WO2015009195A1 - Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers - Google Patents

Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers Download PDF

Info

Publication number
WO2015009195A1
WO2015009195A1 PCT/RU2014/000147 RU2014000147W WO2015009195A1 WO 2015009195 A1 WO2015009195 A1 WO 2015009195A1 RU 2014000147 W RU2014000147 W RU 2014000147W WO 2015009195 A1 WO2015009195 A1 WO 2015009195A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chlorophenyl
optical isomers
formula
urea
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000147
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Владимир Николаевич ХУДОЛЕЙ
Александр Сергеевич ДОРОШЕНКО
Виктор Дмитриевич ФИЛИМОНОВ
Виктория Викторовна ШТРЫКОВА
Вера Юрьевна КУКСЕНОК
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал"
Priority to US14/905,961 priority Critical patent/US20160244404A1/en
Priority to CN201480040858.9A priority patent/CN105392775A/en
Publication of WO2015009195A1 publication Critical patent/WO2015009195A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to new substances, namely to the optical isomers of (+) and (-) - benzhydrylureas of the general formula (I), halodif ((+) and ( ⁇ ) -1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea), a pharmaceutical composition based on them, a method for their preparation and use based on the identified various therapeutic activity.
  • R f R 'and selected from the group are hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings.
  • racemic benzhydrylureas of the formula (I) have anticonvulsant properties (RF Patents M ° 675790, 2070039, 2033412, 2033411, 2024504).
  • RF Patents M ° 675790, 2070039, 2033412, 2033411, 2024504 a drug based on racemic 1 - [(3-chlorophenyl) -phenylmethyl] urea is known, which belongs to anticonvulsant drugs and has received the international non-proprietary name “galodif”. All known methods for producing benzhydrylureas of the formula (I) lead to the formation of racemic forms.
  • a method for the synthesis of halodif is known, namely, that the target product is obtained by condensation of 3-chlorophenyl-phenyl-methanol with urea when heated in the presence of concentrated sulfuric acid (SU 1833611 A3, from 11.11.1994).
  • the disadvantage of this method is that the resulting halodif is a racemic mixture of optical isomers, while the therapeutic activity of optical isomers may be different.
  • X —OH, —OSOCH3, —OCOCF 3 , —OSO 2 Ph, —NH 2 , —NH 2 HC1, —NHCOH with urea in the presence of a mineral acid selected from the series H2SO4, HCl, HSC 2 , at 40–160 ° C with the following molar ratios of the reagents: m-chlorodiphenylmethane derivative urea mineral acid 1 (1.1-8.0) (0.01-1.5).
  • the halodif obtained by this method is also a racemic mixture of optical isomers, the therapeutic activity of which may be different, which when using racemic mixtures can lead to side effects, in particular with combination therapy.
  • RF patent Xa2132845 (MIIKC07D211 / 90 of 03/06/1995) describes a method for isolating the R - / + / - and S - / - / - isomers of amlodipine from their mixtures, which consists in reacting a mixture of isomers with L- or D-tartaric acid in organic a solvent containing an amount of dimethyl sulfoxide (DMSO) sufficient to precipitate respectively the DMSO solvate of the salt with L-tartaric acid and R- / +/- amlodipine or the DMSO solvate of the salt with D-tartaric acid and S - / - / - amlodipine.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the main objective of the claimed group of inventions is to obtain the optical isomers of (+) - and (-) benzhydrylureas of the formula (I) and (+) - and (-) [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea, a pharmaceutical composition based on them and development of a method for their preparation in order to determine the individual therapeutic activity of optical isomers for subsequent use.
  • the technical result achieved by the implementation of the claimed group of inventions is to expand the functionality of anticonvulsants based on benzhydrylureas of the formula (I) and on the basis of [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea, which has the international non-proprietary name “galodif”, by obtaining optical isomers with different therapeutic activity.
  • the inventive method for producing these optical isomers has a higher adaptability compared to the known method according to US patent No. 6172228 (B2).
  • optical isomers of (+) - benzhydrylureas of the formula (1+) with a positive rotation of the plane of polarization are provided.
  • R f R 'and selected from the group hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings.
  • optical isomers of (-) - benzhydrylureas of formula (I-) with negative rotation of the plane of polarization are provided.
  • optical isomers of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea with positive rotation of the plane of polarization are provided.
  • optical isomers of (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea with negative rotation of the plane of polarization are provided.
  • a pharmaceutical composition having an anticonvulsant effect comprising a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of formulas (I +), (I-), (P +), (II-) in a mixture of at least with at least one acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable means a group or compound that is used in the manufacture of a pharmaceutical composition, and which are biologically or otherwise safe, nontoxic and acceptable both in veterinary medicine and in pharmaceuticals.
  • R f R 'and selected from the group hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings,
  • a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which L- or D-tartaric acid is selected as tartaric acid, is provided.
  • a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which methanol or other aliphatic alcohols are used as an organic solvent, is provided.
  • a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas in which (+) - and (-) diastereomers of tartrates (3-chlorophenyl) - are obtained from a racemic mixture of (3-chlorophenyl) phenylmethanamine phenylmethanamine in the presence of tartaric acid in an organic solvent.
  • a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea in which (+) - is obtained from a racemic mixture of (3-chlorophenyl) phenylmethanamine and (-) diastereomers of tartrates of (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine in the presence of tartaric acids in an organic solvent, (+) - and (-) diastereomers of tartrates of (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine with alkali metal cyanates in water solution.
  • FIG. 1 shows a diagram of a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), based on the preparation of diastereomers of the tartrates of these benzhydrylamines of the formula (III + from the racemic mixture of the corresponding benzhydrylamines of the formula (III) ) and formula (III-) in the presence of tartaric acids in an organic solvent, the interaction of the obtained (+) - and (-) diastereomers of benzhydrylamine tartrates with alkali metal cyanates in an aqueous solution.
  • T M 143-145 ° C.
  • (+) - and (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea To a solution of 5.3 g (0.014 mol) of (-) (-) - (3-chlorophenyl) phenyl-methanamine tartrate in 30 ml of ethanol was added a solution of 2.1 g (0.032 mol) of sodium cyanate in 24 ml of water. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The end of the reaction was monitored by TLC.
  • Agilent 1200 Compact LC 150 x 4.6 mm column, ZorbaxExtend C-18 stationary phase (5 ⁇ m), acetonitrile-water mobile phase (gradient elution, acetonitrile-water ratio at the beginning of the analysis 0%: 100%; at the end of the analysis 100%: 0%); mobile phase flow rate: 1.0 ml / min; detection at a wavelength of 230 nm; the volume of the injected sample is 20 ⁇ l (metering loop), the retention time (-) of halodif is 7.23 min.
  • (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was obtained from (-) (+) - (3-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate similarly to the method described above.
  • the yield of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was 3.1 g (85%).
  • the crystallization of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea from aqueous ethanol produces cubic crystals.
  • Example 2 Obtaining diastereomeric salts of (4-chlorophenyl) -phenyl-methanamine. 4.5 g (0.03 mol) of D - (-) - BHHHOH acid were dissolved in 63 ml of methanol at a temperature of 60-65 ° ⁇ . To a hot methanol solution of 0 - (-) - tartaric acid was added 6.4 g (0.03 mol) of racemic (4-chlorophenyl) -phenyl-methanamine and continued heating at the same temperature for another 5 minutes. Then the mixture of diastereomers was stirred for 3 hours without heating.
  • T PL 179-180 ° C.
  • Agilent 1200 Compact LC 150 x 4.6 mm column, ZorbaxExtend C-18 stationary phase (5 ⁇ m), acetonitrile-water mobile phase (gradient elution, acetonitrile-water ratio at the beginning of the analysis 0%: 100%; at the end of the analysis 100%: 0%); mobile phase flow rate: 1.0 ml / min; detection at a wavelength of 230 nm; the volume of the injected sample is 20 ⁇ l (metering loop), retention time (-) - halodif 6.4 min.
  • (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was obtained from (-) (+) - (4-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate in the same manner as described above.
  • the yield of (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was 3.1 g (85%).
  • the crystallization of (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea from aqueous ethanol produces cubic crystals.
  • the therapeutic activity of the obtained optical isomers of (+) and (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was studied. Convulsions were caused by the introduction of corazole, the severity (stage) of seizures was evaluated on a five-point scale. Anticonvulsant activity was evaluated by the ability of the substance to reduce the severity of convulsive manifestations caused by corazole. Halodif substances were administered intragastrically 2 hours before corazole, corazole was administered subcutaneously. For statistical processing of the results used probit analysis, t-student test, ANOVA, criterion x. Differences in the results were considered statistically significant at a significance level of p ⁇ 0.05.
  • Table 1 The number of animals with stage 3 convulsive manifestations, depending on the dose of corazole.
  • the anticonvulsant activity of the reference substance was studied in doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg, 150 mg / kg, 200 mg / kg and 500 mg / kg (Table 2).
  • Racemic halodif was used as a reference substance.
  • 3 doses were selected for a comparative study of halodif samples: 100 ⁇ g / kg, 150 ⁇ g / kg and 250 ⁇ g / kg.
  • the reference substance of halodif was used in doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg, 150 mg / kg, 200 mg / kg and 500 mg / kg. 2 hours after the administration of the substance of halodif, animals were injected with corazole (PO mg / kg) and the convulsive manifestations of the 3rd and 5th stages were evaluated. The results are presented in table 2.
  • the maximum dose that does not affect clonic convulsions is 100 mcg / kg;
  • the minimum dose that reduces the number of animals with clonic seizures is 150 mcg / kg;
  • samples of halodif substances were administered in three doses: 100 mg / kg, 150 mg / kg and 250 mg / kg 2 hours before corazole (110 mg / kg).
  • the dose of the test sample (mg / kg)
  • Test sample of substance Dose of test sample (mg / kg) halodif 100 150 250

