WO2015078417A1 - 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 - Google Patents
吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015078417A1 WO2015078417A1 PCT/CN2014/092580 CN2014092580W WO2015078417A1 WO 2015078417 A1 WO2015078417 A1 WO 2015078417A1 CN 2014092580 W CN2014092580 W CN 2014092580W WO 2015078417 A1 WO2015078417 A1 WO 2015078417A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- alkyl
- added
- group
- Prior art date
Links
- 0 *[n]1ncnc1 Chemical compound *[n]1ncnc1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to pyrrolopyrimidine compounds and their use in the preparation of hypoglycemic agents.
- the number of patients with diabetes in China has reached 92.4 million, ranking first in the world (Yang W, et al. NEngl J Med, 2010, 362 (12): 1090-1101).
- the cost of diabetes treatment in China is as high as 173.4 billion yuan per year.
- the direct medical expenses caused by diabetes account for 13% of China's total medical expenditure (Alcorn T, et al. Lancet, 2012, 379 (9833): 2227-2228). It can be seen that diabetes not only seriously jeopardizes the health of the people, but also brings a heavy economic burden to the country. It is imperative to prevent and treat diabetes.
- diabetes is mainly divided into four types: insulin-dependent (type 1), non-insulin-dependent (type 2), malnutrition-related and secondary diabetes.
- type 2 diabetes (T2D) patients accounted for more than 90% of the total number of people with diabetes. Therefore, the research of T2D therapeutic drugs is the focus and hot spot.
- T2D therapeutic drugs commonly used in clinical practice include insulin, biguanide, sulfonylurea, glycosidase inhibitor, thiazolidinedione, glitazone and glinide, but they often have different degrees of side effects, such as Hypoglycemia, weight gain, cardiovascular side effects, etc.
- R 1 is selected from the group consisting of H, hydrazine, and -YR 20 ;
- R 2 is selected from the group consisting of H, hydrazine, halogen, amino, -Y-R20;
- Y is selected from O, S;
- R 20 is selected from C1-C5 alkyl, deuterated or aryl C1-C4 alkyl;
- R 3 and R 4 are each independently selected from H or
- R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from H, halogen, C1-C4 alkyl or alkoxy, or halogenated C1-C4 alkyl or alkoxy;
- R 3 and R 4 are formed together with the N connected thereto. among them:
- Z is selected from C, O or N;
- n 1 or 2;
- R 10 is selected from the group consisting of H, a C1-C4 alkyl group, a halogenated C1-C4 alkyl group or
- R 11 is selected from C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl or alkoxy or R 12 is selected from H or a C1-C4 alkyl group;
- R 13 is selected from a C1-C4 alkyl group or a halogenated C1-C4 alkyl group
- W 1 is selected from O or S, and W 2 is selected from C or N;
- R 14 is selected from H, halogen, C1-C4 alkyl or haloalkyl, 5- or 6-membered cycloalkyl containing O or S, or
- R 15 and R 16 are each independently selected from H, C1-C4 alkyl or haloalkyl
- R 17 is selected from H, C1-C4 alkyl or haloalkyl
- R 18 is selected from H, C1-C4 alkyl or haloalkyl
- R 19 is selected from H, C1-C6 alkyl or haloalkyl, C5-C10 aryl or heterocyclic aromatic hydrocarbon, or halogenated C5-C10 aryl or heterocyclic aromatic hydrocarbon;
- R 5 is selected from an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted hetero atom-containing aryl group, and the substituent is selected from a C 1 -C 4 alkyl group, a halogen or a sulfonyl group;
- R 6 is selected from C 1 -C 4 alkyl, aryl or deuterated C 1 -C 4 alkyl;
- X is selected from Or not;
- the halogen is F, Cl or Br.
- R 1 is selected from H and hydrazine
- R 2 is selected from H, hydrazine, halogen or -OR 20 , and R 20 is selected from C1 to C5 alkyl;
- R 3 and R 4 are each independently selected from H or
- R 7 to R 9 are each independently selected from H, halogen, C1-C4 alkyl or alkoxy, or halogenated C1-C4 alkyl or alkoxy;
- Z is selected from C, N, O or S
- n 1 or 2;
- R 10 is selected from the group consisting of H, C1-C4 alkyl, or
- R 11 is selected from a C 1 -C 4 alkyl or alkoxy group
- R 13 is selected from a C1 to C4 alkyl group or a halogenated alkyl group
- R 5 is a phenyl group
- R 6 is a C1-C4 alkyl group.
- R 20 is selected from a methyl group
- R 3 and R 4 are each independently selected from H, or
- R 7 to R 9 are each independently selected from H, halogen, methyl or methoxy;
- R 3 and R 4 are formed together with the N connected thereto.
- the compound is as shown in formula II:
- R 6 is selected from a C 1 -C 4 alkyl group, a partially halogenated alkyl group or a fully halogenated alkyl group;
- R 13 is selected from a C1-C4 haloalkyl group
- R 20 is selected from a C1 to C5 alkyl group, a partially halogenated alkyl group or a fully halogenated alkyl group.
- R 13 is selected from the group consisting of perhalogenated C1-C4 alkyl groups.
- R 6 and R 20 are each independently selected from methyl, deuterated methyl, ethyl or deuterated ethyl; R 13 is selected from trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl or pentachloroethyl. base.
- R 13 is selected from the group consisting of trifluoromethyl.
- the structural formula of the compound is as follows:
- the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof for the preparation of a hypoglycemic agent.
- the drug is a drug for treating type 2 diabetes.
- the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating diabetes, which comprises the above compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as an active ingredient, together with a pharmaceutically-acceptable adjuvant or auxiliary ingredient.
- a pharmaceutical composition for treating diabetes which comprises the above compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as an active ingredient, together with a pharmaceutically-acceptable adjuvant or auxiliary ingredient.
- the preparation of the present invention is an injection.
- the salt of the present invention may be the above compound and hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid,
- the pharmaceutically acceptable salt formed by methanesulfonic acid or the like is not limited to the kind of the above acid.
- the invention prepares a novel pyrrolopyrimidine compound, which can significantly reduce the fasting blood glucose of diabetic mice, and has high safety, and provides a new choice for clinical medication.
