WO2016185117A1 - Procédé d'estimation automatique d'un taux de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose d d'un rayonnement ionisant - Google Patents

Procédé d'estimation automatique d'un taux de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose d d'un rayonnement ionisant Download PDF

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WO2016185117A1
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dose
cell line
ionizing radiation
zone
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PCT/FR2016/051111
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Inventor
Michaël BEUVE
Etienne Testa
Micaela Dos Santos Cunha
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
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    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1085—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy characterised by the type of particles applied to the patient
    • A61N2005/1087—Ions; Protons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A61N5/1031—Treatment planning systems using a specific method of dose optimization

Definitions

  • the invention relates to methods for automatically estimating a survival rate S (D) of a cell line irradiated by a dose D of ionizing radiation comprising particles of type T and energy E
  • the invention also relates to a method for calculating an irradiation dose for irradiating these biological cells.
  • the invention further relates to an information recording medium containing instructions for executing these methods.
  • the invention finally relates to an electronic calculator programmed to implement this estimation method.
  • Methods are known for estimating a survival rate of a cell line irradiated with ionizing radiation. These methods are typically used in treatment planning system (radiation therapy planning) in radiotherapy and, more particularly, in hadrontherapy. These systems make it possible in particular to calculate physical parameters of ionizing radiation, in order to irradiate biological cells, such as tumors.
  • radiation therapy planning radiation therapy planning
  • An example of such a method is described in the article, noted Al, by M. Kramer and M. Scholz, "Rapid calculation of biological effects in ion radiotherapy”. Physics in Medicine and Biology. flight. 51. p. 1961-1970. 2006.
  • MKM model Merosimetric Kinetic Model
  • the object of the invention is therefore to propose a method for estimating the survival rate S (D) which makes it possible to obtain an even more precise estimate of this rate.
  • the survival rate S (D) is deduced from the probability that this cell will survive on the one hand at local events, and on the other hand, at non-local events.
  • the rate S (D) is obtained from the product:
  • a local event is an event that, alone, can lead to the death of a cell. It is also sometimes referred to as a "lethal event". It therefore has a direct influence on the value of the rate S (D). In the claimed method, this results in the fact that the CN CK s L rate is equal to the probability that, in all nanometric targets of a particular CN arrangement of these targets, no local event occurs.
  • a local event is defined as an event that is likely to be triggered by a quantity CK X, within a single nanoscale target, of a physical phenomenon caused by an exposure of the intracellular medium of cell of the cell line to ionizing radiation. A local event is therefore independent of any other event, local or otherwise, likely to occur outside this nanometric target.
  • a nanoscale target is a target whose volume is small enough that the probability of two particles of ionizing radiation depositing energy in the same nanoscale target is less than 1% for a 10 Gy dose of ionizing radiation.
  • the probability of occurrence of a local event in a nanoscale target depends only on the amount of CK X within that single nanoscale target. In particular, this probability of occurrence is independent of the amount of energy deposited and the concentration of radicals free and any other quantity characterizing the effects of radiation in neighboring targets.
  • Non-local events are events that affect the value of the survival rate S (D), but are not local events.
  • the estimation of the survival rate S (D) from the multiplication of a survival rate at local events by a survival rate at non-natural events. local allows to obtain a more accurate estimate of the survival rate S (D) than that obtained with the known models.
  • the inventors believe that this improvement in the estimate of the S (D) rate is due to the fact that this decomposition into survival rate at local events and non-local events better mimics what actually happens in a cell exposed to ionizing radiation. .
  • a local event is a localized break of a double strand of DNA from the cell that can result in death of that cell.
  • the breakage of a double strand of DNA is caused by the impact of a single particle of ionizing radiation in the cell.
  • the breakage of a double strand of DNA depends on the precise location where the energy is deposited by the particle.
  • a local event may also be a significant local concentration of DNA damage over very short distances (10 to 30 base pairs of DNA, therefore less than 20 nm). Indeed such a large concentration of DNA damage is difficult to repair for a cell and therefore can effectively lead to cell death.
  • the formation of simple DNA damage far apart does not effectively lead to cell death. For example, if the molecular damage of the DNA is spread over several hundred nanometers it will have little chance of creating a sufficiently severe damage to the DNA to cause the death of the cell.
  • a physical phenomenon inside nanometric targets is a criterion considered important by the inventors to estimate the survival rate S (D) as accurately as possible.
  • the division of the sensitive zone into a large number of nanometric targets, each associated with a function f that returns the probability that a local event occurs within this nanoscale target based solely on the amount of CK X within this nano target can take into account such local events which influence the S (D) rate of cell survival.
  • the rate CK S NL allows him to take into account the events that are not local. Typically, this CK S NL rate also takes into account events that require energy deposition or a concentration of free radicals or ions, but do not need to be precisely located on a specific location to cause the death of the cell. It can be the formation of several sub-lethal events.
  • a sub-lethal event is an event that, by itself, is not capable of inducing the death of the cell.
  • a non-local event is the formation of numerous breaks in a DNA strand but at different locations spaced from each other by more than 100 nm, such that only the simultaneous presence of these breaks at these different locations is likely to cause the death of the cell .
  • non-local events for example, the accumulation of free radicals inside the cell.
  • the probability of occurrence of such a non-local event therefore depends on the amount of a physical phenomenon in a volume large enough for two different particles of the radiation to have a significant probability of depositing energy thereon.
  • the probability of a non-local event occurring is therefore estimated using the quantity of this physical phenomenon generated by the ionizing radiation particles in one or more volume domains much larger than that of the nanoscale targets.
  • the known models do not make this distinction between local and non-local events.
  • they do not implement nanometric targets each associated with a function f that returns the probability that a local event occurs within this nanoscale target.
  • the LEM model does not break down the sensitive area into a multitude of nanometric targets each associated with a function f that returns the probability of occurrence of a local event within that target.
  • the Katz model and the MKM model define several targets within the sensitive area, called domains in the MKM model. However, these domains do not have a nanometric volume.
  • Embodiments of this method may include one or more of the features of the dependent claims of the estimation method.
  • the invention also relates to a method for automatically calculating a dose D of irradiation of biological cells with ionizing radiation, so that these cells have, after irradiation, a predefined survival rate S, this method comprising :
  • this ionizing radiation comprising, at the level of the biological cells, particles of type T and energy E, this calculation comprising in particular the determination of the value of the dose D of this radiation to be applied to the biological cells;
  • step e supplying the value of the dose D calculated in step b) if the value of the estimated rate S (D) corresponds to the value of the predefined rate S, and if not, repetition of the step (b) to determine a new value of the D dose.
  • the invention also relates to an information recording medium comprising instructions for the execution of the claimed methods, when these instructions are executed by an electronic computer.
  • the invention also relates to an electronic calculator for the implementation of the claimed method of estimation.
  • the subject of the invention is also a method for automatically estimating a survival rate S (D) in which this method comprises determining the rate S (D) by executing an algorithm comprising at least one parameter a whose value must be adjusted so that the S (D) estimates are as close as possible to the experimentally measured survival rates.
  • the calculation of the rate S L (D) with the aid of an algorithm parameterized by a coefficient a whose value is calculated from the functions f ( ci CK X) and quantities ci CK X, makes it possible to use the functions f to calculate the value of the coefficient a once and for all, and then calculate the rate S L (D) for any dose D without having new ones to use the functions f.
  • FIG. 1 is a schematic illustration of a device for irradiating biological cells with ionizing radiation
  • FIG. 2 illustrates survival rates of the same cell line irradiated by different ionizing radiations
  • FIG. 3 is a schematic illustration of a geometric model of a biological cell of a cell line
  • FIG. 4 is a schematic illustration of the spatial distribution, in one plane, of the energy transfer points around two points of impact of particles of ionizing radiation
  • FIG. 5 is a schematic illustration of a function F used to calculate the survival rate S (D) of a cell line;
  • FIG. 6 is a schematic illustration of a calculation unit used to estimate the survival rate S (D),
  • FIG. 7 is a flowchart of a first method for estimating the survival rate S (D) of a cell line
  • FIG. 8 is a flowchart of a method of adjusting an ionizing radiation source of the device of FIG. 1;
  • FIG. 9 is a schematic illustration of a second method for estimating the survival rate S (D) of the cell line
  • FIG. 10 is an illustration of the distribution of the energy transfer points along the path of an ion of ionizing radiation
  • FIGS. 11A and 11B are illustrations of the distribution of the energy deposited in the geometric model of FIG. 3 in two different cases
  • FIG. 12 is a schematic illustration of the evolution of the value of a coefficient ⁇ estimated using the method of FIG. 7 and using other known methods.
  • FIG. 1 represents an example of irradiation of biological cells 6 by ionizing radiation 2.
  • the cells 6 are here included in a biological tissue 4.
  • the cells 6 are schematically represented in the form of a circular cluster.
  • the radiation 2 is emitted by a source 8 of radiation.
  • This radiation 2 is a particle beam of a type T and an energy E 0 .
  • the cells 6 receive only T-type particles and whose energy E is identical to E 0 .
  • the particles T of the radiation 2 are hadrons. More specifically, these particles T are carbon ions 12 C 6+ .
  • This radiation 2 has here, at the output of the source 8, an energy E 0 greater than or equal to 0.3 MeV per nucleon or 10 MeV per nucleon.
  • the radiation 2 is for example a radiation called "high TEL".
  • a high TEL radiation has a linear energy transfer (TEL) (mean linear energy transfer) in the input cells 6, greater than or equal to 1.5 keV / ⁇ , or 10 keV / ⁇ or 200 keV / ⁇ .
  • TEL linear energy transfer
  • This value of TEL is here defined for the Bragg peak of the radiation in the part of the tissue 4 containing the cells 6.
  • radiation of "low TEL” or “low TEL” ionizing radiation is described when it presents a TEL less than or equal to 1.5 keV / ⁇ or 1 keV / ⁇ .
  • This value of TEL is here defined for the majority of the length of the radiation path in the tissue 4.
  • low-TEL radiation is an X-ray beam, the bulk of which in the energy spectrum has components of which the energy is greater than 100 keV. It can also be radiation of low TEL particles such as fast protons.
  • the cells 6 are cancerous cells of the V79 cell line of Chinese hamster cells derived from a tumor of the lung region.
  • Source 8 is configured to provide a predefined dose of radiation 2 in the form of irradiation of T-type particles and energy E on cells 6, with a view to destroying part of these cells 6, while limiting the destruction of portions of the tissue 4 not containing cells 6.
  • This source 8 is, for example, a particle accelerator.
  • dose of radiation refers to the absorbed dose of this radiation, as defined by the International Commission on Radiological Units and Measurements ("International Commission on Radiation Units and Measurements "in English). This dose is expressed in Gray (Gy).
  • the effectiveness of the irradiation of the cells 6 is quantified using the survival rate that the cells 6 after irradiation.
  • the survival rate of a population of cells 6 is defined as the percentage of these cells 6 having survived after these cells 6 have been irradiated with a dose D.
  • Figure 2 illustrates the survival rates of the same cells 6 for two different ionizing radiation. More specifically, Figure 2 illustrates an example of survival rate of the cells 6 subjected to radiation having a high TEL (curve 11) and a low TEL (curve 13). To obtain the same survival rate of the cells 6 (for example, 10%), it is notably observed that the dose D 1 of the high TEL radiation to be supplied is more than two times smaller than the dose D i 3 of the low TEL radiation.
  • the curve 13 in logarithmic scale along the ordinate axis, has a marked shoulder, that is to say it has a stronger decay than a decreasing exponential shape, while the curve It does not present or very little such a shoulder.
  • the MKM model presented in the introduction, does not make it possible to simulate this disappearance of the shoulder for the high-level radiations TEL.
  • the model called the “Nanox model”, which will now be described, makes it possible to simulate the disappearance of this shoulder for the high-level radiations TEL.
  • FIG. 3 represents the geometric model 30 of a cell used in the Nanox model.
  • This model 30 comprises a sensitive zone 32.
  • the zone 32 has a volume less than the average volume of a cell 6.
  • the sensitive zone is a three-dimensional closed volume that corresponds to the entire area of the radiation-sensitive cell 6 ionizing.
  • ionizing radiation sensitive is meant that exposure of this zone of cell 6 to ionizing radiation may lead to its death.
  • the sensitive zone of the cell 6 is limited to its nucleus and does not have its cytoplasm or its membrane.
  • the zone 32 is equal, in this embodiment, to within plus or minus 10% or more or less or close to 5% or more or less 1% at the average volume of the nuclei of the cell line of the cells 6.
  • the sensitive zone 32 is a cylinder whose axis of symmetry of revolution is parallel to the direction of the radiation 2.
  • the direction of the radiation 2 is marked by the direction y of an orthogonal reference XYZ.
  • the zone 32 is a cylinder of circular section whose diameter and length are noted, respectively, ds and L s respectively .
  • the surface of the circular section is noted o s .
  • the diameter d s is chosen so that the 2nd s perimeter of the zone 32 is equal to the average perimeter of the orthogonal projection of a cell nucleus of a cluster of cells 6 in a plane perpendicular to the y direction of the radiation 2. Generally, the diameter d s is less than or equal to 20 ⁇ and often equal to 10 ⁇ plus or minus 30% or 10%. For example, the average diameter of the nuclei of the V79 cell line is 9.78 ⁇ .
  • the length L s is chosen so that the volume of the sensitive zone 32 is equal to the average volume of the nuclei of the cells 6. The dimensions d s and L s are typically deduced from experimental measurements made on the cells 6.
  • the model 30 also includes a zone 34 of influence.
  • the dimensions of the zone 34 and its position relative to the zone 32 are such that all the particles of the radiation 2 which pass outside the zone 34 do not deposit or systematically deposit an amount of energy in the sensitive zone 32 too weak to have any influence on survival rate S (D).
  • the dimensions and the position of the zone 34 with respect to the zone 32 are such that any collision between a particle of the radiation 2 and this zone 34 is likely to cause a deposit of energy within the zone sensitive 32 which has an influence on the rate S (D).
  • the zone 34 completely contains the zone 32 and extends around this zone 32.
  • the volume of the zone 34 is at least 1.5 times or twice the volume of the zone 32.
  • the zone 34 is also a cylinder whose axis of symmetry of revolution coincides with that of the zone 32. It is a cylinder of circular section. Subsequently, the diameter and the length of the zone 32 are denoted d, and L, respectively. The surface of the circular section of zone 34 is denoted ⁇ .
  • the dimensions d, and L, are determined experimentally or from preestablished knowledge of the probability that a particle T of radiation 2 deposits energy at a distance d from its rectilinear trajectory. As explained below, the distribution of the energy transfer points around the trajectory of a particle can be obtained, in known manner, by simulation or by experimentation.
  • the energy of a particle is constant during its crossing of the zones 32 and 34.
  • the three-dimensional model is simplified and reduced to a two-dimensional model in a plane xz, where the directions x and z are the parallels to the XZ axes of the orthogonal coordinate system XYZ.
  • the black dots represent points of impact of particles of the radiation 2 in the zone of influence 34.
  • a point of impact of a particle in the zone 34 is defined as being the first point where the trajectory of this particle meets the zone 34 for the ions or the first point of interaction of a photon or a neutron with the zone 34.
  • This definition therefore applies as well to the case where the particle is an ion or a photon or a neutron, as for example in the case of X-rays.
  • K is the number of points of impact in the zone of influence 34.
  • six impact points 38 are shown. To simplify this figure, the reference 38 is not reported for each of these points of impact.
  • the positions of the K impact points are not uniformly distributed in the zone 34. On the contrary, these positions are generally distributed randomly. Because of this, the positions of K impact points within zone 34 are not always the same.
  • the position of an impact point is coded by its x, z coordinates in the XYZ coordinate system.
  • CK denotes a particular arrangement of the positions of the K impact points within the zone 34.
  • FIG. 3 represents a particular arrangement in which only two of the six impact points 38 are at within the zone 32.
  • all possible CK arrangements are equiprobable.
  • An impact between a particle of the radiation 2 and the zone of influence 34 causes a deposit of energy in this zone 34 not at a point, but at multiple points around the point of impact. Subsequently, the points where the particle transfers energy to the medium are called “energy transfer points”. Also called “spatial distribution of energy transfer points" of a particle in the medium, a map comprising:
  • each elementary volume having a nanometric volume, that is to say that its exo-diameter is less than 200 nm or 100 nm, and preferably less than 20 nm or 10 nm or 1 nm.
  • the elemental volume is equal to that of an atom or a molecule of the irradiated medium. The size of the elementary volume is thus small enough not to affect the determination of the survival rate S (D).
  • exo-diameter is well known in particle size and has been defined for grains of any shape. This notion applies without any difficulty to any volume of any form. It is simply recalled here that the "Féret diameter" (Df) is the smallest distance between a given first straight line D1 and a second straight line D2 parallel to the straight line D1. These lines D1 and D2 are arranged so that the set of orthogonal projection of the grain in the plane containing these two parallel lines lies between these two parallel lines. In addition, these two straight lines D1 and D2 are each flush in at least one point on the periphery of this orthogonal projection of the grain. There is at least one position of these straight lines D1 and D2 for which the diameter Df is maximum.
  • the maximum value of the diameter Df is the exo-diameter.
  • the ratio of the maximum area of the grain projection on the surface of the circle having a diameter equal to the exo-diameter defines what is called the grain shape index.
  • the maximum surface of the projection of the particle is the surface of the orthogonal projection of the particle on a plane, this plane being the one that maximizes this surface.
  • the spatial distribution of the energy transfer points depends on the type of particle and the energy of these particles. Whatever the particle and its energy, a spatial distribution of energy transfer points can be measured or obtained by simulation. For example, the simulations that can be used for this purpose are Monte Carlo simulations. As an illustration, the spatial distribution of the energy transfer points around a point of impact of a known energy ion is obtained by approximating the intracellular medium to pure water and then implementing the simulations described in the following articles:
  • this article is referenced by the abbreviation "Beuve2009-1".
  • Beuve2009-1 For a given particle of the same energy, the Monte-Carlo simulations make it possible to obtain different possible spatial distributions of the energy transfer points. It is thus possible to construct a library of different spatial distributions possible for a type of particles of a given energy and to record this library in a memory. Here, this library is built at least for the particular case of radiation 2.
  • FIG. 4 represents an example of spatial distribution of energy transfer points around two points of impact.
  • each point of impact is surrounded by a double circle. More precisely, in this FIG. 4, each small black dot represents the position of a point of energy transfer in the XZ frame.
  • the model 30 also comprises nanometric targets 40 represented by circles in Figure 3. To simplify Figure 3, only four targets 40 are shown. The reference numeral 40 is shown in FIG. 3 only for one of these targets 40. In addition, in FIG. 3, the size of the targets 40 has been exaggerated to make them visible. Each target 40 is a closed three-dimensional zone located inside the sensitive zone 32. The volume of each target 40 is a nanometric volume. In addition, the volume of each target 40 is chosen to be less than a threshold S cm ax and, preferably, greater than a threshold S cm in.
  • the threshold S cm ax is taken equal to the largest possible volume that satisfies the following condition: whatever the position of the target 40 inside the zone 32, the probability that two different particles, one 10 Gy dose of radiation 2, deposit energy in this target is less than x chances in 100, where x is less than or equal to 1 and advantageously less than or equal to 10 1 or 10 ⁇ 2 .
  • the value of this threshold S cm ax is determined from:
  • Kmax corresponds to the greatest number of points of impact that can probably be observed inside the zone 34 in response to the dose 10 Gy of the radiation 2.
  • the value K max is for example determined as being equal to the number K le larger for which the probability P (D, K) is greater than or equal to 0.1 or 10 -2 .
  • the value of the threshold S cm ax is typically less than 10 6 nm 3 and advantageously less than 150 x 10 3 nm 3 or 50 x 10 3 nm 3 .
  • the threshold S cm in is meanwhile determined to correspond to a volume large enough for a deposit of energy in this volume can cause damage to the cell 6.
  • the threshold S cm in is generally higher at 1 nm 3 and typically greater than 100 nm 3 .
  • the targets 40 all have the same shape.
  • each target 40 is a cylinder of circular section whose axis of symmetry of revolution is parallel to the direction Y.
  • the diameter and the length of the target 40 are noted, respectively d t and L t .
  • the diameter d t is generally between 5 nm and 80 nm and, preferably, between 5 nm and 20 nm.
  • the length L t is generally equal to half the diameter d t to plus or minus 30% or more or less 10% or more or less than 5%.
  • the number of targets 40 inside the sensitive zone 32 is denoted N.
  • This number N is greater than or equal to one and, generally, greater than 100.
