WO2015023244A1 - Drug with cerebro-protective effect - Google Patents
Drug with cerebro-protective effect Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015023244A1 WO2015023244A1 PCT/UA2014/000076 UA2014000076W WO2015023244A1 WO 2015023244 A1 WO2015023244 A1 WO 2015023244A1 UA 2014000076 W UA2014000076 W UA 2014000076W WO 2015023244 A1 WO2015023244 A1 WO 2015023244A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- mexidol
- meldonium
- drug
- brain
- cerebro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular for the creation, production and use of cerebroprotective drugs, namely for the treatment of vascular diseases, as agents that improve metabolism and improve cerebral circulation.
- vascular diseases have become epidemic in recent decades and they are the leading cause of death in many economically developed countries.
- Mexidol 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridine succinate
- Oxidol is an inhibitor of free radical processes ( antioxidant). It has a pronounced and long-lasting effect in various types of hypoxia, increases the body's resistance to oxygen-pathological conditions (shock, cerebrovascular accident, etc.), reduces the toxic effects of alcohol, etc.
- Mexidol is an inhibitor of free radical processes (antioxidant), a drug that prevents lipid peroxidation of cell membranes, and has a more pronounced antihypoxic (increasing tissue resistance to oxygen deficiency) effect.
- Mexidol has a wide spectrum of biological activity. It is effective in different types of hypoxia (with insufficient supply of tissue with oxygen or a violation of its absorption). Increases the body's resistance to oxygen-dependent pathological conditions (shock, cerebrovascular accident, etc.), improves mnemonic functions (memory processes), reduces the toxic effects of alcohol, etc.
- Mexidol proposed for the treatment of acute cerebrovascular accidents, dyscirculatory encephalopathy (brain disease caused by chronic cerebrovascular accident), vascular dystonia (impaired vascular tone due to dysfunction of the autonomic nervous system), atherosclerotic dysfunctions of the brain, for relief of withdrawal symptoms ( resulting from a sudden cessation taking drugs or alcohol) with alcoholism and drug addiction, with other conditions accompanied by tissue hypoxia.
- Combined drugs combine metabolic and vasoactive properties, which allows to achieve a better effect in a shorter time and reduce the dose of active substances in comparison with their separate use.
- Mexidol as a single drug has been proposed for the treatment of acute cerebrovascular accidents, dyscirculatory encephalopathy, vegetovascular dysonias, atherosclerotic dysfunctions of the brain, for the relief of withdrawal symptoms in alcoholism and drug addiction, but there are a number of drawbacks, namely Mexidol, which is not an antioxidant, , does not activate glycolysis, does not prevent the accumulation of underexposed fatty acids in the cells, and thus does not significantly contribute to the quality of monotherapy mu improvement of metabolic processes in the above pathologies.
- the disadvantages of the prototype should include the fact that the qualitative and quantitative composition of the components does not provide a sufficiently high level and a wide range of specific activity for diseases that are indicated in the shortcomings of the above patent and does not reduce the presence of side effects and contraindications, namely it does not provide normalization of energy metabolism , reducing the accumulation of harmful metabolites, in particular, activated forms of unoxidized fatty acids.
- the basis of the invention is the task of creating a medicinal product of cereproprotective action for the treatment of vascular diseases that improves metabolism and cerebral circulation and is an effective tool in the treatment of diseases and human conditions, such as physical and mental overload, cerebrovascular syndromes in cerebrovascular diseases, retinal hemorrhage, eyeball diseases, strokes not specified as hemorrhage or heart attack, in the recovery period after surgery, as well as in limiting activities caused by reduced ability to work, etc., by such selection of the qualitative and quantitative composition of components that would ensure a sufficiently high level and wide range of mp specific activity, reduced or would exclude the presence of side effects and contraindications, expanded range of indications.
- the problem is solved in that in the medicinal product of cerebroprotective action for the treatment of vascular diseases, to improve metabolism and cerebral circulation, which contains mexidol, excipients, in accordance with the invention, meldonium is added.
- Meldonium-Meldonium (a structural synthetic analogue of gamma-butyrobetaine - the precursor of carnitine) inhibits the enzyme gamma-butyrobetaine hydroxylase, reduces the synthesis of carnitine and the transport of long-chain fatty acids through cell membranes, and prevents the accumulation of activated forms of undeoxidized fatty acids (including acyl blocker in cells) ATP delivery to cell organs), improves metabolic processes.
- meldonium promotes redistribution of blood flow in ischemic areas, thereby improving blood circulation in the focus of ischemia, enhances cellular and humoral immunity, eliminates withdrawal symptoms in chronic alcoholism, improves performance, reduces symptoms of mental and physical stress, helps increase endurance .