- Et ethyl
- NaOEt sodium ethoxide
- EtOH ethanol
- Formamide formamide
- DMF N, N-dimethylformamide
- Malonic acid malonic acid
- HOBT 1-hydroxybenzotriazole
- TEA triethanolamine
- DMSO dimethyl sulfoxide
- TLC thin layer chromatography
- EA ethyl acetate
- 2 (dba) 3 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
- BINAP ( ⁇ )-2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
- Boc tert-butoxy Carbonyl
- HATU 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- mice Five-week-old C57BL/6J mice, male, were fed with normal and high fat diets for 10 weeks. Male mice with successful modeling were randomly divided into groups of 5, and body weight was recorded. The drug-administered group was given 10 mg/kg of different compounds, and the blank control group and the normal group were given the same volume of physiological saline. The rats were intraperitoneally administered once a day for 5 days, and the fasting basal blood glucose and glucose tolerance of the mice were measured. Data were presented as mean ⁇ standard deviation and significant differences were determined by t test. When P ⁇ 0.05, it was considered to have a significant difference. The test results of some of the compounds of the present invention are shown in Table 2.
- test results showed that compared with the blank control group, compounds 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 18, 22, 23, 25, 28, 31, 40 can all have blood glucose levels in diabetic animal models. Different degrees of reduction; in particular, compounds 13, 25 and 40 can significantly reduce blood glucose levels in diabetic animal models.
- the present invention investigated the acute toxicity of compounds 13, 25 and 40.
- Compounds 13, 25 and 40 were dispersed in 1% sodium carboxymethylcellulose, ground to a suspension, and formulated into 300 mg/ml.
- Kunming mice were given 1g/kg by oral gavage alone. During the 14-day observation period, the mice did not die.
- blood biochemical tests were performed, and no obvious abnormal changes were found in blood biochemical indicators.
- no abnormal drug-related changes were observed in the main organs of the pathological anatomy of mice.
- the animals in the drug-administered group showed no abnormalities compared with the vehicle control group and the normal group.
- the novel pyrrolopyrimidine compound prepared by the invention can significantly reduce the fasting blood glucose of diabetic mice, and has high safety, and provides a new choice for clinical use.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的新用途。本发明制备的吡咯并嘧啶化合物，可以明显降低糖尿病小鼠的空腹血糖，且安全性较高，为临床用药提供了新的选择。
Description
本发明涉及吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途。
据统计，目前我国糖尿病的患病人数已经达到了9240万，居全球之首(Yang W,et al.NEngl J Med,2010,362(12):1090-1101)。中国糖尿病治疗费用每年高达1734亿元，糖尿病所致的直接医疗开支已经占到中国医疗总开支的13％(Alcorn T,et al.Lancet,2012,379(9833):2227-2228)。可见，糖尿病不仅严重危害人民的健康，而且为国家带来沉重的经济负担，防治糖尿病刻不容缓。
根据病因和临床表现不同，糖尿病主要分为4种类型：胰岛素依赖型(1型)、非胰岛素依赖型(2型)、营养不良相关型和继发型糖尿病。其中2型糖尿病(T2D)患者占糖尿病总人数的90％以上。因此，T2D治疗药物的研究是重点和热点。
目前，临床常用的T2D治疗药物有胰岛素、双胍类、磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列酮类和格列奈类等，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。
因此，开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。经过努力，目前有多个具有新作用机制的抗糖尿病药物已经批准上市，如：二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂，此类药物的缺点是能够引起胰腺炎、鼻咽炎、呼吸道感染、头痛、过敏等副作用。从而，高效低毒的T2D创新药物的研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡咯并嘧啶化合物。
本发明提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
R1选自H、氘、-Y-R20；
R2选自H、氘、卤素、氨基、-Y-R20；
Y选自O、S；R20选自C1-C5的烷基、氘代或芳基代C1～C4烷基；
R3、R4分别独立选自H或
R7、R8、R9分别独立选自H、卤素、C1～C4的烷基或烷氧基、或卤代C1～C4的烷基或烷氧基；
或者，R3、R4与其相连的N共同形成
其中：
Z选自C、O或N；
n＝1或2；
R10选自H、C1～C4的烷基、卤代C1～C4的烷基或
R11选自C1～C4的烷基或烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或烷氧基或
R12选自H或C1～C4烷基；
R13选自C1～C4的烷基、或卤代C1～C4的烷基；
W1选自O或S，W2选自C或N；
R14选自H、卤素、C1～C4的烷基或卤代烷基、含O或S的五元或六元环烷基、或
R15、R16分别独立选自H、C1～C4烷基或卤代烷基；
R17选自H、C1～C4烷基或卤代烷基；
R18选自H、C1～C4烷基或卤代烷基；
R19选自H、C1～C6烷基或卤代烷基、C5～C10的芳基或杂环芳烃基、或卤代C5～C10的芳基或杂环芳烃基；
R5选自烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代含杂原子芳基，所述取代基选自C1～C4的烷基、卤素或磺酰基；
R6选自C1～C4烷基、芳基或氘代的C1～C4烷基；
X选自
或无；
所述卤素为F、Cl或Br。
优选的，
R1选自H、氘；
R2选自H、氘、卤素或-O-R20，R20选自C1～C5的烷基；
R3、R4分别独立选自H或
R7～R9分别独立选自H、卤素、C1～C4的烷基或烷氧基、或卤代C1～C4的烷基或烷氧基；
或者，R3、R4与其相连的N共同形成
其中：
Z选自C、N、O或S；
n＝1或2；
R10选自H、C1～C4的烷基、或
R11选自C1～C4的烷基或烷氧基；
R13选自C1～C4的烷基或卤代烷基；
R5为苯基；
R6为C1～C4的烷基。
优选的，
R20选自甲基；
R3、R4分别独立选自H、或
R7～R9分别独立选自H、卤素、甲基或甲氧基；
或者，R3、R4与其相连的N共同形成
优选的，所述化合物如式II所示：
R6选自C1～C4的烷基、部分氘代烷基或全氘代烷基；
R13选自C1～C4的卤代烷基；
R20选自C1～C5的烷基、部分氘代烷基或全氘代烷基。
优选的，R13选自全卤代的C1～C4烷基。
优选的，R6、R20分别独立选自甲基、氘代甲基、乙基或氘代乙基；R13选自三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基或五氯乙基。
优选的，R13选自三氟甲基。
优选的，所述化合物结构式如下：
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降血糖药物中的用途。
所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降血糖药物中的用途。
所述药物是治疗2型糖尿病的药物。
本发明还提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明所述制剂为注射剂。
本发明所述盐，可以是上述化合物与盐酸、磷酸、乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等生成的药学上可接受的盐，但不限于上述酸的种类。
本发明制备了一种新的吡咯并嘧啶化合物，可以明显降低糖尿病小鼠的空腹血糖，且安全性较高，为临床用药提供了新的选择。
本发明中，缩写或英文代表的中文名称如下所述：
Et：乙基；NaOEt：乙醇钠；EtOH：乙醇；Formamide：甲酰胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；Malonic acid：丙二酸；HOBT：1-羟基苯并三唑；EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；TEA：三乙醇胺；DMSO：二甲基亚砜；TLC：薄层色谱；EA：乙酸乙酯；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；Boc：叔丁氧羰基；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；Pd(OAc)2：乙酸钯。
实施例1
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-烯-1-酮
化合物1的合成
N2保护条件下，0℃将16.6g 3-脒基丙酸乙酯盐酸盐和10.4g NaOEt溶于无水乙醇中，搅拌20分钟后将温度升至60℃，缓慢加入10g 2-溴苯乙酮，反应2小时后减压除去乙醇，然后加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得4.5g化合物1，收率39.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,2H),7.09(t,J＝6.8Hz,1H),6.47(s,1H),5.66(s,2H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H),1.25(t,J＝6.4Hz,3H)。
化合物2的合成