Abstract

The invention relates to novel substances, and more particularly to optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas of formula (I) and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon, and a method for producing said optical isomers and for using same on the basis of the different therapeutic activity exhibited. (I) Where R≠R' and are selected from the group comprising hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino and hydroxy groups and are situated in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings. When racemic Halodif 1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea was separated using the method according to the invention, optical isomers of (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea (Halodif isomers) with different degrees of therapeutic activity were produced.

Description

ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ (+) И (-)-БЕНЗГИДРИЛМОЧЕВИН И (+) И (-)-1-[(3- ХЛОРФЕНИЛ)-ФЕНИЛ-МЕТИЛ] МОЧЕВИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ  OPTICAL ISOMERS OF (+) AND (-) - BENZHYDRYLMETA AND AND (+) AND (-) - 1 - [(3-CHLOROPHENYL) -PHENYL-METHYL] UREA, PHARMACEUTICAL
КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ  COMPOSITION ON THEIR BASIS AND METHOD FOR PRODUCING THEM
Область техники Technical field
Настоящее изобретение относится к новым веществам, а именно к оптическим изомерам (+) и (-)-бензгидрилмочевин общей формулы (I), галодифа ((+) и (~)-1-[(3- хлорфенил)-фенил-метил] мочевины), фармацевтической композиции на их основе, способу их получения и использования на основе выявленной различной терапевтической активности.  The present invention relates to new substances, namely to the optical isomers of (+) and (-) - benzhydrylureas of the general formula (I), halodif ((+) and (~) -1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea), a pharmaceutical composition based on them, a method for their preparation and use based on the identified various therapeutic activity.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
Где R Ф R' и выбранные из группы водород, алкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, гидрокси-групп и находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец.  Where R f R 'and selected from the group are hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings.
Предшествующий уровень техники State of the art
Известно, что рацемические бензгидрилмочевины формулы (I) обладают противосудорожными свойствами (Патенты РФ М°675790, 2070039, 2033412, 2033411, 2024504). Среди них известен препарат на основе рацемической 1-[(3-хлорфенил)- фенил-метил]мочевины, относящийся к лекарственным препаратам противосудорожного действия и получивший международное непатентованное наименование «галодиф». Все известные методы получения бензгидрилмочевин формулы (I) приводят к образованию рацемических форм. It is known that racemic benzhydrylureas of the formula (I) have anticonvulsant properties (RF Patents M ° 675790, 2070039, 2033412, 2033411, 2024504). Among them, a drug based on racemic 1 - [(3-chlorophenyl) -phenylmethyl] urea is known, which belongs to anticonvulsant drugs and has received the international non-proprietary name “galodif”. All known methods for producing benzhydrylureas of the formula (I) lead to the formation of racemic forms.
Так, например, известен способ синтеза галодифа, заключающийся в том, что целевой продукт получается при конденсации 3-хлорфенил-фенил-метанола с мочевиной при нагревании в присутствии концентрированной серной кислоты (SU 1833611 A3, от 11.11.1994). Недостатком способа является то, что полученный галодиф представляет собой рацемическую смесь оптических изомеров, в то время как терапевтическая активность оптических изомеров может быть различной.  So, for example, a method for the synthesis of halodif is known, namely, that the target product is obtained by condensation of 3-chlorophenyl-phenyl-methanol with urea when heated in the presence of concentrated sulfuric acid (SU 1833611 A3, from 11.11.1994). The disadvantage of this method is that the resulting halodif is a racemic mixture of optical isomers, while the therapeutic activity of optical isomers may be different.
Известен способ получения м-хлордифенилметилмочевины, (Патент РФ Х°2092478, МПК С07С275/24, от 28.05.1992), основанный на конденсации производного м- хлордифенилметана общей формулы:  A known method for producing m-chlorodiphenylmethylurea, (RF Patent X ° 2092478, IPC С07С275 / 24, dated May 28, 1992), based on the condensation of an m-chlorodiphenylmethane derivative of the general formula:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
где Х=-ОН, -ОСОСНз, -OCOCF3, -OS02Ph, -NH2, -NH2 HC1, -NHCOH с мочевиной в присутствии минеральной кислоты, выбранной из ряда H2SO4, НС1, НСЮ2, при 40-160°С при следующих молярных соотношениях реагентов: производное м-хлордифенилметана мочевина минеральная кислота 1 (1.1-8.0) (0.01-1.5). Однако галодиф, получаемый по данному методу, также представляет собой рацемическую смесь оптических изомеров, терапевтическая активность которых может быть различна, что при использовании рацемических смесей может приводить к возникновению побочных эффектов, в частности при комбинированной терапии. where X = —OH, —OSOCH3, —OCOCF 3 , —OSO 2 Ph, —NH 2 , —NH 2 HC1, —NHCOH with urea in the presence of a mineral acid selected from the series H2SO4, HCl, HSC 2 , at 40–160 ° C with the following molar ratios of the reagents: m-chlorodiphenylmethane derivative urea mineral acid 1 (1.1-8.0) (0.01-1.5). However, the halodif obtained by this method is also a racemic mixture of optical isomers, the therapeutic activity of which may be different, which when using racemic mixtures can lead to side effects, in particular with combination therapy.
Указанные способы синтеза бензгидрилмочевин формулы (I), и в частности 1-[(3- хлорфенил)-фенил-метил] мочевины не позволяют получить индивидуальные оптические изомеры из рацематов и в полной мере проявиться фармакологическим свойствам оптических изомеров, которые могут заключаться в различном проявлении их терапевтического эффекта. These methods for the synthesis of benzhydrylureas of the formula (I), and in particular 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea, do not allow to obtain individual optical isomers from racemates and fully manifest the pharmacological properties of optical isomers, which may consist in a different manifestation of their therapeutic effect.
К известным способам расщепления рацематов относится способ расщепления через диастереомеры. Суть способа может быть выражена следующей схемой:
Figure imgf000005_0001
Known methods for cleaving racemates include a cleavage method through diastereomers. The essence of the method can be expressed by the following scheme:
Figure imgf000005_0001
На расщепляемый рацемат 1ι . di действуют оптическим активным реагентом d2: при этом получается новая пара веществ li . d2 и di . d2, диастереомеров, различающихся по физическим свойствам. Разницы в растворимости, давлении пара, коэффициентах адсорбции во многих случаях оказывается достаточно, чтобы разделить диастереомеры кристаллизацией, перегонкой или хроматографически. On cleavable racemate 1ι. di act as an optical active reagent d 2 : this produces a new pair of substances li. d 2 and di. d 2 , diastereomers differing in physical properties. In many cases, the differences in solubility, vapor pressure, and adsorption coefficients are sufficient to separate the diastereomers by crystallization, distillation, or chromatography.
Известно, что для расщепления рацемических аминов наибольшее распространение получили асимметрические реагенты кислотного характера. Как правило, это (+)-винная кислота (наиболее дешевый и доступный из асимметрических реактивов). (Учебные материалы, органическая химия, методы получения стереоизомеров, хим.фак.МГУ, http://www.chem.msu.su/rus/teaching/stereo/iii.html)  It is known that for the cleavage of racemic amines, asymmetric acid reagents are most widely used. As a rule, this is (+) - tartaric acid (the cheapest and most affordable of asymmetric reagents). (Training materials, organic chemistry, methods for producing stereoisomers, chemical faculty of Moscow State University, http://www.chem.msu.su/eng/teaching/stereo/iii.html)
В патенте РФ Ха2132845 (MIIKC07D211/90 от 06.03.1995) описан способ выделения R -/+/- и S -/-/-изомеров амлодипина из их смесей, заключающийся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида /ДМСО/, достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислотой и R-/ +/-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислотой и S -/-/-амлодипина.  RF patent Xa2132845 (MIIKC07D211 / 90 of 03/06/1995) describes a method for isolating the R - / + / - and S - / - / - isomers of amlodipine from their mixtures, which consists in reacting a mixture of isomers with L- or D-tartaric acid in organic a solvent containing an amount of dimethyl sulfoxide (DMSO) sufficient to precipitate respectively the DMSO solvate of the salt with L-tartaric acid and R- / +/- amlodipine or the DMSO solvate of the salt with D-tartaric acid and S - / - / - amlodipine.