- IHD complex therapy - IHD (angina pectoris, myocardial infarction), chronic heart failure, cardialgia against the background of dishormonal dystrophy of the myukard, acute and chronic disorders of cerebral circulation (stroke, cerebrovascular insufficiency); withdrawal syndrome in chronic alcoholism (in combination with specific therapy); in ophthalmology - with hemophthalmia and retinal hemorrhage of various etiologies; thrombosis of the central retinal vein and its branches; retinopathies of various etiologies (diabetic, hypertonic) - only for parabulbar administration.
- IHD angina pectoris, myocardial infarction
- chronic heart failure cardialgia against the background of dishormonal dystrophy of the myukard, acute and chronic disorders of cerebral circulation (stroke, cerebrovascular insufficiency); withdrawal syndrome in chronic alcoholism (in combination with specific therapy); in ophthalmology - with hemophthalmia and retinal hemo
- meldonium is introduced in the following ratio of components, g:
- Mexidol - 12.5 Meldonium - 100 excipients - the rest is up to 1 liter.
- the proposed ratio of 100 g of meldonium and 12.5 g of mexidol in 1 liter of solvent has a pronounced cerebroprotective effect, namely, that under conditions of generalized hypoxia, the drug prevents the pathological activation of lipid peroxidation, reducing the level of lipid hydroperoxide in the brain and restores antioxidant glutathione pyroxidase activity, which indicates an increase in the reserve antioxidant activity of the brain.
- Normalization under the influence of the inventive preparation of the level of cerebrally carbonylated proteins is a prognostic sign of a decrease in the destruction of functional brain macromolecules.
- Hemic hypoxia was caused by the administration of sodium nitrite methemoglobin former to animals.
- the criteria for assessing cerebroprotective effects were selected biochemical indicators of the state of prooxidant-antioxidant homeostasis and oxidative degradation of proteins, as one of the earliest markers of brain damage in conditions of hypoxia: content of lipid hydroperoxide in the brain tissue, Se- activity dependent glutathione pyroxidase, the level of carbonylated proteins and the concentration of ceruloplasmin in the blood.
- the technical result obtained by carrying out the invention is to achieve a high level and a wide range of cerebroprotective activity in a combination of two active substances, with a synergistic effect, which allows to reduce the dose of the active substance and thus reduce side effects and contraindications.
- a cerebroprotective drug for the treatment of vascular diseases that improves metabolism and cerebral circulation can be used to treat patients with acute and chronic cerebrovascular disorders (stroke, cerebrovascular insufficiency).
- Mexidol is added and mixed.
- Meldonium is added, mixed.
- Ampoule carry out sealing, sterilize. Store in a dark place at a temperature of no higher than 25 ° C.
- the inventive drug has a ratio of components, g:
- the qualitative and quantitative composition of the claimed agent fully fulfills the task of the invention to create a highly effective agent for the treatment of vascular diseases, which also improves metabolism and cerebral circulation.
- the advantages were revealed in the joint use of two effective effective substances in themselves.
- meldonium improves metabolism, suppresses gamma-butyrobetaine hydroxynases, inhibits the synthesis of carnitine and the transport of long-chain fatty acids through cell membranes, and prevents the accumulation of activated forms of unoxidized fatty acids in the cells - derivatives of acylcarnitine and acylcoenzyme A.
- Mexidol (2 - ethyl-6 - methyl-3 - oxypyridine succinate) is a derivative of 3 - oxypyridine, in chemical structure it is an analogue of pyridoxine, the phosphorylated form of which has neurotropic, antioxidant and energizing effects. The drug easily penetrates the blood-brain barrier. In the liver, its rapid phosphorylation occurs, where active metabolites are formed and its deposition is noted. Mexidol is able to potentiate the effects of other neuropsychotropic drugs - tranquilizers, antipsychotics, antidepressants, sleeping pills and anticonvulsants.
- the combined drug in the selected prescription (meldonium 100 mg / ml + mexidol 12.5 mg / ml) at a dose of 100 mg / kg meldonium (12.5 mg / kg - mexidol) provides the maximum cerebroprotective effect on the effect of oxidative prooxidant status in brain tissue - the content of lipid hydroperoxides and the activity of glutathione peroxidase.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
The invention relates to medicine and to the chemical and pharmaceutical industry, in particular for creating, producing and using cerebro-protective agents for treating and improving blood circulation in the brain. The drug comprises 12.5 g of Mexidol and 100 g of Meldonium, with auxiliary substances making up the remainder to 1 l. The technical result consists in achieving a high level and broad spectrum of cerebro-protective activity while simultaneously reducing or preventing side effects and contraindications.
