delivery", PROC. AM. THORAC. SOC., vol. 1, 2004, pages 338 - 344
RABINOWITZ, J. D.M. WENSLEYP. LLOYDD. MYERSW. SHENA. LUC. HODGESR. HALED. MUFSONA. ZAFFARONI: "Fast onset medications through thermally generated aerosols", THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 309, 2004, pages 769 - 775
RUGE, C.A.KIRCH, J.LEHR, C.-M.: "Pulmonary drug delivery: from generating aerosols to overcoming biological barriers - therapeutic possibilities and technological challenges", THE LANCET RESPIRATORY MEDICINE, vol. 1, 2013, pages 402 - 413, XP009513988, DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70072-9
See also references of EP3733165A4 *
WONG, B.A.: "Inhalation Exposure Systems: Design, Methods and Operation", TOXICOLOGIC PATHOLOGY, vol. 35, 2007, pages 3 - 14

Also Published As

Publication number Publication date
EA037169B1 (ru) 2021-02-15
SG11202005026TA (en) 2020-07-29
EP3733165A4 (en) 2021-09-08
EA201800051A1 (ru) 2019-06-28
EP3733165A1 (en) 2020-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thakur et al. Patented therapeutic drug delivery strategies for targeting pulmonary diseases
Scheuch et al. Novel approaches to enhance pulmonary
Dong et al. Numerical comparison of nasal aerosol administration systems for efficient nose-to-brain drug delivery
US8479728B2 (en) Effective delivery of nanoparticles and micrometer-sized pharmaceutical aerosols to the lung through enhanced condensational growth
Longest et al. Efficient nose-to-lung (N2L) aerosol delivery with a dry powder inhaler
Pohlmann et al. A novel continuous powder aerosolizer (CPA) for inhalative administration of highly concentrated recombinant surfactant protein-C (rSP-C) surfactant to preterm neonates
Javadzadeh et al. Therapeutic nanostructures for pulmonary drug delivery
Lee et al. Dry powder inhaler for pulmonary drug delivery: human respiratory system, approved products and therapeutic equivalence guideline
Dandekar et al. Pulmonary targeting of nanoparticle drug matrices
Zarogoulidis et al. Experimentation with inhaled bronchodilators and corticosteroids
Frijlink et al. Trends in the technology-driven development of new inhalation devices
Onischuk et al. Analgesic effect from ibuprofen nanoparticles inhaled by male mice
Wachtel Respiratory drug delivery
R. Sosnowski Selected engineering and physicochemical aspects of systemic drug delivery by inhalation
Pal et al. The Comprehensive Review: Exploring Future Potential of Nasopulmonary Drug Delivery Systems for Nasal Route Drug Administration
WO2019129339A1 (ru) Способ генерации лекарственного средства в виде аэрозоля
Valente et al. Recent advances in the development of an inhaled insulin product
Gangurde et al. Approaches and devices used in pulmonary drug delivery system: a review
Shetty et al. Advancements in dry powder inhaler
Noymer et al. Pulmonary delivery of therapeutic compounds for treating CNS disorders
Sosnowski Towards More Precise Targeting of Inhaled Aerosols to Different Areas of the Respiratory System
Brandimarte et al. Nebulization of pharmacological solutions with an innovative medical device based on microvaporization
Tangri et al. Approaches to pulmonary drug delivery systems
Sosnowski Inhalation as a means of systemic drug delivery
Brunaugh et al. Pulmonary drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18896118

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018896118

Country of ref document: EP

Effective date: 20200727