  • N is a predetermined integer strictly greater than 1,000 or 10,000. and, generally, less than 10 8 or 10 9 .
  • the number N of targets is chosen so that the density p of the targets 40 inside the sensitive zone 32 is greater than 0.1 and preferably greater than 0.5.
  • CN is a particular arrangement of N targets 40 within the sensitive zone 32.
  • the targets 40 are uniformly distributed within the zone 32.
  • the density of the targets 40 in a sub-volume of the any sensitive area 32 is equal to the density of these same targets in any other sub-volume different from the area 32.
  • the index i identifies a target i among the set of N targets distributed inside the sensitive zone 32.
  • the arrangement CN comprises the number N of targets and for each target the position c ,.
  • each target 40 is associated with a function f which returns the probability that a local event will occur inside this target in response to a deposit of a quantity ⁇ of energy at inside this target.
  • a local event is a damage to the target that can lead to the death of the cell alone. It is therefore a lethal event.
  • local events are considered independent of each other. This is an acceptable hypothesis because of the choice of the size of the targets 40.
  • each function f associated with a target depends solely on the energy deposited. in this target. In particular, the function f is independent of any other energy deposit in a target other than that with which it is associated.
  • a local event is a double-strand break of DNA.
  • this target is said to be "inactivated”.
  • the function f returns the probability that the target is inactivated as a function of the specific energy CK Z received by this target.
  • the specific energy is defined as being equal to ⁇ / m, where ⁇ is the energy deposited inside the target, and m is the mass of the target.
  • the notation CK Z designates the specific energy deposited in the target i located at the position c, when the arrangement of the points of impact in the zone 34 is the arrangement CK.
  • the function f is a predetermined function. Here, it is the same whatever the target i considered. It depends solely on the cell line for which the survival rate is estimated.
  • the function f is independent of the type of particle.
  • the function F which returns a number ci CK n *, hereinafter called "effective number of local lethal events".
  • the function ln is the natural or Neperic logarithm function.
  • this function F consists of three successive pieces. A first piece that goes from the 0 terminal to the Zi terminal. A second piece that goes from the terminal Zi to the terminal Z 2 and a third piece that goes from the terminal Z 2 to infinity.
  • the first and third pieces are approximated by respectively rectilinear segments Fi and F 3 substantially horizontal. The slope of these segments Fi and F 3 is typically between -10% and + 10% and preferably between -2% and + 2%.
  • the first and third pieces are, respectively, a horizontal rectilinear segment and a horizontal half-line.
  • the function F is zero over two-thirds of the interval [0; ZJ.
  • the function F is equal to a constancy h 0 except perhaps at the junction between the second and third pieces.
  • the second piece is also approximated by a rectilinear segment F 2 which extends over the interval [ ⁇ ⁇ ; Z 2 ].
  • the Z ⁇ and Z 2 terminals correspond to the values CK Z which minimize the vertical difference between the function F and the successive segments Fi, F 2 and F 3 .
  • the slope of the function F on each of these pieces is defined as being equal to the slope of the rectilinear segment Fi, F 2 , F 3 corresponding to this piece.
  • the slope of the second piece is at least 10 or 20 or 50 or 100 times greater than the slope of the first and third pieces.
  • the second piece is a monotonically strictly increasing function that presents a single point of inflection at a point of abscissa z 0 .
  • z 0 is located in the middle of the segment [Z 1, Z 2 ].
  • the length of the segment [Zi; Z 2 ] is equal to 2 ⁇ 0 .
  • the function F, and therefore the function f, is perfectly defined as soon as the values of the parameters z 0 , ⁇ 0 and h 0 are set. These parameters are determined so that the survival rate of the cell line is as close as possible to the experimental results. More precisely, since the value of these parameters z 0 , ⁇ 0 and h 0 are independent of the type of particles and the energy of these particles, the values of these parameters are typically determined using a weak radiation. TEL, such as X-ray. Indeed, the experimental data for X-rays are easily accessible. But to get a good agreement between survival rate and experimental values for any type and energy of radiation 2 experimental data are often preferable. A method for determining the value of these parameters z 0 , ⁇ 0 and h 0 is described below.
  • the CN survival rate CK s L of cells 6 at local events for a given impact point arrangement CK and for a given CN arrangement of targets 40 is defined by the following relation:
  • ci CK n * is the effective average number of lethal events previously defined.
  • the local event survival rate CK S L is also defined as being the average, over all the CN arrangements used, of the CN CK s L rate .
  • rate S L (K) is the average of the CN rates CK s L on all possible CN and CK arrangements and P (K, D) is the previously defined probability law.
  • this rate S L (D) is not used to estimate the rate S (D).
  • the rate ck S N L is independent of the CN rate CK s L.
  • the survival rate CK S of the cell 6 in response to the CK arrangement of points of impact is considered as the result of the fact that the cell survives both local and non-local events. .
  • the rate CK S is therefore defined as being equal to the product of the rates CK S L and CK S NL .
  • rate product means "multiplication of rates”.
  • a non-local event is an interaction between different damages at different points of the cell 6 or an accumulation of several damages at different points of the cell 6 which can lead alone or in combination with other non-local events at death.
  • the damages of the cell 6 are the possible damages that can cause exposure to a dose D of the radiation 2 except those created by previously defined local events.
  • a non-local event may be an accumulation of non-complex single-stranded or double-stranded DNA breaks, disruptions in the function of certain elements of the cell (protein, nuclear and cellular membrane, mitochondria, .. .) and the accumulation of oxidative stress in the cell.
  • CK S NL rate that is calculated by taking into account only the non-local events that may occur within a sensitive zone identical to the zone 32 used to determine the rate.
  • the non-local events correspond to the accumulation of oxidative stress inside the cells 6.
  • Radiolysis reactions occur in cells 6 during their irradiation.
  • the radiolysis of the intracellular medium of the cells 6 produces in these cells free radicals, such as the hydroxyl radical HO ' , the aqueous electron ("solvated electron” in English) or the hydrogen radical H ' , by radiolysis of the water, which is contained in the cells 6.
  • the oxidative stress can be explained in particular by the production, within the cells 6, of certain chemical species, and in particular free radicals, following the radiolysis reactions which occur in the cells 6 during their irradiation.
  • the hydroxyl radical HO ' can react directly, or cause intermediate chemical reactions, with Chemical species present in the cells 6.
  • the products thus formed can also react, for example with the oxygen present in the cells 6, to ultimately produce elements that are toxic to the cells 6.
  • the production of toxic elements subjects the components of cells 6 to significant oxidative stress, which reduces the survival rate of the cells 6.
  • the aqueous electron may react with an intermediate chemical species I contained in the cells 6, according to the following reaction:
  • Species I is, for example, a protein or an antioxidant. This re
  • This radical species A is potentially capable of reacting chemically in turn with oxygen 0 2 present in the cells 6, to form, directly or indirectly
  • this chemical species A reacts with oxygen 0 2 according to the following reaction: A + 2 ⁇ * x ° 2 + c . This reaction leads to the xo
  • the species R corresponds to the pair formed by the superoxide anion 0 2 ' ⁇ and the hydroxyl radical of HO
  • This pair is produced by the following reactions: e aq + 0 2 ⁇ ° 2 e t H + 0 2 ⁇ * H0 2 _ from the radicals and H 'produced by radiolysis of the aqueous medium.
  • the production of free radicals can be modified by the presence of radioprotective elements or on the contrary of radiosensitizing elements, such as oxygen or adjuvants which make it possible to increase the benefit of radiotherapy.
  • CK S NL exp (- ⁇ - ⁇ 2 ), where:
  • Z is the specific energy deposited in the sensitive zone 32 by the dose D of the radiation 2
  • the coefficients a and ⁇ are parameters whose values depend on the cell line for which the survival rate ck S NL is calculated as well as on the type of particles of the ionizing radiation,
  • the specific chemical energy CK Z ' is equal to the specific energy deposited in zone 32 by a reference radiation which produces the same concentration of free radicals as the specific energy Z deposited by radiation 2.
  • this which influences the value of the rate CK S NL is only the concentration of free radicals created in the sensitive zone 32 and that the type of particles which creates these free radicals does not matter.
  • the reference radiation is a low TEL radiation. Typically, it is X-rays.
  • the specific energy CK Z ' is here defined by the following relation:
  • the relative chemical efficiency ck RCE is defined by the following relationship:
  • - G r is the radiolytic yield of the reference radiation, that is to say here the X-rays
  • ck G is the radiolytic efficiency of the impact point k of configuration ck of a particle of the radiation 2 in the sensitive zone 32.
  • the radiolytic yield is a production yield of free radicals.
  • the production yield of a chemical species in a given medium under the indirect effect of radiation-induced radiolysis, is here defined as the quantity of molecules of this species produced per 100 eV of energy transmitted to the medium by this radiation.
  • This yield is, for example, obtained for an aqueous medium, such as water, using numerical calculation codes described in the article, noted A2, B. Gervais et al. , "Numerical simulation of multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis". Radiation Physics and Chemistry. flight. 75. No. 4. p. 493-513. 2006. Subsequently, it is assumed that the production yield obtained for this aqueous medium is representative of the production yield that would be obtained for the intracellular medium. Indeed, this yield that would be obtained for the intracellular medium is strongly correlated with the yield obtained for an aqueous medium. These yields are, for example, linked to each other by a coefficient of proportionality.
  • the order of magnitude of the radiation dose values is typically less than or equal to 200 Gy and preferably less than or equal to 50 Gy. values of doses, it is thus possible to approximate, with sufficient precision, the density Qi of free radicals produced by the configuration impact point ck of the radiation 2 as being equal to the product of the yield ck G by the specific energy ck Z deposited by this point of impact in the sensitive zone 32.
  • the same approximation applies to the reference radiation.
  • the density of free radicals created in the cell is recorded after a duration T R according to the moment of impact of a particle T (or a packet of particles) of the radiation on the aqueous medium.
  • the value of the yield varies according to the value chosen for the duration T R.
  • the duration T R is generally between 5 ps and 15 ⁇ et and often close to 1 ns for the hydroxyl radical.
  • This duration T R is here treated as a parameter of the Nanox model which must be adjusted so that the Nanox model reproduces as accurately as possible the survival rates measured experimentally.
  • a G and G are parameters which depend on the cell line considered but which are independent of the dose of the reference radiation.
  • the survival rate CK S of the cell in response to the CK arrangement of K impact points, is equal to the probability that the cell will survive both local and non-local events. local. It is therefore defined by the following product:
  • CKc> N L CN CK S L > CN is the average across all used CN assemblies of CK S NL CN CK S L.
  • estimation of the S (D) rate is obtained from the average of the CK S rates on all the CK arrangements and the probability of having K impact points for the D dose.
  • estimation S (D) is obtained using the following relation: s ⁇ . ⁇ : .P (.K. E>) S (K 1
  • S (K) is the average of the CK S rate on all CK arrangements of K impact points.
  • the parameters a G and ⁇ 0 depend on the cell line for which the survival rate CK S NL is estimated but are independent of the ionizing radiation particle type and the D dose. , the values of these coefficients a G and ⁇ are determined from the survival rates measured experimentally for X-rays. These experimental survival rates are simply accessible in the literature without it being necessary for this to have to perform additional experiments.
  • the values of the coefficients a G and ⁇ 0 are determined as follows.
  • the number K of points of impact is high at doses commonly used in radiotherapy.
  • the number of lethal local events produced by K impact points depends little on the CK arrangement of these impact points and the CN arrangement of the targets.
  • CK S L exp (- a r , L Z) where a r , L is a constant coefficient.
  • the rate S (D) can be written as follows:
  • CK denotes the weighted average by P (K, D) of the product of the rates CK S L and CK S N L for all possible values of K, and
  • - Cnorm is a normalization coefficient defined in more detail below, - a r and ⁇ ⁇ are the coefficients of the experimentally determined X-ray survival rate S (D).
  • the survival probability at the microscopic scale is linear-quadratic as at the macroscopic scale.
  • the coefficients a r 'and ⁇ ⁇ ' are therefore defined in the case of X-ray irradiation as follows:
  • this parameter C L is taken equal to 1, that is to say that a G is equal to zero. This choice has the advantage of completely separating adjustment from local and non-local effects.
  • the microscopic scale energy deposit distributions are modeled by a Gaussian standard deviation law ⁇ ⁇ and defined by the following relation:
  • the coefficient ⁇ is the ratio between the deposited dose D * (in the form of ionizations, atomic excitations or aqueous electron attachment) and the dose D absorbed by the target. Indeed, part of the absorbed dose D by the cells is transformed into heat and therefore has little influence on the survival rate of these cells. This coefficient ⁇ is introduced to take account of this phenomenon. It is typically between 0.7 and 0.9 and often 0.8 to plus or minus 15%.
  • the specific energy distribution is close to a Gaussian with a standard deviation ⁇ ⁇ less than 5% of the average specific energy for clinical doses.
  • the rate exp (- a r L CK Z ') is equal to the survival rate at local events and this regardless of the type of ionizing radiation particles.
  • the parameter r , L are obtained from the quadratic linear models constructed for the cell line of cells 6 for three different types of particles.
  • these quadratic linear models are obtained from the literature that deals with this subject.
  • the ratio ⁇ / ⁇ of the coefficients a and ⁇ of the linear models obtained experimentally only the linear part plays a role on the value of the survival rate S (D).
  • the survival rate S (D) is then identified with the average survival rate at local events only.
  • the following relationship links the Nanox model to previously published experimental measurements:
  • FIG. 6 represents a computing device 50 for calculating a dose D of radiation 2 to be supplied to the cells 6.
  • This device 50 comprises:
  • the interface 56 allows in particular the acquisition and supply of digital data, such as numerical representations of mathematical functions.
  • the computer 52 is programmed to execute instructions stored in the memory 54.
  • the memory 54 notably contains instructions for executing the method of FIGS. 7 and 8.
  • the computer 52 is for example a microprocessor of the "Dual Core®” family of the INTEL® company or the "Athlon®” family of the AMD® company.
  • the process begins with a phase 100 of calibration of the various parameters of the Nanox model.
  • phase 100 and more precisely during a step 102, the values of the various parameters of the Nanox model are adjusted and determined from experimentally measured data in order to estimate as accurately as possible the S (D) rate. ) of survival of the cell line.
  • D S (D) rate.
  • the dimensions of the targets 40 that is to say the values of the parameters L t and d t is the number N of targets 40,
  • the parameters of the survival rate for non-local events that is to say the parameters G and the duration T R.
  • a library of different spatial distributions ck possible for the energy transfer points around an impact point for the particles of the radiation 2 is acquired and stored in the memory 54.
  • the calculator 52 proceeds to a phase 106 for estimating the survival rate S (D) of the cell line of the cells 6 at the dose D of the radiation 2.
  • the number K of impact points in the influence zone 34 is initialized to 1.
  • the calculator 52 determines a survival rate S (K) of the cell line at these K impact points.
  • the rate S (K) is equal to the average of the CK S rates on all CK arrangements of K impact points.
  • the computer 52 randomly draws a particular CN arrangement of targets 40 inside the zone 32.
  • a sub-step 114 the computer 52 randomly selects a particular arrangement CK of K impact points within the influence zone 34.
  • each point d The impact is associated with a spatial distribution ck energy transfer points randomly drawn by the computer 52 in the library recorded in step 104.
  • the calculator 52 determines the survival rate CNCK s L for local events in the particular case of the CN arrangement of targets 40 pulled during the substep 112 and the particular arrangement CK of points of impact drawn in the sub-step 114.
  • the calculator 52 determines the amount of specific energy deposited in each target 40. Repeating this work for each of the K impact points of the arrangement CK, the calculator 52 obtains the value of the specific energy ci CK Z deposited in each target 40.
  • the computer 52 calculates the value of the CN rate CK S L using the relationship ((1.1)) and thus using the predetermined function f.
  • the calculator 52 determines the value of the survival rate CK S NL at non-local events.
  • the calculator 52 accumulates the values of the specific energies CK Z deposited in each of the targets 40 to obtain the specific energy CK Z deposited in the zone 32.
  • the yield CK G is replaced by the yield tk G.
  • the yield tk G is equal to the average of the yields CK G calculated for a large number of arrangements CK different.
  • the calculator calculates the CK S NL rate using the relation ((1.6)).
  • the calculator 52 calculates the CNCK rate of survival of the cell line in the case of the CN arrangement of targets 40 and CK arrangement of points of impact with the product cn CK S N L N L S CK, or values of CN CK rate ck and L s S N L are those obtained after sub steps 116 and 122.
  • Sub-steps 112 to 140 are repeated a large number of times, that is to say at least 10, 100 or 1000 times to obtain a large number of values of CN CK s for different arrangements CK and CN.
  • the calculator 52 calculates the average of the different values of the CN CK s obtained during the iterations of the substeps 112 to 140. This average is equal to the value of the rate S (K).
  • a step 160 the computer 52 then increments the number K of impact points by 1, and then step 110 is again performed for this new value of the number K of impact points.
  • the calculator 52 executes steps 110 and 160 until the number K is equal to K max .
  • K max is here chosen as being a number of impact points whose probability of occurrence is less than a predetermined threshold Skmax.
  • K ma x is the first value of the number of impact points for which P (K ma x, D) is less than or equal to the threshold S Km ax.
  • the threshold S kma x is less than or equal to 0.05 and preferably less than or equal to 0.01.
  • the calculator 52 determines the value of the rate S (D) using the following relation:
  • FIG. 8 represents a method for adjusting the radiation dose 2 emitted by the source 8 by implementing the estimation of the S (D) rate as described previously.
  • a step 180 the computer 52 acquires the values of the various parameters necessary for the calibration of the Nanox model, as well as the setting of the source 8.
  • a predefined value S of a survival rate is acquired by the computer 55.
  • This value S is subsequently simply called "survival rate S".
  • This survival rate S corresponds to the survival rate that the cells 6 must exhibit after irradiation with radiation 2.
  • this survival rate S is determined from data provided by a practitioner as part of a radiotherapy treatment. .
  • a step 184 physical parameters of the radiation 2, such as energy or focusing properties, are determined so that the cells 6 exhibit the survival rate S after irradiation. This determination is carried out by means of known estimation methods. These parameters include in particular a value of the dose D of the radiation 2 to be applied. At this stage of the process, this value of the dose D determined during step 184 is however only an approximation and must be subject to optimization and validation before it can be provided. at the source 8.
  • the computer 52 executes the method of FIG. 7 to estimate the value of the survival rate S (D) of the cells 6 for this dose D of the radiation 2.
  • the value of the estimated rate S (D) is compared with the predefined value S acquired during step 182. If the estimated value of the rate S (D) does not correspond to the value S, then the value of the dose D determined during step 184 is rejected. We then return to step 184 to determine a new value of the dose D.
  • the value of the rate S (D) is said to correspond to the value S if it is equal to S within plus or minus 10%, or to more or less than 5% or, preferably, within plus or minus 2%. In the opposite case, if the value of the rate S (D) corresponds to the value of S, then the value of the dose D determined during step 184 is validated.
  • This value of the validated dose D is here provided on the interface 56 during a step 190 and then used to control the source 8, so as to apply the dose D of the radiation 2 to the cells 6.
  • the interface 56 automatically transmits the dose D to the source 8, which then applies this dose D of the radiation 2 to the cells 6.
  • FIG. 9 represents another embodiment of a method for estimating the S (D) ratio using the Nanox model. More precisely, in this method, the Nanox model is first used to calculate the parameter values of a simplified model. Then, it is this simplified model that is used to quickly estimate the value of the S (D) rate.
  • Approximation 1 In the case where the particles are photons, the number of impacts K is high at doses commonly used in radiotherapy. The number of local events induced by these K impact points therefore depends little on the arrangement CK and the arrangement CN. Thus, the effective average number of local events induced in the sensitive zone 32 by X-rays at clinical doses is considered to be proportional to the specific energy deposited in this sensitive zone.
  • the effective average number of local events is very sensitive to the ck configuration of an impact point when the particle is an ion. Indeed, if the point of impact of an ion is in the sensitive zone 32, the number of local events is a priori much higher than if the point of impact of this ion is outside this sensitive area. To account for this sensitivity to the ck configuration of a point of impact in the case where the particle is an ion, the spatial distribution of the energy transfer points is decomposed into two regions called, respectively, "trace heart”. And "twilight.”
  • the trace core designates the cylindrical region, typically of circular section, with a high concentration of energy transfer points directly located around the trajectory of the incident ion. This region is surrounded by a larger but less dense region of energy transfer points and extends to the point of energy transfer farthest from the path of the incident ion. It is this region that surrounds the trace heart that is called "penumbra".