Description
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ MEDICINAL PRODUCT OF CEREBROPROTECTIVE ACTION
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности для создания, производства и применения лекарственных средств церебропротекторного, а именно для лечения сосудистых заболеваний, в качестве средств, улучшающих метаболизм и улучшающих мозговое кровообращение. Сосудистые заболевания приобрели в последние десятилетия характер эпидемии и они являются ведущей причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular for the creation, production and use of cerebroprotective drugs, namely for the treatment of vascular diseases, as agents that improve metabolism and improve cerebral circulation. Vascular diseases have become epidemic in recent decades and they are the leading cause of death in many economically developed countries.
В связи с поиском новых направлений воздействия на различные звенья патогенеза ишемических повреждений мозга, а также для расширения представлений о механизмах действия уже известных лекарственных препаратов предлагается Мексидол (З-окси-6-метил- 2-етилпиридина сукцинат), который является ингибитором свободнорадикальных процессов (антиоксидантом). Он обладает выраженным и длительным действием при различных видах гипоксии, повышает устойчивость организма к кислородно-патологическим состояниям (шок, нарушение мозгового кровообращения и др.), уменьшает токсические эффекты алкоголя и т.д. In connection with the search for new directions of action on various links in the pathogenesis of ischemic brain damage, as well as to expand the understanding of the mechanisms of action of already known drugs, Mexidol (3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridine succinate) is proposed, which is an inhibitor of free radical processes ( antioxidant). It has a pronounced and long-lasting effect in various types of hypoxia, increases the body's resistance to oxygen-pathological conditions (shock, cerebrovascular accident, etc.), reduces the toxic effects of alcohol, etc.
Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов (антиоксидантом), лекарственным средством, препятствующим перекисному окислению липидов клеточных мембран, и оказывающему более выраженное антигипоксическое (повышающее устойчивость ткани к нехватке кислорода) действие. Mexidol is an inhibitor of free radical processes (antioxidant), a drug that prevents lipid peroxidation of cell membranes, and has a more pronounced antihypoxic (increasing tissue resistance to oxygen deficiency) effect.
Мексидол обладает широким спектром биологической активности. Он эффективен при разных видах гипоксии (при недостаточном снабжении ткани кислородом или нарушении его усвоения). Повышает устойчивость организма к кислороднозависимым патологическим состояниям (шок, нарушения мозгового кровообращения и др.), улучшает мнестические функции (процессы памяти), уменьшает токсические эффекты алкоголя и др. Mexidol has a wide spectrum of biological activity. It is effective in different types of hypoxia (with insufficient supply of tissue with oxygen or a violation of its absorption). Increases the body's resistance to oxygen-dependent pathological conditions (shock, cerebrovascular accident, etc.), improves mnemonic functions (memory processes), reduces the toxic effects of alcohol, etc.
Мексидол предложенный для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии (заболевания головного мозга, обусловленного хроническим нарушением мозгового кровообращения), вегетососудистой дистонии (нарушение тонуса сосудов вследствие нарушения функции вегетативной нервной системы), атеросклеротических нарушениях функций мозга, для купирования абстинентного синдрома ( для снятия состояния, возникающего в результате внезапного прекращения
приема наркотических веществ или алкоголя) при алкоголизме и наркомании, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Mexidol proposed for the treatment of acute cerebrovascular accidents, dyscirculatory encephalopathy (brain disease caused by chronic cerebrovascular accident), vascular dystonia (impaired vascular tone due to dysfunction of the autonomic nervous system), atherosclerotic dysfunctions of the brain, for relief of withdrawal symptoms ( resulting from a sudden cessation taking drugs or alcohol) with alcoholism and drug addiction, with other conditions accompanied by tissue hypoxia.
Комбинированные препараты сочетают метаболические и вазоактивные свойства, что позволяет достичь лучшего эффекта за более короткое время и уменьшить дозы активных веществ по сравнению с их раздельным применением. Combined drugs combine metabolic and vasoactive properties, which allows to achieve a better effect in a shorter time and reduce the dose of active substances in comparison with their separate use.
Мексидол как монопрепарат предложен для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дис онии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании, но есть ряд недостатков, а именно мексидол, являясь антиоксидантом, не воздействует на процессы транспорта АТФ, не активирует гликолиз, не препятствует накоплению в клетках недооки сленных жирных кислот и таким образом не способствует в качестве монопрепарата значительному улучшению метаболических процессов при вышеуказанных патологиях. Mexidol as a single drug has been proposed for the treatment of acute cerebrovascular accidents, dyscirculatory encephalopathy, vegetovascular dysonias, atherosclerotic dysfunctions of the brain, for the relief of withdrawal symptoms in alcoholism and drug addiction, but there are a number of drawbacks, namely Mexidol, which is not an antioxidant, , does not activate glycolysis, does not prevent the accumulation of underexposed fatty acids in the cells, and thus does not significantly contribute to the quality of monotherapy mu improvement of metabolic processes in the above pathologies.
