WO2015125941A1 - 眼疾患治療剤、そのスクリーニング方法または網膜色素上皮細胞移植に伴う拒絶反応の予測方法 - Google Patents
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Definitions
- An object of the present invention is to provide an eye disease therapeutic agent, a screening method for an eye disease therapeutic agent, and the like. Furthermore, another object of the present invention is to provide a method for predicting immune rejection associated with retinal pigment epithelial cell transplantation into a patient with an eye disease.
- the therapeutic agent of the present invention may be transplanted directly to a target site in a state where cells are dispersed.
- the number of times of transplantation is determined according to the guidelines as in the case of the sheet, and the period of transplantation is determined as appropriate as in the case of the sheet.
- Example 1 Add 1 ⁇ g / ml of anti-CD3 antibody to the CD4 positive T cell suspension (TLHD-1 and TLHD-2) obtained in Preparation Example 2 in a 96-well plate, and add to the wells at a concentration of 5 ⁇ 10 5 cells / well. Dispensed. To each well, add the 454E2-iPS-derived RPE cells obtained in Preparation Example 1 at three concentrations, 1 x 10 3 / well, 5 x 10 3 / well, and 1 x 10 4 / well, and add no additives. Cultured as a control. After culturing for 48 hours, the culture supernatant was collected, and the concentration of IFN- ⁇ in the culture supernatant was measured using ELISA. The results are shown in FIG.
- the 454E2-iPS-derived RPE cells can be used as a therapeutic agent for eye diseases for patients having the same HLA haplotype as that of subject TLHD-6 or subject TLHD-6 and having the same allele.
- Example 10 (Prediction test) As the iPS-derived RPE cells in Example 8, the healthy monkey A-iPS-derived RPE cells obtained in Preparation Example 3 (MHC tridentate homozygote) or the disease model monkey C-iPS-derived RPE cells at a concentration of 1 ⁇ 10 4 / well.
- the production method of IFN- ⁇ is measured in the same manner as in Example 8 except for the points used in 1.
- the same method as described above was used except that a suspension of CD8 positive T cells (monkey disease model C) was used instead of CD4 positive T cells, and the production of granzyme B was measured instead of IFN- ⁇ .
- the production amounts of IFN- ⁇ and granzyme B are both suppressed relative to the control.
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Abstract
Description
本発明者は、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
[1]HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞を含有してなる、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者のための、眼疾患治療剤。
[2]移植後の免疫拒絶反応を抑制する、[1]に記載の剤。
[3]網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、[1]または[2]に記載の剤。
[4]多能性幹細胞がiPS細胞である、[3]に記載の剤。
[5]眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、[1]~[4]のいずれか一つに記載の剤。
[6]眼疾患患者に対する眼疾患治療剤を選択する方法であって、
(イ)患者由来T細胞のHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型を調べる工程、
(ロ)工程(イ)で判明した各遺伝子座におけるアレルと一致するアレルを有する網膜色素上皮細胞を選択する工程
を含む、方法。
[7]工程(ロ)における網膜色素上皮細胞が有するHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である、[6]に記載の方法。
[8]眼疾患患者に対する眼疾患治療剤を選択する方法であって、
(1)患者由来T細胞を、網膜色素上皮細胞と接触培養する工程、
(2)工程(1)の培養上清中に分泌された炎症性サイトカイン濃度を測定する工程、および
(3)工程(2)における炎症性サイトカイン濃度が患者由来T細胞を単独で培養した培養上清中の炎症性サイトカイン濃度と同程度、あるいはそれ以下である場合に、当該網膜色素上皮細胞を当該患者に対する眼疾患治療剤の有効成分として用いることができると判定する工程、
を含む、方法。
[9]当該網膜色素上皮細胞が有するHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である、[8]に記載の方法。
[10]工程(1)における患者由来T細胞が、抗CD3抗体を用いて活性化されている、[8]または[9]に記載の方法。
[11]工程(1)における患者由来T細胞がCD4陽性であり、工程(2)において測定する炎症性サイトカインがIFN-γである、[8]~[10]のいずれか一つに記載の方法。
[12]工程(1)における患者由来T細胞がCD8陽性であり、工程(2)において測定する炎症性サイトカインがグランザイムBである、[8]~[10]のいずれか一つに記載の方法。
[13]移植用網膜色素上皮細胞を移植する眼疾患患者における拒絶反応を予測するための試験方法であって、
(A) 患者由来T細胞を、当該網膜色素上皮細胞と接触培養する工程、
(B) 工程(A)の培養上清中に分泌された炎症性サイトカイン濃度を測定する工程、および
(C) 工程(B)における炎症性サイトカイン濃度が、患者由来T細胞を単独で培養した培養上清中の炎症性サイトカイン濃度より有意に高い場合に、当該網膜色素上皮細胞に対する拒絶反応を生ずると判定する工程、
を含む、方法。
[14]当該移植用網膜色素上皮細胞が有するHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である、[13]に記載の方法。
[15]工程(A)における患者由来T細胞が、抗CD3抗体を用いて活性化されている、[13]または[14]に記載の方法。
[16]工程(A)における患者由来T細胞がCD4陽性であり、工程(B)において測定する炎症性サイトカインがIFN-γである、[13]~[15]のいずれか一つに記載の方法。
[17]工程(A)における患者由来T細胞がCD8陽性であり、工程(B)において測定する炎症性サイトカインがグランザイムBである、[13]~[15]のいずれか一つに記載の方法。
[18]HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞をシートにして、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者に移植する、眼疾患の治療方法。
[19]網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、[18]に記載の方法。
[20]多能性幹細胞がiPS細胞である、[19]に記載の方法。
[21]眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、[18]~[20]のいずれか一つに記載の方法。
[22]HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞であって、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者の眼疾患の治療に使用するための、網膜色素上皮細胞。
[23]網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、[22]に記載の網膜色素上皮細胞。
[24]多能性幹細胞がiPS細胞である、[23]に記載の網膜色素上皮細胞。
[25]眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、[22]~[24]のいずれか一つに記載の網膜色素上皮細胞。
[26]HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞であって、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者の眼疾患の治療剤を製造するための、網膜色素上皮細胞。
[27]網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、[26]に記載の網膜色素上皮細胞。
[28]多能性幹細胞がiPS細胞である、[27]に記載の網膜色素上皮細胞。
[29]眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、[26]~[28]のいずれか一つに記載の網膜色素上皮細胞。
あるいはHLA-A、HLA-B及びHLA-DRの三遺伝子座における遺伝子型がホモ接合型のRPE細胞は、当該三遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞のアレルと一致した組合せを有する患者用の眼疾患治療剤として用いることができる。
具体的には、本発明の眼疾患治療剤を選択する方法(以下、「本発明の方法(1)」という)は以下の工程を含む:
(イ)患者由来T細胞のHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型を調べる工程、
(ロ)工程(イ)で判明した各遺伝子座におけるアレルと一致するアレルを有する網膜色素上皮細胞を選択する工程。
具体的には、本発明の眼疾患治療剤を選択する方法(以下、「本発明の方法(2)」という)は以下の工程を含む:
(1)患者由来T細胞を、網膜色素上皮細胞と接触培養する工程、
(2)工程(1)の培養上清中に分泌された炎症性サイトカイン濃度を測定する工程、および
(3)工程(2)における炎症性サイトカイン濃度が患者由来T細胞を単独で培養した培養上清中の炎症性サイトカイン濃度と同程度、あるいはそれ以下である場合に、当該網膜色素上皮細胞を当該患者に対する眼疾患治療剤の有効成分として用いることができると判定する工程。
また、本工程において使用される網膜色素上皮細胞について、培養中に網膜色素上皮細胞が増殖することを避けるべく、予め放射線処理してもよい。さらに、培養に用いる網膜色素上皮細胞は、HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型はそれぞれホモ接合型であることが好ましい。
本発明の方法(2)におけるT細胞の由来となる患者の眼疾患は、本発明の治療剤の適用対象となる眼疾患と同一であってよく、網膜色素上皮細胞の調製は、本発明の治療剤に含まれる網膜色素上皮細胞の調製と同一であってよい。
(A) 患者由来T細胞を、当該網膜色素上皮細胞と接触培養する工程、
(B) 工程(A)の培養上清中に分泌された炎症性サイトカイン濃度を測定する工程、および
(C) 工程(B)における炎症性サイトカイン濃度が、患者由来T細胞を単独で培養した培養上清中の炎症性サイトカイン濃度より有意に高い場合に、当該網膜色素上皮細胞に対する拒絶反応を生ずると判定する工程。
iPS細胞として、Nature Methods 8, 409-412 2011に開示されたiPS細胞株454E2あるいは453F2(京都大学より提供)を用い、J Cell Sci (2009)122: 3169-3179に記載の分化誘導方法に準じて、454E2-iPS細胞由来RPE細胞および453F2-iPS細胞由来RPE細胞(両細胞はHLA-A,-B,-DR3遺伝子座における遺伝子型がホモ接合型である)を調製した。
またiPS細胞株として、454E2あるいは453F2に代えて、被験者名TLHD-1のヒト皮膚由来線維芽細胞よりNature (2011) 474: 225-229に記載の方法に準じて樹立されたiPS細胞を用い、同様の方法でTLHD-1-iPS細胞由来RPE細胞を調製した。
ヒト末梢血(被験者名;TLHD-1~TLHD-22)からMACS磁気分離装置を用いてCD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞を分離し、100U/ml rhIL-2 含有RPMI培養液(RPMI 1640 445ml、FBS 50ml、ペニシリン-ストレプトマイシン5ml)に懸濁して各細胞浮遊液を調製した。
実施例1~8に用いた細胞のHLAタイピングを慣用の方法で行った結果を以下の表に示す。調製例2で得られた被験者における各T細胞のHLAタイピング結果を表1-1、1-2に、そして調製例1や他のiPS細胞から誘導したヒトiPS由来RPE細胞のHLAタイピング結果を表2に示した。
また、453F2-iPS細胞由来RPE細胞(HLA-A, HLA-B, HLA-DRの3座ホモ)に対して、被験者名TLHD-1,4,18は2遺伝子座における遺伝子型でアレルが一致しており、被験者名TLHD-6はHLA-Aの1遺伝子座の遺伝子型のみにおいてアレルが一致していた。
カニクイザルの皮膚由来線維芽細胞よりNature (2011) 474: 225-229(GLIS1使用)に記載の方法に準じてiPS細胞を樹立し、J Cell Sci (2009)122: 3169-3179に記載の分化誘導方法に準じて、健常サル(A,B)及び、片眼に網膜光凝固術を施して網膜光凝固斑を形成させることにより作成した疾患モデルサル(C)についてそれぞれサルiPS細胞由来RPE細胞を調製した。
疾患モデルサル(C)末梢血、からMACS磁気分離装置を用いてCD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞を分離し、100U/ml rhIL-2 含有RPMI培養液(RPMI 1640 445ml、FBS 50ml、ペニシリン-ストレプトマイシン5ml)に懸濁して各T細胞浮遊液を調製した。
実施例9、10に用いる細胞のMHCタイピングを慣用の方法で行った。健常サルAはiPS細胞由来RPE細胞(Mafa-A、-B、-DRA、-DRB、-DQA、-DQB、-DPA、-DPB座のうちの3座がホモ)に対して、疾患モデルサル(C)は3座でアレルが一致する。健常サルBのiPS細胞由来RPE細胞は、疾患モデルサル(C)とはMHCすべての遺伝子型が不一致であった。
96穴プレートに、調製例2で得たCD4陽性T細胞浮遊液(TLHD-1およびTLHD-2)に抗CD3抗体を1μg/ml 添加して、5 x 105細胞/wellの濃度でウェルに分注した。各ウェルに、調製例1で得た454E2-iPS由来RPE細胞を3通りの濃度、1 x 103/well、5 x 103/well、1 x 104/wellで加え、無添加の場合をコントロールとして培養した。48時間培養後、培養上清を回収し、培養上清中のIFN-γの濃度をELISAを用いて測定した。結果を図1に示す。
TLHD-1およびTLHD-2のHLA抗原は、454E2-iPS由来RPE細胞のHLA-DR抗原(Class-II)とはハプロタイプが不一致であった。またHLA-A抗原およびHLA-B抗原(Class-I)についてはTLHD-2のHLA-Aのアレルが一致するものの、それ以外のハプロタイプは全て不一致であり、TLHD-1では全て不一致であった(表3)。
T細胞浮遊液として、調製例2で得たCD4陽性T細胞浮遊液(被験者名: TLHD-2, TLHD-3, TLHD-4, TLHD-6, TLHD-7, TLHD-8, TLHD-9)を用い、調製例1で得た454E2-iPS由来RPE細胞を1 x 104/wellの濃度で用いた点以外は実施例1と同様の方法を行い、IFN-γの産生量を測定した。また、T細胞浮遊液及びiPS細胞由来RPE細胞を、共にTLHD-1由来の細胞を用いて、実施例1と同様の方法を行い、IFN-γの産生量を測定した。結果を図2に示す。
従って、自家移植、または454E2-iPS由来RPE細胞を被験者TLHD-6に移植した場合には拒絶反応が生ずる可能性が低いと判定できる。つまりこの454E2-iPS由来RPE細胞は、被験者TLHD-6または被験者TLHD-6と同じHLAハプロタイプを有し、かつアレルも一致する患者用の眼疾患治療剤として用いることができる。
サイトカインの産生が抑制されていたTLHD-6は、454E2-iPS細胞由来RPE細胞のHLA-DRおよびHLA-Bにおいてアレルが一致していた。一方、サイトカイン産生が高かったTLHD-7はHLA-Aにおいてアレルが一致していたが、HLA-DRにおいてアレルは不一致であった。 また、TLHD-8は、454E2-iPS細胞由来RPE細胞とアレルは不一致であった。サイトカイン産生が高かったその他の細胞は、454E2-iPS細胞由来RPE細胞とハプロタイプが不一致であった(表4)。
T細胞浮遊液として、調製例2で得たCD4陽性T細胞浮遊液(TLHD-1)を用い、調製例1で得た454E2-iPS由来RPE細胞に代えて、表2に示すNo.1~3、6~10及びマウス線維芽細胞を1 x 104/wellの濃度で用いた点以外は実施例1と同様の方法を行い、IFN-γの産生量を測定した。結果を図3に示す。
ES由来RPE細胞およびヒト線維芽細胞のHLA-DR抗原に対して、TLHD-1はアレルが一致し、その他はハプロタイプが不一致であった(表5)。
T細胞浮遊液として、調製例2で得たCD4陽性T細胞浮遊液(被験者名:TLHD-1, TLHD-8, TLHD-14, TLHD-21)を用い、調製例1で得た454E2-iPS由来RPE細胞に代えて、表2に表される453F2-iPS由来RPE細胞を用いた以外は同様の実験を行った。結果を図4に示す。
あるいは、実施例1におけるT細胞浮遊液として、調製例2で得たCD8陽性T細胞浮遊液(被験者名:TLHD-1, TLHD-8, TLHD-14, TLHD-22)を用い、調製例1で得た454E2-iPS由来RPE細胞に代えて、表2に表される453F2-iPS由来RPE細胞を用いた以外は同様の実験を行った。結果を図5に示す。
96穴プレートに、調製例2で得たCD4陽性T細胞浮遊液(TLHD-1)に抗CD3抗体を1μg/ml 添加して、5 x 105細胞/wellの濃度でウェルに分注した。各ウェルに、調製例1で得たHLAの3座ホモの454E2-iPS由来RPE細胞を1 x 104/wellの濃度で加え、無添加の場合をコントロールとして培養した。48時間培養後、細胞を回収し、CD4陽性T細胞におけるIL-2、IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-22の産生をFACSを用いてそれぞれ測定した。結果を図6に示す。
その結果、数多くのサイトカインの中でIFN-γだけが、454E2-iPS細胞由来RPE細胞(HLA-A, HLA-B, HLA-DRの3座ホモ)に対して、被験者名TLHD-10のT細胞(HLA-A, HLA-B, HLA-DRの3遺伝子座における遺伝子型の全てでアレルが一致)を用いた場合に発現量が減少した。よって拒絶反応が起こるか否かの指標としては、IFN-γが適切であることがわかった。
調製例2で得たCD8陽性T細胞浮遊液(TLHD-1)に抗CD3抗体を1μg/ml添加して、1 x 105細胞/wellの濃度でウェルに分注した。各ウェルに、調製例1で得たHLAの3座ホモの454E2-iPS由来RPE細胞を1x 104/wellで加え、無添加の場合をコントロールとして培養した。48時間培養後、細胞を回収し、CD8陽性T細胞におけるGranzyme B、Perforin、TNF-αの産生をFACSを用いてそれぞれ測定した。ダブルポジティブの細胞の比率を図8に示す。
この結果、CD8陽性T細胞が産生する細胞傷害性物質は拒絶反応のスクリーニングに用いられることが示唆された。
CD4陽性T細胞に代えてCD8陽性T細胞の浮遊液(被験者名:TLHD-1, TLHD-3)を用い、IFN-γに代えてグランザイムBの産生を測定した点以外は実施例1と同様の方法を行った。結果を図9に示す。
TLHD-1およびTLHD-3のHLA抗原は、454E2-iPS由来RPE細胞のHLA-A抗原、HLA-B抗原ともにハプロタイプ不一致であった(表6)。
CD4陽性T細胞に代えてCD8陽性T細胞の浮遊液(被験者名;TLHD-2,4,5,8,10,12,13,14,16,17,18,19,20)を用い、IFN-γに代えてグランザイムBの産生を測定した点以外は実施例1と同様の方法を行った。結果を図10に示す。
(予測試験)
96穴プレートに、調製例4で得たCD4陽性T細胞浮遊液(サル疾患モデルC)に抗CD3抗体を1μg/ml 添加して、5 x 105細胞/wellの濃度でウェルに分注する。各ウェルに、調製例3で得た健常サルB-iPS由来RPE細胞または疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞を1 x 104/wellで加え、無添加の場合をコントロールとして培養する。48時間培養後、培養上清を回収し、培養上清中のIFN-γの濃度をELISAを用いて測定する。
前述の方法において、CD4陽性T細胞に代えてCD8陽性T細胞の浮遊液(サル疾患モデルC)を用い、IFN-γに代えてグランザイムBの産生を測定した点以外は前述と同様の方法を行う。
健常サルB-iPS由来RPE細胞の場合は、コントロールに対してIFN-γ及びグランザイムBの産生量がともに上昇するのに対し、疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞は、コントロールに対してIFN-γ及びグランザイムBの産生量がともに抑制される。
健常サルB-iPS由来RPE細胞または疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞を、Invest Ophthalmol Vis Sci.1995 Feb;36(2):381-90.に記載の方法に準じて疾患モデルサルCの片眼に移植する。移植後28日目に、眼底写真、及びOCT(Optical coherence tomograph)光干渉断層計を用いて眼底の断面を組織切片のように画像し、網膜の状態を確認する。
健常サルB-iPS由来RPE細胞を用いた他家移植を施した場合には、移植片周囲の線維性変化や蛍光眼底造影検査による蛍光の漏出、OCTでは網膜下の高輝度病変といった明らかな拒絶反応がみられる。疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞を用いた自家移植を施した場合には、このような明らかな拒絶反応は認められず、蛍光眼底造影検査による蛍光の漏出はなく、移植片は生着しており、感覚網膜の菲薄化などの障害は起きない。
(予測試験)
実施例8におけるiPS由来RPE細胞として、調製例3で得た健常サルA-iPS由来RPE細胞(MHCの3座ホモ)または疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞を1 x 104/wellの濃度で用いた点以外は実施例8と同様の方法を行い、IFN-γの産生量を測定する。
前述の方法において、CD4陽性T細胞に代えてCD8陽性T細胞の浮遊液(サル疾患モデルC)を用い、IFN-γに代えてグランザイムBの産生を測定した点以外は前述と同様の方法を行う。
健常サルA-iPS由来RPE細胞及び疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞ともに、コントロールに対してIFN-γ及びグランザイムBの産生量がともに抑制される。
実施例8の移植試験において、iPS由来RPE細胞として、健常サルA-iPS由来RPE細胞(3座ホモ)または疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞を用いた点以外は、実施例8に記載の方法に従い疾患モデルサルCの片眼にiPS由来RPE細胞を移植する。移植後28日目に、眼底写真、及びOCT(Optical coherence tomograph)光干渉断層計を用いて眼底の断面を組織切片のように画像し、網膜の状態を確認する。
健常サルA-iPS由来RPE細胞(3座ホモ)を用いた他家移植を施した場合、疾患モデルサルC-iPS由来RPE細胞を用いた自家移植を施した場合と同様、明らかな拒絶反応は認められず、蛍光眼底造影検査による蛍光の漏出はなく、移植片は生着しており、感覚網膜の菲薄化などの障害は起きない。
本出願は、日本で出願された特願2014-032325(出願日:平成26年2月21日)を基礎としており、その内容はすべて本明細書に包含されるものとする。
Claims (29)
- HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞を含有してなる、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者のための、眼疾患治療剤。
- 移植後の免疫拒絶反応を抑制する、請求項1に記載の剤。
- 網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、請求項1または2に記載の剤。
- 多能性幹細胞がiPS細胞である、請求項3に記載の剤。
- 眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、請求項1~4のいずれか一項に記載の剤。
- 眼疾患患者に対する眼疾患治療剤を選択する方法であって、
(イ)患者由来T細胞のHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型を調べる工程、
(ロ)工程(イ)で判明した各遺伝子座におけるアレルと一致するアレルを有する網膜色素上皮細胞を選択する工程、
を含む、方法。 - 工程(ロ)における網膜色素上皮細胞が有するHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である、請求項6に記載の方法。
- 眼疾患患者に対する眼疾患治療剤を選択する方法であって、
(1)患者由来T細胞を、網膜色素上皮細胞と接触培養する工程、
(2)工程(1)の培養上清中に分泌された炎症性サイトカイン濃度を測定する工程、および
(3)工程(2)における炎症性サイトカイン濃度が患者由来T細胞を単独で培養した培養上清中の炎症性サイトカイン濃度と同程度、あるいはそれ以下である場合に、当該網膜色素上皮細胞を当該患者に対する眼疾患治療剤の有効成分として用いることができると判定する工程、
を含む、方法。 - 当該網膜色素上皮細胞が有するHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である、請求項8に記載の方法。
- 工程(1)における患者由来T細胞が、抗CD3抗体を用いて活性化されている、請求項8または9に記載の方法。
- 工程(1)における患者由来T細胞がCD4陽性であり、工程(2)において測定する炎症性サイトカインがIFN-γである、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(1)における患者由来T細胞がCD8陽性であり、工程(2)において測定する炎症性サイトカインがグランザイムBである、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。
- 移植用網膜色素上皮細胞を移植する眼疾患患者における拒絶反応を予測するための試験方法であって、
(A) 患者由来T細胞を、当該網膜色素上皮細胞と接触培養する工程、
(B) 工程(A)の培養上清中に分泌された炎症性サイトカイン濃度を測定する工程、および
(C) 工程(B)における炎症性サイトカイン濃度が、患者由来T細胞を単独で培養した培養上清中の炎症性サイトカイン濃度より有意に高い場合に、当該網膜色素上皮細胞に対する拒絶反応を生ずると判定する工程、
を含む、方法。 - 当該移植用網膜色素上皮細胞が有するHLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である、請求項13に記載の方法。
- 工程(A)における患者由来T細胞が、抗CD3抗体を用いて活性化されている、請求項13または14に記載の方法。
- 工程(A)における患者由来T細胞がCD4陽性であり、工程(B)において測定する炎症性サイトカインがIFN-γである、請求項13~15のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(A)における患者由来T細胞がCD8陽性であり、工程(B)において測定する炎症性サイトカインがグランザイムBである、請求項13~15のいずれか一項に記載の方法。
- HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞をシートにして、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者に移植する、眼疾患の治療方法。
- 網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、請求項18に記載の方法。
- 多能性幹細胞がiPS細胞である、請求項19に記載の方法。
- 眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、請求項18~20のいずれか一項に記載の方法。
- HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞であって、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者の眼疾患の治療に使用するための、網膜色素上皮細胞。
- 網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、請求項22に記載の網膜色素上皮細胞。
- 多能性幹細胞がiPS細胞である、請求項23に記載の網膜色素上皮細胞。
- 眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、請求項22~24のいずれか一項に記載の網膜色素上皮細胞。
- HLA-A遺伝子座、HLA-B遺伝子座及びHLA-DR遺伝子座における遺伝子型がそれぞれホモ接合型である網膜色素上皮細胞であって、対応する遺伝子座における少なくとも片方のアレルが当該網膜色素上皮細胞の当該遺伝子座におけるアレルと一致した組合せを有する眼疾患患者の眼疾患の治療剤を製造するための、網膜色素上皮細胞。
- 網膜色素上皮細胞が多能性幹細胞由来である、請求項26に記載の網膜色素上皮細胞。
- 多能性幹細胞がiPS細胞である、請求項27に記載の網膜色素上皮細胞。
- 眼疾患が、網膜変性または網膜変性に伴う疾患である、請求項26~28のいずれか一項に記載の網膜色素上皮細胞。
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