Общими существенными признаками указанного аналога является выделение изомеров взаимодействием рацемической смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе.  Common essential features of this analogue are the isolation of isomers by the reaction of a racemic mixture of isomers with L- or D-tartaric acid in an organic solvent.
Известен способ получения (+) и (-) энантиомеров (З-хлорфенил)-фенил- метанамина реакцией рацемического (З-хлорфенил)-фенил-метанамина с (+) и (-) винными кирлотами с последующей нейтрализацией образующихся диастереомеров тартратов водным раствором аммиака в хлороформе ( патент US JVe6172228 (В2)) с последующей отгонкой растворителя. Общими существенными признаками этого аналога является взаимодействие рацемической смеси изомеров (З-хлорфенил)-фенил-метанамина с L- или D-винной кислотой. A known method for the production of (+) and (-) enantiomers of (3-chlorophenyl) -phenylmethanamine by the reaction of racemic (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine with (+) and (-) wine kirlots, followed by neutralization of the resulting tartrate diastereomers with aqueous ammonia in chloroform (US patent JVe6172228 (B2)), followed by distillation of the solvent. The common essential features of this analogue are the interaction of a racemic mixture of isomers (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine with L- or D-tartaric acid.
Раскрытие изобретения Disclosure of invention
Основной задачей заявляемой группы изобретений является получение оптических изомеров (+)- и (-) бензгидрилмочевин формулы (I) и (+)- и (-) [(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтической композиции на их основе и разработка способа их получения, с целью определения индивидуальной терапевтической активности оптических изомеров для последующего использования.  The main objective of the claimed group of inventions is to obtain the optical isomers of (+) - and (-) benzhydrylureas of the formula (I) and (+) - and (-) [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea, a pharmaceutical composition based on them and development of a method for their preparation in order to determine the individual therapeutic activity of optical isomers for subsequent use.
Техническим результатом, достигаемым при осуществлении заявляемой группы изобретений, является расширение функциональных возможностей противосудорожных препаратов на основе бензгидрилмочевин формулы (I) и на основе [(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, имеющей международное непатентованное наименование «галодиф», путем получения оптических изомеров с различной терапевтической активностью. При этом заявляемый способ получения указанных оптических изомеров обладает более высокой технологичностью по сравнению с известным способом по патенту US N°6172228 (В2).  The technical result achieved by the implementation of the claimed group of inventions is to expand the functionality of anticonvulsants based on benzhydrylureas of the formula (I) and on the basis of [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea, which has the international non-proprietary name “galodif”, by obtaining optical isomers with different therapeutic activity. Moreover, the inventive method for producing these optical isomers has a higher adaptability compared to the known method according to US patent No. 6172228 (B2).
Поставленная задача решается ниже представленным способом получения оптических изомеров (+)- и (-) бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-).  The problem is solved below by the method for producing optical isomers of (+) - and (-) benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-).
Согласно настоящему изобретению, предлагаются оптические изомеры (+)-бензгидрилмочевин формулы (1+) с положительным вращением плоскости поляризации.  According to the present invention, optical isomers of (+) - benzhydrylureas of the formula (1+) with a positive rotation of the plane of polarization are provided.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(1+) где R Ф R' и выбранные из группы водород, алкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, гидрокси-групп и находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец. (1+) where R f R 'and selected from the group hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings.
Согласно настоящему изобретению, предлагаются оптические изомеры (-)-бензгидрилмочевин формулы (I-) с отрицательным вращением плоскости поляризации.  According to the present invention, optical isomers of (-) - benzhydrylureas of formula (I-) with negative rotation of the plane of polarization are provided.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
(I-) (I-)
Согласно настоящему изобретению, предлагаются оптические изомеры (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины с положительным вращением плоскости поляризации.  According to the present invention, optical isomers of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea with positive rotation of the plane of polarization are provided.
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Согласно настоящему изобретению, предлагаются оптические изомеры (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины с отрицательным вращением плоскости поляризации. NHCON H2 According to the present invention, optical isomers of (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea with negative rotation of the plane of polarization are provided. NHCON H2
CI (II-) CI (II-)
Согласно настоящему изобретению, предлагается фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений, соответствующих формулам (I+), (I-), (П+), (II-) в смеси, по меньшей мере, с одним приемлемым носителем.  According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition having an anticonvulsant effect, comprising a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of formulas (I +), (I-), (P +), (II-) in a mixture of at least with at least one acceptable carrier.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает группу или соединение, которые используют при получении фармацевтической композиции, и которые являются безопасными в биологическом или ином отношении, нетоксичными и приемлемыми как в ветеринарии, так и в фармацевтике.  The term “pharmaceutically acceptable” means a group or compound that is used in the manufacture of a pharmaceutical composition, and which are biologically or otherwise safe, nontoxic and acceptable both in veterinary medicine and in pharmaceuticals.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-), в котором из рацемической сме и бензгидриламинов формулы (III)  According to the present invention, a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which from racemic mixture and benzhydrylamines of the formula (III)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
где R Ф R' и выбранные из группы водород, алкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, гидрокси-групп и находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец,  where R f R 'and selected from the group hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings,
получают диастереомеры тартратов бензгидриламинов формулы (III+) get diastereomers of benzhydrylamines tartrates of the formula (III +)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
и формулы (III-) and formulas (III-)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