Известный патент на изобретение, взятый за прототип, в котором отражен препарат, содержащий мексидол, вспомогательные вещества, янтарную кислоту в количестве 0,5-5,0% от массы композиции и который представляет собой раствор для инъекций, содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%: Known patent for the invention, taken as a prototype, which reflects a preparation containing Mexidol, excipients, succinic acid in an amount of 0.5-5.0% by weight of the composition and which is an injection solution containing components in the following ratio, wt. .%:
Мексидол - 5,0 - 6,0 Mexidol - 5.0 - 6.0
Янтарная кислота - 0,5 - 5,0 Succinic acid - 0.5 - 5.0
Трилон Б - 0,0 - 0,2 Trilon B - 0.0 - 0.2
Вода для инъекций до 100 Water for injection up to 100
К недостаткам прототипа следует отнести то, что качественный и количественный состав компонентов не обеспечивает достаточно высокий уровень и широкий спектр специфической активности к болезням, которые указаны в недостатках вышеназванного патента и не уменьшает наличие побочных эффектов и противопоказаний, а именно не обеспечивает приведение в норму энергетический обмен, уменьшение накопления вредных метаболитов, в частности, активированных форм недоокисленных жирных кислот. The disadvantages of the prototype should include the fact that the qualitative and quantitative composition of the components does not provide a sufficiently high level and a wide range of specific activity for diseases that are indicated in the shortcomings of the above patent and does not reduce the presence of side effects and contraindications, namely it does not provide normalization of energy metabolism , reducing the accumulation of harmful metabolites, in particular, activated forms of unoxidized fatty acids.
В связи с этим большой научно-практический интерес представляет заявляемое лекарственное средство. In this regard, of great scientific and practical interest is the claimed drug.
В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного средства церепропротекторного действия для лечения сосудистых заболеваний, улучшающего метаболизм и мозговое кровообращение и являющегося действенным средством при лечении
таких болезней и состояний человека, как физические и умственные перегрузки, сосудисто - мозговые синдромы при цереброваскулярных болезнях, при ретинальном кровоизлиянии, при болезнях глазного яблока, при инсультах, не уточненных как кровоизлияние или инфаркт, в период выздоровления после хирургического вмешательства, а также при ограничении деятельности, вызванными снижением трудоспособности и др., путем такого подбора качественного и количественного состава компонентов, который бы обеспечил достаточно высокий уровень и широкий спектр специфической активности, снизил или исключил бы наличие побочных эффектов и противопоказаний, расширил спектр показаний . Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве церебротекторного действия для лечения сосудистых заболеваний, для улучшения метаболизма и мозгового кровообращения, что содержит мексидол, вспомогательные вещества, в соответствии с изобретением, добавляется мельдоний. The basis of the invention is the task of creating a medicinal product of cereproprotective action for the treatment of vascular diseases that improves metabolism and cerebral circulation and is an effective tool in the treatment of diseases and human conditions, such as physical and mental overload, cerebrovascular syndromes in cerebrovascular diseases, retinal hemorrhage, eyeball diseases, strokes not specified as hemorrhage or heart attack, in the recovery period after surgery, as well as in limiting activities caused by reduced ability to work, etc., by such selection of the qualitative and quantitative composition of components that would ensure a sufficiently high level and wide range of mp specific activity, reduced or would exclude the presence of side effects and contraindications, expanded range of indications. The problem is solved in that in the medicinal product of cerebroprotective action for the treatment of vascular diseases, to improve metabolism and cerebral circulation, which contains mexidol, excipients, in accordance with the invention, meldonium is added.
Мельдоний-Meldonium, химическое название которого - 3 - (2,2,2-Триметилгидразиний) пропионат (моногидрат), а брутто-формула C6H14N202 - это белый кристаллический порошок со слабым запахом, легко растворим в воде, трудно - в спирте, гигроскопичен. Meldonium-Meldonium, whose chemical name is 3 - (2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate (monohydrate), and the gross formula C6H14N202 is a white crystalline powder with a faint odor, is easily soluble in water, difficult to alcohol, hygroscopic.
Мельдоний-Meldonium (структурное синтетический аналог гамма-бутиробетаина - предшественника карнитина) ингибирует фермент гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через клеточные мембраны, препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот (в т.ч. ацилкарнитина, блокирующего доставку АТФ к органелам клетки), улучшает метаболические процессы. Meldonium-Meldonium (a structural synthetic analogue of gamma-butyrobetaine - the precursor of carnitine) inhibits the enzyme gamma-butyrobetaine hydroxylase, reduces the synthesis of carnitine and the transport of long-chain fatty acids through cell membranes, and prevents the accumulation of activated forms of undeoxidized fatty acids (including acyl blocker in cells) ATP delivery to cell organs), improves metabolic processes.
При ишемии мельдоний предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. В результате снижения синтеза карнитина повышается содержание гамма- бутиробетаина, оказывающее вазодилатирующее действие. With ischemia, meldonium prevents the violation of ATP transport and activates glycolysis. As a result of reduced synthesis of carnitine, the content of gamma-butyrobetaine, which has a vasodilating effect, increases.
При острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения мельдоний способствует перераспределению кровотока в ишемизированных участках, тем самым улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, повышает клеточный и гуморальный иммунитет, устраняет синдром абстиненции при хроническом алкоголизме, повышает работоспособность, уменьшает симптомы психического и физического перенапряжения, способствует повышению выносливости. In acute and chronic disorders of cerebral circulation, meldonium promotes redistribution of blood flow in ischemic areas, thereby improving blood circulation in the focus of ischemia, enhances cellular and humoral immunity, eliminates withdrawal symptoms in chronic alcoholism, improves performance, reduces symptoms of mental and physical stress, helps increase endurance .
Мельдоний применяется при: Meldonium is used for:
снижении работоспособности; физическом перенапряжении, в т.ч. у спортсменов; в послеоперационный период для ускорения реабилитации; в составе комплексной терапии - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хроническая сердечная недостаточность, кардиалгия
на фоне дисгормональной дистрофии мюкарда, острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (инсульт, цереброваскулярная недостаточность); абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме (в сочетании со специфической терапией); в офтальмологии - при гемофтальмии и кровоизлиянии в сетчатку различной этиологии; тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей; ретинопатии различной этиологии ( диабетическая , гипертоническая ) - только для парабульбарного введения. decreased performance; physical overstrain, incl. in athletes; in the postoperative period to accelerate rehabilitation; as part of complex therapy - IHD (angina pectoris, myocardial infarction), chronic heart failure, cardialgia against the background of dishormonal dystrophy of the myukard, acute and chronic disorders of cerebral circulation (stroke, cerebrovascular insufficiency); withdrawal syndrome in chronic alcoholism (in combination with specific therapy); in ophthalmology - with hemophthalmia and retinal hemorrhage of various etiologies; thrombosis of the central retinal vein and its branches; retinopathies of various etiologies (diabetic, hypertonic) - only for parabulbar administration.
При этом, мельдоний вводится при следующем соотношении компонентов, г: In this case, meldonium is introduced in the following ratio of components, g:
Мексидол - 12,5 Мельдоний - 100 вспомогательного вещества- остальное до 1 л. Mexidol - 12.5 Meldonium - 100 excipients - the rest is up to 1 liter.
Исследования показали, что при одновременном введении существующих дозировок препаратов мельдония и мексидола как монопрепаратов, даже не смешивая их, у пациента вместо ожидаемого терапевтического эффекта получают ухудшение состояния здоровья. Studies have shown that with the simultaneous introduction of existing dosages of meldonium and mexidol as single drugs, even without mixing them, the patient, instead of the expected therapeutic effect, gets a deterioration in health.
В то же время предлагаемое соотношение 100 г мельдония и 12,5 г мексидола в 1 л растворителя оказывает явно выраженный церебропротекторный эффект, заключающийся в том, что в условиях генерализованной гипоксии, препарат предупреждает патологическую активацию перекисного окисления липидов, снижая уровень гидроперекиси липидов в мозге и восстанавливает антиокислительную глутатион пироксидазную активность, что свидетельствует о повышении резервной антиокислительной активности мозга. Нормализация под влиянием заявляемого препарата уровня церебрально карбонилированных белков является прогностическим признаком уменьшения деструкции функциональных макромолекул мозга. At the same time, the proposed ratio of 100 g of meldonium and 12.5 g of mexidol in 1 liter of solvent has a pronounced cerebroprotective effect, namely, that under conditions of generalized hypoxia, the drug prevents the pathological activation of lipid peroxidation, reducing the level of lipid hydroperoxide in the brain and restores antioxidant glutathione pyroxidase activity, which indicates an increase in the reserve antioxidant activity of the brain. Normalization under the influence of the inventive preparation of the level of cerebrally carbonylated proteins is a prognostic sign of a decrease in the destruction of functional brain macromolecules.
Так проведенные доклинические исследования на лабораторных животных (крысах) на модели гемической гипоксии показали, что введение в известных дозировках мексидола и мельдония привело к уменьшению выживаемости животных, отсутствию влияния на активность глутатионпереоксидазы и уровень карбонилированных белков в мозге и содержание гидроперекиси липидов в мозге. Thus, preclinical studies in laboratory animals (rats) on a model of hemic hypoxia showed that the introduction of mexidol and meldonium at known dosages led to a decrease in animal survival, the absence of an effect on glutathione peroxidase activity and the level of carbonylated proteins in the brain and the content of lipid hydroperoxide in the brain.
Гемическую гипоксиии вызывали введением животным метгемоглобинообразователя нитрита натрия. Hemic hypoxia was caused by the administration of sodium nitrite methemoglobin former to animals.
Критериями оценки церебропротекторных эффектов были выбраны биохимические показатели состояния прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза и окислительной деструкции белков, как одни из наиболее ранних маркеров повреждения головного мозга в условиях гипоксии: содержания в тканях мозга гидроперекиси липидов, активность Se-
зависимой глутатион пироксидазы, уровень карбонилированных белков и концентрация в крови церулоплазмина. The criteria for assessing cerebroprotective effects were selected biochemical indicators of the state of prooxidant-antioxidant homeostasis and oxidative degradation of proteins, as one of the earliest markers of brain damage in conditions of hypoxia: content of lipid hydroperoxide in the brain tissue, Se- activity dependent glutathione pyroxidase, the level of carbonylated proteins and the concentration of ceruloplasmin in the blood.
Результаты проведенных исследований приведены в таблице: The results of the studies are shown in the table:
Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, заключается в достижении высокого уровня и широкого спектра церебропротекторной активности в сочетании двух действующих веществ, с синергетическим эффектом, что позволяет уменьшить дозу активного вещества и таким образом снизить побочные эффекты и противопоказания. The technical result obtained by carrying out the invention is to achieve a high level and a wide range of cerebroprotective activity in a combination of two active substances, with a synergistic effect, which allows to reduce the dose of the active substance and thus reduce side effects and contraindications.
Лекарственное средство церебропротекторного действия для лечения сосудистых заболеваний, улучшающее метаболизм и мозговое кровообращение, может быть использовано для лечения больных при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (инсульт, цереброваскулярная недостаточность). A cerebroprotective drug for the treatment of vascular diseases that improves metabolism and cerebral circulation can be used to treat patients with acute and chronic cerebrovascular disorders (stroke, cerebrovascular insufficiency).
Приводим конкретный пример осуществления изобретения. We give a specific example of the invention.
В реактор загружают воду, охлаждают до (20±5)°С. Water is loaded into the reactor, cooled to (20 ± 5) ° C.
Добавляют стабилизатор, перемешивают. Add stabilizer, mix.
Добавляют мексидол, перемешивают.
Добавляют мельдоний, перемешивают. Mexidol is added and mixed. Meldonium is added, mixed.
Проводят фильтрацию. Filtering is carried out.
Ампулируют, проводят запайки, стерилизуют. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Ampoule, carry out sealing, sterilize. Store in a dark place at a temperature of no higher than 25 ° C.
Заявляемое лекарственное средство, имеет такое соотношение компонентов, г: The inventive drug has a ratio of components, g:
Мексидол - 12,5 Mexidol - 12.5
Мельдоний - 100 Meldonium - 100
Вспомогательные вещества - остальное до 1 л. Excipients - the rest is up to 1 liter.
Качественный и количественный состав заявляемого средства, полностью выполняет поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства для лечения сосудистых заболеваний, который также улучшает метаболизм и мозговое кровообращение. В процессе исследований выявились преимущества при совместном использовании двух действующих эффективных самих по себе веществ. The qualitative and quantitative composition of the claimed agent fully fulfills the task of the invention to create a highly effective agent for the treatment of vascular diseases, which also improves metabolism and cerebral circulation. In the process of research, the advantages were revealed in the joint use of two effective effective substances in themselves.
Известно, что мельдоний улучшает метаболизм, подавляет гамма-бутиробетаингидроксиназ, угнетает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. It is known that meldonium improves metabolism, suppresses gamma-butyrobetaine hydroxynases, inhibits the synthesis of carnitine and the transport of long-chain fatty acids through cell membranes, and prevents the accumulation of activated forms of unoxidized fatty acids in the cells - derivatives of acylcarnitine and acylcoenzyme A.
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 78%. Стах в плазме достигается через 1-2 часа после приема. Биотрансформируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Ti / 2 составляет 3-6 ч и зависит от дозы. After oral administration, it is rapidly absorbed from the digestive tract. Bioavailability is about 78%. Stach in plasma is achieved 1-2 hours after administration. It is biotransformed in the body with the formation of two major metabolites that are excreted by the kidneys. Ti / 2 is 3-6 hours and is dose dependent.
