WO2014154877A1 - Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements - Google Patents

Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements Download PDF

Info

Publication number
WO2014154877A1
WO2014154877A1 PCT/EP2014/056322 EP2014056322W WO2014154877A1 WO 2014154877 A1 WO2014154877 A1 WO 2014154877A1 EP 2014056322 W EP2014056322 W EP 2014056322W WO 2014154877 A1 WO2014154877 A1 WO 2014154877A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
entropy
flush
subject
rosacea
drug
Prior art date
Application number
PCT/EP2014/056322
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Petit
Anne-Sophie DUGARET
Original Assignee
Galderma Research & Development
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research & Development filed Critical Galderma Research & Development
Priority to EP14713135.3A priority Critical patent/EP2978367A1/fr
Priority to US14/780,278 priority patent/US10448880B2/en
Publication of WO2014154877A1 publication Critical patent/WO2014154877A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/44—Detecting, measuring or recording for evaluating the integumentary system, e.g. skin, hair or nails
    • A61B5/441—Skin evaluation, e.g. for skin disorder diagnosis
    • A61B5/445—Evaluating skin irritation or skin trauma, e.g. rash, eczema, wound, bed sore
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A61B5/026—Measuring blood flow
    • A61B5/0261—Measuring blood flow using optical means, e.g. infrared light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
    • A61B5/1032—Determining colour for diagnostic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7225—Details of analog processing, e.g. isolation amplifier, gain or sensitivity adjustment, filtering, baseline or drift compensation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6801—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be attached to or worn on the body surface
    • A61B5/6813—Specially adapted to be attached to a specific body part
    • A61B5/6814—Head

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine. In particular, it relates to a method for measuring flush.
  • Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular disorders. It mainly affects the central part of the face and is characterized by redness of the face accompanied by hot flushes, facial erythema, papules, pustules, telangiectasias and sometimes ocular lesions called ocular rosacea. In extreme cases, particularly in humans, there is hypertrophy at the nasal level called rhinophyma. Rosacea evolves over several years by outbreaks aggravated by different stimuli such as temperature changes, alcohol, spices, sun exposure or emotions.
  • Rosacea is classified into 4 subtypes according to various clinical features (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587).
  • Subtype 1 also called erythematotelangiectatic rosacea, is characterized mainly by flushing and persistent central facial erythema.
  • the presence of telangiectasia is common, but not essential to the diagnosis of this subtype.
  • Central facial edema, burning and stinging, and roughness or desquamation are also sometimes observed.
  • the patients have erythrose attacks due to the sudden dilation of the arterioles of the face which then takes on a congestive, red appearance. These outbreaks are caused by emotions, meals, temperature changes and are referred to as flush.
  • Subtype 2 also called papulopustular rosacea, which is characterized by an inflammatory stage with appearance of inflammatory papules and pustules but without involvement of the sebaceous follicle and therefore with an absence of cysts and comedones.
  • Papulopustular rosacea is characterized by persistent central facial erythema and transient papules and / or pustules distributed in the center of the face. However, papules and pustules may also affect the peri-oral regions (i.e. the perioral, perineal or periocular areas).
  • the papulopustular subtype is reminiscent of acne vulgaris, but comedones are absent.
  • Rosacea and acne can coexist and, in addition to papules and pustules suggestive of rosacea, the patients concerned may also present comedones. Patients with papulopustular rosacea may complain of burning and stinging.
  • Subtype 3 Phosphate Rosacea (Rhinophyma)
  • Rhinophyma is the most common presentation, but phymatous rosacea may affect other territories, including the chin, forehead, cheeks and ears. In patients with this subtype, the presence of enlarged and prominent follicular apertures is sometimes reported in the affected area, as well as telangiectases. This late phase mainly affects men. Patients have a bulging, red, bumpy nose with sebaceous hyperplasia and fibrous remodeling of the connective tissue.
  • Ocular rosacea is often misdiagnosed or underestimated as a cause of conjunctival inflammation.
  • the diagnosis of ocular rosacea should be considered when a patient has one or more of the following eye signs and symptoms: tearful or bloody (conjunctival hyperemia), foreign body sensation, burning or stinging, dryness, itching, photosensitivity , blurred vision, telangiectasias of the conjunctiva and eyelid margin or erythema of the eyelid and periocular. Blepharitis, conjunctivitis and irregular margins of the eyelid are other signs that may be detected.
  • the flush is a congestive or vasomotor burst, a phenomenon that results in the appearance of transient redness mainly in the face and accompanied by a sensation of heat. This symptom is common to several pathologies including rosacea.
  • the flush can be triggered by different stimuli of everyday life: rapid change of temperature, diet, alcoholic beverages.
  • the inventors have developed a method for measuring flushes in a significant and reproducible manner in a small number of subjects and making it possible to discriminate between flushes related to rosacea and those of subjects not suffering from this disease.
  • the results obtained by this method are perfectly correlated with those obtained by conventional clinical evaluation.
  • This method can therefore be used in tests to evaluate the efficacy of rosacea drug candidates, particularly in clinical trials.
  • the method has the advantage of not depending on self-evaluation of the patient.
  • the present invention therefore relates to a method for measuring a flush in a subject comprising:
  • the measurement of the blood flow to the face is made by measuring the intensity of the blood flow in the superficial cutaneous portions of the face and / or the measurement of the color of the skin of the face, in particular redness.
  • the measurement of the intensity of the blood flow in the superficial cutaneous portions of the face is carried out by measuring the blood circulation, for example by a system based on the Doppler effect or by a system based on the analysis.
  • contrast of laser granularity is carried out.
  • the measurement of the intensity of the blood flow in the superficial cutaneous portions of the face is carried out by analysis of the laser granularity contrast, in particular using a FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging) imager.
  • FLPI Flul Field Laser Perfusion Imaging
  • the measurement of the blood flow preferably the intensity of the blood flow in the superficial cutaneous portions of the face, is performed on one or both cheeks.
  • the period of time during which the blood flow is measured preferably the blood flow intensity, is between 30 minutes and 1 hour 30 minutes, preferably between 45 minutes and 60 minutes.
  • the method further includes regularly evaluating the feeling of warmth felt by the subject.
  • the flush-inducing stimulus may be selected from a hot beverage, the absorption of a spice or an alcoholic beverage, preferably a hot beverage or the absorption of a spice, more preferably a hot beverage.
  • the computed entropy is indicative of either a normal flush or a pathological flush, particularly characteristic of rosacea.
  • the computed entropy can be compared to a range of reference entropy values, preferably to a range of entropy values characteristic of a normal flush and / or to a range of entropy values characteristic of a flush. pathological, in particular characteristic of rosacea.
  • the entropy is calculated by the following formula:
  • N (i) is the number of points per intensity interval of the blood flow
  • flush measurements are made for a subject.
  • measurements can be made on the left and right cheeks of the subject and the entropy is calculated either for each cheek or by averaging the two cheeks.
  • the measurement is performed on a subject before and after treatment with a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device, in particular for the treatment of rosacea.
  • the measurement is performed on a subject on one cheek that has not received treatment or received a reference treatment or a placebo, and on the other cheek that has been treated with a drug. or a drug candidate, a cosmetic product or a medical device.
  • the measurement is performed on a subject before and after treatment with a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device.
  • the entropy calculated without treatment or with treatment by a reference treatment or a placebo and with treatment with a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device are compared and make it possible to determine the therapeutic efficacy of said drug or drug candidate, cosmetic product or medical device.
  • the drug or drug candidate, cosmetic product or medical device is for the treatment of rosacea.
  • the subject is a subject suffering from rosacea.
  • the present invention relates to the use of the method of measuring a flush in a subject to determine the effectiveness of a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device, including having to reduce or eliminate pathological flushes, particularly those associated with rosacea.
  • pathological flushes are associated with rosacea of subtype I, erythemotelangiectatic or subtype II, papulopustular.
  • the present invention relates to a method for measuring flushes.
  • This method has the advantage of being able to differentiate pathological flushes, especially those associated with rosacea, normal flushes, that is to say, subjects with no pathology.
  • This method gives a reproducible result and makes it possible to carry out statistically significant studies with a small number of subjects, in particular about ten subjects.
  • the present method is extremely useful for testing the effectiveness of a treatment intended to reduce or eliminate pathological flushes, especially those associated with rosacea.
  • the present invention therefore relates to a method for measuring a flush in a subject comprising:
  • the stimulus used may be selected from those well known to those skilled in the art.
  • it may be a hot drink, for example 40-70 ° C, especially at 60 ° C, the absorption of a spice, including tabasco or chilli, or an alcohol as a wine.
  • the hot drink can be water, coffee or tea.
  • the stimulus is a hot beverage or the absorption of a spice.
  • the stimulus is a hot drink.
  • the subject before administering the stimulus, the subject will have been installed and left for a relaxation time, for example about 30 minutes.
  • the blood flow to the subject's face is measured.
  • the blood flow is measured during a period covering the flush. For example, it is measured from the moment of the stimulus until the end of the flush. This period preferably lasts from 30 minutes to 1 hour 30 minutes. In a preferred embodiment, it lasts 45 to 60 minutes. In one preferred embodiment, it lasts approximately 45 minutes.
  • the measurement period may also include a period before the application of the stimulus. This sets a base level.
  • the blood flow is measured throughout the chosen period. Preferably, it is measured every minute, preferably every 10 to 50 seconds, more preferably at a frequency of at least every 10 seconds, for example at least or approximately every 5 seconds, 2 seconds or 1 second.
  • the blood flow can be measured in different ways.
  • the inflow of blood to the face can be measured by measuring the intensity of blood flow in the superficial cutaneous parts of the face, by measuring the color of the skin of the face, especially the redness, by a regular evaluation of the sensation of heat felt by the subject, or by a combination of two or three of these parameters.
  • the blood flow to the face is measured by measuring the intensity of blood flow in the superficial cutaneous portions of the face.
  • this measurement can be combined with the measurement of the color of the facial skin, in particular redness, and / or a regular evaluation of the sensation of heat felt by the subject.
  • this measurement can be combined with the measurement of the color of the skin of the face, in particular the redness.
  • the blood flow to the face is measured by measuring the color of the skin of the face, in particular the redness.
  • this measurement can be combined with the measurement of the intensity of blood flow in the superficial cutaneous parts of the face and / or a regular evaluation of the sensation of heat felt by the subject.
  • this measurement can be combined with measuring the measurement of the intensity of blood flow in the superficial cutaneous parts of the face.
  • the blood flow can be measured in the superficial cutaneous parts of the face corresponding to the forehead, chin and / or cheeks. In a preferred embodiment, it is measured at the cheeks. In a preferred embodiment, the blood flow is measured for each of the cheeks.
  • the method includes the measurement of the intensity of blood flow in the superficial cutaneous parts of the face
  • this measurement is carried out by a measurement of the blood microcirculation, for example by a system based on the Doppler effect or by a system based on contrast analysis of laser granularity.
  • the measurement of the intensity of the blood flow in the superficial cutaneous portions of the face is carried out by analysis of the laser granularity contrast, in particular using a FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging) imager.
  • cutaneous microcirculation is measured with a FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging) imager.
  • the apparatus marketed by Moor can be used.
  • the measurement of the redness can be carried out by any system making it possible to measure the color, preferably without contact, for example spectrodradiameter, spectral / multispectral imaging , digital camera, or camera.
  • this evaluation will be made by the subject every 5 to 10 minutes.
  • this can be done by determining a scale of scores.
  • a scale of scores can be: 1 for no sensation of heat; 2 for very slight sensation of heat; 3 for slight feeling of heat; 4 for moderate heat sensation; 5 for strong feeling of heat.
  • any method for estimating whether the subject spends more time in high blood flow values is a method for estimating whether the subject spends more time in high blood flow values.
  • the entropy of blood flow intensity can be calculated by Shannon entropy.
  • this entropy can be calculated by the following formula:
  • N (i) is the number of points per intensity interval of the blood flow
  • the intensity interval of the blood flow is defined by those skilled in the art according to the precision he wishes to have.
  • the number of intervals can be between 20 and 500, preferably between 50 and 250.
  • the intervals may be chosen to define the intervals by a blood flow intensity interval.
  • the ranges may be from 20 to 250, preferably from 10 to 50.
  • entropy is obtained.
  • the computed entropy can then be compared to reference values.
  • the reference entropy values may be those characteristic of pathological flushes, in particular associated with rosacea, and / or those characteristic of normal fushs.
  • the blood flow intensity data as a function of time can be transformed into a diagram according to the principle explained in FIG. 5.
  • blood flow intensity intervals are defined. For example, they can be defined as detailed above. Then, the number of points per intensity interval of the blood flow is determined.
  • a plurality of flush measurements are performed for a subject according to the present method. For example, for the same subject, one can make measurements on the left and right cheeks of the subject and one computes the entropy for each cheek, or by averaging the two cheeks.
  • the present invention relates to the use of the method for measuring a flush in a subject according to the present invention to determine the effectiveness of a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device, in particular having for to reduce or eliminate pathological flushes, particularly those associated with rosacea, preferably subtype I rosacea, or subtype II rosacea, or to provide information useful for determining the efficacy of a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device ,.
  • the present invention relates to a method for determining the effectiveness of a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device, having in particular the purpose of reducing or eliminating pathological flushes, or generating information useful for determining the efficacy of a drug or drug candidate, a cosmetic product or a medical device, in which several flush measurements are made.
  • flush measurement is meant the steps of stimulus application and measurement of blood flow. Indeed, the entropy can be calculated directly following these two steps or later during the analysis of the results.
  • flush measurements are made in the same subject at several times.
  • a measurement is made before the initiation of the treatment with the drug or drug candidate, the cosmetic product or the medical device.
  • a measurement is made at the end of the treatment with the drug or drug candidate, the cosmetic product or medical device.
  • several intermediate measures can be performed during the treatment with the drug or drug candidate, the cosmetic product or the medical device.
  • the entropies can be calculated on the totality of the acquired signal or on a part of the signal, in particular on the signal acquired before the stimulus and on the signal acquired after the stimulus. Entropies calculated after or during treatment are compared with calculated entropy before treatment initiation.
  • the drug or drug candidate, cosmetic product or medical device may be considered effective, including effective to reduce or eliminate the pathological flushes.
  • this method is applied to a group of subjects, for example a group comprising at least 10, 15 or 20 subjects, in particular a group of 10 to 100 subjects.
  • This method may also include control groups.
  • the control groups may be subjects suffering from the pathology and who are treated with a reference medicine, such as a drug known for its effectiveness, particularly effective in reducing or eliminating pathological flushes.
  • the control groups may also be subjects suffering from the pathology and who are treated with a placebo or who have not received treatment.
  • the subject was treated for one half of the face with the drug or drug candidate, the cosmetic product or the medical device, while the other half of the face was treated with a reference drug, a placebo or did not receive treatment.
  • the parts of the face concerned are the cheeks.
  • flush measurement is preferably performed prior to initiation of treatment with the drug or drug candidate, the cosmetic product or the medical device, and also at the end of treatment, and optionally during the course of treatment. treatment.
  • the drug or candidate drug is intended for the treatment of rosacea, subtype I, or rosacea erythemotelangiectasis and subtype II or papulopustular and more particularly rosacea of subtype I, erythemotelangiectatic.
  • the subject is a subject suffering from rosacea, in particular rosacea of subtype I, erythemotelangiectatic.
  • Figure 1 Schematic description of the flush phenomenon representing a curve of recorded signal intensity as a function of time when measuring blood flow in the superficial cutaneous parts of a cheek.
  • Figure 2 Histogram representing the maximum factor of intensity change from basal level in healthy subjects and subjects with rosacea.
  • Figure 3 Histogram showing the duration of flush in healthy subjects and in subjects with rosacea.
  • Figure 4 Histogram showing area under the curve (AUC) in healthy subjects and subjects with rosacea.
  • Figure 5 Explanatory diagram of the method for preparing the histogram representing the number of points as a function of the signal intensity intervals from a curve of the recorded signal strength as a function of time during the measurement of the signal strength. circulatory flow.
  • Figure 7 Normalized histogram for healthy subjects (Fig 7 A) and for subjects with rosacea (Fig 7B) using signals after the stimulus.
  • Figure 8 Histogram representing the average entropy as measured on the cheeks for 3 consecutive days for 10 subjects (250 intervals) (left, right cheek (2), right, cheek left (3)).
  • Figure 9 Histogram representing the average entropy as measured on the cheeks after the hot water stimulus for 12 subjects with rosacea and 13 healthy subjects (250 intervals) (left, right cheek (2), right cheek left (3)).
  • Figure 10 Histogram representing mean entropy as measured on the cheeks after the tabasco stimulus for 12 subjects with rosacea and 13 healthy subjects (250 intervals) (left, right cheek (2), right, left cheek ( 3)).
  • Figure 11 Histogram showing the sum of the entropies as measured on both cheeks after the hot water (A) or tabasco (B) stimulus for 12 subjects with rosacea and 13 healthy subjects (250 intervals) (left, play right, right plays left).
  • Figure 12 Table showing, according to the stimulus used and the parameter measured, the number of subjects necessary to differentiate the flush of the healthy subjects and the flush of the subjects suffering from rosacea.
  • Measures after stimulus for 45 minutes including:
  • FLPI Full Field Laser Perfusion Imaging
  • AUC Area under the curve
  • this curve was treated in the following manner (for illustration, see Figure 5).
  • the number of points per blood flow intensity interval was determined, and then a histogram is plotted representing the number of points N (i) as a function of the intensity intervals.
  • the intensity interval that was used for the generation of results is 20.
  • the entropy of the signal calculated using the histogram can be calculated by the following formula (Shannon entropy):
  • histograms of the signal can be prepared separately by subject (example of histogram Figure 5). Alternatively, to minimize interindividual variability, histograms can also be prepared using data obtained for several subjects in the same category, either healthy or with rosacea.
  • the entropies can be calculated for each subject by the formula indicated above. Then, calculated entropies can be used to calculate entropy averages for several subjects in the same category, either healthy or with rosacea.
  • the entropies can be calculated on the totality of the acquired signal or on a part of the signal, in particular on the signal acquired before the stimulus and on the signal acquired after the stimulus.
  • the first parameters that were taken into account for the analysis of the results were the maximum intensity during the flush, its duration and the area under the curve.
  • Histograms of the signals yielded curves that clearly differ between healthy subjects and subjects with rosacea ( Figures 6 and 7). Indeed, in healthy subjects, a very large number of points are present for the intervals of low signal intensities, whereas, in subjects suffering from rosacea, a moderately high number of points presenting a great variability of signal intensity. is observed.
  • the measurement of the flushes was made three consecutive days on 10 subjects. As shown in Figure 8, this measurement is reproducible over three consecutive days.
  • Figures 9-11 show that computed entropy allows statistically significant flushes of healthy subjects to be distinguished from subjects with rosacea.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

