WO2016087322A1 - Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung - Google Patents

Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung Download PDF

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WO2016087322A1
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solid dispersion
prophylaxis
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Anke Stroyer
Michael Formell
Anka Uffrecht
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Bayer Pharma AG
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Definitions

  • the present invention relates to solid, orally administrable, (2- ⁇ [(l l S) -l- (3-chlorophenyl) -2-fluoroethyl] amino ⁇ -7-methoxy-l, 3-benzoxazol-5-yl) [ (2 S l, 5 l S) -5- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-morpholin-4-yl] methanone (I) in amorphous form containing pharmaceutical dosage forms with rapid active ingredient release and to processes for their preparation, their application as a medicament, their use for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases and their use for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the active ingredient (I) is a low molecular weight, orally applicable inhibitor of the blood coagulation factor IIa, which can be used for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of various thromboembolic disorders.
  • the active ingredient (I) so is the amorphous form of (2- ⁇ [(l l S) -1- (3-chlorophenyl) -2-fluoroethyl] amino ⁇ -7-methoxy l, 3-benzoxazol-5-yl) [(2 l S ', 5 l S') - 5- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-morpholin-4-yl] methanone (I) and the respective hydrates and or solvates with.
  • the active ingredient (I) is in amorphous form. It shows a low water solubility (about 230 mg / L, 25 ° C). In organic solvents, a higher solubility is observed (for example in ethanol> 100 ⁇ g / 100 ml, in acetone> 3000 mg / ml).
  • the active ingredient (I) is hygroscopic.
  • Object of the present invention are solid, orally administrable pharmaceutical representation reichungsformen with rapid active ingredient release, comprising (2- ⁇ [(l l S) -l- (3-chlorophenyl) -2-fluoroethyl] amino ⁇ -7-methoxy-l, 3-benzoxazol-5-yl) [(2 S l, 5 l S) -5- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-morpholin-4-yl] methanone (I), characterized in that
  • the amount of 80% active ingredient (I) to be released refers to the total amount of active ingredient (I) contained in the dosage form.
  • the rapid release rate of the active ingredient (I) is achieved by the presence of the active ingredient (I) in amorphous form.
  • the dosage forms of the invention contain active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total mass of the formulation, preferably in a concentration of 5 to 50% based on the total weight of the formulation, more preferably in a concentration of 5 to 30% based on the total weight of the formulation.
  • Solid dispersion a state of the active ingredient in the pharmaceutical dosage form referred to as "solid dispersion”.
  • Solid dispersions such as solid solutions, glassy solutions, glassy suspensions, amorphous precipitates in a crystalline support, eutectics or monotektives, active substance complexes and combinations thereof referred to the term "solid dispersion”.
  • the amorphous state of the active ingredient in the pharmaceutical preparation must be stabilized.
  • the same pharmaceutical manufacturing methods are used as for the amorphization of originally crystalline active ingredients.
  • the dissolution method, the melt method or a combination of both methods are used [Chiou, W.L .; Riegelman, S., "Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion System", Journal of Pharmaceutical Sciences
  • Active substances can also have amorphous and crystalline regions at the same time.
  • the uniformly amorphous state would have to be stabilized by means of the described methods and for the quality assurance reasons listed.
  • the active ingredient (I) in amorphous form it is meant that the active ingredient (I) is> 95% in amorphous form.
  • a pharmaceutical dosage form of the present invention consists of a solid dispersion containing the active ingredient (I) as well as a pharmaceutically acceptable matrix and optionally a carrier material.
  • matrix or “matrix former” as used in the present invention refers to both polymeric and non-polymeric adjuvants and combinations of these to suitably dissolve or disperse drug (I).
  • the matrix consists of a pharmaceutically acceptable polymer such as polyvinylpyrrolidone,
  • Vinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer crospovidone
  • polyalkylene glycols e.g.
  • Polyethylene glycol polyethylene oxide
  • poloxamer polyethylene oxide
  • hydroxyalkylcelluloses e.g.
  • Hydroxypropylcellulose hydroxyalkylmethylcelluloses (e.g., hydroxypropylmethylcellulose),
  • Carboxymethylcellulose sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose succinates (e.g., cellulose acetate succinates and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), cellulose phthalates
  • polymethacrylates e.g., cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • polymethacrylates e.g., cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • Eudragit ® types polyhydroxyalkyl, polyhydroxyalkyl, polyacrylates,
  • At least one of the substances used as matrix formers in the solid dispersion is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copovidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol and polyethylene oxide.
  • polyvinylpyrrolidone serves as a matrix former.
  • the active ingredient (I) and polyvinylpyrrolidone are present as matrix formers in a mass ratio of 1: 0.5 to 1:20, particularly preferably 1: 2 to 1: 5.
  • the present invention further provides a pharmaceutical dosage form consisting of a solid dispersion in which the matrix contains a sugar and / or sugar alcohol and / or cyclodextrin, such as sucrose, lactose, fructose, maltose, raffinose, sorbitol, lactitol, mannitol, maltitol, Erythritol, threitol, adonitol, arabitol, xylitol, dulcitol, inositol, trehalose, isomalt, inulin, maltodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether
  • auxiliaries are, for example, alcohols, organic acids, organic bases, salts, amino acids, peptides, phospholipids, lipids (eg mono-, di- and triglycerides), fatty acids, fatty alcohols, waxes, Fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyglycolized glycerides, sucrose esters, urea and combinations thereof.
  • the solid dispersion consisting of at least the active ingredient (I) and a matrix may contain some additional pharmaceutically acceptable ingredients, e.g. Support materials, surface-active substances, fillers, disintegrants, adsorbents, recrystallization inhibitors, plasticizers, defoamers, antioxidants, anti-adhesives, fluxes, pH modifiers, lubricants and / or lubricants.
  • additional pharmaceutically acceptable ingredients e.g. Support materials, surface-active substances, fillers, disintegrants, adsorbents, recrystallization inhibitors, plasticizers, defoamers, antioxidants, anti-adhesives, fluxes, pH modifiers, lubricants and / or lubricants.