  • FIG. 10 illustrates the trace of an argon ion of 65 MeV / u (with a TEL approximately equal to 308 keV / ⁇ ).
  • the dots in black correspond to energy transfer points.
  • the illustration on the right is a magnification on the trace heart framed in the illustration on the left. It is clear from this figure that it is indeed reasonable to distinguish two distinct regions in the spatial distribution of the energy transfer points.
  • the penumbra is formed by energy transfer points caused by ⁇ electrons.
  • the diameter of the trace core is chosen to be 100 nm to plus or minus 30% or more or less 10%.
  • the diameter d c of the trace core is taken equal to 100 nm. With this choice of the value of the diameter d c , the radius of the trace core is large enough so that the density in physical and chemical events in the penumbra is as low as that produced by a low TEL radiation such as X-rays.
  • ck E the energy deposited in the sensitive zone 32 by a particle T.
  • This energy ck E is equal to the sum of the energy deposited in the trace core, denoted by ( ck E) c and energy deposited in the penumbra, noted ( ck E) p .
  • ck E ( ck E) c + ( ck E) p
  • ck E is the total energy deposited by a particle which crosses the zone of influence 34. It will be noted that the energy ( ck E) c is zero when the trajectory of the particle is entirely outside the sensitive zone.
  • the volume ( ck V) c is defined as the intersection of the sensitive zone 32 with the volume of the trace core of the particle T.
  • the diameter d c of the trace core is very small in front of the diameter of the sensitive zone which is, it is recalled, of the order of 10 ⁇ .
  • the following figures 11A and 11B are not to scale on this point. [00140]
  • FIGS. 11A and 11B show two examples of intersection of the sensitive zone 32 with a trace core 200. In FIG. 11A, the point of impact 38 of the particle is located in the sensitive zone 32.
  • the penumbra 202 then extends over the entire sensitive area 32 except in the trace core 200.
  • the region in which the penumbra 202 extends is hatched.
  • FIG. 11B represents the case where the point of impact 38 is outside the sensitive zone but inside the zone of influence 34.
  • the penumbra 202 then extends over the whole of the sensitive zone 32.
  • Approximation 2 The volume ( ck V) c of the trace core is considered constant and this regardless of the spatial distribution of energy transfer points around the trajectory of the particle.
  • Approximation 3 In the context of hadrontherapy, one is interested in ions of medium and high energy. Given the small thickness of the sensitive zone 32, the probability of nuclear reaction is very low and the speed of the ion can be considered as constant both in norm and in direction as it passes through the sensitive zone. Thus, to a particle are associated a type and an energy considered as fixed during the crossing of the sensitive zone 32. This pair type of particles, energy of a particle k is designated thereafter by the symbol t k .
  • the fluctuations of the coefficients ( ck a) c and ( ck a) p can be considered as negligible from one particle to another so that these coefficients depend only on the type and energy of the particle but do not depend on the spatial distribution ck energy transfer points.
  • the volume of the penumbra is of micrometric size
  • the target density is assumed to be relatively large.
  • TEL needed at clinical doses is very high.
  • Approximation 5 The coefficient ( tk a) p is independent of the type of ion and taken equal to the value of the coefficient r L obtained for the X-rays.
  • the energy deposit in the trace core does not depend on the position of the impact of the ion in this sensitive zone. and the fluctuations from one ion to the other are of the order of 10%.
  • the specific energy ( tk Z) c is calculated by taking the average of the energies ( ck Z) c for a large number of different ck configurations.
  • the configurations ck are, for example, those recorded in the previously described library of configurations ck of the Nanox model. From this configuration library ck, for each of these configurations ck, the specific energy deposited in the trace core can be calculated by summing the specific energy deposited at all the energy transfer points located at inside a cylinder of diameter d c located around the trajectory of the ion.
  • ck n * ( tk a) c (VJVs) ( tk Z) c + a r , L (V p / Vs) ( ck Z) p .
  • the specific energy deposited in the penumbra depends greatly on the configuration ck.
  • This specific energy ( ck Z) p is calculated from the position of the point of impact in the zone of influence and from the configuration ck associated with this point of impact. Typically, these calculations are done in advance for a large number or for all possible positions of the points of impact.
  • the specific chemical energy ck Z ' is used to determine the survival rate CK S NL at non-local events.
  • Approximation 7 The yields ck G, ( ck G) c and ( ck G) p are considered to be equal to their mean value, respectively, tk G, tk G c and tk G p calculated over a large number of ck configurations.
  • Approximation 8 The yield in the penumbra tk G p is taken equal to the yield G r for X-rays because in the penumbra, the deposited energy comes from electron ⁇ as in the case of X-rays.
  • the S (D) survival rate for irradiation of particles such as ions of the same nature and mono-energetics is taken as equal to the average of the cell survivals over all the possible arrangements for a given cell.
  • the cells are arranged in a monolayer perpendicular to the ionizing radiation.
  • the energy of the ions is sufficient so that they do not stop in the sensitive zone 32, and
  • the sensitive zone 32 is oriented in the y direction of the incident particles.
  • a is a unit conversion constant equal to 1.602 ⁇ 10 -4 with the dose D expressed in Gy,
  • the TEL is expressed in eV / pm
  • the average survival probability S (K in , Kout) is then expressed in the following manner in the case of ions:
  • the specific energy ( ckin Z) p is the specific energy deposited in the sensitive zone 32 by the penumbra of an impact point located inside the sensitive zone 32.
  • the specific energy ( ckout Z) p is the specific energy deposited in the zone sensitive by an impact point located outside the sensitive area.
  • the main parameters to be adjusted are the parameters a G , ⁇ , tk a c and a rL .
  • these different parameters are adjusted. More precisely, the values of the parameters a G and G are adjusted, for example, as previously described.
  • the value of the parameter r , L is adjusted from the survival rate of the cells 6, for example measured experimentally, when these cells 6 are exposed to different doses D low X-ray TEL.
  • n * c C k c) c (V c / Vs) ( tk Z) c .
  • n * c is given by the following relation in the Nanox model:
  • the targets of index 1 to Ne are only the targets located inside the trace core.
  • the rate S (D) is determined using the relation ((111.11)) for the dose D of the radiation 2.
  • an algorithm comprising the parameter tk a c is executed. More precisely, it will be noted that even when the rate S (D) is estimated using the relation ((111.11)), it is nevertheless calculated from the functions f and specific energies ci CK Z deposited in the targets 40 since the value of the parameter tk a c is calculated from these functions f and these specific energies ci CK Z.
  • the simplified model runs much faster than the model Nanox since it is not necessary to make random draws of CK and CN arrangements each time the dose D changes, the values of tk a c being previously calculated and recorded.
  • FIG. 12 compares the results obtained with the Nanox model with the experimental results and with those estimated using other known models.
  • the black dots represent the values of the coefficient a of the linear quadratic model obtained from experimental survival curves and published in the following article:
  • Curve 260 represents the estimation of the values of this same coefficient obtained using the Nanox model.
  • the Nanox model in this case, provides more accurate estimates than those obtained with the other models.
  • the Nanox model overestimates minus the maximum value of the coefficient a.
  • the specific energy ( tk Z) c is not constant for the same particle and the same energy, but these variations are modeled by a predetermined, for example Gaussian, distribution.
  • the simplified model is then modified to take into account this Gaussian distribution of specific energies ( tk Z) c .
  • Nanox model is used to estimate S (K) survival rates of cells 6 for two different types of radiation. Then the values of the parameters ( tk a) c and a r L are adjusted to obtain the same values of the rate S (K) for these two different types of radiation using the simplified model.
  • the effective average number of local events n * p in the penumbra can also be calculated using the targets 40 and the function f. This effective mean number of local events n * p can then be used to adjust the value of the parameter a r , L.
  • the shape of the targets 40 is not necessarily a cylinder of circular section. It can be a cylinder of rectangular section or any other form of section. Other shapes than a cylinder may be chosen for the target 40.
  • the targets may be in the shape of a sphere or a cube. In the general case, the particular values of diameters given previously for circular section targets apply to the exo-diameter targets of any shape.
  • the sensitive zone may extend beyond the core or, on the contrary, be limited to only a part of the core.
  • the hotspot may be the volume of the cell.
  • the sensitive zone used to determine the CK S NL rate is different from that used to determine the CN CK s L rate .
  • the zone of influence 34 is not necessarily larger than the sensitive zone. It can also be taken equal to or less than the sensitive area. For example, in a variant, the zone of influence is less than the volume of the nucleus of the cell.
  • an average arrangement ⁇ CN> of targets within the sensitive area is first set. Then, the survival rate CK S L is calculated only taking into account this average arrangement ⁇ CN>. This avoids having to calculate the average of CN CK s L rates for a large number of different CN arrangements.
  • the quantity CK X is the energy ⁇ or the specific energy deposited in the nanometric target as previously described,
  • the quantity CK X is the quantity of free radicals produced inside the target
  • the amount of CK X is the quantity of ions produced in the target.
  • the ions of interest correspond to electronic excitations and single or multiple ionizations induced in the atoms and molecules constituting the zone of influence 34.
  • the free radicals of interest are typically those that can diffuse and induce effects on the survival rate S (D).
  • the number N of targets by CN arrangement is not necessarily constant. Alternatively, it varies from one CN arrangement to another. For example, for each target arrangement CN, the number N of targets is first drawn so as to respect a given probability distribution. Likewise, it is not necessary for the targets to be uniformly distributed within zone 32. Alternatively, it is also possible to take into account CN arrangements of targets where the distribution of targets within the zone sensitive is not uniform. For example, the target density is greater in the center of the sensitive zone than outside.
  • radiosensitizing elements such as nanoparticles or heavy elements
  • j is an index uniquely identifying a domain Dj from a set of M domains distributed within the sensitive zone, the number M of domains being greater than or equal to one and the volume of each domain j being strictly greater than threshold S cm ax and generally two or ten times greater than this threshold S cm ax,
  • - g is a predetermined function for the cell line, independent of the function f, which returns the rate CK S NL as a function of the specific chemical energies DJ, CK z . deposited within each of the areas of the sensitive area,
  • the rate CK S NL is calculated using the model M KM presented in the introduction of this patent application in which the coefficient a G is taken equal to zero.
  • the coefficient a G is not necessarily taken equal to zero.
  • this coefficient a G is an additional parameter of the Nanox model whose value must be adjusted to deliver estimates of the S (D) rate as close as possible to those measured experimentally.
  • the value of the coefficient a G is determined during phase 100 using not three, but four survival rate curves S (D) determined for four different types of particles on the cell line of cells 6. in this case, there is an additional parameter whose value must be adjusted before using the Nanox model.
  • a non-local event is the simultaneous appearance of several sub-lethal events in several different nanometric targets.
  • each nanometric target is additionally associated with a function f N i_ ( c ' CK XN L ) which returns the probability that a sub-lethal event will occur inside this target in response to the presence of an amount CI CK X NL of a physical phenomenon in this target.
  • the physical phenomenon taken into account to calculate the CK S NL rate does not need to be the same as that taken into account to calculate the CK S L rate.
  • the biological cell is believed to survive these sub-lethal events if fewer sub-lethal events occur in response to K impact points, where P is an integer greater than or equal to 2 or 4 , and less than or equal to N.
  • P 2 or 4
  • N 2 or 4
  • the rate CK S NL is calculated using the following relation:
  • each domain taken into account is equal to the meeting of at least two nanometric targets.
  • the rate S (D) is taken equal to the products of rates S L (D) and S NL (D) previously defined.
  • the rate S (D) can also be calculated only for an average number ⁇ K> of points of impact in the zone of influence 34. In these conditions, the value of the rate S (D) ) is equal to the product average ck S L CK S N L for all arrangements of only ⁇ K> points of impact.
  • the radiation 2 comprises particles of type and / or energy different from those described.
  • T-type particles are ions formed from any atomic element.
  • the type T particles are hydrogen, helium or lithium ions.
  • Radiation 2 may also include a mixture of particles of different types and energies.
  • the cells 6 may be of a type different from that described.
  • the cells 6 are tumor cells of the breast, lungs, central nervous system, brain, or the head and neck region of the human body.
  • the radiation 2 may also comprise at the level of the cells 6, in addition to the T-type and E-energy particles, a plurality of secondary particles.
  • These secondary particles are, for example, from radiation interaction reactions 2 with its environment, during the propagation of this radiation 2 to the cells 6. Such a phenomenon is known as "fragmentation".
  • fragmentation For example, in the case where the particles of type T are carbon ions 12 C 6+ , these secondary particles are atomic nuclei whose atomic number is less than or equal to that of carbon, such as lithium, beryllium or boron. Strictly speaking, the contribution of these secondary particles should be taken into account when calculating the survival rate.
  • this contribution generally has a dose contribution of less than or equal to 10% or 5% of the total dose deposited by the radiation 2.
  • the survival rate S (D) is estimated successively for each of the types of secondary particles, the same way as for type T particles.
  • the survival rates thus obtained can then be combined with one another according to a method called mixed fields.
  • the radiation 2 may comprise, at the level of the cells 6, particles having a plurality of energies E distinct from the energy E 0 .
  • particles of energy E 0 of the radiation 2 emitted by the source 8 undergo a certain number of random interactions during their displacement from the source 8 to the cells 6, which modifies their energy E.
  • the radiation 2 comprises particles of type T but whose energies E are distributed in a statistical distribution, typically centered on E 0 . Strictly speaking, the contribution of these particles whose energy is different from E 0 must be taken into account when calculating the survival rate.
  • a mixed field method is set up to calculate an overall survival rate, by combining the survival rate S (D) values calculated for each of the energies E.
  • This mixed field method is for example that described in the article noted Al. This variant also applies to the case where the source 8 is configured to emit radiation comprising particles with several distinct energies E 0 .
  • the Nanox model described above can be applied regardless of the source of ionizing radiation.
  • it can be used in internal radiotherapy such as in the case of brachytherapy or vector therapy.
  • the ionizing radiation can come from radioactive elements injected into the cells 6 and which emit ions (alpha particles).

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Abstract

Ce procédé d'estimation d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire comporte l'estimation du taux S(D) à partir d'une multiplication d'un taux CN, CKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux par un taux CKSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements non locaux différents. La détermination du taux CN, CK SL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique comportant au moins un agencement CN de N cibles nanométriques et une fonction f(ci, CKX) associée à chaque cible, la fonction f(ci,CKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité ci, CKX, b) la détermination (118) de la quantité ci,CKX déposée dans chacune des cibles, c) le calcul (116) de la valeur du taux CN CKSL à partir des quantités ci,CK X, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante :

Description

PROCÉDÉ D'ESTIMATION AUTOMATIQUE D'UN TAUX DE SURVIE D'UNE LIGNEE CELLULAIRE IRRADIÉE PAR UNE DOSE D D'UN RAYONNEMENT
IONISANT [001] L'invention concerne des procédés d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E. L'invention concerne également un procédé de calcul d'une dose d'irradiation pour irradier ces cellules biologiques. L'invention concerne en outre un support d'enregistrement d'informations contenant des instructions pour l'exécution de ces procédés. L'invention concerne enfin un calculateur électronique programmé pour mettre en œuvre ce procédé d'estimation.
[002] On connaît des procédés pour estimer un taux de survie d'une lignée cellulaire irradiée par un rayonnement ionisant. Ces procédés sont typiquement utilisés dans des systèmes de planification de traitement (« treatment planning System » ou « radiation treatment planning » en langue anglaise) en radiothérapie et, plus particulièrement, en hadronthérapie. Ces systèmes permettent notamment de calculer des paramètres physiques d'un rayonnement ionisant, en vue d'irradier des cellules biologiques, telles que des tumeurs. Un exemple d'un tel procédé est décrit dans l'article, noté Al, de M. Krâmer et M. Scholz, « Rapid calculation of biological effects in ion radiotherapy ». Physics in Medicine and Biology. vol. 51. p. 1959-1970. 2006.
[003] Pour estimer le taux de survie, noté S(D), d'une lignée cellulaire exposée à une dose D de rayonnement ionisant, il faut typiquement modéliser, par un modèle mathématique, l'évolution de ce taux S(D) en fonction de la dose D. Ici, on s'intéresse principalement à des rayonnements de particules de haute énergie telles que les hadrons. Par exemple, un hadron est un ion carbone 12C6+. Plusieurs modèles ont déjà été proposés pour estimer un tel taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire exposée à de tels rayonnements. Par exemple, les modèles suivants sont déjà connus :
- le modèle LEM (Local Effect Model) et
- le modèle de Katz.
[004] Plus récemment, le modèle MKM (Microdosimetric Kinetic Model) a été proposé pour améliorer l'estimation du taux S(D) par rapport aux deux modèles précédents. Le modèle MKM est par exemple décrit dans les articles suivants :
- Yuki Kase et al., « Microdosimetric measurements and estimation of human cell survival for heavy-ion beams » Radiation Research 166. 629-638 (2006V et
- Taku Inaniwa et al., « Treatment planning for scanned carbon beam with a modified Microdosimetric Kinetic Model ». Physics in Medicine and Biology. 55 (2010V 6721-
6737. [005] Bien que le modèle MKM donne de bons résultats dans la plupart des cas, celui-ci mérite d'être encore amélioré.
[006] De l'état de la technique est également connu de :
- Beuve M. et Al : « Radiobiologic Parameters and local effect model Prédictions for Head-and-Neck Squamous Cell Carcinomas Exposed to High Linear Energy Transfer
Ions », International Journal of Radiation : Oncology Biology Physics, Pergamon Press, Vol. 71, n°2, 1/06/2008 ;
- « Rapport d'activité 2012 du Programme Régional de Recherche en Hadronthérapie pour le Centre ETOILE », 15/06/2013, pages 1-177, Lyon, France.
[007] L'objet de l'invention est donc de proposer un procédé d'estimation du taux S(D) de survie qui permet d'obtenir une estimation encore plus précise de ce taux.
[008] Elle a donc pour objet un procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée conforme à la revendication 1.
[009] Dans le procédé ci-dessus, le taux de survie S(D) est déduit de la probabilité que cette cellule survive d'une part à des événements locaux, et d'autre part, à des événements non locaux. Ainsi, le taux S(D) est obtenu à partir du produit :
- d'un taux CN CKSL de survie aux événements locaux en réponse à un agencement CK de K points d'impact de particules du rayonnement ionisant dans la zone d'influence, et
- d'un taux ckSNL de survie aux événements non locaux produits par le même agencement CK de K points d'impact.
[0010] Un événement local est un événement qui, à lui seul, peut conduire à la mort d'une cellule. On le qualifie donc aussi parfois « d'événement létal ». Il a donc une influence directe sur la valeur du taux S(D). Dans le procédé revendiqué, cela se traduit par le fait que le taux CN CKsL est égal à la probabilité que, dans toutes les cibles nanométriques d'un agencement particulier CN de ces cibles, aucun événement local ne se produit. De plus, un événement local est défini comme étant un événement qui est susceptible d'être déclenché par une quantité ci CKX, à l'intérieur d'une seule cible nanométrique, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant. Un événement local est donc indépendant de tout autre événement, local ou non, susceptible de se produire en dehors de cette cible nanométrique. Une cible nanométrique est une cible dont le volume est suffisamment petit pour que la probabilité que deux particules du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans cette même cible nanométrique est inférieure à 1 % pour une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant. De plus, la probabilité d'occurrence d'un événement local dans une cible nanométrique dépend seulement de la quantité ci CKX à l'intérieur de cette seule cible nanométrique. En particulier, cette probabilité d'occurrence est indépendante de la quantité d'énergie déposée et de la concentration de radicaux libres et de toute autre quantité caractérisant les effets du rayonnement dans des cibles voisines.
[0011] Les événements non locaux sont des événements qui ont une influence sur la valeur du taux S(D) de survie, mais qui ne sont pas des événements locaux.