Мексидол ( 2 - этил -6 - метил -3 - оксипиридин сукцинат ) - производное 3 - оксипиридина, по химическому строению является аналогом пиридоксина, фосфорилированной форме которого присуще нейротропные, антиоксидантные и энергизирующие действия. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В печени происходит его быстрое фосфорилирование, где образуются активные метаболиты и отмечается его депонирование. Мексидол способен потенцировать эффекты других нейропсихотропних средств - транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных препаратов. Mexidol (2 - ethyl-6 - methyl-3 - oxypyridine succinate) is a derivative of 3 - oxypyridine, in chemical structure it is an analogue of pyridoxine, the phosphorylated form of which has neurotropic, antioxidant and energizing effects. The drug easily penetrates the blood-brain barrier. In the liver, its rapid phosphorylation occurs, where active metabolites are formed and its deposition is noted. Mexidol is able to potentiate the effects of other neuropsychotropic drugs - tranquilizers, antipsychotics, antidepressants, sleeping pills and anticonvulsants.
Полученные результаты свидетельствуют, что исследуемое комбинированное лекарственное средство в условиях генерализованной гемической гипоксии предупреждает патологическую активацию перекисного окисления липидов, снижая уровень гидроперекисей липидов в мозге и восстанавливает антиокислительную глутатионпероксидазную активность, что свидетельствует о повышении резервной
аитиоксидантной активности мозга. Нормализация под влиянием лекарственного средства уровня церебральных карбонилированних белков является хорошим прогностическим признаком уменьшения деструкции функциональных макромолекул мозга. Вероятно, это действие предложенного лекарственного средства в значительной степени связано с его способностью снижать выраженность ишемического оксидативного стресса в тканях, в том числе, и за счет сохранения достаточно высокого уровня активности системы аитиоксидантной защиты организма. The results obtained indicate that the combined drug under study under conditions of generalized hemic hypoxia prevents pathological activation of lipid peroxidation, reducing the level of lipid hydroperoxides in the brain and restores antioxidant glutathione peroxidase activity, which indicates an increase in reserve aitoksidantnoy activity of the brain. Normalization of the level of cerebral carbonylated proteins under the influence of a drug is a good prognostic sign of a decrease in the destruction of functional brain macromolecules. Probably, this effect of the proposed drug is largely associated with its ability to reduce the severity of ischemic oxidative stress in tissues, including by maintaining a fairly high level of activity of the body's antioxidant defense system.
Комбинированное лекарственное средство в выбранной прописи (мельдоний 100 мг / мл + мексидол 12,5 мг / мл) в дозе 100 мг / кг по мельдонию (12,5 мг / кг - по мексидолу) предоставляет максимальный церебропротекторный эффект по влиянию на показатели оксидантно-прооксидантного статуса в тканях мозга - содержание гидроперекисей липидов и активность глутатионпероксидазы. The combined drug in the selected prescription (meldonium 100 mg / ml + mexidol 12.5 mg / ml) at a dose of 100 mg / kg meldonium (12.5 mg / kg - mexidol) provides the maximum cerebroprotective effect on the effect of oxidative prooxidant status in brain tissue - the content of lipid hydroperoxides and the activity of glutathione peroxidase.
Таким образом, инъекционное применение комбинированного лекарственного средства у крыс в условиях гемической гипоксии сопровождалось фармакодинамическим взаимодействием его активных веществ с убедительным потенцированием церебропротективной (антигипоксической) и аитиоксидантной активности, что обусловлено однонаправленным влиянием мельдония и мексидола на различные метаболические звенья в патогенезе биохимических и морфоструктурных нарушениях при ишемическом повреждении головного мозга.
Thus, the injectable use of the combined drug in rats under conditions of hemic hypoxia was accompanied by the pharmacodynamic interaction of its active substances with convincing potentiation of cerebroprotective (antihypoxic) and antioxidant activity, which is due to the unidirectional effect of meldonium and mexidol on various metabolic links in the pathogenesis of biochemical and morphostructural disorders brain damage.
Claims
Формула изобретения Claim
Лекарственное средство церебропротекторного действия, содержащее мексидол, вспомогательные вещества, отличающееся тем, что введен мельдоний, при следующем соотношении компонентов, г: A cerebroprotective drug containing mexidol, excipients, characterized in that meldonium is introduced, in the following ratio of components, g:
Мексидол - 12.5 Mexidol - 12.5
Мельдоний -100 Meldonium -100
Вспомогательные вещества - остальное до 1 л.
