WO2014157672A1 - 置換ビアリール化合物 - Google Patents
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to a novel substituted biaryl compound useful as a medicine or a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, since the substituted biaryl compound of the present invention has an excellent lung fibroblast proliferation inhibitory action, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia / pulmonary fibrosis.
- Pulmonary fibrosis is characterized by the formation of interstitial thickening due to the formation of collagen fiber bundles such as collagen produced by fibroblasts that have proliferated in the alveolar wall, and is a disease mainly caused by dry cough and dyspnea during exertion. This condition is a transition from interstitial pneumonia, and in many cases, interstitial pneumonia can be an earlier stage. The prognosis for interstitial pneumonia is poor, and many patients move to pulmonary fibrosis. Interstitial pneumonia, whose cause can be identified, is often cured by removing the cause or administering anti-inflammatory drugs such as steroids, but idiopathic interstitial pneumonia whose cause is unknown is currently curative.
- prostaglandin E 2 (hereinafter abbreviated as PGE 2 ) has a wide range of physiological activities as a metabolite in the arachidonic acid cascade and acts as an agonist for four receptors EP1, EP2, EP3 and EP4. It is known to work. In recent years, it has been reported that a receptor involved in the suppression of lung fibroblast proliferation and collagen production by PGE 2 is an EP2 receptor (see Non-Patent Document 1). It has also been suggested that the receptor involved in the suppression of apoptosis of alveolar epithelial cells by PGE 2 is also an EP2 receptor (see Non-Patent Document 2). Thus, agonist action of PGE 2 like, especially EP2 selective compounds having agonist activity can be expected as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis.
- Patent Documents 1 and 2 a plastanoid compound having an EP2 agonistic action is useful for the prevention and / or treatment of respiratory diseases including pulmonary fibrosis.
- non-plastanoid compounds having EP2 agonistic action are also known (see Patent Documents 3 to 17), and in particular, various diseases listed as pharmaceutical uses of the compounds described in Patent Documents 9 and 11-17. Also included is pulmonary fibrosis.
- Patent Documents 9 and 11 to 17 do not describe any specific pharmacological test examples showing that the compounds are useful for pulmonary fibrosis.
- none of the above-mentioned patent documents describes any examples of sulfonamide compounds relating to the compounds of the present invention, which have a biaryl group substituted with a specific substituent at a specific site as a partial structure.
- the present inventors conducted extensive research on various sulfonamide compounds having an EP2 agonistic action with the aim of developing an excellent therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis.
- a specific substituent of a specific length into a specific site of the terminal aryl group of the sulfonamide compound having a biaryl group, the growth inhibitory action of lung fibroblasts was remarkably enhanced, In particular, it was found useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia / pulmonary fibrosis and completed the present invention.
- the present invention has a superior pulmonary fibroblast proliferation inhibitory action, and in particular, a substituted biaryl compound having an EP2 agonistic action useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for interstitial pneumonia / pulmonary fibrosis or its pharmacologically Provide an acceptable salt.
- the present invention provides the following.
- R 1 represents an optionally protected carboxy group, W represents a nitrogen atom or a group —CH ⁇ ; R 2 represents an ethoxy group, a 1-propenyl group or a 1-propynyl group, Z represents a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group, or a thiophen-3-yl group) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R 1 represents a carboxy group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group or a hexyloxycarbonyl group, W represents a nitrogen atom or a group —CH ⁇ ;
- R 2 represents a 1-propenyl group or a 1-propynyl group,
- Z represents a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group or a thiophen-3-yl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- a substituted biaryl compound represented by the general formula (I) is: (6- ⁇ [3 ′-(1-propenyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) ethyl acetate, (6- ⁇ [3 ′-(1-propenyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) acetic acid, (6- ⁇ [3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) ethyl acetate, (6- ⁇ [3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyri
- a pharmaceutical composition comprising the substituted biaryl compound according to any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the substituted biaryl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an EP2 agonistic action and an excellent pulmonary fibroblast proliferation inhibitory action. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pneumonia / pulmonary fibrosis.
- the optionally protected carboxy group represented by R 1 in the general formula (I) means a carboxy group or a carboxy group protected by a protecting group, and examples of such protecting groups include ester-type protecting groups. be able to.
- Examples of the partial structure of the ester-type protecting group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3- Dimethylbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2 A C 1 -C 12 alkyl group such as ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, dec
- R 1 is preferably a carboxy group or a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group.
- R 1 is a carboxy group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group or a hexyloxycarbonyl group.
- W is a nitrogen atom or a group —CH ⁇ . That is, in the general formula (I) of the present invention, the aromatic ring containing W is a pyridine ring or a benzene ring. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, W is a group —CH ⁇ . In another particular embodiment of the general formula (I) of the present invention, W is a nitrogen atom.
- R 2 is an ethoxy group, 1-propenyl group or 1-propynyl group. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, R 2 is an ethoxy group. In another particular embodiment of the general formula (I) of the present invention, R 2 is a 1-propenyl group or a 1-propynyl group.
- Z is a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, a thiophen-2-yl group, or a thiophen-3-yl group. is there.
- Z is a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group or a pyridin-3-yl group, preferably a phenyl group or a pyridine A -2-yl group or a pyridin-3-yl group.
- Z is a thiophen-2-yl group or a thiophen-3-yl group, preferably a thiophen-2-yl group.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary, but can also be separated directly from the reaction mixture as a salt.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention is converted to a pharmacologically acceptable acid addition salt by treating with an acid.
- salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate, benzoate Oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p -Organic acid salts such as toluene sulfonate, glutamate or aspartate.
- R 1 is a carboxy group
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention is converted to a pharmacologically acceptable basic salt by treatment with a base.
- salts include metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or organic amine salts such as triethylamine salt or guanidine salt.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a carboxy group protected by a protecting group
- R 1 when administered in vivo (in vivo test etc.), biochemistry in vivo It can be easily hydrolyzed by reaction (for example, esterase etc.) and converted into a pharmacologically active form in which R 1 is a carboxy group.
- R 1 ′ represents a protecting group for a carboxy group
- R 3 represents a tert-butoxycarbonyl group or a hydrogen atom
- X represents A hydroxy group, a chloro group, a bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group
- X ′ represents a chloro group, a bromo group or an iodo group. Show. ]
- the compound in which R 1 is a carboxy group according to any one of the synthesis routes 1 to 4 the compound (Ia) in which R 3 is a hydrogen atom
- a compound in which R 1 is a carboxy group protected by a protecting group can be obtained as a compound (I ′) in which R 3 is a hydrogen atom.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; diethyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; nitriles such as acetonitrile or propionitrile
- An ester such as methyl acetate, ethyl acetate or isopropyl acetate; or any mixed solvent thereof, and the like, preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixed solvent thereof.
- Examples of the azo compound-based condensing agent used include diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), N, N, N ′, N′-tetraisopropyl azodicarboxamide (TIPA).
- DEAD diethyl azodicarboxylate
- DIAD diisopropyl azodicarboxylate
- TIPA N, N, N ′, N′-tetraisopropyl azodicarboxamide
- TMAD 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine
- DEAD diethyl azodicarboxylate
- TMAD 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1 , 4,6,7-tetrazocine-2,5-dione
- TMAD diethyl azodicarboxylate
- TMAD diethyl azodicarboxylate
- TMAD diethyl azodicarboxylate
- TMAD diethyl azodicarboxylate
- the amount of the azo compound-based condensing agent to be used is generally 0.9 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
- Examples of the phosphine reagent to be used include trimethylphosphine, triethylphosphine, tri-n-butylphosphine, triphenylphosphine and the like, and tri-n-butylphosphine or triphenylphosphine is preferable.
- the amount of the phosphine compound to be used is generally 0.9 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
- the amount of compound (a) to be used is generally 0.8 to 2-fold mol amount, preferably 0.9 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 50 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
- the compound (a) and the compound Compound (I ′) can be obtained by reacting (b) with an inert organic solvent in the presence of a base.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane are used.
- Halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile or propionitrile; esters such as methyl formate, ethyl formate, methyl acetate or ethyl acetate; benzene or toluene
- Aromatic hydrocarbons such as N; N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or amides such as N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or any mixed solvent thereof.
- tetrahydrofuran , N- dimethylformamide, methylene chloride or 1,2-dichloroethane.
- the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride; alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide or lithium bistrimethylsilylamide; sodium methoxide, sodium ethoxide Alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine or 4- Examples include amines such as dimethylaminopyridine, and preferably sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine or diisopropylethyl.
- the base is preferably triethylamine or diisopropylethylamine.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 5-fold mol amount, preferably 1 to 2.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
- the amount of compound (a) to be used is generally 0.5 to 3-fold mol amount, preferably 0.5 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (b).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 80 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
- the compound (c) and the compound Compound (I ′) can be obtained by reacting (d) with an inert organic solvent in the presence of a base.
- X in the compound (a) is a chloro group in the above [Synthesis route 1] except that the compound (d) is used instead of the compound (a) and the compound (c) is used instead of the compound (b).
- Synthesis route 3-1 is a step of obtaining compound (f) by reacting compound (c) with compound (e) in the presence of a base in an inert organic solvent.
- X of compound (a) is a chloro group in the above [Synthesis route 1] except that compound (e) is used instead of compound (a), and compound (c) is used instead of compound (b).
- Synthetic pathway 3-2 involves the steps of compound (f) and compound (g) obtained in synthetic pathway 3-1 in an inert solvent, in an inert gas atmosphere, in the presence of either a base or fluoride and a palladium catalyst.
- Compound (I ′) can be obtained by reacting with
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves raw materials, catalysts, and bases (or fluorides) to some extent.
- an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
- Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; N, N-dimethylformamide; Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; water; or any mixed solvent thereof, preferably toluene, toluene- Ethanol-water mixed solvent or Toluene - is water mixed solvent.
- Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
- Examples of the palladium catalyst to be used include palladium-activated carbon or palladium metal such as palladium black; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphine chloride).
- Phino) ferrocene palladium or an organic palladium complex such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; or palladium salts such as palladium chloride or palladium acetate; and tetrakis (triphenylphosphine) palladium or palladium acetate is preferable.
- the amount of palladium used as the catalyst is usually 0.0001 to 1-fold mol amount, preferably 0.005 to 0.3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (f).
- tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium chloride or palladium acetate it is preferable to coexist an organic phosphine compound.
- organic phosphine compound used examples include tri-n-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 2- Dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 1,2,3,4,5-pentaphenyl-1'-(di-tert-butylphosphino ) Ferrocene and the like, and preferred are tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl.
- the amount of the organic phosphine compound used is usually 1 to 5 times the molar amount, preferably 1.5 to 2.5 times the molar amount per 1 mol of palladium.
- the base or fluoride used include alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; trisodium phosphate or tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide or tetrabutylammonium hydroxide; Alternatively, fluorides such as cesium fluoride, tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, and tetrabutylammonium fluoride can be
- the amount of the base or fluoride to be used is generally 1 to 10-fold mol amount, preferably 1.5 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (f).
- the amount of compound (g) to be used is generally 1 to 3-fold mol amount, preferably 1 to 2-fold mol amount based on 1 mol of Compound (f).
- the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 120 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
- Compound (I ′) can be obtained by reacting compound (h) with compound (i) in an inert organic solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
- the inert organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform Or halogenated aliphatic hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether or 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amides such as acetamide or N-methylpyrrolidone; Nitriles such as acetonitrile or propionitrile; or any mixed solvent thereof, preferably methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethyl Formamide, acetonitrile or a mixture thereof It is a solvent.
- Examples of the base to be used include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine; or inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, preferably triethylamine or diisopropylethylamine.
- the amount of the base to be used is generally 0.9 to 20-fold mol amount, preferably 1 to 10-fold mol amount based on 1 mol of Compound (i).
- the amount of compound (h) to be used is generally 0.7 to 5-fold mol amount, preferably 0.8 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (i).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 50 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 minute to 36 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
- R 3 is a hydrogen atom
- R 1 is a carboxy group by subjecting the compound (I ′) to appropriate deprotection by alkali hydrolysis or the like.
- the compound represented by (I) can be obtained.
- the substituent R 2 may have a desired substituent introduced from the beginning, and after producing the basic skeleton by the above method, oxidation, reduction, alkylation, esterification, amidation, dehydration reaction, A desired substituent may be introduced using a deprotection reaction, hydrolysis, coupling reaction, cyclization reaction, and / or a commonly used synthetic method combining these reactions.
- the starting compounds of the compounds of the present invention are commercially available or can be produced by production methods known to those skilled in the art. The starting compounds of the compounds of the present invention and the process for producing the intermediate compounds will be described in detail in Reference Examples described later.
- the target compound produced in each reaction can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method.
- the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added, washed with water, and then the organic layer containing the target compound is removed.
- It isolate separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
- the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina).
- adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered per se (as it is) or can be appropriately pharmacologically used.
- Oral or parenteral intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, or nasal administration
- Transrespiratory administration transpulmonary administration, intradermal administration, subcutaneous administration, etc.
- These preparations are produced by well-known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, or diluents.
- Excipients include, for example, organic excipients or inorganic excipients.
- organic excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; Dextran; or pullulan and the like.
- inorganic excipients include light anhydrous silicic acid; or sulfates such as calcium sulfate.
- Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallow; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol Fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; sodium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients.
- binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds shown by the above-mentioned excipients.
- Disintegrants include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose calcium; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch Or a cellulose derivative etc. are mentioned.
- the emulsifier is, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Or nonionic surfactants, such as sucrose fatty acid ester, etc. are mentioned.
- Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride Or sorbic acid and the like.
- sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
- acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
- flavors such as menthol, lemon extract or orange extract.
- Diluents are compounds commonly used as diluents, such as lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch , Polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof.
- the dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, body weight, etc.
- the lower limit is 0.001 mg / Kg (preferably 0.01 mg / Kg) and the upper limit is 20 mg / Kg (preferably 10 mg / Kg) per dose.
- the lower limit is 0.0001 mg per dose.
- / Kg preferably 0.0005 mg / Kg
- an upper limit of 10 mg / Kg preferably 5 mg / Kg
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, then water was added and the pH was adjusted to 4.4 with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, followed by extraction with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 12- (6- ⁇ [4- (6-Ethoxypyridin-2-yl) benzyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) acetic acid in Example 12- (a) The resulting [tert-butoxycarbonyl (6- ⁇ [4- (6-ethoxypyridin-2-yl) benzyl] (pyridin-2-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-yl) amino] tert-butyl acetate To a solution of 590 mg (0.855 mmol) in 8.6 mL of methylene chloride was added 8.6 mL (112 mmol) of trifluoroacetic acid at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
- Example 17 (6- ⁇ [3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (thiophen-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) ethyl acetate obtained in Reference Example 11- (b) ⁇ 6-[(Thiophen-3-ylsulfonyl) aminomethyl] pyridin-2-ylamino ⁇ ethyl acetate was added to a solution of 284 mg (0.800 mmol) in tetrahydrofuran (4.0 mL) in the same manner as in Reference Example 13 and 3′- 178 mg (0.800 mmol) of (1-propynyl) biphenyl-4-ylmethanol, 395 ⁇ L (1.60 mmol) of tri-n-butylphosphine and 276 mg of N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide (1.
- Example 18 (6- ⁇ [3 ′-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (thiophen-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) acetic acid obtained in Example 17 (6- ⁇ [3 '-(1-propynyl) biphenyl-4-ylmethyl] (thiophen-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) ethyl acetate (426 mg, 0.762 mmol) in ethanol (3.5 mL) Sodium hydroxide aqueous solution 3.5mL (3.5mmol) was added, and it stirred at room temperature for 16 hours.
- reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
- organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, then water was added, the pH was adjusted to 4.4 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- EXSAS version 7.1.6, manufactured by Arm Systex
- IC 50 value concentration of test compound required to replace 50% of [ 3 H] prostaglandin E 2 bound to the receptor.
- the dissociation constant (Kd value) was calculated by Scatchard analysis. The test results are shown in Table 1.
- the compound of the present invention showed an excellent EP2 receptor binding action.
- Lung fibroblast proliferation inhibitory test Lung fibroblast proliferation inhibitory activity was measured by modifying the method of Huang et al. (American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 39, 482 (2008)). Human embryonic lung fibroblasts (IMR90, obtained from American Type Culture Collection) were cultured in DMEM medium containing 10% FBS, and seeded at 1 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well plate. After culturing for about 8 hours in a carbon dioxide incubator, the culture medium was replaced with a DMEM medium containing no FBS and cultured overnight.
- IMR90 Human embryonic lung fibroblasts
- test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (final concentration 0.1%) and FGF (final concentration 10 ng / mL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and in a carbon dioxide incubator Left at rest. After 22 hours, a BrdU labeling solution (Roche) was added and further cultured for 2 hours. After completion of the culture, BrdU incorporation was measured using Cell Proliferation ELISA BrdU (Colorimetric) (Roche). Using EXSAS (version 8.0.0, manufactured by Arm Systex), the concentration (IC 50 value) of the test compound required to inhibit BrdU incorporation by 50% by nonlinear regression of the test compound concentration and BrdU incorporation. Calculated. The test results are shown in Tables 2 and 3.
- the compound of the present invention showed an excellent lung fibroblast proliferation inhibitory action.
- Mouse Lung Fibrosis Inhibition Test A mouse lung fibrosis inhibition action test was carried out by partially modifying the method of Oku et al. (European Journal of Pharmacology, 590, 400 (2008)). That is, ICR mice (male, 12-15 weeks old, supplied by Nippon Charles River Co., Ltd.) were intravenously administered with bleomycin (15 mg for bleo injection, Nippon Kayaku Co., Ltd.) dissolved in physiological saline for 5 consecutive days. By administration (10 mg / kg), a mouse pulmonary fibrosis model was prepared and used as a bleomycin control group and a test compound administration group. The normal group was similarly administered with physiological saline for 5 days.
- mice were used in each group.
- a test compound administration solution was prepared by dissolving a test substance in an equimolar 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and neutralizing it by adding a phosphate buffer (PBS) as a medium.
- PBS phosphate buffer
- the test compound was administered intratracheally twice a day for 28 days from the test start date.
- the vehicle was intratracheally administered to the normal and bleomycin control groups.
- MicroSprayer TM IA-1C-M, manufactured by PennCentury
- a crushing device (FastPrep-24, manufactured by Funakoshi) to prepare a lung homogenate.
- the lung homogenate was heat-treated (105-110 ° C., about 30 hours) to obtain a yellow crude hydrolyzate.
- This solution was filtered through a filter (Minisart RC4, 0.45 ⁇ m, manufactured by SARTORIUS) to obtain a lung hydrolyzate.
- the test tube was neutralized by adding the same amount of 6 mol / L sodium hydroxide aqueous solution as the above-mentioned lung hydrolyzate, and the total amount was adjusted to 1 mL with 0.3 mol / L sodium chloride aqueous solution. Treat sequentially with 0.5 mL of chloramine T solution (room temperature, 20 minutes) and 0.5 mL of perchloric acid solution (room temperature, 5 minutes or more), and then add 0.5 mL of p-dimethylaminobenzaldehyde solution and warm (60 The color was developed by heating at 20 ° C. for 20 minutes.
- Inhibition rate (%) [(HYPb ⁇ HYPc) / (HYPb ⁇ HYPn)] ⁇ 100
- HYPb lung HYP amount per 100 g body weight of bleomycin control group
- HYPc lung HYP amount per 100 g body weight of test compound administration group
- HYPn lung HYP amount per 100 g body weight of normal group
- the compounds of Examples 4, 10 and 16 of the present invention showed an inhibition rate of 70% or more at a dose of 0.3 mg / kg, and were shown to have an excellent lung fibrosis inhibitory action. It was.
- the peak area (measured UV wavelength: 245 nm) of the test compound (unchanged ester) and the carboxylic acid compound produced as a pharmacologically active substance was calculated by high performance liquid chromatography (LC-20A series, manufactured by Shimadzu Corporation). The production rate of the carboxylic acid compound was calculated from the formula.
- ester compound of the present invention was promptly converted into a carboxylic acid form which is a pharmacologically active substance.
- formulation Example 1 Hard Capsule 50 mg of the powdered compound of Example 2, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and 250 mg of this powder was put into a No. 3 gelatin capsule. Into capsules.
- Formulation Example 2 (Tablet) 50 mg of the compound of Example 2, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
- the substituted biaryl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an EP2 agonistic action and an excellent pulmonary fibroblast proliferation inhibitory action. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pneumonia / pulmonary fibrosis.
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Abstract
Description
本発明は、優れた肺線維芽細胞増殖抑制作用を有し、特に、間質性肺炎・肺線維症の治療薬及び/又は予防薬として有用なEP2アゴニスト作用を有する置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
R1は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、
Wは、窒素原子又は基-CH=を示し、
R2は、エトキシ基、1-プロペニル基又は1-プロピニル基を示し、
Zは、フェニル基、3-フルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、チオフェン-2-イル基又はチオフェン-3-イル基を示す)
で表される置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、カルボキシ基又はC1-C6アルコキシカルボニル基を示す、(1)記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基を示す、(1)記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基を示し、
Wが、窒素原子又は基-CH=を示し、
R2が、1-プロペニル基又は1-プロピニル基を示し、
Zが、フェニル基、3-フルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、チオフェン-2-イル基又はチオフェン-3-イル基を示す、(1)記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸ヘキシル、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
{6-[(ベンゼンスルホニル)(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
(6-{[4-(6-エトキシピリジン-2-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{(ベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{(ベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{(3-フルオロベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、又は
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸イソプロピル
である、(1)記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
化合物(a)において、Xがヒドロキシ基である場合は、化合物(a)と化合物(b)とを、不活性有機溶媒中、アゾ化合物系の縮合剤とホスフィン試薬の存在下で反応させることにより、化合物(I’)を得ることができる。
使用される不活性有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン若しくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用されるアゾ化合物系の縮合剤としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、N,N,N’,N’-テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)又は1,6-ジメチル-1,5,7-ヘキサヒドロ-1,4,6,7-テトラゾシン-2,5-ジオン(DHTD)等が挙げられ、好ましくは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)又はN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)である。アゾ化合物系の縮合剤の使用量は、化合物(b)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用されるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくは、トリ-n-ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(b)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
化合物(a)の使用量は、化合物(b)1モルに対して、通常、0.8乃至2倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-20℃乃至100℃であり、好ましくは、-5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン若しくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は1,2-ジクロロエタンである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド若しくはカリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム若しく炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン若しくは4-ジメチルアミノピリジン等のアミン類等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。ただし、使用する不活性溶媒が、エステル類、ニトリル類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類の場合は、塩基としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(b)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2.5倍モル量である。
化合物(a)の使用量は、化合物(b)1モルに対して、通常、0.5乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-80℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
化合物(d)において、Xがヒドロキシ基である場合は、化合物(c)と化合物(d)とを、不活性有機溶媒中、アゾ化合物系の縮合剤とホスフィン試薬の存在下で反応させることにより、化合物(I’)を得ることができる。本工程は、化合物(a)の代わりに化合物(d)、化合物(b)の代わりに化合物(c)を使用する以外は、前記の[合成経路1]において化合物(a)のXがヒドロキシ基である場合に準じて行われる。
化合物(d)において、Xがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合は、化合物(c)と化合物(d)とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、化合物(I’)を得ることができる。本工程は、化合物(a)の代わりに化合物(d)、化合物(b)の代わりに化合物(c)を使用する以外は、前記の[合成経路1]において化合物(a)のXがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合に準じて行われる。
合成経路3-1は、化合物(c)と化合物(e)とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより化合物(f)を得る工程である。本工程は、化合物(a)の代わりに化合物(e)、化合物(b)の代わりに化合物(c)を使用する以外は、前記の[合成経路1]において化合物(a)のXがクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合に準じて行われる。
合成経路3-2は、合成経路3-1で得られた化合物(f)と化合物(g)とを、不活性溶媒中、不活性気体雰囲気下、塩基若しくはフッ化物のいずれかとパラジウム触媒存在下で反応させることにより、化合物(I’)を得ることができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基(又はフッ化物)をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン若しくは1,4-ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、トルエン-エタノール-水混合溶媒又はトルエン-水混合溶媒である。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素若しくはパラジウム黒等の金属パラジウム類;テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム若しくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の有機パラジウム錯体;又は塩化パラジウム若しくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物(f)1モルに対して、通常、0.0001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.3倍モル量である。
触媒としてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、有機ホスフィン化合物を共存させることが好ましい。使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン又は1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン等が挙げられ、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1.5乃至2.5倍モル量である。
使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;リン酸三ナトリウム若しくはリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム若しくは水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム水酸化物;又はフッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム若しくはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物(f)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1.5乃至5倍モル量である。
化合物(g)の使用量は、化合物(f)1モルに対して、通常、1乃至3倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至200℃であり、好ましくは、50℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
化合物(h)と化合物(i)とを、不活性有機溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)で反応させることにより、化合物(I’)を得ることができる。
使用される不活性有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(i)1モルに対して、通常、0.9乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(h)の使用量は、化合物(i)1モルに対して、通常、0.7乃至5倍モル量であり、好ましくは、0.8乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-20℃乃至100℃であり、好ましくは、-5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至36時間であり、好ましくは、1時間乃至18時間である。
化合物(I’)において、R3がtert-ブトキシカルボニル基である場合は、化合物(I’)を酸処理による脱保護に付すことにより、R1がエステル型の保護基により保護されたカルボキシ基である、一般式(I)で表される化合物を得ることができる。但し、化合物(I’)において、R1’がtert-ブチル基であり、且つR3がtert-ブトキシカルボニル基である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸処理による脱保護により、R1がカルボキシ基である、一般式(I)で表される化合物を得ることができる。同様に、化合物(I’)において、R3が水素原子である場合は、化合物(I’)をアルカリ加水分解等による適切な脱保護に付すことにより、R1がカルボキシ基である、一般式(I)で表される化合物を得ることができる。
本発明化合物の出発化合物は、市販されているか、当業者に公知の製造方法により製造することができる。本発明化合物の出発化合物及び中間体化合物の製造方法については、後述の参考例で詳細に説明する。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈剤等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル
マススペクトル(FAB,m/z):557(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 6H) , 7.27-7.20 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.50-6.42 (m, 1H) , 6.38-6.26 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
マススペクトル(FAB,m/z):529(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.61 (brs, 0.8H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.44-6.37 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル
マススペクトル(FAB,m/z):555(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
マススペクトル(FAB,m/z):527(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.6H), 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.43 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル
マススペクトル(ESI+,m/z):555(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.97 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
マススペクトル(ESI+,m/z):527(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.6H), 8.83 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 4H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
参考例5で得られた3’-エトキシビフェニル-4-イルメタノール183mg(0.800mmol)のテトラヒドロフラン4.0mL溶液に、参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル422mg(0.880mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン395μL(1.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=8:1→6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物537mgを白色泡状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):689(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.6, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 7H), 7.11 (ddd, J = 7.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 7.9, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
実施例7-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル525mg(0.762mmol)の1,4-ジオキサン4.0mL溶液に、6mol/Lの塩酸3.2mL(19.2mmol)及び水0.8mLを加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=15:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物369mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):533(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.4H), 8.64 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸ヘキシル
マススペクトル(FAB,m/z):617(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
参考例5で得られた3’-エトキシビフェニル-4-イルメタノール183mg(0.800mmol)のテトラヒドロフラン4.0mL溶液に、参考例2-(a)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル422mg(0.880mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン395μL(1.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物550mgを白色泡状物として得た。(定量的)
マススペクトル(FAB,m/z):689(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.96 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
実施例9-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル540mg(0.784mmol)の1,4-ジオキサン4.0mL溶液に、6mol/Lの塩酸3.3mL(20mmol)及び水1.0mLを加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=15:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル2mL及びn-ヘキサン8mLを添加し、析出した固体を濾取した後に減圧乾燥することにより、標記化合物388mgを白色固体として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):533(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.43 (brs, 0.4H), 8.83 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
{6-[(ベンゼンスルホニル)(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
参考例7-(b)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル350mg(0.639mmol)の塩化メチレン1.8mL溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン178μL(1.28mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド98μL(0.77mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物392mgを白色泡状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):688(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.77-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 6H), 7.33 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 7.9, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)。
実施例10-(a)で得られた({6-[(ベンゼンスルホニル)(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert-ブチル389mg(0.566mmol)の塩化メチレン5.8mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸5.8mL(76mmol)を加え、3.5時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1mol/Lの塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物にジイソプロピルエーテル3.9mLを添加し、析出した固体を濾取した後に減圧乾燥することにより、標記化合物293mgを白色固体として得た。(収率97%)
マススペクトル(FAB,m/z):532(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.8H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.8, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
参考例7-(b)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル350mg(0.639mmol)の塩化メチレン1.8mL溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン178μL(1.28mmol)及び2-チオフェンスルホニルクロリド141mg(0.772mmol)の塩化メチレン0.3mL溶液を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物376mgを白色泡状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):694(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
実施例11-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル374mg(0.538mmol)の塩化メチレン5.6mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸5.6mL(73mmol)を加え、3.5時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1mol/Lの塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物にtert-ブチルメチルエーテル3.7mLを添加し、析出した固体を濾取した後に減圧乾燥することにより、標記化合物272mgを白色固体として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):538(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.7H), 7.91 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.9, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(6-{[4-(6-エトキシピリジン-2-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
参考例8で得られた4-(6-エトキシピリジン-2-イル)フェニルメタノール267mg(1.16mmol)のテトラヒドロフラン11mL溶液に、参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル560mg(1.17mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン724μL(2.90mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド300mg(1.74mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物606mgを白色泡状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(CI,m/z):690(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
実施例12-(a)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-{[4-(6-エトキシピリジン-2-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル590mg(0.855mmol)の塩化メチレン8.6mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸8.6mL(112mmol)を加え、室温下、6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液及び希塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物357mgを白色泡状物として得た。(収率78%)
マススペクトル(FAB,m/z):534(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.59 (brs, 0.5H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル
マススペクトル(CI,m/z):560(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.60-7.59 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
マススペクトル(ESI+,m/z):532(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.39 (brs, 0.9H), 7.91 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
(6-{(ベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル
マススペクトル(CI,m/z):554(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 6H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(6-{(ベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
マススペクトル(ESI+,m/z):526(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.40 (brs, 0.6H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 5H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル
参考例11-(b)で得られた{6-[(チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル284mg(0.800mmol)のテトラヒドロフラン4.0mL溶液に、参考例13と同様の方法で得られた3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメタノール178mg(0.800mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン395μL(1.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物432mgを無色アメ状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):560(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.80 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.17 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
実施例17で得られた(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル426mg(0.762mmol)のエタノール3.5mL溶液に、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液3.5mL(3.5mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を添加し、1mol/Lの塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル5mL及びn-ヘキサン5mLを添加して50℃に加熱し、その後2時間かけて室温まで撹拌した。析出した固体を濾取した後に減圧乾燥することにより、標記化合物390mgを白色固体として得た。(収率96%)
マススペクトル(CI,m/z):532(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.46 (brs, 0.6H), 8.14 (dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 4H), 7.45-7.24 (m, 6H), 6.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
(6-{(3-フルオロベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
参考例12-(c)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル542mg(1.00mmol)の塩化メチレン3.5mL溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン280μL(2.01mmol)及び3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド150μL(1.13mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物673mgを白色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(CI,m/z):700(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.53-7.32 (m, 9H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例19-(a)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-{(3-フルオロベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル595mg(0.850mmol)のテトラヒドロフラン5.0mL溶液に、4mol/Lの塩酸5.0mL(20mmol)を加え、70℃で5時間加熱撹拌した。反応終了後、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル10mL及びn-ヘキサン5mLを添加して50℃に加熱し、その後2時間かけて室温まで撹拌した。析出した固体を濾取した後に減圧乾燥することにより、標記化合物429mgを白色固体として得た。(収率93%)
マススペクトル(ESI+,m/z):544(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.9H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸イソプロピル
マススペクトル(CI,m/z):569(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。
{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル
水素化ナトリウム(鉱物油55重量%分散物)15.7g(0.360mol)のN,N-ジメチルホルムアミド362mL溶液に、6-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-2-カルボン酸エチル(WO2006/074884号公報参照)81.2g(0.305mol)のN,N-ジメチルホルムアミド300mL溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert-ブチル54.0mL(0.366mol)を、氷冷下で10分間かけて滴下し、更に室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム1.77g(33.0mmol)を水300mLに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物108gを淡黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例1-(a)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-エトキシカルボニルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル98.8g(0.260mol)のエタノール195mL溶液に、塩化カルシウム34.6g(0.312mol)のエタノール195mL溶液を、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、3mol/Lの水素化ホウ素ナトリウム/テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液105mL(0.315mol)を、35℃以下で20分間かけて滴下し、更に室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸17.8mL及び水195mLの混合溶液に、氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで水315mLを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.1gを淡黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):339(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
デス-マーチン試薬12.9g(30.4mmol)の塩化メチレン130mL溶液に、参考例1-(b)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル10.0g(29.6mmol)の塩化メチレン50mL溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.1重量%チオ硫酸ナトリウム水溶液305mLを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を0.5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物9.61gを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):336(M+)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
参考例1-(c)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-ホルミルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル2.88g(8.56mmol)のメタノール29mL溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.650g(9.35mmol)及びピリジン3.5mL(43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、5重量%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.76gを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(EI,m/z):351(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例1-(d)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-ヒドロキシイミノメチルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル2.75g(7.83mmol)のエタノール49mL溶液に、10重量%パラジウム-活性炭素(50重量%含水)0.98gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):338(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
2-ピリジルスルホニルクロリド0.640g(3.60mmol)の塩化メチレン14mL溶液に、参考例1-(e)で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.20g(3.56mmol)及びトリエチルアミン2.24mL(16.2mmol)の塩化メチレン12mL溶液を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に5重量%硫酸水素カリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.46gを白色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(APCI,m/z):479(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル3.59g(7.50mmol)に、2mol/Lの塩化水素/エタノール溶液37.5mL(75.0mmol)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.17gを褐色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):351(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm): 8.71 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (brs, 0.1H), 8.05 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.1 Hz, 0.2H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル
参考例1-(e)と同様の方法で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.20g(3.56mmol)を使用し、2-ピリジルスルホニルクロリドの代わりに3-ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)を使用した以外は、参考例1-(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.45gを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):479(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに、参考例2-(a)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.00g(2.09mmol)を使用し、2mol/Lの塩化水素/エタノール溶液10.4mL(20.8mmol)を使用した以外は、参考例1-(g)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物686mgを褐色油状物として得た。(収率94%)
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノール
3’-ブロモビフェニル-4-イルカルボアルデヒド(Journal of Organic Chemistry, 68, 247 (2003)参照)500mg(1.91mmol)に、トルエン27.5mL及び水1.65mLを加え、次いでリン酸三カリウム1.63g(7.68mmol)及び1-プロペニルホウ酸656mg(7.64mmol)を添加後、窒素ガス雰囲気下にした。更に酢酸パラジウム6.2mg(0.028mmol)及びブチルジ-1-アダマンチルホスフィン20.2mg(0.0563mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、100℃で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物420mgを微黄色油状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(CI,m/z):223(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.06 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dq, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H)。
参考例3-(a)で得られた3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒド417mg(1.88mmol)のエタノール4.6mL溶液に、室温下で水素化ホウ素ナトリウム35.6mg(0.941mmol)を加え、同温度で45分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物401mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 5H), 6.47 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (dq, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 3H), 1.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H)。
3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメタノール
3’-ブロモビフェニル-4-イルカルボアルデヒド1.04g(3.98mmol)のトルエン10mL溶液を、減圧脱気後、アルゴンガス置換した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム231mg(0.200mmol)及びトリブチル(1-プロピニル)スズ1.46mL(4.80mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、110℃で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.8mol/Lのフッ化カリウム水溶液60mLを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物660mgを淡黄色固体として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):221(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.06 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒドの代わりに、参考例4-(a)と同様の方法で得られた3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒド723mg(3.28mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム62.2mg(1.64mmol)を使用した以外は、参考例3-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物588mgを微黄白色固体として得た。(収率81%)
マススペクトル(EI,m/z):222(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.63-7.62 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
3’-エトキシビフェニル-4-イルメタノール
3-ブロモフェネトール1.21g(6.02mmol)にトルエン15mL、エタノール15mL及び2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液4.5ml(9.0mmol)を加え、減圧脱気後、アルゴンガス置換した。次いで、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸1.37g(9.02mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム347mg(0.300mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.23gを淡黄色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):229(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.61-7.56 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H,), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸ヘキシル
参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル957mg(2.00mmol)のn-ヘキサノール6.0mL溶液に、濃硫酸0.56mL(10mmol)を加え、100℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→3:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物658mgを微黄色油状物として得た。(収率81%)
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.6, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 6H), 0.91-0.87 (m, 3H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル
3-ブロモフェネトールの代わりに4-ブロモベンズアルデヒド4.20g(22.7mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに3-エトキシフェニルホウ酸3.13g(18.9mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液28.4ml(56.8mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.18g(1.89mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.08gを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):227(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.06 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.1, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
参考例1-(e)と同様の方法で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル4.02g(11.9mmol)の塩化メチレン12mL溶液に、参考例7-(a)で得られた3’-エトキシビフェニル-4-イルカルボアルデヒド2.46g(10.9mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.25g(15.3mmol)を添加し、同温度で3.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.68gを淡黄色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):548(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
4-(6-エトキシピリジン-2-イル)フェニルメタノール
3-ブロモフェネトールの代わりに2-ブロモ-6-エトキシピリジン(US2003/199440号公報参照)0.49g(2.4mmol)を使用し、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸0.59g(3.9mmol)、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液1.7ml(3.4mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム138mg(0.119mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物284mgを白色固体として得た。(収率51%)
マススペクトル(CI,m/z):230(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.05-8.01 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
{6-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル
参考例1-(e)と同様の方法で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.35g(4.00mmol)を使用し、2-ピリジルスルホニルクロリドの代わりに2-チオフェンスルホニルクロリド731mg(4.00mmol)を使用した以外は、参考例1-(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.61gを白色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):484(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
参考例9-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.60g(3.31mmol)に、2mol/Lの塩化水素/エタノール溶液20mL(40mmol)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10gを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):356(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.57 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
{6-[(ベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル
参考例1-(e)と同様の方法で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.35g(4.00mmol)を使用し、2-ピリジルスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリド707mg(4.00mmol)を使用した以外は、参考例1-(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.71gを微ベージュ色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):478(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.86-7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに、参考例10-(a)で得られた({6-[(ベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert-ブチル1.70g(3.56mmol)を使用し、2mol/Lの塩化水素/エタノール溶液20mL(40mmol)を使用した以外は、参考例9-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.13gを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):350(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.87-7.84 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
{6-[(チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル
参考例1-(e)と同様の方法で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.35g(4.00mmol)を使用し、2-ピリジルスルホニルクロリドの代わりに3-チオフェンスルホニルクロリド731mg(4.00mmol)を使用した以外は、参考例1-(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.64gを微黄白色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):484(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.93 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに、参考例11-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.63g(3.37mmol)を使用し、2mol/Lの塩化水素/エタノール溶液17.5mL(35.0mmol)を使用した以外は、参考例9-(b)に準じて反応及び後処理を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗体を酢酸エチル5mLで再結晶することにより、標記化合物731mgを白色固体として得た。(収率61%)
マススペクトル(CI,m/z):356(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.93 (dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.40 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[tert-ブトキシカルボニル(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル
1-ブロモ-3-ヨードベンゼン7.07g(25.0mmol)のトルエン50mL溶液に、ヨウ化銅(I)1.43g(7.51mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.45g(1.25mmol)を加え、減圧脱気後、アルゴンガス置換した。次いで、1-トリメチルシリル-1-プロピン2.81g(25.0mmol)、トリエチルアミン11.5ml(82.5mmol)及び1mol/Lのテトラフルオロアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液25.0mL(25.0mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及びt-ブチルメチルエーテルを添加し、セライト(商品名)濾過により不溶物を濾別した。分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物4.22gを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):195,197(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.53 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.0, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。
3-ブロモフェネトールの代わりに参考例12-(a)と同様の方法で得られた1-ブロモ-3-(1-プロピニル)ベンゼン2.93g(15.0mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに4-ホルミルフェニルホウ酸3.37g(37.5mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液11.3ml(22.6mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム867mg(0.750mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物3.31gを淡黄白色固体として得た。(定量的)
本参考例12-(b)で得られた化合物のNMRスペクトルは、参考例4-(a)で得られた化合物のNMRスペクトルと同一であった。
参考例1-(e)と同様の方法で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル5.57g(16.5mmol)、及び3’-エトキシビフェニル-4-イルカルボアルデヒドの代わりに、参考例12-(b)で得られた3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒド3.30g(15.0mmol)を使用し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.45g(21.0mmol)を使用した以外は、参考例7-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物6.48gを淡黄色油状物として得た。(収率80%)
マススペクトル(CI,m/z):542(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメタノール
3-ブロモフェネトールの代わりに参考例12-(a)と同様の方法で得られた1-ブロモ-3-(1-プロピニル)ベンゼン3.90g(20.0mmol)を使用し、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸4.56g(30.0mmol)、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液15ml(30mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.16g(1.00mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗体を混合溶媒(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:10(V/V))45mL中で1時間撹拌し、析出した固体を濾取した後に減圧乾燥することにより、標記化合物3.85gを白色固体として得た。(収率87%)
本参考例13で得られた化合物のNMRスペクトルは、参考例4-(b)で得られた化合物のNMRスペクトルと同一であった。
{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸イソプロピル
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに、参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.44g(3.01mmol)を使用し、2mol/Lの塩化水素/エタノール溶液の代わりに2mol/Lの塩化水素/イソプロパノール溶液16.0mL(32.0mmol)を使用した以外は、参考例9-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.05gを白色固体として得た。(収率96%)
マススペクトル(CI,m/z):365(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.63 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
{6-[(ビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報の実施例17記載の化合物(例示番号538)である。
{6-[(ビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報の実施例6記載の化合物(例示番号546)である。
{6-[(4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報の実施例9記載の化合物(例示番号605)である。
{6-[(4’-クロロビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報の実施例10記載の化合物(例示番号681)である。
(6-{[4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報の実施例22記載の化合物(例示番号1446)である。
{6-[(3’-メチルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報記載の例示番号740の化合物である。
3-ブロモフェネトールの代わりに3-ブロモトルエン1.71g(10.0mmol)を使用し、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸2.28g(15.0mmol)、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液7.5ml(15mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム580mg(0.500mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.74gを淡白黄色固体として得た。(収率88%)
マススペクトル(EI,m/z):198(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.60-7.57 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例6-(a)で得られた3’-メチルビフェニル-4-イルメタノール159mg(0.800mmol)及び参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル403mg(0.841mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン395μL(1.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド277mg(1.60mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物480mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(ESI+,m/z):659(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.2, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
比較例6-(b)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-メチルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル477mg(0.724mmol)の塩化メチレン10mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸2.8mL(37mmol)を加え、16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=1:0→3:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物364mgを白色泡状物として得た。(定量的)
マススペクトル(ESI+,m/z):503(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.9H), 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.78 (brs, 1H), 6.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
{6-[(3’-エチルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報記載の例示番号751の化合物である。
3’-ブロモビフェニル-4-イルカルボアルデヒド380mg(1.43mmol)のトルエン21mL溶液に、水1.2mL、リン酸三カリウム1.22g(5.75mmol)及びエチルホウ酸423mg(5.72mmol)を加え、減圧脱気後、窒素ガス置換した。次いで、酢酸パラジウム4.6mg(0.020mmol)及びブチル-ジ-1-アダマンチルホスフィン15.1mg(0.0421mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応終了後の後処理は参考例5に準じて行い、標記化合物325mgを褐色油状物としてほぼ定量的に得た。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.06 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒドの代わりに、比較例7-(a)で得られた3’-エチルビフェニル-4-イルカルボアルデヒド320mg(純分1.43mmol相当)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム28.7mg(0.759mmol)を使用した以外は、参考例3-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物317mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.63-7.56 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 (brs, 0.8H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例7-(b)で得られた3’-エチルビフェニル-4-イルメタノール88.7mg(0.418mmol)及び参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル200mg(0.418mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン198μL(0.802mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物253mgを白色アメ状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):673(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.63-8.58 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 9H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。
比較例7-(c)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エチルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル243mg(0.361mmol)の塩化メチレン3.6mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸3.6mL(47mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液及び1mol/Lの塩酸でpH4.5に調整した。析出した固体を濾取し、水洗後、減圧濃縮することにより、標記化合物158mgを白色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.8H), 8.67-8.61 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.77 (brs, 0.8H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。
{6-[(3’-プロピルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報記載の例示番号754の化合物である。
3’-ブロモビフェニル-4-イルカルボアルデヒド500mg(1.91mmol)のトルエン28mL溶液に、水1.7mL、リン酸三カリウム1.63g(7.68mmol)及びプロピルホウ酸675mg(7.68mmol)を加え、減圧脱気後、窒素ガス置換した。次いで、酢酸パラジウム6.2mg(0.028mmol)及びブチル-ジ-1-アダマンチルホスフィン20.2mg(0.0563mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応終了後の後処理は参考例5に準じて行い、標記化合物406mgを淡黄色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.06 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.51-7.34 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒドの代わりに、比較例8-(a)で得られた3’-プロピルビフェニル-4-イルカルボアルデヒド400mg(1.78mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム33.7mg(0.891mmol)を使用した以外は、参考例3-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物383mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):226(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.64-7.55 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 3H) , 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例8-(b)で得られた3’-プロピルビフェニル-4-イルメタノール94.6mg(0.418mmol)及び参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル200mg(0.418mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン198μL(0.802mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物255mgを得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):687(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62-8.58 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.23 (m, 9H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エチルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに比較例8-(c)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-プロピルビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル247mg(0.360mmol)を使用し、トリフルオロ酢酸0.74mL(9.7mmol)を使用した以外は、比較例7-(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物161mgを白色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):531(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.8H), 8.66-8.63 (m, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.78 (brs, 0.8H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-ブテニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
3-ブロモフェネトールの代わりに1-ブロモ-3-(1-ブテニル)ベンゼン(WO2008/124848号公報参照)445mg(2.11mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに4-ホルミルフェニルホウ酸497mg(3.31mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液1.5mL(3.0mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム120mg(0.104mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物489mgを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):237(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.06 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 3H), 6.50-6.30 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒドの代わりに、比較例9-(a)で得られた3’-(1-ブテニル)ビフェニル-4-イルカルボアルデヒド480mg(2.03mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム38.5mg(1.02mmol)を使用した以外は、参考例3-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物465mgを白色固体として得た。(収率96%)
マススペクトル(EI,m/z):238(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.64-7.57 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 6.50-6.26 (m, 2H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例9-(b)で得られた3’-(1-ブテニル)ビフェニル-4-イルメタノール136mg(0.571mmol)及び参考例1-(g)と同様の方法で得られた{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル200mg(0.571mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン270μL(1.09mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド154mg(0.894mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物188mgを無色油状物として得た。(収率58%)
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49-6.27 (m, 2H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチルの代わりに比較例9-(c)で得られた(6-{[3’-(1-ブテニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル180mg(0.315mmol)を使用し、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液1.58mL(1.58mmol)を使用した以外は、実施例2に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物134mgを白色固体として得た。(収率78%)
マススペクトル(FAB,m/z):543(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.52 (brs, 0.6H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 3H), 6.60-6.21 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(2-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
3’-ブロモビフェニル-4-イルメタノール(WO2001/070753号公報参照)2.11g(8.00mmol)のトルエン/エタノール=1:1(V/V)80mL混合溶液に、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液8.0mL(16mmol)及びアリルホウ酸ピナコールエステル2.24mL(12.0mmol)を加え、減圧脱気後、アルゴンガス置換した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム462mg(0.400mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、100℃で9時間撹拌した。更に、アリルホウ酸ピナコールエステル1.50mL(8.00mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム925mg(0.800mmol)を追加し、同温度で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.11gを淡褐色固体として得た。(収率62%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.61-7.57 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.17-5.07 (m, 2H), 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 4.4 Hz, 1H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例10-(a)で得られた3’-(2-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノール202mg(0.900mmol)及び参考例1-(g)と同様の方法で得られた{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル331mg(0.945mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン450μL(1.82mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド310mg(1.80mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物478mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(FAB,m/z):557(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチルの代わりに比較例10-(b)で得られた(6-{[3’-(2-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル473mg(0.849mmol)を使用し、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液3.40mL(3.40mmol)を使用した以外は、実施例4に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物409mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):529(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.44 (brs, 0.5H), 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。
{6-[(3’-メトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報記載の例示番号797の化合物である。
参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.50g(3.14mmol)のアセトニトリル9ml溶液に、炭酸カリウム8.57g(6.20mmol)及び4-ヨードベンジルブロミド1.1g(3.7mmol)を加え、室温で1時間、次いで50℃で1時間撹拌した。更に4-ヨードベンジルブロミド0.47g(1.6mmol)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.04gを白色泡状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):695(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
3-ブロモフェネトールの代わりに比較例11-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-ヨードベンジル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル400mg(0.577mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに3-メトキシフェニルホウ酸134mg(0.879mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液1.3ml(2.6mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム67mg(0.058mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物315mgを白色泡状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(CI,m/z):675(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 7H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
比較例11-(b)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-メトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル312mg(0.462mmol)の塩化メチレン3.7mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸3.7mL(48mmol)を加え、4時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1mol/Lの塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物257mgを白色泡状物として得た。(定量的)
マススペクトル(FAB,m/z):519(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.41 (brs, 0.9H), 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
{6-[(3’-プロポキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
本化合物は、WO2009/113600号公報記載の例示番号803の化合物である。
3-ブロモフェネトールの代わりに比較例11-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-ヨードベンジル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル401mg(0.577mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに3-プロポキシフェニルホウ酸156mg(0.868mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液1.3ml(2.6mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム67mg(0.058mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物332mgを白色泡状物として得た。(収率82%)
マススペクトル(CI,m/z):703(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
比較例12-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-プロポキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル328mg(0.466mmol)の塩化メチレン4.7mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸4.7mL(61mmol)を加え、5時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1mol/Lの塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:酢酸=100:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物158mgを白色泡状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(FAB,m/z):547(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.34 (brs, 0.7H), 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.1, 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.1, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
{6-[(2’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
4-ヨードベンジルブロミドの代わりに4-ブロモベンジルブロミド787mg(3.15mmol)を使用し、参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.44g(3.00mmol)及び炭酸カリウム830mg(6.00mmol)を使用した以外は、比較例11-(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.77gを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):647,649(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
3-ブロモフェネトールの代わりに比較例13-(a)で得られた({6-[(4-ブロモベンジル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert-ブチル518mg(0.800mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに2-エトキシフェニルホウ酸199mg(1.20mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液0.60ml(1.2mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム46.2mg(0.0400mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物548mgを微黄白色泡状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(FAB,m/z):689(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.03-6.91 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに比較例13-(b)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(2’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル541mg(0.785mmol)を使用し、6mol/Lの塩酸3.3mL(20mmol)及び水1.0mLを使用した以外は、実施例7-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物413mgを微黄白色泡状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(FAB,m/z):533(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.6H), 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
{6-[(4’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
3-ブロモフェネトールの代わりに比較例13-(a)と同様の方法で得られた({6-[(4-ブロモベンジル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert-ブチル389mg(0.600mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸の代わりに4-エトキシフェニルホウ酸150mg(0.900mmol)をそれぞれ使用し、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液0.45ml(0.90mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム34.7mg(0.0300mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物395mgを微黄白色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):689(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチルの代わりに比較例14-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル390mg(0.566mmol)を使用し、6mol/Lの塩酸2.35mL(14.1mmol)及び水0.65mLを使用した以外は、実施例7-(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物296mgを微黄白色泡状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):533(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.42 (brs, 0.8H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 0.9, 0.9 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(6-{[4-(2-エトキシピリジン-4-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
3-ブロモフェネトールの代わりに4-ブロモ-2-エトキシピリジン(Tetrahedron Letters, 51, 3041 (2010)参照)0.55g(2.7mmol)を使用し、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸0.66g(4.3mmol)、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液1.9ml(3.8mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム154mg(0.133mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物250mgを黄色油状物として得た。(収率40%)
マススペクトル(CI,m/z):230(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.19 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 5.2 Hz, 0.9H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例15-(a)で得られた4-(2-エトキシピリジン-4-イル)フェニルメタノール242mg(1.06mmol)及び参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル505mg(1.06mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン662μL(2.65mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド273mg(1.59mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.49gを白色泡状物として得た。(収率67%)
マススペクトル(CI,m/z):690(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
比較例15-(b)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-{[4-(2-エトキシピリジン-4-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル0.47g(0.68mmol)の塩化メチレン6.8mL溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸6.8mL(89mmol)を加え、6.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで水を加えて、2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液及び0.1mol/Lの塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物293mgを得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):534(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.52 (brs, 0.7H), 8.66 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.5, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.28 (brs, 1H), 7.26 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
(6-{[2’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
1-ブロモ-3-ヨードベンゼンの代わりに1-ブロモ-2-ヨードベンゼン7.07g(25.0mmol)を使用し、ヨウ化銅(I)1.43g(7.51mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.45g(1.25mmol)、1-トリメチルシリル-1-プロピン2.81g(25.0mmol)、トリエチルアミン11.5ml(82.5mmol)及び1mol/Lのテトラフルオロアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液25.0mL(25.0mmol)を使用した以外は、参考例12-(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物3.77gを無色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(CI,m/z):195,197(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.55 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.0, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。
3-ブロモフェネトールの代わりに比較例16-(a)で得られた1-ブロモ-2-(1-プロピニル)ベンゼン1.95g(10.0mmol)を使用し、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸2.28g(15.0mmol)、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液7.5ml(15mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム580mg(0.502mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.86gを淡黄色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(EI,m/z):222(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.62-7.59 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例16-(b)で得られた2’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメタノール178mg(0.800mmol)及び参考例1-(g)と同様の方法で得られた{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル280mg(0.800mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン395μL(1.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物420mgを無色アメ状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):555(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.39-7.22 (m, 7H), 6.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
比較例16-(c)で得られた(6-{[2’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル415mg(0.748mmol)のエタノール3.0mL溶液に、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液3.0mL(3.0mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を添加し、1mol/Lの塩酸でpH4.5に調整した。得られたスラリー溶液を50℃に加熱し、その後2時間かけて室温まで撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物357mgを微黄白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(ESI+,m/z):527(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.44 (brs, 0.6H), 8.65 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H)。
(6-{[4’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
1-ブロモ-3-ヨードベンゼンの代わりに1-ブロモ-4-ヨードベンゼン7.07g(25.0mmol)を使用し、ヨウ化銅(I)1.43g(7.51mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.45g(1.25mmol)、1-トリメチルシリル-1-プロピン2.81g(25.0mmol)、トリエチルアミン11.5ml(82.5mmol)及び1mol/Lのテトラフルオロアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液25.0mL(25.0mmol)を使用した以外は、参考例12-(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.11gを白色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):195,197(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.39 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。
3-ブロモフェネトールの代わりに比較例17-(a)で得られた1-ブロモ-4-(1-プロピニル)ベンゼン1.95g(10.0mmol)を使用し、4-(ヒドロキシメチル)フェニルホウ酸2.28g(15.0mmol)、2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液7.5ml(15mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム581mg(0.503mmol)を使用した以外は、参考例5に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.95gを微黄色固体として得た。(収率88%)
マススペクトル(EI,m/z):222(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 4H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。
3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメタノールの代わりに比較例17-(b)で得られた4’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメタノール180mg(0.810mmol)及び参考例1-(g)と同様の方法で得られた{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸エチル281mg(0.801mmol)をそれぞれ使用し、トリ-n-ブチルホスフィン395μL(1.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を使用した以外は、実施例1に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物419mgを無色アメ状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):555(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 6H), 7.38 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(6-{[2’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチルの代わりに比較例17-(c)で得られた(6-{[4’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル415mg(0.748mmol)を使用し、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液3.0mL(3.0mmol)を使用した以外は、比較例16-(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物371mgを白色固体として得た。(収率94%)
マススペクトル(ESI+,m/z):527(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):12.43 (brs, 0.7H), 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 5H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)。
EP2受容体結合作用の測定
EP2受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285 (2000))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞の膜画分(ES-562-M、Euroscreen社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシド(終濃度1.0(V/V)%)に溶解した被験化合物及び[3H]プロスタグランジンE2(NET-428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]プロスタグランジンE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。
Ki=IC50/(1+([3H]プロスタグランジンE2濃度/Kd))
尚、解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
試験結果を表1に示す。
肺線維芽細胞増殖抑制試験
肺線維芽細胞増殖抑制作用の測定は、Huangらの方法(American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 39, 482 (2008))を改変して実施した。ヒト胎児由来肺線維芽細胞(IMR90、American Type Culture Collectionから入手)を、10%FBS含有のDMEM培地で培養し、96穴プレートに1×104個/wellずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで約8時間培養後に、FBS不含のDMEM培地に交換して一晩培養した。翌日、新しいFBS不含のDMEM培地に交換して、ジメチルスルホキシド(終濃度0.1%)に溶解した被験化合物及びFGF(終濃度10ng/mL、和光純薬製)を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。22時間後、BrdU標識溶液(Roche社製)を添加し、さらに2時間培養した。培養終了後、Cell Proliferation ELISA BrdU (Colorimetric)(Roche社製)を用いて、BrdU取り込み量を測定した。被験化合物濃度とBrdU取り込み量の非線形回帰により、BrdU取り込みを50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン8.0.0、アームシステックス社製)を用いて算出した。
試験結果を表2及び3に示す。
マウス肺線維化抑制試験
マウスを用いた肺線維化抑制作用の試験は、Okuらの方法(European Journal of Pharmacology, 590, 400 (2008))を一部改変して行った。即ち、ICRマウス(雄、12-15週齢、日本チャールス・リバー株式会社供給)に、生理食塩水に溶解したブレオマイシン(ブレオ注射用15mg、日本化薬社製)を5日間連続して静脈内投与(10mg/kg)することでマウスの肺線維症モデルを作成し、ブレオマイシンコントロール群及び被験化合物投与群とした。正常群には同様に生理食塩水を5日間投与した。実験には各群7匹以上のマウスを使用した。
被験化合物の投与溶液は、被験物質を等モルの0.1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、媒体であるリン酸緩衝液(PBS)を加えて中和することにより調製した。被験化合物は試験開始日より1日2回、28日間の気管内投与を行った。正常及びブレオマイシンコントロール群には同様に媒体を気管内投与した。気管内投与にはMicroSprayerTM(IA-1C-M、PennCentury社製)を用いた。
28日間の投与が終了した翌日に、吸入麻酔下で放血致死させ肺を採取した。採取した肺に6mol/Lの塩酸を0.5mL加え、肺を破砕装置(FastPrep-24、フナコシ社製)で処理し肺ホモジネートを調製した。この肺ホモジネートを加熱処理(105-110℃、約30時間)することにより、黄色の粗加水分解液を得た。この液をフィルター(Minisart RC4、0.45μm、SARTORIUS社製)でろ過して肺加水分解液を取得した。
コラーゲン蓄積の指標である肺加水分解液中のヒドロキシプロリン(HYP)量は、Woessnerらの方法(Archives of Biochemistry and Biophysics, 93, 440 (1961))により測定した。テストチューブに上記の肺加水分解液と同量の6mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、0.3mol/Lの塩化ナトリウム水溶液で全量を1mLとした。クロラミンT溶液0.5mL(室温、20分間)及び過塩素酸溶液0.5mL(室温、5分間以上)で順次処理し、更にp-ジメチルアミノベンズアルデヒド溶液0.5mLを添加して加温(60℃、20分間)することで発色させた。冷却後の発色した溶液200μLをマイクロプレートに移し、プレートリーダー(SPECTRA FLOUR,TECAN社製)で吸光度(測定波長570nm、参照波長620nm)を測定した。規定濃度のHYP溶液を同様に反応させて検量線を作製し、各サンプルのHYP濃度を算出した。算出したHYP濃度から体重100g当たりの肺中HYP量を算出した。被験化合物投与における肺中HYP産生抑制率を以下の式から算出した。
抑制率(%)=[(HYPb-HYPc)/(HYPb-HYPn)]×100
HYPb:ブレオマイシンコントロール群の体重100g当たりの肺中HYP量
HYPc:被験化合物投与群の体重100g当たりの肺中HYP量
HYPn:正常群の体重100g当たりの肺中HYP量
ヒト肺ミクロソーム画分を用いた代謝試験
ヒト肺ミクロソーム(Xenotech社製)3.5mgタンパク相当を懸濁させた反応組成液(NADPH産生系溶液A(Corning社製)150μL、NADPH産生系溶液B(Corning社製)10μL、0.5mol/L リン酸緩衝液(pH7.4)86μL、蒸留水394μL)990μLに、ジメチルスルホキシド(終濃度1.0(V/V)%)に溶解した被験化合物10μLを加え、37℃で20分間インキュベートした。高速液体クロマトグラフィー(LC-20Aシリーズ、島津製作所製)にて被験化合物(未変化エステル体)及び生成した薬理活性体であるカルボン酸体のピーク面積(測定UV波長245nm)を算出し、以下の式からカルボン酸体の生成率を算出した。
HPLC条件;カラム:Phenomenex Kinetex C18,2.1mm×100mm,2.6μm,カラム温度40℃、溶離液;A:0.1%ギ酸、B液:アセトニトリル/メタノール/ギ酸=500/500/1,グラジエント条件;0→3分:A液80%、3→11分:A液20%→5%、11→15分:A液5%、分析時間20分)
カルボン酸体生成率(反応20分後)%=反応20分後のカルボン酸体のピーク面積/反応0分の被験化合物のピーク面積×100
試験結果を表4に示す。
(製剤例1)(ハ-ドカプセル剤)
50mgの粉末状の実施例2の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
50mgの実施例2の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (7)
- R1が、カルボキシ基又はC1-C6アルコキシカルボニル基を示す、請求項1記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基を示す、請求項1記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基を示し、
Wが、窒素原子又は基-CH=を示し、
R2が、1-プロペニル基又は1-プロピニル基を示し、
Zが、フェニル基、3-フルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、チオフェン-2-イル基又はチオフェン-3-イル基を示す、請求項1記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。 - 置換ビアリール化合物が、
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロペニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸ヘキシル、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
{6-[(ベンゼンスルホニル)(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
{6-[(3’-エトキシビフェニル-4-イルメチル)(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
(6-{[4-(6-エトキシピリジン-2-イル)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{(ベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{(ベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸エチル、
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](チオフェン-3-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、
(6-{(3-フルオロベンゼンスルホニル)[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、又は
(6-{[3’-(1-プロピニル)ビフェニル-4-イルメチル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸イソプロピル
である請求項1記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至5の何れかに記載の置換ビアリール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 間質性肺炎及び/又は肺線維症の予防又は治療のための請求項6に記載の医薬組成物。
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