取9.5g化合物1，30mL甲酸，200mL甲酰胺，75mL DMF，150℃搅拌24小时。TLC监测，反应完全后，冷却，析出固体，抽滤后真空干燥，得7.1g化合物2，收率81.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),11.87(s,1H),7.92–7.80(m,3H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.95(s,1H)。
化合物3的合成
N2保护下，将3mL DMF加入到装有211mg化合物2和48mg NaH的三口瓶中，0℃搅拌10min后，缓慢滴加0.1mL CH3I，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色化合物3约190mg，收率79.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.59–7.43(m,5H),6.63(s,1H),3.73(s,3H),3.50(s,3H)。
化合物4的合成
N2保护下，取119mg化合物3溶于2mL DMF中，0℃条件下滴加POCl3，反应3h后加
水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于14，析出沉淀，抽滤得108mg化合物4，白色固体，收率81.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),7.99(s,1H),7.61–7.38(m,5H),3.66(s,3H),3.62(s,3H)。
化合物5的合成
取100mg化合物4，104mg丙二酸，0.25mL哌啶溶于4mL吡啶中，回流反应5h。反应完全后，减压除去吡啶，加水稀释后，用1mol/L的HCl溶液调节pH到6，析出沉淀，抽滤得101mg化合物5，淡黄色固体，收率87.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.39(s,1H),7.60–7.48(m,5H),7.35(s,2H),3.53(s,3H),3.52(s,3H)。
化合物6((E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入8.3mg 1H-1,2,4-三氮唑(0.12mmol,)，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得34.2mg化合物6，白色固体，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝16Hz,1H),8.96(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝16Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.41-7.39(m,2H),3.69(s,3H),3.64(s,3H)。MS:m/z＝361.2[M+H]+。
实施例2
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入10.2mg(0.12mmol)哌啶，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得35.8mg化合物8，白色固体，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝16Hz,1H),7.94(s,1H),7.54–7.43(m,4H),7.38–7.36(m,2H),3.68-3.63(m,4H),3.61(s,3H),3.57(s,3H),1.63-1.57(m,6H)。MS:m/z＝377.4[M+H]+。
实施例3
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(4-甲基哌嗪哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入12mg(0.12mmol)N-甲基哌嗪，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得37.5mg化合物9，白色固体，收率95.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝12Hz,1H),7.95(s,1H),7.53(d,J＝16Hz,1H),7.50–7.43(m,3H),7.38–7.35(m,2H),3.80(s,2H),3.72(s,2H),3.62(s,3H),3.59(s,3H),2.48(s,2H),2.41(s,2H),2.32(s,3H)。MS:m/z＝392.5[M+H]+。
实施例4
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-吗啉丙-2-烯-1-酮的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入11mg(0.12mmol)吗啉，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体，44mg化合物10，收率94.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝16Hz,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J＝16Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.38–7.36(m,2H),3.77–3.70(m,8H),3.61(s,3H),3.59(s,3H)。MS:
m/z＝379.4[M+H]+。
实施例5
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入14mg(0.12mmol)N-甲基高哌嗪，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体，36.5mg化合物11，收率89.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.28(m,1H),7.95(s,1H),7.57-7.46(m,4H),7.38-7.36(m,2H),3.85-3.68(m,4H),3.62(s,3H),3.59(s,3H),2.80–2.58(m,4H),2.41(d,J＝4Hz,3H),2.10-1.95(m,2H)。MS:m/z＝406.4[M+H]+。
实施例6
(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入28mg(0.12mmol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得46mg化合物12，白色固体，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(t,J＝16Hz,1H),7.96(s,1H),7.56(d,J＝12Hz,1H),7.52-7.45(m,3H),7.37(d,J＝8Hz,2H),6.72-6.62(m,2H),4.85(s,1H),4.73(s,1H),3.59
(s,3H),2.80–2.58(m,4H),2.41(d,J＝4Hz,3H),2.10-1.95(m,2H)。MS:m/z＝485.3[M+H]+。
实施例7
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入28mg(0.12mmol)3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体产品(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮47.8mg，收率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝12Hz,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝12Hz,1H),7.52-7.50(m,3H),7.36(d,J＝4Hz,2H),5.21(s,2H),4.18(s,4H),3.64(s,3H),3.60(s,3H)。MS:m/z＝484.3[M+H]+。
取上述固体40mg，加入5ml二氯甲烷溶解，冰浴下将HCl乙酸乙酯溶液缓慢滴加到上述溶液中，析出白色固体，加入乙醚，0℃搅拌2h，抽滤用乙醚洗涤，真空干燥，得(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐38mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝12Hz,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝12Hz,1H),7.52-7.50(m,3H),7.36(d,J＝4Hz,2H),5.21(s,2H),4.18(s,4H),3.64(s,3H),3.60(s,3H)。MS:m/z＝484.3[M+H]+
实施例8
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物14的合成
取309mg(1mmol)化合物5，加575mg(3mmol)EDCI，270mg(2mmol)HOBT，用10mlDMF溶解，再滴加三乙胺0.25ml，室温搅拌30min后，加入224mg(1.2mmol)N-Boc哌嗪，室温搅拌过夜。向反应体系中加入200mlEA，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得400mg化合物14，白色粉末，收率83.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝16Hz,1H),7.96(s,1H),7.56-7.36(m,6H),3.76-3.67(m,4H),3.62(s,3H),3.59(s,3H),2.50-3.43(m,4H)。
化合物15的合成
取240mg(0.5mmol)化合物14，装入25ml圆底烧瓶中，先用2ml干燥二氯甲烷溶解，将3ml干燥二氯甲烷和1.25ml三氟乙酸混合后逐滴加入至反应体系中，室温搅拌10h。加饱和NaHCO3溶液中和，用二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得到130mg化合物15，白色粉末，收率68.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝16Hz,1H),7.95(s,1H),7.55-7.44(m,4H),7.38-7.36(m,2H),3.74-3.67(m,4H,3.62(s,3H),3.59(s,3H),2.92-2.86(m,4H)。
化合物16
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
取30mg(0.08mmol)化合物15和19mg(0.1mmol)间溴苯甲醚，3mg(0.003mmol)Pd2(dba)3，15mg(0.16mmol)叔丁醇钠，4mg(0.006mmol)1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)
置于反应试管中，氮气置换后，加入甲苯1ml，100℃过夜反应。浓缩后柱层析，得30mg化合物16，白色粉末，收率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δd8.40(d,1H),7.96(s,1H),7.57-7.47(m,4H),7.38-7.36(m,2H),7.18(t,J＝8Hz,1H),6.56-6.53(m,1H),6.47-6.43(m,2H),3.92-3.85(m,4H),3.79(s,3H),3.64(s,3H),3.59(s,3H),3.25-3.19(m,4H)。MS:m/z＝484.2[M+H]+。
实施例9(E)-N-(4-苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析,浓缩后柱层析，得36.2mg白色固体化合物17，收率94.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.89(d,J＝15.1Hz,1H),7.57～7.64(m,3H),7.47～7.54(m,4H),7.35～7.41(m,2H),7.27～7.33(m,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.60(s,3H)。MS:m/z＝385.3[M+H]+。
实施例10(E)-N-(4-对甲氧苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对甲氧基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，
有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得37.5mg白色固体化合物18，收率90.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.87(d,J＝15.1Hz,1H),7.58(d,J＝15.1Hz,1H),7.45～7.55(m,5H),7.34～7.42(m,3H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.65(s,3H),3.60(s,3H).MS:m/z＝415.2[M+H]+