Excipients - the rest is up to 1 liter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201309189 | 2013-07-22 | ||
| UA2013009189 | 2013-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2015023244A1 true WO2015023244A1 (en) | 2015-02-19 |
| WO2015023244A9 WO2015023244A9 (en) | 2015-04-23 |
Family
ID=52393657
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/UA2013/000128 WO2015012780A1 (en) | 2013-07-22 | 2013-11-05 | Medicinal agent having a cerebroprotective effect |
| PCT/UA2014/000076 WO2015023244A1 (en) | 2013-07-22 | 2014-07-22 | Drug with cerebro-protective effect |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/UA2013/000128 WO2015012780A1 (en) | 2013-07-22 | 2013-11-05 | Medicinal agent having a cerebroprotective effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (2) | WO2015012780A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2145855C1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Drug showing anxiolytic, antialcoholic and cerebroprotective effects |
| WO2010149653A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Grindeks, A Joint Stock Company | A pharmaceutical composition comprising meldonium succinate and medical uses thereof |
| RU2485953C1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Complex of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate-2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium disuccinate possessing antihypoxic and adaptogenic action, and method for preparing it |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440132C2 (en) * | 2006-12-27 | 2012-01-20 | Закрытое акционерное общество "Синтез пептидов" | Composition exhibiting neuroprotective, antiamnestic, antihypoxic and antiischemic activity |
-
2013
- 2013-11-05 WO PCT/UA2013/000128 patent/WO2015012780A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-07-22 WO PCT/UA2014/000076 patent/WO2015023244A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2145855C1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Drug showing anxiolytic, antialcoholic and cerebroprotective effects |
| WO2010149653A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Grindeks, A Joint Stock Company | A pharmaceutical composition comprising meldonium succinate and medical uses thereof |
| RU2485953C1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Complex of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate-2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium disuccinate possessing antihypoxic and adaptogenic action, and method for preparing it |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Instruktsiya i opisanie preparata Vazonat", RK-LS-5N.016480, 27 September 2012 (2012-09-27), pages 1 - 4, Retrieved from the Internet <URL:http://pharmprice.kz/annotation.php?id=1097> [retrieved on 20141128] * |
| VORONINA T. A.: "Meksidol osnovnye effekty, mekhanizm deistviya", 16 December 2005 (2005-12-16), PRIMENENIYA., pages 1 - 6, Retrieved from the Internet <URL:http://medi.ru/doc/a070196.htm> [retrieved on 20141128] * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015012780A1 (en) | 2015-01-29 |
| WO2015023244A9 (en) | 2015-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020202891A1 (en) | Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS) | |
| KR20020081459A (en) | Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof | |
| BRPI1008560A2 (en) | pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally another antidiabetic agent and uses thereof, as well as a kit comprising them | |
| RU2125448C1 (en) | Pharmaceutical composition and a method of its preparing, method of treatment of disorders caused by neurodegenerative processes | |
| JP7429942B2 (en) | Enantiomers of tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (ANAVEX2-73) and their use in the treatment of Alzheimer type and other disorders regulated by sigma 1 receptors | |
| RU2336870C2 (en) | Application of l-butylftalid for preparation of medication for cerebral infarction prevention and treatment | |
| RU2367427C1 (en) | Lithium-containing agent to prevent and treat cerebrovascular diseases and method of application thereof | |
| US20210128596A1 (en) | Compositions and methods for treating septic cardiomyopathy | |
| WO2015023244A1 (en) | Drug with cerebro-protective effect | |
| RU2482847C2 (en) | Pharmaceutical composition, containing sildenafil or alprostadil, minoxidil or euphyllin, testosteron or yohimbine and liposomes for local application | |
| US20130123355A1 (en) | Fatty acids and metal ions compositions and uses thereof | |
| UA117899C2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CERBROPROTECTOR ACTION | |
| RU2347558C2 (en) | Medication for treatment of dog's pyroplasmosis | |
| US10292949B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and β-cell dysfunction | |
| UA117898C2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CARDIOPROTECTORAL ACTION | |
| RU2654713C1 (en) | Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin | |
| RU2636616C1 (en) | Combined drug for primary neuroprotection | |
| UA97500U (en) | MEDICAL MEANS OF CEREBROPROTECTORAL ACTION | |
| EA020800B1 (en) | Pharmaceutical composition having a neuroprotective, nootropic, antiamnesic effect, and method for preventing and/or treating states associated with cerebral circulation disorders, cerebrovascular and neurodegenerative diseases | |
| RU2819828C1 (en) | Use of pharmaceutical composition containing choline alfoscerate and 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate as neuroprotective agent in cerebral ischemia | |
| RU2597785C1 (en) | Hepatoprotective, cardioprotective and placentaprotective, uterolith and no-mimetic combined drug | |
| RU2446806C1 (en) | Combined drug preparation cardifol exhibiting cardioprotective, antiaggregant and anti-ischemic action on cardiovascular system | |
| UA97501U (en) | DRUGS OF CARDIOPROTECTORAL ACTION | |
| EP2044944A1 (en) | Nootropic medicinal agent | |
| JP2024512842A (en) | Use of α-asalone in the manufacture of a drug for the prevention or treatment of hemorrhagic stroke |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 14835872 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 32PN | Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established |
Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205N DATED 01.04.2016) |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 14835872 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |