WO2017198201A1 - Crystalline form, salt and complex of dihydropyrimidine derivative, and uses thereof in medicine - Google Patents

Abstract

Disclosed are salts of dihydropyrimidine derivative and uses thereof in medicine. Specifically, it relates to citric acid complex, acid addition salt of 3-((R)-4-(((R)-6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholin-2-yl)propanoic acid or tautomer thereof, or crystalline form thereof, and pharmaceutically compositions thereof.

Description

CRYSTALLINE FORM, SALT AND COMPLEX OF DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE, AND USES THEREOF IN MEDICINE

RELATED APPLICATION

This application claims priority and benefits of Chinese Patent Application No. 201610333180.4, filed with State Intellectual Property Office on 19 May 2016, the entire content of which is incorporated herein by reference.

FIELD

The present invention belongs to the field of medicine. Specifically, it relates to a variety of solid forms of 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) or tautomer (Ia) thereof, such as complex, acid addition salt, crystalline form and pharmaceutically composition thereof. Further more, it relates to the uses of solid forms and pharmaceutically compositions thereof in the manufacture of a medicament, especially in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening hepatitis B virus (HBV) infection.

BACKGROUND

The hepatitis B virus (HBV) belongs to the family of hepadnaviridae. It can cause acute and/or persistent or progressive chronic diseases. Many other clinical manifestations in the pathological morphology can be also caused by HBV—in particular chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinogenesis. Additionally, coinfection with hepatitis D virus may have adverse effects on the progress of the disease.

The conventional medicaments approved to be used for treating chronic hepatitis are interferon and lamivudine. However, the interferon has just moderate activity but has an adverse side reaction. Although lamivudine has good activity, its resistance develops rapidly during the treatment and relapse effects often appear after the treatment has stopped. The IC₅₀ value of lamivudine (3-TC) is 300 nM (Science, 2003, 299, 893-896) .

Deres, et al., have reported heteroaryl-substituted dihydropyrimidine (HAP) compounds including Bay41-4109 and Bay39-5493, and these compounds play a role in blocking HBV replication by preventing the proper formation of viral core particles  (nucleocapsids) . It has been demonstrated that Bay41-4109 has a better drug metabolic properties in clinical study (Science, 2003, 299, 893-896) . The study of these compounds' mechanism indicated that through reacting with 113-143 amino acid residues of a core protein, heteroaryl-substituted dihydropyrimidine compounds have changed the angle between dimers which can form nucleocapsids, and thus led to forming unstably expanded nucleocapsids, which accelerate the degradation of the core protein (Biochem. Pharmacol, 2003, 66, 2273-2279) .

Patent applications WO 2014029193 and CN 201310373003.5 have disclosed a number of dihydropyrimidine compounds which have the effect of blocking replication of HBV virus, wherein the compounds of formula (II) and (IIa) have better activity,

Patent application WO 2015144093 have disclosed preparation methods of compound having formula (I) or (Ia) , and obtained optically pure stereoisomers. The stereoisomer having Formula (I) or (Ia) have better activity than the racemic compound having formula (II) or (IIa) , as well as the pharmacokinetic parameters and the stability of liver microsome thereof also have significant differences compared to the racemic compound having formula (II) or (IIa) .

During the process of preparing compound named 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2- bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) or tautomer (Ia) thereof, it was found that the compound was a foamy solid with poor flowability, and had a certain hygroscopicity and unsatisfactory stability, which was not convenient for storage and weighing, and brought lots of inconvenience for later development of preparations.

Different salts and solid forms of a pharmaceutically active ingredient may have different properties. The change of properties of different salts and solid forms can provide improved formulations, such as easily synthesis or managing, improvement of dissolution rate or stability and shelf life. The final dosage form can also be improved due to changes in properties caused by different salts or solid forms, for example if such changes can increase exposure, bioavailability or prolong half-life. Different salts and solid forms of the pharmaceutically active ingredient can also produce polycrystalline or other crystalline forms, thereby providing more opportunities to assess the property changes of a solid active pharmaceutical ingredient.

SUMMARY OF THE INVENTION

In order to find a solid form having a better druggability, the inventors have obtained the complex, a variety of salts and solid forms thereof of the compound of formula (I) or a tautomer (Ia) thereof through many experimental studies. The preparation purity of the product has obviously improved, and the physical properties are more favorable for the formulation. The preparations of crystalline forms of complexes and many salts of the compound of formula (I) or tautomer (Ia) thereof, properties of drug metabolism and the physicochemical properties thereof, and the like, have been researched, and it has been found that the crystal forms of complexes and salts also have good water solubility, stability and pharmacokinetic properties, and the like.

The present invention relates to citric acid complex, acid addition salt, free base crystalline form of 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) or tautomer (Ia) thereof, and pharmaceutically compositions thereof. Further more, it relates to the uses of complex, acid addition salt, crystalline forms thereof, and pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament, especially in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening HBV infection.

In one aspect, provided herein is a complex of a compound of formula (I) or (Ia) ,  wherein the complex is a citric acid complex:

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein has crystalline form I (A) exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 7.21 ± 0.2°, 11.79 ± 0.2°, 14.13 ± 0.2°, 16.11 ± 0.2°, 18.67 ± 0.2° and 22.32 ± 0.2°.

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein has crystalline form I (A) exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 6.19 ± 0.2°, 7.21 ± 0.2°, 8.60 ± 0.2°, 11.79 ± 0.2°, 14.13 ± 0.2°, 16.11 ± 0.2°, 18.67 ± 0.2°, 19.61 ± 0.2°, 22.32 ± 0.2° and 25.20 ± 0.2°.

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein has crystalline form I (A) exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 6.19 ± 0.2°, 7.21 ± 0.2°, 8.60 ± 0.2°, 10.34 ± 0.2°, 11.28 ± 0.2°, 11.79 ± 0.2°, 12.76 ± 0.2°, 14.13 ± 0.2°, 14.44 ± 0.2°, 14.93 ± 0.2°, 15.49 ± 0.2°, 16.11 ± 0.2°, 17.27 ± 0.2°, 17.74 ± 0.2°, 18.67 ± 0.2°, 19.28 ± 0.2°, 19.61 ± 0.2°, 19.81 ± 0.2°, 20.19 ± 0.2°, 20.46 ± 0.2°, 20.75 ± 0.2°, 21.54 ± 0.2°, 22.32 ± 0.2°, 23.24 ± 0.2°, 23.53 ± 0.2°, 24.51 ± 0.2°, 24.82 ± 0.2°, 25.20 ± 0.2°, 25.50 ± 0.2°, 26.24 ± 0.2°, 27.09 ± 0.2°, 27.75 ± 0.2°, 28.30 ± 0.2°, 28.69 ± 0.2°, 29.36 ± 0.2°, 30.36 ± 0.2°, 30.72 ± 0.2°, 30.99 ± 0.2°, 31.37 ± 0.2°, 31.91 ± 0.2°, 32.31 ± 0.2°, 32.56 ± 0.2°, 33.04 ± 0.2°, 33.38 ± 0.2°, 33.83 ± 0.2°, 34.56 ± 0.2°, 35.21 ± 0.2°, 35.92 ± 0.2°, 36.46 ± 0.2°, 38.07 ± 0.2° and 38.65 ± 0.2°.

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein has crystalline form I (A) , and wherein the crystalline form I (A) has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 152.95 ℃ ± 3 ℃.

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein is has crystalline form  I (A) , and wherein the mole ratio of the compound of formula (I) or (Ia) to citric acid in the citric acid complex is from about 1: 1 to about 3: 1.

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein is has crystalline form I (A) , and wherein the mole ratio of the compound of formula (I) or (Ia) to citric acid in the citric acid complex is about 2: 1.

In some embodiments, the citric acid complex disclosed herein has crystalline form I (A) having an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 1； and/or a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 2.

In another aspect, provided herein is a salt of a compound of formula (I) or (Ia) :

wherein the salt is a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is an inorganic acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid salt is selected from at least one of the following salts: hydrochloride, sulfate, hydrosulfate, nitrate, hydrobromide, hydriodate, borate, carbonate, hydrocarbonate, sulphite, hydrosulphite, pyrosulfate, monohydric phosphate, dihydric phosphate, perchlorate, persulfate, hemisulphate, bisulphate, thiocyanate, phosphate, pyrophosphate or metaphosphate； and wherein the organic acid salt is selected from at least one of the following salts: citrate, mesylate, oxalate, tartrate, L-tartrate, formate, acetate, propionate, butyrate, benzoate, malonate, succinate, pyruvate, esilate, propanesulfonate, 4-nitrobenzoate, benzenesulfonate, tosilate, malate, propiolate, 2-butynoate, 2-hydroxy-ethanesulfonate, vinyl acetate, fumarate, isethionate, maleate, lactate, lactobionate, salicylate, mucate, gluceptate, mandelate, 1, 2-ethanedisulfonate, 2-naphthalenesulfonate,  trifluoroacetate, trifluoromethanesulfonate, adipate, suberate, sebacate, butyne-1, 4-dicarboxylate, hexyne-1, 6-dicarboxylate, glycollate, alginate, ascorbate, erythorbate, aspartate, L-aspartate, glutamate, L-glutamate, 2-phenoxybenzoate, 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylate, acetoacetate, chlorobenzoate, camphorate, itaconate, camphorsulfonate, (-) -camphorsulfonate, toluate, dinitrobenzoate, sulfamate, lactobionate, galacturonate, cyclopentylpropionate, dodecylsulfate, acrylate, cypionate, glycerophosphate, methoxybenzoate, digluconate, gluconate, enantate, caproate, pivalate, glucuronate, laurate, phthalate, phenylacetate, lauryl sulfate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate, cinnamate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, phthalate, glutarate, hydroxymaleate, hydroxybenzoate, phenylacetate, 3-hydroxy-2-naphthoate, 3-phenylpropionate, isobutyrate, pivalate, picrate, stearate, 2, 2-dichloroacetate, acyl amino acid salt, alginate, 4-acetamidobenzenesulfonate, decanoate, cholate, caprylate, pelargonate, cyclamate, cysteine hydrochloride, sorbate, glycine hydrochloride, naphthalenedisulfonate, xylene sulfonate, cystamine dihydrochloride, undecanoate, polyvinylsulfonate, sulfosalicylate, phenylbutyrate, 4-hydroxybutyrate, polyvinylsulfate, 1-naphthalenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate or valerate.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 11.74 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.33 ± 0.2°, 21.08 ± 0.2°, 23.92 ± 0.2° and 26.44 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.03 ± 0.2°, 11.74 ± 0.2°, 14.11 ± 0.2°, 15.98 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.33 ± 0.2°, 19.80 ± 0.2°, 21.08 ± 0.2°, 23.92 ± 0.2° and 26.44 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 4.57 ±0.2°, 9.03 ± 0.2°, 9.90 ± 0.2°, 11.74 ± 0.2°, 14.11 ± 0.2°, 14.71 ± 0.2°, 14.92 ± 0.2°, 15.98 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 18.33 ± 0.2°, 19.80 ± 0.2°, 21.08 ± 0.2°, 21.38 ± 0.2°, 22.47 ± 0.2°, 23.51 ± 0.2°, 23.92 ± 0.2°, 24.81 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2°, 25.77 ± 0.2°, 26.44 ± 0.2°, 26.61 ± 0.2°,  27.14 ± 0.2°, 28.37 ± 0.2°, 28.76 ± 0.2°, 29.17 ± 0.2°, 29.62 ± 0.2°, 30.52 ± 0.2°, 31.30 ± 0.2°, 31.79 ± 0.2°, 32.83 ± 0.2°, 33.03 ± 0.2°, 33.63 ± 0.2°, 34.10 ± 0.2°, 34.55 ± 0.2°, 35.05 ± 0.2°, 35.52 ± 0.2°, 36.17 ± 0.2°, 37.25 ± 0.2°, 37.56 ± 0.2°, 38.24 ± 0.2°, 38.84 ± 0.2° and 39.37 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 125.91 ℃ ± 3 ℃.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 3.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) has a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 4.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 11.35 ± 0.2°, 16.76 ± 0.2°, 19.31 ± 0.2°, 20.73 ± 0.2°, 22.86 ± 0.2° and 24.55 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 8.31 ± 0.2°, 10.32 ± 0.2°, 11.35 ± 0.2°, 16.76 ± 0.2°, 18.83 ± 0.2°, 19.31 ± 0.2°, 20.54 ± 0.2°, 20.73 ± 0.2°, 22.86 ± 0.2° and 24.55 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 7.09 ± 0.2°, 8.31 ± 0.2°, 8.85 ± 0.2°, 10.32 ± 0.2°, 11.35 ± 0.2°, 12.13 ± 0.2°, 13.61 ± 0.2°, 15.02 ± 0.2°, 15.76 ± 0.2°, 16.76 ± 0.2°, 17.79 ± 0.2°, 18.10 ± 0.2°, 18.38 ± 0.2°, 18.83 ± 0.2°, 19.31 ± 0.2°, 20.54 ± 0.2°, 20.73 ± 0.2°, 21.29 ± 0.2°, 21.64 ± 0.2°, 22.05 ± 0.2°, 22.86 ± 0.2°, 23.33 ± 0.2°,  23.58 ± 0.2°, 24.01 ± 0.2°, 24.37 ± 0.2°, 24.55 ± 0.2°, 25.00 ± 0.2°, 25.22 ± 0.2°, 26.30 ± 0.2°, 26.76 ± 0.2°, 27.37 ± 0.2°, 27.73 ± 0.2°, 28.84 ± 0.2°, 29.24 ± 0.2°, 29.66 ± 0.2°, 30.34 ± 0.2°, 30.91 ± 0.2°, 31.62 ± 0.2°, 32.33 ± 0.2°, 33.62 ± 0.2°, 34.39 ± 0.2°, 34.73 ± 0.2°, 35.31 ± 0.2°, 36.07 ± 0.2°, 37.03 ± 0.2°, 37.83 ± 0.2° and 39.66 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 201.21 ℃ ±3 ℃.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 5.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 6.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.01 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 21.06 ± 0.2°, 22.58 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2° and 27.16 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 4.54 ± 0.2°, 9.01 ± 0.2°, 17.32 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 21.06 ± 0.2°, 22.58 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2°, 26.54 ± 0.2°, 27.16 ± 0.2° and 31.79 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 4.54 ± 0.2°, 9.01 ± 0.2°, 11.69 ± 0.2°, 13.52 ± 0.2°, 14.08 ± 0.2°, 14.88 ± 0.2°, 15.91 ± 0.2°, 17.32 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 19.68 ± 0.2°, 21.06 ± 0.2°, 22.36 ± 0.2°, 22.58 ± 0.2°, 23.45 ± 0.2°, 23.91 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2°, 25.68 ± 0.2°, 26.54 ± 0.2°, 27.16 ± 0.2°, 28.74 ± 0.2°, 29.00 ± 0.2°, 31.11 ± 0.2°,  31.79 ± 0.2°, 32.82 ± 0.2°, 33.06 ± 0.2°, 33.66 ± 0.2°, 35.00 ± 0.2°, 35.51 ± 0.2°, 36.46 ± 0.2°, 37.48 ± 0.2° and 38.79 ± 0.2°.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 137.79 ℃ ± 3 ℃.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 7.

In some embodiments, the pharmaceutically acceptable acid addition salt disclosed herein is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III has a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 8.

In another aspect, provided herein is a crystalline form of compound of formula (I) or (Ia) :

and wherein the crystalline form is crystalline form A exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.12 ± 0.2°, 12.08 ± 0.2°, 15.95 ± 0.2°, 18.54 ± 0.2°, 23.30 ± 0.2° and 26.31 ± 0.2°.

In some embodiments, the crystalline form A disclosed herein exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.12 ± 0.2°, 12.08 ±0.2°, 14.02 ± 0.2°, 15.95 ± 0.2°, 17.19 ± 0.2°, 18.54 ± 0.2°, 19.81 ± 0.2°, 22.12 ± 0.2°, 23.30 ±0.2° and 26.31 ± 0.2°.

In some embodiments, the crystalline form A disclosed herein exhibits the following  characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 6.01 ± 0.2°, 9.12 ± 0.2°, 10.39 ± 0.2°, 11.16 ± 0.2°, 11.49 ± 0.2°, 12.08 ± 0.2°, 14.02 ± 0.2°, 14.38 ± 0.2°, 14.85 ± 0.2°, 15.33 ± 0.2°, 15.95 ± 0.2°, 17.19 ± 0.2°, 18.54 ± 0.2°, 19.51 ± 0.2°, 19.81 ± 0.2°, 20.52 ± 0.2°, 20.96 ± 0.2°, 21.57 ± 0.2°, 22.12 ± 0.2°, 22.46 ± 0.2°, 22.97 ± 0.2°, 23.30 ± 0.2°, 23.79 ± 0.2°, 24.51 ± 0.2°, 24.81 ± 0.2°, 25.11 ± 0.2°, 26.31 ± 0.2°, 26.96 ± 0.2°, 27.29 ± 0.2°, 27.65 ± 0.2°, 28.31 ± 0.2°, 28.63 ± 0.2°, 29.09 ± 0.2°, 29.98 ± 0.2°, 30.59 ± 0.2°, 30.79 ± 0.2°, 31.58 ± 0.2°, 32.07 ± 0.2°, 32.47 ± 0.2°, 32.99 ± 0.2°, 33.46 ± 0.2°, 33.71 ± 0.2°, 34.32 ± 0.2°, 34.90 ± 0.2°, 35.48 ± 0.2°, 35.80 ± 0.2°, 36.41 ± 0.2°, 37.01 ± 0.2°, 37.84 ± 0.2°, 38.30 ± 0.2° and 39.21 ± 0.2°.

In some embodiments, the crystalline form A disclosed herein has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 100.37 ℃ ± 3 ℃.

In some embodiments, the crystalline form A disclosed herein has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially the same as shown in Figure 9.

In some embodiments, the crystalline form A disclosed herein has a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 10.

In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising the citric acid complex, the acid addition salt, or the crystalline form of the compound of formula (I) or (Ia) disclosed herein, or a combination thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

In another aspect, provided herein is use of the complex, the salt, the crystalline form of the compound of formula (I) or (Ia) , or the pharmaceutical composition thereof disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening a disorder or disease caused by a virus infection in a patient. In some embodiments, the use disclosed herein comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of the citric acid complex, the pharmaceutically acceptable acid addition salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition thereof disclosed herein.

In some embodiments, the use disclosed herein, wherein the virus disease is hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.

In other embodiments, the use disclosed herein, wherein the hepatitis B infection is cirrhosis or hepatocellular carcinogenesis.

In another aspect, provided herein is a method of preventing, managing, treating or lessening a virus disease, comprising administering to a patent in need of such treatment a therapeutically effective amount of the complex, the salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition disclosed herein.

In some embodiments, the method disclosed herein, wherein the virus disease is hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.

In other embodiments, the method disclosed herein, wherein the disease caused by hepatitis B infection is cirrhosis or hepatocellular carcinogenesis.

In another aspect, provided herein is the complex, the salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition disclosed herein for use in preventing, managing, treating or lessening a virus disease.

In some embodiments, the complex, the salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition disclosed herein, wherein the virus disease is hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.

In other embodiments, the complex, the salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition disclosed herein, wherein the disease caused by hepatitis B infection is cirrhosis or hepatocellular carcinogenesis.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

The invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and materials described herein. In the event that one or more of the incorporated literature, patents, and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.

In the invention, the compound of formula (I) or (Ia) , the citric acid complex, or the acid addition salt thereof may contain solvent. In some embodiments, the solvent contained herein contributes to the internal stability of the crystalline form of the compound (I) , the  compound (Ia) , the citric acid complex thereof, and the acid addition salt thereof. Common solvents include, water, ethanol, methanol, isopropanol, acetone, isopropyl ether, ethyl ether, isopropyl acetate, n-heptane, tetrahydrofuran, dichloromethane, ethyl acetate, etc. The above-mentioned crystalline form having a certain amount of water or other solvent has any of the characteristics of the crystalline form of the compound represented by formula (I) or (Ia) , the citric acid complex and the acid addition salt thereof according to the present invention, it is intended to be included within the scope of the present invention.

It is further appreciated that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable subcombination.

Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one skilled in the art to which this invention belongs. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference in their entirety. Although many methods and materials similar or equivalent to those described herein could be used in the practice or test of the present invention, the preferred methods, equipments and materials are described in the invention.

DEFINITIONS AND GENERAL TERMINOLOGY

The term "comprise" is an open expression, it means comprising the contents disclosed herein, but don’ t exclude other contents.

As described herein, "room temperature" refers to a temperature from about 10 ℃ to about 40 ℃. In some embodiments, "room temperature" refers to a temperature from about 20 ℃ to about 30 ℃； In other embodiments, "room temperature" refers to a temperature from about 25 ℃ to about 30 ℃.

The term as used herein, "pharmaceutically acceptable" means a substance is acceptable from the standpoint of toxicology for pharmaceutical applications and does not adversely interact with active ingredients.

"Pharmaceutically acceptable salts" refers to within the scope of sound medical  judgment, the salt which is suitable for use in contact with humans and lower animals tissue without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc. and have quite a reasonable benefit/risk ratio. They are well known in the art. For example, Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 66 (1997) , 1-19, which is incorporated herein by reference.

The term "complex" disclosed herein refers to an aggregate formed by a series of molecules (e.g. complex organic compounds, inorganic compounds) and simple substance with a certain (physiological and chemical) functionality or obvious (physical and chemical) characteristics. The complexes can form different polymorphic forms under specific conditions, which is called "eutectic" .

"Eutectic" is a specific crystal structure which is formed by an active ingredient and an appropriate eutectic formation (also known as ligand) through molecular recognition and intermolecular forces such as hydrogen bonds, halogen bonds, π stacking effect and van der Waals force and other non-covalent bond under the premise of without destroying own chemical bond of the active component. There is a fixed stoichiometric ratio between components of the eutectic. Eutectic is a multicomponent crystal that contains both bipolar eutectic formed by two neutral solids and multicomponent eutectic formed by a neutral solid with salts or solvates. For the pharmaceutically active ingredient, its crystalline form can affect a number of physicochemical properties which have a direct effect on its ability to process and/or prepare the drug and the corresponding final dosage form. For example, eutectic can improve the dissolution, hygroscopicity and stability of the active pharmaceutical ingredients (API) , and the manufacturing (such as compressibility, fluidity, filtration) thereof, but also affect drug stability, dissolution and bioavailability. Eutectic can affect the quality, safety and efficacy of the drug.

The term as used herein, "pharmaceutical acceptable acid addition salt" refers to an addition salt formed by the compound of formula (I) or formula (Ia) with an inorganic acid or an organic acid. Suitable inorganic acid salt include, but are not limited to: hydrochloride, sulfate, hydrosulfate, nitrate, hydrobromide, hydriodate, borate, carbonate, hydrocarbonate, sulphite, hydrosulphite, pyrosulfate, monohydric phosphate, dihydric phosphate, perchlorate, persulfate, hemisulphate, bisulphate, thiocyanate, phosphate, pyrophosphate or metaphosphate； and suitable organic acid salt include, but are not limited to: formate, acetate, propionate, butyrate, benzoate,  malonate, succinate, pyruvate, mesylate, esilate, propanesulfonate, citrate, 4-nitrobenzoate, benzenesulfonate, tosilate, malate, propiolate, 2-butynoate, 2-hydroxy-ethanesulfonate, vinyl acetate, tartrate, L-tartrate, fumarate, isethionate, maleate, lactate, lactobionate, pamoate, salicylate, mucate, gluceptate, mandelate, 1, 2-ethanedisulfonate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, trifluoroacetates, trifluoromethanesulfonate, adipate, suberate, sebacate, butyne-1, 4-dicarboxylate, hexyne-1, 6-dicarboxylate, glycollate, alginate, ascorbate, erythorbate, aspartate, L-aspartate, glutamate, L-glutamate, 2-phenoxybenzoate, 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylate, acetoacetate, chlorobenzoate, camphorate, itaconate, camphorsulfonate, (-) -camphorsulfonate, toluate, dinitrobenzoate, sulfamate, lactobionate, galacturonate, cyclopentylpropionate, dodecylsulfate, acrylate, cypionate, glycerophosphate, methoxybenzoate, digluconate, gluconate, enantate, caproate, pivalate, glucuronate, laurate, phthalate, phenylacetate, lauryl sulfate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate, cinnamate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, phthalate, glutarate, hydroxymaleate, hydroxybenzoate, phenylacetate, 3-hydroxy-2-naphthoate, 3-phenylpropionate, isobutyrate, pivalate, picrate, stearate, 2, 2-dichloroacetate, acyl amino acid salt, alginate, 4-acetamidobenzenesulfonate, decanoate, cholate, caprylate, pelargonate, cyclamate, cysteine hydrochloride, sorbate, pamote, mucate, glycine hydrochloride, naphthalenedisulfonate, xylene sulfonate, cystamine dihydrochloride, undecanoate, polyvinylsulfonate, sulfosalicylate, phenylbutyrate, 4-hydroxybutyrate, polyvinylsulfate, 1-naphthalenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate or valerate. 

The term as used herein, "polycrystalline form" or "polymorphism" is defined as the possibility that there are at least two different crystalline arrangements for the same chemical molecule.

The term as used herein, "crystal form" , "crystalline form" , "polymorphism" , "polymorphs" , "crystalmodification" , "crystalline modification" and "polymorphic form" are understood as synonymous, which are solid crystalline forms of compound, salts thereof or complexes thereof, and comprise but are not limited to, single component or multiple component crystals, and/or polymorphs, solvates, hydrates, clathrates, eutectics, salts, solvates of salts, hydrates of salts of compounds.

Polymorphic substance can be detected, identified, classified and characterized by known technologies, including but not limited to: differential scanning calorimetry (DSC) ,  thermogravimetric analysis (TGA) , X-ray powder diffraction (XRPD) , X-ray single crystal diffraction, vibrational spectroscopy, solution calorimetry, solid state nuclear magnetic resonance (SSNMR) , Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR spectrum) , Raman spectroscopy, hot stage optical microscopy, scanning electron microscopy (SEM) , electron crystallography, and quantitative analysis, particle size analysis (PSA) , surface area analysis, solubility and dissolution rates. The skilled person will understand that such graphical representations of data may be subject to small variations, e.g., in peak relative intensities and peak positions due to factors such as variations in instrument response and variations in sample concentration and purity, which are well known to the skilled person. Nonetheless, the skilled person would readily be capable of comparing the graphical data in the Figures herein with graphical data generated for an unknown crystal form and confirm whether the two sets of graphical data are characterizing the same crystal form or two different crystal forms.

As used herein to refer to the spectra or data presented in graphical form (e.g., XRPD, IR, Raman and NMR spectra) , and unless otherwise indicated, the term "peak" refers to a peak or other special feature that one skilled in the art would recognize as not attributable to background noise. The term "significant peaks" refers to peaks at least the median size (e.g., height) of other peaks in the spectrum or data, or at least 1.5, 2, or 2.5 times the median size of other peaks in the spectrum or data.

"XRPD" refers to X-ray powder diffraction.

Some informations such as change in crystalline form, crystallinity, crystal structure state, etc., can be obtained through detection of X-ray powder diffraction (XRPD) which is a common method used for identifying crystalline form. The term "X-ray powder diffraction pattern" or "XRPD pattern" refers to the experimentally observed diffractogram or parameters derived therefrom. The X-ray powder diffraction (XRPD) is characterized by the peak position (abscissa) and the peak intensity (ordinate) . The peak position of XRPD pattern mainly depends on the crystal structure, which is relatively insensitive to experimental details, and the relative peak height depends on many factors related to sample preparation and the geometry of the instrument. Thus, in some embodiments, the crystalline form disclosed herein is characterized by an X-ray powder diffraction pattern having some peaks in certain positions, which is substantially the same as the XRPD pattern provided in appended figures of the present  invention. Meanwhile, the measurement of 2θ in XRPD pattern could have some experimental error, for example the measurements of 2θ in XRPD pattern could be different because of different instruments and different samples. Therefore, the value of 2θ is not absolute. According to the state of the instrument for the experiment disclosed herein, the error margin in 2θ of the diffraction peak is ± 0.1° , ± 0.2°, ± 0.3°, ± 0.4° or ± 0.5°； in some embodiments, the he error margin in 2θ of the diffraction peak is ± 0.2°.

The term "2 theta value" or "2θ" refers to the peak position in degrees based on the experimental setup of the X-ray diffraction experiment and is a common abscissa unit in diffraction patterns. The experimental setup requires that if a reflection is diffracted when the incoming beam forms an angle theta (θ) with a certain lattice plane, the reflected beam is recorded at an angle 2 theta (2θ) . It should be understood that reference herein to specific 2θ values for a specific solid form is intended to mean the 2θ values (in degrees) as measured using the X-ray diffraction experimental conditions as described herein.

As used herein, the value of 2θ described in an X-ray powder diffraction pattern is recorded in degree (°) .

As used herein, the term "relative intensity" refers to the intensity of a peak with respect to the intensity of the strongest peak in the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern which is regarded as 100％.

Differential scanning calorimetry (DSC) is a technology used for measuring the energy difference between a sample and a inert reference compound (usually α-Al₂O₃) as a function of temperature, which is performed through constant heating or cooling under program control. The melting peak height of DSC thermogram depends on many factors related to sample preparation and the geometry of the instrument, and the peak position is relatively insensitive to experimental details. Thus, in some embodiments, the crystalline form disclosed herein is characterized by a DSC thermogram having some peaks in certain positions, which is substantially the same as the DSC thermogram provided in appended figures of the present invention. Meanwhile, the measurement of DSC thermogram could have some experimental error, for example the measurements of peak position and peak value in DSC thermogram could be different because of different instruments and different samples. Therefore, the numerical value of peak position and peak value of endothermic peak in DSC thermogram is not absolute.  According to the state of the instrument for the experiment disclosed herein, the error margin in the melting peaks is ± 1 ℃, ± 2 ℃, ± 3 ℃, ± 4 ℃ or ± 5 ℃. In some embodiments, the error margin in the melting peaks is ±3 ℃. Differential scanning calorimetry (DSC) also is used for detection and analysis whether there is crystal transformation or mixed grain phenomenon in crystalline form.

Solids having same chemical composition usually form polymorphs, or called variant, having different crystal structures under different thermodynamic conditions, this phenomenon is called polymorphism or polyphase. When conditions of temperature and pressure change, there will be a change between variants, which is called crystal transition. The property of crystalline forms changed largely such as mechanics, electrics, magnetics because of crystal transition. The crystal transition process could be observed in differential scanning calorimetry (DSC) thermogram when the transition temperature within a measurable range, which is characterized by the DSC thermogram having a exothermic peak reflecting this transformation and two or more endothermic peaks which respectively are characteristic endothermic peaks of different crystalline forms before and after the transformation.

Thermogravimetric analysis (TGA) is a technology used for measuring the quality change of a substance which varies with temperature of a substance under program control, which can apply to detecting the process of the solvent loss in the crystal, sublimation and dissociation of the sample, and the crystal water and the crystal solvent contained in crystal may be speculated through analysis of the detection results. The measurement of quality change described in TGA curve depends on many factors such as sample preparation and instrument geometry, etc., which could be different because of different instruments and different samples. According to the state of the instrument for the experiment disclosed herein, the error margin of the quality change is ± 0.1％.

"Amorphism" or "amorphous form" refers to substance forming by particle (such as molecule, atom, ion) arranged in no periodic in three-dimensional space, which is characterized by a diffused X-ray powder diffraction pattern with no sharp peaks. Amorphism is a special physical form of solid substance, the ordered structural characteristics in a part of amorphous substance imply there are innumerable links between amorphous substance and crystal substance. Amorphous form of a substance can be obtained by a number of methods as known in the art.  These methods include, but are not limited to, rapid freezing method, anti-solvent flocculence, ball-milling method, spray drying method, freeze-drying method, wet granulating method and solid dispersion technique, and the like.

The term "solvent" , as used herein, means a substance, typically a liquid, that is capable of completely or partially dissolving another substance, typically a solid. Solvents for the practice of the invention include, but are not limited to, water, acetic acid, ethyl ether, isopropyl ether, petroleum ether, ispropyl acetate, methyl tert-butyl ether, n-heptane, acetone, acetonitrile, benzene, chloroform, tetrachloromethane, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1, 4-dioxane, ethanol, ethyl acetate, n-butanol, tert-butanol, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, formamide, formic acid, hexane, isopropanol, methanol, methyl ethyl ketone, 1-methyl-2-pyrrolidone, mesitylene, nitromethane, polyethylene glycol, n-propanol, 2-acetone, pyridine, tetrahydrofuran, toluene, xylene, mixtures thereof, etc.

The term "anti-solvent" refers to a fluid which promotes precipitation from the solvent of the product (or a precursor for the product) . The anti-solvent may comprise a cold gas, or a fluid promoting the precipitation via a chemical reaction, or a fluid which decreases the solubility of the product in the solvent； it may be the same liquid as the solvent but at a different temperature or it may be a different liquid from the solvent.

The term "solvate" , as used herein, means having on a surface, in a lattice or on a surface and in a lattice, solvents for the practice of the invention include, but are not limited to, water, acetic acid, acetone, acetonitrile, benzene, chloroform, tetrachloromethane, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1, 4-dioxane, ethanol, ethyl acetate, butanol, tert-butanol, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, formamide, formic acid, heptane, hexane, isopropanol, methanol, methyl ethyl ketone, 1-methyl-2-pyrrolidone, mesitylene, nitromethane, polyethylene glycol, propanol, 2-acetone, pyridine, tetrahydrofuran, toluene, xylene, mixtures thereof, etc. A specific example of a solvate is a hydrate, wherein the solvent on the surface, in the lattice or on the surface and in the lattice, is water. Hydrates may or may not have solvents other than water on the surface, in the lattice or on the surface and in the lattice of a substance.

The term "equivalent" or "eq" , is the equivalent amount of other raw materials needed according to the chemical reaction equivalent relationship, wherein the basic raw material is used as the base (1 equivalent) in each step.

Crystalline form or amorphism can be identified through multiple technological means, such as X-ray powder diffraction (XRPD) , infrared spectroscopy (IR) , melting point, differential scanning calorimetry (DSC) , thermogravimetry analysis (TGA) , nuclear magnetic resonance, raman spectroscopy, single-crystal X-ray diffraction, solution calorimetry, scanning electron microscope (SEM) , quantitative analysis, solubility, dissolution velocity, etc.

As used herein, term "substantially the same as shown in a figure" refers to an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern, or a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram, or a Raman spectrogram, or a Fourier transform infrared spectrogram having at least 50％, at least 60％, at least 70％, at least 80％, at least 90％, at least 95％, or at least 99％of the peaks shown in the figure.

As used herein, when referring to a spectrum and/or to data presented in a graph, the term "peak" refers to a feature that one skilled in the art would recognize as not attributable to background noise.

As used herein, a crystalline form that is "substantially pure" refers to a crystalline form that is substantially free of one or more other crystalline forms, i.e., the crystalline form has a purity of at least about 80％, at least about 85％, at least about 90％, at least about 93％, at least about 95％, at least about 98％, at least about 99％, at least about 99.5％, at least about 99.6％, at least about 99.7％, at least about 99.8％, or at least about 99.9％； or the crystalline form has less than 20％, less than 10％, less than 5％, less than 3％, less than 1％, less than 0.5％, less than 0.1％, or less than 0.01％of the one or more other crystalline forms, based on the total volume or weight of the crystalline form and the one or more other crystalline forms.

As used herein, a crystalline form that is "substantially free" of one or more other crystalline forms refers to a crystalline form containing less than 20％, less than 10％, less than 5％, less than 4％, less than 3％, less than 2％, less than 1％, less than 0.5％, less than 0.1％, or less than 0.01％of the one or more other crystalline forms, based on the total volume or weight of crystalline form and the one or more other crystalline forms.

As used herein, all numbers disclosed herein are approximate values, regardless whether the word "about" is used in connection therewith, which means within 10％, suitably within 5％and particularly within 1 ％of a given value or range. Alternatively, the term "about" means within an acceptable standard error range of the mean, when considered by one of the  ordinary skill in the art. Therefore, whenever a number having a value N is disclosed, any number having the value N+/–1％， N+/–2％， N+/–3％， N+/–5％， N+/–7％， N+/–8％or N+/–10％is specifically disclosed, wherein “+/-” refers to plus or minus.

Unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include all isomeric (e.g., enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) forms of the structure； for example, the R and S configurations for each asymmetric center, (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers. Therefore, single stereochemical isomers as well as enantiomeric, diastereomeric, or geometric mixtures of the present compounds are within the scope disclosed herein.

The term "tautomer" or "tautomeric form" refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. Where tautomerization is possible (e.g. in solution) , a chemical equilibrium of tautomers can be reached. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid and 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -1, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid are tautomer to each other. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds disclosed herein are within the scope of the invention.

Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York； and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" , John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994. The compounds disclosed herein may contain asymmetric or chiral centers, and therefore exist in different stereoisomeric forms. It is intended that all stereoisomeric forms of the compounds disclosed herein, including, but not limited to, diastereomers, enantiomers and atropisomers, as well as mixtures thereof such as racemic mixtures, form part of the present invention. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The prefixes d and 1 or (+) and (-) are employed to designate the sign  of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory. For a given chemical structure, these stereoisomers are identical except that they are mirror images of one another. A specific stereoisomer may also be referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is often called an enantiomeric mixture. A 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process.

The term "racemic mixture" or "racemate" refers to an equimolar mixture of two enantiomeric species, devoid of optical activity.

"Diastereomer" refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another.

As used herein, "patient" refers to a human (including adults and children) or other animal. In one embodiment, "patient" refers to a human.

As used herein, the term "treat" , "treating" or "treatment" of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, "treat" , "treating" or "treatment" refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.

THE PHARMACEUTICAL COMPOSITONS COMPRISING THE COMPOUND, SALT, CRYSTALLINE FORM, COMPLEX OR COMBINATION THEROF OF THE INVENTION

As described above, the pharmaceutically acceptable compositions disclosed herein further comprise a pharmaceutically acceptable excipient, which, as used herein, includes any and all solvents, solid excipients, diluent, adhesives, disintegrant or other liquid vehicle, dispersion, flavoring agents or suspension aids, surface active agents, isotonic agents, thickening  or emulsifying agents, preservatives, solid binders, glidants, lubricants and the like, as suited to the particular dosage form desired. As the following described: Troy et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York, both of which are herein incorporated by reference in their entireties, discloses various excipients used in formulating pharmaceutically acceptable compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional excipients incompatible with the compounds disclosed herein, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other components of the pharmaceutically acceptable composition, its use is contemplated to be within the scope of this invention.

Some non-limiting examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable excipients include ion exchangers； aluminium； aluminum stearate； lecithin； serum proteins such as human serum albumin； buffer substances such as phosphates； glycine； sorbic acid； potassium sorbate； partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids； water； salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride and zinc salts； colloidal silica； magnesium trisilicate； polyvinyl pyrrolidone； polyacrylates； waxes； polyethylene-polyoxypropylene-block polymers； wool fat； sugars such as lactose, glucose and sucrose； starches such as corn starch and potato starch； cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate； powdered tragacanth； malt； gelatin； talc； excipients such as cocoa butter and suppository waxes； oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil； glycols such as propylene glycol and polyethylene glycol； esters such as ethyl oleate and ethyl laurate； agar； buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide； alginic acid； pyrogen-free water； isotonic saline； Ringer’s solution； ethyl alcohol； and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants.

The compound, salt, crystalline form, complex or pharmaceutical compositions disclosed herein are suitable for the treatment of acute and chronic viral infections of infectious  hepatitis, particularly can inhibit hepatitis B virus (HBV) effectively, and are suitable for treating or lessening diseases induced by viruses in a patient, especially acute and chronic persistent HBV infections. Chronic viral diseases induced by HBV can worsen the morbidity and the chronic HBV infection can cause liver cirrhosis and/or hepatocellular carcinogenesis in many cases.

The compound, salt, crystalline form, complex or pharmaceutical composition disclosed herein may be administered in any of the following routes: orally, inhaled by spray, locally, rectally, nasally, vaginally, parenterally such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal, or intracranial injection or infusion, or administered with the aid of an explanted reservoir. Administration routes by orally, intramuscular, intraperitoneal or intravenous injection are preferred.

The compound, salt, crystalline form, complex or pharmaceutically acceptable composition thereof may be administered in a unit dosage form. The dosage form may be in a liquid form, or a solid form. The liquid form includes true solutions, colloids, particulates, suspensions. Other dosage forms include tablets, capsules, dropping pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, suppositories, freeze-dried powder injection, and the like.

Oral tablets and capsules may comprise excipients, e.g., binders, such as syrup, arabic gum, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone； fillers, such as lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine； lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica； disintegrating agents, such as potato starch； or acceptable moisturizing agents such as sodium lauryl sulfate. Tablets may be coated by using known methods in pharmaceutics.

Oral solution may be made as a suspension of water and oil, a solution, an emulsion, syrup or an elixir, or made as a dried product to which water or other suitable medium is added before use. This liquid preparation may comprise conventional additives, e.g., suspending agents, sorbitol, cellulose methyl ether, glucose syrup, gel, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible greases； emulsifying agents such as lecithin, sorbitan monoleate, arabic gum； or non-aqueous carriers (possibly including edible oil) , such as almond oil, grease such as glycerin, ethylene glycol, or ethanol； antiseptics such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid. If desired, a flavoring agent or a colorant may  be added.

Suppositories may comprise a conventional suppository base, such as cocoa butter or other glyceride.

For parenteral administration, the liquid dosage form is usually made from the compound and a sterilized carrier. The preferred carrier is water. According to the difference of selected carrier and drug concentration, the compound can be either dissolved in the carrier or made into a supernatant solution. When being made into a solution for injection, the compound is firstly dissolved in water, and then filtered and sterilized before being packaged into a sealed bottle or an ampoule.

For application topically to the skin, the compound disclosed herein may be made into a suitable form of ointments, lotions or creams, wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carrier (s) . Wherein carriers used for an ointment preparation include, but are not limited to: mineral oil, liquid vaseline, white vaseline, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene, emulsified wax and water； carriers used for a lotion and a cream include, but are not limited to: mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl ester wax, hexadecylene aromatic alcohol, 2-octyl dodecanol, benzyl alcohol and water.

In general, it has proved to be advantageous in either human medicine or veterinary medicine, the total administrated dose of the active compound disclosed herein is about 0.5 to 500 mg every 24 hours, preferably 1 to 100 mg/kg body weight. If appropriate, the drug is administrated in single dose for multiple times, to achieve the desired effect. The amount of the active compound in a single dose is preferably about 1 to 80 mg, more preferably 1 to 50 mg/kg body weight. Nevertheless, the dose may also be varied according to the kind and the body weight of treatment objects, the nature and the severity of diseases, the type of preparations and the method of administration of drugs, and administration period or time interval.

The pharmaceutical composition provided herein further comprises anti-HBV drugs, and the anti-HBV drug is an HBV polymerase inhibitor, immunomodulator or interferon.

The HBV agent is lamivudine, telbivudine, tenofovir, entecavir, adefovir dipivoxil, alfaferone, alloferon, celmoleukin, clevudine, emtricitabine, famciclovir, feron, hepatect CP, intefen, interferon α-1b, interferon α, interferon α-2a, interferon β-1a, interferon α-2,  interleukin-2, mivotilate, nitazoxanide, peginterferon alfa-2a, ribavirin, roferon-A, sizofiran, euforavac, rintatolimod, phosphazid, heplisav, interferon α-2b, levamisole, or propagermanium, and the like.

USE OF THE COMPOUND, SALT, CRYSTALLINE FORM, COMPLEX OR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THE INVENTION

In another aspect, provided herein is use of the compound, salt, crystalline form, complex or pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening HBV diseases in a patient, comprising administering a pharmaceutically acceptable effective amount to a patient. The HBV disease is a hepatic disease caused by hepatitis B virus infection or hepatitis B infection, including acute hepatitis, chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The symptoms of acute hepatitis B virus infection may be asymptomatic or manifested as acute hepatitis symptoms. A patient with chronic virus infection suffers an active disease, which can progress to cirrhosis and liver cancer.

An "effective amount" , "a therapeutically effective amount" or "effective dose" of the compound, salt, crystalline form, complex or pharmaceutically acceptable composition disclosed herein is an amount that is effective in treating or lessening the severity of one or more of the aforementioned disorders. The complex and pharmaceutically acceptable compositions are effective administered in a fairly wide dose range. For example, the daily dose is from about 0.1 mg to 1000 mg per person, the compounds or pharmaceutically acceptable compositions can be administered in a single dose or in several divided doses a day. The complex and compositions, according to the method disclosed herein, may be administered using any amount and any route of administration which is effective for treating or lessening the severity of the disorder or disease. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like. The compound, salt, crystalline form, complex or pharmaceutial composition disclosed herein can also be administered with one or more other therapeutic agents as discussed above.

DESCRIPTION OF THE FIGURES

Figure 1 provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of citric acid complex having crystaline form I (A) .

Figure 2 provides a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of citric acid complex having crystaline form I (A) .

Figure 3 provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of mesylate having crystaline form I (B) of the invention.

Figure 4 provides a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of mesylate having crystalline form I (B) .

Figure 5 provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of mesylate having crystaline form II.

Figure 6 provides a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of mesylate having crystalline form II.

Figure 7 provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of mesylate having crystaline form III.

Figure 8 provides a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of mesylate having crystalline form III.

Figure 9 provides an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of crystaline form A of the invention.

Figure 10 provides a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of crystalline form A of the invention.

DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS

The embodiment of the present invention is described in detail, and an example of the embodiment is shown in the drawing. The embodiments described below by reference to the drawings are illustrative and are intended to be used to interpret the present invention and cannot be understood as a limitation to the present invention.

GENERAL PREPARATION AND DETECTION METHODS

Crystalline forms may be prepared by a variety of methods, including but not limited to, for example, crystallization or recrystallization from a suitable solvent mixture, sublimation, solid state transformation from another phase, crystallization from a supercritical fluid, and jet spraying. Techniques for crystallization or recrystallization of crystalline forms from a solvent  mixture include but are not limited to, for example, evaporation of the solvent, decreasing the temperature of the solvent mixture, crystal seeding a supersaturated solvent mixture of the molecule and/or salt, freeze drying the solvent mixture, and addition of anti-solvents (counter-solvents) to the solvent mixture. High throughput crystallization techniques may be employed to prepare crystalline forms including polymorphs.

Crystals of drugs, including polymorphs, methods of preparation, and characterization of drug crystals are discussed in Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Ind. (1999) .

For crystallization techniques that employ solvent, the choice of solvent or solvents is typically dependent upon one or more factors, such as solubility of the compound, crystallization technique, and vapor pressure of the solvent. Combinations of solvents may be employed, for example, the compound may be solubilized into a first solvent to afford a solution, followed by the addition of an anti-solvent to decrease the solubility of the compound in the solution and to afford the formation of crystals. An anti-solvent is a solvent in which the compound has low solubility.

Seed crystals may be added to any crystallization mixture to promote crystallization. Seeding may be employed to control growth of a particular polymorph or to control the particle size distribution of the crystalline product. Accordingly, calculation of the amount of seeds needed depends on the size of the seed available and the desired size of an average product particle as described, for example, in “Programmed Cooling Batch Crystallizers” , J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. In general, seeds of small size are needed to control effectively the growth of crystals in the batch. Seed of small size may be generated by sieving, milling, or micronizing of large crystals, or by micro-crystallization of solutions. Care should be taken that milling or micronizing of crystals does not result in any change in crystallinity of the desired crystal form (i.e., changing to amorphous or to another polymorph) .

A cooled crystallization mixture may be filtered under vacuum, and the isolated solids may be washed with a suitable solvent, such as cold recrystallization solvent, and dried under a nitrogen purge to afford the desired crystalline form. The isolated solids may be analyzed by a suitable spectroscopic or analytical technique, including but not limited to, differential scanning  calorimetry (DSC) , X-Ray powder diffraction (XRPD) , thermogravimetric analysis (TGA) , to assure formation of the preferred crystalline form of the product. The resulting crystalline form is typically produced in an amount of greater than about 70 weight percent isolated yield, preferably greater than 90 weight percent isolated yield, based on the weight of the compound originally employed in the crystallization procedure. The product may be co-milled or passed through a mesh screen to delump, if necessary.

The features and advantages of the present invention will become apparent to those of ordinary skilled in the art upon reading the following detailed description. It should be understood that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided in any suitable subcombination. The following examples disclosed herein are presented to further describe the invention. However, these examples should not be used to limit the scope or spirit of the invention to the specific steps described therein.

In the examples described below, unless otherwise indicated all temperatures are set forth in degrees Celsius (℃) . Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, and were used without further purification unless otherwise indicated. Common solvents were purchased from commercial suppliers such as Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin Yu Yu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory.

¹H NMR spectra were recorded by a Bruker Avance 400 spectrometer or Bruker Avance III HD 600 spectrometer, using CDCl₃, DMSO-d₆, CD₃OD or acetone-d₆ (reported in ppm) as solvent, and using TMS (0 ppm) or chloroform (7.26 ppm) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , s, s (singlet, singlet) , d (doublet) , t (triplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , ddd (doublet of doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) , ddt (doublet of doublet of triplets) , td (triplet of doublets) , br. s (broadened singlet) . Coupling constants J, when given, were reported  in Hertz (Hz) .

The crystalline form prepared in the invention was identified by the following methods:

(1) The X-ray powder diffraction diagram was recorded on an Empyrean diffraction, and the radiation source was (Cu， kα， Kα1

1.540598； Kα2

1.544426； the intensity ratio of Kα2/Kα1 was 0.50) , the voltage was 45 KV and the electric current was 40 mA. A thin layer was prepared from powder sample on the single-crystal silicon wafer, and a sample spinner was used. The angular range extended from 3 ° to 40 ° in 2θ with a 0.0167 ° step size in 2θ. Data were collected by Data Collector software, and processed by HighScore Plus software, read by Data Viewer software.

(2) Differential scanning calorimetry (DSC) thermogram was recorded on a TA Q2000 instrument with a thermoanalysis controller. The data were collected and analyzed by TA Instruments Thermal Solutions software. About 1-5 mg sample was weighed accurately in a special aluminium crucible with a lid, then heated from ambient temperature to 300 ℃ using a linear heating device at a scan rate of 10 ℃ /minute for sample analysis. DSC cabin was purged with dry nitrogen at a rate of 50 mL/min during use. The curve was drawn and the downward peak was endothermic peak in the curve, and the data were analyzed and displayed by TA Instruments Thermal Solutions software.

(3) Thermo gravimetric Analysis (TGA) : Thermo gravimetric curve was recorded on a TA Q500 instrument with a thermoanalysis controller. The data was collected and analyzed by TA Instruments Thermal Solutions software. About 10 mg sample was weighed accurately in platinum sample pans, then heated from ambient temperature to 300 ℃ using a linear heating device at a scan rate of 10 ℃/minute for sample analysis. During the period of sample analysis, TGA furnace chamber was purged by dry nitrogen.

(4) The Raman spectrum analysis method disclosed herein: Raman spectrogram was recorded on a Thermo DXR confocal laser Raman spectrometer. The data were collected and analyzed by MONIC software. The laser wavelength was 780 nm, the laser energy was 24 Mw, the detection range was from 3500 cm^-1 to 50 cm^-1, the scan times was 20 times, the resolution ratio was from 4.7 cm^-1 to 8.7 cm^-1.

(5) The Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) analysis method disclosed herein: Fourier transform infrared spectrogram was recorded on TENSOR27 Germanic Bruker infrared spectrometer. The data were collected and analyzed by OPUS software. KBr disk was prepared, the scan times was 16 times, the wave number range was from 4000 cm^-1 to 400 cm^-1, and the resolution was 2 cm^-1.

The solubility disclosed herein was measured by Aglient 1200 high performance liquid chromatograph VWD detector. The chromatographic column model was Waters Xbridge-C18 (4.6 × 150 mm, 5 μm) . The detection wavelength was 250 nm, the flow rate was 1.0 mL/minute, the column temperature was 35 ℃, the mobile phase was acetonitrile-water (v/v ＝ 40/60) .

Low-resolution mass spectral (MS) data were also determined on an Agilent 6320 series LC-MS spectrometer equipped with G1312A binary pumps, a G1316A TCC (Temperature Control of Column, maintained at 30 ℃) , a G1329A autosampler and a G1315B DAD detector were used in the analysis. An ESI source was used on the LC-MS spectrometer.

Both LC-MS spectrometers were equipped with an Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm column. Injection volume was decided by the sample concentration. The flow rate was 0.6 mL/min. The HPLC peaks were recorded by UV-Vis wavelength at 210 nm and 254 nm. The mobile phase was 0.1％formic acid in acetonitrile (phase A) and 0.1％formic acid in ultrapure water (phase B) . The gradient elution conditions were showed in Table 1:

Table 1: The gradient condition of the mobile phase in Low-resolution mass spectrum analysis

Purities of compounds were assessed by Agilent 1100 Series high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection at 210 nm and 254 nm (Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 mm, 4 μm, 10 minutes, 0.6 mL/min flow rate, 5 to 95 ％ (0.1 ％formic acid in CH₃CN) in (0.1 ％formic acid in H₂O) . Column was operated at 40 ℃.

Purification of compounds by preparative chromatography was implemented by Agilent 1260 Series high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection at 278 nm (Calesil ODS-120, 4.6 × 250 mm, 120 A, 10 μm) , 1.0 mL/minute flow rate, the mobile phase was (10 mM ZnSO₄+20 mM L-valinebuffer solution) and methanol (V/V ＝50/50) . Column was operated at 30 ℃.

The following examples disclosed herein are presented to further describe the invention. However, these examples should not be used to limit the scope of the invention.

A: EXAMPLES OF PREPARATION AND IDENTIFICATION

Firstly, the compound of formula (I) can be prepared refer to the method described in Patent WO 2015144093, or other reasonable synthetic methods,

Example 1:

1. Preparation of the crystalline form I (A) of citrate or citric acid complex of compound of formula (I)

To a 1 L four-neck flask were added 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5 - (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) (50 g, 86 mmol) and ethyl acetate (300 mL) . The mixture was stirred until the solid was dissolved completely, then heated to 45 ℃. To the mixture was added a pre-formulated solution of citric acid (9.9 g, 51.53 mmol) in acetone (100 mL) . After the addition, the residual liquid was rinsed with acetone (50 mL) , then the resulting mixture was heated to 50 ℃ and stirred for 1.5 hours maintaining at this temperature. The reaction mixture was cooled naturally to room temperature and continued to stir for 24 hours, then there was a solid precipitated out. The mixture was filtered and the filter cake was washed with ethyl acetate (250 mL) . The filter cake was collected and dried in the air for 1 hour, then dried in vacuum for 3 hours at room  temperature, and then dried at 70 ℃ in vacuum for 12 hours. Heating was stopped, and the filter cake was continued to dry in vacuum until the temperature was cooled to room temperature to give the title compound as an off-white solid (47.22 g, yield 81.05％) .

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm) : 7.97 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.47-7.41 (m, 2H) , 7.12 (td, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 4.19 (d, 1H) , 4.09-4.00 (m, 4H) , 3.84 (td, 1H) , 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.06-2.98 (m, 2H) , 2.83 (d, 1H) , 2.79 (d, 1H) , 2.73-2.68 (m, 1H) , 2.54-2.41 (m, 2H) , 2.40-2.30 (m, 1H) , 1.81-1.75 (m, 2H) , 1.15 (t, 3H) .

2. Identify of crystalline form I (A)

(1) Ion chromatography

The ratio of compound of formula (I) to citric acid in crystalline form I (A) was determined by ion chromatograph (ICS-5000, Dionex) , and the method parameters were listed in table 2.

Table 2:

The test results showed that, the content of citric acid in the crystalline form I (A) prepared from example 1 was 14.25 ％, thus, the mole ratio of 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid and citric acid in the crystalline form I (A) was 2: 1.

(2) The crystalline form I (A) was analyzed and identified by Empyrean X-ray powder diffraction (XRPD) , and the XRPD diffraction spectrogram was shown in Figure 1, the specific data were shown in table 3.

Table 3: The XRPD data of crystalline form I (A)

The error margin in 2θ of the characteristic peaks was ± 0.2°.

(3) Crystalline form I (A) was identified by using TA Q2000 differential scanning calorimetry (DSC) with a scan rate of 10 ℃/minute, and the DSC curve was shown in Figure 2, comprising an endothermic peak at 152.95 ℃. The error margin of the endothermic peaks was ±3 ℃.

Example 2:

1. Preparation of the crystalline form I (B) of the mesylate of compound (I)

To a dried flask were added 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) (10 g, 17.20 mmol) , dichloromethane (84 mL) and ethyl acetate (50 mL) . The mixture was stirred until the solid was dissolved completely, then a solution of methanesulfonic acid (1.82 g, 18.9 mmol) in ethyl acetate (6 mL) was added. After the addition, the reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature, then there was a solid precipitated out. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with ethyl acetate (50 mL) . The filter cake was collected and dried in vacuum for 6 hours at room temperature to give the title compound as a yellow solid (8 g, yield 68.64％) .

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ (ppm) : 7.86 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.42-7.38 (m, 2H) , 7.06 (td, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 4.66 (d, 1H) , 4.43 (d, 1H) , 4.16-4.12 (m, 1H) , 4.04-3.92 (m, 4H) , 3.62 (dd, 2H) , 3.33 (td, 1H) , 3.03 (t, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.45 (t, 2H) , 1.82-1.76 (m, 2H) , 1.04 (t, 3H) .

2. Identify of the crystalline form I (B) of the mesylate of compound (I)

(1) The crystalline form I (B) was analyzed and identified by Empyrean X-ray powder diffraction (XRPD) , and the XRPD diffraction spectrogram was shown in Figure 3, the specific data were shown in table 4.

Table 4: The XRPD data of mesylate having crystaline form I (B) .

The error margin in 2θ of the diffraction peaks was ± 0.2°.

(2) Crystalline form I (B) was identified by using TA Q2000 differential scanning calorimetry (DSC) with a scan rate of 10 ℃/minute, and the DSC curve was shown in Figure 4, comprising an endothermic peak at 125.91 ℃. The error margin of the endothermic peaks was ±3 ℃.

Example 3:

1. Preparation of the crystalline form II of the mesylate of compound (I)

To a 2 L four-neck flask were added 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5 - (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) (50 g, 86.00 mmol) , acetone (720 mL) and ethyl acetate (100 mL) . The mixture was stirred at 55 ℃ until the solid was dissolved completely, then a solution of methanesulfonic acid (7.85 g, 81.7 mmol) in ethyl acetate (80 mL) was added. After the addition, the reaction mixture was stirred for 1.5 hours at this temperature. The reaction mixture was cooled to room temperature. then stirred at this temperature for 12 hours, and there was a solid precipitated out gradually. The mixture was filtered. The filter cake was washed with ethyl acetate (300 mL) , collected and dried in vacuum for 8 hours at 70 ℃ to give the title compound as a yellow solid (51 g, yield 88％) .

2. Identify of the crystalline form II of the mesylate of compound (I) 

(1) The crystalline form II was analyzed and identified by Empyrean X-ray powder diffraction (XRPD) , and the XRPD diffraction spectrogram was shown in Figure 5, and the specific data were shown in table 5.

Table 5: The XRPD data of mesylate having crystaline form II

The error margin in 2θ of the diffraction peaks was ± 0.2°.

(2) Crystalline form II was identified by using TA Q2000 differential scanning calorimetry (DSC) with a scan rate of 10 ℃/minute, and the DSC curve was shown in Figure 6, comprising an endothermic peak at 201.21℃. The error margin of the endothermic peaks was ±3 ℃.

Example 4:

1. Preparation of the crystalline form III of the mesylate of compound (I) 

To a flask were added crystalline form I (B) or II of the mesylate of 3- ( (R) -4- ( ( (R) -6- (2-bromo-4-fluorophenyl) -5- (ethoxycarbonyl) -2- (thiazol-2-yl) -3, 6-dihydropyrimidin-4-yl) methyl) morpholin-2-yl) propanoic acid (I) (65 g, 95.93 mmol) , acetone (412 mL) and water (32.5 mL) . The mixture was heated to 50 ℃ and stirred until the solid was dissolved completely, then the mixture was stirred at this temperature for 30 minutes. The mixture was cooled naturally to room temperature. There was a solid precipitated out, then the mixture was continued to stir for 12 hours. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with acetone (160 mL) . The filter cake was collected and dried in vacuum for 10 hours at 70 ℃ to give the title compound as a yellow solid (51 g, yield 78.5％) .

2. Identify of the crystalline form III of the mesylate of compound (I) 

(1) The crystalline form III was analyzed and identified by Empyrean X-ray powder diffraction (XRPD) , and the XRPD diffraction spectrogram was shown in Figure 7, the specific data were shown in table 6.

Table 6: The XRPD data of mesylate having crystaline form III

The error margin in 2θ of the diffraction peaks was ± 0.2°.

(2) Crystalline form III was identified by using TA Q2000 differential scanning calorimetry (DSC) with a scan rate of 10 ℃/minute, and the DSC curve was shown in Figure 8, comprising an endothermic peak at 137.79 ℃. The error margin of the endothermic peaks was ±3 ℃.

Example 5:

1. Preparation of the crystalline form A of compound (I)

To a 10 mL single-neck flask were added crystalline form I (A) (0.3 g) prepared from example 1 and acetone (2.5 mL) . The mixture was heated to 55 ℃, then water (3.5 mL) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and dissolved completely, then the mixture was cooled slowly to room temperature. There was a solid precipitated out and the mixture was continued to stir for 8 hours. The mixture was filtered, and the filter cake was rinsed with water (3 mL) . Then the filter cake was dried in vacuum for 8 hours at 40 ℃ to give the title compound as a light yellow solid (0.2 g, yield 64％) .

2. Identify of the crystalline form A of compound (I)

(1) The crystalline form A was analyzed and identified by Empyrean X-ray powder diffraction (XRPD) , and the XRPD diffraction spectrogram was shown in Figure 9, the specific data were shown in table 7:

Table 7: The XRPD data of crystalline form A

The error margin in 2θ of the diffraction peaks was ± 0.2°.

(2) Crystalline form A was identified by using TA Q2000 differential scanning calorimetry (DSC) with a scan rate of 10 ℃/minute, and the DSC curve was shown in Figure 10, comprising an endothermic peak at 100.37 ℃. The error margin of the endothermic peaks was ±3 ℃.

B: EXAMPLES OF PROPERTIES TEST

1. Stability test

High temperature test: an appropriate amount of test sample was put in a weighing bottle in the form of a thin layer of ≤5 mm under a temperature of 60 ℃ or 40 ℃ for 10 days. Appearance, impurity and purity of the samples were detected respectively at the 5 th and 10 th day by sampling. If the test sample has changed significantly occurred at 60 ℃, then the test sample needs to be retested in the same manner at 40 ℃. If the sample has no significant change occurred at 60 ℃, it is not necessary to do the experiment under the condition of 40 ℃.

High humidity test: an appropriate amount of test sample was put in a weighing bottle in the form of a thin layer of ≤5 mm under the conditions of 25 ℃ and RH 90％± 5％for 10 days. Appearance, impurity, purity and weight of the samples were detected respectively at the 5 th and 10 th day by sampling to evaluate the moisture absorption performance of the samples. If the moisture-absorption weight of the test sample gains more than 5％, then the test sample needs to be retested under the conditions of 25 ℃ and RH 75％± 5％. If the moisture-absorption weight of the test sample gains less than 5％, and other results meet the requirements, it is not necessary to do the experiment any more. (Note: the weighing bottle should be presaturated for one day by putting it into the humidistat (or a dryer containing a saturated solution of potassium nitrate) before high humidity test, then the test sample and weighing bottle were weighed together, and the weigh was recorded. )

Illumination test: an appropriate amount of test sample was put in a flat weighing bottle in the form of a thin layer of ≤5 mm, and the sample in the flat weighting bottle without sealing was placed in light box (with UV) under the condition of illumination of 4500 ± 500lx, UV ≥ 0.7 w/m² for 10 days. Appearance, impurity and purity of the samples were detected respectively at the 5 th and 10 th day by sampling. Results were as shown in table 8 and table 9.

Table 8: Experimental results of stability test of test sample

As seen in the data analysis of table 8,

(1) after the citric acid complex crystalline form I (A) of citric acid complex prepared from example 1 was placed under the condition of high temperature, high humidity or illumination, the appearance had no obvious change, the content of impurity had almost no increase, thus the crystalline form I (A) had better stability.

(2) after the crystalline form II of mesylate prepared from example 3 was placed under the condition of high temperature and high humidity, the appearance and the content of impurity were basically no change, the crystalline form II had bettter stability.

Table 9: Experimental results of stability test of crystalline form A

As seen in the data analysis of table 9, after the compound of formula (I) having crystalline form A prepared from example 5 was placed under the condition of high temperature, high humidity or illumination, the appearance and the content of impurity had basically no obvious change, thus the crystalline form A had better stability.

2. Pharmacokinetic evaluation of test compound after administereing quantitative test compound to the test animals by intravenous or oral

1. Test method

The test compounds were administered intragastrically at a dosage of 2.5 mg/kg, 5 mg/kg or 10 mg/kg. Blood samples of foreleg-vein were taken at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after the administration, and collected in anticoagulation tube with EDTA-K₂. The test compounds were extracted from plasma samples by liquid-liquid extraction. Then quantitative analysis was performed on a triple-quadrupole tandem mass spectrometer using multiple reaction monitoring (MRM) . Pharmacokinetic parameters were calculated using a noncompartmental method by WinNonLin 6.1 software. Results were as shown in table 10:

Table 10: Test compounds’ PK assay in beagle

The test results showed that, the test compound prepared from example of the invention had good pharmacokinetic properties in test animals, specifically for the higher exposure level and longer half-life, which were shown that the compounds prepared from examples 1-4 had better absorption, longer half-life, and the administration interval can be appropriately prolonged, the number of times of administration can be reduced.

3. The experimental study of hygroscopicity

A dry glass weighing bottle (the outer diameter was 50 mm and height was 15 mm) with a plug was placed in a suitable thermostatic drier at 25 ℃±1 ℃ (saturated solution of ammonium chloride or ammonium sulfate were placed on the bottom, and the relative humidity was 90％±2％) on the day before the experiment, and weighed precisely (m₁) . The appropriate amount of the sample was plated into the weighing bottle, wherein the thickness of the sample typically was about 1 mm, and the sample was weighed precisely (m₂) . The weighing bottle was open and placed with the plug in the above constant temperature and humidity condition for 24 hours. The weighing bottle was capped with plug, and then weighed precisely (m₃) , and the weight gain percentage was calculated (％) .

Test method: according to the Ph. Eur. <5.11>； Ch. P. 2010； II appendix XIX J；

Hygroscopicity characteristics: the percentage (％) of hygroscopic weight gain.

The result is interpreted as follows:

(1) deliquescent: sufficient water is absorbed to form a liquid；

(2) very hygroscopic: increase in mass is equal to or greater than 15 percent；

(3) hygroscopic: increase in mass is less than 15 percent and equal to or greater than 2 percent；

(4) slightly hygroscopic: increase in mass is less than 2 percent and equal to or greater than 0.2 per cent；

(5) No or almost no hygroscopicity: increase in mass is less than 0.2％.

Table 11: Experimental results of hygroscopicity of compound of formula (I) having crystalline form A

Experimental results showed that the percentage of hygroscopic weight gain of compound of formula (I) having crystalline form A was 0.02％, thus the compound of formula (I) having crystalline form A had almost no hygroscopicity.

Reference throughout this specification to "an embodiment, " "some embodiments, " "one embodiment" , "another example, " "an example, " "a specific examples, " or "some examples, " means that a particular feature, structure, material, or characteristic described in connection with the embodiment or example is included in at least one embodiment or example of the present disclosure. Thus, the appearances of the phrases such as "in some embodiments, " "in one embodiment" , "in an embodiment" , "in another example, "in an example, " "in a specific examples, " or "in some examples, " in various places throughout this specification are not  necessarily referring to the same embodiment or example of the present disclosure. Furthermore, the particular features, structures, materials, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments or examples.

Claims (32)

1. A complex of a compound of formula (I) or (Ia) :

   

   wherein the complex is a citric acid complex having crystalline form I (A) , and wherein the crystalline form I (A) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 7.21 ± 0.2°, 11.79 ± 0.2°, 14.13 ± 0.2°, 16.11 ± 0.2°, 18.67 ± 0.2° and 22.32 ± 0.2°.
2. The complex of claim 1, wherein the citric acid complex has crystalline form I (A) exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 6.19 ± 0.2°, 7.21 ± 0.2°, 8.60 ± 0.2°, 11.79 ± 0.2°, 14.13 ± 0.2°, 16.11 ± 0.2°, 18.67 ± 0.2°, 19.61 ± 0.2°, 22.32 ± 0.2° and 25.20 ± 0.2°.
3. The complex of claim 1, wherein the citric acid complex has crystalline form I (A) exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 6.19 ± 0.2°, 7.21 ± 0.2°, 8.60 ± 0.2°, 10.34 ± 0.2°, 11.28 ± 0.2°, 11.79 ± 0.2°, 12.76 ± 0.2°, 14.13 ± 0.2°, 14.44 ± 0.2°, 14.93 ± 0.2°, 15.49 ± 0.2°, 16.11 ± 0.2°, 17.27 ± 0.2°, 17.74 ± 0.2°, 18.67 ± 0.2°, 19.28 ± 0.2°, 19.61 ± 0.2°, 19.81 ± 0.2°, 20.19 ± 0.2°, 20.46 ± 0.2°, 20.75 ± 0.2°, 21.54 ± 0.2°, 22.32 ± 0.2°, 23.24 ± 0.2°, 23.53 ± 0.2°, 24.51 ± 0.2°, 24.82 ± 0.2°, 25.20 ± 0.2°, 25.50 ± 0.2°, 26.24 ± 0.2°, 27.09 ± 0.2°, 27.75 ± 0.2°, 28.30 ± 0.2°, 28.69 ± 0.2°, 29.36 ± 0.2°, 30.36 ± 0.2°, 30.72 ± 0.2°, 30.99 ± 0.2°, 31.37 ± 0.2°, 31.91 ± 0.2°, 32.31 ± 0.2°, 32.56 ± 0.2°, 33.04 ± 0.2°, 33.38 ± 0.2°, 33.83 ± 0.2°, 34.56 ± 0.2°, 35.21 ± 0.2°, 35.92 ± 0.2°, 36.46 ± 0.2°, 38.07 ± 0.2° and 38.65 ± 0.2°； and/or wherein the crystalline form I (A) has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 152.95 ℃ ± 3 ℃.
4. The complex of claim 1, wherein a mole ratio of the compound of formula (I) or (Ia) to citric acid in the citric acid complex is about 2: 1 or from about 1: 1 to about 3: 1.
5. The complex of claim 1, wherein the citric acid complex has crystalline form I (A)  having an X-ray powder diffraction pattern substantially the same as shown in Figure 1； and/or a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 2.
6. A salt of a compound of formula (I) or (Ia) :

   

   wherein the salt is a pharmaceutically acceptable acid addition salt； and wherein the pharmaceutically acceptable acid addition salt is an inorganic acid salt or an organic acid salt, and wherein the inorganic acid salt is selected from at least one of the following salts: hydrochloride, sulfate, hydrosulfate, nitrate, hydrobromide, hydriodate, borate, carbonate, hydrocarbonate, sulphite, hydrosulphite, pyrosulfate, monohydric phosphate, dihydric phosphate, perchlorate, persulfate, hemisulphate, bisulphate, thiocyanate, phosphate, pyrophosphate or metaphosphate； and wherein the organic acid salt is selected from at least one of the following salts: citrate, mesylate, oxalate, tartrate, L-tartrate, formate, acetate, propionate, butyrate, benzoate, malonate, succinate, pyruvate, esilate, propanesulfonate, 4-nitrobenzoate, benzenesulfonate, tosilate, malate, propiolate, 2-butynoate, 2-hydroxy-ethanesulfonate, vinyl acetate, fumarate, isethionate, maleate, lactate, lactobionate, salicylate, mucate, gluceptate, mandelate, 1, 2-ethanedisulfonate, 2-naphthalenesulfonate, trifluoroacetate, trifluoromethanesulfonate, adipate, suberate, sebacate, butyne-1, 4-dicarboxylate, hexyne-1, 6-dicarboxylate, glycollate, alginate, ascorbate, erythorbate, aspartate, L-aspartate, glutamate, L-glutamate, 2-phenoxybenzoate, 4'-hydroxybenzophenone-2-carboxylate, acetoacetate, chlorobenzoate, camphorate, itaconate, camphorsulfonate, (-) -camphorsulfonate, toluate, dinitrobenzoate, sulfamate, lactobionate, galacturonate, cyclopentylpropionate, dodecylsulfate, acrylate, cypionate, glycerophosphate, methoxybenzoate, digluconate, gluconate, enantate, caproate, pivalate, glucuronate, laurate, phthalate, phenylacetate, lauryl sulfate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate, cinnamate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, phthalate, glutarate, hydroxymaleate, hydroxybenzoate, phenylacetate, 3-hydroxy-2-naphthoate, 3-phenylpropionate, isobutyrate, pivalate, picrate, stearate, 2, 2-dichloroacetate, acyl amino acid  salt, alginate, 4-acetamidobenzenesulfonate, decanoate, cholate, caprylate, pelargonate, cyclamate, cysteine hydrochloride, sorbate, glycine hydrochloride, naphthalenedisulfonate, xylene sulfonate, cystamine dihydrochloride, undecanoate, polyvinylsulfonate, sulfosalicylate, phenylbutyrate, 4-hydroxybutyrate, polyvinylsulfate, 1-naphthalenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate or valerate.
7. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 11.74 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.33 ± 0.2°, 21.08 ± 0.2°, 23.92 ± 0.2° and 26.44 ± 0.2°.
8. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.03 ± 0.2°, 11.74 ± 0.2°, 14.11 ± 0.2°, 15.98 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.33 ± 0.2°, 19.80 ± 0.2°, 21.08 ± 0.2°, 23.92 ± 0.2° and 26.44 ± 0.2°.
9. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 4.57 ± 0.2°, 9.03 ± 0.2°, 9.90 ± 0.2°, 11.74 ± 0.2°, 14.11 ± 0.2°, 14.71 ± 0.2°, 14.92 ± 0.2°, 15.98 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 18.33 ± 0.2°, 19.80 ± 0.2°, 21.08 ± 0.2°, 21.38 ± 0.2°, 22.47 ± 0.2°, 23.51 ± 0.2°, 23.92 ± 0.2°, 24.81 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2°, 25.77 ± 0.2°, 26.44 ± 0.2°, 26.61 ± 0.2°, 27.14 ± 0.2°, 28.37 ± 0.2°, 28.76 ± 0.2°, 29.17 ± 0.2°, 29.62 ± 0.2°, 30.52 ± 0.2°, 31.30 ± 0.2°, 31.79 ± 0.2°, 32.83 ± 0.2°, 33.03 ± 0.2°, 33.63 ± 0.2°, 34.10 ± 0.2°, 34.55 ± 0.2°, 35.05 ± 0.2°, 35.52 ± 0.2°, 36.17 ± 0.2°, 37.25 ± 0.2°, 37.56 ± 0.2°, 38.24 ± 0.2°, 38.84 ± 0.2° and 39.37 ± 0.2°； and/or wherein the crystalline form I (B) has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 125.91 ℃ ± 3 ℃.
10. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form I (B) , and wherein the crystalline form I (B) has an X-ray powder diffraction pattern substantially the same as shown in Figure 3； and/or a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 4.
11. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 11.35 ± 0.2°, 16.76 ± 0.2°, 19.31 ± 0.2°, 20.73 ± 0.2°, 22.86 ±  0.2° and 24.55 ± 0.2°.
12. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 8.31 ± 0.2°, 10.32 ± 0.2°, 11.35 ± 0.2°, 16.76 ± 0.2°, 18.83 ± 0.2°, 19.31 ± 0.2°, 20.54 ± 0.2°, 20.73 ± 0.2°, 22.86 ± 0.2° and 24.55 ± 0.2°.
13. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 7.09 ± 0.2°, 8.31 ± 0.2°, 8.85 ± 0.2°, 10.32 ± 0.2°, 11.35 ± 0.2°, 12.13 ± 0.2°, 13.61 ± 0.2°, 15.02 ± 0.2°, 15.76 ± 0.2°, 16.76 ± 0.2°, 17.79 ± 0.2°, 18.10 ± 0.2°, 18.38 ± 0.2°, 18.83 ± 0.2°, 19.31 ± 0.2°, 20.54 ± 0.2°, 20.73 ± 0.2°, 21.29 ± 0.2°, 21.64 ± 0.2°, 22.05 ± 0.2°, 22.86 ± 0.2°, 23.33 ± 0.2°, 23.58 ± 0.2°, 24.01 ± 0.2°, 24.37 ± 0.2°, 24.55 ± 0.2°, 25.00 ± 0.2°, 25.22 ± 0.2°, 26.30 ± 0.2°, 26.76 ± 0.2°, 27.37 ± 0.2°, 27.73 ± 0.2°, 28.84 ± 0.2°, 29.24 ± 0.2°, 29.66 ± 0.2°, 30.34 ± 0.2°, 30.91 ± 0.2°, 31.62 ± 0.2°, 32.33 ± 0.2°, 33.62 ± 0.2°, 34.39 ± 0.2°, 34.73 ± 0.2°, 35.31 ± 0.2°, 36.07 ± 0.2°, 37.03 ± 0.2°, 37.83 ± 0.2° and 39.66 ± 0.2°； and/or wherein the crystalline form II has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 201.21 ℃ ± 3 ℃.
14. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form II, and wherein the crystalline form II has an X-ray powder diffraction pattern substantially the same as shown in Figure 5； and/or a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 6.
15. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.01 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 21.06 ± 0.2°, 22.58 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2° and 27.16 ± 0.2°.
16. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 4.54 ± 0.2°, 9.01 ± 0.2°, 17.32 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 21.06 ± 0.2°, 22.58 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2°, 26.54 ± 0.2°, 27.16 ± 0.2° and 31.79 ± 0.2°.
17. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 4.54 ± 0.2°, 9.01 ± 0.2°, 11.69 ± 0.2°, 13.52 ± 0.2°, 14.08 ± 0.2°,  14.88 ± 0.2°, 15.91 ± 0.2°, 17.32 ± 0.2°, 18.03 ± 0.2°, 19.68 ± 0.2°, 21.06 ± 0.2°, 22.36 ± 0.2°, 22.58 ± 0.2°, 23.45 ± 0.2°, 23.91 ± 0.2°, 25.08 ± 0.2°, 25.68 ± 0.2°, 26.54 ± 0.2°, 27.16 ± 0.2°, 28.74 ± 0.2°, 29.00 ± 0.2°, 31.11 ± 0.2°, 31.79 ± 0.2°, 32.82 ± 0.2°, 33.06 ± 0.2°, 33.66 ± 0.2°, 35.00 ± 0.2°, 35.51 ± 0.2°, 36.46 ± 0.2°, 37.48 ± 0.2° and 38.79 ± 0.2°； and/or wherein the crystalline form III has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 137.79 ℃ ± 3 ℃.
18. The salt of claim 6, wherein the salt is a mesylate having crystalline form III, and wherein the crystalline form III has an X-ray powder diffraction pattern substantially the same as shown in Figure 7； and/or a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 8.
19. A crystalline form of compound of formula (I) or (Ia) :

    

    wherein the crystalline form is crystalline form A exhibiting the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.12 ± 0.2°, 12.08 ± 0.2°, 15.95 ± 0.2°, 18.54 ± 0.2°, 23.30 ± 0.2° and 26.31 ± 0.2°.
20. The crystalline form of claim 19, wherein the crystalline form A exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 9.12 ± 0.2°, 12.08 ± 0.2°, 14.02 ± 0.2°, 15.95 ± 0.2°, 17.19 ± 0.2°, 18.54 ± 0.2°, 19.81 ± 0.2°, 22.12 ± 0.2°, 23.30 ± 0.2° and 26.31 ± 0.2°.
21. The crystalline form of claim 19, wherein the crystalline form A exhibits the following characteristic X-ray powder diffraction peaks expressed in degrees 2θ at 6.01 ± 0.2°, 9.12 ± 0.2°, 10.39 ± 0.2°, 11.16 ± 0.2°, 11.49 ± 0.2°, 12.08 ± 0.2°, 14.02 ± 0.2°, 14.38 ± 0.2°, 14.85 ± 0.2°, 15.33 ± 0.2°, 15.95 ± 0.2°, 17.19 ± 0.2°, 18.54 ± 0.2°, 19.51 ± 0.2°, 19.81 ± 0.2°, 20.52 ± 0.2°, 20.96 ± 0.2°, 21.57 ± 0.2°, 22.12 ± 0.2°, 22.46 ± 0.2°, 22.97 ± 0.2°, 23.30 ± 0.2°, 23.79 ± 0.2°, 24.51 ± 0.2°, 24.81 ± 0.2°, 25.11 ± 0.2°, 26.31 ± 0.2°, 26.96 ± 0.2°, 27.29 ± 0.2°, 27.65 ± 0.2°,  28.31 ± 0.2°, 28.63 ± 0.2°, 29.09 ± 0.2°, 29.98 ± 0.2°, 30.59 ± 0.2°, 30.79 ± 0.2°, 31.58 ± 0.2°, 32.07 ± 0.2°, 32.47 ± 0.2°, 32.99 ± 0.2°, 33.46 ± 0.2°, 33.71 ± 0.2°, 34.32 ± 0.2°, 34.90 ± 0.2°, 35.48 ± 0.2°, 35.80 ± 0.2°, 36.41 ± 0.2°, 37.01 ± 0.2°, 37.84 ± 0.2°, 38.30 ± 0.2° and 39.21 ± 0.2°； and/or wherein the crystalline form A has a differential scanning calorimetry thermogram comprising an endothermic peak at 100.37 ℃ ± 3 ℃.
22. The crystalline form of claim 19, wherein the crystalline form A has an X-ray powder diffraction pattern substantially the same as shown in Figure 9； and/or a differential scanning calorimetry thermogram substantially the same as shown in Figure 10.
23. A pharmaceutical composition comprising the complex of any one of claims 1 to 5, the salt of any one of claims 6 to 18, or the crystalline form of any one of claims 19 to 22, and a pharmaceutically acceptable excipient.
24. Use of the complex of any one of claims 1 to 5, the salt of any one of claims 6 to 18, the crystalline form of any one of claims 19 to 22, or the pharmaceutical composition of claim 23, in the manufacture a medicament for preventing, managing, treating or lessening a virus disease in a patient.
25. The use of claim 24, wherein the virus disease is hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.
26. The use of claim 25, wherein the disease caused by hepatitis B infection is cirrhosis or hepatocellular carcinogenesis.
27. A method of preventing, managing, treating or lessening a virus disease, comprising administering to a patent in need of such treatment a therapeutically effective amount of the complex of any one of claims 1 to 5, the salt of any one of claims 6 to 18, the crystalline form of any one of claims 19 to 22, or the pharmaceutical composition of claim 23.
28. The method of claim 27, wherein the virus disease is hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.
29. The method of claim 28, wherein the disease caused by hepatitis B infection is cirrhosis or hepatocellular carcinogenesis.
30. The complex of any one of claims 1 to 5, the salt of any one of claims 6 to 18, the crystalline form of any one of claims 19 to 22, or the pharmaceutical composition of claim 23, for use in preventing, managing, treating or lessening a virus disease.
31. The complex, the salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition of claim  30, wherein the virus disease is hepatitis B infection or a disease caused by hepatitis B infection.
32. The complex, the salt, the crystalline form, or the pharmaceutical composition of claim 31, wherein the disease caused by hepatitis B infection is cirrhosis or hepatocellular carcinogenesis.

Images