WO2016127844A1 - IPI-145的晶型α及其制备方法 - Google Patents

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夏楠
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  • the chemical name of the drug is: (S)-3-(1-(9H-indol-6-ylamino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one, which The structural formula is as shown in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is added to a crystallization solvent to obtain a suspension, the suspension is stirred at 45 to 55 ° C, filtered to obtain a clear solution, and then the clarification is carried out. The solution was cooled to 2-8 ° C and centrifuged to obtain a solid form ⁇ .
  • thermogravimetric analysis (TGA) map of the present invention was taken on a TA Q5000.
  • the method parameters of the thermogravimetric analysis (TGA) described in the present invention are as follows:
  • wetting gain is less than 2% but not less than 0.2%

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Abstract

本发明涉及一种能够用于制备治疗血癌药物的式(I)化合物的晶型α及其制备方法。本发明提供的晶型α具有更好的稳定性，且溶解度、引湿性符合药用要求。该晶型制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

IPI-145的晶型α及其制备方法 技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种血癌治疗药物IPI-145的晶型α及其制备方法。
背景技术
英菲尼迪(Infinity)制药公司旗下血癌治疗药物Duvelisib(曾用名：IPI-145，INK1197)是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶(PI3K)delta/gamma双靶点抑制剂。目前，Duvelisib(IPI-145)用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)的研究处于临床研究。英菲尼迪(Infinity)制药公司2011年从武田制药旗下Intellikine公司获得了Duvelisib(IPI-145)全球独占权。该药物的化学名称为：(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮，其结构式如式(I)所示。
Figure PCTCN2016073071-appb-000001
固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，药物研发中有必要进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。
专利CN103648499A公开了式(I)化合物的多种晶型，包括晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J。其中晶型B是晶型A在高温下制备得到的，晶型C、D、E研磨后结晶度降低或形成无定形，晶型F、G、H、I是溶剂合物。仅晶型A是相对稳定的无水合物，适合工艺开发。
发明内容
本发明提供的式(I)化合物的晶型α稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
一种式(I)化合物的晶型α，所述的式(I)化合物的结构式为：
Figure PCTCN2016073071-appb-000002
所述的晶型α的X射线粉末衍射图在2theta值为11.1°±0.2°、22.3°±0.2°、18.1°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.5°±0.2°、17.2°±0.2°、28.8°±0.2°、5.5°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
本发明提供的晶型α，加热至214℃附近开始出现放热峰，继续加热至256℃左右，开始出现一个尖锐的吸热峰，加热至282℃左右，开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
本发明提供的晶型α，加热至250℃时，具有约2.5％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
一种所述的式(I)化合物的晶型α的制备方法，将所述的式(I)化合物加入析晶溶剂中，得到悬浊液，将所述的悬浊液置于40～60℃条件下搅拌，过滤得到澄清溶液，然后将所述的澄清溶液降温至-20～10℃，得到固体为所述的晶型α。
优选地，将所述的式(I)化合物加入析晶溶剂中，得到悬浊液，将所述的悬浊液置于45～55℃中搅拌，过滤得到澄清溶液，然后将所述的澄清溶液降温至2～8℃，离心得到固体为晶型α。
进一步地，所述析晶溶剂为选自醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂中的一种或多种的组合。
更进一步地，所述析晶溶剂为四氢呋喃。
一种所述的式(I)化合物的晶型α的制备方法，将所述的式(I)化合物溶解于所述的析晶溶剂中，得到澄清溶液，然后将所述的澄清溶液在10～30℃下挥发至有固体析出， 所述的固体即为所述的晶型α。
进一步地，所述析晶溶剂为选自醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂中的一种或多种的组合。
更进一步地，所述析晶溶剂为四氢呋喃。
一种药用组合物，所述药用组合物包含所述的晶型α及药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及所述的晶型α在制备治疗癌症药物中的用途。
本发明还涉及所述的晶型α在制备治疗慢性淋巴细胞白血病和惰性非霍奇金淋巴瘤药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的晶型α比专利CN103648499A公开的晶型A热力学更稳定，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免药物溶解度、溶出率、生物利用度以及药效的改变。
本发明提供的晶型引湿性较低，满足生物利用度和药效要求，在制备工艺中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备工艺和后处理工艺，且不易受湿度影响，对储存条件要求不苛刻，便于长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本，具有很强的经济价值。
附图说明
图1为晶型α的XRPD图；
图2为晶型α的DSC图；
图3为晶型α的TGA图；
图4为实施例1制得的晶型α在5℃条件下放置300天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置300天后的XRPD图)；
图5为实施例1制得的晶型α在25℃、60％相对湿度条件下放置300天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置300天后的XRPD图)；
图6为实施例1制得的晶型α在40℃、75％相对湿度条件下放置300天前后的XRPD图(上图为放置前的XRPD图，下图为放置300天后的XRPD图)；
图7为晶型α的DVS图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
Figure PCTCN2016073071-appb-000003
1.540598；
Figure PCTCN2016073071-appb-000004
1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2，200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
式(I)化合物晶型α的制备方法：
将10.9mg式(I)化合物加入0.5mL四氢呋喃中，得到悬浊液，将该悬浊液置于50℃恒温培养箱中搅拌100分钟，过滤得澄清溶液，以100℃每分钟的速度快速降温至5℃，有固体析出，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥箱中干燥过夜，所得固体为晶型α。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。
将本实施例得到的晶型在5℃条件下放置300天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图4所示。
将本实施例得到的晶型在25℃、60％相对湿度条件下放置300天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图5所示。
将本实施例得到的晶型在40℃、75％相对湿度条件下放置300天后进行X射线粉末衍射测试，所得XRPD图如图6所示。
表1
2theta d间隔 相对强度％
5.51 16.03 2.94
9.48 9.33 5.78
11.06 8.00 100.00
13.96 6.34 1.35
15.51 5.71 6.80
17.21 5.15 3.89
18.05 4.91 26.68
19.10 4.65 2.16
20.65 4.30 2.21
22.25 4.00 30.35
26.02 3.42 0.85
28.82 3.10 3.69
31.55 2.84 0.87
33.66 2.66 1.43
实施例2
式(I)化合物晶型α的制备方法：
将101.7mg式(I)化合物加入6.0mL四氢呋喃中，得到悬浊液，将该悬浊液置于 50℃恒温培养箱中搅拌100分钟，过滤得澄清溶液，以0.1℃每分钟的速度缓慢降温至5℃，有固体析出，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥箱中干燥过夜，所得固体为晶型α。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 相对强度％
5.46 16.18 10.79
11.06 8.00 100.00
13.94 6.35 7.39
15.49 5.72 11.13
17.19 5.16 21.23
18.05 4.91 37.71
20.62 4.31 2.10
22.25 4.00 31.50
25.95 3.43 1.51
28.80 3.10 5.15
31.61 2.83 1.23
33.68 2.66 1.66
实施例3
式(I)化合物晶型α的制备方法：
将106.3mg式(I)化合物溶解于10.0mL四氢呋喃中，得到澄清溶液，置于室温条件下(25℃)缓慢挥发至有固体析出，所得固体为晶型α。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
2theta d间隔 相对强度％
5.49 16.10 4.61
9.50 9.31 7.60
11.06 8.00 100.00
14.01 6.32 5.77
15.53 5.70 13.83
17.25 5.14 15.88
18.05 4.91 41.31
19.20 4.62 4.60
20.64 4.30 4.37
22.25 4.00 27.97
28.78 3.10 4.91
31.55 2.84 0.92
33.60 2.67 1.42
实施例4
式(I)化合物晶型α的引湿性实验：
取本发明的实施例1制得的式(I)化合物晶型α约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表4所示。引湿性实验的DVS图如图7所示。
表4
相对湿度 80％相对湿度的增重
式(I)化合物晶型α 0.67％
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的式(I)化合物晶型α在80％湿度下平衡后增重0.67％，根据引湿性增重的界定标准，属于略有引湿性。
实施例5
实施例1制得的式(I)化合物晶型α与专利CN103648499A公开的晶型A的稳定性对比研究：
取10.0mg实施例1制得的式(I)化合物的晶型α与专利CN103648499A公开的无水晶型A以质量比1∶1混合加入到1.0mL四氢呋喃溶剂中搅拌，制成悬浊液，分别置于5℃、25℃和50℃，以500转每分钟的速率磁力搅拌24小时，离心，取固体测试XRPD。结果如表5：
表5
Figure PCTCN2016073071-appb-000005
结果表明，在5℃、25℃和50℃条件下，专利CN103648499A的无水晶型A均转为本发明的晶型α。因此，本发明的晶型α比专利CN103648499A中的无水晶型A更稳定。

Claims (12)

  1. 一种式(I)化合物的晶型α，所述的式(I)化合物的结构式为：
    Figure PCTCN2016073071-appb-100001
    其特征在于，所述的晶型α的X射线粉末衍射图在2theta值为11.1°±0.2°、22.3°±0.2°、18.1°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型α，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.5°±0.2°、17.2°±0.2°、28.8°±0.2°、5.5°±0.2°处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述的晶型α，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
  4. 一种如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，将所述的式(I)化合物加入析晶溶剂中，得到悬浊液，将所述的悬浊液置于40～60℃条件下搅拌，过滤得到澄清溶液，然后将所述的澄清溶液降温至-20～10℃，得到固体为所述的晶型α。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂为选自醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂中的一种或多种的组合。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂为四氢呋喃。
  7. 一种如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，将所述的式(I)化合物溶解于所述的析晶溶剂中，得到澄清溶液，然后将所述的澄清溶液在10～30℃下挥发至有固体析出，所述的固体即为所述的晶型α。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂为选自醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂中的一种或多种的组合。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂为四氢呋喃。
  10. 一种药用组合物，其特征在于：所述药用组合物包含如权利要求1至3中任意一项所述的晶型α及药学上可接受的赋形剂。
  11. 如权利要求1至3中任意一项所述的晶型α在制备治疗癌症药物中的用途。
  12. 如权利要求1至3中任意一项所述的晶型α在制备治疗慢性淋巴细胞白血病和惰性非霍奇金淋巴瘤药物制剂中的用途。
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