La présente invention est relative à une méthode permettant de mesurer les flushs, en particulier dans le contexte de l'étude de la rosacée, et de distinguer des flushs normaux des flushs pathologiques. Elle est également relative à l'utilisation de cette méthode pour étudier l'effet de candidats médicaments, notamment contre la rosacée.La méthode comprend a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush; b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush; et, c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin.

Description

Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements Domaine de l'invention
La présente invention est relative au domaine de la médecine. En particulier, elle est relative à une méthode permettant de mesurer le flush.
Contexte de l'invention
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à des désordres vasculaires. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage accompagné de bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, des télangiectasies et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas extrêmes, particulièrement chez l'homme, on observe une hypertrophie au niveau nasal appelé rhinophyma. La rosacée évolue sur plusieurs années par poussées aggravées par différents stimuli comme les variations de température, l'alcool, les épices, l'exposition solaire ou les émotions.
La rosacée est classifîée en 4 sous-types en fonction de diverses caractéristiques cliniques (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587).
Sous-type 1 : appelé également rosacée érythématotélangiectasique, se caractérise principalement par des bouffées vasomotrices et un érythème facial central persistant. La présence de télangiectasies est commune, mais non essentielle au diagnostic de ce sous-type. Un œdème facial central, des sensations de brûlure et de piqûre et une rugosité ou desquamation sont également parfois observés. Les patients ont des poussées d'érythrose due à la dilatation brutale des artérioles du visage qui prend alors un aspect congestif, rouge. Ces poussées sont provoquées par les émotions, les repas, les changements de température et sont désignées par le terme flush.
Sous-type 2: appelé également rosacée papulopustulaire, qui se caractérise par un stade inflammatoire avec apparition de papules et pustules inflammatoires mais sans atteinte du follicule sébacé et donc avec une absence de kystes et de comédons. La rosacée papulo- pustuleuse se caractérise par un érythème facial central persistant et par des papules et/ou pustules transitoires distribuées au centre du visage. Toutefois, les papules et pustules peuvent également toucher les régions péri-orifîcielles (c'est-à-dire les zones péribuccales, périnasales ou périoculaires). Le sous-type papulo-pustuleux rappelle l'acné vulgaire, mais les comédons sont absents. La rosacée et l'acné peuvent coexister et, outre les papules et pustules évocatrices de rosacée, les patients concernés présenteront éventuellement également des comédons. Les patients atteints de rosacée papulopustuleuse se plaindront parfois de sensations de brûlure et de piqûre. Sous-type 3: appelé rosacée phymateuse (Rhinophyma)
La rosacée phymateuse se manifeste par un épaississement de la peau, des nodules à la surface irrégulière et une tuméfaction. Le rhinophyma est la présentation la plus commune, mais la rosacée phymateuse peut affecter d'autres territoires, y compris le menton, le front, les joues et les oreilles. Chez les patients atteints de ce sous-type, la présence d'ouvertures folliculaires grossies et proéminentes est parfois rapportée dans la région affectée, ainsi que des télangiectasies. Cette phase tardive touche essentiellement les hommes. Les patients présentent un nez volumineux, rouge, bosselé avec une hyperplasie sébacée et un remaniement fibreux du tissu conjonctif.
Sous-type 4: appelé rosacée oculaire (ou rosacée ophtalmique). La rosacée oculaire est souvent mal diagnostiquée ou sous-estimée comme cause d'inflammation conjonctivale. Le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé quand un patient présente un ou plusieurs des signes et symptômes oculaires suivants : aspect larmoyant ou injecté de sang (hyperémie conjonctivale interpalpébrale), sensation de corps étranger, de brûlure ou de piqûre, sécheresse, démangeaisons, photosensibilité, vision floue, télangiectasies de la conjonctive et du bord de la paupière ou érythème de la paupière et périoculaire. Une blépharite, une conjonctivite et une irrégularité des bords de la paupière sont d'autres signes éventuellement détectés. Un chalazion ou une infection staphylococcique chronique se manifestant par un orgelet, et dont la cause est un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, est un signe fréquent d'affection oculaire liée à une rosacée. Certains patients se plaindront d'une baisse de l'acuité visuelle, qui est due à des complications cornéennes (kératite ponctuée, infiltrais cornéens/ulcérations de la cornée ou kératite marginale).
Des antécédents de flush sont communs chez les patients atteints de rosacée érythématotélangiectasique (sous-type 1) et parfois également chez ceux atteints de rosacée papulopustuleuse (sous-type 2).
Le flush est une bouffée congestive ou vasomotrice, phénomène qui se traduit par l'apparition de rougeurs transitoires principalement au niveau du visage et accompagnées d'une sensation de chaleur. Ce symptôme est commun à plusieurs pathologies dont la rosacée.
Le flush peut être déclenché par différents stimuli de la vie courante : changement rapide de température, alimentation, boissons alcoolisées.
Son caractère inopiné et fugace rend son étude difficile. Actuellement dans les essais cliniques, l'évaluation de l'efficacité de candidats médicament s'effectue par l'intermédiaire de questionnaire donné au patient qui enregistre dans sa vie quotidienne l'apparition de ce symptôme et tente de le caractériser.
Certaines méthodes ont été proposées pour mesurer le flush. Par exemple, Wilkin (J Invest Dermatol, 1981, 76, 15-18) proposait d'utiliser un indice de circulation thermale. Cet indice est le rapport de la conductivité thermale efficace des tissus cutanés par rapport à la conductivité thermale efficace de l'environnement. Pour mesurer le flush, cet auteur propose de mesurer la température de la peau malaire et de mesurer l'indice de circulation thermale malaire. Ces paramètres sont mesurés avant le stimulus et au moment du changement maximal de température malaire. Ensuite, il étudie le rapport entre ces deux mesures. Par ailleurs, le temps entre l'application du stimulus et le moment correspondant à la moitié de changement maximal de température malaire a été mesuré. Cependant, ces méthodes ne permettent pas de différencier un flush pathologique (notamment d'un sujet souffrant de rosacée) d'un flush normal (sujet sain).
Ainsi, il existe toujours un fort besoin pour une méthode plus rigoureuse et reproductible pour mesurer les bouffées congestives, en particulier celles liées à la rosacée, et ainsi évaluer l'impact de candidats médicament sur ce symptôme. Notamment, il existe un besoin d'une méthode ne relevant pas ou pas uniquement de l'appréciation du patient et permettant d'obtenir des résultats statistiquement significatifs avec un groupe de patients le plus petit possible.
Résumé de l'invention
Les inventeurs ont mis au point une méthode pour mesurer les flushs de manière significative et reproductible chez un faible nombre de sujets et permettant de discriminer entre les flushs liés à la rosacée et celles de sujets non-atteints par cette maladie. Les résultats obtenus par cette méthode sont parfaitement corrélés à ceux obtenus par l'évaluation clinique classique. Cette méthode pourra donc être utilisée lors de tests pour évaluer l'efficacité de candidats médicaments de la rosacée, en particulier lors d'essais cliniques. En outre, la méthode présente l'avantage de ne pas dépendre de Γ auto-évaluation du patient.
La présente invention est donc relative à une méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet comprenant :
a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush ;
b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush ; et, c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin.
De préférence, la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage est réalisée par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage et/ou la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur.
De préférence, la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par une mesure de la micro circulation sanguine, par exemple par un système basé sur l'effet Doppler ou par un système basé sur l'analyse du contraste de granularité laser. En particulier, la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par analyse du contraste de granularité laser, notamment à l'aide d'un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging).
En particulier, la mesure de l'afflux sanguin, de préférence l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage, est réalisée sur une joue ou les deux joues. De préférence, la période de temps pendant laquelle est mesuré l'afflux sanguin, de préférence l'intensité du flux sanguin, est comprise entre 30 min et 1 h 30, de préférence entre 45 min et 60 min.
Facultativement, la méthode comprend en outre l'évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet.
Le stimulus induisant un flush peut être sélectionné parmi une boisson chaude, l'absorption d'une épice ou une boisson alcoolisée, de préférence une boisson chaude ou l'absorption d'une épice, de préférence encore une boisson chaude.
De préférence, l'entropie calculée est indicative soit d'un flush normal, soit d'un flush pathologique, en particulier caractéristique de la rosacée. L'entropie calculée peut être comparée à une gamme de valeurs d'entropie de référence, de préférence à une gamme de valeurs d'entropie caractéristique d'un flush normal et/ou à une gamme de valeurs d'entropie caractéristique d'un flush pathologique, en particulier caractéristique de la rosacée.
De préférence, l'entropie est calculée par la formule suivante :
Entropie = -∑ (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt))
avec N(i) est le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin ;
Nt est le nombre total de points, soit Nt =∑ N(i).
Dans un mode de réalisation particulier, plusieurs mesures de flushs sont effectuées pour un sujet. Notamment, on peut effectuer des mesures sur les joues gauches et droites du sujet et on calcule l'entropie soit pour chaque joue soit en moyennant les deux joues.
Dans un mode de réalisation particulier, la mesure est effectuée sur un sujet avant et après traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, en particulier destiné au traitement de la rosacée. Dans un premier mode de réalisation, la mesure est effectuée sur un sujet sur une joue qui n'a pas reçu de traitement ou a reçu un traitement de référence ou un placébo, et sur l'autre joue qui a reçu un traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical. Dans un autre mode de réalisation, la mesure est effectuée sur un sujet avant et après traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical. De préférence, les entropies calculées sans traitement ou avec traitement par un traitement de référence ou un placébo et avec traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, sont comparées et permettent de déterminer l'efficacité thérapeutique dudit médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical. De préférence, le médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical est destiné au traitement de la rosacée. Dans un mode de réalisation préféré, le sujet est un sujet souffrant de rosacée.