实施例11(E)-N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对氟苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得35.6mg白色固体化合物19，收率88.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.88(d,J＝15.1Hz,1H),7.59(d,J＝15.3Hz,2H),7.43～7.57(m,6H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),6.99(t,J＝8.7Hz,2H),3.65(s,3H),3.61(s,3H)。MS:m/z＝403.2[M+H]+
实施例12(E)-N-(4-间氟苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的间氟苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，
有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得34.2mg白色固体化合物20，收率85.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.89(d,J＝15.0Hz,1H),7.57～7.66(m,2H),7.47～7.56(m,5H),7.34～7.41(m,2H),7.13～7.25(m,2H),6.72～6.79(m,1H),3.65(s,3H),3.61(s,3H)。MS:m/z＝403.2[M+H]+
实施例13(E)-N-(4-间三氟甲基苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取30.9mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的间三氟甲基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得37.1mg白色固体化合物21，收率82.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝15.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.58～7.65(m,2H),7.47～7.57(m,3H),7.35～7.43(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.61(s,3H)。
MS:m/z＝453.2[M+H]+。
实施例14
(E)-N-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取31mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入16mg(0.12mmol)
对氯苯胺，室温下搅拌过夜。加入20ml EA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析得到29mg化合物22，黄色粉末，收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.85(d,J＝16Hz,1H),7.69(s,1H),7.59-7.49(m,6H),7.37-7.35(m,2H),7.23(d,J＝8Hz,2H),3.61(s,3H),3.58(s,3H)。MS:m/z＝419.4[M+H]+。
实施例15
(E)-N-(4-甲基苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取31mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入13mg(0.12mmol)对甲苯胺，室温下搅拌过夜。加入20ml EA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得到30mg化合物23，黄色粉末，收率75.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.76(d,J＝16Hz,1H),7.57-7.39(m,7H),7.29-7.27(m,2H),7.00(d,J＝8,2H),3.52(s,3H),3.48(s,3H),2.21(s,3H)。MS:m/z＝399.3[M+H]+。
实施例16
(E)-N-(3,5-二甲基苯基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取31mg(0.1mmol)化合物5，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入15mg(0.12mmol)
3,5-二甲基苯胺，室温下搅拌过夜。加入20ml EA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析得到36mg化合物24，黄色粉末，收率87.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.66-7.46(m,5H),7.37-7.34(m,2H),7.25(s,2H),6.99(s,1H),3.59(s,3H),3.56(s,3H),2.26(s,6H)。MS:m/z＝413.5[M+H]+。
实施例17
(E)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
取25mg(0.08mmol)化合物5，60.83mg(0.16mmol)HATU,用2mL DMF溶解后加入0.02mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入26.9mg2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(0.1mmol,)，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入少量甲醇，析出18.1mg化合物25，白色固体，收率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.45(d,J＝15.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.52(d,J＝13.3Hz,1H),7.43(d,J＝6.3Hz,3H),7.29(d,J＝6.7Hz,2H),6.45(s,1H),5.05(d,2H),3.97(d,2H),3.59(s,3H),3.53(s,3H),3.04(d,2H)。MS:m/z＝561.4[M+H]+。
实施例18
N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
化合物26的合成
取0.1g(0.42mmol)化合物3置于25ml圆底烧瓶中，氮气置换后加入1mlDMF溶解，0℃下逐滴加入0.5mlDMF溶解的三氟乙酸酐，继续搅拌5h。加入3ml水混合，用EA萃取，浓缩。加入5ml 10％NaOH水溶液和5ml甲醇，100℃搅拌过夜。降至室温后，加水混合，用EA洗。水层用1M HCl酸化，过滤，干燥，得到60mg化合物26，白色粉末，收率50％。
化合物27(N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺)的合成
取28mg(0.1mmol)化合物9，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；加入对氯苯胺15mg(0.12mmol)继续搅拌过夜。加入20ml EA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析得到20mg化合物27，白色粉末，收率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.6(s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝8Hz,2H),7.45-7.43(m,3H),7.34-7.32(m,2H),7.13(d,J＝8Hz,2H),3.64(s,3H),3.44(s,3H)。MS:m/z＝393.3[M+H]+。
实施例19
N-(4-甲基苯基)-4-甲氧基-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的合成
取28mg(0.1mmol)化合物9，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；加入对甲基苯胺13mg(0.12mmol)继续搅拌过夜。加入20mlEA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析得到22mg化合物28，白色粉末，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.4(s,1H),7.91(s,1H),7.58(d,J＝8Hz,2H),7.45-7.40(m,3H),7.35-7.32(m,2H),6.98(d,J＝8Hz,2H),3.63(s,3H),3.43(s,3H)。MS:m/z＝373.2[M+H]+。
实施例20
(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物29的合成
取化合物2(4.22g)，加入35mL的POCl3，90℃条件下反应5h。反应完全后，减压出去残余的POCl3，然后在冰浴条件下缓慢向反应瓶中滴加水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH到12，抽滤，固体用水洗涤，干燥得5.1g化合物29粗产品，直接用于下一步。化合物30的合成
N2保护下，将20mL DMF加入到装有1.15g化合物23和240mg NaH的三口瓶中，0℃搅拌10min后缓慢滴加0.6mL CH3I，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得690mg化合物30，收率56.8％。
化合物31的合成
取122mg化合物24用CH2Cl2溶解后，0℃条件下加入169mg NIS，室温下搅拌5h。TLC监测，反应完全后，向反应瓶中加入CH2Cl2，有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物31，直接用于下一步。
化合物32的合成
取230mg 6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，加入5ml CH2Cl2，0.1mL三乙胺，0℃条件下缓慢滴加0.1mL丙烯酰氯，室温下搅拌4h。TLC监测，反应完全后，浓缩后柱层析，得白色固体170mg化合物32，收率68.8％。
化合物33(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-氯-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
取100mg化合物25，120mg化合物26，50mg Na2CO3，3mg醋酸钯，N2保护下向反应瓶中加入3mLDMF，100℃反应24h。停止反应后，加水，用EA萃取，有机相用饱和
盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得54mg化合物33，收率40.8％。
MS:m/z＝489.5[M+H]+。
实施例21
(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物34的合成
取350mg化合物30,用20ml甲醇溶解，加入70mg钯碳(10％)，置换氮气后，通入氢气反应过夜。过滤除掉钯碳，浓缩后得到100mg化合物34，白色固体，收率33.3％。
化合物35的合成
取100mg化合物34，0℃下加入干燥二氯甲烷2ml，溶解后加入300mg NIS,搅拌1h后移至室温搅拌过夜。反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到102mg化合物35，淡黄色固体，收率64％。
化合物36
(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(7-甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-
基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐的合成
取50mg化合物35,25mg化合物32，10mg碳酸钠，3mg醋酸钯，氮气置换后，加入无水DMF1ml，110℃反应。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，EA萃取。无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析，得到20mg化合物36，黄色固体，收率30％。