[0012] Comme on le verra à la lecture de la suite de cette description, l'estimation du taux S(D) de survie à partir de la multiplication d'un taux de survie aux événements locaux par un taux de survie aux événements non locaux permet d'obtenir une estimation plus précise du taux de survie S(D) que celle obtenue avec les modèles connus. Les inventeurs pensent que cette amélioration de l'estimation du taux S(D) vient du fait que cette décomposition en taux de survie aux événements locaux et aux événements non locaux imite mieux ce qui se passe en réalité dans une cellule exposée à un rayonnement ionisant. Par exemple, un événement local est une rupture localisée d'un double brin d'ADN de la cellule qui peut entraîner, à elle seule, la mort de cette cellule. Or, la rupture d'un double brin d'ADN est provoquée par l'impact d'une seule particule du rayonnement ionisant dans la cellule. De plus, la rupture d'un double brin d'ADN dépend de l'endroit précis où est déposée l'énergie par la particule. Un événement local peut aussi être une concentration locale importante de dommages de l'ADN sur des distances très courtes (10 à 30 paires de bases d'ADN donc de moins de 20 nm). En effet une telle concentration importante de dommages de l'ADN est difficile à réparer pour une cellule et donc peut conduire efficacement à la mort de la cellule. A l'inverse, la formation de dommages simples de l'ADN très espacés ne conduit pas efficacement à la mort de la cellule. Par exemple, si les dommages moléculaires de l'ADN sont répartis sur plusieurs centaines de nanomètres cela aura peu de chance de créer un dommage suffisamment sévère sur l'ADN pour entraîner la mort de la cellule. Dès lors, la prise en compte de la quantité ci,cKX cj.(jn phénomène physique à l'intérieur de cibles nanométriques est un critère considéré comme important par les inventeurs pour estimer le plus correctement possible le taux de survie S(D). Le découpage de la zone sensible en un grand nombre de cibles nanométriques, chacune associée à une fonction f qui retourne la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de cette cible nanométrique en fonction uniquement de la quantité ci CKX à l'intérieur de cette cible nanométrique permet de prendre en compte de tels événements locaux qui ont une influence sur le taux S(D) de la survie de la cellule.
[0013] Le taux CKSNL permet quant à lui de prendre en compte les événements qui ne sont pas locaux. Typiquement, ce taux CKSNL prend aussi en compte les événements qui nécessitent un dépôt d'énergie ou une concentration de radicaux libres ou d'ions, mais qui n'ont pas besoin d'être précisément localisés sur un endroit spécifique pour provoquer la mort de la cellule. Il peut s'agir de la formation de plusieurs événements sub-létaux. Un événement sub-létal est un événement qui, à lui-seul, n'est pas capable d'induire la mort de la cellule. Par exemple, un événement non local est la formation de nombreuses ruptures d'un brin d'ADN mais à des endroits différents espacés les uns des autres de plus de 100 nm, tels que seule la présence simultanée de ces ruptures à ces différents endroits est susceptible d'entraîner la mort de la cellule. À l'inverse, une seule de ces ruptures est à elle seule incapable d'entraîner la mort de la cellule. Un autre type d'événements non locaux est par exemple l'accumulation de radicaux libres à l'intérieur de la cellule. La probabilité d'occurrence d'un tel événement non local dépend donc de la quantité d'un phénomène physique dans un volume suffisamment grand pour que deux particules différentes du rayonnement aient une probabilité non négligeable d'y déposer de l'énergie. La probabilité qu'un événement non local se produise est donc estimée à l'aide de la quantité de ce phénomène physique engendré par les particules du rayonnement ionisant dans un ou plusieurs domaines de volume bien plus grand que celui des cibles nanométriques.
[0014] Par ailleurs, il n'y a pas de raison de supposer que la probabilité qu'un événement local conduise à la mort de la cellule est la même que la probabilité qu'un événement non local conduise lui aussi à la mort de cette cellule. Le procédé ci- dessus permet de traiter de façon différenciée les conséquences, sur le taux S(D), d'un événement local et d'un événement non local. En effet, les taux CN CKsL et CKSNL sont décorrélés l'un de l'autre.
[0015] À l'inverse, les modèles connus ne font pas cette distinction entre événements locaux et non locaux. En particulier, ils ne mettent pas en œuvre des cibles nanométriques associées chacune à une fonction f qui retourne la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de cette cible nanométrique. Par exemple, le modèle LEM ne décompose pas la zone sensible en une multitude de cibles nanométriques associées chacune à une fonction f qui retourne la probabilité d'occurrence d'un événement local à l'intérieur de cette cible. Le modèle de Katz comme le modèle MKM définissent à l'intérieur de la zone sensible plusieurs cibles, appelées domaines dans le modèle MKM. Toutefois, ces domaines n'ont pas un volume nanométrique. Ils ne permettent pas, par exemple, de décrire et quantifier des événements locaux à partir de l'énergie déposée dans des cibles nanométriques ou de toute autre quantité caractérisant le rayonnement à l'échelle des événements locaux définis par le présent document, et donc de traiter de façon clairement différenciée les conséquences sur le taux S(D) de ces deux types d'événements.
[0016] Les modes de réalisation de ce procédé peuvent comporter une ou plusieurs des caractéristiques des revendications dépendantes de procédé d'estimation.
[0017] Les modes de réalisation de ce procédé d'estimation du taux S(D) de survie présentent en outre les avantages suivants :
- Utiliser une fonction f telle que la fonction -ln(l-f(ci CKX)) soit d'abord faiblement croissante, puis fortement croissante et enfin de nouveau faiblement croissante, voire décroissante, permet d'obtenir une estimation précise de la valeur du taux CN CKSL tout en utilisant un nombre réduit de paramètres pour définir cette fonction f ;
- Calculer le taux de survie ckSNL aux événements non locaux à partir d'une énergie spécifique chimique et d'une fonction prédéterminée g permet d'établir les paramètres de cette fonction prédéterminée à partir de mesures expérimentales obtenues pour un rayonnement de référence tel qu'un rayon X de faibles Transfert Linéique d'Energie (TEL), ce qui simplifie la détermination de ces coefficients. De plus, cela permet d'imiter la disparition de l'épaulement dans le taux S(D) pour les rayonnements de haut TEL.
[0018] L'invention a également pour objet un procédé de calcul automatique d'une dose D d'irradiation de cellules biologiques avec un rayonnement ionisant, pour que ces cellules présentent, après irradiation, un taux de survie S prédéfini, ce procédé comportant :
a) l'acquisition de la valeur du taux de survie S prédéfinie ;
b) le calcul de paramètres du rayonnement ionisant nécessaires pour que les cellules biologiques, une fois irradiées avec ce rayonnement ionisant, présentent le taux S de survie prédéfini, ce rayonnement ionisant comprenant, au niveau des cellules biologiques, des particules de type T et d'énergie E, ce calcul comprenant notamment la détermination de la valeur de la dose D de ce rayonnement à appliquer sur les cellules biologiques ;
c) l'estimation, à l'aide du procédé revendiqué, d'une valeur du taux S(D) de survie des cellules biologiques irradiées par la dose D du rayonnement ionisant déterminée lors de l'étape b) avant application de cette dose D du rayonnement sur les cellules biologiques ;
d) la comparaison de la valeur du taux S(D) estimée lors de l'étape c) avec la valeur du taux S prédéfinie, puis,
e) la fourniture de la valeur de la dose D calculée lors de l'étape b) si la valeur du taux S(D) estimée correspond à la valeur du taux S prédéfinie, et dans le cas contraire, la réitération de l'étape b) pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D.
[0019] L'invention a également pour objet un support d'enregistrement d'informations comprenant des instructions pour l'exécution des procédés revendiqués, lorsque ces instructions sont exécutées par un calculateur électronique.
[0020] L'invention a également pour objet un calculateur électronique pour la mise en œuvre du procédé revendiqué d'estimation.
[0021] Enfin, l'invention a également pour objet un procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie dans lequel ce procédé comporte la détermination du taux S(D) en exécutant un algorithme comportant au moins un paramètre a dont la valeur doit être ajustée pour que les estimations du taux S(D) soient les plus proches possibles des taux de survie mesurés expérimentalement. [0022] Le calcul du taux SL(D) à l'aide d'un algorithme paramétré par un coefficient a dont la valeur est calculée à partir des fonctions f(ci CKX) et des quantités ci CKX, permet d'utiliser les fonctions f pour calculer la valeur du coefficient a une fois pour toutes, et ensuite de calculer le taux SL(D) pour une dose D quelconque sans avoir de nouveaux à utiliser les fonctions f.
[0023] L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple non limitatif et faite en se référant aux dessins sur lesquels :
- la figure 1 est une illustration schématique d'un dispositif pour irradier des cellules biologiques avec un rayonnement ionisant ;
- la figure 2 illustre des taux de survie d'une même lignée cellulaire irradiée par des rayonnements ionisants différents,
- la figure 3 est une illustration schématique d'un modèle géométrique d'une cellule biologique d'une lignée cellulaire ;
- la figure 4 est une illustration schématique de la distribution spatiale, dans un plan, des points de transfert d'énergie autour de deux points d'impact de particules d'un rayonnement ionisant,
- la figure 5 est une illustration schématique d'une fonction F utilisée pour calculer le taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire ;
- la figure 6 est une illustration schématique d'une unité de calcul utilisée pour estimer le taux S(D) de survie,
- la figure 7 est un organigramme d'un premier procédé d'estimation du taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire ;
- la figure 8 est un organigramme d'un procédé de réglage d'une source de rayonnement ionisant du dispositif de la figure 1 ;
- la figure 9 est une illustration schématique d'un second procédé d'estimation du taux S(D) de survie de la lignée cellulaire ;
- la figure 10 est une illustration de la répartition des points de transfert d'énergie le long de la trajectoire d'un ion d'un rayonnement ionisant,
- les figures 11A et 11B sont des illustrations de la répartition de l'énergie déposée dans le modèle géométrique de la figure 3 dans deux cas différents,
- la figure 12 est une illustration schématique de l'évolution de la valeur d'un coefficient a estimés à l'aide du procédé de la figure 7 et à l'aide d'autres procédés connus.
[0024] Dans ces figures, les mêmes références sont utilisées pour désigner les mêmes éléments.
[0025] Dans la suite de cette description, les caractéristiques et fonctions bien connues de l'homme du métier ne sont pas décrites en détail.
[0026] La figure 1 représente un exemple d'irradiation de cellules biologiques 6 par un rayonnement ionisant 2. Les cellules 6 sont ici comprises dans un tissu biologique 4. Pour simplifier la figure, les cellules 6 sont représentées de façon schématique sous la forme d'un amas circulaire.
[0027] Le rayonnement 2 est émis par une source 8 de rayonnement. Ce rayonnement 2 est un faisceau de particules d'un type T et d'une énergie E0. Pour simplifier cette description, on considère, dans un premier temps, que les cellules 6 reçoivent uniquement des particules de type T et dont l'énergie E est identique à E0. Dans cet exemple, les particules T du rayonnement 2 sont des hadrons. Plus précisément, ces particules T sont des ions carbone 12C6+. Ce rayonnement 2 présente ici, à la sortie de la source 8, une énergie E0 supérieure ou égale à 0,3 MeV par nucléon ou à 10 MeV par nucléon.
[0028] Le rayonnement 2 est par exemple un rayonnement dit de « haut TEL ». Un rayonnement de haut TEL présente un transfert d'énergie linéique (TEL) (« linear energy transfer » en langue anglaise) moyen, en entrée dans les cellules 6, supérieur ou égal à 1,5 keV/μίτι, ou à 10 keV/μίτι ou à 200 keV/μίτι. Cette valeur de TEL est ici définie pour le pic de Bragg du rayonnement dans la partie du tissu 4 contenant les cellules 6. Par opposition, on qualifie un rayonnement de rayonnement ionisant « à faible TEL » ou de « bas TEL » lorsqu'il présente un TEL inférieur ou égal à 1,5 keV/μίτι ou à 1 keV/μίτι. Cette valeur de TEL est ici définie pour la majorité de la longueur de la trajectoire du rayonnement dans le tissu 4. Par exemple, un rayonnement à faible TEL est un faisceau de rayons X, dont l'essentiel du spectre en énergie a des composantes dont l'énergie est supérieure à 100 keV. Il peut aussi s'agir d'un rayonnement de particules de faible TEL comme des protons rapides.
[0029] Dans cet exemple, les cellules 6 sont des cellules cancéreuses de la lignée cellulaire V79 de cellules de hamster chinois issue d'une tumeur de la région poumon.
[0030] La source 8 est configurée pour fournir une dose prédéfinie du rayonnement 2 sous forme d'irradiation en particules de type T et d'énergie E sur les cellules 6, en vue de détruire une partie de ces cellules 6, tout en limitant la destruction de portions du tissu 4 ne contenant pas de cellules 6. Cette source 8 est, par exemple, un accélérateur de particules.
[0031] Dans cette description, en l'absence de précision contraire, le terme de « dose d'un rayonnement » fait référence à la dose absorbée de ce rayonnement, telle que définie par la Commission internationale des unités et mesures radiologiques (« International Commission on Radiation Units and Measurements » en langue anglaise). Cette dose est exprimée en Gray (Gy).
[0032] Typiquement, l'efficacité de l'irradiation des cellules 6 est quantifiée à l'aide du taux de survie que présentent les cellules 6 après irradiation. Dans cette description, le taux de survie d'une population de cellules 6 est défini comme le pourcentage de ces cellules 6 ayant survécu après que ces cellules 6 aient été irradiées avec une dose D. [0033] La figure 2 illustre les taux de survie des mêmes cellules 6 pour deux rayonnements ionisants différents. Plus précisément, la figure 2 illustre un exemple de taux de survie des cellules 6 soumises à des rayonnements présentant un haut TEL (courbe 11) et un faible TEL (courbe 13). Pour obtenir un même taux de survie des cellules 6 (par exemple, 10%), on constate notamment que la dose Du du rayonnement de haut TEL à fournir est plus de deux fois plus petite que la dose Di3 du rayonnement de faible TEL.
[0034] La courbe 13, en échelle logarithmique selon l'axe des ordonnées, présente un épaulement marqué, c'est-à-dire qu'elle présente une décroissance plus forte qu'une forme d'exponentielle décroissante, alors que la courbe 11 ne présente pas ou très peu un tel épaulement. Le modèle MKM, présenté dans l'introduction, ne permet pas de simuler cette disparition de l'épaulement pour les rayonnements de haut TEL. A l'inverse, le modèle, appelé « modèle Nanox», qui va maintenant être décrit permet de simuler la disparition de cet épaulement pour les rayonnements de haut TEL. Dans la partie qui suit, on définit également les différentes notations utilisées dans l'ensemble de cette description.
I. DESCRIPTION DU MODELE NANOX
[0035] La figure 3 représente le modèle géométrique 30 d'une cellule utilisée dans le modèle Nanox. Ce modèle 30 comporte une zone sensible 32. La zone 32 à un volume inférieur au volume moyen d'une cellule 6. La zone sensible est un volume fermé à trois dimensions qui correspond à la totalité de la zone de la cellule 6 sensible au rayonnement ionisant. Par « sensible au rayonnement ionisant », on désigne le fait que l'exposition de cette zone de la cellule 6 au rayonnement ionisant peut conduire à sa mort. Ici, il est considéré, dans ce mode de réalisation, que la zone sensible de la cellule 6 se limite à son noyau et ne comporte pas son cytoplasme ni sa membrane. Ainsi, la zone 32 est égale, dans ce mode de réalisation, à plus ou moins 10 % près ou plus ou moins 5 % près ou plus ou moins 1 % près au volume moyen des noyaux de la lignée cellulaire des cellules 6.
[0036] Dans ce modèle 30, pour simplifier les calculs, la zone sensible 32 est un cylindre dont l'axe de symétrie de révolution est parallèle à la direction du rayonnement 2. Sur les figures, la direction du rayonnement 2 est repérée par la direction y d'un repère orthogonal XYZ. Ici, la zone 32 est un cylindre de section circulaire dont le diamètre et la longueur sont notés, par la suite, respectivement ds et Ls. La surface de la section circulaire est quant à elle notée os.
[0037] Le diamètre ds est choisi pour que le périmètre 2nds de la zone 32 soit égal au périmètre moyen de la projection orthogonale d'un noyau de cellule d'un amas des cellules 6 dans un plan perpendiculaire à la direction y du rayonnement 2. Généralement, le diamètre ds est inférieur ou égal à 20 μίτι et, souvent, égal à 10 μίτι à plus ou moins 30 % près ou 10 %. Par exemple, le diamètre moyen des noyaux de la lignée cellulaire V79 est de 9,78 μηπ. La longueur Ls est choisie pour que le volume de la zone sensible 32 soit égal au volume moyen des noyaux des cellules 6. Les dimensions ds et Ls sont typiquement déduites de mesures expérimentales réalisées sur les cellules 6.
[0038] Le modèle 30 comporte aussi une zone 34 d'influence. Ici, les dimensions de la zone 34 et sa position par rapport à la zone 32 sont telles que toutes les particules du rayonnement 2 qui passent en dehors de la zone 34 ne déposent pas ou déposent systématiquement une quantité d'énergie dans la zone sensible 32 trop faible pour avoir une quelconque influence sur le taux S(D) de survie. Autrement dit, les dimensions et la position de la zone 34 par rapport à la zone 32 sont telles que toute collision entre une particule du rayonnement 2 et cette zone 34 est susceptible d'entraîner un dépôt d'énergie à l'intérieur de la zone sensible 32 qui a une influence sur le taux S(D). Ici, la zone 34 contient entièrement la zone 32 et s'étend autour de cette zone 32. Par exemple, le volume de la zone 34 est au moins 1,5 fois ou 2 fois supérieur au volume de la zone 32. Dans ce mode de réalisation, la zone 34 est aussi un cylindre dont l'axe de symétrie de révolution est confondu avec celui de la zone 32. Il s'agit d'un cylindre de section circulaire. Par la suite, le diamètre et la longueur de la zone 32 sont notés, respectivement, d, et L,. La surface de la section circulaire de la zone 34 est notée ∑. Les dimensions d, et L, sont déterminées expérimentalement ou à partir de connaissances préétablies de la probabilité qu'une particule T du rayonnement 2 dépose de l'énergie à une distance d de sa trajectoire rectiligne. Comme expliqué plus loin, la répartition des points de transfert d'énergie autour de la trajectoire d'une particule peut être obtenue, de façon connue, par simulation ou par expérimentation.
[0039] Par la suite, pour simplifier les calculs, on suppose que l'énergie d'une particule est constante lors de sa traversée des zones 32 et 34. Grâce à cette hypothèse, il n'est pas nécessaire de prendre en compte les longueurs Ls et L dans certaines des étapes de calculs. Autrement dit, le modèle 30 tridimensionnel est simplifié et ramené à un modèle bidimensionnel dans un plan xz, où les directions x et z sont les parallèles aux axes XZ du repère orthogonal XYZ.
[0040] Sur la figure 3, les points noirs représentent des points d'impact de particules du rayonnement 2 dans la zone d'influence 34. Ici, un point d'impact d'une particule dans la zone 34 est défini comme étant le premier point où la trajectoire de cette particule rencontre la zone 34 pour les ions ou le premier point d'interaction d'un photon ou d'un neutron avec la zone 34. Cette définition s'applique donc aussi bien au cas où la particule est un ion ou un photon ou un neutron, comme par exemple dans le cas des rayons X.
[0041] Si l'on expose une même cellule 6 en programmant la source 8 à la même dose D du rayonnement 2, mais émise à deux instants différents, le nombre de points d'impact observés dans la cellule 6 n'est pas nécessairement le même. Ici, cette variation aléatoire du nombre de points d'impact est décrite par une loi P(K,D) qui retourne la probabilité d'observer K points d'impact dans la zone 34 en réponse à une dose D programmée du rayonnement 2. Cette loi P(K,D), dépendante de la source 8, est typiquement construite expérimentalement ou à partir d'un modèle mathématique qui permet de simuler la distribution des points d'impact du rayonnement 2 à l'intérieur d'un amas de cellules 6. Cette loi P(K,D) est donc par la suite considérée comme connue.
[0042] Ici, on note K le nombre de points d'impact dans la zone d'influence 34. Sur la figure 3, six points d'impact 38 sont représentés. Pour simplifier cette figure, la référence 38 n'est pas reportée pour chacun de ces points d'impact.
[0043] Les positions des K points d'impact ne sont pas uniformément réparties dans la zone 34. Au contraire, ces positions sont généralement distribuées aléatoirement. À cause de cela, les positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone 34 ne sont pas toujours les mêmes. Ici, la position d'un point d'impact est codée par ses coordonnées x, z dans le repère XYZ. Par la suite, on note CK un agencement particulier des positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone 34. Par exemple, la figure 3 représente un agencement particulier dans lequel seuls deux des six points d'impact 38 sont à l'intérieur de la zone 32. Ici, on considère que tous les agencements CK possibles sont équiprobables.
[0044] Un impact entre une particule du rayonnement 2 et la zone d'influence 34 entraîne un dépôt d'énergie dans cette zone 34 non pas en un point, mais en de multiples points situés autour du point d'impact. Par la suite, les points où la particule transfert de l'énergie au milieu sont appelés « points de transfert d'énergie ». On appelle également « distribution spatiale des points de transfert d'énergie » d'une particule dans le milieu, une cartographie comportant :
- des positions d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de la particule, et
- associée à chacune de ces positions, la quantité d'énergie déposée par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume nanométrique, c'est-à-dire que son exo-diamètre est inférieur à 200 nm ou 100 nm, et, de préférence, inférieur à 20 nm ou 10 nm ou 1 nm. Typiquement, ici, le volume élémentaire est égal à celui d'un atome ou d'une molécule du milieu irradié. La dimension du volume élémentaire est ainsi suffisamment petite pour ne pas avoir d'incidence sur la détermination du taux de survie S(D).
[0045] La notion d'exo-diamètre est bien connue en granulométrie et a été définie pour des grains de forme quelconque. Cette notion s'applique sans aucune difficulté à tout volume de forme quelconque. On rappelle simplement ici que le « diamètre de Féret » (Df) est la plus petite distance entre une première droite donnée Dl et une seconde droite D2 parallèle à la droite Dl. Ces droites Dl et D2 sont disposées de telle sorte que l'ensemble de la projection orthogonale du grain dans le plan contenant ces deux droites parallèles soit comprise entre ces deux droites parallèles. De plus, ces deux droites Dl et D2 affleurent chacune en au moins un point la périphérie de cette projection orthogonale du grain. Il existe au moins une position de ces droites Dl et D2 pour laquelle le diamètre Df est maximal. La valeur maximale du diamètre Df est l'exo-diamètre. Le rapport de la surface maximale de la projection du grain sur la surface du cercle ayant un diamètre égal à l'exo-diamètre définit ce que l'on nomme l'indice de forme du grain. La surface maximale de la projection de la particule est la surface de la projection orthogonale de la particule sur un plan, ce plan étant celui qui maximise cette surface.
[0046] La distribution spatiale des points de transfert d'énergie dépend du type de particule et de l'énergie de ces particules. Quelle que soit la particule et son énergie, une distribution spatiale des points de transfert d'énergie peut être mesurée ou obtenue par simulation. Par exemple, les simulations utilisables à cet effet sont des simulations de Monte-Carlo. A titre d'illustration, la distribution spatiale des points de transfert d'énergie autour d'un point d'impact d'un ion d'énergie connue est obtenue en approximant le milieu intracellulaire à de l'eau pure puis en mettant en œuvre les simulations décrites dans les articles suivants :
- B. Gervais et al., « Numerical simulation of multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis ». Radiation Physics and Chemistry. 75 (2006). 493. et
- B. Gervais et al. , « Production of HO? and O? by multiple ionization in water radiolysis by swift carbon ions » Chemical Physics Letters 410 (2005). 330. Par la suite, ce second article est référencé par l'abréviation « Gervais2006-1 ».
[0047] La distribution spatiale des points de transfert d'énergie dans le cas où la particule est un photon est également obtenue par simulation de Monte-Carlo comme décrit à la fin du chapitre 3 de l'article suivant :
- M. Beuve et al. , « Statistical effects of dose déposition in track-structure modelling of radiobiology efficiency ». Nuclear Instruments and Methods in Physics Research. B 267 Î2009 983-988.
[0048] Par la suite, cet article est référencé par l'abréviation « Beuve2009-1 ». Pour une particule donnée de même énergie, les simulations de Monte-Carlo permettent d'obtenir différentes distributions spatiales possibles des points de transfert d'énergie. On peut ainsi construire une bibliothèque de différentes distributions spatiales possibles pour un type de particules d'une énergie donnée et enregistrer cette bibliothèque dans une mémoire. Ici, cette bibliothèque est construite au moins pour le cas particulier du rayonnement 2.
[0049] Par la suite, l'association d'une distribution spatiale donnée des points de transfert d'énergie d'une particule du rayonnement 2 et de la position du point d'impact dans le repère XYZ est appelée « configuration ck » du point d'impact. L'agencement CK contient, pour chacun des K points d'impact, sa configuration ck. [0050] La figure 4 représente un exemple de distribution spatiale des points de transfert d'énergie autour de deux points d'impact. Sur cette figure, chaque point d'impact est entouré d'un double cercle. Plus précisément, sur cette figure 4, chaque petit point noir représente la position d'un point de transfert d'énergie dans le repère XZ.
[0051] Enfin, le modèle 30 comporte également des cibles nanométriques 40 représentées par des cercles sur la figure 3. Pour simplifier la figure 3, seules quatre cibles 40 sont représentées. La référence numérique 40 n'est reportée sur la figure 3 que pour une seule de ces cibles 40. De plus, sur la figure 3, la taille des cibles 40 a été exagérée pour les rendre visibles. Chaque cible 40 est une zone tridimensionnelle fermée située à l'intérieur de la zone sensible 32. Le volume de chaque cible 40 est un volume nanométrique. De plus, le volume de chaque cible 40 est choisi inférieur à un seuil Scmax et, de préférence, supérieur à un seuil Scmin.
[0052] Le seuil Scmax est pris égal au plus grand volume possible qui satisfait la condition suivante : quelle que soit la position de la cible 40 à l'intérieur de la zone 32, la probabilité que deux particules différentes, d'une dose de 10 Gy du rayonnement 2, déposent de l'énergie dans cette cible est inférieure à x chances sur 100, où x est inférieur ou égal à 1 et, avantageusement, inférieur ou égal à 10 1 ou 10~2. Par exemple, la valeur de ce seuil Scmax est déterminée à partir :
- de différents agencements CK possibles de points d'impact avec K = Kmax, et
- des configurations ck de chacun de ces K points d'impact.
Kmax correspond au plus grand nombre de points d'impact qui peut être vraisemblablement observé à l'intérieur de la zone 34 en réponse à la dose 10 Gy du rayonnement 2. La valeur Kmax est par exemple déterminée comme étant égale au nombre K le plus grand pour lequel la probabilité P(D,K) est supérieure ou égale à 0,1 ou 10"2.
[0053] Connaissant l'agencement CK de points d'impact et la configuration ck de chacun de ces points d'impact et pour une dimension donnée de cible nanométrique, il est possible de dénombrer le nombre de cibles qui reçoivent de l'énergie provenant de deux points d'impact différents. Ensuite, les dimensions de la cible sont réduites petit à petit jusqu'à ce que la condition suivante soit satisfaite : la probabilité que deux points de transfert d'énergie issus de deux points d'impact différents soient contenus dans la même cible est inférieure à x. La valeur du seuil Scmax est prise égale au plus grand volume de la cible pour lequel cette condition est satisfaite.
[0054] La valeur du seuil Scmax est typiquement inférieure à 106 nm3 et, de façon avantageuse, inférieure à 150 x 103 nm3 ou 50 x 103 nm3.
[0055] Le seuil Scmin est quant à lui déterminé pour correspondre à un volume suffisamment grand pour qu'un dépôt d'énergie dans ce volume puisse provoquer un endommagement de la cellule 6. Ainsi, le seuil Scmin est généralement supérieur à 1 nm3 et typiquement supérieur à 100 nm3. [0056] De préférence, les cibles 40 ont toutes la même forme. Dans ce mode de réalisation, chaque cible 40 est un cylindre de section circulaire dont l'axe de symétrie de révolution est parallèle à la direction Y. Le diamètre et la longueur de la cible 40 sont notés, respectivement dt et Lt. Pour avoir un volume nanométrique compris entre les seuils Scmax et Scmin, le diamètre dt est généralement compris entre 5 nm et 80 nm et, de préférence, entre 5 nm et 20 nm. La longueur Lt est généralement égale à la moitié du diamètre dt à plus ou moins 30 % près ou plus ou moins 10 % ou plus ou moins 5 % près.
[0057] Dans le modèle 30, les cibles 40 sont toutes séparées les unes des autres et ne se chevauchent pas. Le nombre de cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32 est noté N. Ce nombre N est supérieur ou égal à un et, généralement, supérieur à 100. Ici, N est un entier prédéterminé strictement supérieur à 1 000 ou 10 000 et, généralement, inférieur à 108 ou 109. Par exemple, le nombre N de cibles est choisi pour que la densité p des cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32 soit supérieure à 0,1 et, de préférence, supérieure à 0,5. La densité est définie par la relation suivante : p = (NVC)/VS où Vc et Vs sont, respectivement, les volumes d'une cible 40 et de la zone sensible 32.
[0058] Une fois le nombre N de cibles fixé, pour un même nombre N de cibles, il existe de nombreux agencements possibles différents de ces cibles à l'intérieur de la zone sensible 32. Ces agencements diffèrent les uns des autres par la position des cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32. La position d'une cible 40 est ici donnée par les coordonnées, dans le repère XYZ, du centre de sa face circulaire tournée vers la source 8. On note CN un agencement particulier de N cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32. Ici, dans chacun des agencements CN pris en compte par la suite, les cibles 40 sont uniformément distribuées à l'intérieur de la zone 32. Autrement dit, la densité des cibles 40 dans un sous-volume de la zone sensible 32 quelconque est égale à la densité de ces mêmes cibles dans n'importe quel autre sous-volume différent de la zone 32. On note « c, » la position et l'orientation d'une cible i particulière d'un agencement CN. Par la suite, l'indice i identifie une cible i parmi l'ensemble des N cibles distribuées à l'intérieur de la zone sensible 32. L'agencement CN comporte le nombre N de cibles et pour chaque cible la position c,. Ici, on considère que tous les agencements CN différents sont équiprobables.
[0059] Dans ce mode de réalisation, on associe à chaque cible 40 une fonction f qui retourne la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de cette cible en réponse à un dépôt d'une quantité ε d'énergie à l'intérieur de cette cible. Un événement local est un endommagement de la cible qui peut conduire à lui-seul à la mort de la cellule. Il s'agit donc d'un événement létal. Dans le modèle Nanox, les événements locaux sont considérés comme étant indépendant les uns des autres. Ceci est une hypothèse acceptable à cause du choix de la taille des cibles 40. Ainsi chaque fonction f associée à une cible dépend uniquement de l'énergie déposée dans cette cible. En particulier, la fonction f est indépendante de tout autre dépôt d'énergie dans une autre cible que celle à laquelle elle est associée.
[0060] Par exemple, un événement local est une cassure double-brins d'ADN. Lorsqu'un événement local se produit à l'intérieur d'une cible, on dit que cette cible est « inactivée ». Ici, la fonction f retourne la probabilité que la cible soit inactivée en fonction de l'énergie spécifique ci CKZ reçu par cette cible. L'énergie spécifique est définie comme étant égale à ε/m, où ε est l'énergie déposée à l'intérieur de la cible, et m est la masse de la cible. La notation ci CKZ désigne l'énergie spécifique déposée dans la cible i située à la position c, lorsque l'agencement des points d'impact dans la zone 34 est l'agencement CK.
[0061] La fonction f est une fonction prédéterminée. Ici, elle est la même quelle que soit la cible i considérée. Elle dépend uniquement de la lignée cellulaire pour laquelle le taux de survie est estimé. La fonction f est indépendante du type de particule.
[0062] À ce stade, pour définir plus précisément la fonction f, on introduit la fonction F qui retourne un nombre ci CKn*, appelé par la suite « nombre effectif d'événements locaux létaux ». La fonction F est définie par la relation suivante ci CKn* = - ln(l-f(ci CKZ)) - F(ci CKZ). La fonction ln(...) est la fonction logarithme naturel ou népérien.
[0063] Un exemple de fonction F est représenté sur la figure 5. Avantageusement, cette fonction F se compose de trois morceaux successifs. Un premier morceau qui va de la borne 0 à la borne Zi. Un deuxième morceau qui va de la borne Zi à la borne Z2 et un troisième morceau qui va de la borne Z2 à l'infini. Les premier et troisième morceaux sont approximés par, respectivement, des segments rectilignes Fi et F3 sensiblement horizontaux. La pente de ces segments Fi et F3 est typiquement comprise entre -10 % et +10 % et, de préférence, entre -2 % et +2 %. Ici, les premier et troisième morceaux sont, respectivement, un segment rectiligne horizontal et une demi-droite horizontale. Sur le premier morceau, la fonction F est nulle sur les deux tiers de l'intervalle [0 ; ZJ. Sur le troisième morceau, la fonction F est égale à une constance h0 sauf peut-être au niveau de la jonction entre les deuxième et troisième morceaux.
[0064] Le deuxième morceau est lui aussi approximé par un segment rectiligne F2 qui s'étend sur l'intervalle [∑± ;Z2]. Les bornes Z± et Z2 correspondent aux valeurs ci CKZ qui minimisent l'écart vertical entre la fonction F et les segments successifs Fi, F2 et F3. On définit la pente de la fonction F sur chacun de ces morceaux comme étant égale à la pente du segment rectiligne Fi, F2, F3 correspondant à ce morceau. La pente du deuxième morceau est au moins 10 ou 20 ou 50 ou 100 fois supérieure à la pente des premier et troisième morceaux. Ici, le deuxième morceau est une fonction monotone strictement croissante qui présente un seul point d'inflexion en un point d'abscisse z0. Ici, z0 est situé au milieu du segment [Zi ;Z2]. La longueur du segment [Zi ;Z2] est égale à 2σ0. [0065] La fonction F, et donc la fonction f, est parfaitement définie dès que les valeurs des paramètres z0, σ0 et h0 sont fixées. Ces paramètres sont déterminés pour que le taux de survie de la lignée cellulaire soit le plus proche possible des résultats expérimentaux. Plus précisément, comme la valeur de ces paramètres z0, σ0 et h0 sont indépendants du type de particules et de l'énergie de ces particules, les valeurs de ces paramètres sont typiquement déterminées à l'aide d'un rayonnement de faible TEL, tel qu'un rayon X. En effet, les données expérimentales pour les rayons X sont facilement accessibles. Mais pour obtenir un bon accord entre le taux de survie et les valeurs expérimentales pour tout type et énergie de rayonnement 2 des données expérimentales sont souvent préférables. Une méthode de détermination de la valeur de ces paramètres z0, σ0 et h0 est décrite plus loin.
[0066] Comme indiqué précédemment, dans le modèle Nanox, il suffit qu'un seul événement local létal se produise pour que la cellule meure. Autrement dit, pour que la cellule 6 survive, il faut qu'aucun événement local létal ne se produise dans cette cellule. Par conséquent, le taux de survie CN CKsL des cellules 6 aux événements locaux pour un agencement CK de points d'impact donné et pour un agencement CN de cibles 40 donné est défini par la relation suivante :
(1.1) où : l-f(ci CKZ) est la probabilité qu'aucun événement local ne se produise à l'intérieur de la cible i en réponse au dépôt de l'énergie spécifique ci CKZ dans cette cible i.
[0067] Le taux CN CKsL peut également s'écrire sous la forme : CN CKsL = exp(CN CKn*),
Figure imgf000016_0001
où : ci CKn* est le nombre moyen effectif d'événements létaux précédemment définis.
[0068] On définit également le taux CKSL de survie aux événements locaux comme étant la moyenne, sur tous les agencements CN utilisés, du taux CN CKsL.
[0069] On notera ici, que si on le souhaite, il est possible de calculer un taux S L(D) de survie de la lignée cellulaire aux seuls événements locaux par la relation suivante :
S, ί D i - P(K,D)S,(K
(1.3) où le taux SL(K) est la moyenne des taux CN CKsL sur tous les agencements CN et CK possibles et P(K,D) est la loi de probabilité précédemment définie. Toutefois, dans ce mode de réalisation, ce taux SL(D) n'est pas utilisé pour estimer le taux S(D).
[0070] Les inventeurs estiment que la seule prise en compte des événements locaux ne suffit pas à elle seule pour estimer correctement le taux de survie S(D). Dans le modèle Nanox, un taux CKSNL de survie de la lignée cellulaire à d'autres événements, appelés événement non locaux, créés par la même configuration CK, est donc défini. Le taux ckSNL est indépendant du taux CN CKsL.
[0071] Dans le modèle Nanox, le taux de survie CKS de la cellule 6 en réponse à l'agencement CK de points d'impact est considéré comme le résultat du fait que la cellule survive à la fois aux événements locaux et non locaux. Le taux CKS est donc défini comme étant égal au produit des taux CKSL et CKSNL. Dans ce texte, l'expression « produit des taux » signifie « multiplication des taux ».
[0072] Un événement non local est une interaction entre différents endommagements en différents points de la cellule 6 ou une accumulation de plusieurs endommagements en différents points de la cellule 6 qui peut conduire seul ou en combinaison avec d'autres événements non locaux à la mort de cellule 6. Dans cette définition, les endommagements de la cellule 6 sont les endommagements possibles que peut provoquer une exposition à une dose D du rayonnement 2 sauf ceux créés par des événements locaux précédemment définis. À titre d'exemple, un événement non local peut être une accumulation de cassures d'ADN simple brin ou double brins non complexes, des perturbations de la fonction de certains éléments de la cellule (protéine, membrane nucléaire et cellulaire, mitochondrie,...) et l'accumulation de stress oxydatif dans la cellule.
[0073] Ici, pour simplifier les calculs du taux CKSNL, celui est calculé en prenant en compte uniquement les événements non locaux susceptibles de se produire à l'intérieur d'une zone sensible identique à la zone 32 utilisée pour déterminer le taux CKSL.
[0074] De plus, à titre d'illustration, pour déterminer le taux CKSNL, on fait l'hypothèse que les événements non locaux correspondent à l'accumulation de stress oxydatif à l'intérieur des cellules 6. En effet, des réactions de radiolyse surviennent dans les cellules 6 lors de leur irradiation. La radiolyse du milieu intracellulaire des cellules 6 produit, dans ces cellules, des radicaux libres, tels que le radical hydroxyle HO', l'électron aqueux (« solvated électron » en langue anglaise) ou le radical hydrogène H', par radiolyse de l'eau, qui est contenue dans les cellules 6. Le stress oxydatif s'explique notamment par la production, au sein des cellules 6, de certaines espèces chimiques, et notamment des radicaux libres, suite aux réactions de radiolyse qui surviennent dans les cellules 6 lors de leur irradiation. On estime que le radical hydroxyle HO', l'électron aqueux ou le radical hydrogène H' peuvent réagir directement, ou provoquer des réactions chimiques intermédiaires, avec des espèces chimiques présentes dans les cellules 6. Les produits ainsi formés peuvent aussi réagir, par exemple avec l'oxygène présent dans les cellules 6, pour produire, en fin de compte, des éléments qui sont toxiques pour les cellules 6. Au final, cette production d'éléments toxiques soumet des composants des cellules 6 à un stress oxydatif important, ce qui réduit le taux de survie des cellules 6.
[0075] Par exemple, l'électron aqueux peut réagir avec une espèce chimique intermédiaire I contenue dans les cellules 6, selon la réaction suivante :
. L'espèce I est, par exemple, une protéine ou un antioxydant. Cette ré<
à la formation d'une espèce chimique radicalaire A, et d'un produit B. Cette espèce radicalaire A est potentiellement apte à réagir chimiquement à son tour avec de l'oxygène 02 présent dans les cellules 6, pour former, directement ou indirectement, les éléments toxiques R. Par exemple cette esnè e chimique A réagit avec de l'oxygène 02 selon la réaction suivante : A + °2 ~* x°2 + c . Cette réaction conduit à la xo
formation d'un produit C et, surtout, de l'espèce 2 , qui présente une toxicité importante pour les cellules 6. De telles réactions sont décrites en détail, par exemple, dans l'article de A. Colliaux et al. « 02 and glutathione effects on water radiolysis : a simulation study », Journal of Physics: Conférence Séries, vol. 261, p. 012007, 2011, désigné ci-après par l'abréviation "Colliaux2011-1". Par la suite, l'espèce R correspond au couple formé par l'anion superoxyde 02' ~ et le radical hvdmnemxvde HO Ce couple est produit pa les réactions suivantes : eaq + 02 ^ °2 et H + 02 ~* H02 _ à partir des radicaux et H' produits par radiolyse du milieu aqueux. La production de radicaux libres peut être modifiée par la présence d'éléments radioprotecteurs ou au contraire d'éléments radiosensibilisants, comme l'oxygène ou des adjuvants qui permettent d'augmenter le bénéfice des radiothérapies.
[0076] Plusieurs types de radicaux libres peuvent être considérés pour représenter les effets non-locaux. Dans cet exemple de mode de réalisation, un seul type est utilisé et le taux CKSNL est modélisé sous la forme linéaire quadratique suivante : CKSNL = exp(- αΖ - βΖ2), où :
- Z est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible 32 par la dose D du rayonnement 2, et
- les coefficients a et β sont des paramètres dont les valeurs dépendent de la lignée cellulaire pour laquelle le taux de survie ckSNL est calculé ainsi que du type de particules du rayonnement ionisant,
- exp(...) est la fonction exponentielle.
[0077] Pour faciliter la détermination des paramètres a et β, on définit une grandeur appelée « énergie spécifique chimique » qui est notée CKZ'. L'énergie spécifique chimique CKZ' est égale à l'énergie spécifique, déposée dans la zone 32, par un rayonnement de référence qui produit la même concentration en radicaux libres que l'énergie spécifique Z déposée par le rayonnement 2. En effet, on suppose ici que ce qui influence la valeur du taux CKSNL est uniquement la concentration de radicaux libres créée dans la zone sensible 32 et que le type de particules qui crée ces radicaux libres n'a pas d'importance. Il y a autant de dose chimique que de type de radicaux libres, mais un seul radical libre est utilisé dans ce mode de réalisation. Par la suite, le rayonnement de référence est un rayonnement de faible TEL. Typiquement, il s'agit de rayons X. L'énergie spécifique CKZ' est ici définie par la relation suivante :
Figure imgf000019_0001
ou :
- ckZ est l'énergie spécifique déposée par le point d'impact k du rayonnement 2, et
- ckRCE est l'efficacité chimique relative qui peut être différente pour chaque point d'impact.
[0078] L'efficacité chimique relative ckRCE est définie par la relation suivante :
RCE = ckG/Gr
( 1.5)
ou :
- Gr est le rendement radiolytique du rayonnement de référence, c'est-à-dire ici les rayons X, et
- ckG est le rendement radiolytique du point d'impact k de configuration ck d'une particule du rayonnement 2 dans la zone sensible 32.
[0079] Le rendement radiolytique est un rendement de production de radicaux libres. Le rendement de production d'une espèce chimique dans un milieu donné, sous l'effet indirect de la radiolyse induite par un rayonnement, est ici défini comme étant la quantité de molécules de cette espèce produites par 100 eV d'énergie transmise au milieu par ce rayonnement. Ce rendement est, par exemple, obtenu pour un milieu aqueux, tel que de l'eau, à l'aide de codes de calcul numériques décrits dans l'article, noté A2, de B. Gervais et al. , « Numerical simulation of multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis ». Radiation Physics and Chemistry. vol. 75. n° 4. p. 493-513. 2006. Par la suite, on admet que le rendement de production obtenu pour ce milieu aqueux est représentatif du rendement de production qui serait obtenu pour le milieu intracellulaire. En effet, ce rendement qui serait obtenu pour le milieu intracellulaire est fortement corrélé au rendement obtenu pour un milieu aqueux. Ces rendements sont, par exemple, liés entre eux par un coefficient de proportionnalité.
[0080] De plus, en radiothérapie, et plus spécifiquement en hadronthérapie, l'ordre de grandeur des valeurs des doses de rayonnement est typiquement inférieur ou égal à 200 Gy et, de préférence, inférieur ou égal à 50 Gy. Dans cette gamme de valeurs de doses, il est ainsi permis d'approximer, avec une précision suffisante, la densité Qi de radicaux libres produite par le point d'impact de configuration ck du rayonnement 2 comme étant égale au produit du rendement ckG par l'énergie spécifique ckZ déposée par ce point d'impact dans la zone sensible 32. La même approximation vaut pour le rayonnement de référence. Ainsi, on peut aussi écrire que la même densité Qi de radicaux libres dans la zone 32 est déterminée à partir de la relation suivante : Qi = GrZ'. On comprend donc que connaissant les rendements Gr et ckG et l'énergie spécifique ckZ, on peut calculer l'énergie spécifique chimique Z' déposée par le rayonnement de référence qui produit la même densité de radicaux libres à l'intérieur de la zone 32.
[0081] Par ailleurs, pour la mesure d'un rendement, la densité de radicaux libres créée dans la cellule est enregistrée au bout d'une durée TR suivant l'instant d'impact d'une particule T (ou d'un paquet de particules) du rayonnement sur le milieu aqueux. Ainsi, la valeur du rendement varie en fonction de la valeur choisie pour la durée TR. La durée TR est généralement comprise entre 5 ps et 15 μ≤ et, souvent, proche de 1 ns pour le radical hydroxyle. Cette durée TR est ici traitée comme un paramètre du modèle Nanox qui doit être ajusté pour que le modèle Nanox reproduise le plus fidèlement possible les taux de survie mesurés expérimentalement.
[0082] À l'aide de l'énergie spécifique chimique, le taux CKSNL s'exprime de la façon suivante :
(I 6) CKSNL = exp(- aG CKZ' - G CKZ'2)
où : aG et G sont des paramètres qui dépendent de la lignée cellulaire considérée mais qui sont indépendants de la dose du rayonnement de référence.
[0083] Dans le modèle Nanox, le taux de survie CKS de la cellule, en réponse à l'agencement CK de K points d'impact, est égal à la probabilité que la cellule survive à la fois aux événements locaux et non-locaux. Il est donc défini par le produit suivante :
CK S. =< CKS CN.CKc
NL
(1.7)
CKc >NLCN CKSL>CN désigne la moyenne sur tous les agencements CN utilisés du produit CKSNL CN CKSL.
[0084] On notera, qu'à partir du taux CKSNL il est possible de calculer un taux de survie SNL(D) aux seuls événements non locaux à l'aide de la relation suivante :
D ) SSL {K )
(1.8)
k'1 où SNL(K) est la moyenne sur tous les agencements CK de K points d'impact du taux
CKç
NL
[0085] Enfin, l'estimation du taux S(D) s'obtient à partir de la moyenne des taux CKS sur tous les agencements CK et de la probabilité d'avoir K points d'impact pour la dose D. L'estimation S(D) est obtenue à l'aide de la relation suivante : s { .∑: .P ( .K . E> ) S ( K 1
( 1 .9)
où S(K) est la moyenne du taux CKS sur tous les agencements CK de K points d'impact.
DETERMINATION DES VALEURS DES PARAMETRES DU MODELE NANOX
Ajustement des valeurs des coefficients απ et βπ
[0086] Dans la relation (1.6), les paramètres aG et β0 dépendent de la lignée cellulaire pour laquelle le taux de survie CKSNL est estimé mais sont indépendants du type de particules du rayonnement ionisant et de la dose D. Ici, les valeurs de ces coefficients aG et βο sont déterminées à partir des taux de survie mesurés expérimentalement pour des rayons X. Ces taux de survie expérimentaux sont simplement accessibles dans la littérature sans qu'il soit nécessaire pour cela d'avoir à réaliser des expérimentations supplémentaires.
[0087] Dans ce mode de réalisation, les valeurs des coefficients aG et β0 sont déterminées comme suit. Dans le cas où les particules sont des photons, et donc dans le cas des rayons X, le nombre K de points d'impact est élevé aux doses couramment utilisées en radiothérapie. Le nombre d'événements locaux létaux produits par K points d'impact dépend peu de l'agencement CK de ces points d'impact et de l'agencement CN des cibles. On peut donc, dans le cas des rayons X, approximer le taux CKSL à l'aide de la relation suivante : CKSL = exp(- ar,LZ) où ar,L est un coefficient constant. À l'aide de l'approximation ci-dessus, le taux S(D) peut donc s'écrire comme suit :
(1.10)
b ¾ ) = < J:xp ( £ + n , ) K Z - 7 - y> — ç< < xp {— a, i)— D )
où :
- <...>CK désigne la moyenne pondérée par P(K,D) du produit des taux CKSL et CKSNL pour toutes les valeurs de K possibles, et
- Cnorm est un coefficient de normalisation défini plus en détail plus loin, - ar et βΓ sont les coefficients du taux S(D) de survie au rayon X déterminé expérimentalement.
[0088] Dans la relation ci-dessus, on a Z = Z' car elle est écrite pour le cas du rayonnement de référence.
[0089] Par hypothèse, la probabilité de survie à l'échelle microscopique est linéaire- quadratique comme à l'échelle macroscopique. On définit donc les coefficients ar' et βΓ' dans le cas de l'irradiation par rayons X comme suit :
Figure imgf000022_0002
où le coefficient CL correspond à la fraction de la composante linéaire de la probabilité de survie à l'échelle microscopique due aux effets locaux de l'irradiation par rayons X.
[0090] Dans cet exemple, ce paramètre CL est pris égal à 1, c'est-à-dire que aG est égal à zéro. Ce choix présente l'avantage de séparer complètement l'ajustement des effets locaux et non locaux.
[0091] Dans le cas d'une irradiation avec des photons, les distributions de dépôts d'énergie à l'échelle microscopique sont modélisées par une loi gaussienne d'écart- type σζ et définie par la relation suivante :
Figure imgf000022_0001
où Z = r\D.
[0092] Le coefficient η est le rapport entre la dose déposée D* (sous forme d'ionisations, d'excitations atomiques ou d'attachement d'électron aqueux) et la dose D absorbée par la cible. En effet, une partie de la dose absorbée D par les cellules est transformée en chaleur et n'a donc que peu d'influence sur le taux de survie de ces cellules. Ce coefficient η est introduit pour tenir compte de ce phénomène. Il est typiquement compris entre 0,7 et 0,9 et souvent égal à 0,8 à plus ou moins 15 % près.
[0093] Pour une zone sensible de plusieurs microns de rayon, la distribution d'énergie spécifique est proche d'une gaussienne avec un écart-type σζ inférieur à 5% de l'énergie spécifique moyenne pour des doses cliniques.
[0094] On montre alors que les coefficients ar' et βΓ' sont déterminés à partir des coefficients ar et βΓ de la probabilité de survie aux rayons X de la manière suivante : , ,,· _
~ :·, i> 2
(1.14)
, 1 + 2 :'V <r%
a.r = a,
(1.15) ψ
[0095] Par ailleurs, le coefficient de normalisation Cn0rm est donné par l'expression suivante :
Figure imgf000023_0001
[0096] Lorsque σζ est très petit devant la moyenne de l'énergie spécifique déposée, ce qui est le cas ici, la valeur du coefficient dorm est très proche de 1. Ainsi, par la suite, la valeur du coefficient Cn0rm est prise égale à 1. Dans ces conditions, comme aG est considéré comme nul, on obtient finalement arL = ar' et G = β Grâce aux relations données ci-dessus, on peut donc calculer la valeur des paramètres ar L, aG et G à partir des courbes de survie des cellules 6 aux rayons X déterminées expérimentalement.
Ajustement des valeurs des paramètres zn. ση et hn
[0097] Par la suite, on considère que le taux exp(- ar L CKZ') est égal au taux de survie aux événements locaux et ceci quel que soit le type de particules du rayonnement ionisant. Dès lors, au moins trois valeurs du paramètre ar,L sont obtenues à partir des modèles linéaires quadratiques construits pour la lignée cellulaire des cellules 6 pour trois types différents de particules. Typiquement, ces modèles linéaires quadratiques sont obtenus à partir de la littérature qui traite de ce sujet. Pour les doses bien inférieures au rapport α/β des coefficients a et β des modèles quadratiques linéaires obtenus expérimentalement, seule la partie linéaire joue un rôle sur la valeur du taux de survie S(D). Pour ce mode de réalisation, pour lequel CL vaut 1, le taux de survie S(D) s'identifie donc alors à la moyenne des taux de survie aux événements locaux uniquement. Par ailleurs, la relation suivante relie le modèle Nanox aux mesures expérimentales déjà publiées :
S, f D )=∑ P i (= < ex ( -ai L ChZ' }>CK
(1.17) K = 1 où <exp(- ar,L CKZ')>cK est la moyenne de l'exponentielle exp(- ar L CKZ') pondérée par la loi P(D,K) sur tous les nombres K possibles. [0098] Ainsi, à partir de trois valeurs arL obtenues pour trois types de particules différentes, il est possible d'ajuster les valeurs des paramètres z0, σ0' et h0 de la fonction f pour que l'égalité ci-dessus soit satisfaite à plus ou moins 5 % près ou plus ou moins 1 % près. On détermine ainsi les valeurs des paramètres z0, σ0 et h0. II. 1er mode d'exploitation du modèle Nanox
[0099] La figure 6 représente un dispositif de calcul 50, pour calculer une dose D de rayonnement 2 à fournir aux cellules 6. Ce dispositif 50 comprend :
-un calculateur électronique 52 programmable ;
- une mémoire 54 ;
-une interface 56 d'échange de données.
[00100] L'interface 56 permet notamment l'acquisition et la fourniture de données numériques, tels que des représentations numériques de fonctions mathématiques. Le calculateur 52 est programmé pour exécuter des instructions enregistrées dans la mémoire 54. La mémoire 54 contient notamment des instructions pour l'exécution du procédé des figures 7 et 8.
[00101] Le calculateur 52 est par exemple un microprocesseur de la famille « Dual Core® » de la société INTEL® ou de la famille « Athlon® » de la société AMD®.
[00102] Un premier procédé d'estimation de la valeur du taux S(D) va maintenant être décrit en référence à la figure 7.
[00103] Le procédé débute par une phase 100 de calibration des différents paramètres du modèle Nanox. Lors de cette phase 100, et plus précisément lors d'une étape 102, on procède à l'ajustement et la détermination des valeurs des différents paramètres du modèle Nanox à partir de données mesurées expérimentalement pour estimer le plus fidèlement possible le taux S(D) de survie de la lignée cellulaire. Ainsi, lors de cette phase de calibration, les valeurs des paramètres suivants sont ajustées :
- les dimensions des cibles 40, c'est-à-dire les valeurs des paramètres Lt et dt est le nombre N de cibles 40,
- les paramètres de la fonction f, c'est-à-dire les paramètres z0, σ0 et h0,
- les paramètres du taux de survie aux événements non locaux, c'est-à-dire les paramètres G et la durée TR.
[00104] Différentes méthodes pour déterminer les valeurs de ces différents paramètres du modèle Nanox ont déjà été présentées. Ainsi, ces explications ne sont pas reprises ici.
[00105] Lors d'une étape 104, une bibliothèque de différentes distributions spatiales ck possibles pour les points de transfert d'énergie autour d'un point d'impact pour les particules du rayonnement 2 est acquise et enregistrée dans la mémoire 54.
[00106] Ensuite, le calculateur 52 procède à une phase 106 d'estimation du taux S(D) de survie de la lignée cellulaire des cellules 6 à la dose D du rayonnement 2. [00107] Initialement, lors d'une étape 108, le nombre K de points d'impact dans la zone d'influence 34 est initialisé à 1.
[00108] Ensuite, lors d'une étape 110, le calculateur 52 détermine un taux S(K) de survie de la lignée cellulaire à ces K points d'impact. Le taux S(K) est égal à la moyenne des taux CKS sur tous les agencements CK de K points d'impact.
[00109] Pour cela, lors d'une sous-étape 112, le calculateur 52 tire aléatoirement un agencement particulier CN de cibles 40 à l'intérieur de la zone 32.
[00110] Lors d'une sous-étape 114, le calculateur 52 sélectionne par tirage aléatoirement un agencement particulier CK de K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence 34. Dans l'agencement CK, chaque point d'impact est associé à une distribution spatiale ck des points de transfert d'énergie tirés aléatoirement par le calculateur 52 dans la bibliothèque enregistrée lors de l'étape 104.
[00111] Lors d'une sous-étape 116, le calculateur 52 détermine le taux CNCKsL de survie aux événements locaux dans le cas particulier de l'agencement CN de cibles 40 tiré lors de la sous-étape 112 et de l'agencement particulier CK de points d'impact tiré lors de la sous-étape 114.
[00112] Plus précisément, lors d'une opération 118, à partir de la position d'un point d'impact dans la zone d'influence 34 et de la distribution spatiale ck des points de transfert d'énergie qui lui est associée, le calculateur 52 détermine la quantité d'énergie spécifique déposée dans chaque cible 40. En réitérant ce travail pour chacun des K points d'impact de l'agencement CK, le calculateur 52 obtient la valeur de l'énergie spécifique ci CKZ déposée dans chaque cible 40.
[00113] Ensuite, lors d'une opération 120, le calculateur 52 calcule la valeur du taux CN CKSL à l'aide de la relation ((1.1)) et donc à l'aide de la fonction f prédéterminée.
[00114] Lors d'une sous-étape 122, le calculateur 52 détermine la valeur du taux CKSNL de survie aux événements non locaux.
[00115] Plus précisément, lors d'une opération 124, le calculateur 52 cumule les valeurs des énergies spécifiques ci CKZ déposées dans chacune des cibles 40 pour obtenir l'énergie spécifique CKZ déposée dans la zone 32.
[00116] Ensuite, lors d'une opération 126, le calculateur 52 calcule l'énergie spécifique chimique correspondante CKZ' déposée dans la zone 32 par l'agencement CK des K points d'impact à l'aide de la relation suivante : CKZ' = (CKG/Gr)CKZ. Ici, le rendement CKG est remplacé par le rendement tkG. Le rendement tkG est égal à la moyenne des rendements CKG calculés pour un grand nombre d'agencements CK différents. Ainsi, l'énergie spécifique chimique CKZ' est obtenue à l'aide de la relation suivante : CKZ' = (tkG/Gr)CKZ.
[00117] Ensuite, lors d'une opération 128, le calculateur calcule le taux CKSNL à l'aide de la relation ((1.6)).
[00118] Enfin, lors d'une sous-étape 140, le calculateur 52 calcule le taux CNCKs de survie de la lignée cellulaire dans le cas de l'agencement CN de cibles 40 et de l'agencement CK de points d'impact à l'aide du produit cn'CKSNLCKSNL, OÙ les valeurs des taux CN CKsL et ckSNL sont celles obtenues à l'issue des sous-étapes 116 et 122.
[00119] Les sous-étapes 112 à 140 sont réitérées un grand nombre de fois, c'est-à- dire au moins 10, 100 ou 1000 fois pour obtenir un grand nombre de valeurs du taux CN CKs pour différents agencements CK et CN.
[00120] Ensuite, lors d'une sous-étape 150, le calculateur 52 calcule la moyenne des différentes valeurs du taux CN CKs obtenues lors des itérations des sous-étapes 112 à 140. Cette moyenne est égale à la valeur du taux S(K).
[00121] Lors d'une étape 160, le calculateur 52 incrémente alors de 1 le nombre K de points d'impact puis l'étape 110 est de nouveau exécutée pour cette nouvelle valeur du nombre K de points d'impact. Le calculateur 52 exécute les étapes 110 et 160 jusqu'à ce que le nombre K soit égal à Kmax. Kmax est ici choisi comme étant un nombre de points d'impact dont la probabilité d'occurrence est inférieure à un seuil Skmax prédéterminé. Autrement dit, Kmax est la première valeur du nombre de points d'impact pour laquelle P(Kmax, D) est inférieure ou égale au seuil SKmax. Typiquement, le seuil Skmax est inférieur ou égal à 0,05 et de préférence inférieur ou égal à 0,01.
[00122] Enfin, lors d'une étape 170, le calculateur 52 détermine la valeur du taux S(D) à l'aide de la relation suivante :
(H D S {D)= X Pf C s D)S ( K
[00123] La figure 8 représente un procédé de réglage de la dose du rayonnement 2 émis par la source 8 en mettant en œuvre l'estimation du taux S(D) comme décrit précédemment.
[00124] Lors d'une étape 180, le calculateur 52 acquiert les valeurs des différents paramètres nécessaires à la calibration du modèle Nanox, ainsi qu'au réglage de la source 8.
[00125] Lors d'une étape 182, une valeur prédéfinie S d'un taux de survie est acquise par le calculateur 55. Cette valeur S est par la suite simplement appelée « taux de survie S ». Ce taux de survie S correspond au taux de survie que doivent présenter les cellules 6 après irradiation par le rayonnement 2. Par exemple, ce taux de survie S est déterminé à partir de données fournies par un praticien dans le cadre d'un traitement par radiothérapie.
[00126] Lors d'une étape 184, des paramètres physiques du rayonnement 2, tels que des propriétés énergétiques ou de focalisation, sont déterminés, pour que les cellules 6 présentent le taux de survie S après irradiation. Cette détermination est réalisée au moyen de procédés d'estimation connus. Ces paramètres comprennent notamment une valeur de la dose D du rayonnement 2 à appliquer. [00127] A ce stade du procédé, cette valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 184 n'est cependant qu'une approximation et doit faire l'objet d'une optimisation et d'une validation avant de pouvoir être fournie à la source 8.
[00128] A cet effet, lors d'une étape 186, le calculateur 52 exécute le procédé de la figure 7 pour estimer la valeur du taux S(D) de survie des cellules 6 pour cette dose D du rayonnement 2.
[00129] A l'issue de l'étape 186, lors d'une étape 188, la valeur du taux S(D) estimée est comparée à la valeur S prédéfinie acquise lors de l'étape 182. Si la valeur estimée du taux S(D) ne correspond pas à la valeur S, alors la valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 184 est rejetée. On retourne ensuite à l'étape 184 pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D. La valeur du taux S(D) est dite correspondre à la valeur S si elle est égale à S à plus ou moins de 10 % près, ou à plus ou moins de 5 % près ou, de préférence, à plus ou moins de 2 % près. Dans le cas contraire, si la valeur du taux S(D) correspond à la valeur de S, alors la valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 184 est validée.
[00130] Cette valeur de la dose D validée est ici fournie sur l'interface 56 lors d'une étape 190 puis utilisée pour commander la source 8, de manière à appliquer la dose D du rayonnement 2 sur les cellules 6. Par exemple, l'interface 56 transmet automatiquement la dose D à la source 8, qui applique ensuite cette dose D du rayonnement 2 sur les cellules 6.
III. 2ième exemple de mise en œuyre du modèle Nanox
[00131] La figure 9 représente un autre mode de réalisation d'un procédé d'estimation du taux S(D) en utilisant le modèle Nanox. Plus précisément, dans ce procédé, le modèle Nanox est d'abord utilisé pour calculer les valeurs des paramètres d'un modèle simplifié. Ensuite, c'est ce modèle simplifié qui est utilisé pour estimer rapidement la valeur du taux S(D).
[00132] Un exemple de modèle simplifié va maintenant être décrit ainsi que les différentes approximations réalisées pour obtenir ce modèle simplifié.
[00133] Approximation 1 : Dans le cas où les particules sont des photons, le nombre d'impacts K est élevé aux doses couramment utilisées en radiothérapie. Le nombre d'événements locaux induits par ces K points d'impact dépend donc peu de l'agencement CK et de l'agencement CN. Ainsi, le nombre moyen effectif d'événements locaux n* induit dans la zone sensible 32 par des rayons X à des doses cliniques est considéré comme étant proportionnel à l'énergie spécifique déposée dans cette zone sensible. On a donc la relation suivante : n* = ar LZ et SL(K) = exp(-n*), où le paramètre ar L est un coefficient de proportionnalité indépendant de l'énergie spécifique Z déposée dans la zone sensible 32. La valeur de ce paramètre ar,L est spécifique aux rayons X. [00134] En revanche, le nombre moyen effectif d'événements locaux est très sensible à la configuration ck d'un point d'impact lorsque la particule est un ion. En effet, si le point d'impact d'un ion se trouve dans la zone sensible 32, le nombre d'événements locaux est à priori beaucoup plus élevé que si le point d'impact de cet ion est à l'extérieur de cette zone sensible. Pour tenir compte de cette sensibilité à la configuration ck d'un point d'impact dans le cas où la particule est un ion, on décompose la distribution spatiale des points de transfert d'énergie en deux régions appelées, respectivement, « cœur de trace » et « pénombre ».
[00135] Le cœur de trace désigne la région cylindrique, typiquement de section circulaire, de forte concentration en points de transfert d'énergie directement située autour de la trajectoire de l'ion incident. Cette région est entourée d'une région plus étendue mais moins dense en points de transfert d'énergie et qui s'étend jusqu'au point de transfert d'énergie le plus éloigné de la trajectoire de l'ion incident. C'est cette région qui entoure le cœur de trace qui est appelée « pénombre ».
[00136] La figure 10 illustre la trace d'un ion argon de 65 MeV/u (avec un TEL environ égal à 308 keV/μίτι). Sur cette figure, les points en noir correspondent à des points de transfert d'énergie. L'illustration de droite est un grossissement sur le cœur de trace encadré sur l'illustration de gauche. On voit bien sur cette figure, qu'il est effectivement raisonnable de distinguer deux régions bien distinctes dans la distribution spatiale des points de transfert d'énergie.
[00137] La pénombre est formée par des points de transfert d'énergie causés par des électrons δ. Ici, le diamètre du cœur de trace est choisi égal à 100 nm à plus ou moins 30 % près ou plus ou moins 10 % près. Dans cet exemple, le diamètre dc du cœur de trace est pris égal à 100 nm. Avec ce choix de la valeur du diamètre dc, le rayon du cœur de trace est suffisamment grand pour que la densité en événements physiques et chimiques dans la pénombre soit aussi faible que celle produite par un rayonnement de faible TEL comme des rayons X.
[00138] Par la suite, l'énergie déposée dans la zone sensible 32 par une particule T est notée ckE. Cette énergie ckE est égale à la somme de l'énergie déposée dans le cœur de trace, notée (ckE)c et de l'énergie déposée dans la pénombre, notée (ckE)p. On a donc la relation suivante : ckE = (ckE)c + (ckE)p où ckE est l'énergie totale déposée par une particule qui traverse la zone d'influence 34. On notera que l'énergie (ckE)c est nulle lorsque la trajectoire de la particule est entièrement située en dehors de la zone sensible.
[00139] On définit le volume (ckV)c comme l'intersection de la zone sensible 32 avec le volume du cœur de trace de la particule T. Le volume complémentaire, noté (ckV)p est défini par la relation suivante : (ckV)p = Vs - (ckV)c. En pratique, le diamètre dc du cœur de trace est très petit devant le diamètre de la zone sensible qui est, on le rappelle, de l'ordre de 10 μίτι. Les figures suivantes 11A et 11B ne sont pas à l'échelle sur ce point. [00140] Les figures 11A et 11B représentent deux exemples d'intersection de la zone sensible 32 avec un cœur de trace 200. Dans la figure 11A, le point d'impact 38 de la particule est situé dans la zone sensible 32. La pénombre 202 s'étend alors sur toute la zone sensible 32 sauf dans le cœur de trace 200. Sur les figures 11A et 11B, la région dans laquelle s'étend la pénombre 202 est hachurée. La figure 11B représente le cas où le point d'impact 38 est en dehors de la zone sensible mais à l'intérieur de la zone d'influence 34. La pénombre 202 s'étend alors sur la totalité de la zone sensible 32.
[00141] Approximation 2 : Le volume (ckV)c du coeur de trace est considéré comme constant et cela quelle que soit la distribution spatiale des points de transfert d'énergie autour de la trajectoire de la particule.
[00142] On a donc les relations suivantes
Figure imgf000029_0001
[00143] L'énergie spécifique ckZ déposée dans la zone sensible peut donc s'écrire sous la forme suivante :
Figure imgf000029_0002
est la masse volumique de l'eau.
[00144] Approximation 3 : Dans le cadre de l'hadronthérapie, on s'intéresse à des ions de moyenne et de haute énergie. Vue la faible épaisseur de la zone sensible 32, la probabilité de réaction nucléaire est très faible et la vitesse de l'ion peut être considérée comme constante à la fois en norme et en direction lors de sa traversée de la zone sensible. Ainsi, à une particule sont associés un type et une énergie considérée comme fixe lors de la traversée de la zone sensible 32. Ce couple type de particules, énergie d'une particule k est désigné par la suite par le symbole tk.
[00145] Approximation 4 : On considère que le nombre moyen effectif n* d'événements locaux létaux dans le modèle simplifié s'écrit sous la forme n* = (cka)cckZc + (cka)pckZp. Les fluctuations des coefficients (cka)c et (cka)p peuvent être considérées comme négligeables d'une particule à l'autre si bien que ces coefficients dépendent seulement du type et de l'énergie de la particule mais ne dépendent pas de la distribution spatiale ck des points de transfert d'énergie. On peut donc les écrire sous la forme suivante : (cka)c = (tka)c et (cka)p = (tka)p, où (tka)c et (tka)p correspondent à la moyenne des coefficients (cka)c et (cka)p calculée pour un grand nombre de distributions spatiales ck.
[00146] Cette approximation est a priori valide pour les ions de haut TEL car :
- la densité d'ionisation et d'excitation est très élevée dans le cœur de trace,
- le volume de la pénombre est de taille micrométrique, et
- la densité de cible est supposée relativement importante.
[00147] On s'attend donc à ce que la statistique de dépôt d'énergie dans les cibles soit élevée et que les fluctuations des coefficients (cka)c et (cka)p soient faibles pour les ions de haut TEL. Dans le cas des ions de faible TEL, ces fluctuations sont probablement plus importantes. Toutefois, même pour ces ions de faible TEL, cette approximation reste acceptable car dans ce cas, le nombre de particules de faible
TEL nécessaires aux doses cliniques est très élevé.
[00148] Approximation 5 : Le coefficient (tka)p est indépendant du type d'ion et pris égal à la valeur du coefficient ar L obtenu pour les rayons X. Ici, le coefficient (tka)p est donné par la relation suivante : (tka)p = ar L.
[00149] En effet, une région irradiée par des rayons X et une région de pénombre d'un ion présentent des spectres nanométriques très similaires. Dans les deux cas, l'énergie déposée provient des électrons δ. On pourra se référer à ce sujet à l'article suivant : Beuve M. « Formalization and theoretical analysis of the Local Effect Model », Radiât Res. 2009 Sep;172(3):394-402. doi: 10.1667/RR1544.1.
[00150] Approximation 6 : Les fluctuations de l'énergie spécifique (ckZ)c d'une configuration ck à une autre peuvent être négligées. On peut donc écrire la relation suivante : (ckZ)c = (tkZ)c, où (tkZ)c est une constante.
[00151] En effet, dans le cas d'une irradiation suivant la direction y de la zone sensible, le dépôt d'énergie dans le cœur de trace ne dépend pas de la position de l'impact de l'ion dans cette zone sensible et les fluctuations d'un ion à l'autre sont de l'ordre de 10 %.
[00152] Par exemple, l'énergie spécifique (tkZ)c est calculée en prenant la moyenne des énergies (ckZ)c pour un grand nombre de configurations ck différentes. Les configurations ck sont par exemples celles enregistrées dans la bibliothèque précédemment décrite de configurations ck du modèle Nanox. A partir de cette bibliothèque de configurations ck, pour chacune de ces configurations ck, on peut calculer l'énergie spécifique déposée dans le cœur de trace en sommant l'énergie spécifique déposée au niveau de tous les points de transfert d'énergie situés à l'intérieur d'un cylindre de diamètre dc situé autour de la trajectoire de l'ion.
[00153] Ici, le nombre moyen effectif d'événements létaux s'exprime finalement de la manière suivante : ckn* = (tka)c(VJVs)(tkZ)c+ar,L(Vp/Vs)(ckZ)p. [00154] L'énergie spécifique déposée dans la pénombre dépend grandement de la configuration ck. Cette énergie spécifique (ckZ)p est calculée à partir de la position du point d'impact dans la zone d'influence et à partir de la configuration ck associée à ce point d'impact. Typiquement, ces calculs sont faits en avance pour un grand nombre ou pour toutes les positions possibles des points d'impact.
[00155] Dans le modèle Nanox, l'énergie spécifique chimique ckZ' est utilisée pour la détermination du taux CKSNL de survie aux événements non locaux. L'énergie chimique spécifique ckZ' peut être calculée à partir des énergies spécifiques déposées dans le cœur et la pénombre à l'aide des relations suivantes :
Figure imgf000031_0001
[00156] Approximation 7 : Les rendements ckG, (ckG)c et (ckG)p sont considérés comme étant égaux à leur valeur moyenne, respectivement, tkG, tkGc et tkGp calculées sur un grand nombre de configurations ck.
[00157] Approximation 8 : Le rendement dans la pénombre tkGp est pris égal au rendement Gr pour des rayons X car dans la pénombre, l'énergie déposée provient d'électron δ comme dans le cas des rayons X.
[00158] En pratique, le rendement tkG peut être déterminé par simulation numérique tel que décrit dans l'article Colliaux2011-1. Une fois que le rendement chimique total tkG est connu, on peut en déduire le rendement tkGc à l'aide de l'expression suivante : tkGc = tkG(tkE/(tkE)c)+Gr(l-(tkE/(tkE)c).
[00159] Dans le modèle simplifié, le taux S(D) de survie à une irradiation de particules tels que des ions de même nature et mono-énergétiques est pris égal à la moyenne des survies cellulaires sur l'ensemble des agencements possibles pour une dose macroscopique D. Les cellules sont disposées en une mono-couche perpendiculaire au rayonnement ionisant.
[00160] Une manière pratique d'exprimer cette moyenne est de considérer une cellule et de définir les configurations d'irradiation en fonction de :
- Kin : nombre de particules incidentes entrant dans la zone sensible 32, et
- kout : nombre de particules incidentes entrant dans la zone d'influence 34 mais restant en dehors de la zone sensible 32. [00161] Ici, Kin et Kout dépendent uniquement de la surface∑ de la zone d'influence 34 et de la surface σ3 de la zone sensible 32 ainsi que de la dose D. Par définition, on a donc K = Km + Kout.
[00162] Par ailleurs, dans le cas d'une irradiation avec des ions, nous supposons que :
- l'énergie des ions est suffisante pour qu'ils ne s'arrêtent pas dans la zone sensible 32, et
- la zone sensible 32 est orientée selon la direction y des particules incidentes.
[00163] La probabilité d'occurrence σ3Ρ∑,0(Κΐη,ΚοιΛ) d'un agencement de points d'impact avec Kin points d'impact dans la zone sensible 32 et Kout points d'impact en dehors de cette zone sensible 32 est donnée par les relations suivantes :
(III.8) Λ',Βί, !
X (Τ,
(III.9) a χ TEL
Dm
* K* · .'····
α x TEL
(111.10) ou :
- a est une constante de conversion d'unité égale à 1,602 x 10~4 avec la dose D exprimée en Gy,
- le TEL est exprimé en eV/pm, et
- les surfaces os et∑ sont exprimées en micromètres carrés.
[00164] Le taux S(D) de survie avec le modèle simplifié est donc donné par la relation suivante :
(111.11)
[00165] Dans la relation ci-dessus, bien que cela n'apparaisse pas explicitement pour simplifier l'écriture de la formule, la moyenne sur tous les agencements CN est réalisée.
[00166] Par la suite, on note : la densité de probabilité que la zone sensible 32 reçoive respectivement une énergie spécifique de
Figure imgf000033_0001
cœur (CKinZ)c et de pénombre (CKinZ)p sachant qu'il y a Kin points d'impact dans la zone sensible 32.
la densité de probabilité que la zone sensible 32
Figure imgf000033_0002
reçoive une énergie spécifique CKoutzp sachant qu'il y a Kout points d'impact dans la zone d'influence 34 qui sont en dehors de la zone sensible 32.
[00167] La probabilité de survie moyenne S(Kin,Kout) s'exprime alors de la manière suivante dans le cas des ions :
Figure imgf000033_0003
[00169] L'énergie spécifique (ckinZ)p est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible 32 par la pénombre d'un point d'impact situé à l'intérieur de la zone sensible 32. L'énergie spécifique (ckoutZ)p est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible par un point d'impact situé en dehors de la zone sensible. Ces deux énergies spécifiques sont calculées à partir de la configuration ck et de la position du point d'impact dans la zone d'influence.
[00170] Dans la relation (111.12), l'énergie spécifique chimique est définie par la relation suivante :
Figure imgf000034_0001
[00173] Dans le cas des rayons X de faible TEL, la probabilité de survie cellulaire s'exprime de manière plus simple à l'aide de la relation suivante :
SX {K) = 4 (½ ) Z )
(111.20)
[00174] Dans le modèle simplifié, les principaux paramètres à ajuster sont les paramètres aG, βο, tkac et arL. Lors d'une phase 220, dans le procédé de la figure 9, ces différents paramètres sont ajustés. Plus précisément, les valeurs des paramètres aG et G sont ajustées, par exemple, comme décrit précédemment.
[00175] La valeur du paramètre ar,L est ajustée à partir de taux de survie des cellules 6, par exemple mesuré expérimentalement, lorsque ces cellules 6 sont exposées à différentes doses D de rayons X de faible TEL.
[00176] La valeur du paramètre (tka)c est quant à elle ajustée à l'aide du modèle Nanox et, en particulier, en mettant en œuvre les cibles 40 et la fonction f de ce modèle. Dans le modèle simplifié, le nombre moyen effectif d'événements locaux n*c à l'intérieur du cœur de trace est donné par la relation suivante n*c = Ckc)c(Vc/Vs)(tkZ)c. Ce même nombre moyen effectif n*c peut aussi être calculé à l'aide de la fonction f du modèle Nanox. Plus précisément, n*c est donné par la relation suivante dans le modèle Nanox:
Ne
n *, " (
(111.21) 2, - In i l -f (",CJfZ)
- Ne est le nombre de cibles 40 situées à l'intérieur du cœur de trace, et
- les cibles d'indice 1 à Ne sont uniquement les cibles situées à l'intérieur du cœur de trace.
[00177] Puisque n*c, Vc, Vs et (tkZ)c sont connus, la valeur du coefficient (tka)c peut être déterminée à partir de la relation précédente.
[00178] Une fois que le modèle simplifié est calibré, lors d'une phase 222, le taux S(D) est déterminé à l'aide de la relation ((111.11)) pour la dose D du rayonnement 2. Ainsi, lors de la phase 222, un algorithme comportant le paramètre tkac est exécuté. Plus précisément, on notera que même lorsque le taux S(D) est estimé à l'aide de la relation ((111.11)), celui-ci est quand même calculé à partir des fonctions f et des énergies spécifiques ci CKZ déposées dans les cibles 40 puisque la valeur du paramètre tkac est calculée à partir de ces fonctions f et de ces énergies spécifiques ci CKZ. Le modèle simplifié s'exécute beaucoup plus rapidement que le modèle Nanox puisqu'il n'est pas nécessaire de faire des tirages aléatoires d'agencements CK et CN à chaque fois que la dose D change, les valeurs de tkac étant préalablement calculées et enregistrées.
[00179] La figure 12 permet de comparer les résultats obtenus avec le modèle Nanox aux résultats expérimentaux et à ceux estimés à l'aide d'autres modèles connus. Sur le graphe de la figure 12, les points noirs représentent les valeurs du coefficient a du modèle quadratique linéaire obtenu à partir de courbes de survie expérimentales et publiées dans l'article suivant :
- Furusawa, Y, Fukutsu, K., Aoki, M., Itsukaichi, H., Eguchi-Kasai, K., Ohara, H., Yatagai, F., Kanai, T., Ando, K., 2000. Inactivation of aérobic and hypoxic cells from three différent cell lines by accelerated (3)He-, (12)C- and (20)Ne-ion beams. Radiât. Res. 154, 485-496.
[00180] Les courbes 262 à 265 correspondent à l'estimation des valeurs de ce même coefficient a obtenues à l'aide des modèles connus sous les termes, respectivement, de « Carbon LEM I », « Carbon LEM II », « Carbon LEM III » et « Carbon MKM ». La courbe 260 représente l'estimation des valeurs de ce même coefficient a obtenues à l'aide du modèle Nanox. Comme le montre ces courbes, le modèle Nanox, dans ce cas de figure, permet d'obtenir des estimations plus précises que celles obtenues avec les autres modèles. En particulier, par comparaison au modèle MKM, le modèle Nanox surestime moins la valeur maximale du coefficient a.
IV. Variantes
Variantes du modèle simplifié
[00181] De nombreux autres modes de réalisation sont possibles. Par exemple en variante, l'énergie spécifique (tkZ)c n'est pas constante pour une même particule et une même énergie mais ces variations sont modélisées par une distribution, par exemple gaussienne, prédéterminée. Le modèle simplifié est alors modifié pour prendre en compte cette distribution gaussienne des énergies spécifiques (tkZ)c.
[00182] Dans le modèle simplifié, plutôt que de considérer que les paramètres (cka)c et (cka)p sont des constantes, on peut aussi modéliser leurs fluctuations d'une particule à une autre particule du même type par une distribution, par exemple gaussienne, prédéterminée. Ensuite, cette distribution est prise en compte dans le calcul du taux S(D).
[00183] D'autres méthodes peuvent être utilisées pour déterminer les valeurs des paramètres (tka)c et ar,L du modèle simplifié. Par exemple, le modèle Nanox est utilisé pour estimer des taux S(K) de survie des cellules 6 pour deux types de rayonnements différents. Puis les valeurs des paramètres (tka)c et ar L sont ajustées pour obtenir les mêmes valeurs du taux S(K) pour ces deux types de rayonnements différents à l'aide du modèle simplifié.
[00184] Le nombre moyen effectif d'événements locaux n*p dans la pénombre peut aussi être calculé à l'aide des cibles 40 et de la fonction f. Ce nombre moyen effectif d'événements locaux n*p peut alors être utilisé pour ajuster la valeur du paramètre ar,L.
Variantes du modèle Nanox
[00185] La forme des cibles 40 n'est pas nécessairement un cylindre de section circulaire. Il peut s'agir d'un cylindre de section rectangulaire ou toute autre forme de section. D'autres formes qu'un cylindre peuvent être choisies pour la cible 40. Par exemple, les cibles peuvent être en forme de sphère ou de cube. Dans le cas général, les valeurs particulières de diamètres données précédemment pour des cibles de section circulaire s'appliquent à l'exo-diamètre des cibles de forme quelconque.
[00186] En variante, la zone sensible peut s'étendre au-delà du noyau ou, au contraire, être limitée à une partie seulement du noyau. Par exemple, la zone sensible peut correspondre au volume de la cellule.
[00187] Dans un autre mode de réalisation, la zone sensible utilisée pour déterminer le taux CKSNL est différente de celle utilisée pour déterminer le taux CN CKsL.
[00188] La zone d'influence 34 n'est pas nécessairement plus grande que la zone sensible. Elle peut aussi être prise égale ou inférieure à la zone sensible. Par exemple, en variante, la zone d'influence est inférieure au volume du noyau de la cellule.
[00189] De nombreuses autres façons de calculer le taux S(K) sont possibles. Par exemple, plutôt que faire la moyenne des produits des taux CKSL et CKSNL sur un grand nombre d'agencements CK différents des K points d'impact, dans une variante simplifiée, un agencement moyen <CK> des points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence est d'abord calculé. Puis, le taux de survie S(K) est calculé uniquement en prenant en compte cet agencement moyen <CK>. On évite ainsi d'avoir à calculer la moyenne des produits des taux CN CKsL et CKSNL pour un grand nombre d'agencements CK différents lors du calcul du taux S(K).
[00190] Plutôt que de faire une moyenne sur un grand nombre d'agencements CN différents, dans une autre variante simplifiée, un agencement moyen <CN> des cibles à l'intérieur de la zone sensible est d'abord établi. Puis, le taux de survie CKSL est calculé uniquement en prenant en compte cet agencement moyen <CN>. Cela évite d'avoir à calculer la moyenne des taux CN CKsL pour un grand nombre d'agencements CN différents.
[00191] Il est aussi possible d'utiliser une énergie spécifique chimique ci CKZ' à la place de l'énergie spécifique ci CKZ dans le calcul du taux CN CKsL de survie aux événements locaux. L'énergie spécifique chimique est calculée comme décrit précédemment, sauf que cette énergie spécifique chimique correspond à la quantité d'énergie déposée par le rayonnement de référence dans une cible particulière et non pas dans l'ensemble de la zone sensible.
[00192] De façon plus générale, dans tous les modes de réalisation décrits ici, pour le calcul du taux CN CKsL, il est possible de remplacer l'énergie spécifique ci CKZ par toute quantité notée « ci CKX », à l'intérieur de la même cible nanométrique, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule 6 à la dose D du rayonnement ionisant. Bien sûr, ce phénomène physique doit être un phénomène physique qui peut entraîner la mort de la cellule de sorte que la fonction f(ci CKX) n'est pas nulle pour toute valeur de la quantité ci CKX. Par exemple :
- si le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire, la quantité ci CKX est l'énergie ε ou l'énergie spécifique déposée dans la cible nanométrique comme décrit précédemment,
- si le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire, la quantité ci CKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible,
- si le phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire, la quantité ci CKX est la quantité d'ions produits dans la cible.
Par exemple, si le phénomène physique est une production d'ions, les ions d'intérêt correspondent à des excitations électroniques et ionisations simples ou multiples induites dans les atomes et molécules constituant la zone d'influence 34. Si le phénomène physique est la formation de radicaux libres, alors les radicaux libres d'intérêt sont typiquement ceux pouvant diffuser et induire des effets sur le taux de survie S(D).
[00193] Quel que soit le phénomène physique retenu et la quantité ci CKX choisie, tout ce qui a été décrit précédemment dans le cas particulier où la quantité ci CKX est l'énergie spécifique ci CKz, est transposable, sans difficulté, à cette quantité ci CKX. En particulier, il est possible de définir des distributions spatiales de toutes espèces, telles que des ions ou des radicaux libres, autour d'un point d'impact et de déterminer ces distributions spatiales expérimentalement ou par simulation de type Monte-Carlo comme dans « Gervais2006-1 » et « Beuve2009-1 ». Ces distribution spatiales dépendent du type T et de l'énergie E des particules et caractérisent donc le rayonnement 2. A partir de ces distributions spatiales, il est possible de déterminer la quantité ci CKX comme décrit dans le cas particulier de l'énergie spécifique ci CKz.
[00194] En variante, d'autres fonctions f et donc d'autres fonctions F sont utilisées. Par exemple, sur l'intervalle [0 ;ZJ ou [Z2 ;+∞], la fonction F n'est pas rectiligne, mais suit une évolution logarithmique. Sur l'intervalle [Zi ;Z2], la fonction F peut être rectiligne.
[00195] Le nombre N de cibles par agencement CN n'est pas nécessairement constant. En variante, il varie d'un agencement CN à un autre. Par exemple, pour chaque agencement de cible CN, le nombre N de cibles est d'abord tiré de manière à respecter une distribution de probabilité donnée. De même, il n'est pas nécessaire que les cibles soient uniformément réparties à l'intérieur de la zone 32. En variante, on peut aussi prendre en compte des agencements CN de cibles où la répartition des cibles à l'intérieur de la zone sensible n'est pas uniforme. Par exemple, la densité de cible est plus importante au centre de la zone sensible qu'à l'extérieur.
[00196] Dans certains cas des éléments radiosensibilisants, comme des nanoparticules ou des élément lourds, peuvent être introduits dans le milieu intracellulaire pour diminuer le taux de survie des cellules 6 en réponse à une même dose D du rayonnement ionisant. Dans ce cas, il est possible de prendre en compte la présence de ces éléments radiosensibilisants au moment de la constructions de la distribution spatiale des points de transfert d'énergie par une simulation de Monte Carlo.
[00197] D'autres modes de réalisation pour calculer le taux ckSNL de survie aux événements non locaux sont possibles. Par exemple, le taux CKSNL peut être obtenu à l'aide de la relation suivante : CKSNL = g(D1 CKZ' Dj CKZ' ™.<*ζ-) où .
- j est un indice identifiant de façon unique un domaine Dj parmi un ensemble de M domaines répartis à l'intérieur de la zone sensible, le nombre M de domaines étant supérieur ou égal à un et le volume de chaque domaine j étant strictement supérieur au seuil Scmax et généralement deux ou dix fois supérieure à ce seuil Scmax,
- Dj.c est l'énergie spécifique chimique déposée par les K points d'impact à l'intérieur du domaine Dj,
- g est une fonction prédéterminée pour la lignée cellulaire, indépendante de la fonction f, qui retourne le taux CKSNL en fonction des énergies spécifiques chimique DJ,CK z. déposées à l'intérieur de chacun des domaines de la zone sensible,
[00198] Par exemple, le taux CKSNL est calculé en utilisant le modèle M KM présenté dans l'introduction de cette demande de brevet dans lequel le coefficient aG est pris égal à zéro.
[00199] Dans une autre variante, le coefficient aG n'est pas nécessairement pris égal à zéro. Dans le cas où le coefficient aG est différent de zéro, ce coefficient aG est un paramètre supplémentaire du modèle Nanox dont la valeur doit être ajustée pour délivrer des estimations du taux S(D) les plus proches possibles de ceux mesurés expérimentalement. Par exemple, la valeur du coefficient aG est déterminée lors de la phase 100 en utilisant non pas trois, mais quatre courbes de taux de survie S(D) déterminées pour quatre types de particules différents sur la lignée cellulaire des cellules 6. En effet, dans ce cas, il existe un paramètre supplémentaire dont la valeur doit être ajustée avant d'utiliser le modèle Nanox.
[00200] Dans une variante, un événement non-local est l'apparition simultanée de plusieurs événements sub-létaux dans plusieurs cibles nanométriques différentes. Dans ce cas, chaque cible nanométrique est en plus associée à une fonction fNi_( c' CKXNL) qui retourne la probabilité qu'un événement sub-létal se produise à l'intérieur de cet cible en réponse à la présence d'une quantité CI CKXNL d'un phénomène physique dans cette cible. Le phénomène physique pris en compte pour calculer le taux CKSNL n'a pas besoin d'être le même que celui pris en compte pour calculer le taux CKSL. Ici, pour simplifier, on considère toutefois qu'il s'agit du même phénomène. Par exemple, en variante, on considère que la cellule biologique survit à ces événements sub-létaux si moins de P événements sub-létaux se produisent en réponse aux K points d'impact, où P est un entier supérieur ou égal à 2 ou 4, et inférieur ou égal à N. Dans le cas où P = 2, par exemple, le taux CKSNL est calculé à l'aide de la relation suivante :
Figure imgf000040_0001
La relation ci-dessus est un autre exemple d'une fonction g possible pour calculer le taux ckSNL. Dans ce cas, chaque domaine pris en compte est égal à la réunion d'au moins deux cibles nanométriques.
[00201] Dans une variante simplifiée, le taux S(D) est pris égal aux produits des taux SL(D) et SNL(D) précédemment définis. Dans un autre mode de réalisation simplifié, le taux S(D) peut aussi être calculé uniquement pour un nombre moyen <K> de points d'impact dans la zone d'influence 34. Dans ces conditions, la valeur du taux S(D) est égal à la moyenne des produits ckSL CKSNL pour tous les agencements de seulement <K> points d'impact.
Autres variantes
[00202] En variante, le rayonnement 2 comporte des particules de type et/ou d'énergie différents de ceux décrits. Par exemple, les particules de type T sont des ions formés à partir d'un élément atomique quelconque. Par exemple, les particules de type T sont des ions hydrogène, hélium ou lithium. Le rayonnement 2 peut aussi comporter un mélange de particules de différents types et d'énergies.
[00203] Les cellules 6 peuvent être d'un type différent de celui décrit. Par exemple, les cellules 6 sont des cellules tumorales du sein, des poumons, du système nerveux central, du cerveau, ou encore de la région tête et cou du corps humain.
[00204] Typiquement, le rayonnement 2 peut également comprendre au niveau des cellules 6, en plus des particules de type T et d'énergie E, une pluralité de particules secondaires. Ces particules secondaires sont, par exemple, issues de réactions d'interaction du rayonnement 2 avec son environnement, lors de la propagation de ce rayonnement 2 vers les cellules 6. Un tel phénomène est connu sous le terme de « fragmentation ». Par exemple, dans le cas où les particules de type T sont des ions carbone 12C6+, ces particules secondaires sont des noyaux atomiques dont le numéro atomique est inférieur ou égal à celui du carbone, tels que le lithium, le béryllium ou le bore. En toute rigueur, la contribution de ces particules secondaires devrait être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Toutefois, cette contribution présente généralement une contribution en dose inférieure ou égale à 10 % ou à 5 % de la dose totale déposée par le rayonnement 2. Aussi, pour simplifier, seul le calcul du taux de survie S(D) pour les particules de type T a été décrit en détail ici. Cependant, en variante, la contribution des particules secondaires peut être prise en compte pour calculer le taux de survie des cellules 6. Pour ce faire, le taux de survie S(D) est estimé successivement pour chacun des types de particules secondaires, de la même manière que pour les particules de type T. Les taux de survie ainsi obtenus peuvent ensuite être combinés entre eux selon une méthode dite des champs mixtes (« mixed radiation fields » en langue anglaise). Un exemple de méthode des champs mixtes est décrit à la section 2.3 de l'article précité, noté Al, de M. Krâmer et M. Scholz.
[00205] En variante, le rayonnement 2 peut comprendre, au niveau des cellules 6, des particules présentant une pluralité d'énergies E distinctes de l'énergie E0. Typiquement, des particules d'énergie E0 du rayonnement 2 émises par la source 8 subissent un certain nombre d'interactions aléatoires au cours de leur déplacement depuis la source 8 vers les cellules 6, ce qui modifie leur énergie E. Ainsi, au niveau des cellules 6, le rayonnement 2 comporte des particules de type T mais dont les énergies E se répartissent suivant une distribution statistique, typiquement centrée sur E0. En toute rigueur, la contribution de ces particules dont l'énergie est différente de E0 doit être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Ainsi, en variante, une méthode de champs mixtes est mise en place pour calculer un taux de survie global, en combinant les valeurs du taux S(D) de survie calculées pour chacune des énergies E. Cette méthode des champs mixtes est par exemple celle décrite dans l'article noté Al. Cette variante s'applique également au cas où la source 8 est configurée pour émettre un rayonnement comportant des particules avec plusieurs énergies E0 distinctes.
[00206] Enfin, le modèle Nanox précédemment décrit peut être appliqué quelle que soit la source de rayonnement ionisant. En particulier, il peut être utilisé en radiothérapie internes tel que dans le cas de curiethérapies ou de thérapie vectorisée. Dans ces contextes, le rayonnement ionisant peut provenir d'éléments radioactifs injectés dans les cellules 6 et qui émettent des ions (particules alpha).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, caractérisé en ce que ce procédé comporte l'estimation du taux S(D) à partir de la multiplication d'un taux CN CKsL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux par un taux ckSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux CN CKSL comporte :
a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, ce modèle comportant :
- une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent,
- une fonction f(ci CKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction f(ci CKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité notée « ci CKX », la quantité ci CKX étant la quantité, à l'intérieur de cette cible nanométrique, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant, cette probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique,
b) la sélection (114) d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination (118) de la quantité ci CKX déposée dans chacune des cibles à partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques
c) le calcul (116) de la valeur du taux CN CKsL à partir des fonctions f(ci CKX) et des quantités ci CKX, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante : != :!
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel, quelle que soit la cible nanométrique, la fonction ln(l-f(ci CKX)) présente les propriétés suivantes :
- elle peut être approximée par une succession de trois segments rectilignes Fl, F2 et F3 mis bout à bout, où les segments Fl, F2 et F3 s'étendent, respectivement, sur des intervalles [0 ; zl] ; [zl ; z2] et [z2 ; +∞],
- les bornes zl et z2 et les pentes des segments Fl, F2 et F3, sont celles qui minimisent l'erreur d'approximation, au sens des moindres carrées, entre les segments Fl, F2 et F3 et la fonction ln(l-f(ci CKZ)), et
- la pente du segment F2 est au moins dix fois supérieure à la pente des segments Fl et F3.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le procédé comporte :
- la détermination d'un taux S(K) de survie de la lignée cellulaire à K points d'impact du rayonnement ionisant dans la zone d'influence, ce taux S(K) étant égal à la moyenne de la multiplication des taux CN CKsL et CKSNL de survie obtenus pour un ou plusieurs agencements CN différents des N cibles nanométriques à l'intérieur de la première zone sensible et pour différents agencements CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, les différents agencements CN différant les uns des autres par les positions des N cibles nanométriques à l'intérieur de la première zone sensible et les différents agencements CK différant les uns des autres par les positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, puis
- la détermination du taux S(D) à partir du taux S(K) déterminé.
4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le nombre d'agencements CN différents est supérieur à 100 et le nombre d'agencements CK différents est supérieur à 100.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ce procédé comporte la détermination (170) du taux CKSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements non-locaux provoqués par le même agencement CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, ce taux CKSNL étant calculé à l'aide de la relation CKSNL = g(D1 CKZ' ; ... ; Dj CKZ' ; ... ; DM CKz'), où :
- j est un indice identifiant de façon unique un domaine j parmi un ensemble de M domaines répartis à l'intérieur d'une seconde zone sensible identique ou différente de de la première zone sensible, le nombre M de domaines étant supérieur ou égal à un et le volume de chaque domaine j étant strictement supérieur au seuil Scmax,
- Di'CKZ' est l'énergie spécifique chimique déposée, par les K points d'impact de l'agencement CK, à l'intérieur du domaine j,
- g est une fonction prédéterminée pour la lignée cellulaire, indépendante de la fonction f(ci CKX), qui retourne le taux CKSNL en fonction des énergies spécifiques chimiques déposées à l'intérieur de chacun des domaines de la seconde zone sensible.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le nombre M de domaine est égal à un et la fonction g est définie par la relation g(CKZ') = exp(aG CKZ' + G(CKZ')2), où :
- exp(...) est la fonction exponentielle,
- aG et G sont des paramètres prédéterminés pour la même lignée cellulaire exposée à un rayonnement de référence, ces paramètres étant indépendants de la dose de rayonnement ionisant,
- CKZ' est l'énergie spécifique chimique définie par la relation suivante : CKZ' = CKZ(CKG/Gr), où CKZ est l'énergie spécifique déposée dans la seconde zone sensible par l'agencement CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, CKG est le rendement de production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire sous l'effet de l'agencement CK des K points d'impact, et Gr est le rendement de production des mêmes radicaux libres sous l'effet du rayonnement de référence.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le paramètre aG est pris égal à zéro.
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, dans lequel le rayonnement de référence présente un TEL (Transfert d'Energie Linéique) inférieur a 0,1 keV/μίτι.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les particules du rayonnement sont des hadrons.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel : - le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire et la quantité ci CKX est l'énergie spécifique déposée dans la cible par la dose D du rayonnement ionisant, ou
- le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire et la quantité ci CKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant, ou
- le phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire et la quantité ci CKX est la quantité d'ions produits dans la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant.
11. Procédé de calcul automatique d'une dose D d'irradiation de cellules biologiques avec un rayonnement ionisant, pour que ces cellules présentent, après irradiation, un taux de survie S prédéfini, ce procédé comportant :
a) l'acquisition (180) de la valeur du taux de survie S prédéfinie ;
b) le calcul (184) de paramètres du rayonnement ionisant nécessaires pour que les cellules biologiques, une fois irradiées avec ce rayonnement ionisant, présentent le taux S de survie prédéfini, ce rayonnement ionisant comprenant, au niveau des cellules biologiques, des particules de type T et d'énergie E, ce calcul comprenant notamment la détermination de la valeur de la dose D de ce rayonnement à appliquer sur les cellules biologiques ;
c) l'estimation (186) d'une valeur du taux S(D) de survie des cellules biologiques irradiées par la dose D du rayonnement ionisant déterminée lors de l'étape b) avant application de cette dose D du rayonnement sur les cellules biologiques ;
d) la comparaison (188) de la valeur du taux S(D) estimée lors de l'étape c) avec la valeur du taux S prédéfinie, puis,
e) la fourniture (190) de la valeur de la dose D calculée lors de l'étape b) si la valeur du taux S(D) estimée correspond à la valeur du taux S prédéfinie, et dans le cas contraire, la réitération de l'étape b) pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D;
caractérisé en ce que la valeur du taux S(D) de survie est estimée selon un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes.
12. Support d'enregistrement d'informations (54), caractérisé en ce qu'il comprend des instructions pour l'exécution d'un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes lorsque ces instructions sont exécutées par un calculateur électronique.
13. Calculateur électronique (52) pour la mise en œuvre d'un procédé d'estimation conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ce calculateur étant programmé pour estimer le taux S(D) à partir d'une multiplication d'un taux CN CKsL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux par un taux CKSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux CN CKsL comporte :
a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, ce modèle comportant :
- une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent,
- une fonction f(ci CKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction f(ci CKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité notée « ci CKX », la quantité ci CKX étant la quantité, à l'intérieur de cette cible, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant, cette probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique,
b) la sélection d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination (118) de la quantité ci CKX déposée dans chacune des cibles à partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques
c) le calcul (170) de la valeur du taux CN CKsL à partir des fonctions f(ci CKX) et des quantités ci CKX, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante :
Figure imgf000046_0001
5=1
14. Procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ce procédé comportant la détermination (222) du taux S(D) en exécutant un algorithme comportant au moins un paramètre a dont la valeur doit être ajustée pour que les estimations du taux S(D) soient les plus proches possibles des taux de survie mesurés expérimentalement pour la même lignée cellulaire irradiée par la même dose D du même rayonnement ionisant, la valeur de ce paramètre a étant fonction de la lignée cellulaire et indépendant de la dose D,
caractérisé en ce que ce procédé comporte le calcul (220) de la valeur du paramètre a à partir d'une fonction f(ci CKX) et de quantités ci CKX, à l'intérieur de cibles nanométriques, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire des cellules de la lignée cellulaire à la dose D du rayonnement ionisant, cette fonction f(ci CKX) et les quantités ci CKX étant les mêmes que celles utilisées dans un procédé, conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, d'estimation d'un taux de survie de la même lignée cellulaire.
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