Ainsi, la présente invention est relative à l'utilisation de la méthode de mesure d'un flush chez un sujet pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical, notamment ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, en particulier ceux associés à la rosacée. En particulier, les flushs pathologiques sont associés à la rosacée de sous-type I, erythemotelangiectasique ou de sous-type II, papulopustuleuse.
Description détaillée de l'invention
La présente invention est relative à une méthode de mesure de flushs. Cette méthode présente l'avantage d'être capable de différencier les flushs pathologiques, notamment ceux associés à la rosacée, des flushs normaux, c'est-à-dire de sujets ne présentant aucune pathologie. Cette méthode donne un résultat reproductible et permet de réaliser des études statistiquement significatives avec un petit effectif de sujets, notamment environ une dizaine de sujets. Ainsi, la présente méthode est extrêmement utile pour tester l'efficacité d'un traitement ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, notamment ceux associés à la rosacée.
La présente invention est donc relative à une méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet comprenant :
a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush ;
b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush ; et, c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin.
Le stimulus utilisé peut être choisi parmi ceux bien connus de l'homme du métier. Par exemple, il peut être une boisson chaude, par exemple de 40-70 °C, notamment à 60°C, l'absorption d'une épice, notamment du tabasco ou du piment, ou un alcool comme un vin. La boisson chaude peut être d'eau, du café ou du thé. Dans un mode de réalisation préféré, le stimulus est une boisson chaude ou l'absorption d'une épice. Dans le mode de réalisation préférentiel, le stimulus est une boisson chaude.
Facultativement, avant l'administration du stimulus, le sujet aura été installé et laissé pendant un temps de relaxation, par exemple environ 30 minutes.
Suite à l'application du stimulus, l'afflux sanguin au niveau du visage du sujet est mesuré. L'afflux sanguin est mesuré pendant une période couvrant le flush. Par exemple, il est mesuré à partir du moment du stimulus jusqu'à la fin de le flush. Cette période dure de préférence de 30 minutes à 1 heure 30 minutes. Dans un mode de réalisation préféré, elle dure de 45 à 60 minutes. Dans un mode de réalisation de préférence, elle dure environ 45 minutes. La période de mesure peut comprendre également une période avant l'application du stimulus. Cela permet de définir un niveau de base.
L'afflux sanguin est mesuré pendant toute la période choisie. De préférence, il est mesuré toutes les minutes, de préférence toutes les 10 à 50 secondes, de préférence encore à une fréquence d'au moins toutes les 10 secondes, par exemple au moins ou environ toutes les 5, 2 secondes ou 1 seconde.
L'afflux sanguin peut être mesuré de différentes manières.
Par exemple, l'afflux de sang au niveau du visage peut être mesuré par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage, par la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur, par une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet, ou par une combinaison de deux ou trois de ces paramètres.
Ainsi, dans un premier mode de réalisation, l'afflux de sang au niveau du visage est mesuré par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage. En outre, cette mesure peut être combinée avec la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur, et/ou une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet. De préférence, cette mesure peut être combinée avec la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur.
Dans un deuxième mode de réalisation, l'afflux de sang au niveau du visage est mesuré par la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur. En outre, cette mesure peut être combinée avec la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage et/ou une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet. De préférence, cette mesure peut être combinée avec la mesure la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage.
L'afflux sanguin peut être mesuré dans les parties cutanées superficielles du visage correspondant au front, au menton et/ou aux joues. Dans un mode de réalisation préféré, il est mesuré au niveau des joues. Dans un mode de réalisation préféré, l'afflux sanguin est mesuré pour chacune des joues.
Lorsque la méthode comprend la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage, cette mesure est réalisée par une mesure de la microcirculation sanguine, par exemple par un système basé sur l'effet Doppler ou par un système basé sur l'analyse du contraste de granularité laser. En particulier, la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par analyse du contraste de granularité laser, notamment à l'aide d'un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). Dans un mode de réalisation préféré, la microcirculation cutanée est mesurée avec un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). Par exemple, on peut utiliser l'appareil commercialisé par la société Moor.
Lorsque la méthode comprend la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur, la mesure de la rougeur peut être réalisée par tout système permettant de mesurer la couleur, de préférence sans contact, par exemple spectrodradiamètre, imagerie spectrale/multispectrale, appareil photo numérique, ou caméra.
Lorsque la méthode comprend une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet, cette évaluation sera faite par le sujet toutes les 5 à 10 minutes. Notamment, celle-ci pourra être faite en déterminant une échelle de scores. Par exemple, une telle échelle peut être la suivante : 1 pour aucune sensation de chaleur ; 2 pour très légère sensation de chaleur ; 3 pour légère sensation de chaleur ; 4 pour sensation de chaleur modérée ; 5 pour forte sensation de chaleur.
Sur la base de la mesure du flux sanguin en fonction du temps, il est ensuite possible de calculer l'entropie de l'intensité du flux sanguin.
En effet, les inventeurs ont noté que, d'une manière surprenante, les sujets sains présentaient également un flush suite à l'application de stimulus. Il était donc important de distinguer un flush associé à une pathologie telle que la rosacée, tout particulièrement une rosacée de sous-type I, d'un flush d'un sujet sain. Les inventeurs ont constaté qu'il était difficile de définir un facteur d'analyse permettant de discriminer les deux groupes. En effet, l'intensité maximale n'était pas discriminante. Bien que la durée des flushs des sujets souffrant de rosacée semble plus longue, ce critère n'était pas suffisant pour discriminer les deux groupes, en particulier lorsque le nombre de sujets étudiés est restreint. L'aire sous la courbe de la courbe de l'intensité du flux sanguin en fonction du temps peut éventuellement être utilisée mais ce critère nécessite des effectifs de sujet importants pour pouvoir être utilisé.
C'est donc de manière tout à fait surprenante que les inventeurs ont identifié l'entropie comme critère capable de discriminer entre les deux groupes, ce de manière reproductible et sur des effectifs de sujet très réduits. En effet, une dizaine de sujets est suffisante.
Pour calculer cette entropie, l'homme du métier pourra utiliser toutes méthodes bien connues pour évaluer ou calculer l'entropie d'un signal.
Notamment, toute méthode permettant d'estimer si le sujet passe plus de temps dans des valeurs d'afflux sanguin élevées.
Dans un mode de réalisation préféré, l'entropie de l'intensité du flux sanguin peut être calculée par l'entropie de Shannon. Ainsi, cette entropie peut être calculée par la formule suivante :
Entropie = -∑ (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt))
avec N(i) est le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin ;
Nt est le nombre total de points, soit Nt =∑ N(i).
L'intervalle d'intensité du flux sanguin est défini par l'homme du métier suivant la précision qu'il souhaite avoir.
Par exemple, en considérant la gamme couverte par les intensités minimales et maximales de flux sanguins, on peut choisir de subdiviser cette gamme en un certain nombre d'intervalles. Notamment, le nombre d'intervalles peut être compris entre 20 et 500, de préférence entre 50 et 250.
De manière alternative, il peut être choisi de définir les intervalles par un intervalle d'intensité de flux sanguin. Par exemple, les intervalles peuvent être de 20 à 250, de préférence de 10 à 50.
Ainsi, une entropie est obtenue. L'entropie calculée peut alors être comparée à des valeurs de référence. Les valeurs d'entropie de référence peuvent être celles caractéristiques des flushs pathologiques, en particulier associées à la rosacée, et/ou celles caractéristiques des f ushs normaux. Sur la base de cette comparaison, il peut être déterminé si l'entropie correspond à un f ush normal, c'est-à-dire chez un sujet sain, ou à un f ush pathologique, notamment caractéristique de sujet souffrant de la rosacée. Dans un autre mode de réalisation préféré, les données d'intensité de flux sanguin en fonction du temps peuvent être transformées en diagramme suivant le principe explicité dans la Figure 5. Ainsi, des intervalles d'intensité de flux sanguin sont définis. Par exemple, ils peuvent être définis comme détaillé ci-dessus. Ensuite, le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin est déterminé. Il correspond au Ni défini ci-dessus. Enfin, le diagramme représentant le nombre de points en fonction des intervalles d'intensité est préparé. Sur la base de ce diagramme, il est possible de distinguer les flushs pathologiques, en particulier associées à la rosacée, de celles qui sont normales (Figures 6 et 7). En effet, sous cette forme de représentation, les inventeurs ont observé que les flushs normaux se caractérisent par un pic étroit alors que les flushs pathologiques se caractérisent par une courbe étalée d'intensité moyenne.
Dans un mode de réalisation, plusieurs mesures de flush sont effectuées pour un sujet selon la présente méthode. Par exemple, pour un même sujet, on peut effectuer des mesures sur les joues gauches et droites du sujet et on calcule l'entropie soit pour chaque joue, soit en moyennant les deux joues.
La présente invention concerne l'utilisation de la méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet selon la présente invention pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical, notamment ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, en particulier ceux associés à la rosacée, de préférence la rosacée de sous-type I, ou la rosacée de sous-type II ou pour fournir des informations utiles pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical,.
Ainsi, la présente invention concerne une méthode permettant de déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, ayant notamment pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, ou de générer des informations utiles pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, dans laquelle plusieurs mesures de flushs sont réalisées. Par « mesure de flushs » est entendue les étapes d'application du stimulus et de mesure du flux sanguin. En effet, l'entropie peut être calculée directement suite à ces deux étapes ou ultérieurement lors de l'analyse des résultats.
Notamment, plusieurs mesures de flushs sont réalisées chez le même sujet à plusieurs moments. De préférence, une mesure est réalisée avant l'initiation du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical. Ensuite, une mesure est réalisée à la fin du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical. Enfin, plusieurs mesures intermédiaires peuvent être réalisées au cours du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical. Les entropies peuvent être calculées sur la totalité du signal acquis ou sur une partie du signal, notamment sur le signal acquis avant le stimulus et sur le signal acquis après le stimulus. Les entropies calculées après ou au cours du traitement sont comparées à l'entropie calculée avant l'initiation du traitement. Si l'entropie calculée après ou au cours du traitement est inférieure à l'entropie calculée avant l'initiation du traitement, le médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical, pourra être considéré comme efficace, notamment efficace pour diminuer ou supprimer les flushs pathologiques. Notamment, on pourra également comparer l'entropie calculée après ou au cours du traitement avec des valeurs d'entropie de référence et déterminer si l'entropie calculée correspond à un flush normal, c'est-à-dire chez un sujet sain, ou à un flush pathologique, notamment caractéristique de sujet souffrant de la rosacée. De préférence, cette méthode est appliquée sur un groupe de sujets, par exemple un groupe comprenant au moins 10, 15 ou 20 sujets, notamment un groupe de 10 à 100 sujets.
Cette méthode peut également comprendre des groupes témoins. Les groupes témoins peuvent être des sujets souffrant de la pathologie et qui sont traités par un médicament de référence, comme un médicament reconnu pour son efficacité, notamment efficace pour diminuer ou supprimer les flushs pathologiques. Les groupes témoins peuvent également être des sujets souffrant de la pathologie et qui sont traités par un placébo ou qui n'ont pas reçu de traitement.
De manière alternative, il peut être envisagé d'utiliser le sujet comme témoin. Ainsi, par exemple, le sujet a été traité pour une moitié du visage avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical, alors que l'autre moitié du visage a été traité avec un médicament de référence, un placébo ou n'a pas reçu de traitement. Tout particulièrement, les parties du visage concernées sont les joues. Dans ce contexte, une mesure de flushs est faite sur chaque joue et l'entropie est calculée pour chacune des joues. Comme dans le mode de réalisation précédent, une mesure de flushs est de préférence réalisée avant l'initiation du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical, et également à la fin du traitement, et facultativement au cours du traitement. Ainsi, outre les données correspondant à l'évolution de l'entropie en fonction du traitement, il est également possible de comparer sur un même sujet l'entropie calculée pour une joue avec celle calculée pour l'autre joue. De préférence, le médicament ou candidat médicament est destiné au traitement de la rosacée, de sous-type I, ou rosacée érythemotélangiectasique et de sous-type II ou papulopustuleuse et plus particulièrement de la rosacée de sous-type I, érythemotélangiectasique. Dans un mode de réalisation préféré, le sujet est un sujet souffrant de rosacée, en particulier de la rosacée de sous-type I, érythemotélangiectasique.
Les exemples suivants vont être maintenant donnés, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif.
Description des figures
Figure 1 : Description schématique du phénomène de flush représentant une courbe de l'intensité du signal enregistré en fonction du temps lors de la mesure du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles d'une joue.
Figure 2 : Histogramme représentant le facteur maximal de changement de l'intensité par rapport au niveau basai chez les sujets sains et chez les sujets souffrant de rosacée.
Figure 3 : Histogramme représentant la durée du flush chez les sujets sains et chez les sujets souffrant de rosacée.
Figure 4 : Histogramme représentant l'aire sous la courbe (AUC) chez les sujets sains et chez les sujets souffrant de rosacée.
Figure 5 : Schéma explicatif sur la méthode permettant de préparer l'histogramme représentant le nombre de points en fonction des intervalles d'intensité du signal à partir d'une courbe de l'intensité du signal enregistré en fonction du temps lors de la mesure du flux circulatoire.
Figure 6 : Histogramme moyenné représentant le nombre de points en fonction des intervalles d'intensité (100 intervalles) du signal pour une joue (nombre de sujets = 12 sujets souffrant de rosacée (trait pointillé) et 13 sujets sains (trait plein).
Figure 7 : Histogramme normalisé pour les sujets sains (Fig 7 A) et pour les sujets souffrant de rosacée (Fig 7B) en utilisant les signaux après le stimulus.
Figure 8 : Histogramme représentant l'entropie moyenne telle que mesurée sur les joues pendant 3 jours consécutifs pour 10 sujets (250 intervalles) (à gauche, joue droite (2) ; à droite, joue gauche (3)).
Figure 9 : Histogramme représentant l'entropie moyenne telle que mesurée sur les joues après le stimulus d'eau chaude pour 12 sujets souffrant de rosacée et 13 sujets sains (250 intervalles) (à gauche, joue droite (2) ; à droite, joue gauche (3)). Figure 10 : Histogramme représentant l'entropie moyenne telle que mesurée sur les joues après le stimulus de tabasco pour 12 sujets souffrant de rosacée et 13 sujets sains (250 intervalles) (à gauche, joue droite (2) ; à droite, joue gauche (3)).
Figure 11 : Histogramme représentant la somme des entropies telles que mesurées sur les deux joues après le stimulus d'eau chaude (A) ou de tabasco (B) pour 12 sujets souffrant de rosacée et 13 sujets sains (250 intervalles) (à gauche, joue droite ; à droite, joue gauche).
Figure 12 : Tableau représentant, suivant le stimulus utilisé et le paramètre mesuré, le nombre de sujets nécessaires pour différentier le flush des sujets sains et le flush des sujets souffrant de rosacée.
Exemples
Méthodologie
Patients :
15 patients souffrant de rosacée de sous-type I
15 sujets sains.
Le stimulus, administré par voie orale, a été:
- Eau à 60°C, 200 ml ; ou
Tabasco (6 gouttes)
Procédure :
Installation du sujet et repos pendant 30 minutes.
Mesures après stimulus pendant 45 minutes comprenant :
Mesure de flux sanguin dans les parties cutanées superficielles (FLPI = Full Field Laser Perfusion Imaging) du visage. Pour le visage, la mesure a été faite au niveau de chaque joue. La micro circulation cutanée a été mesurée avec un imageur FLPI de la société Moor utilisant l'analyse du contraste de granularité laser (LASCA).
On obtient l'intensité du flux sanguin en fonction du temps (voir la courbe de la Figure 1 pour illustration).
Analyse des résultats:
Plusieurs paramètres ont été pris en compte pour l'analyse des résultats. En effet, sur la base des courbes obtenues (voir Figure 1 pour illustration), les paramètres suivants ont été mesurés :
L'intensité maximale pendant le flush ; La durée de le flush ; et
L'aire sous la courbe (AUC).
Analyse des résultats par entropie :
Sur la base de l'intensité du flux sanguin en fonction du temps, cette courbe a été traitée de la manière suivante (pour illustration, voir Figure 5). Le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin a été déterminé, puis un histogramme est tracé représentant le nombre de points N(i) en fonction des intervalles d'intensitéL' intervalle d'intensité qui a été utilisé pour la génération des résultats est de 20.
Plus précisément, l'entropie du signal calculée à l'aide de l'histogramme peut être calculée par la formule suivante (entropie de Shannon) :
Entropie = -∑ (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt))
avec N(i) le nombre de points par intervalle d'intensité
Nt le nombre total de points, soit Nt =∑ N(i).
Les histogrammes du signal peuvent être préparés séparément par sujet (exemple d'histogramme Figure 5). De manière alternative, pour minimiser les variabilités interindividuelles, les histogrammes peuvent également être préparés en utilisant les données obtenues pour plusieurs sujets de même catégorie, soit sain, soit souffrant de la rosacée.
De la même manière, les entropies peuvent être calculées pour chaque sujet par la formule ci-dessus indiquée. Ensuite, les entropies calculées peuvent être utilisées pour calculer des moyennes des entropies pour plusieurs sujets de même catégorie, soit sain, soit souffrant de la rosacée.
Les entropies peuvent être calculées sur la totalité du signal acquis ou sur une partie du signal, notamment sur le signal acquis avant le stimulus et sur le signal acquis après le stimulus.
Résultats
Les premiers paramètres qui ont été pris en compte pour l'analyse des résultats ont été l'intensité maximale pendant le flush, sa durée et l'aire sous la courbe.
Sur la base de ces paramètres et avec le nombre de sujets considérés, il a été déterminé par les inventeurs qu'il n'était pas possible de distinguer de manière statistiquement significative les flushs des sujets sains de celles de sujets souffrant de rosacée : voir Figure 2 pour l'intensité maximale ; Figure 3 pour la durée du flush ; et Figure 4 pour l'aire sous la courbe. Les inventeurs ont donc cherché une autre méthode d'analyse des données de flux sanguin pour être capable de distinguer la réponse des sujets sains de celle des sujets souffrant de rosacée. Pour cela, ils ont construit les histogrammes du signal (voir Figure 5) qui ont permis le calcul de l'entropie du signal.
Des histogrammes des signaux ont permis d'obtenir des courbes qui diffèrent clairement entre les sujets sains et les sujets souffrant de rosacée (Figures 6 et 7). En effet, chez les sujets sains, un très grand nombre de points est présent pour les intervalles de faibles intensités de signal, alors que, chez les sujets souffrant de rosacée, un nombre moyennement élevé de points présentant une grande variabilité d'intensité de signal est observé.
Sur la base de ces données, une entropie a été calculée comme indiquée ci-dessus
(entropie de Shannon). Comme le montrent les figures 9-11, des entropies statistiquement différentes ont été obtenues pour les deux groupes de sujets.
La mesure des flushs a été faite trois jours consécutifs sur 10 sujets. Comme le montre la Figure 8, cette mesure est reproductible sur trois jours consécutifs.
Les Figures 9-11 prouvent que l'entropie calculée permet de distinguer de manière statistiquement significative les flushs des sujets sains de celles des sujets souffrant de rosacée.
Dans les conditions expérimentales et d'analyse utilisées avec le FLPI, en considérant un intervalle d'intensité de 20 pour le calcul des histogrammes, on observe que les sujets sains ont une valeur d'entropie autour de 4,5, alors que les sujets souffrant de rosacée ont une valeur d'entropie autour de 5,2.
Enfin le tableau de la Figure 12 montre que la méthode de mesure des flushs mises au point par les inventeurs est très avantageuse puisqu'une cohorte d'une dizaine de sujets est suffisante. A contrario, si le critère de l'aire sous la courbe était utilisé, il ne faudrait pas moins de 55 sujets au minimum.

Claims

Revendications
1- Méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet comprenant :
a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush ;
b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush ; et,
c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin.
2- Méthode selon la revendication 1, dans laquelle la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage est réalisée par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage et/ou la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur.
3- Méthode selon la revendication 2, dans laquelle la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par une mesure de la microcirculation sanguine, par exemple par un système basé sur l'effet Doppler ou par un système basé sur l'analyse du contraste de granularité laser. 4- Méthode selon la revendication 3, dans laquelle la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par analyse du contraste de granularité laser, notamment à l'aide d'un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). 5- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la mesure de l'afflux de sang est réalisée sur une ou les deux joues.
6- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la période de temps pendant laquelle est mesuré l'afflux de sang est comprise entre 30 min et 1 h 30, de préférence entre 45 min et 60 min.
7- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode comprend en outre l'évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet. 8- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le stimulus induisant un flush est sélectionné parmi une boisson chaude, l'absorption d'une épice ou une boisson alcoolisée, de préférence une boisson chaude ou l'absorption d'une épice, de préférence encore une boisson chaude.
9- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'entropie calculée est indicative soit d'un flush normal, soit d'un flush pathologique.
10- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'entropie calculée est comparée à une gamme de valeurs d'entropie de référence, de préférence à une gamme de valeurs d'entropie caractéristique d'un flush normal et/ou à une gamme de valeurs d'entropie caractéristique d'un flush pathologique.
11- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'entropie est calculée par la formule suivante :
Entropie = -∑ (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt))
avec N(i) est le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin ;
Nt est le nombre total de points, soit Nt =∑ N(i).
12- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle plusieurs mesures de flushs sont effectuées pour un sujet.
13- Méthode selon la revendication 12, dans laquelle on effectue des mesures sur les joues gauches et droites du sujet et on calcule l'entropie soit pour chaque joue soit en moyennant les deux joues.
14- Méthode selon la revendication 12 ou 13, dans laquelle la mesure est effectuée sur un sujet avant et après traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical.
15- Méthode selon la revendication 12 ou 13, dans laquelle la mesure est effectuée sur un sujet sur une joue qui n'a pas reçu de traitement ou a reçu un traitement de référence ou un placébo, et sur l'autre joue qui a reçu un traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical.
16- Méthode selon la revendication 14 ou 15, dans laquelle les entropies calculées sans traitement ou avec traitement par un traitement de référence ou un placébo et avec traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, sont comparées et permettent de déterminer l'efficacité thérapeutique dudit médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical.
17- Méthode selon l'un des revendications 14 à 16, caractérisée en ce que le médicament ou le candidat médicament est destiné au traitement de la rosacée.
18- Utilisation de la méthode selon l'une quelconque des revendications 1-17 pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical, notamment ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques.
19- Utilisation de la méthode selon la revendication 18, dans laquelle les flushs pathologiques sont associés à la rosacée.
20- Utilisation de la méthode selon la revendication 19, dans laquelle les flushs pathologiques sont associés à la rosacée de sous-type I, erythemotelangiectasique.
21- Utilisation de la méthode selon la revendication 19, dans laquelle les flushs pathologiques sont associés à la rosacée de sous-type II, papulopustuleuse.
PCT/EP2014/056322 2013-03-29 2014-03-28 Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements WO2014154877A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14713135.3A EP2978367A1 (fr) 2013-03-29 2014-03-28 Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements
US14/780,278 US10448880B2 (en) 2013-03-29 2014-03-28 Method for measuring flushing and use for assessing treatments

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1352854 2013-03-29
FR1352854A FR3003746B1 (fr) 2013-03-29 2013-03-29 Methode de mesure du flush et utilisation pour evaluation de traitements

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014154877A1 true WO2014154877A1 (fr) 2014-10-02

Family

ID=48741371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2014/056322 WO2014154877A1 (fr) 2013-03-29 2014-03-28 Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10448880B2 (fr)
EP (1) EP2978367A1 (fr)
FR (1) FR3003746B1 (fr)
WO (1) WO2014154877A1 (fr)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040181375A1 (en) * 2002-08-23 2004-09-16 Harold Szu Nonlinear blind demixing of single pixel underlying radiation sources and digital spectrum local thermometer
US20120078114A1 (en) * 2010-09-28 2012-03-29 Point of Contact, LLC System and method for real-time perfusion imaging

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9848785B2 (en) * 2013-12-05 2017-12-26 Siemens Healthcare Gmbh Analysis and characterization of patient signals

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040181375A1 (en) * 2002-08-23 2004-09-16 Harold Szu Nonlinear blind demixing of single pixel underlying radiation sources and digital spectrum local thermometer
US20120078114A1 (en) * 2010-09-28 2012-03-29 Point of Contact, LLC System and method for real-time perfusion imaging

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EM SINGER ET AL: "Human Clinical Research and Therapeutics | ABSTRACTS 931 IL-31 is produced by the malignant T cell population in cutaneous T-cell lymphoma and its expression correlates with pruritus Development of a GMP facility for cell therapy of chronic non-healing wounds", 1 January 2013 (2013-01-01), XP055090133, Retrieved from the Internet <URL:http://www.nature.com/jid/journal/v133/n1s/pdf/jid2013102a.pdf> [retrieved on 20131126] *
J K WILKIN: "Oral thermal-induced flushing in erythematotelangiectatic rosacea", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 76, 1 January 1981 (1981-01-01), pages 15 - 18, XP055093549, ISSN: 0022-202X *
WEISS S ET AL: "The velocity of blood flow in health and disease as measured by the effect of histamine on the minute vessels", AMERICAN HEART JOURNAL, MOSBY- YEAR BOOK INC, US, vol. 4, no. 6, 1 August 1929 (1929-08-01), pages 664 - 691, XP022949335, ISSN: 0002-8703, [retrieved on 19290801], DOI: 10.1016/S0002-8703(29)90550-0 *
WILKIN J ET AL., JAAD, vol. 46, 2002, pages 584 - 587
WILKIN, J INVEST DERMATOL, vol. 76, 1981, pages 15 - 18

Also Published As

Publication number Publication date
US10448880B2 (en) 2019-10-22
EP2978367A1 (fr) 2016-02-03
FR3003746A1 (fr) 2014-10-03
US20160051181A1 (en) 2016-02-25
FR3003746B1 (fr) 2015-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vandewalle et al. Oximetry in glaucoma: correlation of metabolic change with structural and functional damage
Huang et al. Swept-source OCT angiography of the retinal vasculature using intensity differentiation-based optical microangiography algorithms
Mandecka et al. Influence of flickering light on the retinal vessels in diabetic patients
Qin et al. In vivo volumetric imaging of microcirculation within human skin under psoriatic conditions using optical microangiography
Polak et al. Influence of flicker frequency on flicker-induced changes of retinal vessel diameter
Themstrup et al. In vivo, micro‐morphological vascular changes induced by topical brimonidine studied by dynamic optical coherence tomography
Hua et al. Use of optical coherence tomography angiography for assessment of microvascular changes in the macula and optic nerve head in hypertensive patients without hypertensive retinopathy
Michelson et al. Intravascular oxygen saturation in retinal vessels in normal subjects and open‐angle glaucoma subjects
Plaschke et al. Twenty-four-hour blood pressure profile and blood pressure responses to head-up tilt tests in Parkinson's disease and multiple system atrophy
Kersey et al. New trends in glaucoma risk, diagnosis & management
Ponticorvo et al. Quantitative long‐term measurements of burns in a rat model using spatial frequency domain imaging (SFDI) and laser speckle imaging (LSI)
Bernardin et al. The role of the retina in visual hallucinations: a review of the literature and implications for psychosis
Greaney et al. Neurovascular mechanisms underlying augmented cold‐induced reflex cutaneous vasoconstriction in human hypertension
Horio et al. Angiotensin AT 1 receptor antagonism normalizes retinal blood flow and acetylcholine-induced vasodiliation in normotensive diabetic rats
Nguyen et al. Correlation of light-flicker–induced retinal vasodilation and retinal vascular caliber measurements in diabetes
Wilsey et al. Comparing three different modes of electroretinography in experimental glaucoma: diagnostic performance and correlation to structure
Sharifizad et al. Factors determining flicker-induced retinal vasodilation in healthy subjects
Findl et al. Ocular haemodynamics and colour contrast sensitivity in patients with type 1 diabetes
Reshef et al. Hyperspectral imaging of the retina: a review
Rezkallah et al. Hypertensive choroidopathy: multimodal imaging and the contribution of wide-field swept-source oct-angiography
Bata et al. Age-related decline of retinal oxygen extraction in healthy subjects
Dumpala et al. Outer retinal structure and function deficits contribute to circadian disruption in patients with type 2 diabetes
Lacarrubba et al. Handheld reflectance confocal microscopy, dermatoscopy and histopathological correlation of common inflammatory balanitis
van Koeverden et al. Systemic hypertension is not protective against chronic intraocular pressure elevation in a rodent model
Zhao et al. Neurovascular dynamics of repeated cortical spreading depolarizations after acute brain injury

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14713135

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14780278

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014713135

Country of ref document: EP