MS:m/z＝455.3[M+H]+。
实施例22
(E)-3-(4-三氘代甲氧基-7-氘代甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物37的合成
N2保护下，将21mL DMF加入到装有化合物2(1.5g)和NaH 350mg的三口瓶中，0℃搅拌10min后缓慢滴加1mL CD3I，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱，得500mg化合物37，收率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.47(m,4H),7.41(d,1H),6.75(s,1H)。
化合物38的合成
N2保护下，取化合物37(500mg)溶于10mL DMF中，0℃条件下滴加POCl3,反应3h后加水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于14，析出沉淀，抽滤得300mg化合物38，白色固体，收率54％。
化合物39的合成
取化合物38(300mg)，丙二酸312mg，哌啶0.75mL溶于12mL吡啶中，回流反应5h。反应完全后，减压除去吡啶，加水稀释后，用1mol/L的HCl溶液调节pH到6，析出沉淀，抽滤得200mg化合物39，淡黄色固体，收率58％。
化合物40的合成
取45mg化合物39，1.5mlDMF溶解后，加入缩合剂HATU 90mg，三乙胺90乙胺，室温搅拌30min后加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐42mg，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和食盐水，EA萃取。合并有机层后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱，得到无色针状结晶40mg，收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝12Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝12Hz,1H),7.53-7.50(m,3H),7.35(d,J＝4Hz,2H),5.22(s,2H),4.19(s,4H)。MS:m/z＝513.3[M+Na]+。
取上述固体30mg，加入5ml二氯甲烷溶解，冰浴下将HCl乙酸乙酯溶液缓慢滴加到上述溶液中，析出白色固体，加入乙醚，0℃搅拌2h，抽滤用乙醚洗涤，真空干燥，得26mg化合物40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝12Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝12Hz,1H),7.53-7.50(m,3H),7.35(d,J＝4Hz,2H),5.22(s,2H),4.19(s,4H)。MS:m/z＝513.3[M+Na]+。
实施例23
(E)-3-(4-三氘代甲氧基-7-氘代甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基2-甲基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶)丙-2-烯-1-酮的合成
取30mg化合物39，1mlDMF溶解后，加入缩合剂HATU 90mg，三乙胺90乙胺，室温搅拌30min后加入2-甲基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶盐酸盐50mg，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和食盐水，EA萃取。合并有机层后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱，得到25mg化合物41，白色结晶，收率51％。
MS:m/z＝515.5[M+H]+。
实施例24
(E)-3-(4-三氘代甲氧基-7-氘代甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基2-苯基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并
[3,4-D]嘧啶)丙-2-烯-1-酮的合成
取30mg化合物39，1mlDMF溶解后，加入缩合剂HATU 90mg，三乙胺90乙胺，室温搅拌30min后加入2-苯基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶盐酸盐55mg，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和食盐水，EA萃取。合并有机层后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱，得到26mg化合物42，白色结晶，收率47％。
MS:m/z＝599.6[M+Na]+。
实施例25
(E)-3-(4-三氘代甲氧基-7-氘代甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基2-吡唑基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶)丙-2-烯-1-酮的合成
取30mg化合物39，1mlDMF溶解后，加入缩合剂HATU 90mg，三乙胺90乙胺，室温搅拌30min后加入2-吡唑基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶盐酸盐55mg，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和食盐水，EA萃取。合并有机层后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱，得到31mg化合物43，无色针状结晶，收率58％。
MS:m/z＝566.4[M+H]+。
实施例26
22(E)-3-(4-三氘代甲氧基-7-氘代甲基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基2-乙酸乙酯基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶)丙-2-烯-1-酮的合成
取30mg化合物39，1mlDMF溶解后，加入缩合剂HATU 90mg，三乙胺90乙胺，室温搅拌30min后加入乙基-2-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-2-基)乙酸酯盐酸盐52mg，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和食盐水，EA萃取。合并有机层后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱，得到20mg化合物44，白色结晶，收率36％。
MS:m/z＝609.6[M+Na]+。
实施例27
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-(4-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物45的合成
N2保护条件下，0℃将1.66g 3-脒基丙酸乙酯盐酸盐和1.04g NaOEt溶于无水乙醇中，搅拌20分钟后将温度升至60℃，缓慢加入10g 2-溴苯乙酮，反应2小时后减压除去乙醇，然后加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得0.656g化合物45，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.52–7.33(m,4H),6.54(s,1H),5.71(s,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),1.34–1.19(m,3H)。
化合物46的合成
取533mg化合物45，1.35mL甲酸，9mL甲酰胺，10mL DMF，150℃搅拌24小时。TLC监测，反应完全后，冷却，部分产物析出，抽滤后真空干燥，同时用EA萃取滤液，浓缩，共得498mg化合物46，收率99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(d,J＝25.9Hz,1H),11.91(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(s,1H)。
化合物47的合成
N2保护下，将3mL DMF加入到装有145mg化合物46和48mg NaH的三口瓶中，0℃搅拌10min后，缓慢滴加0.1mL CH3I，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得120mg化合物47,淡黄色产品，收率75.4％。
化合物48的合成
N2保护下，取110mg化合物47溶于2mL DMF中，0℃条件下滴加0.5mlPOCl3，反应3h后加水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于7，析出沉淀，抽滤得85mg化合物48，黄色固体，收率71％。
化合物49的合成
取70mg化合物48，100mg丙二酸，0.2mL哌啶溶于4mL吡啶中，回流反应5h。反应完全后，减压除去吡啶，加水稀释后，析出沉淀，抽滤得52mg化合物49，淡黄色固体，收率66％。
化合物50的合成
取38.8mg(0.1mmol)化合物49，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入27.4mg3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(0.12mmol,)，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得43.7mg化合物50，黄色固体产品，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)NMR(400MHJ＝14.7Hz,1H),7.93(d,J＝15.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),5.13(d,J＝50.8Hz,2H),4.10(s,4H),3.56(s,3H),3.52(s,3H)。
MS:m/z＝562.2[M+Na]+。
实施例28
(E)-3-(4-甲氧基-7-甲基-6-(4-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基2-苯基-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶)丙-2-烯-1-酮的合成
取38.8mg(0.1mmol)化合物49，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入37.8mg2-苯基-4-(三氟甲基)-5,,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(0.12mmol,)，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入少量甲醇，析出36.2mg化合物51，白色固体，收率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.59(s,3H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝14.9Hz,1H),4.98(d,J＝45.9Hz,2H),3.94(d,J＝47.1Hz,2H),3.56(d,J＝8.3Hz,6H),3.02(d,J＝47.4Hz,2H)。MS:m/z＝649.3[M+H]+。
实施例29
(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物52的合成
N2保护下，将3mL DMF加入到装有211mg化合物2和48mg NaH的三口瓶中，0℃搅拌10min后，缓慢滴加0.15mL CH3CH2I，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得229.6mg化合物52，收率为86％。
化合物53的合成
N2保护下，取134mg化合物52溶于2mL DMF中，0℃条件下滴加POCl3，反应3h后加水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于14，析出沉淀，抽滤得126.3mg白色固体化合物53，收率85.6％。
化合物54的合成
取100mg化合物53，104mg丙二酸，0.25mL哌啶溶于4mL吡啶中，回流反应5h。反应完全后，减压除去吡啶，加水稀释后，用1mol/L的HCl溶液调节pH到6，析出沉淀，抽滤得92.9mg化合物54，收率81.3％。
化合物55(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入28mg(0.12mmol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得43.8mg白色固体化合物55，收率85.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.21(d,J＝15.3Hz,1H),7.55～7.64(m,3H),7.38～7.50(m,2H),7.25(d,J＝15Hz,1H),6.61～6.86(m,2H),4.60(s,1H),4.56(s,1H),3.95～4.18(m,4H),3.60～3.85(m,8H),2.69(s,1H),2.65(s,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H).MS:m/z＝513.2[M+H]+
实施例30(E)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-(4-甲基哌嗪哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的N-甲基哌嗪，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得28.1mg白色固体化合物56，收率67.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝15.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.43～7.52(m,4H),7.33～7.40(m,2H),4.09(dq,J＝14.4,7.2Hz,4H),3.74(d,J＝27.3Hz,4H),2.42(d,J＝26.5Hz,4H),2.30(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z＝420.3[M+H]+
实施例26(E)-N-(4-对甲氧苯基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对甲氧基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得39.9mg白色固体化合物57，收率90.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.42(s,1H),7.67(d,J＝15.4Hz,1H),7.58～7.64(m,5H),7.44～7.50(m,2H),7.28(d,J＝15.3Hz,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,2H),3.96～4.19(m,4H),3.71(s,3H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H).MS:m/z＝443.2[M+H]+
实施例27(E)-3-(7-乙基-4-(乙基)-6-苯基7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶唑-6-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的3,4-亚乙二氧基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得35.4mg白色固体化合物58，收率75.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.42(s,1H),7.65(d,J＝15.3Hz,1H),7.57～7.64(m,3H),7.44～7.50(m,2H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(d,J＝15.3Hz,1H),7.11
(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.16～4.24(m,4H),3.98～4.14(m,4H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).MS:m/z＝471.2[M+H]+
实施例28(E)-N-(4-对氟苯基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对氟苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得35.8mg白色固体化合物59，收率83.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.86(d,J＝15.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.46～7.61(m,6H),7.32～7.41(m,2H),6.97(t,J＝8.7Hz,2H),4.11(p,J＝7.0Hz,4H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
MS:m/z＝431.2[M+H]+
实施例29(E)-N-(4-苯基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得38.3mg白色固体化合物60，收率93.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.43(s,1H),7.66～7.76(m,3H),7.55～7.65(m,3H),7.43～7.53(m,2H),7.31(d,J＝15.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,2H),7.0(t,J＝7.3Hz,1H),3.95～4.15(m,4H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).MS:m/z＝413.2[M+H]+
实施例30(E)-N-(4-对三氟甲基苯基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对三氟甲基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得33.7mg白色固体化合物61，收率70.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.90(d,J＝15.1Hz,1H),7.69～7.78(m,3H),7.56(d,J＝9.4Hz,2H),7.50～7.54(m,4H),7.35～7.40(m,2H),4.04～4.20(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
MS:m/z＝481.2[M+H]+
实施例31(E)-N-(4-间氟苯基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的间氟苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得35.5mg白色固体化合物62，收率82.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.87(d,J＝15.1Hz,1H),7.63(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.47～7.59(m,5H),7.34～7.41(m,2H),7.13～7.26(m,2H),6.70～6.79(m,1H),4.12(dq,J＝10.3,7.2Hz,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z＝431.2[M+H]+
实施例32(E)-N-(4-间三氟甲基苯基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的间三氟甲基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得34.7mg白色固体化合物63，
收率72.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝15.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝15.1Hz,1H),7.47～7.54(m,3H),7.34～7.43(m,3H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.12(dq,J＝10.9,7.2Hz,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
MS:m/z＝481.3[M+H]+
实施例33(E)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1-吗啉丙-2-烯-1-酮的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的吗啉，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得32.7mg白色固体化合物64，收率80.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝15.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.44～7.54(m,4H),7.32～7.40(m,2H),4.09(p,J＝7.1Hz,4H),3.69(s,8H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).MS:m/z＝407.3[M+H]+
实施例34(E)-N-(4-(2-氨基吡啶)基)-3-(4-乙氧基-7-乙基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取33.7mg(0.1mmol)化合物54，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的2-氨基吡啶，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得29.4mg白色固体化合物65，收率71.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝15.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J＝15.6Hz,1H),7.46～7.56(m,3H),7.33～7.42(m,3H),4.04～4.22(m,4H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z＝415.3[M+H]+
实施例35
(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-苄基-7-苄基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
化合物66的合成
N2保护下，将3mL DMF加入到装有211mg化合物2和48mg NaH的三口瓶中，0℃搅
拌10min后，缓慢滴加0.2mL PhCH2Br，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得324.5mg化合物66，收率为83％。
化合物67的合成
N2保护下，取196mg化合物66溶于2mL DMF中，0℃条件下滴加POCl3，反应3h后加水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于14，析出沉淀，抽滤得170.9mg化合物67，收率81.6％。
化合物68的合成
取120mg化合物67，104mg丙二酸，0.25mL哌啶溶于4mL吡啶中，回流反应5h。反应完全后，减压除去吡啶，加水稀释后，用1mol/L的HCl溶液调节pH到6，析出沉淀，抽滤得108.7mg化合物68，收率82.3％。
化合物69(E)-1-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-苄基-7-苄基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入28mg(0.12mmol)6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得52.8mg白色固体化合物69，收率83.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J＝15.1,4.2Hz,1H),7.98(d,J＝3.4Hz,1H),7.50(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),7.30～7.43(m,8H),7.15～7.22(m,5H),6.79～6.88(m,2H),6.65(d,J＝14.4Hz,1H),6.61(s,1H),5.29(d,J＝3.8Hz,2H),5.25(s,2H),4.83(s,1H),4.71(s,1H),3.94(t,J＝5.7Hz,1H),3.85(d,J＝3.5Hz,6H),2.87(t,J＝5.5Hz,1H),2.77(d,J＝5.3Hz,1H).
