WO2018043824A1 - 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법 및 진단키트 - Google Patents

뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법 및 진단키트 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a method for diagnosing depression, and more particularly, to a diagnostic method and a diagnostic kit for predicting depression after stroke by analyzing the concentration of a specific biomarker in the blood of a patient who has a stroke.
  • Post-stroke depression is a common and detrimental complication associated with poor function recovery and increased mortality after stroke.
  • PSD Post-stroke depression
  • IL interleukin
  • TNF tumor necrosis factor
  • IFN interferon
  • IL-6 and IL-18 are involved in neurotransmitter metabolism (Anisman et al., 2002) and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, such as the serotonin system. It interacts with pathophysiological factors associated with depression, such as neuroendocrine function (Turnbull and Rivier, 1999).
  • HPA hypothalamic-pituitary-adrenal
  • IL-6 is a potent stimulator of HPA axis activity, contributing to the regulation of HPA in depressive patients (Turnbull and Rivier, 1999).
  • IL-18 induces the expression of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and increases tryptophan metabolism, which reduces the availability of serotonin and increases the metabolism of neurotoxics through the kynurenine pathway ( Maes et al., 2002); These processes can indirectly cause depression.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • IL-6 and IL-18 mediate acute and delayed inflammatory responses after stroke, respectively (Spalletta et al., 2006), and are associated with stroke severity and poor prognosis (Spalletta et al., 2013).
  • the prognosis of strokes such as disorder of daily living, is known to be an important risk factor for PSD (Kutlubaev and hackett, 2014).
  • PSD low-doleamine 2,3-dioxygenase
  • statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reduction inhibitors), which are widely prescribed for the prevention of primary and secondary strokes by reducing lipids, are known to have anti-inflammatory effects. It is thought to be suppressed.
  • statins 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reduction inhibitors
  • IL-6 and IL-18 which are associated with the induction of acute and delayed neuroinflammatory inflammation, are not only significantly associated with post-stroke depression, but also after stroke
  • the present invention was completed by revealing that these concentrations interact with statins in the onset of depression.
  • an object of the present invention is a stroke that can be diagnosed by predicting the onset of chronic depression as well as acute depression of a patient after a stroke by analyzing one or more of IL-6 and IL-18 concentrations in the blood of a patient having a stroke. It is to provide a post-depression diagnosis method.
  • Another object of the present invention is to analyze the interaction of IL-6 concentration and statin use in the blood of a patient who has a stroke in consideration of the effect of statin use on post-stroke depression, and to determine whether post-stroke depression is caused by stroke. It is to provide a method for diagnosing post-stroke depression that can be diagnosed accurately.
  • Another object of the present invention can be diagnosed by predicting the onset of acute depression as well as chronic depression after stroke by measuring the concentration of one or more of IL-6 and IL-18 in the blood of a patient who has a stroke. It is to provide a diagnostic kit for post-stroke depression that can be clinically useful because it can prevent depression of stroke patients.
  • the present invention provides a measuring step of measuring the concentration of one or more of IL-6 and IL-18 in the blood of a patient having a stroke; And a diagnosis step of determining whether depression occurs by comparing each reference concentration corresponding to at least one of the measured IL-6 concentration and IL-18 concentration.
  • the probability of developing acute depression is more than 60%, the chance of developing chronic depression is more than 54%.
  • the probability of developing acute depression is not less than 59%, and the chance of not developing chronic depression is not less than 56%.
  • the baseline concentration compared to the measured IL-6 concentration is 16.1 pg per ml of serum.
  • the probability of developing acute depression is more than 60%, the chance of developing chronic depression is more than 52%.
  • the incidence of acute depression is greater than 71%, and the incidence of chronic depression is 58 More than%
  • the probability of developing acute depression is not less than 61%, the probability of not developing chronic depression is more than 59%.
  • the probability of developing acute depression is 66% or more, and chronic depression is There is more than 64% chance of not developing it.
  • the baseline concentration compared to the measured IL-18 concentration is 265.1 pg per ml of serum.
  • the present invention comprises a measurement step of measuring the IL-6 concentration in the blood of a patient having a stroke; A drug investigation step of investigating whether the patient used statins; And a diagnostic step of determining whether depression occurs by comparing the measured IL-6 concentration and the reference concentration.
  • the patient does not use a statin in the drug investigation step, if it is found that the patient does not use a statin in the drug investigation step, if the measured IL-6 concentration in the diagnostic step is above the reference concentration, the probability of acute depression is greater than 71%, Chance of developing chronic depression is more than 79%.
  • the probability of developing acute depression is 71%. It is more than 82% of the chances of developing chronic depression.
  • the baseline concentration compared to the measured IL-6 concentration is 18.3 pg per ml of serum.
  • the statin in the drug investigation step when the patient is found to use the statin in the drug investigation step, if the measured IL-6 concentration is above the reference concentration is diagnosed as acute depression.
  • the present invention is a post-stroke depression depression comprising at least one of IL-6 measuring means for measuring the serum IL-6 concentration in the blood of the patient and IL-18 measuring means for measuring the serum IL-18 concentration in the blood of the patient Provide a diagnostic kit.
  • the present invention has the following effects.
  • the post-stroke depression diagnosis method predicts the onset of chronic depression as well as acute depression of the patient after the stroke through the analysis of one or more of the IL-6 concentration and IL-18 concentration in the blood of the patient with a stroke Diagnosis can be made.
  • statin use in consideration of the effect of statin use on post-stroke depression through the analysis of the interaction of IL-6 concentration and statin use in the blood of patients with stroke After the depression can be diagnosed more accurately.
  • the diagnostic kit for depression after stroke according to the present invention, by measuring one or more concentrations of IL-6 and IL-18 in the blood of a patient who has a stroke, it is possible to predict whether acute depression and chronic depression can occur after a stroke. Because it can be diagnosed by the patient can prevent the depression of stroke patients proactively and has clinical usefulness.
  • 1 is a graph showing serum concentrations of IL-6 and IL-18 according to statin use and depressive disorders at baseline and follow-up after stroke.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of sensitivity and specificity analysis of the correlation between the concentration of IL-6 and IL-18 and the PSD regardless of statin use at baseline and follow-up after stroke.
  • 3 is a graph showing the results of sensitivity and specificity analysis on the correlation between the concentration of IL-6 and IL-18 and PSD in consideration of statins at baseline and follow-up after stroke.
  • statins Without the use of statins, predictability of PSD development was improved. In other words, if the IL-18 concentration measured in patients without statin is above the standard concentration, the probability of developing acute depression is more than 71%, the probability of developing chronic depression is more than 58%, and the measured IL-18 concentration is based on Under-concentration was 66% more likely to not develop acute depression, and 64% more likely not to develop chronic depression.
  • the acute phase means a period within 2 weeks from the time the stroke occurs
  • the reference point means a certain time point in which the concentration of IL-6 and / or IL-18 is measured in the acute phase
  • chronic period refers to a follow-up observation point that is one year after the starting point or reference point.
  • acute depression refers to depression that occurs within two weeks of the onset of stroke
  • chronic depression refers to depression observed one year after stroke regardless of onset. do.
  • the post-stroke depression diagnosis method in consideration of the use of statins is a measuring step of measuring the IL-6 concentration in the blood of a patient having a stroke; A drug investigation step of investigating whether the patient used statins; And a diagnosis step of determining whether depression occurs by comparing the measured IL-6 concentration and the reference concentration.
  • statins in diagnosing PSD in the present invention is a drug which is generally used to help prevent cardiovascular disease and exert its anti-lipid properties as well as its anti-inflammatory effect. This is because anti-inflammatory mechanisms may affect inflammatory cytokines, especially IL-6.
  • the probability of developing acute depression is greater than 71%, and the possibility of developing chronic depression is more than 79%. It was. On the other hand, if the measured IL-6 concentration was lower than the standard concentration, the probability of developing acute depression was not less than 71%, and the probability of not developing chronic depression was more than 82%.
  • the post-stroke depression diagnosis kit of the present invention includes IL-6 measuring means for measuring serum IL-6 concentration in the blood of the patient. If necessary, further comprises an IL-18 measuring means for measuring the serum IL-18 concentration in the patient's blood. However, if PSD is diagnosed by considering whether statin is used in stroke patients, the accuracy of diagnosis can be further improved.
  • statins atorvastatin, florvasatin, lovastatin, mevastatin, pravastatin and subvastatin.
  • Statin use was examined at baseline and at 1 year follow-up. Statin use was also included during the follow-up period to account for the effect of statin use for one year on covariate correction for statin use.
  • Cytokine concentrations were measured at baseline, not at follow-up. It was measured in fasting venous blood within 2 weeks after stroke. Serum concentrations of IL-6 and IL-18 were measured using solid phase sandwich enzyme immunoassay (ELISA) kits (Invitrogen, Camaro, CA, USA) according to manufacturer's specifications. In order to minimize assay variation, all samples were analyzed on the same day in any order by technicians who do not know the clinical diagnosis. The lowest detection limit was 103.28 pg / ml for IL-18 and 1.61 PG / ml for IL-6. Intra analysis coefficient was ⁇ 7%.
  • ELISA solid phase sandwich enzyme immunoassay
  • Exposure parameters were IL-6 concentration, IL-8 concentration, and statin use at baseline.
  • the outcome variable was PSD state at baseline and follow-up.
  • Covariates included sociodemographic and clinical characteristics at baseline.
  • Socio-demographic and clinical characteristics were compared between PSD and non-PSD groups at baseline using either t-test or chi-square ( ⁇ 2 ) test, depending on the variables.
  • IL-6 and IL-18 concentrations and statin use evaluated at baseline were compared according to PSD status at the two test points using the t-test and ⁇ 2 test.
  • the individual effects of IL-6, IL-18 and statin use on the PSD were evaluated using a multivariate logistic regression model after correction for baseline characteristics found to be associated with PSD (p ⁇ 0.1).
  • Table 2 shows that the association between IL-18 and PSD at 1 year follow-up showed borderline significance, but at both tests PSD was associated with higher IL-6 and IL-18 concentrations. At both tests, the individual effects of IL-6 and IL-18 on PSD were significant even after correction for covariates. On the other hand, statin use was only significantly associated with PSD at 1 year of follow-up, and similar effects of statins on PSD remained after correction.
  • FIG. 1 The relationship between PSD and IL-6 and IL-18 concentrations according to statin use at two test time points was analyzed and the results are shown in FIG. 1.
  • P-values between the non-depressive group and the depression group were obtained using a logistic regression test after correction for age, US National Institutes of Health stroke scale score, history of depression and stroke, and stroke location.
  • the interaction between statins and the concentrations of IL-6 and IL-18 on the depressive state was obtained using the same calibration model.
  • Antidepressants were given to 10 patients (3.5%). After excluding patients taking antidepressants, no substantial difference was found in any of the analytical models (data not shown). However, it is important to consider the low statistical power due to the low frequency of antidepressant use.
  • the sensitivity and specificity of the correlation between the concentration of IL-6 and IL-18 and the PSD were analyzed regardless of the use of statins at both time points, and the results are shown in FIG. 2.
  • the sensitivity and specificity of the association between the concentration of IL-6 and IL-18 and the PSD were analyzed in patients who did not use statins in consideration of statin use, and the results are shown in FIG. 3.
  • statins shown in FIG. 3 the significance of the association between high cytokine concentrations above the reference level and depressive disorders is higher in sensitivity and specificity in those who do not use statins. Able to know.
  • the usefulness of the present invention is that if the doctor is aware of the effects of IL-6 and IL-18 concentrations and statin use on post-stroke depression, the stroke can be more focused on depression in the acute as well as the chronic phase of stroke. It can be said that it is possible to prevent the onset of post-depression or proactive treatment at the onset. That is, the depression accompanying stroke leads to a very high disease burden and makes treatment difficult.
  • IL-6 concentration and IL-18 concentration are measured at baseline in consideration of statin use of a patient having a stroke. Just by doing so can enable more intensive interventions in the prevention and / or management of stroke-related depression in the acute phase of the stroke as well as in the chronic phase.

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Abstract

본 발명은 우울증발병여부진단방법에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액내 특정 바이오마커의 농도를 분석하여 뇌졸중후 우울증발병여부를 예측하는 진단방법 및 진단키트에 대한 것이다.

Description

뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법 및 진단키트
본 발명은 우울증발병여부진단방법에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액내 특정 바이오마커의 농도를 분석하여 뇌졸중후 우울증발병여부를 예측하는 진단방법 및 진단키트에 대한 것이다.
뇌졸중후 우울증(PSD)은 뇌졸중 이후 불량한 기능 회복 및 사망률 증가와 관련된 흔하고 해로운 합병증이다. PSD기저의 생물학적 기전에 대한 연구들은 허혈성 뇌영역에서 발생된 증가된 염증성사이토카인의 농도가 PSD의 병인에 기여한다는 염증 가설을 지지한다. 뇌졸중 후 일 년동안의 사이토카인 변화를 조사한 최근의 사람대상 연구는 인터루킨(IL)-6, IL-10, 종양 괴사 인자(TNF)-α, 인터페론(IFN)- γ 와 같은 사이토카인 뿐 아니라 IL-6/IL-10 및 TNF-α/IL-10의 비율의 유의한 증가를 발견했다(Su et al., 2012). 이러한 결과는 면역 불균형이 사이토카인 농도의 변화를 유도하고 PSD의 발병에 역할을 한다는 것을 강하게 제안한다.
유사하게, 뇌졸중 급성기 동안 특정 사이토카인의 증가는 우울증의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어, IL-6 농도의 증가가 PSD와 연관된다는 것이 횡적연구에서 보고되었고(Spalletta 등., 2013), IL-18 농도의 증가는 6~18개월의 PSD와 관련된다는 것이 종적연구에서 보고되었다(Yang et al., 2010).
이러한 연관성을 설명가능한 다양한 기전은 다음과 같다 첫째, IL-6 및 IL-18은 세로토닌 시스템과 같은 신경 전달 물질 대사(Anisman et al., 2002 ) 및 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축 내에서 신경내분비기능(Turnbull과 Rivier, 1999)과 같은 우울증과 관련된 병태 생리학적 요인과 상호 작용한다. IL-6은 HPA 축 활성의 강력한 자극제로, 우울증 환자에서 HPA의 이상조절에 기여한다(Turnbull과 Rivier, 1999). 또한, IL-18은 인돌아민(indoleamine) 2,3-디옥시게나제(IDO)의 발현을 유도하고 트립토판 대사를 증가시켜 세로토닌의 가용성을 감소시키고 kynurenine 통로를 통해 신경독성물질의 대사를 증가시킨다(Maes et al., 2002); 이들 과정은 간접적으로 우울증의 원인이 될 수 있다. 둘째, IL-6 및 IL-18은 각각 뇌졸중 후 급성 및 지연된 염증반응을 중재하고(Spalletta 등, 2006), 뇌졸중의 심각도 및 나쁜 예후와 관련 된다(Spalletta 등, 2013). 또한, 일상생활수행장애와 같은 뇌졸중의 예후는 PSD에 대한 중요한 위험인자로 알려져 있다(Kutlubaev과 Hackett, 2014). 따라서 이들 사이토카인 모두는 그 기저의 메커니즘이 아직 명확하게 밝혀지지는 않았지만, 일상생활수행장애와 PSD 사이의 관계를 중재한다고 생각해 볼 수 있다.
그러나, PSD 및 사이토카인의 변화 사이의 관계는 연구 디자인, 연구된 뇌졸중 후의 시기등의 차이 및 작은 샘플크기 등의 한계로 인해 일관적으로 관찰되지 않았다.
한편, 지질 을 감소시키는 역할로 뇌졸중의 일차 및 이차 예방을 위해 널리 처방되는 스타틴(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원 억제제)은 항염증 효과가 있는 것으로 알려져, 우울증의 발생을 억제할 것으로 생각된다. 그러나 PSD의 병태 생리에서 스타틴의 항염증 특성을 고려하여 진행된 연구는 아직 없다.
본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 연구 노력한 결과, 각각 급성 및 지연 신경염증의 유도와 관련되어 있는 IL-6 및 IL-18이 뇌졸중후 우울증발병여부와 유의한 연관성이 있을 뿐만 아니라 뇌졸중후 우울증발병에 이들 농도와 스타틴의 상호작용이 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액 중 IL-6농도 및 IL-18 농도 중 하나 이상의 분석을 통해 뇌졸중후 환자의 급성기우울증은 물론 만성기우울증의 발병여부를 예측하여 진단할 수 있는 뇌졸중후 우울증진단방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액 중 IL-6농도와 스타틴 사용의 상호작용의 분석을 통해 뇌졸중후 우울증에 미치는 스타틴 사용의 효과를 고려하여 스타틴 사용에 따른 뇌졸중후 우울증발병여부를 보다 정확하게 진단할 수 있는 뇌졸중후 우울증진단방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액 중 IL-6농도 및 IL-18 농도 중 하나 이상의 농도를 측정하는 것만으로 뇌졸중후 급성기우울증은 물론 만성기우울증의 발병여부를 예측하여 진단할 수 있으므로 뇌졸중 환자의 우울증을 선제적으로 예방할 수 있어 임상적 유용성을 갖는 뇌졸중후 우울증 진단키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 뇌졸증이 발생된 환자의 혈액 중 IL-6 및 IL-18 중 하나 이상의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 측정된 IL-6 농도 및 IL-18 농도 중 적어도 어느 하나와 대응되는 각각의 기준농도를 비교하여 우울증발병여부를 판단하는 진단단계;를 포함하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 60%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 54%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 59%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 56%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 측정된 IL-6 농도와 비교되는 기준농도는 혈청 1ml당 16.1pg이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 60%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 52%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 71%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 58%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 61%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 59%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 66%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 64%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 측정된 상기 IL-18농도와 비교되는 기준농도는 혈청 1ml당 265.1pg이다.
또한, 본 발명은 뇌졸증이 발생된 환자의 혈액 중 IL-6 농도를 측정하는 측정단계; 상기 환자가 스타틴을 사용했는지 여부를 조사하는 사용약물조사단계; 및 상기 측정된 IL-6 농도와 기준농도를 비교하여 우울증발병여부를 판단하는 진단단계;를 포함하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 사용약물조사단계에서 상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 71%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 79%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 사용약물조사단계에서 상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 71%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 82%이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 측정된 IL-6 농도와 비교되는 기준농도는 혈청 1ml당 18.3pg이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 사용약물조사단계에서 상기 환자가 스타틴을 사용한 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도 이상이면 급성기우울증으로 진단된다.
또한, 본 발명은 환자의 혈액 중 혈청 IL-6농도를 측정하는 IL-6측정수단 및 환자의 혈액 중 혈청 IL-18농도를 측정하는 IL-18측정수단 중 하나 이상을 포함하는 뇌졸중 후 우울증발병여부 진단키트를 제공한다.
본 발명은 다음과 같은 효과를 갖는다.
먼저, 본 발명의 뇌졸중후 우울증진단방법에 의하면 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액 중 IL-6농도 및 IL-18 농도 중 하나 이상의 분석을 통해 뇌졸중후 환자의 급성기우울증은 물론 만성기우울증의 발병여부를 예측하여 진단할 수 있다.
또한, 본 발명의 뇌졸중후 우울증진단방법에 의하면 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액 중 IL-6농도와 스타틴 사용의 상호작용의 분석을 통해 뇌졸중후 우울증에 미치는 스타틴 사용의 효과를 고려하여 스타틴 사용에 따른 뇌졸중후 우울증발병여부를 보다 정확하게 진단할 수 있다.
또한, 본 발명의 뇌졸중후 우울증 진단키트에 의하면 뇌졸중이 발생한 환자의 혈액 중 IL-6농도 및 IL-18 농도 중 하나 이상의 농도를 측정하는 것만으로 뇌졸중후 급성기우울증은 물론 만성기우울증의 발병여부를 예측하여 진단할 수 있으므로 뇌졸중 환자의 우울증을 선제적으로 예방할 수 있어 임상적 유용성을 갖는 다.
본 발명의 이러한 기술적 효과는 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1은 뇌졸중후 기준시점 및 추적관찰시점에서 스타틴 사용여부 및 우울 장애 상태에 따른 IL-6 및 IL-18의 혈청 농도를 도시한 그래프이다.
도 2는 뇌졸중후 기준시점 및 추적관찰시점에서 스타틴 사용과 무관하게 IL-6 및 IL-18의 농도와 PSD의 연관성에 대한 민감도 및 특이도 분석결과그래프이다.
도 3은 뇌졸중후 기준시점 및 추적관찰시점에서 스타틴 사용을 고려한 IL-6 및 IL-18의 농도와 PSD의 연관성에 대한 민감도 및 특이도 분석결과그래프이다.
스타틴을 사용하지 않은 경우에는 PSD 발병가능성에 대한 예측도가 더 향상되었다. 즉, 스타틴을 사용하지 않은 환자를 대상으로 측정된 IL-18 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 71%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 58%이상이며, 측정된 IL-18 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 66%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 64%이상이었다.
여기서, 급성기는 뇌졸중이 발생된 시점에서 2 주이내의 기간을 의미하며, 기준시점은 급성기 중 IL-6 및/또는 IL-18의 농도가 측정되는 일정시점을 의미하고, 만성기는 뇌졸중이 발생된 시점 또는 기준시점에서 1년 이후인 추적관찰시점을 의미한다. 따라서, 급성기우울증은 뇌졸중이 발생된 시점에서 2주 이내의 기간 내에 발병되어 존재하는 우울증을 의미하고, 만성기우울증은 발병시점과 무관하게 뇌졸중발생 후 1년 이후인 추적관찰시점에서 관찰되는 우울증을 의미한다.
다음으로, 스타틴 사용을 고려한 본 발명의 뇌졸중후 우울증 진단방법은 뇌졸증이 발생된 환자의 혈액 중 IL-6 농도를 측정하는 측정단계; 상기 환자가 스타틴을 사용했는지 여부를 조사하는 사용약물조사단계; 및 상기 측정된 IL-6 농도와 기준농도를 비교하여 우울증발병여부를 판단하는 진단단계;를 포함한다.
이와 같이 본 발명에서 PSD를 진단하는데 있어 스타틴의 사용을 고려한 이유는 스타틴이 일반적으로 심혈관질환을 방지하고 자체의 지질 저하 특성뿐만 아니라 항염증 효과를 발휘하는 것을 돕기 위해 사용되는 약물이고, 스타틴과 관련된 소염기전이 염증성 사이토카인 특히 IL-6에 영향을 미칠 수 있다는 것을 밝혔기 때문이다.
따라서, 사용약물조사단계에서 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 진단단계에서 측정된 IL-6 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 71%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 79%이상이었다. 반면, 측정된 IL-6 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 71%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 82%이상이었다.
한편, 사용약물조사단계에서 환자가 스타틴을 사용한 것으로 밝혀진 경우, 진단단계에서 측정된 IL-6 농도가 기준농도 이상이면 급성기우울증으로 진단되었다. 하지만, 뇌졸중 후 1년 후인 추적관찰시점에서는 우울증이 발견되지 않았다.
이러한 결과는 IL-6 및 스타틴 사용의 상호작용이 PSD에 대한 예방효과를 갖는 것을 보여준다. 즉, 기준시점에서 IL-6농도와 PSD의 독립적인 연관성이 스타틴 사용자였던 환자에서 유의하게 남아 있었지만, 뇌졸중의 급성기 동안 뇌졸중 환자에게 스타틴을 사용하게 되면 스타인이 염증성 사이토카인 IL-6에 미치는 영향을 통해 1년 추적관찰시점에서는 PSD가 발현되지 않도록 예방하는데 효과가 있음을 알 수 있기 때문이다.
다음으로, 본 발명의 뇌졸중후 우울증발명여부 진단키트는 환자의 혈액 중 혈청 IL-6농도를 측정하는 IL-6측정수단을 포함한다. 필요한 경우 환자의 혈액 중 혈청 IL-18농도를 측정하는 IL-18측정수단을 더 포함한다. 다만, 뇌졸중 환자에게 스타틴이 사용되었는지 여부를 고려하여 PSD를 진단하게 되면 진단의 정확도를 더 향상시킬 수 있다.
실시예
1. 연구대상
본 연구는 뇌졸중 생존자의 정신건강의학과적 장애를 조사하기 위해 전향적 관찰연구 디자인을 사용한 더 큰 연구의 일환으로 수행되었으며 이는 이전 논문으로 출판된바 있다(Kim et al., 2012), 참가자들은 최근 허혈성 뇌졸중으로 전남 대학교 병원 신경과에 입원했던 모든 환자들 중에서 일관되게 모집했다. 본 연구에 참여하기로 동의한 환자 423명 중, 286명(68 %)이 혈액검사에 동의하였고, 기준시점 샘플을 형성했다. 이들 286 명 중 222명(78 %)이 뇌졸중 후 일 년 까지 추적 관찰되었다. 영상 검사에 의해 진단된 최근 허혈성 뇌졸중 환자 중에서 생명을 위협하는 신체적 질병, 의사소통의 어려움, 신경정신과적 질환이 있는 사람 (치매, 파킨슨 병, 뇌종양, 간질, 정신병 및 약물 의존 등)및 간이정신상태 검사(Folstein et al., 1975) 상의 점수<(16)인 환자들은 제외하였다. 뇌졸중 후 평가는 급성 및 만성상태 동안 모두에서 뇌졸중의 결과를 평가하기 위해 2주 이내 및 뇌졸중 후 일년 시점에 실시하였다. 모든 참가자는 전남대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회의 윤리 승인을 받은 서면 동의서를 작성 제공했다.
2. 우울증 진단 및 공변량
기준시점 및 1년 추적검사시점 모두에서 우울 장애의 진단은 정신질환의 진단 및 통계 편람 제 4 판 (DSM-IV)에 대한 구조화된 진단적 정신과 인터뷰인 Mini-international neuropsychiatric interview (MINI)를 사용하여 평가하였다(Sheehan et al., 1988). 모든 PSD는 메이저와 마이너 우울 장애의 조합으로 정의하였다. 잠재적으로 PSD 또는 사이토카인과 관련된 다음과 같은 인구 통계 학적 및 임상 공변량은 이 분석에서 공변량으로 포함되었다(Kutlubaev과 Hackett, 2014 Yudkin et al., 2001): 연령, 성별, 교육기간, 독거, 항우울제 사용, 우울증과 뇌졸중의 과거력, 미국 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS;. Kasner et al., 1999)을 사용하여 평가한 뇌졸중심각도, 뇌졸중 반구(왼쪽, 오른쪽, 또는 양자)및 위치(전방, 후방, 또는 양자)에 의한 뇌졸중 부위, 체질량 지수, 흡연, 혈관위험인자(고혈압, 당뇨병, 심장병 포함) 및 콜레스테롤 농도(고 및 저밀도 지질 단백질, 트리글리 세라이드 및 총 콜레스테롤을 포함).
3. 스타틴 사용
연구에 참여한 신경과 전문의는 뇌졸중 관리를 위한 가이드라인에 기초하여 환자를 관리하였다(Sacco et al., 2006). 모든 처방 약물과 자가 복용중인 약물(self- medication)은 스타틴(아토르바스타틴, 플로바사틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴 및 수바스타틴)을 포함하여 기록되었다. 스타틴 사용은 기준시점 및 1년 추적관찰시점 모두에서 검사되었다. 스타틴 사용에 대한 공변인 보정시 1년 동안의 스타틴사용의 효과를 고려하기 위하여 추적 기간 동안 스타틴 사용도 포함하여 실시하였다.
4. 사이토카인 농도 측정
사이토카인 농도는 추적관찰시점이 아니라 기준시점에서 측정하였다. 뇌졸중 후 2 주 이내에 금식후 정맥혈에서 측정하였다. IL-6 및 IL-18의 혈청 농도는 제조자의 규격에 따른 고체상 샌드위치 효소 면역 분석법(ELISA)키트 (인비트로젠, 카마릴로, CA, USA)를 사용하여 측정하였다. 분석 편차를 최소화하기 위해, 모든 샘플은 임상적 진단을 알지 못하는 기술자에 의해 임의의 순서로 당일 분석되었다. 가장 낮은 검출 한계는 IL-18에 대해서는 103.28 pg/ml이고, IL-6에 대해서는 1.61 PG/㎖이었다. 인트라 분석 계수는 <7 %이었다.
5. 통계분석
노출 변수는 기준시점에서 IL-6농도, IL-8농도, 및 스타틴 사용 이었다. 결과 변수는 기준시점 및 추적관찰시점에서 PSD 상태였다. 공변인은 기준시점에서 사회 인구학적 및 임상적 특징을 포함했다. 사회 인구학적 및 임상적 특성은 변수에 따라 t-테스트 또는 카이제곱 (χ2) 테스트를 사용하여 기준시점에서 PSD 그룹과 비PSD 그룹에 따라 비교되었다. 또한, 기준시점에서 평가된 IL-6 및 IL-18 농도 및 스타틴 사용은 t-테스트 및 χ2 테스트를 사용하여 두 검사 시점의 PSD 상태에 따라 비교되었다. PSD에 대한 IL-6, IL-18과 스타틴 사용의 개별적 효과는 PSD(p <0.1)와 연관된 것으로 밝혀진 기준시점 특성에 대한 보정 후 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 평가 하였다. 사이토카인 농도와 스타틴 사용 사이의 상호작용이 동일한 회귀 모델을 이용하여 시험되었다. 항우울제 사용이 사이토카인의 농도와 관련되어 있기 때문에(Taraz et al., 2014), 추가적인 민감도 분석이 항우울제를 복용한 참가자를 제외한 후 동일한 분석 방법으로 실시되었다. 모든 통계 분석은 SPSS 21.0 소프트웨어[Chicago, IL, USA]를 사용하여 수행하였다.
6. 결과
(1) 전체 참가자의 인구 통계학적 및 임상적 특성
본 연구에 참여하기로 동의한 423명 중, 286명(68 %)이 기준시점 샘플을 형성했고, 이들 286 명 중 222명(78 %)이 뇌졸중 후 일 년 까지 추적 관찰되었다. 기준시점에서 PSD는 80명(28 %)이 진단되었고, 1년 추적관찰시점에서는 53명(24 %)이 진단되었다. PSD를 가진 사람들은 대체로 더 나이가 많았고, 이전에 우울증과 뇌졸중의 병력있는 경우가 더 많았으며, NIHSS로 측정된 뇌졸중의 심각도가 심각하였으며, 전방 뇌졸중 위치인 경우가 더 많았다(P <0.1).
뇌졸중에 영향을 주는 인구 통계학적 및 임상적 특성을 기준시점에서 조사하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1로부터 알 수 있듯이, 이러한 요소들은 이후의 분석에서 공변인으로 간주되었다. 사이토카인 농도와 관련된 공변인도 사이토카인 및 PSD를 연결하는 요인을 고려하여 분석에 포함되었지만, 하기 표 1로부터 알 수 있듯이 유의한 요인 효과는 발견되지 않았다.
Total participants(N = 286) No PSD(n = 206) Any PSD(n = 80) P-value*
Age, mean (SD) years 64.5(9.5) 63.9(9.5) 66.0(9.3) 0.085
Gender, n (%) male 169(59.1) 124(60.2) 45(56.2) 0.543
Education, mean (SD) year 8.4(5.1) 8.6 (5.0) 8.0(5.1) 0.410
Antidepressant use, n (%) 10(3.5) 5(2.4) 5 (6.2) 0.149
Statin use, n (%) 177(61.9) 129(62.6) 48(60.0) 0.682
Previous depression, n(%) 15(5.2) 6(2.9) 9(11.2) 0.008
Previous stroke, n(%) 28(9.8) 16(7.8) 12(15.0) 0.065
NIHSS, mean (SD) score 3.4(3.2) 3.2(3.2) 3.9(3.0) 0.091
Stroke hemisphere, n (%)
Left 141(49.3) 107(51.9) 34(42.5) 0.322
Right 130(45.5) 88(42.7) 42(52.5)
Bilateral 15(5.2) 11(5.3) 4(5.0)
Stroke location, n (%)
Anterior 165(57.7) 109(52.9) 56(70.0) 0.030
Posterior 72(35.0) 72(35.0) 17(21.2)
Both 25(12.1) 25(12.1) 7(8.8)
Body mass index, mean (SD) kg/m2 24.1(2.8) 24.2(2.8) 23.9(2.9) 0.485
Smoking, n (%) current smoker 44(15.4) 32(15.5) 12(15.0) 0.709
Vascular risk/disease, n (%)
Hypertension 141(49.3) 99(48.1) 42(52.5) 0.500
Diabetes 84(29.4) 58(28.2) 26(32.5) 0.469
Heart disease 27(9.4) 21(10.2) 6(7.5) 0.484
Cholesterol, mean (SD) mg/dL
Total 188.5(38.5) 188.4 (37.0) 188.6 (42.5) 0.971
High-density lipoprotein 45.5 (12.2) 45.3 (11.9) 46.3 (13.0) 0.529
Low-density lipoprotein 122.9 (34.3) 122.9 (33.9) 123.1 (35.5) 0.955
Triglyceride 141.2(89.2) 145.8(93.7) 129.1 (75.6) 0.155
Followed-up at 1 year, n (%) 222 (77.6) 164 (79.6) 58 (72.5) 0.195
*p-values usingt-testsorχ2testsasappropriate.PSD: post-stroke depression, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.
(2) 기준시점 및 추적관찰시점의 관찰결과에 따른 IL-6 및 IL-18의 농도 및 스타틴 사용과 PSD의 연관성 분석
IL-6 및 IL-18의 농도 및 스타틴 사용이 양 검사시점에서 PSD의 존재에 따라 비교되었고 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
표 2는 1년 추적 관찰시점에서 IL-18 및 PSD 사이의 연관성이 경계선적 유의성을 보여주기는 하였으나, 양 검사시점에서 PSD는 더 높은 IL-6 및 IL-18 농도와 연관이 있었음을 보여준다. 양 검사시점에서 PSD에 대한 IL-6 및 IL-18의 개별적 효과는 공변량에 대한 보정 후에도 유의하였다. 한편, 스타틴 사용은 오직 유의하게 1 년 추적시점에서 PSD와 관련되었고, PSD에 대한 스타틴의 유사한 효과는 보정 한 후도 유지되었다.
Depressive disorder at baseline Depressive disorder at follow-up
No(n = 206) Any(n = 80) Statistical coefficient (df)/p-value Statistical coefficient (df)/adjusted p-valuea No(n = 169) Any(n = 53) Statistical coefficient (df)/p-value Statistical coefficient (df)/adjusted p-valuea
Cytokine level, mean (SD) pg/mL
Interleukin 6 16.1 (7.6) 23.2 (18.0) t=-3.408 (90)/0.001 Wald=14.077 (1)/<0.001 16.8 (8.3) 23.1 (19.5) t = -2.307 (58)/0.025 Wald=6.922(1)/0.009
Interleukin 18 270.8 (96.3) 313.6 (104.2) t=-3.186 (134)/0.002 Wald=8.651 (1)/0.003 275.0 (96.3) 305.8 (111.4) t = -1.953 (220)/0.052 Wald=4.944(1)/0.026
Statin use, n (%)
Statin use 129 (62.6) 48 (60.0) χ2=0.168(1)/0.682 Wald=0.429 (1)/0.512 113 (66.9) 24 (45.3) χ2=7.953(1)/0.005 Wald=8.477(1)/0.004
aAdjusted for age, National Institutes of Health Stroke Scale scores, past history of depression and stroke, and stroke location.
(3) 두 검사시점에서 우울 장애 상태와 스타틴 사용에 따른 혈청 인터루킨(IL)-6 및 IL-18 농도의 비교
두 검사 시점에서 스타틴 사용에 따른 IL-6 및 IL-18 농도와 PSD 간의 연관성을 분석하고 그 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1에서 비 우울증 그룹 및 우울증 그룹 사이의 P-값은 연령, 미국 국립 보건원 뇌졸중 척도 점수, 우울증과 뇌졸중에 대한 과거력 및 뇌졸중 위치에 대한 보정 후 로지스틱 회귀 테스트를 사용하여 얻었다. 우울증 상태에 대한 스타틴 및 IL-6 및 IL-18의 농도 사이의 상호작용은 동일한 보정 모델을 사용하여 수득하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 두 사이토카인 농도 및 PSD 간의 유의한 연관성은 스타틴을 사용하지 않은 환자에서 현저하였다. 그러나, 스타틴 사용 그룹에서는 급성 염증 반응과 연관된 IL-6의 농도만이 보정 후 기준시점 PSD에 대한 유의한 효과를 가졌다. 스타틴 사용 그룹의 경우는 IL-18 농도 와 기준시점 PSD 사이에서도 연관성이 없었고, IL-6 및 IL-18 농도와 1년 추적시점에서 PSD 사이의 연관성도 없었다. 또한, PSD에 대한 스타틴 사용과 IL-6 사이의 유의한 상호작용이 1년 시점에서 관찰되었다(Wald 통계=10.50, 자유도=1, 및 P=0.001). 또한 추적관찰시점에서 스타틴 사용의 추가 보정후에도 큰 변화는 관찰되지 않았다.
항우울제는 10명 환자에게 투여되었다(3.5 %). 항우울제를 복용한 환자를 제외한 후에, 어떤 분석 모델에서도 실질적인 차이는 발견되지 않았다(데이터 미도시). 하지만, 항우울제 사용의 낮은 빈도에 의한 낮은 통계적 파워를 고려하는 것이 중요하다.