в присутствии винных кислот в органическом растворителе, а оптические изомеры (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-) получают при осуществлении взаимодействия диастереомеров тартратов бензгидриламинов формулы (Ш+) и формулы (III-) с цианатами щелочных металлов в водном растворе. in the presence of tartaric acids in an organic solvent, and the optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-) are obtained by reacting the diastereomers of the benzhydrylamine tartrates of the formula (III +) and formula (III-) with alkali metal cyanates in an aqueous solution.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-), в котором взаимодействие диастереомеров тартратов (+)- и (-)-бензгидриламинов с водными растворами цианатов щелочных металлов осуществляют при комнатной температуре.  According to the present invention, a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which the interaction of diastereomers of tartrates of (+) - and (-) - benzhydrylamines with aqueous solutions of alkaline cyanates metals are carried out at room temperature.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-), в котором в качестве винных кислот выбирают L- или D-винную кислоту.  According to the present invention, a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which L- or D-tartaric acid is selected as tartaric acid, is provided.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-), в котором в качестве органического растворителя используют метанол, или другие алифатические спирты.  According to the present invention, a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which methanol or other aliphatic alcohols are used as an organic solvent, is provided.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-), в котором в качестве рацемической смеси бензгидриламинов формулы (III) выбирают (З-хлорфенил)-фенил- метанамин. According to the present invention, a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which as of the racemic mixture of benzhydrylamines of the formula (III), (3-chlorophenyl) phenylmethanamine is chosen.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин в котором из рацемической смеси (З-хлорфенил)-фенил-метанамина получают (+)- и (-)диастереомеры тартратов (З-хлорфенил)-фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе.  According to the present invention, there is provided a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas in which (+) - and (-) diastereomers of tartrates (3-chlorophenyl) - are obtained from a racemic mixture of (3-chlorophenyl) phenylmethanamine phenylmethanamine in the presence of tartaric acid in an organic solvent.
Согласно настоящему изобретению, предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси (З-хлорфенил)-фенил-метанамина получают (+)- и (-)диастереомеры тартратов (З-хлорфенил)-фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе, осуществляют взаимодействие (+)- и (-) диастереомеров тартратов (З-хлорфенил)-фенил-метанамина с цианатами щелочных металлов в водном растворе.  According to the present invention, there is provided a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea in which (+) - is obtained from a racemic mixture of (3-chlorophenyl) phenylmethanamine and (-) diastereomers of tartrates of (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine in the presence of tartaric acids in an organic solvent, (+) - and (-) diastereomers of tartrates of (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine with alkali metal cyanates in water solution.
В отличие от известного (Патент US Ν°6172228), в заявляемом способе нет необходимости получения (+) и (-) энантиомеров бензгидриламинов, поскольку как показано на Фиг.1, образование (+) и (-) энатиомеров бензгидридмочевин (I) достигается реакций цианатов щелочных металлов с диастереомерами соответствующих (+) и (-) тартратов бензгидриламинов, что является существенным технологическим преимуществом и новизной.  In contrast to the known (Patent US Ν ° 6172228), in the claimed method there is no need to obtain (+) and (-) enantiomers of benzhydrylamines, since, as shown in Fig. 1, the formation of (+) and (-) enantiomers of benzhydride ureas (I) is achieved reactions of alkali metal cyanates with diastereomers of the corresponding (+) and (-) benzhydrylamines tartrates, which is a significant technological advantage and novelty.
Краткое описание фигуры чертежа Brief Description of the Drawing
На фиг. 1 показана схема осуществления способа получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы формулы (1+) и (I-) , основанная на получении из рацемической смеси соответствующих бензгидриламинов формулы (III) диастереомеров тартратов этих бензгидриламинов формулы (Ш+) и формулы (III-) в присутствии винных кислот в органическом растворителе, взаимодействии полученных (+)- и (-) диастереомеров тартратов бензгидриламинов с цианатами щелочных металлов в водном растворе.  In FIG. 1 shows a diagram of a method for producing optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), based on the preparation of diastereomers of the tartrates of these benzhydrylamines of the formula (III + from the racemic mixture of the corresponding benzhydrylamines of the formula (III) ) and formula (III-) in the presence of tartaric acids in an organic solvent, the interaction of the obtained (+) - and (-) diastereomers of benzhydrylamine tartrates with alkali metal cyanates in an aqueous solution.
Изобретение в дальнейшем иллюстрируется примерами его осуществления, которые, однако, не ограничивают возможные варианты его осуществления в пределах сущности и объема настоящего изобретения.  The invention is further illustrated by examples of its implementation, which, however, do not limit the possible options for its implementation within the essence and scope of the present invention.
Примеры наиболее предпочтительного способа выполнения изобрет Пример 1. Получение диастереомерных солей (З-хлорфенил)-фенил-метанамина.Examples of the most preferred method of carrying out the invention Example 1. Obtaining diastereomeric salts of (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine.
Растворили 4.5 г (0.03 моль) Э-(-)-винной кислоты в 63 мл метанола при температуре 60-65°С. К горячему метанольному раствору 0-(-)-винной кислоты добавили 6.4 г (0.03 моль) рацемического (З-хлорфенил)-фенил-метанамина и продолжали нагрев при этой же температуре еще 5 минут. Затем смесь диастереомеров перемешивали 3 часа без нагрева. Выпавший осадок тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)- фенил-метанамина отфильтровывали и промывали на фильтре 10 мл охлаждённого до 10 °С метанола, сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата(-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.3 г (48%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического. 4.5 g (0.03 mol) of E - (-) - tartaric acid were dissolved in 63 ml of methanol at a temperature of 60-65 ° С. To a hot methanol solution of 0 - (-) - tartaric acid was added 6.4 g (0.03 mol) of racemic (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine and continued heating at the same temperature for another 5 minutes. Then the mixture of diastereomers was stirred for 3 hours without heating. The precipitated tartrate of (-) (-) - (3-chlorophenyl) - phenylmethanamine was filtered off and washed on a filter with 10 ml of methanol cooled to 10 ° С, dried, and then recrystallized from methanol. The yield of (-) (-) - (3-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate was 5.3 g (48%), calculated on the theoretical weight of the racemic amine.
Температура плавления: Melting temperature:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса Ή ЯМР:  Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Ή NMR:
Ή ЯМР (300 MHz, D20), δ, м.д.: 5.6с (ЗН, ΝΗ3 +), 7.3д (1Н, СН), 7.4м (9Н, Аг), 4.4 (2Н, СН). Ή NMR (300 MHz, D 2 0), δ, ppm: 5.6 s (ZN, ΝΗ 3 + ), 7.3 d (1H, CH), 7.4 m (9H, Ar), 4.4 (2H, CH) .
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса |3С ЯМР : Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy | 3 C NMR:
,3С ЯМР (300 MHz, DMSO-dfi), δ, м.д.: 130, 128.5, 126.5, 125, 72,57. , 3 C NMR (300 MHz, DMSO-dfi), δ, ppm: 130, 128.5, 126.5, 125, 72.57.
Фильтрат, содержащий тартрат(-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина сгущали, отгоняя метанол, после чего охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок тартрата(-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина, который промывали на фильтре 5 мл толуола и сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата(-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.3 г (48%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.  The filtrate containing (-) (+) - (3-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate was concentrated by distilling off methanol, then it was cooled to room temperature and the (-) (+) - (3-chlorophenyl) phenyl- tartrate precipitate was filtered off. methanamine, which was washed on the filter with 5 ml of toluene and dried, after which it was recrystallized from methanol. The yield of (-) (+) - (3-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate was 5.3 g (48%), calculated on the theoretical weight of the racemic amine.
TM=143-145 °С. T M = 143-145 ° C.
Спектры ЯМР тартратов(-)(-)- и (-) (+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина совпадают.  NMR spectra of (-) (-) - and (-) (+) - (3-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrates coincide.
Получение (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины. К раствору 5.3 г (0.014 моль) тартрата(-) (-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина в 30 мл этанола добавили раствор 2.1 г (0.032 моль) цианата натрия в 24 мл воды. Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения к реакционной массе добавляли воду до полного осаждения (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, которую отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали, растворяя ее в этилацетате и осаждая гексаном. Выход (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85 %). При кристаллизации (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются игольчатые кристаллы. Preparation of (+) - and (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea. To a solution of 5.3 g (0.014 mol) of (-) (-) - (3-chlorophenyl) phenyl-methanamine tartrate in 30 ml of ethanol was added a solution of 2.1 g (0.032 mol) of sodium cyanate in 24 ml of water. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The end of the reaction was monitored by TLC. After cooling, water was added to the reaction mass until (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was completely precipitated, which was filtered, washed with water, dried and purified by dissolving it in ethyl acetate and precipitating with hexane. Exit (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was 3.1 g (85%). The crystallization of (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea from aqueous ethanol creates needle-like crystals.
Температура плавления:  Melting temperature:
ΤΜ-137-138 °α Τ Μ -137-138 ° α
Удельное вращение:  Specific rotation:
[а ъ° - 5,00° (этанол, с 6.6). [a b ° - 5.00 ° (ethanol, p. 6.6).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса Ή ЯМР :  Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Ή NMR:
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 5.6с (2Н, ΝΗ2), 5.9д (1Н, СН), 7.0д (1Н, ΝΗ), 7.3м (6Н, Аг). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 5.6 s (2H, ΝΗ 2 ), 5.9 d (1H, CH), 7.0 d (1H, ΝΗ), 7.3 m (6H, Ar )
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 13С ЯМР : Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 13 C NMR:
13С МР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 13 C MR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125,
56. 56.
ИК-спектроскопия :  IR spectroscopy:
И (КВг), у/см"1: 3440 (NH2); 3340 (NH); 1650 (С=0). And (KBr), у / cm "1 : 3440 (NH 2 ); 3340 (NH); 1650 (C = 0).
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ):  High Performance Liquid Chromatography (HPLC):
Agilent 1200 Compact LC, колонка 150 х 4.6 мм, неподвижная фаза ZorbaxExtend С- 18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания (-)-галодифа 7.23 мин.  Agilent 1200 Compact LC, 150 x 4.6 mm column, ZorbaxExtend C-18 stationary phase (5 μm), acetonitrile-water mobile phase (gradient elution, acetonitrile-water ratio at the beginning of the analysis 0%: 100%; at the end of the analysis 100%: 0%); mobile phase flow rate: 1.0 ml / min; detection at a wavelength of 230 nm; the volume of the injected sample is 20 μl (metering loop), the retention time (-) of halodif is 7.23 min.
(+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевину получали из тартрата(-)(+)- (З-хлорфенил)-фенил-метанамина аналогично представленному выше методу. Выход (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85 %). При кристаллизации (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются кубические кристаллы.  (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was obtained from (-) (+) - (3-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate similarly to the method described above. The yield of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was 3.1 g (85%). The crystallization of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea from aqueous ethanol produces cubic crystals.
Тпл=137-138 °С. tff]B° + 5,00е (этанол, с 6.6). Mp = 137-138 ° C. t ff ] B ° + 5.00 e ( this zero, from 6.6).
Спектры ЯМР и ИК, время удерживания ВЭЖХ(-)-и (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил- метил]мочевины совпадают.  The NMR and IR spectra, the retention time of the HPLC of (-) - and (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea are the same.
Пример 2. Получение диастереомерных солей (4-хлорфенил)-фенил-метанамина. Растворили 4.5 г (0.03 моль) D-(-)-BHHHOH кислоты в 63 мл метанола при температуре 60-65°С. К горячему метанольному раствору 0-(-)-винной кислоты добавили 6.4 г (0.03 моль) рацемического (4-хлорфенил)-фенил-метанамина и продолжали нагрев при этой же температуре еще 5 минут. Затем смесь диастереомеров перемешивали 3 часа без нагрева. Выпавший осадок тартрата(-)(-)-(4-хлорфенил)- фенил-метанамина отфильтровывали и промывали на фильтре 10 мл охлаждённого до 10 °С метанола, сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата(-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.4 г (49%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического. Example 2. Obtaining diastereomeric salts of (4-chlorophenyl) -phenyl-methanamine. 4.5 g (0.03 mol) of D - (-) - BHHHOH acid were dissolved in 63 ml of methanol at a temperature of 60-65 ° С. To a hot methanol solution of 0 - (-) - tartaric acid was added 6.4 g (0.03 mol) of racemic (4-chlorophenyl) -phenyl-methanamine and continued heating at the same temperature for another 5 minutes. Then the mixture of diastereomers was stirred for 3 hours without heating. The precipitated tartrate of (-) (-) - (4-chlorophenyl) - phenylmethanamine was filtered off and washed on a filter with 10 ml of methanol cooled to 10 ° С, dried, and then recrystallized from methanol. The yield of (-) (-) - (4-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate was 5.4 g (49%), calculated on the theoretical weight of the racemic amine.
Температура плавления:  Melting temperature:
ТПЛ=179-180°С. T PL = 179-180 ° C.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса Ή ЯМР :  Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Ή NMR:
Ή ЯМР (300 MHz, D20), 5, м.д.: 5.6с (ЗН, ΝΗ3 +), 7.3д (1Н, СН), 7.4м (9Н, Аг), 4.4 (2Н, СН). Ή NMR (300 MHz, D 2 0), 5, ppm: 5.6 s (ZN, ΝΗ 3 + ), 7.3 d (1H, CH), 7.4 m (9H, Ar), 4.4 (2H, CH) .
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ,3С ЯМР : Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy , 3 C NMR:
13С ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 130, 128.5, 126.5, 125, 72,57. 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 130, 128.5, 126.5, 125, 72.57.
Фильтрат, содержащий тартрат(-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина сгущали, отгоняя метанол, после чего охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок тартрата(-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина, который промывали на фильтре 5 мл толуола и сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата(-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.4 г (49%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.  The filtrate containing (-) (+) - (4-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate was concentrated by distilling off methanol, then it was cooled to room temperature and the precipitate of tartrate (-) (+) - (4-chlorophenyl) phenyl- was filtered off. methanamine, which was washed on the filter with 5 ml of toluene and dried, after which it was recrystallized from methanol. The yield of (-) (+) - (4-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate was 5.4 g (49%), calculated on the theoretical weight of the racemic amine.
Тпл.=163-164°С.  Mp = 163-164 ° C.
Спектры ЯМР тартратов(-)(-)- и (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина совпадают.  NMR spectra of (-) (-) - and (-) (+) - (4-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrates coincide.
Получение (+)- и (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины.  Preparation of (+) - and (-) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea.
К раствору 5.3 г (0.014 моль) тартрата(-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина в 30 мл этанола добавили раствор 2.1 г (0.032 моль) цианата натрия в 24 мл воды. Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения к реакционной массе добавляли воду до полного осаждения(-)- 1 -[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, которую отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали, растворяя ее в этилацетате и осаждая гексаном. Выход (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.2 г (88 %). При кристаллизации(-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил] мочевины из водного этанола образуются игольчатые кристаллы. To a solution of 5.3 g (0.014 mol) of (-) (-) - (4-chlorophenyl) phenyl methanamine tartrate in 30 ml of ethanol was added a solution of 2.1 g (0.032 mol) of sodium cyanate in 24 ml of water. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The end of the reaction was monitored by TLC. After cooling, water was added to the reaction mass until (-) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was completely precipitated, which was filtered off, washed with water, dried and purified by dissolving it in ethyl acetate and precipitating with hexane. The yield of (-) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was 3.2 g (88%). At Crystallization of (-) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea from aqueous ethanol creates needle-like crystals.
Температура плавления:  Melting temperature:
T^=153-154°C.  T ^ = 153-154 ° C.
Удельное вращение:  Specific rotation:
[бг]£,° - 8,73° (этанол, с 6.6).  [bg] £, ° - 8.73 ° (ethanol, p. 6.6).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса Ή ЯМР :  Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Ή NMR:
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 5.6с (2Н, ΝΗ2), 5.9д (Ш, СН), 7.0д (1Н, ΝΗ), 7.3м (6Н, Аг). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 5.6 s (2H, ΝΗ 2 ), 5.9 d (W, CH), 7.0 d (1H, ΝΗ), 7.3 m (6H, Ar )
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 1 С ЯМР : 1 C NMR spectroscopy of nuclear magnetic resonance:
,3С ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, , 3 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125,
56. 56.
ИК-спектроскопия :  IR spectroscopy:
ИК(КВг), V/CM-1: 3440 (NH2); 3340 (NH); 1650 (С=0). IR (KBr), V / CM- 1 : 3440 (NH 2 ); 3340 (NH); 1650 (C = 0).
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ):  High Performance Liquid Chromatography (HPLC):
Agilent 1200 Compact LC, колонка 150 х 4.6 мм, неподвижная фаза ZorbaxExtend С- 18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания (-)-галодифа 6.4 мин.  Agilent 1200 Compact LC, 150 x 4.6 mm column, ZorbaxExtend C-18 stationary phase (5 μm), acetonitrile-water mobile phase (gradient elution, acetonitrile-water ratio at the beginning of the analysis 0%: 100%; at the end of the analysis 100%: 0%); mobile phase flow rate: 1.0 ml / min; detection at a wavelength of 230 nm; the volume of the injected sample is 20 μl (metering loop), retention time (-) - halodif 6.4 min.
(+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевину получали из тартрата(-)(+)-(4- хлорфенил)-фенил-метанамина аналогично представленному выше методу. Выход (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85 %). При кристаллизации (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются кубические кристаллы.  (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was obtained from (-) (+) - (4-chlorophenyl) phenylmethanamine tartrate in the same manner as described above. The yield of (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was 3.1 g (85%). The crystallization of (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea from aqueous ethanol produces cubic crystals.
Тпл.=153-154°С. Мл + 8, 3° (этаНол, с 6.6). Mp = 153-154 ° C. Ml + 8.3 ° ( etalon, s.6.6 ).
Спектры ЯМР и ИК, время удерживания ВЭЖХ(-)-и (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил- метил]мочевины совпадают.  The NMR and IR spectra, the retention time of the HPLC of (-) - and (+) - 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] urea are the same.
Исследовалась терапевтическая активность полученных оптических изомеров (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (галодифа). Судороги вызывали введением коразола, тяжесть (стадии) судорог оценивали по пятибалльной шкале. Противосудорожную активность оценивали по способности субстанции снижать тяжесть судорожных проявлений, вызванных коразолом. Субстанции галодифа вводили внутрижелудочно за 2 часа до коразола, коразол вводили подкожно. Для статистической обработки результатов использовали пробит-анализ, t- критерий Стьюдента, ANOVA, критерий х. Различия полученных результатов считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. The therapeutic activity of the obtained optical isomers of (+) and (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea (halodif) was studied. Convulsions were caused by the introduction of corazole, the severity (stage) of seizures was evaluated on a five-point scale. Anticonvulsant activity was evaluated by the ability of the substance to reduce the severity of convulsive manifestations caused by corazole. Halodif substances were administered intragastrically 2 hours before corazole, corazole was administered subcutaneously. For statistical processing of the results used probit analysis, t-student test, ANOVA, criterion x. Differences in the results were considered statistically significant at a significance level of p <0.05.
На 1-м этапе исследования была установлена оптимальная судорожная доза коразола СД97, которая составила 110 мг/кг (Таблица 1).  At the 1st stage of the study, the optimal convulsive dose of corazole SD97 was established, which was 110 mg / kg (Table 1).
Таблица 1. Количество животных с 3-й стадией судорожных проявлений в зависимости от дозы коразола. Table 1. The number of animals with stage 3 convulsive manifestations, depending on the dose of corazole.
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
На 2-м этапе была изучена противосудорожная активность эталонной субстанции в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг и 500 мг/кг (Таблица 2). В качестве эталонной субстанции использовался рацемический галодиф. На основании полученных результатов для проведения сравнительного исследования образцов галодифа были выбраны 3 дозы: 100 мкг/кг, 150 мкг/кг и 250 мкг/кг. Эталонную субстанцию галодифа использовали в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 150мг/кг, 200 мг/кг и 500 мг/кг. Через 2 часа после введения субстанции галодифа животным вводили коразол (ПО мг/кг) и оценивали судорожные проявления 3-й и 5-й стадий. Результаты представлены в таблице 2. At the 2nd stage, the anticonvulsant activity of the reference substance was studied in doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg, 150 mg / kg, 200 mg / kg and 500 mg / kg (Table 2). Racemic halodif was used as a reference substance. Based on the results, 3 doses were selected for a comparative study of halodif samples: 100 μg / kg, 150 μg / kg and 250 μg / kg. The reference substance of halodif was used in doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg, 150 mg / kg, 200 mg / kg and 500 mg / kg. 2 hours after the administration of the substance of halodif, animals were injected with corazole (PO mg / kg) and the convulsive manifestations of the 3rd and 5th stages were evaluated. The results are presented in table 2.
Таблица 2. Влияние эталонной субстанции галодифа в разных дозах на число животных с судорожными проявлениями 3-й и 5-й стадии
Figure imgf000015_0001
50 100 80 Table 2. The effect of the reference substance halodif in different doses on the number of animals with convulsive manifestations of the 3rd and 5th stage
Figure imgf000015_0001
50 100 80
100 100 20  100 100 20
150 70 10  150 70 10
200 60 0  200 60 0
500 60 0  500 60 0
Проведенные исследования показали, что эталонная субстанция галодифа предотвращала развитие клонических судорог у 30-40 % животных (3-я стадия судорожных проявлений), начиная с дозы 150 мкг/мл (табл. 2). От тонических судорог всех конечностей (5-я стадия) эталонная субстанция защищала 20% животных в наименьшей дозе (50 мг/кг), а при увеличении дозы до 200 мг/кг и выше эталонная субстанция полностью предотвращала появление судорожных проявлений этой стадии. Studies have shown that the reference substance of halodif prevented the development of clonic seizures in 30-40% of animals (stage 3 convulsive manifestations), starting with a dose of 150 μg / ml (Table 2). From the tonic seizures of all limbs (5th stage), the reference substance protected 20% of the animals at the lowest dose (50 mg / kg), and when the dose was increased to 200 mg / kg and higher, the reference substance completely prevented the appearance of convulsive manifestations of this stage.
На основании полученных результатов для проведения сравнительного исследования образцов (+) и (-)-галодифа были выбраны 3 дозы препарата:  Based on the results obtained, for a comparative study of samples (+) and (-) - halodif, 3 doses of the drug were selected:
- максимальная доза, не влияющая на клонические судороги— 100 мкг/кг;  - the maximum dose that does not affect clonic convulsions is 100 mcg / kg;
- минимальная доза, снижающая число животных с клоническими судорогами— 150 мкг/кг;  - the minimum dose that reduces the number of animals with clonic seizures is 150 mcg / kg;
- доза 250 мкг/кг для выявления образца с наиболее более высокой активностью. Для сравнения противосудорожной активности образцы субстанций галодифа вводили в трех дозах: 100 мг/кг, 150 мг/кг и 250мг/кг за 2 часа до коразола (110 мг/кг).  - a dose of 250 μg / kg to identify the sample with the highest activity. To compare anticonvulsant activity, samples of halodif substances were administered in three doses: 100 mg / kg, 150 mg / kg and 250 mg / kg 2 hours before corazole (110 mg / kg).
Было проведено сравнение образцов по средним баллам судорожных проявлений, вызванных коразолом на фоне введения исследуемых образцов. Результаты представлены в таблице 3.  The samples were compared by the average scores of convulsive manifestations caused by corazole against the background of the introduction of the studied samples. The results are presented in table 3.
Таблица 3. Влияние эталонной субстанции и образцов субстанций (+) и Table 3. The influence of the reference substance and samples of substances (+) and
(-)-изомеры галодифа на судорожные проявления (баллы), вызванные коразолом (X±SE) (-) - galodif isomers for convulsive manifestations (points) caused by corazole (X ± SE)
Доза исследуемого образца (мг/кг)The dose of the test sample (mg / kg)
Исследуемый образец Test sample
субстанции галодифа 100 150 250  galodif substances 100 150 250
Образец jVs 1 / (-) изомер 3,8±0,39 2,9±0,29 2,8±0,41 Sample jVs 1 / (-) isomer 3.8 ± 0.39 2.9 ± 0.29 2.8 ± 0.41
Образец N° 2 1 (-) изомер 4,1±0,23* 3,5±0,22* 3,0±0,37 Образец jN° 3 / (+) изомер 3,2±0,42 2,5±0,31 1,9±0,28Sample N ° 2 1 (-) isomer 4.1 ± 0.23 * 3.5 ± 0.22 * 3.0 ± 0.37 Sample jN ° 3 / (+) isomer 3.2 ± 0.42 2.5 ± 0.31 1.9 ± 0.28
Образец Ν° 4/ (+) изомер 3,0±0,21 2,6±0,31 2,5±0,27Sample Ν ° 4 / (+) isomer 3.0 ± 0.21 2.6 ± 0.31 2.5 ± 0.27
Эталонный образец 3,5±0,31 2,9±0,28 2,6±0,33Reference sample 3.5 ± 0.31 2.9 ± 0.28 2.6 ± 0.33
Примечание: * — различие достоверно в сравнении с соответствующим показателем группы контроля (п=10, р<0,05). Note: * - the difference is significant in comparison with the corresponding indicator of the control group (n = 10, p <0.05).
Из таблицы 3 видно, что чем выше доза препарата, тем ниже величина среднего балла судорожных проявлений. Так, для дозы исследуемого образца Nel равной 100(мг/кг) средний балл судорожных проявлений составил 3,8±0,39, а для того же образца Jfel в дозе 250 (мг/кг) средний балл судорожных проявлений снизился до величины 2,8±0,41.  From table 3 it is seen that the higher the dose of the drug, the lower the average score of convulsive manifestations. So, for a dose of the studied Nel sample equal to 100 (mg / kg), the average score of convulsive manifestations was 3.8 ± 0.39, and for the same Jfel sample at a dose of 250 (mg / kg), the average score of convulsive manifestations decreased to 2, 8 ± 0.41.
При сравнении данных из таблицы 3 для эталонного образца и образцов jN° 1, 2 ((-)-изомер галодифа) видно, что средний балл судорожных проявлений для образцов N°l,2 для всех исследованных доз препарата выше, чем у эталонного образца, т.е. (-)- изомер галодифа проявил меньшую противосудорожную активность, чем эталонная субстанция. По средним баллам судорожных проявлений образцы N° 3, 4 во всех исследованных дозах 100 мг/кг, 150 мг/кг, 250 мг/кг обладали более низким баллом судорожных проявлений, т.е (+)-изомер галодифа проявил большую противосудорожную активность, чем эталонная субстанция (р<0,05).  When comparing the data from table 3 for the reference sample and samples jN ° 1, 2 ((-) is the galodif isomer), it is seen that the average score of convulsive manifestations for samples N ° l, 2 for all studied doses of the drug is higher than that of the reference sample, those. (-) - the galodif isomer showed less anticonvulsant activity than the reference substance. According to the average scores of convulsive manifestations, samples N ° 3, 4 in all studied doses of 100 mg / kg, 150 mg / kg, 250 mg / kg had a lower score of convulsive manifestations, i.e. (+) - the galodif isomer showed a greater anticonvulsant activity, than the reference substance (p <0.05).
Также было проведено сравнение противосудорожной активности исследуемых образцов субстанции галодифа по доле животных, у которых исследуемое вещество предотвратило развитие судорожных проявлений разной степени тяжести, вызванных коразолом. В таблице 4 приведены результаты, выраженные в проценте животных, у которых не развивались судорожные проявления определенной стадии (% протекции).  A comparison was also made of the anticonvulsant activity of the studied samples of the substance of halodif by the proportion of animals in which the test substance prevented the development of convulsive manifestations of varying severity caused by corazole. Table 4 shows the results, expressed as a percentage of animals in which convulsive manifestations of a certain stage did not develop (% protection).
Таблица 4. Сравнение исследуемых образцов в разных дозах по их способности защищать животных (% протекции) от судорожных проявлений 3-й, 4-й и 5-й стадий, вызванных коразолом  Table 4. Comparison of test samples in different doses by their ability to protect animals (% protection) from convulsive manifestations of the 3rd, 4th and 5th stages caused by corazole
Исследуемый образец субстанции Доза исследуемого образца (мг/кг) галодифа 100 150 250  Test sample of substance Dose of test sample (mg / kg) halodif 100 150 250
Протекция от 3-й стадии  Protection from the 3rd stage
Образец 1 / (-) изомер 10 20 40 Sample 1 / (-) isomer 10 20 40
Образец е 2 / (-) изомер 10 10 30Sample e 2 / (-) isomer 10 10 30
Образец jN° 3 / (+) изомер 30 40 70 Образец N° 4 / (+)изомер 20 30 50Sample jN ° 3 / (+) isomer 30 40 70 Sample N ° 4 / (+) isomer 20 30 50
Эталонный образец 20 30 50Reference sample 20 30 50
Протекция от 4-й стадии Protection from the 4th stage
Образец N° 1 / (-) изомер 40 70 80 Sample N ° 1 / (-) isomer 40 70 80
Образец N° 2 / (-) изомер 20* 40* 70Sample N ° 2 / (-) isomer 20 * 40 * 70
Образец Ν° 3 / (+) изомер 60 90 100Sample Ν ° 3 / (+) isomer 60 90 100
Образец Ν° 4 / (+)изомер 80 90 90Sample Ν ° 4 / (+) isomer 80 90 90
Эталонный образец 50 70 80 Reference sample 50 70 80
Протекция от 5-й стадии  Protection from the 5th stage
Образец Л » 1 / (-) изомер 60* 80 100 Sample L »1 / (-) isomer 60 * 80 100
Образец Ν° 2 / (-) изомер 70 70 100Sample Ν ° 2 / (-) isomer 70 70 100
Образец Ν° 3 / (+) изомер 80 100 100Sample Ν ° 3 / (+) isomer 80 100 100
Образец Ν° 4 / (+)изомер 100 100 100Sample Ν ° 4 / (+) isomer 100 100 100
Эталонный образец 80 90 100 Reference sample 80 90 100
Примечание: *— различие достоверно в сравнении с соответствующим показателем группы контроля (п=10; р<0,05). Note: * - the difference is significant in comparison with the corresponding indicator of the control group (n = 10; p <0.05).
Из таблицы 4 видно, что доля животных, защищенных от судорожных проявлений 3-й, 4-й, 5-й стадий для всех исследованных образцов повышается с увеличением дозы галодифа. Наибольшую протекцию от судорожных проявлений всех стадий показали образцы Ν°3,4, соответствующие (+)- изомеру галодифа. Рацемический галодиф обладал достоверно более низкой протекторной защитой, чем образцы 3,4 From table 4 it can be seen that the proportion of animals protected from convulsive manifestations of the 3rd, 4th, 5th stages for all samples studied increases with increasing dose of halodif. The greatest patronage from the convulsive manifestations of all stages was shown by samples Ν ° 3.4, corresponding to (+) - the isomer of the galodif. Racemic halodif had significantly lower tread protection than samples 3.4
((+)- изомер галодифа), и достоверно более высокой протекторной защитой, чем образцы jN°l,2 ((-)-изомер галодифа) в дозах 100 мг/кг и 150 мг/кг для 3-й и 4-й стадий.((+) - halodif isomer), and significantly higher tread protection than jN ° l samples, 2 ((-) - halodif isomer) at doses of 100 mg / kg and 150 mg / kg for the 3rd and 4th stages.
Все исследованные образцы полностью защищали животных от развития судорожных проявлений 5-й стадии в дозе 250 мг/кг. All studied samples completely protected animals from the development of convulsive manifestations of the 5th stage at a dose of 250 mg / kg.
Результаты экспериментов подтверждают, что оптические изомеры The experimental results confirm that the optical isomers
1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), полученные способом согласно изобретению, могут применяться в качестве лекарственных препаратов противосудорожного действия. 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea (halodif isomers) obtained by the method according to the invention can be used as anticonvulsant drugs.
Промышленная применимость Таким образом, в результате проведенных испытаний установлено, что оптический изомер (+)- 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (+изомер галодифа) обладает более высокой противосудорожной активностью, чем его оптический антипод (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины ((-)изомер галодифа). При разделении рацемического галодифа 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины способом согласно изобретению были получены оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), обладающие различной силы терапевтической активностью. Industrial applicability Thus, as a result of the tests, it was found that the optical isomer of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea (+ the halodif isomer) has higher anticonvulsant activity than its optical antipode (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea ((-) halodif isomer). When the racemic halodif of 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea was separated, the optical isomers of (+) - and (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea (isomers halodifa), with varying strengths of therapeutic activity.