  • a carrier material in the sense of the present invention is an excipient which is mixed with a mixture consisting of at least the matrix and the active ingredient (I) during the preparation of the solid dispersion, e.g. by melt extrusion, melt coating, spray condensation, solidification, solvent evaporation processes / solvent method (e.g., coating, painting, granulation), thus becoming an integral part of the solid dispersion.
  • the solid dispersion as carrier material contains, for example, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), starch, microcrystalline cellulose or a combination of the same. These ingredients can also be used as disintegrants.
  • the carrier material or the combination of carrier materials may be present in a concentration of 5 to 90% based on the total mass of the pharmaceutical composition, preferably from 10 to 60% based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the solid dispersion contains polyvinylpyrrolidone as matrix and croscarmellose sodium as carrier material. In a particularly preferred embodiment of the present invention, the solid dispersion contains polyvinylpyrrolidone as matrix, croscarmellose sodium and microcrystalline cellulose as carrier material.
  • the solid dispersion according to the present invention is prepared by means of production processes of solid dispersions known in the art, such as melt / sinter technology, melt extrusion, melt coating, spray condensation, solidification, solvent evaporation / dissolution methods (eg freeze drying, spray drying, vacuum drying, coating of powders, granules or pellets and fluidized bed granulation ), Coprecipitation, processes made with supercritical fluids and electrostatic centrifugation.
  • the dissolution method is the preferred production process for producing the solid dispersion in the sense of the present invention.
  • the active ingredient (I) is stabilized via the Lendermethode in its amorphous state.
  • suitable solvent may be any substance in which the active ingredient (I) dissolves.
  • Preferred solvents are alcohols, e.g. Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and butanol, ketones such as e.g. Acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, esters such as e.g.
  • Ethyl acetate and propyl acetate, and various other solvents such as acetonitrile, methylene chloride, chloroform, hexane, toluene, tetrahydrofuran, cyclic ethers and 1,1,1-trichloroethane.
  • Low volatility solvents such as dimethylacetamide or dimethylsulfoxide can also be used.
  • Mixtures of these solvents, e.g. 20% ethanol and 80% acetone can be used in the same way as mixtures with water, provided that the active ingredient (I) shows sufficient solubility in the mixture and, if appropriate, the matrix former displays sufficient solubility in the mixture in order to carry out the process.
  • the solvent for preparing a solid dispersion is a mixture of two or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and acetone.
  • a mixture of ethanol and acetone is used as the solvent for the solvent method for the preparation of a solid dispersion.
  • the solid dispersion is homogeneous, that is to say the active substance distribution in the matrix and in any one present Carrier material is homogeneous.
  • homogeneous is understood to mean the uniform distribution of the active ingredient (I), the matrix and the optionally present support material in the solid dispersion.
  • the active ingredient (I) is present in the solid dispersion prepared by the dissolution method, preferably in a concentration of 2 to 30% based on the total mass of the dissolved components, more preferably in a concentration of 2 to 20% based on the total mass of the dissolved components, in particular in a concentration of 5 to 15% based on the total mass of the dissolved components.
  • the solid dispersion containing the active ingredient (I) in amorphous form obtained by the dissolution method can be further processed in different ways:
  • the solid dispersion containing the active ingredient (I) in amorphous form can be further processed into tablet formulations.
  • tabletting excipients such as fillers and dry binders (for example cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium trisilicate, mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose, maltose, sucrose, glucose, fructose or maltodextrins), disintegrants / disintegrants (e.g., carboxymethylcellulose, croscarmellose (cross-linked carboxymethylcellulose), crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), L-HPC (low substituted hydroxypropylcellulose), sodium carboxymethylstarch, potato starch sodium glycolate, partially hydrolyzed starch, wheat starch, corn starch, rice starch or potato starch ), Lubricating, lubricating and flow regulating agents such as fumaric acid,
  • tabletting excipients such as fillers and dry
  • Suitable materials for a sunscreen and / or lake are for example polymers such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and / or hydroxypropylmethyl cellulose, optionally in combination with suitable plasticizers such as polyethylene glycol or polypropylene glycol and pigments such as titanium dioxide or iron oxides such as iron oxide yellow or iron oxide red.
  • suitable plasticizers such as polyethylene glycol or polypropylene glycol and pigments such as titanium dioxide or iron oxides such as iron oxide yellow or iron oxide red.
  • the lacquer may further contain talc and / or lecithin.
  • the paint may, for example, have the following composition: polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, lecithin, iron oxide yellow, iron oxide red and titanium dioxide.
  • lacquer may for example have the following composition:
  • the tablets are preferably rapidly disintegrating tablets with a disintegration time of a maximum of 30 minutes.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the tablet formulation according to the invention, wherein by means of the Lcaptivatethethode a active ingredient (I) in amorphous form containing solid dispersion is prepared, which then optionally ground, mixed with other pharmaceutical excipients known in the art and in capsules or are filled as Sachet or mixed with the usual Tablettierinstoffen and then preferably pressed by direct tableting into tablets, which can be coated with a final paint.
  • the solid dispersion may optionally be ground, otherwise comminuted, sieved or screened before further processing.
  • Another object of the present invention is the use of (2- ⁇ [(lS) -1- (3-chlorophenyl) -2-fluoroethyl] amino ⁇ -7-methoxy-1, 3-benzoxazol-5-yl) [(2S , 5S) -5- (2-hydroxyefhyl) -2- Methyl-morpholin-4-yl] methanone (I) for the preparation of a solid, orally administered pharmaceutical dosage form according to the invention with rapid release of active ingredient.
  • compositions containing a solid, orally administrable, active ingredient (I) in amorphous form-containing pharmaceutical dosage form with rapid release of active ingredient according to the invention are pharmaceutical compositions containing a solid, orally administrable, active ingredient (I) in amorphous form-containing pharmaceutical dosage form with rapid release of active ingredient according to the invention.
  • Another object of the present invention is the use of a solid, orally applicable, active ingredient (I) in amorphous form containing pharmaceutical dosage form with rapid release of active ingredient for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of arterial and / or venous thromboembolic disorders.
  • Another object of the present invention is the use of the solid, orally administered pharmaceutical dosage form according to the invention with rapid release of active ingredient containing amorphous active ingredient (I) for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of arterial and / or venous thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina Pectoris (including unstable angina), reocclusion and restenosis following angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis.
  • diseases in particular of arterial and / or venous thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina Pectoris (including unstable angina), reocclusion and restenosis following angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep venous thrombo
  • the compounds according to the invention are very particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of acute coronary syndrome (ACS), venous thromboembolism, venous thrombosis, in particular in deep leg veins and renal veins, pulmonary embolisms, stroke and / or thrombosis prophylaxis in the context of surgical interventions, in particular in the context surgical intervention in patients who have cancer.
  • ACS acute coronary syndrome
  • venous thromboembolism venous thrombosis
  • venous thrombosis in particular in deep leg veins and renal veins
  • pulmonary embolisms pulmonary embolisms
  • stroke and / or thrombosis prophylaxis in the context of surgical interventions, in particular in the context surgical intervention in patients who have cancer.
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of arterial and / or venous thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke , transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolisms or deep venous thrombosis.
  • diseases in particular of arterial and / or venous thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke , transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolisms or deep venous thrombosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of acute coronary syndrome (ACS), venous thromboembolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, pulmonary embolism, stroke and / or thrombosis prophylaxis in the context of surgical procedures, especially in Surgical intervention framework in patients suffering from cancer by administering a solid, orally administrable, active ingredient (I) amorphous form pharmaceutical formulation of the invention with rapid release of active ingredient.
  • ACS acute coronary syndrome
  • I active ingredient
  • the present invention further provides the solid, orally administrable pharmaceutical dosage forms with rapid release of active substance, containing amorphous active substance (I) for use in a method for the prophylaxis, secondary prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of arterial and / or venous thromboembolic diseases, such as Myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusion and restenosis following angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis.
  • diseases in particular of arterial and / or venous thromboembolic diseases, such as Myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusion and restenosis following angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep venous
  • the present invention further provides the solid, orally administrable pharmaceutical dosage forms of the invention with rapid release of active ingredient, containing amorphous active ingredient (I) for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of acute coronary syndrome (ACS), venous thromboembolism, venous thrombosis, in particular deep veins of the leg and renal veins, pulmonary embolism, stroke and / or thrombosis prophylaxis in the context of surgical interventions, in particular in the context of surgical interventions in patients who have cancer.
  • ACS acute coronary syndrome
  • the present invention is a process for preparing a solid, orally administrable pharmaceutical dosage form containing active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total weight of the formulation, characterized in that Loosening method, a drug containing the active ingredient (I) in amorphous form containing solid dispersion is prepared.
  • the present invention is a process for preparing a solid, orally applicable pharmaceutical dosage form containing active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total weight of the formulation, characterized in that
  • the present invention is a process for preparing a solid, orally administrable pharmaceutical dosage form comprising active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total mass of the formulation, characterized in that (a) First, using the Lendermethode a solid active ingredient (I) containing in amorphous form is prepared, which then optionally ground
  • the present invention is a solid, orally administered pharmaceutical dosage forms with rapid release drug containing active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total weight of the formulation, characterized in that it is prepared in that a solid dispersion containing the active substance (I) in amorphous form is produced by means of the solvent method.
  • the present invention is a solid, orally administered pharmaceutical dosage forms with rapid release drug containing active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total weight of the formulation, characterized in that it is prepared by doing
  • the present invention is a solid, orally administered pharmaceutical dosage forms with rapid release drug containing active ingredient (I) in amorphous form in an amount of active ingredient (I) of> 2% based on the total weight of the formulation, characterized in that it is prepared by doing
  • the dosage form is tested with apparatus 2 (paddle).
  • the speed of rotation of the stirrer is 50-100 rpm (revolutions per minute) in 900 ml of phosphate buffer pH 6.8.
  • the release criterion is fulfilled when all 6 test specimens have released at least 80% active substance (I) into the release medium after a test period of 2 hours.
  • This method is used for fast-release tablets in which the tablet dose is ⁇ 100 mg to ensure sinking conditions in the release medium.
  • sink conditions is meant the 3-fold volume of release media needed to make a saturated solution with the amount of drug contained in the tablet.
  • the resulting tablet can then be coated with a varnish:
  • Lacquer 10 mg Preparation: Active substance (I) and polyvinylpyrrolidone are dissolved in the organic solvent mixture consisting of acetone and ethanol (80:20). The solution thus prepared is called Granulierwhikeit sprayed as part of a fluidized bed granulation on the template of microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium. After drying and sieving (0.8 mm mesh size) of the resulting granules, croscarmellose sodium and magnesium stearate are added successively and mixed in each case. The thus obtained ready-to-press mixture is compressed into tablets of 12 mm diameter (12x6wr5 + 2) and a breaking strength of 25 to 80 N. The subsequent coating of the tablets is carried out with titanium dioxide and iron oxide, which are suspended in an aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose and talc.
  • Example Formulation 2 An acetone-ethanol mixture (80:20) containing active ingredient (I) in amorphous form and polyvinylpyrrolidone in the ratio 1: 3 resulting in granules (solid dispersion) of the following composition:
  • Croscarmellose Sodium 125 mg The resulting granules are then processed into a tablet of the following composition:
  • the resulting tablet can then be coated with a varnish:
  • Croscarmellose Sodium 30 mg The resulting granules are then processed into a tablet of the following composition:
  • the resulting tablet can then be coated with a varnish:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare, (2-{[(1S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-fluorethyl]amino}-7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl)[(2S,5S)-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-morpholin-4-yl]methanon (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare, (2-{ [(llS)-l-(3-Chlorphenyl)-2- fluorethyl]amino }-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl)[(2lS,,5lS)-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl- morpholin-4-yl]methanon (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen. (2- { [( 1 S)- 1 -(3-Chlorphenyl)-2-fluorethyl] amino } -7-methoxy- 1 ,3-benzoxazol-5-yl) [(2S,5S)-5-(2- hydroxyethyl)-2-methyl-morpholin-4-yl]methanon mit der folgenden Formel (I)
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ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors IIa, der zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden kann. Wenn im Folgenden vom Wirkstoff (I) die Rede ist, so ist dabei die amorphe Form von (2-{ [(llS')-l-(3-Chlorphenyl)-2-fluorethyl]amino}-7-methoxy-l,3- benzoxazol-5-yl)[(2lS',5lS')-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-morpholin-4-yl]methanon (I) sowie die jeweiligen Hydrate und/oder Solvate mit umfasst.
Bei der Formulierungsentwicklung sind die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften des Wirkstoffes (I) zu berücksichtigen. Der Wirkstoff (I) liegt in amorpher Form vor. Er zeigt eine geringe Wasserlöslichkeit (ca. 230 mg/L; 25 °C). In organischen Lösemitteln wird eine höhere Löslichkeit beobachtet (z.B. in Ethanol > lOOOmg/100 mL, in Aceton > 3000 mg/mL). Der Wirkstoff (I) ist hygroskopisch.
Ziel der Entwicklung war es daher, eine geeignete Formulierung für den Wirkstoff (I) in amorpher Form zu identifizieren, wobei die Formulierung eine gute Freisetzungsrate und eine gute Bio Verfügbarkeit des Wirkstoffes (I) aufweist. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass pharmazeutische Darreichungsformen die nach der Lösemethode hergestellt werden, den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthalten und eine gute Freisetzungsrate und eine gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes (I) aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste, oral applizierbare pharmazeutische Dar- reichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend (2-{ [(llS)-l-(3-Chlorphenyl)-2- fluorethyl]amino }-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl)[(2lS,,5lS)-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl- morpholin-4-yl]methanon (I), dadurch gekennzeichnet, dass
(a) sie Wirkstoff (I) in amorpher Form enthalten und
(b) dass 80% des Wirkstoffes (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP- Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50-100 UpM) freigesetzt werden.
Die freizusetzende Menge von 80% des Wirkstoffes (I) bezieht sich auf die in der Darreichungsform enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I).
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch das Vorliegen des Wirkstoffes (I) in amorpher Form eine schnelle Freisetzungsrate des Wirkstoffes (I) erreicht. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, bevorzugt in einer Konzentration von 5 bis 50% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 5 bis 30% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen kann die amorphe Form von (2- { [( IS)- 1 -(3-Chlorphenyl)-2-fluorethyl]amino } -7-methoxy- 1 ,3-benzoxazol-5- yl)[(2lS,,5lS)-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-morpholin-4-yl]methanon (I) sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate eingesetzt werden.
Zur Amorphisierung von Wirkstoffen und zur Erzeugung bzw. zur Stabilisierung dieser Wirkstoffformen in Formulierungen sind verschiedene pharmazeutisch geeignete Herstellmethoden möglich. Häufig werden die Lösemethode, das Schmelz verfahren oder eine Kombination dieser beiden Verfahren eingesetzt [Chiou, W.L.; Riegelman, S., „Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharmaceutical Sciences 60 (1971), 1281- 1302; Ford, J. L.,„The Current Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N.,„Poorly Water-soluble Drugs for Oral Delivery - A Challenge for Pharmaceutical Development, Part ΠΙ: Drug delivery Systems containing the drug molecularly dispersed / Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591]. Diese Herstellverfahren resultieren in einem als "feste Dispersion" bezeichneten Zustand des Wirkstoffs in der pharmazeutischen Darreichungsform. Im Folgenden werden die unterschiedlichen Arten„fester Dispersionen" wie feste Lösungen, glasartige Lösungen, glasartige Suspensionen, amorphe Fällungen in einem kristallinen Träger, Eutektika oder Monotektika, Wirkstoffkomplexe und Kombinationen der selbigen auf den Begriff„feste Dispersion" bezogen.
Neben Substanzen aus dem Polymerbereich ist auch für eine Reihe niedermolekularer, normalerweise kristallin vorliegender Substanzen ein amorpher Zustand beobachtet worden. So neigen auch manche Wirkstoffe beim raschen Abkühlen ihrer Schmelze oder beim Trocknen dazu, glasartig zu erstarren. Ebenfalls kann starke mechanische Beanspruchung, wie sie z.B. beim Vermählen auftritt, zu Amorphisierung führen. Dieser amorphe Zustand ist als nicht stabil bzw. nur metastabil zu bezeichnen. Daher kann es im Verlaufe weiterer Verarbeitung zu Rekristallisationserscheinungen kommen. Die Eigenschaften, wie z.B. mechanisches Verhalten, Hygroskopizität und Löslichkeit des amorphen Stoffes unterscheiden sich erheblich von denen der kristallinen Substanz. Verständlicherweise kann dies zu erheblichen Veränderungen der Produkteigenschaften einer pharmazeutischen Zubereitung führen. [Rudolf Voigt, „Pharmazeutische Technologie", 2006, S:29-30, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, ISBN 3- 7692-3511-8]
Zur Gewährleistung einer einheitlichen und gleichbleibenden Qualität des pharmazeutischen Produktes, auch über den langen Zeitraum des Inverkehrbringens und vorrätig Haltens hinaus, ist der amorphe Zustand des Wirkstoffs in der pharmazeutischen Zubereitung zu stabilisieren. Hier finden die gleichen pharmazeutischen Herstellmethoden Anwendung wie zur Amorphisierung ursprünglich kristalliner Wirkstoffe. Häufig werden die Lösemethode, das Schmelzverfahren oder eine Kombination dieser beiden Verfahren eingesetzt [Chiou, W.L.; Riegelman, S., „Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharmaceutical Sciences
60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L.,„The Current Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv.
61 (1986), 69-88; Rasenack, N.,„Poorly Water-soluble Drugs for Oral Delivery - A Challenge for Pharmaceutical Development, Part ΙΠ: Drug delivery Systems containing the drug molecularly dispersed / Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591].
Wirkstoffe können auch gleichzeitig amorphe und kristalline Bereiche aufweisen. Hier wäre ebenfalls der einheitlich amorphe Zustand mittels der beschriebenen Verfahren und aus den aufgeführten Qualitätssicherungsgründen zu stabilisieren. Wenn vom Wirkstoff (I) in amorpher Form die Rede ist, so ist damit gemeint, dass der Wirkstoff (I) zu > 95% in amorpher Form vorliegt.
Eine pharmazeutische Darreichungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus einer festen Dispersion, die den Wirkstoff (I) sowie eine pharmazeutisch akzeptable Matrix und gegebenenfalls ein Trägermaterial enthält.
Der Begriff "Matrix" oder "Matrixbildner", wie in der vorliegenden Erfindung benutzt, bezieht sich sowohl auf polymere als auch nicht-polymere Hilfsstoffe und Kombinationen aus diesen, geeignet den Wirkstoff (I) zu lösen oder zu dispergieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Matrix aus einem pharmazeutisch akzeptablen Polymer, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon,
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat copolymer, Crospovidon, Polyalkylenglycole (z.B.
Polyethylenglycol), Polyethylenoxid, Poloxamer, Hydroxyalkylcellulosen (z.B.
Hydroxypropylcellulose), Hydroxyalkylmethylcellulosen (z.B. Hydroxypropylmethyl cellulose),
Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Cellulosesuccinate (z.B. Celluloseacetatesuccinate und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat), Cellulosephthalate
(z.B. Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), Polymethacrylate (z.B.
Eudragit® Typen), Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate,
Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Vinylalkohol/Vinylacetat copolymer, Xanthangummi,
Galactomannane, Carrageenan, Chitosan, Chitin, Alginsäure und deren Salze, Polylactide, Dextrine, Stärke und Stärkederivate, Proteine und Kombinationen aus den genannten pharmazeutisch akzeptablen Polymeren.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stammt mindestens eine der als Matrixbildner in der festen Dispersion eingesetzten Substanzen aus der Gruppe: Polyvinylpyrrolidon, Copovidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol und Polyethylenoxid.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dient Polyvinylpyrrolidon als Matrixbildner.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind der Wirkstoff (I) und Polyvinylpyrrolidon als Matrixbildner im Masseverhältnis 1 :0,5 bis 1 :20, besonders bevorzugt 1 :2 bis 1 :5 enthalten. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform bestehend aus einer festen Dispersion, bei der die Matrix einen Zucker und/oder Zuckeralkohol und/oder Cyclodextrin, wie z.B. Sucrose, Lactose, Fructose, Maltose, Raffinose, Sorbitol, Lactitol, Mannitol, Maltitol, Erythritol, Threitol, Adonitol, Arabitol, Xylitol, Dulcitol, Inositol, Trehalose, Isomalt, Inulin, Maltodextrin, ß -Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß -cyclodextrin, Sulfobutylethercyclodextrin, oder Kombinationen der selbigen enthält.
Für die Matrixbildung der festen Dispersion können weitere geeignete Hilfsstoffe ergänzt werden, dies sind beispielsweise Alkohole, organische Säuren, organische Basen, Salze, Aminosäuren, Peptide, Phospholipide, Lipide (z.B. Mono-, Di- und Triglyceride), Fettsäuren, Fettalkohole, Wachse, Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyglycolisierte Glyceride, Sucroseester, Harnstoff und Kombinationen der selbigen.
Die feste Dispersion, bestehend aus mindestens dem Wirkstoff (I) und einer Matrix, kann einige zusätzliche, pharmazeutisch akzeptable Inhaltsstoffe enthalten, wie z.B. Trägermaterialien, oberflächenaktive Substanzen, Füllstoffe, Zerfallshilfsmittel, Adsorbantien, Rekristallisationsinhibitoren, Weichmacher, Entschäumer, Antioxidatien, Antiklebemittel, Schmelzmittel, pH-Wert modifizierende Substanzen, Schmier- und/oder Gleitmittel.
Ein Trägermaterial im Sinn der vorliegenden Erfindung ist ein Hilfsstoff, welcher mit einer Mischung, bestehend aus mindestens der Matrix und dem Wirkstoff (I), während der Herstellung der festen Dispersion, z.B. durch Schmelzextrusion, Schmelzlackierung, Sprühkondensation, Erstarren, Lösemittelverdampfungsprozesse/Lösemethode (z.B. Beschichtung, Lackierung, Granulation) beladen wird und somit ein wesentlicher Bestandteil der festen Dispersion wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die feste Dispersion als Trägermaterial beispielsweise Croscarmellose Natrium, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Stärke, mikrokristalline Cellulose oder eine Kombination der selbigen. Diese Inhaltsstoffe können auch als Zerfallshilfsmittel eingesetzt werden.
Das Trägermaterial bzw. die Kombination von Trägermaterialien kann dabei in einer Konzentration von 5 bis 90% bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise von 10 bis 60% bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die feste Dispersion Polyvinylpyrrolidon als Matrix und Croscarmellose Natrium als Trägermaterial. Γη einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die feste Dispersion Polyvinylpyrrolidon als Matrix, Croscarmellose Natrium und mikrokristalline Cellulose als Trägermaterial.
Die feste Dispersion nach vorliegender Erfindung wird mittels dem Fachmann bekannter Herstellprozesse von festen Dispersionen wie Schmelz/Sinter Technologie, Schmelzextrusion, Schmelzcoating, Sprühkondensation, Erstarren, Lösemittelverdampfungsprozesse/Lösemethode (zB. Gefriertrocknung, Sprühtrocknung, Vakuumtrocknung, Beschichten von Pulvern, Granulen oder Pellets und Wirbelschichtgranulation), Copräzipitation, Prozesse mit überkritischen Flüssigkeiten und elektrostatischer Zentrifugation gefertigt. Die Lösemethode ist der bevorzugte Herstellprozess zur Fertigung der festen Dispersion im Sinne der vorliegenden Erfindungen.
Der Wirkstoff (I) wird über die Lösemethode in dessen amorphen Zustand stabilisiert.
Ein für die Herstellung der festen Dispersion durch Lösemethoden, wie z.B. Sprühtrocknung, Beschichtung und Wirbelschichtgranulation geeignetes Lösemittel kann jeglicher Stoff sein, in dem sich der Wirkstoff (I) löst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Butanol, Ketone wie z.B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, Ester wie z.B. Ethylacetat und Propylacetat, sowie verschiedene weitere Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Toluol, Tetrahydrofuran, zyklische Ether und 1,1,1-Trichlorethan. Schwerflüchtige Lösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid können ebenfalls eingesetzt werden. Mischungen dieser Lösungsmittel, z.B. 20% Ethanol und 80% Aceton, können genauso eingesetzt werden wie Mischungen mit Wasser, sofern der Wirkstoff (I) eine ausreichende Löslichkeit in der Mischung zeigt und gegebenenfalls der Matrixbildner eine ausreichende Löslichkeit in der Mischung zeigt, um den Prozess ausführen zu können. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Lösungsmittel zur Herstellung einer festen Dispersion eine Mischung aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Aceton.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Mischung aus Ethanol und Aceton als Lösungsmittel für die Lösemethode zur Herstellung einer festen Dispersion eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die feste Dispersion homogen, das heißt die Wirkstoffverteilung in der Matrix und im gegebenenfalls vorhandenen Trägermaterial ist homogen. Unter homogen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes (I), der Matrix und des gegebenenfalls vorhandenen Trägermaterials in der festen Dispersion verstanden.
Für den Wirkstoff (I) in amorpher Form ist die Herstellung der festen Dispersion durch die Lösemethode, bei der ein Wirkstoff und gegebenenfalls eingesetzter Matrixbildner wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon gelöst und dann weiterverarbeitet werden, besonders gut geeignet, da der Wirkstoff (I) eine ausreichende Löslichkeit in pharmazeutisch geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Aceton oder Ethanol aufweist.
Der Wirkstoff (I) liegt in der nach der Lösemethode hergestellten festen Dispersion vorzugsweise in einer Konzentration von 2 bis 30% bezogen auf die Gesamtmasse der gelösten Komponenten vor, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 2 bis 20% bezogen auf die Gesamtmasse der gelösten Komponenten, insbesondere in einer Konzentration von 5 bis 15% bezogen auf die Gesamtmasse der gelösten Komponenten.
Die durch die Lösemethode gewonnene den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion kann unterschiedlich weiterverarbeitet werden:
Es kann beispielsweise zerkleinert werden und als Pulver oder Granulat verabreicht werden, gegebenenfalls nach Abfüllung als Sachet oder in Kapseln. Dabei können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden wie beispielsweise Füllstoffe, Fließregulierungsmittel, Adsorbentien, Netzmittel, Aromen und Farbstoffe. Weiterhin kann die den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion zu Tablettenformulierungen weiterverarbeitet werden. Dazu kann es geschnitten, gemahlen und mit üblichen Tablettierhilfsstoffen wie Füllstoffen und Trockenbindemitteln (beispielsweise Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Magnesiumtrisilikat, Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Laktose, Dextrose, Maltose, Saccharose, Glucose, Fructose oder Maltodextrine), Zerfallsförderern/Sprengmittel (beispielsweise Carboxymethylcellulose, Croscarmellose (quervernetzte Carboxymethylcellulose), Crospovidone (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), L- HPC (niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose), Natriumcarboxy-methylstärke, Natriumglykolat der Kartoffelstärke, partiell hydrolysierte Stärke, Weizenstärke, Maisstärke, Reisstärke oder Kartoffelstärke), Schmier-, Gleit- und Fließregulierungsmitteln wie Fumarsäure, Staearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, höhermolekulare Fettalkohole, Polyethylenglykole, Stärke (Weizen-, Reis,- Mais- oder Kartoffelstärke), Talkum, hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat oder Calciumsilikat, Adsorbentien, Aromen und Farbstoffen gemischt, zu Tabletten gepresst und diese gegebenenfalls anschließend noch lackiert werden.
Bevorzugt sind Tabletten, insbesondere den Wirkstoff (I) schnell freisetzende Tabletten.
Geeignete Materialien für einen Lichtschutz- und/oder Farblack sind beispielsweise Polymere wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Weichmachern wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol und Pigmenten wie beispielsweise Titandioxid oder Eisenoxiden, wie Eisenoxid gelb oder Eisenoxid rot. Der Lack kann weiterhin Talkum und/oder Lecithin enthalten.
Der Lack kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben: Polyvinylalkohol, Talkum, Polyethylenglykol, Lecithin, Eisenoxid gelb, Eisenoxid rot und Titandioxid.
Weiterhin kann der Lack beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben:
1,25 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,25 mg Talkum, 0,05 mg Eisenoxid gelb und 0,95 mg Titandioxid oder 1,50 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,50 mg Polyethylenglykol und 0,50 mg Titandioxid.
Bei den Tabletten handelt es sich vorzugsweise um schnell zerfallende Tabletten mit einer Zerfallszeit von maximal 30 Minuten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablettenformulierung, wobei mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird, welche dann gegebenenfalls gemahlen, mit weiteren dem Fachmann bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt und in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden oder mit den üblichen Tablettierhilfsstoffen gemischt und anschließend vorzugsweise mittels Direkttablettierung zu Tabletten gepresst wird, die abschließend mit einem Lack überzogen werden können. Die feste Dispersion kann vor der Weiterverarbeitung gegebenenfalls gemahlen, anderweitig zerkleinert, gesiebt oder gesichtet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von (2-{ [(lS)-l-(3- Chlorphenyl)-2-fluorethyl] amino } -7-methoxy- 1 ,3-benzoxazol-5-yl) [(2S,5S)-5-(2-hydroxyefhyl)-2- methyl-morpholin-4-yl]methanon (I) zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße feste, oral applizierbare, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend amorphen Wirkstoff (I) zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen. Ganz besonders eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Koronarsyndrom (ACS), venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, Lungenembolien, Schlaganfall und/oder Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, insbesondere im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Koronarsyndrom (ACS), venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, Lungenembolien, Schlaganfall und/oder Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, insbesondere im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend amorphen Wirkstoff (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend amorphen Wirkstoff (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Koronarsyndrom (ACS), venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, Lungenembolien, Schlaganfall und/oder Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, insbesondere im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zunächst mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird, welche dann gegebenenfalls gemahlen (b) und dann, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter üblicher Tablettierhilfsstoffe, in die pharmazeutische Darreichungsform überführt wird. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass (a) zunächst mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird, welche dann gegebenenfalls gemahlen
(b) und dann, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter üblicher Tablettierhilfsstoffe, in die pharmazeutische Darreichungsform überführt wird, und wobei aus der pharmazeutischen Darreichungsform betreffend 6 Prüfkörper nach 2 Stunden mindestens 80% Wirkstoff (I) pro Prüfkörper gemäß der Freisetzungsmethode des Europäischen Arzneibuchs mit Apparatur 2 (Paddle) in das Freisetzungsmedium abgegeben werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie hergestellt wird indem mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie hergestellt wird indem
(a) zunächst mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird, welche dann gegebenenfalls gemahlen
(b) und dann, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter üblicher Tablettierhilfsstoffe, in die pharmazeutische Darreichungsform überführt wird. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie hergestellt wird indem
(a) zunächst mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird, welche dann gegebenenfalls gemahlen (b) und dann, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter üblicher Tablettierhilfsstoffe, in die pharmazeutische Darreichungsform überführt wird, und wobei aus der pharmazeutischen Darreichungsform betreffend 6 Prüfkörper nach 2 Stunden mindestens 80% Wirkstoff (I) pro Prüfkörper gemäß der Freisetzungsmethode des Europäischen Arzneibuchs mit Apparatur 2 (Paddle) in das Freisetzungsmedium abgegeben werden.
Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Experimenteller Teil
1. Freisetzungsmethode
Gemäß Europäischem Arzneibuch, 6. Ausgabe, Grundwerk 2008 wird die Arzneiform mit Apparatur 2 (Paddle) geprüft. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers liegt bei 50-100 UpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 ml Phosphatpuffer pH 6,8. Das Freisetzungskriterium ist dann erfüllt, wenn alle 6 Prüfkörper nach einem Untersuchungszeitraum von 2 Stunden mindestens 80% Wirkstoff (I) in das Freisetzungsmedium abgegeben haben. Diese Methode findet für schnell freisetzende Tabletten Verwendung, bei denen die Tablettendosis < 100 mg beträgt, um sink- Bedingungen im Freisetzungsmedium zu gewährleisten. Unter Sink-Bedingungen wird das 3-fache Freisetzungsmedien- Volumen verstanden, welches benötigt würde, um mit der in der Tablette enthaltenen Wirkstoffmenge eine gesättigte Lösung herzustellen.
Beispielformulierung 1
Ein Aceton-Ethanol Gemisch (80:20) enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1:3 resultierend in Granulat (feste Dispersion) folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff (I) 25 mg
Polyvinylpyrrolidon 75 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Croscarmellose Natrium 50 mg
Das erhaltene Granulat wird anschließend zu einer Tablette folgender Zusammensetzung weiterverarbeitet :
Granulat 200 mg
Croscarmellose Natrium 23,2 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg
Die erhaltene Tablette kann anschließend mit einem Lack überzogen werden:
Lack 10 mg Herstellung: Wirkstoff (I) und Polyvinylpyrrolidon werden im organischen Lösungsmittelgemisch bestehend aus Aceton und Ethanol (80:20) gelöst. Die so hergestellte Lösung wird als Granulierflüssigkeit im Rahmen einer Wirbelschichtgranulation auf die Vorlage aus mikrokristalliner Cellulose und Croscarmellose Natrium aufgesprüht. Nach Trocknung und Siebung (0.8 mm Maschenweite) des entstandenen Granulates werden nacheinander Croscarmellose Natrium und Magnesiumstearat zugegeben und jeweils gemischt. Die so erhaltene pressfertige Mischung wird zu Tabletten mit 12 mm Durchmesser (12x6wr5+2) und einer Bruchfestigkeit von 25 bis 80 N verpresst. Die anschließende Lackierung der Tabletten erfolgt mit Titandioxid und Eisenoxid, die in einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Talkum suspendiert sind.
Beispielformulierung 2 Ein Aceton-Ethanol Gemisch (80:20) enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1:3 resultierend in Granulat (feste Dispersion) folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff (I) 25 mg
Polyvinylpyrrolidon 75 mg
Mikrokristalline Cellulose 50 mg
Croscarmellose Natrium 50 mg
Das erhaltene Granulat wird anschließend zu einer Tablette folgender Zusammensetzung weiterverarbeitet :
Granulat 200 mg
Croscarmellose Natrium 51,6 mg
Hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid 1,3 mg
Magnesiumstearat 2,1 mg Die erhaltene Tablette kann anschließend mit einem Lack überzogen werden:
Lack 10 mg
Herstellung: Wirkstoff (I) und Polyvinylpyrrolidon werden im organischen Lösungsmittelgemisch bestehend aus Aceton und Ethanol (80:20) gelöst. Die so hergestellte Lösung wird als Granulierflüssigkeit im Rahmen einer Wirbelschichtgranulation auf die Vorlage aus mikrokri- stalliner Cellulose und Croscarmellose Natrium aufgesprüht. Nach Trocknung und Siebung (0.8 mm Maschenweite) des entstandenen Granulates werden nacheinander Croscarmellose Natrium, hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid und Magnesiumstearat zugegeben und jeweils gemischt. Die so erhaltene pressfertige Mischung wird zu Tabletten mit 12 mm Durchmesser (12x6wr5+2) und einer Bruchfestigkeit von 25 bis 80 N verpresst. Die anschließende Lackierung der Tabletten erfolgt mit Titandioxid und Eisenoxid, die in einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Talkum suspendiert sind.
Beispielformulierung 3
Ein Aceton-Ethanol Gemisch (80:20) enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1:3 resultierend in Granulat (feste Dispersion) folgender Zusammensetzung: Wirkstoff (I) 25 mg
Polyvinylpyrrolidon 75 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Croscarmellose Natrium 125 mg Das erhaltene Granulat wird anschließend zu einer Tablette folgender Zusammensetzung weiterverarbeitet :
Granulat 325 mg
Croscarmellose Natrium 35,1 mg
Hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid 1,9 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Die erhaltene Tablette kann anschließend mit einem Lack überzogen werden:
Lack 10 mg
Herstellung: Wirkstoff (I) und Polyvinylpyrrolidon werden im organischen Lösungsmittelgemisch bestehend aus Aceton und Ethanol (80:20) gelöst. Die so hergestellte Lösung wird als Granulierflüssigkeit im Rahmen einer Wirbelschichtgranulation auf die Vorlage aus mikrokristalliner Cellulose und Croscarmellose Natrium aufgesprüht. Nach Trocknung und Siebung (0.8 mm Maschenweite) des entstandenen Granulates werden nacheinander Croscarmellose Natrium, hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid und Magnesiumstearat zugegeben und jeweils gemischt. Die so erhaltene pressfertige Mischung wird zu Tabletten mit 14 mm Durchmesser (14x7wr6+2) und einer Bruchfestigkeit von 25 bis 80 N verpresst. Die anschließende Lackierung der Tabletten erfolgt zum Beispiel mit Titandioxid und Eisenoxid, die in einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Talkum suspendiert sind.
Beispielformulierung 4
Ein Aceton-Ethanol Gemisch (80:20) enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1:3 resultierend in Granulat (feste Dispersion) folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff (I) 5 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Mikrokristalline Cellulose 30 mg
Croscarmellose Natrium 15 mg
Das erhaltene Granulat wird anschließend zu einer Tablette folgender Zusammensetzung weiterverarbeitet :
Granulat 65 mg
Mikrokristalline Cellulose 10,225 mg
Croscarmellose Natrium 8,5 mg
Hochdisperses (kolloidales) Sihciumdioxid 0,425 mg
Magnesiumstearat 0,85 mg Die erhaltene Tablette kann anschließend mit einem Lack überzogen werden:
Lack 2,5 mg
Herstellung: Wirkstoff (I) und Polyvinylpyrrolidon werden im organischen Lösungsmittelgemisch bestehend aus Aceton und Ethanol (80:20) gelöst. Die so hergestellte Lösung wird als Granulierflüssigkeit im Rahmen einer Wirbelschichtgranulation auf die Vorlage aus mikrokri- stalliner Cellulose und Croscarmellose Natrium aufgesprüht. Nach Trocknung und Siebung (0.8 mm Maschenweite) des entstandenen Granulates werden nacheinander mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose Natrium, hochdisperses (kolloidales) Sihciumdioxid und Magnesiumstearat zugegeben und jeweils gemischt. Die so erhaltene pressfertige Mischung wird zu Tabletten mit 6 mm Durchmesser und einer Bruchfestigkeit von 50 bis 120 N verpresst. Die anschließende Lackierung der Tabletten erfolgt mit Titandioxid und Eisenoxid gelb, wobei die Pigmente zuvor mit Talkum in einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose suspendiert werden. Beispielformulierung 5
Ein Aceton-Ethanol Gemisch (80:20) enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 1:3 resultierend in Granulat (feste Dispersion) folgender Zusammensetzung: Wirkstoff (I) 5 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Mikrokristalline Cellulose 25 mg
Croscarmellose Natrium 30 mg Das erhaltene Granulat wird anschließend zu einer Tablette folgender Zusammensetzung weiterverarbeitet :
Granulat 75 mg
Croscarmellose Natrium 8,875 mg
Hochdisperses (kolloidales) Sihciumdioxid 0,425 mg
Magnesiumstearat 0,70 mg
Die erhaltene Tablette kann anschließend mit einem Lack überzogen werden:
Lack 2,5 mg
Herstellung: Wirkstoff (I) und Polyvinylpyrrolidon werden im organischen Lösungsmittelgemisch bestehend aus Aceton und Ethanol (80:20) gelöst. Die so hergestellte Lösung wird als Granulierflüssigkeit im Rahmen einer Wirbelschichtgranulation auf die Vorlage aus mikrokristalliner Cellulose und Croscarmellose Natrium aufgesprüht. Nach Trocknung und Siebung (0.8 mm Maschenweite) des entstandenen Granulates werden nacheinander mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose Natrium, hochdisperses (kolloidales) Sihciumdioxid und Magnesiumstearat zugegeben und jeweils gemischt. Die so erhaltene pressfertige Mischung wird zu Tabletten mit 6 mm Durchmesser und einer Bruchfestigkeit von 50 bis 120 N verpresst. Die anschließende Lackierung der Tabletten erfolgt mit Titandioxid und Eisenoxid gelb, wobei die Pigmente zuvor mit Talkum in einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose suspendiert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend (2- { [( 1 S)- 1 -(3-Chlorphenyl)-2-fluorethyl] amino } -7- methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl)[(2lS',5lS')-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-morpholin-4- yl]methanon (I), dadurch gekennzeichnet, dass
(a) sie Wirkstoff (I) in amorpher Form enthält und
(b) dass 80% des Wirkstoffes (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50-100 UpM) freigesetzt werden.
2. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (I) über eine Lösemethode in dessen amorphen Zustand stabilisiert wird.
3. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Matrixbildner zugesetzt werden und der Wirkstoff (I) in der nach der Lösemethode vorliegenden festen Dispersion in einer Konzentration von 2 bis 30 % bezogen auf die Gesamtmasse der gelösten Komponenten vorliegt.
4. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixbildner sowohl polymere als auch nicht-polymere Hilfsstoffe und Kombinationen aus diesen sind, geeignet den Wirkstoff (I) zu lösen oder zu dispergieren.
5. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Polyvinylpyrrolidon als Matrixbildner eingesetzt wird.
6. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Dispersion als Trägermaterial Croscarmellose Natrium, Natriumstärkeglykolat, Crospovidon, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Stärke, mikrokristalline Cellulose oder eine Kombination derselben enthält.
7. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Dispersion homogen ist.
8. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form eines Pulvers, Granulates, Sachets, einer Kapsel oder einer Tablette.
9. Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge an Wirkstoff (I) von > 2% bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zunächst mit Hilfe der Lösemethode eine den Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Dispersion hergestellt wird, welche dann gegebenenfalls gemahlen
(b) und dann, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter üblicher Tablettierhilfsstoffe, in die pharmazeutische Darreichungsform überführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel zur Herstellung der festen Dispersion eine Mischung aus zwei oder mehreren Lösemitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Aceton ist.
Pharmazeutische Darreichungsform hergestellt gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11.
Arzneimittel, enthaltend eine pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 12.
Verwendung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 12, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 12 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Koronarsyndrom (ACS), venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, Lungenembolien, Schlaganfall und/oder Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, insbesondere im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben.
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WO2007140982A1 (de) * 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Healthcare Ag Substituierte benzoxazole
WO2014195231A1 (de) * 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole

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