(4) 민감도 및 특이도 분석
양 검사시점에서 스타틴 사용과 무관하게 IL-6 및 IL-18의 농도와 PSD의 연관성에 대한 민감도 및 특이도가 분석되었고 그 결과를 도 2에 나타내었다. 또한, 스타틴 사용을 고려하여 스타틴이 사용되지 않은 환자를 대상으로 IL-6 및 IL-18의 농도와 PSD의 연관성에 대한 민감도 및 특이도가 분석되었고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 2의 결과로부터, 기준농도 이상의 IL-6 및 IL-18 농도가 독립적으로 뇌졸중 후 급성기(2주 이내) 및 만성기(1 년) 모두에서 우울장애의 존재와 관련되었다는 것을 알 수 있다.
한편, 도 3에 도시된 스타틴 사용을 고려한 추가 분석에서 분명하듯이, 기준농도 이상의 높은 사이토카인 농도와 우울 장애 사이의 연관성에 대한 유의성이 스타틴을 사용하지 않은 사람들에서 더 민감도와 특이도가 높음을 알 수 있다.
이상의 실험결과로부터, 기준농도보다 높은 혈중 IL-6 및/또는 IL-18 농도를 가진 취약 환자가 뇌졸중에 동반된 우울증을 경험할 가능성이 높은 것을 알 수 있으므로, 혈청 IL-6 및 IL-18의 농도 측정은 뇌졸중의 급성기는 물론 만성기에서 우울장애의 위험에 처한 그룹을 식별하는 스크리닝이 가능하고 이를 통해 적절한 치료적 개입이 가능하므로 임상적 유용성이 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 유용성은 의사가 뇌졸중후 우울증에 대한 IL-6농도 및 IL-18농도 및 스타틴 사용의 효과를 인지하고 있는 경우, 뇌졸중의 급성기는 물론 만성기에서도 우울증에 더 초점을 맞출 수 있어 뇌졸중후 우울증 발병을 예방하거나 발병초기에 선제적으로 치료행위가 가능한 것에 있다할 것이다. 즉, 뇌졸중에 동반된 우울증이 매우 높은 질병 부담을 이끌어 내고, 치료를 어렵게 하는데, 본 발명에 의하면 뇌졸중이 발생한 환자의 스타틴 사용여부를 고려하여 기준시점에서 IL-6 농도 및 IL-18 농도를 측정하는 것만으로, 뇌졸중의 급성기는 물론 만성기에서 뇌졸중에 동반된 우울증의 예방 및/또는 관리에 더 집중적인 개입을 가능하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (15)

  1. 뇌졸증이 발생된 환자의 혈액 중 IL-6 및 IL-18 중 하나 이상의 농도를 측정하는 측정단계; 및
    상기 측정된 IL-6 농도 및 IL-18 농도 중 적어도 어느 하나와 대응되는 각각의 기준농도를 비교하여 우울증발병여부를 판단하는 진단단계;를 포함하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 60%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 54%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 59%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 56%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 IL-6 농도와 비교되는 기준농도는 혈청 1ml당 16.1pg인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 60%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 52%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 71%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 58%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 61%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 59%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-18 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 66%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 64%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  9. 제 1 항, 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 상기 IL-18농도와 비교되는 기준농도는 혈청 1ml당 265.1pg인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  10. 뇌졸증이 발생된 환자의 혈액 중 IL-6 농도를 측정하는 측정단계;
    상기 환자가 스타틴을 사용했는지 여부를 조사하는 사용약물조사단계; 및
    상기 측정된 IL-6 농도와 기준농도를 비교하여 우울증발병여부를 판단하는 진단단계;를 포함하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 사용약물조사단계에서 상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도이상이면 급성기우울증발병가능성이 71%이상이고, 만성기우울증 발병가능성은 79%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 사용약물조사단계에서 상기 환자가 스타틴을 사용하지 않은 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도미만이면 급성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 71%이상이고, 만성기우울증이 발병되지 않을 가능성은 82%이상인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 IL-6 농도와 비교되는 기준농도는 혈청 1ml당 18.3pg인 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 사용약물조사단계에서 상기 환자가 스타틴을 사용한 것으로 밝혀진 경우, 상기 진단단계에서 상기 측정된 IL-6 농도가 기준농도 이상이면 급성기우울증으로 진단되는 것을 특징으로 하는 뇌졸중후 우울증발병여부 진단방법.
  15. 환자의 혈액 중 혈청 IL-6농도를 측정하는 IL-6측정수단 및 환자의 혈액 중 혈청 IL-18농도를 측정하는 IL-18측정수단 중 하나 이상을 포함하는 뇌졸중 후 우울증발병여부 진단키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BENSIMON ET AL.: "Kynurenine and Depressive Symptoms in a Poststroke Population", NEUROPSYCHIATRIC DISEASE AND TREATMENT, vol. 10, 2014, pages 1827 - 1835, XP055472271 *
KANG ET AL.: "Effects of Interleukin-6, Interleukin-18, and Statin Use, Evaluated at Acute Stroke, on Post-Stroke Depression During 1 -Year Follow-Up", PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY, vol. 72, 2 July 2016 (2016-07-02), pages 156 - 560, XP029695584 *
PEDROSO ET AL.: "Post Stroke Depression: Clinics, Etiopathogenesis and Therapeutics", ARCHIVES OF CLINICAL PSYCHIATRY, vol. 42, no. 1, 2015, pages 18 - 24, XP055472265 *
S AKURAI ET AL.: "Effects of Early Statin Treatment on Inflammatory Biomarkers and Clinical Deterioration in Patients with Acute Ischemic Stroke", CLINICAL NEUROLOGY, vol. 51, 2011, pages 6 - 13 *
YANG ET AL.: "The Serum Interleukin-1 8 Is a Potential Marker for Development of Post-Stroke Depression", NEUROLOGICAL RESEARCH, vol. 32, 2010, pages 340 - 346 *

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