Claims

Формула изобретения Claim
1. Оптические изомеры (+)-бензгидрилмочевин формулы (1+) с положительным вращением плоскости поляризации. 1. Optical isomers of (+) - benzhydrylureas of the formula (1+) with positive rotation of the plane of polarization.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
где R R' и выбранные из группы водород, алкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, гидрокси-групп и находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец.  where R R 'and selected from the group are hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho-, para- or meta-positions of the benzene rings.
2. Оптические изомеры (-)-бензгидрилмочевин формулы (I-) с отрицательным вращением плоскости поляризации.  2. Optical isomers of (-) - benzhydrylureas of the formula (I-) with negative rotation of the plane of polarization.
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
3. Оптические изомеры (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (11+) с положительным вращением плоскости поляризации. NHCONH2 3. Optical isomers of (+) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea of the formula (11+) with positive rotation of the plane of polarization. NHCONH 2
CI (11+)  CI (11+)
4. Оптические изомеры (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (И-) с отрицательным вращением плоскости поляризации.  4. Optical isomers of (-) - 1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea of the formula (I-) with negative rotation of the plane of polarization.
Figure imgf000021_0001
(II-)
Figure imgf000021_0001
(II-)
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений, соответствующих формулам (I+), (I-), (II+), (II-) по п.1, п.2, п.З, п.4. в смеси, по меньшей мере, с одним приемлемым носителем. 5. A pharmaceutical composition having an anticonvulsant effect, containing a therapeutically effective amount of at least one of the compounds corresponding to the formulas (I +), (I-), (II +), (II-) according to claim 1, claim 2, p. 3, p. 4. in a mixture with at least one acceptable carrier.
6. Способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-), в котором из рацемической смеси бензгидриламинов формулы (III) 6. A method of obtaining optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-), in which from a racemic mixture of benzhydrylamines of the formula (III)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
(III) где R R' и выбранные из группы водород, алкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, гидрокси-групп и находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец, (III) where RR 'and selected from the group hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, hydroxy groups and located in the ortho, para or meta positions of benzene rings,
получают диастереомеры тартратов бензгидриламинов формулы (Ш+)  get the diastereomers of benzhydrylamines tartrates of the formula (W +)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(щ.)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(n.)
в присутствии винных кислот в органическом растворителе, а оптические изомеры (+)- и (-)-бензгидрилмочевин формулы (1+) и (I-) получают при осуществлении взаимодействия диастереомеров тартратов бензгидриламинов формулы (Ш+) и формулы (III-) с цианатами щелочных металлов в водном растворе.  in the presence of tartaric acids in an organic solvent, and the optical isomers of (+) - and (-) - benzhydrylureas of the formula (1+) and (I-) are obtained by reacting the diastereomers of the benzhydrylamine tartrates of the formula (III +) and formula (III-) with alkali metal cyanates in an aqueous solution.
Способ по п.6, отличающийся тем, что взаимодействие диастереомеров тартратов (+)- и (-)-бензгидриламинов с водными растворами цианатов щелочных металлов осуществляют при комнатной температуре. ,  The method according to claim 6, characterized in that the interaction of the diastereomers of the tartrates of (+) - and (-) - benzhydrylamines with aqueous solutions of alkali metal cyanates is carried out at room temperature. ,
Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве винной кислоты выбирают L- или D-винную кислоту.  The method according to claim 6, characterized in that as tartaric acid choose L- or D-tartaric acid.
Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют метанол, или другие алифатические спирты. The method according to claim 6, characterized in that methanol or other aliphatic alcohols are used as an organic solvent.
10. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве рацемической смеси бензгидриламинов формулы (III) выбирают (З-хлорфенил)-фенил-метанамин.10. The method according to claim 6, characterized in that (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine is selected as the racemic mixture of benzhydrylamines of the formula (III).
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что из рацемической смеси (3-хлорфенил)- фенил-метанамина получают (+)- и (-)диастереомеры тартратов (3-хлорфенил)- фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе.11. The method according to p. 10, characterized in that from the racemic mixture of (3-chlorophenyl) - phenyl-methanamine receive (+) - and (-) diastereomers of tartrates (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine in the presence of tartaric acids in organic solvent.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие (+)- и (-) диастереомеров тартратов (З-хлорфенил)-фенил-метанамина с цианатами щелочных металлов в водном растворе в результате которого получают оптические изомеры (+)- и (-)-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины. 12. The method according to p. 11, characterized in that the interaction of (+) - and (-) diastereomers of tartrates of (3-chlorophenyl) -phenyl-methanamine with alkali metal cyanates in an aqueous solution as a result of which the optical isomers (+) - are obtained and (-) - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea.
PCT/RU2014/000147 2013-07-18 2014-03-05 Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers WO2015009195A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/905,961 US20160244404A1 (en) 2013-07-18 2014-03-05 Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers
CN201480040858.9A CN105392775A (en) 2013-07-18 2014-03-05 Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013133610 2013-07-18
RU2013133610/04A RU2537361C1 (en) 2013-07-18 2013-07-18 Optic isomers of (+) and (-)-benzhydrylureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl]urea, pharmaceutical composition based on thereof and method of thereof obtaining

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015009195A1 true WO2015009195A1 (en) 2015-01-22

Family

ID=52346529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000147 WO2015009195A1 (en) 2013-07-18 2014-03-05 Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20160244404A1 (en)
CN (1) CN105392775A (en)
RU (1) RU2537361C1 (en)
WO (1) WO2015009195A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2692684C1 (en) * 2018-06-25 2019-06-26 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Method of producing optical isomers of meta-chlorobenzhydrylamine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2092478C1 (en) * 1992-05-28 1997-10-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Method of preparing m-chlorodiphenyl methylurea
US6172228B1 (en) * 1997-06-04 2001-01-09 Azwell Inc. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2051671C1 (en) * 1981-12-16 1996-01-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Substance showing antiarrhythmic action
SU1401842A1 (en) * 1986-05-20 1995-02-27 Томский политехнический институт им.С.М.Кирова Method of synthesis of diphenylmethylureas
RU2070039C1 (en) * 1991-06-17 1996-12-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Bromosubstituted n-benzhydryl-n'-(trifluoroacetyl)-ureas showing anticonvulsant activity and method of their synthesis
GB9405833D0 (en) * 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
RU2155034C1 (en) * 1999-11-29 2000-08-27 Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского научного центра СО РАМН Agent decreasing alcoholic motivation
CN1980648A (en) * 2004-05-15 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 Treating seizures using ICE inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2092478C1 (en) * 1992-05-28 1997-10-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Method of preparing m-chlorodiphenyl methylurea
US6172228B1 (en) * 1997-06-04 2001-01-09 Azwell Inc. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUBININA A.: "A. Poluchenie opticheskikh izomerov benzgidrolov i benzgidrilmochevin.", TEZISY VII VSEROSSYSKOI NAUCHNO-PRAKTICHESKOI KONFERENTSII STUDENTOV I ASPIRANTOV ''KHIMIYA I KHIMICHESKAYA TEKHNOLOGIYA V XXI VEKE, 11 May 2006 (2006-05-11) - 12 May 2006 (2006-05-12), pages 73 *
UMADEVI P. ET AL.: "Synthesis and in-vitro antibacterial activity of some new urea, thiourea and thiosemicarbazide derivatives.", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 4, no. SUPPL, 2012, pages 379 - 383 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2537361C1 (en) 2015-01-10
US20160244404A1 (en) 2016-08-25
CN105392775A (en) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6542222B2 (en) Process for producing benzoquinoline compound
EP3022183A1 (en) Method of racemisation of undesired enantiomers
CN111518020A (en) MAGL inhibitor and preparation method and application thereof
CN108299255B (en) Histone deacetylase 8 selective inhibitor and preparation method and application thereof
RU2537361C1 (en) Optic isomers of (+) and (-)-benzhydrylureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl]urea, pharmaceutical composition based on thereof and method of thereof obtaining
US20200369651A1 (en) A process to obtain a tetrahydroisoquinoline derivative
CN112679498A (en) Sulfonic acid quaternary ammonium salt compound and preparation method and application thereof
EP2429991B1 (en) Redox drug derivatives
US20140051888A1 (en) Novel stereoisomeric mixtures, synthesis and uses thereof
CN111072552A (en) Preparation method of cilnidipine
CN102548957A (en) Method for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-serine
CN109836387A (en) A kind of preparation method of dexrazoxane
AU2017418538B2 (en) Synthesis method for producing enantiomerically pure cis-imidazoline compounds for pharmaceutical use
US8889863B2 (en) Stereoselective methods, catalysts and intermediates for the synthesis of (−)-Nutlin-3 and related compounds
EP2260034B1 (en) Process for the preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-beta-carbolin-3-carboxylic acid esters
US9650332B1 (en) Prodrug of probucol and method for preparing the same
KR102518994B1 (en) Processes for the preparation of azd5363 and novel intermediate used therein
US20090018336A1 (en) Racemization process of R-zopiclone
CN115197102B (en) Peptide-like hydroxamic acid plasmodium falciparum aminopeptidase inhibitor, and preparation method and application thereof
US10093667B1 (en) Coumarinyl-thiazole-sulfonyl conjugate and preparation thereof
CN107428761B (en) The method for preparing dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor
CN112266356A (en) Asymmetric synthesis method of (S) -chloroquine phosphate
KR101345749B1 (en) Method for the stereoselective preparation of 4,5-diaryl 5-membered ring sulfamidates
JPH04128270A (en) Production of optically active 2-methylpiperazine
CN116655605A (en) Phenylpyrazole compound, and preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480040858.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14825946

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14905961

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14825946

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1