MS:m/z＝637.3[M+H]+
实施例36(E)-N-(4-(2-氨基吡啶)基)-3-(4-苯氧基-7-苯基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的
2-氨基吡啶，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得37.3mg白色固体化合物70，收率69.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝15.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J＝15.2Hz,1H),7.34～7.43(m,10H),7.14～7.22(m,7H),6.80～6.86(m,3H),5.25(d,J＝4.5Hz,4H).MS:m/z＝539.3[M+H]+
实施例37(E)-N-(4-苯基)-3-(4-苯氧基-7-苯基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得50.5mg白色固体化合物71，收率94.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.87(d,J＝15.1Hz,1H),7.51～7.64(m,4H),7.31～7.46(m,8H),7.24～7.30(m,2H),7.15～7.23(m,5H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.80～6.89(m,2H),5.26(d,J＝3.7Hz,4H).
MS:m/z＝537.3[M+H]+
实施例38(E)-N-(4-对氟苯基)-3-(4-苯氧基-7-苯基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，
用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对氟苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得49.9mg白色固体化合物72，收率90.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.61(s,1H),7.71(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.65(d,J＝15.3Hz,1H),7.47～7.58(m,3H),7.26～7.44(m,8H),7.16～7.24(m,3H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),6.78～6.87(m,2H),5.31(d,J＝5.6Hz,4H).MS:m/z＝555.4[M+H]+
实施例39(E)-N-(4-对三氟甲基苯基)-3-(4-苯氧基-7-苯基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对三氟甲基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得43mg白色固体化合物73，收率71.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.62(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝15.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.48～7.58(m,3H),7.27～7.44(m,8H),7.15～7.25(m,3H),6.77～6.89(m,2H),5.31(d,J＝6.2Hz,4H).MS:m/z＝605.3[M+H]+
实施例40(E)-N-(4-对甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基-7-苯基-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，
用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的对三氟甲基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得50.4mg白色固体化合物74，收率89.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.85(d,J＝15.1Hz,1H),7.48～7.58(m,4H),7.29～7.46(m,8H),7.14～7.24(m,5H),6.77～6.88(m,4H),5.27(s,4H),3.77(s,3H).MS:m/z＝567.3[M+H]+
实施例41(E)-3-(7-苄基-4-(苄氧基)-6-苯基7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶唑-6-基)丙烯酰胺的合成
取46.1mg(0.1mmol)化合物68，27mg(0.2mmol)HOBT，57.5mg(0.3mmol)EDCI，用2mL DMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.12mmol的3,4-亚乙二氧基苯胺，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次(每次15mL)，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得47.6mg白色固体化合物75，收率80.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.82(d,J＝15.1Hz,1H),7.53(d,J＝15.1Hz,1H),7.29～7.47(m,9H),7.14～7.25(m,6H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),5.27(s,4H),4.21(s,4H).
MS:m/z＝595.3[M+H]+
实施例42
根据实施例1～41的步骤，更换部分原料，得到表1所示化合物：
表1
为了说明本发明的有益效果，本发明提供了以下试验例：
试验例1化合物降血糖试验
采用5周龄C57BL/6J小鼠，雄性，用普通饲料和高脂饲料喂养10周。将造模成功的雄性小鼠随机分组，每组5只，记录体重，给药组给予10mg/kg不同化合物，空白对照组和正常组给予相同体积的生理盐水。每天腹腔注射给药1次，连续给药5天后，检测小鼠空腹基础血糖和葡萄糖耐量。数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过t检验加以确定。当P<0.05时，视为具有显著性差异。本发明部分化合物试验结果见表2。
表2 化合物对空腹血糖的影响
注：*：±表示与空白对照组相比具有显著性差异(P<0.05)
试验结果表明，与空白对照组相比，化合物6、8、9、10、11、12、13、16、18、22、23、25、28、31、40均能使糖尿病动物模型血糖水平有不同程度的降低；特别是，化合物13、25和40能使糖尿病动物模型血糖水平显著下降。
试验例2急毒实验
本发明对化合物13、25和40的急毒进行研究。将化合物13、25和40分散于1％羧甲基纤维素钠，研磨成混悬状，配制成300mg/ml。昆明小鼠单次经口灌胃给予1g/kg，在14天观察期内，小鼠未见死亡；试验第15天进行血生化检查，血生化指标未见明显异常改变。此外，小鼠病理解剖主要脏器未见与药物相关的异常改变，给药组动物与溶剂对照组及正常组动物相比未有异常表现。
综上所述，本发明制备的吡咯并嘧啶新型化合物，可以明显降低糖尿病小鼠的空腹血糖，且安全性较高，为临床用药提供了新的选择。
Claims (10)
- 式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
R1选自H、氘、-Y-R20；R2选自H、氘、卤素、氨基、-Y-R20；Y选自O、S；R20选自C1-C5的烷基、氘代或芳基代C1～C4烷基；R3、R4分别独立选自H或
R7、R8、R9分别独立选自H、卤素、C1～C4的烷基或烷氧基、或卤代C1～C4的烷基或烷氧基；或者，R3、R4与其相连的N共同形成
其中：
Z选自C、O或N；n＝1或2；R10选自H、C1～C4的烷基、卤代C1～C4的烷基或
R11选自C1～C4的烷基或烷氧基、卤素取代的C1～C4的烷基或烷氧基或R12选自H或C1～C4烷基；
R13选自C1～C4的烷基、或卤代C1～C4的烷基；W1选自O或S，W2选自C或N；R14选自H、卤素、C1～C4的烷基或卤代烷基、含O或S的五元或六元环烷基、或
R15、R16分别独立选自H、C1～C4烷基或卤代烷基；R17选自H、C1～C4烷基或卤代烷基；R18选自H、C1～C4烷基或卤代烷基；R19选自H、C1～C6烷基或卤代烷基、C5～C10的芳基或杂环芳烃基、或卤代C5～C10的芳基或杂环芳烃基；R5选自烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代含杂原子芳基，所述取代基选自C1～C4的烷基、卤素或磺酰基；R6选自C1～C4烷基、芳基或氘代的C1～C4烷基；X选自或无；
所述卤素为F、Cl或Br。 - 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1选自H、氘；R2选自H、氘、卤素或-O-R20，R20选自C1～C5的烷基；R3、R4分别独立选自H或
R7～R9分别独立选自H、卤素、C1～C4的烷基或烷氧基、或卤代C1～C4的烷基或烷氧基；或者，R3、R4与其相连的N共同形成
其中：
Z选自C、N、O或S；n＝1或2；R10选自H、C1～C4的烷基、或
R11选自C1～C4的烷基或烷氧基；R13选自C1～C4的烷基或卤代烷基；R5为苯基；R6为C1～C4的烷基。 - 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R20选自甲基；R3、R4分别独立选自H、或
R7～R9分别独立选自H、卤素、甲基或甲氧基；或者，R3、R4与其相连的N共同形成
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
R6选自C1～C4的烷基、部分氘代烷基或全氘代烷基；R13选自C1～C4的卤代烷基；R20选自C1～C5的烷基、部分氘代烷基或全氘代烷基。 - 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R13选自全卤代的C1～C4烷基。
- 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R6、R20分别独立选自甲基、氘代甲基、乙基或氘代乙基；R13选自三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基或五氯乙基。
- 根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R13选自三氟甲基。
- 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物结构式如下：
- 权利要求1～8任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备降血糖药物中的用途。
- 根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗2型糖尿病的药物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310633681 | 2013-11-29 | ||
