WO2017178685A1 - Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

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WO2017178685A1
WO2017178685A1 PCT/ES2017/070232 ES2017070232W WO2017178685A1 WO 2017178685 A1 WO2017178685 A1 WO 2017178685A1 ES 2017070232 W ES2017070232 W ES 2017070232W WO 2017178685 A1 WO2017178685 A1 WO 2017178685A1
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synuclein
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aminosalicylate
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Francisco ESCAMILLA SEVILLA
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Servicio Andaluz de Salud
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine

Definitions

  • the present invention is within the field of medicine and pharmacy, and refers to the use of aminosalicylates in the preparation of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein, and specifically for the treatment of neurodegenerative diseases, more specifically those diseases related to synucleoinopathies with enteric onset Lewy bodies, and even more specifically Parkinson's disease.
  • the aminosalicylates used are: 5-ASA (salicylic acid), in combination with sulfapyridine or sulfasalazine, mesalazine, olsalazine and balsalazine.
  • Parkinson's disease is currently conceived as a multisystemic process with early involvement of the peripheral autonomic nervous system and subsequent spread to the central nervous system (Goedert et al., 2012. Nature Publishing Group; 9: 13-24.1, 2; Braak e ⁇ al., 2003. NBA; 24: 197-211).
  • deposits of alfasinuclein aggregates forming neurites or Lewy bodies in gastric myenteric and submucosal plexuses (Braak et al., 2003. J Neural Transm .; 110: 517-36), different clinical studies (Cersosimo et al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8; Abbott et al., 2001.
  • Neurology, 68: 2012-8 years before the onset of motor symptoms or as an expression of a condition of incidental Lewy bodies.
  • deposits could be found in the digestive tract in a high percentage of the general population at certain ages (Visanji et al., 2015. Neurology, 84: 609-16), in all its layers and especially in structures such as the appendix vermiform (Gray et al., 2013. Mov. Disord .; 29: 991-8).
  • Certain authors find an increasing gradient of the cranio-cranial nerve in the distribution of phosphorylated alpha-synuclein deposits in the digestive tract of patients with PD (Beach et al., 2010.
  • the etiologic agent With regard to the etiologic agent, the possibility that it is related to the intestinal flora and certain bacteria whose toxins would generate an increase in intestinal permeability with bacterial translocation and inflammation, as well as accumulation of alpha-synuclein at the enteric level, has been considered, as it has recently been published (Kelly e ⁇ al., 2013. Mov Disord; 29: 999-1009; Forsyth e ⁇ al. 2011. PLoS ONE; 6: e28032-10). In fact, recent work relates certain types of intestinal flora with PD and its phenotype (Scheperjans et al. 2015.
  • the neuropathic process that culminates with PD begins largely in the enteric nervous system according to the "dual hit" hypothesis. Intestinal inflammation and / or changes in bacterial flora could modify the risk of aggregation and / or spread of alfasinuclein.
  • a first aspect of the invention relates to the use of a composition comprising or consisting of at least one aminosalicylate as an active ingredient, hereinafter referred to as the composition of the invention, in the preparation of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein.
  • composition of the invention for use in the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to a protein aggregator
  • the aminosalicylate is selected from the list consisting of: mesalazine (5-aminosalicylate), sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide or any of its salts, esters, tautomers, solvates and hydrates Pharmaceutically acceptable, or any combination thereof.
  • composition of the invention is preventive, that is, administration is performed before the diagnosis of the disease, or in the early stages.
  • aminosalicylate is 5-ASA, of formula (I):
  • Formula (I) or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.
  • aminosalicylate is sulfasalazine, of formula (II):
  • composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • composition comprises an adjuvant.
  • the composition further comprises another active ingredient.
  • the aggregator protein is selected from the list consisting of ⁇ -synuclein, huntingtin, beta-amyloid peptide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin and SOD1, or any of their combinations.
  • the aggregating protein is ⁇ -synuclein, preferably intestinal phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • the disease or disorder related to ⁇ -synuclein or ⁇ -synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, Type II diabetes.
  • prion disease Creutzfeldt Jakob disease, multiple sclerosis, Gerstmann-Stráussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, age-related macular degeneration, neurodegeneration due to protein aggregation related to age, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia, or any combination thereof.
  • the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies.
  • a second aspect of the invention relates to a combined preparation, hereafter combined preparation of the invention, comprising: a) a compound as described in the first aspect of the invention, b) a compound that is selected from: antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, MAOI-B, antiapoptotic agents, N-methyl glutamate receptor antagonists -D-aspartate (NMDA), glutamate release blockers, coefficient Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any combination thereof.
  • a third aspect of the invention relates to the use of the combined preparation of the invention in the manufacture of a medicament.
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of the combined preparation of the invention in the preparation of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein, preferably Parkinson's disease.
  • the aggregating protein is intestinal phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • the EN and / or the treatment of EN could act as a protective factor by reducing the incidence of PD by preventing the spread of enteric alpha-synuclein as a result of the modification of a predisposing intestinal flora or of a certain pro-inflammatory state or intestinal anti-inflammatory
  • the authors have obtained a series of results from the clinical data of 2,020,868 individuals, which show the effect of aminosalicylates, and more specifically of mesalazine and sulfasalazine, on the risk to present a EP. From this analysis it is derived that such drugs exert an action on the aggregation and propagation of the ⁇ -synuclein, key in the etiopathogenesis of PD.
  • a first aspect of the invention relates to the use of a composition, hereinafter the composition of the invention, which comprises or consists of at least one aminosalicylate as an active ingredient in the preparation of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein.
  • the composition of the invention comprises only as an active ingredient an aminosalicylate, although it may additionally comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or excipients and / or at least one adjuvant.
  • aminosalicylate means derivatives of acetylsalicylic acid. They are commonly used as anti-inflammatories, and more specifically for the treatment of inflammatory bowel disease. Among the best known are mesalazine, also known as 5-aminosalicylate or 5-ASA, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide.
  • Mesalazine is 5 aminosalicylic acid or 5-amino-2-hydroxybenzoic acid," which is why it is also known with the anagram of 5-ASA, and has formula (I):
  • Mesalazine is one of the two components of another aminosalicylate: sulfasalazine.
  • “Sulfasalazine or 2-hydroxy-5 - [(E) -2- ⁇ 4 - [(pyridin-2- yl) sulfamoyl] phenyl ⁇ diazen-1-yl] benzoic acid” is composed of mesalazine and sulfapyridine, and has formula (II):
  • Sulfasalazine belongs to the group of sulfonamides, containing sulfur, and is a derivative of mesalazine (5-aminosalicylic acid, 5-ASA). It is mainly used as an anti-inflammatory agent in the treatment of EN and rheumatoid arthritis, thanks to its immunomodulatory effect on the immune system.
  • Balsalazide is usually given as the disodium salt. Balsalazide releases 5-ASA in the large intestine. This drug improves the delivery of the active substance to the large intestine, improving the treatment of ulcerative colitis.
  • Ipsalazide or 4-aminobenzoyl glycine is an anti-inflammatory drug that has formula (V):
  • Formula (V) "Bensalazide or para-aminobenzoic acid” is an anti-inflammatory drug that has formula (VI): Formula (VI)
  • the aminosalicylate is selected from the list comprising or consisting of: mesalazine (5-aminosalicylate), sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide or any of its salts, esters, tautomers, pharmaceutically acceptable solvates and hydrates, or any combination thereof.
  • the aminosalicylate is 5-ASA, of formula (I), or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.
  • the aminosalicylate is sulfasalazine, of formula (II), or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.
  • the compounds of the present invention represented by formulas (I-VI) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of the formulas (1-VI) include any derivative of the compounds of formulas (l-VI) - for example and not limited to: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, sulphonate esters of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc. - which when administered to an individual can be directly or indirectly transformed into said compounds of formulas (l-VI) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compounds of formulas (l-VI) when administered to an individual or that enhances the release of the compounds of formulas (l-VI) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compounds of formulas (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the term "derivative" includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compounds of formulas (I-VI) that can be used in the manufacture of a medicament or food compositions, such as pharmaceutically derived derivatives. acceptable, since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compounds of formulas (l-VI) that can be used in the manufacture of a medicament, such as pharmaceutically solvates. not acceptable, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formulas (l-VI), their salts, prodrugs or solvates will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of compounds of formulas (l-lll), or of their salts, solvates or prodrugs.
  • the compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I-VI), or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • composition of the invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions suitable for the administration of the compositions provided herein include any of the vehicles known to those skilled in the art that are considered suitable for the particular mode of administration. Accordingly, a further aspect of the present invention includes pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the invention described above together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds are normally combined with one or more adjuvants appropriate for the indicated route of administration.
  • the compounds may be mixed with lactose, sucrose, starch powder, cellulose esters of alkanoic acids, stearic acid, talc, magnesium stearate, magnesium oxide sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acids, acacia, gelatin, sodium alginate , polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohol.
  • the compounds of this invention can be dissolved in saline, water, polyethylene glycol, propylene glycol, colloidal solutions of carboxymethyl cells, ethanol, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, tragacanth gum, and / or various buffers.
  • Other adjuvants and modes of administration are well known in the pharmaceutical art.
  • the carrier or diluent may include temporary delay material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax, or other materials well known in the art.
  • the composition of the invention comprises an adjuvant.
  • the pharmaceutically acceptable adjuvants and vehicles that can be used in said compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • the composition of the invention further comprises another active ingredient.
  • this additional active ingredient is selected from the list comprising or consisting of: antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, IMAO-B, antiapoptotic agents, N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonists, blockers of the release of glutamate, coezyme Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any combination thereof.
  • antibiotics antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, IMAO-B, antiapoptotic agents, N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonists, blockers of the release of glutamate, coezyme Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any combination thereof.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • the active ingredient can be administered at once, or it can be divided into several smaller doses to be administered at time intervals. It is understood that the dosage and precise duration of treatment are a function of the disease being treated and can be determined empirically using known assay protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test data. It should be noted that concentrations and dosage values may also vary with the severity of the condition to be relieved. In addition, it should be understood that for any particular subject, specific dosage regimens must be adjusted over time according to the individual need and professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the intervals of Concentrations set forth herein are illustrative only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions.
  • active substance means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereinafter pharmaceutical form of the invention, comprising the compound of the invention or the composition of the invention.
  • pharmaceutical form means the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for proper dosage, preservation, administration and bioavailability.
  • compositions and pharmaceutical forms of the invention are suitable for oral administration, in solid or liquid form.
  • Possible forms for oral administration are tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the pharmaceutical field, as aggregating agents (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), disintegrants (eg starch, polyvinyl pyrrolidone or microcrystalline cellulose) or a pharmaceutically acceptable surfactant such as sodium lauryl sulfate.
  • Other pharmaceutical forms may be colloidal systems, which include nanoemulsions, nanocapsules and polymeric nanoparticles.
  • the composition of the invention is administered orally and / or rectally.
  • compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of Galenic Pharmacy, as mixing and dispersion.
  • the tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.
  • compositions and pharmaceutical forms can be adapted for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions, or lyophilisates of the products of the invention, using the appropriate dose.
  • Suitable excipients such as pH buffering agents or surfactants, can be used.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • Administration of the compounds, compositions or pharmaceutical forms of the present invention can be accomplished by any suitable method, such as intravenous infusion and oral and / or straight, topical or parenteral routes.
  • the administration is performed orally and / or rectally.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient.
  • the compounds of this invention will be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, preferably 1 or 2 times a day, with a total dose between 1 and 5000 mg / kg / day. , and more preferably between 500-5000 mg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies.
  • the other drugs may be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • treatment refers to combating the effects caused as a result of a disease or pathological condition of interest in a subject (preferably mammal, and more preferably a human) that includes:
  • prevention is to prevent the onset of the disease, that is, to prevent the disease or pathological condition from occurring in a subject (preferably mammal, and more preferably a human), in particularly, when said subject has a predisposition for the pathological condition.
  • aggregating peptide and / or “aggregating protein” means peptides, polypeptides or proteins that are commonly found forming aggregates in neurodegenerative diseases. Among these proteins are, but not limited to, ⁇ -synuclein (SEQ ID NO: 1).
  • the aggregator protein is selected from the list comprising or consisting of ⁇ -synuclein, huntingtin, beta-amyloid peptide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin and SOD1.
  • the aggregating protein is ⁇ -synuclein, preferably intestinal phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • ⁇ -synuclein or alfasinuclein means (SNCA, NACP, PARK1, PARK4, PD1, alpha-synuclein; non A-beta component of AD amyloid; synuclein alpha-140) is a member of the synuclein family, which also includes beta- and gamma-synuclein. Synucleins are abundantly expressed in the brain and alpha- and betasinuclein D2 selectively inhibit phospholipase.
  • A-synuclein can serve to integrate signaling and presynaptic membrane traffic.
  • A-synuclein defects have been implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease.
  • ⁇ -Synuclein is a major component of amyloid plaques in the brains of patients with Alzheimer's disease. Two different isoforms have been identified for this gene. Its amino acid sequence corresponds to SEQ ID NO: 1.
  • the ⁇ -synuclein gene is also defined by a nucleotide or polynucleotide sequence, which constitutes the coding sequence of the protein collected in SEQ ID NO: 1, and which would comprise various variants from: a ) nucleic acid molecules encoding a polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, b) nucleic acid molecules whose complementary chain hybridizes with the polynucleotide sequence of a), c) nucleic acid molecules whose sequence differs from a) and / or b) due to the degeneracy of the genetic code, d) nucleic acid molecules encoding a polypeptide comprising the amino acid sequence with an identity of at least 80%, 90%, 95%, 98% or 99% with SEQ ID NO: 1, and in which the polypeptide encoded by said nucleic acids possesses the activity and structural characteristics of the a-synuclein protein.
  • the protein variants of SEQ ID NO: 1 are proteins with an amino acid sequence that differs from the amino acid sequence of the protein of SEQ ID NO: 1, may be substituted for another. amino acid, provided that the variant of the resulting protein exhibits an activity and the structural behavior of said proteins.
  • the determination of the activity and structural behavior of said proteins can be performed, by methods known in the state of the art.
  • protein variants that differ from the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 are included.
  • substitutions be conservative substitutions, that is, substitutions of an amino acid residue for another amino acid of a similar polarity, which acts as a functional equivalent.
  • the amino acid residue used as a substitute is selected from the same group of amino acids as the amino acid residue to be substituted.
  • a hydrophobic residue can be substituted with another hydrophobic residue, or a polar residue can be substituted with another polar residue having the same charge.
  • Functionally homologous amino acids that can be used for conservative substitution comprise, for example, non-polar amino acids such as glycine, valine, alanine, isoleucine, leucine, methionine, proline, phenylalanine and tryptophan.
  • Examples of uncharged polar amino acids include serine, threonine, glutamine, asparagine, tyrosine and cysteine.
  • Examples of charged (basic) polar amino acids include histidine, arginine and lysine.
  • Examples of charged polar amino acids (acids) include aspartic acid and glutamic acid.
  • variant protein sequences that include more amino acids than the sequence of SEQ ID NO: 1. The sequence SEQ ID NO: 1 is as follows:
  • ⁇ -synuclein refers both to the unfolded and soluble native form and to that with conformational and post-translational modifications.
  • native ⁇ -synuclein can be modified by, for example but not limited to, the replacement of Ser / Ala by Cys, for example, through site-directed mutagenesis. An example of this type is set forth by Chang, USA. 2006/0018918 A1.
  • the disease or disorder related to ⁇ -synuclein or ⁇ -synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, Type II diabetes.
  • prion disease Creutzfeldt Jakob disease, multiple sclerosis, Gerstmann-Stráussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, age-related macular degeneration, neurodegeneration due to protein aggregation related to age, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia, or any combination thereof.
  • the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies.
  • the immunogenic activity is also the immunogenic activity.
  • ⁇ -synuclein can be derived directly from the Lewy bodies present at the post mortem autopsy of human brain tissue in cases with ⁇ -synucleinopathies. Both soluble (that is, Soluble preparations in Tris buffered saline) and insoluble (i.e., insoluble preparations in Tris buffered saline) the a-synuclein fractions are purified. These sample preparations can be injected into animals as such, or fractionated by chromatographic methods before injection. The generated antibodies can be used for the treatment of patients in a passive vaccination scheme or in diagnostic immunoassays.
  • the composition of the invention is administered to groups of individuals or subjects with a greater potential to develop Parkinson's disease.
  • the risk groups can be: subjects with idiopathic hyposmia, chronic constipation, chronic depression, REM sleep behavior disorder, genetic parkinsonism or any pathology related to Parkinson's disease.
  • Parkinson's refers to a chronic neurodegenerative disorder that leads to a progressive disability. It is classified within movement disorders and also produces alterations of cognitive function, autonomous function and expression of emotions.
  • the scales to determine the severity of Pakinson are: On the one hand, the Hoehn and Yahr scale where movement symptoms are assessed in severity on a scale of 1 to 5. On this scale, depending on a person's difficulties in performing its activities, a score of 1 and 2 (levere to moderate) is assigned to represent the early-scenario of the table, score of 2 and 3 (moderate to severe) in the average evolution chart and score of 4 and 5 the advanced chart ( severe to disabling). On the other hand, there is the scale of evaluation of Parkinson's Disease UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) that takes into account difficulties, ability to perform daily activities, behavior, mood, and cognitive treatment complications along with movement symptoms.
  • Parkinson's Disease UPDRS Unified Parkinson Disease Rating Scale
  • identity refers to the proportion of identical amino acids between two amino acid sequences that are compared.
  • a second aspect of the invention relates to a combined preparation, hereafter combined preparation of the invention, comprising: a) A COMPONENT A which is a compound as described in the first aspect of the invention, b) A COMPONENT B which is a compound that is selected from: antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, MAOI-B, antiapoptotic agents, N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonists, glutamate release blockers , coefficient Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any combination thereof.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • a third aspect of the invention relates to the separate, simultaneous or sequential use of the active ingredients of the combined preparation of the invention (or of the component A and component B of the combined preparation) for the preparation of a medicament.
  • a fourth aspect of the invention relates to the separate, simultaneous or sequential use of the active ingredients of the combined preparation of the invention in the preparation of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein, preferably Parkinson's disease.
  • the aggregating protein is intestinal phosphorylated ⁇ -synuclein.
  • the disease or disorder related to ⁇ -synuclein or ⁇ -synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, Type II diabetes.
  • prion disease Creutzfeldt Jakob disease, multiple sclerosis, Gerstmann-Stráussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, age-related macular degeneration, neurodegeneration due to protein aggregation related to age, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia.
  • the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies.
  • medication refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of diseases in man and animals. In the context of the present invention, it also refers to a composition capable of generating a response to a given aggregating protein that is causing or can cause disease in man or animals.
  • the word "comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For experts in the field, other objects, advantages and characteristics of the The invention will be derived partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following examples and figures are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • SEP Suggestive of PD
  • Subjects of both sexes with an age ⁇ 50 years. Subjects with exclusive dispensations of a low dose dopamine agonist (ropinirole ⁇ 1 mg; rotigotine ⁇ 2 mg; pramipexole LP ⁇ 1.0 mg; pramipezole ⁇ 0.7 mg; pergolide ⁇ 1 mg; cabergoline ⁇ 1 mg) are excluded as SEP.
  • a low dose dopamine agonist prinirole ⁇ 1 mg; rotigotine ⁇ 2 mg; pramipexole LP ⁇ 1.0 mg; pramipezole ⁇ 0.7 mg; pergolide ⁇ 1 mg; cabergoline ⁇ 1 mg
  • the data were obtained by the computer services of the Department of Pharmacy and Benefits (Support Services of the Andalusian Health Service) from the dispensing record of the Prescription XXI program during the month of December 2014.
  • the clinical history numbers (NUHSA) were masked.
  • ulcerative colitis is likely to be the most prevalent disease in the sample.
  • patients with EN, especially Crohn's disease are treated with salicylates, as many pass prolonged phases without treatment, others are only treated with salicylates in their early stages and then do so with monoclonal antibodies, immunosuppressants, etc.
  • - Information bias due to poor classification of the variables There is an error related to the way of relating the treatment with the presumed diagnosis of both categories. For future studies, subjects with dispensations maintained for a period of more than 6 months will be selected.
  • Table 1 2x2 contigence table with the prevalence of possible Parkinson's disease (PD +) and inflammatory bowel disease (EN) recorded in the Prescription XXI dispensing database in December 2014.
  • PD + Parkinson's disease
  • EN inflammatory bowel disease

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Abstract

Uso de una composición que comprende un aminosalicilato en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, y concretamente de la enfermedad de Parkinson.

Description

Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere al uso de aminosalicilatos en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, y específicamente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, más específicamente aquellas enfermedades relacionadas con sinucleoinopatías con cuerpos de Lewy de inicio entérico, y aún más específicamente la enfermedad de Parkinson. Preferiblemente, los aminosalicilatos usados son: 5-ASA (ácido 5 salicílico), en su combinación con sulfapiridina o sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP) es actualmente concebida como un proceso multisistémico con afectación precoz del sistema nervioso autónomo periférico y posterior propagación hasta el sistema nervioso central (Goedert et al., 2012. Nature Publishing Group; 9: 13-24.1 ,2; Braak eí al., 2003. NBA; 24: 197-211). Tras la descripción de depósitos de agregados de alfasinucleína conformando neuritas o cuerpos de Lewy en plexos mientéricos y submucosos gástricos (Braak et al., 2003. J Neural Transm.; 110: 517-36), distintos estudios clínicos (Cersosimo et al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8; Abbott et al., 2001. Neurology; 57: 456-62) y experimentales (Pan-Montojo et al. 2010. PLoS ONE; 5: e8762; Pan-Montojo eí al. 2012. Sci. Rep. 2. DOI:10.1038/srep00898; Kelly et al., 2013. Movement Disorders; 29: 999-1009; Holmqvist et al., 2014. Acta Neuropathol 128: 805-20) consideran el sistema nervioso entérico clave en la etiopatogenia de la EP. La hipótesis de Braak conocida como "dual hit" se ha visto refrendada por trabajos en los que se comprueba cómo los agregados de alfasinucleína se propagan mediante un mecanismo de migración transináptica y axonal centrípeta desde neuronas del aparato digestivo hasta estructuras del tronco encefálico como el núcleo dorsal del vago (estadio 2 de Braak; Pan-Montojo et al. 2010. PLoS ONE; 5: e8762; Pan-Montojo eí al. 2012. Sci. Rep. 2. DOI:10.1038/srep00898; Kelly eí al., 2013. Mov. Disord.; 29: 999-1009; Holmqvist eí al., 2014. Acta Neuropathol 128: 805-20). Numerosos síntomas digestivos, especialmente estreñimiento, aparecen muchos años antes del desarrollo de la EP (fase prodrómica o premotora de la enfermedad; Cersosimo eí al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8; Pont-Sunyer et al. 2015. The ONSET PDStudy. Mov Disord; 30 (2): 229-37.) por otro lado, estudios recientes encuentran depósitos de agregados de alfasinucleína a nivel intestinal (Hilton et al., 2013. Acta Neuropathol. 127: 235-41) o en plexos abdómino-pélvicos (Mínguez-Castellanos et al., 2007. Neurology, 68: 2012-8) años antes del comienzo de la sintomatología motora o como expresión de una condición de cuerpos de Lewy incidentales. No obstante, tales depósitos podrían encontrarse en el aparato digestivo en un porcentaje elevado de la población general a determinadas edades (Visanji et al., 2015. Neurology, 84: 609- 16), en todas sus capas y especialmente en estructuras como el apéndice vermiforme (Gray et al., 2013. Mov. Disord.; 29: 991-8). Determinados autores encuentran un gradiente creciente caudo-craneal en la distribución de los depósitos de alfa-sinucleína fosforilada en el aparato digestivo de pacientes con EP (Beach et al., 2010. Acta Neuropathol; 119: 689-702; Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5) y cuerpos de Lewy incidentales (Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5), sin que quede clara si dicha distribución está relacionada con una axonopatía distal o con una hipotética pérdida neuronal entérica, de momento controvertida.
Con respecto al agente etiológico se ha considerado la posibilidad de que esté relacionado con la flora intestinal y determinadas bacterias cuyas toxinas generarían un aumento de permeabilidad intestinal con translocación bacteriana e inflamación, además de acumulo de alfa-sinucleína a nivel entérico, como recientemente se ha publicado (Kelly eí al., 2013. Mov Disord; 29: 999-1009; Forsyth eí al. 2011. PLoS ONE; 6: e28032-10). De hecho, un trabajo reciente relaciona determinados tipos de flora intestinal con la EP y su fenotipo (Scheperjans et al. 2015. Mov Disord; 30: 350- 8), e incluso se ha planteado que un tipo de flora "anti-inflamatoria" sea la "responsable" del papel protector del tabaco y del café en la EP (Derkinderen eí al. 2014. Mov Disord; 29: 976-9).
Además de lo referido, son numerosas las cuestiones todavía por aclarar sobre lo que ocurre a nivel entérico en fases precoces de las sinucleinopatías con cuerpos de Lewy: tipo y grado de inflamación (Forsyth eí al. 201 1. PLoS ONE; 6: e28032-10; Devos eí al., 2013. Neurobiology of Disease; 50: 42-8), papel de las células gliales (Clairembault eí al., 2015 Mov Disord; 30: 494-8), si existe o no pérdida neuronal (Pouclet eí al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5; Annerino eí al., 2012. Acta Neuropathol; 124: 665-80), qué neuronas son más vulnerables, si a determinadas edades los acúmulos de alfa-sinucleína entérica está presente en casi toda la población (Visanji et al., 2015. Neurology; 84: 609-16; Gray et al., 2013. Mov. Disord. 29: 991-8), por qué en algunos sujetos no se propaga hasta sistema nervioso central o cuáles son los mecanismos de compensación o inhibición de tal propagación.
Recientemente se ha encontrado una relación genética y entre la EP y la enfermedad de Crohn (EC) (Nalls et al. 2014. Hum. Mol. Genet; 23: 831-41 ; Bialecka et al., 2007. Neurosa. Res.; 57: 473-6), y resulta llamativo el hecho de que, al igual que en la EP, el tabaco actúa como factor protector en la colitis ulcerosa (CU), aunque puede agravar la EC, circunstancia la primera que también ha sido relacionada con el tipo de flora intestinal. De un modo más sólido que en la EP, en las enfermedades inflamatorias intestinales (EN) se encuentran múltiples evidencias del papel de determinadas bacterias y sobre cómo actúan como desencadenantes de la respuesta inflamatoria intestinal en sujetos predispuestos, en los que fracasan los mecanismos de inhibición de dicha inflamación y por tanto, el fenómeno de "tolerancia" propio de un intestino sano (Dalal et al., 2014. J. Clin. Invest. 124: 4190-6; West et al., 2015. J Allergy Clin Immunol; 135: 3-13-quiz14; Sheehan et al., 2015. J. Gastroenterol. 1-13; Ananthakrishnan et al., 2015. Dig. Dis. Sci. 60: 290-8).
En resumen, el proceso neuropatógico que culmina con la EP comienza en gran medida en el sistema nervioso entérico según la hipótesis "dual hit". La inflamación intestinal y/o cambios en la flora bacteriana podrían modificar el riesgo de agregación y/o propagación de alfasinucleína.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo, de ahora en adelante composición de la invención, en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante. Alternativamente se refiere a una composición que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo, de ahora en adelante composición de la invención, para su uso en el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante. En una realización preferida de este aspecto de la invención, el aminosalicilato se selecciona de la lista queconsiste en: mesalazina (5-aminosalicilato), sulfasalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
Más preferiblemente, el uso de la composición de la invención es preventivo, es decir, la administración se realiza antes del diagnóstico de la enfermedad, o en los primeros estadios.
En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es el 5-ASA, de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
Fórmula (I) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es la sulfasalazina, de fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
Fórmula (II) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición comprende un adyuvante.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende otro principio activo.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante se selecciona de la lista que consiste en α-sinucleina, huntingtina, péptido beta-amiloide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin y SOD1 , o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la α-sinucleína, preferiblemente la α-sinucleína fosforilada intestinal. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno relacionado con la α-sinucleína o α-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II. la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy. Un segundo aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende: a) un compuesto según se describe en el primer aspecto de la invención, b) un compuesto que se selecciona de entre: antibióticos, prebióticos, probióticos, fármacos neuroprotectores, IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), bloqueantes de la liberación de glutamato, coezima Q10, vitamina E, antioxidantes, antiinflamatorios, minociclina, inhibidores de la Cox-2 y/o agonistas dopaminérgicos, o cualquiera de sus combinaciones.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento. Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, preferiblemente la enfermedad de Parkinson.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la α-sinucleína fosforilada intestinal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Prevalencia por grupos de edad del tratamiento con aminosalicilato en pacientes≥ 50 años (dispensación en programa Receta XXI en diciembre de 2014).
Figura 2. Prevalencia por grupos de edad del tratamiento con antiparkinsonianos en pacientes≥ 50 años (dispensación en programa Receta XXI en diciembre de 2014).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Existe una aparente baja asociación entre EP y EN, a pesar de la importante prevalencia de ambos procesos. Por tanto, la EN y/o el tratamiento de la EN podría actuar como factor de protección reduciendo la incidencia de EP al evitar la propagación de la alfa-sinucleína entérica consecuencia de la modificación de una flora intestinal predisponente o de un determinado estado proinflamatorio o antiinflamatorio intestinal. En los ejemplos de la presente invención se muestra como los autores han obtenido una serie de resultados a partir de los datos clínicos de 2.020.868 individuos, que muestran el efecto de los aminosalicilatos, y más específicamente de la mesalazina y sulfasalazina, sobre el riesgo de presentar una EP. De dicho análisis se deriva que tales fármacos ejercen una acción sobre la agregación y propagación de la α-sinucleína, clave en la etiopatogenia de la EP.
USO MÉDICO DE LA INVENCIÓN
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.
En una realización preferida de este aspecto, la composición de la invención comprende únicamente como principio activo un aminosalicilato, aunque adicionalmente pueda comprender al menos un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y/o al menos un adyuvante.
En esta memoria se entiende por "aminosalicilato" a los derivados del ácido acetilsalicílico. Comúnmente son utilizados como antiinflamatorios, y más específicamente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Entre los más conocidos se encuentran la mesalazina, conocida también como 5-aminosalicilato o 5-ASA, la sulfasalazina, la olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida.
La "mesalazina es el ácido 5 aminosalicílico o Ácido 5-amino-2-hidroxibenzóico", motivo por el cual se le conoce también con el anagrama de 5-ASA, y tiene fórmula (I):
Fórmula (I)
La mesalazina es uno de los dos componentes de otro aminosalicilato: la sulfasalazina. La "sulfasalazina o Ácido 2-hidroxi-5-[(E)-2-{4-[(piridin-2- il)sulfamoil]fenil}diazen-1-il]benzoico" está compuesta de mesalazina y sulfapiridina, y tiene fórmula (II):
Figure imgf000009_0001
Fórmula (II)
La sulfasalazina pertenece al grupo de las sulfonamidas, al contener azufre, y es un derivado de la mesalazina (ácido 5-aminosalicílico, 5-ASA). Se utiliza principalmente como agente antiinflamatorio en el tratamiento de la EN y de la artritis reumatoide, gracias a su efecto inmunomodulador sobre el sistema inmunitario.
La "osalazina o acido 5-[(2Z)-2-(3-carboxi-4-oxocicloesa-2,5-dien-1-iliden)idrazino]-2- h i droxi benzoico" es otro aminosalicilato de fórmula (III):
Figure imgf000009_0002
La "balsalazida, E)-5-([4-(2-carboxietilcarbamoyl)fenil]diacenil)-2-ácido h i droxi benzoico o 4-aminobenzoilalanina" es un fármaco antiinflamatorio utilizado en la EN de fórmula (IV):
Figure imgf000010_0001
Fórmula (IV)
La balsalazida se administra generalmente como la sal disódica. La balsalazida libera 5-ASA en el intestino grueso. Este fármaco mejora la entrega del principio activo al intestino grueso, mejorando el tratamiento de la colitis ulcerosa.
La "ipsalazida o 4-aminobenzoil glicina" es un fármaco antiinflamatorio que tiene fórmula (V):
Figure imgf000010_0002
Fórmula (V) La "bensalazida o ácido para-aminobenzóico" es un fármaco antiinflamatorio que tiene fórmula (VI):
Figure imgf000011_0001
Fórmula (VI)
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el aminosalicilato se selecciona de la lista que comprende o consiste en: mesalazina (5-aminosalicilato), sulfasalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es el 5-ASA, de fórmula (I), o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es la sulfasalazina, de fórmula (II), o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas (l-VI) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de las fórmulas (l-VI). El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de los compuestos de fórmulas (l-VI) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dichos compuestos de fórmulas (l-VI) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad de los compuestos de fórmulas (l-VI) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación de los compuestos de fórmulas (l-VI) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione los compuestos de fórmulas (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados de los compuestos de fórmulas (I- VI) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos de los compuestos de fórmulas (l-VI) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia. Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmulas (l-VI), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuestos de fórmulas (l-lll), o de sus sales, solvatos o profármacos. Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (l-VI), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de las composiciones proporcionadas en la presente memoria incluyen cualquiera de los vehículos conocidos por los expertos en la materia que se consideran adecuados para el modo de administración particular. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención descritos anteriormente junto a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su administración, los compuestos se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico. Alternativamente los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, soluciones coloidales de carboximetilcelulos, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y / o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención comprende un adyuvante. Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención además comprende otro principio activo. Preferiblemente, este principio activo adicional se selecciona de la lista que comprende o consiste en: antibióticos, prebióticos, probióticos, fármacos neuroprotectores, IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), bloqueantes de la liberación de glutamato, coezima Q10, vitamina E, antioxidantes, antiinflamatorios, minociclina, inhibidores de la Cox-2 y/o agonistas dopaminérgicos, o cualquiera de sus combinaciones.
El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas para administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y la duración precisa del tratamiento son función de la enfermedad que se trata y pueden determinarse empíricamente usando protocolos de ensayos conocidos o por extrapolación a partir de datos de ensayo in vivo o in vitro. Debe indicarse que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Además, debe entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente memoria son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto. Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende el compuesto de la invención o la composición de la invención.
En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.
En otra realización preferida de la presente invención, las composiciones y formas farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio. Otras formas farmacéuticas pueden ser los sistemas coloidales, dentro de los cuales se incluyen nanoemulsiones, nanocápsulas y nanopartículas poliméricas. Preferiblemente, la composición de la invención se administra de manera oral y/o rectal.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones y formas farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral y/o recta, tópica o parenteral. Preferiblemente, la administración se realiza de manera oral y/o rectal. La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, preferiblemente 1 o 2 veces al días, con una dosis total entre 1 y 5000 mg/Kg/día , y más preferiblemente entre 500-5000 mg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
El término "tratamiento" tal como se entiende en la presente invención se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye:
(i) inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;
(ii) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología;
(iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.
El término "prevención" tal como se entiende en la presente invención consiste en evitar la aparición de la enfermedad, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposición por la condición patológica. En esta memoria se entiende por "péptido agregante" y/o "proteína agregante" los péptidos, polipéptidos o proteínas que se encuentran comúnmente formando agregados en las enfermedades neurodegenerativas. Entre estas proteínas se encuentran, pero sin limitarnos, la α-sinucleina (SEQ ID NO: 1). En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante se selecciona de la lista que comprende o consiste en α-sinucleina, huntingtina, péptido beta-amiloide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin y SOD1.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la α-sinucleína, preferiblemente la α-sinucleína fosforilada intestinal. En esta memoria se entiende por "α-sinucleina o alfasinucleina" (SNCA, NACP, PARK1 , PARK4, PD1 , alpha-synuclein; non A-beta component of AD amyloid; synuclein alpha-140) es un miembro de la familia sinucleína, que también incluye la beta- y la gamma-sinucleína. Las sinucleinas se expresan abundantemente en el cerebro y la alfa- y la betasinucleína D2 inhiben la fosfolipasa selectivamente. La a- sinucleína puede servir para integrar la señalización y el tráfico de membrana presináptica. Los defectos en a- sinucleína han sido implicados en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. La α-sinucleina es un componente principal de las placas amiloides en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se han identificado dos isoformas diferentes para este gen. Su secuencia aminoacídica corresponde a la SEQ ID NO: 1.
En el contexto de la presente invención, el gen α-sinucleina se define también por una secuencia de nucleótidos o polinucleótido, que constituye la secuencia codificante de la proteína recogida en la SEQ ID NO: 1 , y que comprendería diversas variantes procedentes de: a) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende la secuencia aminoacídica de la SEQ ID NO: 1 , b) moléculas de ácido nucleico cuya cadena complementaria híbrida con la secuencia polinucleotídica de a), c) moléculas de ácido nucleico cuya secuencia difiere de a) y/o b) debido a la degeneración del código genético, d) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende la secuencia aminoacídica con una identidad de al menos un 80%, un 90%, un 95%, un 98% o un 99% con la SEQ I D NO: 1 , y en las que el polipéptido codificado por dichos ácidos nucleicos posee la actividad y las características estructurales de la proteína a- sinucleina.
Se encuentran disponibles varias secuencias de aminoácidos en las bases de datos para el péptido y la proteína de la invención, que difieren en uno o más aminoácidos de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO: 1 . Estas variantes de péptidos y las proteínas están compuestas por la presente invención, siempre que tengan una actividad y el comportamiento estructural de dichas proteínas. Como se usa en este documento, las variantes de la proteína de la SEQ ID NO: 1 , son proteínas con una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos de la proteína de la SEQ ID NO: 1 , puede ser sustituido por otro aminoácido, siempre que la variante de la proteína resultante exhiba una actividad y el comportamiento estructural de dichas proteínas. La determinación de la actividad y el comportamiento estructural de dichas proteínas se puede realizar, por métodos conocidos en el estado de la técnica. En particular, se incluyen variantes de la proteína que difieren de la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1.
Se prefiere que las sustituciones sean sustituciones conservadoras, es decir, sustituciones de un residuo de aminoácido por otro aminoácido de una polaridad similar, que actúe como un equivalente funcional. Preferiblemente, el residuo de aminoácido usado como un sustituto se selecciona entre el mismo grupo de aminoácidos que el residuo de aminoácido que va a ser sustituido. Por ejemplo, un residuo hidrófobo puede ser sustituido con otro residuo hidrófobo, o un residuo polar puede ser sustituido con otro residuo polar que tenga la misma carga. Los aminoácidos funcionalmente homólogos que pueden ser utilizados para una sustitución conservadora comprenden, por ejemplo, aminoácidos no polares tales como glicina, valina, alanina, isoleucina, leucina, metionina, prolina, fenilalanina y triptófano. Los ejemplos de aminoácidos polares no cargados incluyen serina, treonina, glutamina, asparagina, tirosina y cisteína. Los ejemplos de aminoácidos polares cargados (básicos) incluyen histidina, arginina y lisina. Los ejemplos de aminoácidos polares cargados (ácidos) incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. También están comprendidas por el término "variante", secuencias de proteína que incluyen más aminoácidos que la secuencia de la SEQ ID NO: 1. La secuencia SEQ ID NO: 1 es la siguiente:
Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser lie Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly lie Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala
En la presente invención "α-sinucleina" se refiere tanto a la forma nativa no plegada y soluble como a aquella con modificaciones conformacionales y postraslacionales. Además, la α-sinucleína nativa puede ser modificada mediante, por ejemplo pero sin limitarnos, la sustitución de Ser/Ala por Cys, por ejemplo, a través de mutagénesis dirigida al sitio. Un ejemplo de este tipo se expone por Chang, EE.UU. 2006/0018918 A1. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno relacionado con la α-sinucleína o α-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II. la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy. Dentro de esta actividad también se encuentra la actividad inmunogénica. Además de utilizar la proteína recombinante o péptidos sintéticos, α-sinucleína se puede derivar directamente de los cuerpos de Lewy presentes en la autopsia post mortem del tejido cerebral humano de los casos con α-sinucleinopatías. Tanto soluble (es decir, preparaciones solubles en solución salina tamponada con Tris) e insoluble (es decir, preparaciones insolubles en solución salina tamponada con Tris) las fracciones de a- sinucleina se purifican. Estas preparaciones de muestras se pueden inyectar en animales como tal, o fraccionado por métodos cromatográficos antes de la inyección. Los anticuerpos generados se pueden utilizan para el tratamiento de los pacientes en un esquema de vacunación pasiva o en inmunoensayos de diagnóstico.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención se administra a grupos de individuos o sujetos con un mayor potencial de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Los grupos de riesgo pueden ser: sujetos con hiposmia idiopática, estreñimiento crónico, depresión crónica, trastorno de conducta del sueño REM, parkinsonismo genético o cualquier patología relacionada con la enfermedad de Parkinson.
En esta memoria los términos "Parkinson", "Enfermedad del Parkinson", "mal de Parkinson", "parkinsonismo idiopático", "parálisis agitante" se usan indistintamente y se refieren a un trastorno neurodegenerativo crónico que lleva a una incapacidad progresiva. Se clasifica dentro de los trastornos del movimiento y también produce alteraciones de la función cognitiva, función autónoma y expresión de emociones.
Los pacientes con Parkinson suelen presentar alguno de estos signos: Temblor en reposo (aproximadamente en el 85% de los casos), Hipertonía Muscular o rigidez muscular, Bradicinesia, Pérdida de reflejos posturales y/o Temblor cefálico segmentario. No todos los síntomas aparecen en todos los pacientes y la evolución y progresión de la enfermedad es muy variable según los casos. Los síntomas empeoran gradualmente con el tiempo.
Las escalas para determinar la severidad del Pakinson son: Por un lado, la escala de Hoehn y Yahr donde los síntomas de movimientos se evalúa en severidad en una escala de 1 a 5. En esta escala, dependiendo de las dificultades de una persona para realizar sus actividades, se asigna una puntuación de 1 y 2 (levere a moderado) represente el temprano-escenario del cuadro, puntuación de 2 y 3 (moderado a severo) en el cuadro de evolución media y puntuación de 4 y 5 el cuadro avanzado (severo a invalidante). Por otro lado, se encuentra la escala de evaluación de la Enfermedad de Parkinson UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) que tiene en cuenta dificultades, capacidad de realizar actividades diarias, comportamiento, humor, y complicaciones cognoscitivos del tratamiento junto con síntomas del movimiento.
El término "identidad", tal y como se utiliza en esta memoria, hace referencia a la proporción de aminoácidos idénticos entre dos secuencias aminoácidicas que se comparan.
El término "homología", tal y como se utiliza en esta memoria, hace referencia a la semejanza entre dos estructuras debida a una ascendencia evolutiva común, y más concretamente, a la semejanza entre los aminoácidos de dos o más proteínas o secuencias aminoácidicas. PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN Y USOS
Un segundo aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende: a) Un COMPONENTE A que es un compuesto según se describe en el primer aspecto de la invención, b) Un COMPONENTE B que es un compuesto que se selecciona de entre: antibióticos, prebióticos, probióticos, fármacos neuroprotectores, IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N- metil-D-aspartato (NMDA), bloqueantes de la liberación de glutamato, coezima Q10, vitamina E, antioxidantes, antiinflamatorios, minociclina, inhibidores de la Cox-2 y/o agonistas dopaminérgicos, o cualquiera de sus combinaciones.
Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso por separado, simultáneo o secuencial de los principios activos de la preparación combinada de la invención (o del componente A y del componente B de la preparación combinada) para la elaboración de un medicamento.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso por separado, simultáneo o secuencial de los principios activos de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, preferiblemente la enfermedad de Parkinson.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la α-sinucleína fosforilada intestinal. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno relacionado con la α-sinucleína o α-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II. la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención se refiere, también, a una composición capaz de generar una respuesta frente a una proteína agregante dada que está causando o puede causar una enfermedad en el hombre o los animales. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN Metodología del estudio 1.- Tipo de estudio.
Estudio observacional transversal (de prevalencia o de corte). 2.- Sujetos de estudio.
Todos los individuos del registro andaluz Receta XXI con al menos una dispensación farmacológica durante diciembre de 2014. Identificamos los siguientes grupos:
- Sugerente de EP (SEP): pacientes con dispensación de fármacos antiparkinsonianos (levodopa en sus distintas presentaciones y/o agonistas dopaminérgicos y/o IMAOs-B).
- Sugerente de EN (SEN): pacientes con dispensación de aminosalicilatos en sus distintas presentaciones comerciales (mesalazina o mesalamina, sulfasalazina o 5-ASA).
- Sugerente de EP y EN (SEII_SEP): pacientes con ambas dispensaciones
(antiparkinsonianos y aminosalicilatos).
Otras dispensaciones, sugerentes de otras patologías o grupo no sugerente de EP ni de EN (NO SEII_NO SEP). 3.- Criterios de selección.
Sujetos de ambos sexos con una edad≥ 50 años. Son excluidos como SEP aquellos sujetos con dispensaciones exclusivas de un agonista dopaminérgico a dosis bajas (ropinirol≤ 1 mg; rotigotina≤ 2mg; pramipexol LP≤ 1.0mg; pramipezol Ll≤ 0.7 mg; pergolida≤1 mg; cabergolina≤ 1 mg).
4.- Tamaño muestra!. Toda la población con dispensación en el período referido con eliminación de casos duplicados (se eliminará los registros con múltiples dispensaciones manteniendo un registro primario codificado con un fármaco antiparkinsoniano o un aminosalicilato o ambos).
5.- Variables del estudio:
Variable resultado o dependiente:
- Variable principal: GRUPO DE ESTUDIO SEP.
Variables independientes o predictoras:
- Variable principal: GRUPO DE ESTUDIO SEN.
Variable secundaria: sexo, edad, provincia andaluza de dispensación, número de historia clínica codificado. 6.- Recogida de datos.
Los datos fueron obtenidos por parte de los servicios informáticos de la Subdirección de Farmacia y Prestaciones (Servicios de Apoyo del Servicio Andaluz de Salud) a partir del registro de dispensación del programa Receta XXI durante el mes de diciembre de 2014. Los números de historia clínica (NUHSA) fueron enmascarados.
7.- Análisis de datos.
Se realizó un estudio descriptivo de todas las variables recogidas. Se calcularon medidas de tendencia central y dispersión (media, desviación típica, mediana y cuartiles) para las cuantitativas; frecuencias absolutas y relativas para las cualitativas; así como las correspondientes representaciones gráficas. Para contrastar las variables principales cualitativas se utilizará el test chi-cuadrado de Pearson o con corrección por continuidad de Yates, o test de Fisher en caso de no cumplirse los criterios de aplicabilidad y Las variables cuantitativas serán comparadas entre los grupos utilizando el test de la t de Student, incluidas las variables. Previo a este análisis bivariante, se comprobará la hipótesis de normalidad mediante el test de Shapiro- Wilks. Para analizar la fuerza de la asociación entre los grupos, previo control de factores de confusión (edad y sexo), se efectuó un modelo de regresión logística múltiple con el objeto de estimar odds ratio (OR) y su intervalo de confianza al 95%.
Para todos los test se consideró significativo un valor p<0.05. El software estadístico utilizado es R. Resultados.
Se registraron 2.020.868 sujetos (68 ± 11 años, 56% mujeres), de los cuales 19966 se identificaron como "posible EP" (75±9 años, 53% mujeres) y 7485 como "posible EN" (64±10 años, 47% mujeres). Solo 56 se incluyeron en ambos grupos (76±8 años; 32 varones / 24 mujeres). Prevalencia de EP en la Ell=0.7% y en aquellos sin Ell=1 % (OR=0.75; IC95%=0.57-0.98; p=0.036). OR ajustada por edad y sexo 0.28 (IC95%=0.10-0.74; p=0.01) en sujetos ≤65 años y 1.17 (IC95%=0.89-1.54; p=0.257) en >65 años.
Nuestro estudio sugiere un papel protector de la EN y/o los aminosalicilatos para el desarrollo de EP, especialmente en menores de 65 años. Dadas las importantes implicaciones científicas y terapéuticas, se precisan nuevos estudios longitudinales sobre esta asociación. Por lo referido se ha planteado que la EN y/o el tratamiento con aminosalicilatos actúa como factor de protección reduciendo la incidencia de EP, al evitar la propagación de la alfasinucleína entérica, consecuencia de la modificación de una flora intestinal predisponente o de un determinado estado proinflamatorio o anti- inflamatorio intestinal. De verificarse esta hipótesis y comprobarse que los aminosalicilatos modifican el riesgo de desarrollo de EP, contaríamos por primera vez con un tratamiento preventivo o neuroprotector para ser aplicado en los grupos de riesgo que están cada vez más definidos, todo ello supeditado a un correcto desarrollo experimental (incluidos modelos murinos) de nuestra idea.
Aunque se trata fundamentalmente de un estudio descriptivo sin otras pretensiones que la de conocer la viabilidad de un estudio longitudinal analítico de cohortes retrospectivas, no hemos querido renunciar a la faceta analítica del proyecto con conocimiento de los múltiples sesgos de este tipo de diseños y los derivados de manejar una base de datos de enfermos (dispensación de fármacos) con influencias estacionales. Principales sesgos esperables:
- Sesgos de selección: Es una base de datos de enfermos no representativa de la población general. Al tratarse de una base de datos de enfermos las prevalencias de ambas patologías serán más elevadas que en la población general, con una posible sobrestimación de la OR resultante. Es un registro de dispensación: pese a la sobre- representación de patologías solo están incluidos aquellos que retiran al menos una receta, por lo que es probable que haya más casos de intersección o por el contrario, no están incluidos aquellos que no retiran recetas y lo hacen en otros periodos. Para futuros estudios habrá que seleccionar sujetos en los que durante un período largo se asegure tal dispensación, para evitar también influencias de picos estacionales. Es probable que los pacientes con EP tengan más dispensaciones que aquellos con EN, pues suelen ser pacientes más polimedicados. Al seleccionar pacientes tratados con amino-salicilatos es probable que la colitis ulcerosa sea la enfermedad más prevalente en la muestra. No todos los pacientes con EN, especialmente enfermedad de Crohn, realizan tratamiento con salicilatos, pues muchos pasan fase prolongadas sin tratamiento, otros solo son tratados con salicilatos en sus primeras etapas y luego los hacen con anticuerpos monoclonales, inmunosupresores, etc. - Sesgo de información por mala clasificación de las variables: Existe un error relacionado con el modo de relacionar el tratamiento con el presunto diagnóstico de ambas categorías. Para futuros estudios se seleccionarán sujetos con dispensaciones mantenidas durante un tiempo de más de 6 meses. Es poco probable en consumo puntual de aminosalicilatos; con respecto a los sujetos con posible EP existe la posibilidad de que se cataloguen como tales pacientes con parkinsonismo secundarios (vascular, farmacológico, etc), parkinsonismos atípicos e incluso algún caso de síndrome de piernas inquietas. Casos con ambas enfermedades que solo retiran de la farmacia uno de los grupos farmacológicos.
Tablas de resultados:
Tabla 1. Tabla de contigencia 2x2 con la prevalencia de posibles enfermedad de Parkinson (EP+) y enfermedad inflamatoria intestinal (EN) registradas en la base de datos de dispensación Receta XXI en diciembre de 2014.
EP+ EP-
EII+ 56 7429
Ell- 19910 1993473 Tabla 2. Estadísticos definitorios de la fuerza de asociación (odds ratio) resultantes de la tabla anterior (tabla 1).
Figure imgf000027_0001
Tabla 3. Modelo de regresión logística de los pacientes con edad <65 años.
Figure imgf000027_0002
Logit posible EP (y) = -9.74 -1.28*posible EII+ 0.07*Edad-0.22*Sexo (Mujer)

Claims

REIVINDICACIONES
1. - Uso de una composición que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.
2. - El uso de una composición según la reivindicación anterior, donde el aminosalicilato se selecciona de la lista que comprende o consiste en: mesalazina (5- aminosalicilato), sulfasalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
3. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el aminosalicilato es el 5-ASA, un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000028_0001
Fórmula (I) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
4.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el aminosalicilato es la sulfasalazina, un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000028_0002
Fórmula (II) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.
5. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la composición comprende un adyuvante.
7. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la composición además comprende otro principio activo.
8.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la proteína agregante se selecciona de la lista que comprende o consiste en a-sinucleina, huntingtina, péptido beta-amiloide , TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectina y SOD1.
9. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la proteína agregante es la α-sinucleína, preferiblemente la α-sinucleína fosforilada intestinal.
10. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la enfermedad o trastorno relacionado con la α-sinucleína o α-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II, la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia, o cualquiera de sus combinaciones.
1 1.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy.
12. - Una preparación combinada que comprende dos componentes: a) un componente A, que es un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , b) un componente B, que es un compuesto que se selecciona de entre: antibióticos, prebióticos y probióticos para modificar la flora intestinal, u otros fármacos con presumible acción neuroprotectora como IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D- aspartato (NMDA) y bloqueantes de la liberación de glutamato, coezima Q10, vitamina E y otros antioxidantes, e incluso antiinflamatorios (minociclina, inhibidores de la Cox-2, etc) y agonistas dopaminérgicos, o cualquier combinación de los mismos.
13. - El uso por separado, simultáneo ó secuencial de los componentes A y B de la preparación combinada según la reivindicación anterior, en la elaboración de un medicamento.
14.- El uso por separado, simultáneo ó secuencial de los componentes A y B de la preparación combinada según la reivindicación 12, en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.
15.- El uso de la preparación combinada de según la reivindicación 14, donde la proteína agregante es la α-sinucleína, preferiblemente la α-sinucleína fosforilada intestinal.
16.- El uso de la preparación combinada de según la reivindicación 15, donde la a- sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson.
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