| CN201310633681.0 | 2013-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2015078417A1 true WO2015078417A1 (zh) | 2015-06-04 |
Family
ID=53198396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2014/092580 WO2015078417A1 (zh) | 2013-11-29 | 2014-11-28 | 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2015078417A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180112044A (ko) | 2016-02-23 | 2018-10-11 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염 |
| US10233189B2 (en) | 2015-09-08 | 2019-03-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| WO2020029980A1 (en) * | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Moexa Pharmaceuticals Limited | Smad3 inhibitors |
| CN111303160A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-06-19 | 天津法莫西医药科技有限公司 | 一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法 |
| WO2022240966A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Opna Immuno-Oncology Sa | Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1409712A (zh) * | 1999-12-10 | 2003-04-09 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 |
| WO2009153261A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | HYDROXYPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| CN102329325A (zh) * | 2010-07-07 | 2012-01-25 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 |
| WO2013120104A2 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
-
2014
- 2014-11-28 WO PCT/CN2014/092580 patent/WO2015078417A1/zh active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1409712A (zh) * | 1999-12-10 | 2003-04-09 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 |
| WO2009153261A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | HYDROXYPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESSES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| CN102329325A (zh) * | 2010-07-07 | 2012-01-25 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 |
| WO2013120104A2 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10787457B2 (en) | 2015-09-08 | 2020-09-29 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| US11236096B2 (en) | 2015-09-08 | 2022-02-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| US10233189B2 (en) | 2015-09-08 | 2019-03-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| US11014930B2 (en) | 2015-09-08 | 2021-05-25 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| US10807986B2 (en) | 2016-02-23 | 2020-10-20 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| KR20180112044A (ko) | 2016-02-23 | 2018-10-11 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염 |
| US11046696B2 (en) | 2016-02-23 | 2021-06-29 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| US10155768B2 (en) | 2016-02-23 | 2018-12-18 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
| WO2020029980A1 (en) * | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Moexa Pharmaceuticals Limited | Smad3 inhibitors |
| EP3833664A4 (en) * | 2018-08-06 | 2022-06-08 | Moexa Pharmaceuticals Limited | SMAD3 INHIBITORS |
| AU2019316858B2 (en) * | 2018-08-06 | 2024-03-28 | Moexa Pharmaceuticals Limited | Smad3 inhibitors |
| CN111303160A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-06-19 | 天津法莫西医药科技有限公司 | 一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法 |
| WO2022240966A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Opna Immuno-Oncology Sa | Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102496404B1 (ko) | 혈장 칼리크레인의 저해제로서의 n-((het)아릴메틸)-헤테로아릴-카르복사미드 화합물 | |
| CN103797010B (zh) | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物 | |
| CN102134230B (zh) | 二肽基肽酶抑制剂 | |
| US9890168B2 (en) | 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof | |
| TWI478919B (zh) | 用於治療可受血清素５－ｈｔ6受體調節之疾病之喹啉化合物 | |
| WO2015127872A1 (zh) | 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 | |
| WO2015078417A1 (zh) | 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 | |
| JP5209486B2 (ja) | ピラゾロピリミジノン誘導体、及びその調製方法と用途 | |
| WO2016112846A1 (zh) | 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| TW200303303A (en) | Novel pyridine-and quinoline-derivatives | |
| WO2007110438A1 (en) | Imidazo [1,2 -b] pyridazines, their processes of preparation and their use as gaba receptor ligands | |
| WO2016124067A1 (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 | |
| CN101747282A (zh) | 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| RU2444515C2 (ru) | Производное амида индазолакриловой кислоты | |
| IL296413A (en) | gpr52 modulator compounds | |
| TWI464170B (zh) | ５-酮基-５，８-二氫吡啶并［２，３-ｄ］嘧啶衍生物，其製備及其治療用途 | |
| CA3145868A1 (en) | N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxi n (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases | |
| US7314877B2 (en) | Benzofuran derivative | |
| ES2562903T3 (es) | Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP | |
| TW200530197A (en) | Novel compounds | |
| WO2023236820A1 (zh) | 芳香六元环并咪唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107235906B (zh) | 一组吡唑酰胺类衍生物及其应用 | |
| WO2023071218A1 (zh) | 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用 | |
| JP6526060B2 (ja) | 置換トリアゾロベンゾジアゼピン | |
| CN105085359A (zh) | 含氮杂环取代的吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14866404 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 14866404 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |