WO2014128002A1 - Material mit magnetisch orientierbaren nanodispersen struktureinheiten - Google Patents

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WO2014128002A1 PCT/EP2014/052328 EP2014052328W WO2014128002A1 WO 2014128002 A1 WO2014128002 A1 WO 2014128002A1 EP 2014052328 W EP2014052328 W EP 2014052328W WO 2014128002 A1 WO2014128002 A1 WO 2014128002A1
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dtpa
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magnetic field
nanodisperse
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Marianne Liebi
Erich Windhab
Peter Fischer
Joachim KOHLBRECHER
Peter Walde
Simon KUSTER
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Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K11/00—Measuring temperature based upon physical or chemical changes not covered by groups G01K3/00, G01K5/00, G01K7/00 or G01K9/00
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K7/00—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements
    • G01K7/36—Measuring temperature based on the use of electric or magnetic elements directly sensitive to heat ; Power supply therefor, e.g. using thermoelectric elements using magnetic elements, e.g. magnets, coils

Definitions

  • the invention relates to a material having magnetically orientable nanodispersed structural units, in particular structural units consisting of biomolecules. It also relates to existing sensors and smart, functionally switchable materials (BIOMAGS).
  • the functional components, the bicelles, are based on the self-assembly of phospholipids.
  • Phospholipids are amphiphilic molecules that assemble into structured aggregates in aqueous solution and constitute an important component of biological membranes (e.g., plasma membranes).
  • Conventionally produced bicellas consist of a mixture of short- and long-chain phospholipids, the planar disc-shaped top surfaces of the bicell being formed from long-chain phospholipids, and the strongly curved edges being realized by short-chain phospholipids, since these are conical through the short fatty acid chains, forming curved structures possess preferential molecular shape.
  • Such conventional phospholipid mixtures show a variety of different structures depending on the temperature, concentration and mixing ratio [5].
  • the invention has for its object to produce a material with magnetically orientable nanodispersed structural units consisting of biomolecules, which reacts to an external magnetic field by structural change, which can be fixed depending on temperature or reversed.
  • the object is solved with the features of claim 1.
  • the structural change is realized by the orientation of nanodisperse structural elements by the action of a magnetic field.
  • the magnetically switchable fixable or thermally reversible anisotropic structures can generate special material properties, which are derived from the said Strukturanisotropie.
  • a material resp. Product can be generated with magnetically switchable optical properties, which are maintained at a temperature lower than an adjustable critical temperature with subsequent shutdown of the magnetic field, and can be completely canceled when increasing the temperature above this critical temperature with the magnetic field off.
  • a further object of the invention is to produce a sensor which can detect a temperature overshoot or temperature change above a set limit with respect to the amount of overshoot or duration thereof.
  • a specimen of the material according to the invention pre-oriented by a strong magnetic field with respect to its nanodisperse microstructure at supercritical temperature is cooled below a temperature which solidifies the continuous gel phase (sol-gel transition) and thus the magnetically oriented one Structural elements in their anisotropic orientation also after Switch off the orienting magnetic field remains fixed.
  • thermoreversible gelling matrix phase To solve the problem according to the invention from self-assembling resp. self-organized structuring amphiphilic biomolecules constructed, defined magnetically orientable discs in the nanometer diameter range, so-called bi-cell, generated and embedded in a thermoreversible gelling matrix phase.
  • the material resp. Product is a microstructured biocomposite product with magnetically switchable
  • microstructured composed of biomolecules platelet to cylindrical, nanodisperse structural elements, which can be aligned in magnetic fields defined and embedded in a continuous matrix such that the orientation of these disperse structural elements in the magnetic field selectively defined in the direction of the magnetic field lines or perpendicular to these takes place.
  • anisotropy directionally dependent physical and / or physicochemical properties result, which remain largely completely unchanged after switching off the magnetic field.
  • the material retains the orientation of the platelet-to-cylinder nanodisperse structural elements that can be oriented in a defined manner under the action of a magnetic field Switching off the magnetic field and setting the temperature below a certain first critical value Tic at and increasing the temperature over a second critical temperature value T2c with Tic ⁇ T2c is completely canceled.
  • biomolecules from which the platelet-to-cylindrical nanodisperse structural elements can be oriented in magnetic fields are certain molecules which form phospholipids, phospholipid mixtures, preferably phospholipid mixtures with steroids or their derivatives, or other self-assembling, lamellar colloidal structures or can be integrated into such structures the chemical moieties: (i) surfactants, (ii) co-polymers (iii) block co-polymers or (iv) other amphiphilic biocompatible molecules.
  • the platelet-to-cylindrical nanodisperse structural elements which can be oriented in magnetic fields are provided by doping with specific lanthanide ions (rare earth elements) or their binding to the hydrophilic head groups of the biomolecules forming the magnetically orientable structural elements.
  • specific lanthanide ions rare earth elements
  • they have a targeted influence on the magnetic susceptibility anisotropy with respect to their magnitude and sign, and can thus bring about a defined orientation in magnetic fields in the direction of the magnetic field lines or perpendicular thereto.
  • these molecular mixtures ((i) + (ii)) are combined by self-assembling structural domains with a flat bilayer structure and a curved bilayer structure such that so-called bicelles, ie discs with rounded edge surfaces, are formed resulting diameter of such nanosheets 20 to 250 nm, preferably 50-120 nm with a slice thickness of 3-35 nm, preferably 3-15 nm.
  • the magnetically orientable nanodispersed platelet-to-cylindrical structural elements based on biomolecule mixtures of the phospholipids of the type (I) DMPC (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), and the type (II) DMPE-DTPA (1 , 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-diethylenetriaminepentaacetic acid) with lanthanide ions complexed to the chelator moiety of (II) (DTPA), formed by self-assembly.
  • DMPC 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • DMPE-DTPA 1- , 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-diethylenetriaminepentaacetic acid
  • the magnetically orientable nanodispersed platelet-to-cylindrical structural elements based on biomolecule mixtures of the phospholipids of the type (I) DMPC (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), and the type (II) DMPE-DTPA (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-diethylenetriaminepentaacetic acid) with lanthanide ions complexed to the chelator moiety of (II) (DTPA) plus additional (III) cholesterol formed by self-assembly, the cholesterol being incorporated into the flat, lamellar top surface areas of the formed plate to cylindrical nanodisperse structural elements (Bizellen) is installed, which improves their structural stability.
  • DMPC 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • DMPE-DTPA 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho
  • the magnetically orientable nanodispersed platelet to cylindrical structural elements based on biomolecule mixtures of the phospholipids of the type (I) DMPC (1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), and the type (II) DMPE-DTPA (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-diethylenetriaminepentaacetic acid) complexed to the chelator moiety of (II) (DTPA) Lanthanide ions and additionally (III) a steroid and / or (IV) a steroid derivative of the form steroid-linker chelator such as: 2, 2 ', 2'',2''' - (((( (IS) -1-carboxy-5- ((((8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-1-7 ((R) -6-methylheptan-2-yl) 2,3,4,7
  • the magnetically orientable nanodispersed platelet-to-cylindrical structural elements based on biomolecule mixtures of the phospholipids of the type (I) DMPC (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), and the type (II) DMPE-DTPA (1 , 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-diethylenetriaminepentaacetic acid) with lanthanide ions complexed to the chelator moiety of (II) (DTPA) and III) cholesterol and / or (IV) cholesterol with attached lysine-DTPA chelator complex ( short: Chol-Lys-DTPA) with the chelator moiety of (IV) (DTPA) complexed lanthanide ions (preferably Tm3 + or Dy3 +), formed by self-assembly, wherein the molar mixing ratio of (I): (II): (III and / or IV); (10-20)
  • the magnetically orientable nanodispersed platelet-to-cylindrical structural elements based on biomolecule mixtures of the phospholipids of the type (I) DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), and the type (II) DPPE-DTPA (1 , 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-diethylenetriaminepentaacetic acid) with lanthanide ions complexed to the chelator moiety of (II) (DTPA) and III) cholesterol and / or (IV) cholesterol with attached lysine-DTPA chelator complex ( short: Chol-Lys-DTPA) with lanthanide ions complexed to the chelator moiety of (II) (DTPA) (preferably Tm3 + or Dy3 +), formed by self-assembly, the molar mixing ratio (I): (II): (III and / or IV) of (10-20)
  • the magnetically orientable nanodispersed platelet-to-cylindrical structural elements based on mixtures of (I) pure phospholipids and (II) chelator-lanthanide complexes are formed together with the same type of phospholipid by self-assembly, wherein the molar mixing ratio (I): (II) of (10-20): (1-10), preferably (12-18) :( 4-6), more preferably 4: 1.
  • the continuous matrix, in which the magnetically orientable microstructure elements are embedded has a network structure which performs a reversible sol-gel conversion by a correspondingly defined change in the physical boundary conditions, such as temperature and / or pressure and / or pH and / or ion concentration.
  • the continuous matrix in which the magnetically orientable microstructure elements are embedded has a network structure which, upon solidification by gel formation, enhances the alignability of the magnetic nanodispersed structural elements in the magnetic field, e.g. by stacking these structural elements brought about.
  • the volume concentration of the magnetically orientable nanodisperse structural elements in the surrounding matrix, in which these structural elements are embedded is between 0.1-25%, preferably between 0.2-10%, more preferably between 0.5-5%.
  • the continuous matrix is located in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable
  • Microstructure elements to defined bodies or layers shaped or in combinations of such before.
  • the continuous matrix is formed in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable microstructure elements to defined bodies or layers in solidified form and with in a preferred direction before oriented nanodisperse structural elements.
  • the continuous matrix is located in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable
  • Microstructure elements to defined bodies or layers formed in solidified form and with in two mutually perpendicular preferred zugslegien oriented nanodisperse structural elements before.
  • the continuous matrix is located in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable
  • Microstructure elements to defined bodies or layers formed in solidified form and oriented in a preferred direction nanodisperse structural elements and have according to bodies or layers an anisotropic Licht begangs- or refractive behavior.
  • Microstructure elements to defined bodies or layers shaped in solidified form and oriented in a preferred direction nanodisperse structural elements is present, and the corresponding body or layers have an anisotropic Licht begangs- or refraction behavior, which in temperature increase over a on the composition of the continuous matrix in wide Boundary adjustable critical temperature value until the extinction of the anisotropic Licht begangs- or refractive behavior of a temperature-dependent kinetics following developed back and thus can be used as a sensor / indicator base for a temperature-time integrator.
  • the continuous matrix is located in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable
  • the continuous matrix is located in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable
  • the continuous matrix is embedded in this homogeneously distributed magnetically orientable
  • the continuous matrix is in this homogeneously distributed embedded magnetically orientable microstructure elements without their prior alignment to defined envelope or Schut z- / barrier layers to encapsulated functional components in microcapsules molded under room temperature conditions in solidified form before.
  • a softening / liquefaction of these layers occurs under the influence of the body temperature of about 37 ° C., whereby a selectively adjustable increase in the permeability of the sheath or protection is achieved with subsequent application of an external magnetic field and resulting orientation of the magnetically orientable structural elements.
  • FIG. 1 shows a sensor or sensor array structure
  • FIG. 3 shows a schematic representation of a bicell of DMPC and DMPE-DTPA with complexed lanthanide ions (above) [6], optimized by the incorporation of
  • Cholesterol (middle) [8] and optimized according to the invention by the incorporation of Chol-Lys-DTPA with complexed lanthanide ions (below),
  • DMPC cholesterol: DMPE-DTPA: Tm3 + or Dy3 +
  • these disc-shaped bicelines are freely movable in the liquid state of the surrounding matrix phase and can be oriented in a magnetic field by the composition according to the invention.
  • the slices are fixed by the gel matrix and the orientation of the slices and thus the anisotropic material properties are retained even after elimination of the magnetic field.
  • the isotropic ground state can be reached again.
  • a sensor according to the invention is composed of at least two layers / compartments in which the nanodispersed structural units have been magnetically preoriented in different directions, this optically measurable anisotropic state can not be restored by renewed magnetic treatment at elevated temperature and subsequent cooling in the magnetic field. Thus, a forgery-proof detection of an undesired heating over a critical temperature value experienced by a product provided with the sensor is possible.
  • the setting of such a critical temperature is carried out according to the invention by adjusting the gelation temperature of the continuous phase, in which the nanodisperse magnetically orientable structural elements are embedded.
  • the combination of a series of such sensors with set for different gel temperatures continuous phases allows the inventive production of a sensor array, which records a more detailed temperature history.
  • An additional consideration of the viscosity-dependent diffusion coefficients for different continuous gel-forming phases, which differ in their molten fluid state Possess viscosities, according to the invention allows an additional estimate of the residence time at least at the highest experienced temperature, which is indicated by the corresponding sensor element in the previously described sensor array (see Fig. 1).
  • the ability to form the curved edge structures of the platelet-like bizelle is achieved by enlargement of the hydrophilic head group by adaption of a chelator molecule and associated associated with its magnetic function selectively selected ion from the element group of lanthanides (rare earths), such as in Fig. 3 (top) shown schematically.
  • bicelles The most important steps in the preparation of such bicelles include the hydration of a preformed lipid film, several cycles of freezing and melting, and the repeated extrusion through membranes with pore sizes of 200 nm and then through membranes with 100 nm pores.
  • the basis for a magnetic orientation is the anisotropic magnetic susceptibility of the phospholipids, which leads to a preferential alignment of a molecular assembly of the same in the magnetic field.
  • the magnetic Orientation energy is opposite to the thermal fluctuation energy (Brownian molecular momentum energy), which usually outweighs for smaller phospholipid aggregates.
  • the magnetic orientation of the pre-structured phospholipid dressings can be increased by the incorporation of paramagnetic lanthanide ions into the hydrophilic head groups thereof.
  • the DMPE-DTPA / lanthanide ion complexes are responsible, on the one hand, for covering the strongly curved edge regions of the bizelles by their large head group, on the other hand, the proportion of DMPE-DTPA / lanthanide complexes in the planar top surfaces of the bicell increases their magnetic orientability [6].
  • the proportion of these complexes in the surface can be increased by the addition of cholesterol, which significantly increases the aggregate number and the magnetic alignability (FIG. 3, center) [8].
  • a molecular complex was further incorporated consisting of a cholesteryl moiety and a chelator linked by a linker, for example lysine are.
  • the beneficial "incorporation" function of this molecule (Chol-Lys-DTPA) as an optimal sterically and lipid-chemically compatible anchor for lanthanide ion in the membrane was verified as a result of the further increase in the number of lanthanide ions in the flat top surfaces the Bizellen the magnetic orientability can be significantly improved (Fig. 3, bottom).
  • Thulium ions impart a large positive magnetic susceptibility anisotropy to the
  • Dysprosium ions (Dy3 +), on the other hand, produce a large negative magnetic susceptibility anisotropy, resulting in perpendicular alignment of the bicell normal to the magnetic field direction.
  • the oriented bizeilen structures show anisotropic optical properties, measurable by the birefringence generated by them. 4 shows the measured birefringence and the order parameter calculated therefrom, which represents a measure of the magnetic orientation as a function of the magnetic field strength.
  • the measurements also clearly show the different orientation direction of the Tm3 + or Dy3 + doped bicells, which is expressed in the different signs of the birefringence intensity.
  • the orientation of the bicells is fixed according to the invention by solidification of the surrounding gel matrix.
  • thermo-reversible gel Since the biceles are orientable only in the liquid state of the gelatin, the gelation temperature of the continuous gel phase (here: gelatin) and the crystallization temperature of the fatty acids (or lipid tails of the phospholipids), 1,2-dipalmitoyl-sn glycero-3-phosphocholine (DPPC) instead of DMPC in the molecular mixture used for the bicipating, and also adapted the chelator molecule used for lanthanide ion complexation (DPPE-DTPA instead of DMPE-DTPA), whereby the increased orientability in the relevant temperature range ( here between 30 and 40 ° C) was reached.
  • DPPC 1,2-dipalmitoyl-sn glycero-3-phosphocholine
  • the bizelles optimized according to the invention were embedded in the gelatin matrix and the structural integrity of the bicelines in the matrix could be clearly detected by neutron scattering experiments.
  • an alignment factor ⁇ f which represents a definite quantitative measure of the degree of magnetization of the bicellas.
  • 4 shows the orientation factor as a function of temperature for DPPC / cholesterol / DPPE-DTPA-Tm3 + (molar ratio 16: 4: 5: 5) without gelatin, measured in a magnetic field of 8 T.
  • the alignability increases with decreasing temperature , caused by increased molecular order at low temperatures.
  • an increased alignability of the bicell has been found by the addition of gelatin. This can be explained by the depletion effect of the gelatin molecules, which leads to a compaction of the bicellas and thereby to a stacking of the slices
  • the resulting gelatin cubes have anisotropic properties against light also outside the magnetic field on what can be clearly demonstrated by birefringence measurements with laser light.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Material mit magnetisch orientierbaren nanodispersen Struktureinheiten, insbesondere mit aus Biomolekülen bestehenden Struktureinheiten. Sie betrifft weiterhin daraus bestehende Sensoren und smarte, in ihrer Funktion schaltbare Materialien (BIOMAGS). Das Material soll auf ein externes Magnetfeld durch Strukturveränderung reagieren, welche temperaturabhängig fixiert oder auch rückgängig gemacht werden kann. Hierzu ist ein mikrostrukturiertes Biocomposite-Material mit magnetisch schaltbaren Eigenschaften versehen, wobei in das mikrostrukturierte, aus Biomolekülen konstituierte plättchen- bis zylinderförmige, nanodisperse Strukturelemente, welche in magnetischen Feldern definiert ausgerichtet sind, in eine kontinuierliche Matrix derart eingebettet sind, dass die Ausrichtung dieser dispersen Strukturelemente im Magnetfeld wahlweise definiert in Richtung der Magnetfeldlinien oder senkrecht zu diesen erfolgt, und als Folge der resultierenden Strukturanisotropie ausgeprägt richtungsabhängige physikalische und/oder physikochemische Eigenschaften resultieren, welche nach Abschaltung des Magnetfeldes weitestgehend vollständig erhalten bleiben.

Description

Material mit magnetisch orientierbaren nanodispersen
Struktureinheiten
Die Erfindung betrifft ein Material mit magnetisch orientierbaren nanodispersen Struktureinheiten, insbesondere mit aus Biomolekülen bestehenden Struktureinheiten. Sie betrifft weiterhin daraus bestehende Sensoren und smarte, in ihrer Funktion schaltbare Materialien (BIOMAGS).
Bisherige Systeme, die magnetisch schaltbare
Materialeigenschaften besitzen, basieren häufig auf Ferrofluiden, wie beispielsweise von Jamon et al . (2001) beschrieben, welche aufgezeigt haben, dass Ferrofluide eine reversible optische Anisotropie im magnetischen Feld zeigen, welches durch ein Silicagel fixiert werden kann. [1] Des weiteren zeigen magnetisch ausrichtbare Kohlenstoffnanoröhrchen verschiedene anisotrope
Eigenschaften, welche durch Gelatine fixiert werden können.
[2] Tonmineralblättchen in wässriger Lösung können sowohl im magnetischen wie auch im elektrischen Feld ausgerichtet werden und zeigen dabei anisotrope Doppelbrechung. Gemäß Paineau et al . (2011) kann eine derartige Ausrichtung durch die Zugabe eines Polymers fixiert werden. [3] Firestone et al . (2000) zeigten, dass hochkonzentrierten Mischungen
- l - basierend auf Phospholipiden, einem Co-Tensid und Lanthaniden magnetische Ausrichtung zeigen, die auch nach Abschalten des Magnetfeldes erhalten bleibt. [4]
Die funktionellen Bestandteile, die Bizellen, basieren auf der Selbstorganisation von Phospholipiden. Phospholipide sind amphiphile Moleküle, die sich in wässriger Lösung zu strukturierten Aggregaten zusammenlagern und ein wichtiger Bestandteil biologischer Membranen (z.B. Plasmamembranen) ausmachen. Herkömmlich erzeugte Bizellen bestehen aus einer Mischung kurz- und langkettiger Phospholipide, wobei die ebenen scheibenförmigen Deckflächen der Bizelle aus langkettigen Phospholipiden gebildet werden, und die stark gekrümmten Ränder durch kurzkettige Phospholipide realisiert werden, da diese durch die kurzen Fettsäureketten eine kegelförmige, die Ausbildung gekrümmter Strukturen bevorzugende Molekülform besitzen. Solche herkömmlichen Phospholipid Mischungen zeigen temperatur-, konzentrations- und mischverhältnisabhängig eine Vielzahl verschiedener Strukturen [ 5 ] .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Material mit magnetisch orientierbaren nanodispersen Struktureinheiten, bestehend aus Biomolekülen zu erzeugen, das auf ein externes Magnetfeld durch Strukturveränderung reagiert, welche temperaturabhängig fixiert oder auch rückgängig gemacht werden kann. Die Aufgabe ist mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. Die Strukturveränderung wird dabei durch Orientierung nanodisperser Strukturelemente durch die Einwirkung eines Magnetfeldes realisiert. Die damit magnetisch schaltbar fixierbaren bzw. thermisch reversierbaren anisotropen Strukturen lassen besondere Materialeigenschaften generieren, welche sich aus der genannten Strukturanisotropie ableiten. Insbesondere soll ein Material resp. Produkt mit magnetisch schaltbaren optischen Eigenschaften erzeugbar sein, welches bei Temperaturabsenkung unter eine einstellbare kritische Temperatur bei nachfolgender Abschaltung des Magnetfeldes erhalten bleiben, sowie bei Erhöhung der Temperatur über diese kritische Temperatur bei abgeschaltetem Magnetfeld wieder vollständig aufgehoben werden können.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen Sensor zu erzeugen, der eine Temperaturüberschreitung oder Temperaturveränderung über einen festgesetzten Grenzwert hinsichtlich Mass der Überschreitung, bzw. Dauer einer solchen detektieren kann.
Hierfür wird erfindungsgemäss eine durch ein starkes Magnetfeld hinsichtlich Ihrer nanodispersen Mikrostruktur bei überkritischer Temperatur (fluider Aggregat zustand der kontinuierlichen Materialphase) vororientierte Probe des erfindungsgemässen Materials unter eine Temperatur abgekühlt, welche die kontinuierlich Phase gelartig verfestigen (Sol-Gel Übergang) und somit die magnetisch orientierten Strukturelemente in ihrer anisotropen Ausrichtung auch nach Abschalten des orientierenden Magnetfeldes fixiert verbleiben lässt .
Zur Lösung der Aufgabe werden erfindungsgemäss aus selbstassemblierenden resp. selbstorganisiert strukturierenden amphiphilen Biomolekülen aufgebaute, definiert magnetisch orientierbare Scheiben im Nanometer- Durchmesserbereich, sogenannte Bizellen, erzeugt und in eine thermoreversible gelierende Matrixphase eingebettet.
Das Material resp. Produkt ist ein mikrostrukturiertes Biocomposite-Produkt mit magnetisch schaltbaren
Eigenschaften, das mikrostrukturierte, aus Biomolekülen konstituierte plättchen- bis zylinderförmige, nanodisperse Strukturelemente aufweist, welche in magnetischen Feldern definiert ausgerichtet werden können und in eine kontinuierliche Matrix derart eingebettet sind, dass die Ausrichtung dieser dispersen Strukturelemente im Magnetfeld wahlweise definiert in Richtung der Magnetfeldlinien oder senkrecht zu diesen erfolgt. Als Folge der resultierenden Strukturanisotropie resultieren ausgeprägt richtungsabhängige physikalische und/oder physikochemische Eigenschaften, welche nach Abschaltung des Magnetfeldes weitestgehend vollständig erhalten bleiben.
Das Material behält die Orientierung der unter Wirkung eines Magnetfeldes definiert orientierbaren plättchen- bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente nach Abschaltung des Magnetfeldes und Einstellung der Temperatur unter einem bestimmten ersten kritischen Wert Tic bei und bei Erhöhung der Temperatur über einen zweiten kritischen Temperaturwert T2c mit Tic < T2c wird sie vollständig aufgehoben.
Die Biomoleküle, aus welchen die plättchen- bis zylinderförmigen in Magnetfeldern orientierbaren nanodispersen Strukturelemente bestehen, sind bestimmte Phospholipide, Phospholipid-Mischungen, bevorzugt Phospholipid-Mischungen mit Steroiden oder deren Derivate, oder anderen selbstassemblierenden, lamellare kolloidale Strukturen ausbildende oder in derartige Strukturen integrierbare Moleküle aus den chemischen Gruppierungen: (i) Tenside, (ii) Co-polymere (iii) Block-Co-Polymere oder (iv) andere amphiphile biokompatible Moleküle.
Die plättchen- bis zylinderförmigen in Magnetfeldern orientierbaren nanodispersen Strukturelemente sind durch Dotierung mit bestimmten Lanthanide-Ionen (seltene Erden Elemente) bzw. deren Bindung an die hydrophilen Kopfgruppen der die magnetisch orientierbaren Strukturelemente bildenden Biomoleküle versehen. Durch die Selbstassemblierung der derart modifizierten Biomoleküle weisen sie eine gezielte Beeinflussung der magnetischen Suszeptibilitäts-Anisotropie hinsichtlich deren Betrag und Vorzeichen auf und können damit einhergehend eine definierte Ausrichtung in Magnetfeldern in Richtung der Magnetfeldlinien oder senkrecht zu diesen bewirken . Zur Einstellung einer definierten Ausrichtbarkeit der Plättchen bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente erfolgt in Magnetfeldern (i) in Richtung der Magnetfeldlinien oder (ii) senkrecht zu diesen die Dotierung der diese magnetisch orientierbaren Strukturelemente bildenden Biomoleküle mit den Lanthaniden-Elementen Thulium (für Fall (i)) oder Dysprosium (für Fall (ii)) derart, dass 5-50% der hydrophilen Kopfgruppen der die Strukturelemente bildenden Biomoleküle mit den entsprechenden Lanthanide-Ionen dotiert sind.
Durch die Abstimmung des Mischungsverhältnisses von verschiedenen Fraktionen selbstassemblierender , amphiphiler Moleküle, welche jeweils unterschiedliche räumliche Dimensionen-Verhältnisse von (i) hydrophilen Kopfgruppen, gegebenenfalls erweitert um an diese gebundene-Ionen inklusive molekularer (Chelator-) Verbindungsbrücken zwischen hydrophilen Kopfgruppen und Lanthanid-Ionen, sowie (ii) hydrophoben Schwanzgruppen aufweisen, werden diese Molekülmischungen ((i) + (ii)) durch Selbstassemblierung verbundene Strukturdomänen mit flacher Bilayer Struktur und gekrümmter Bilayer Struktur derart kombiniert ausgebildet, dass sogenannte Bizellen, d. h. Scheiben mit gerundeten Kantenflächen gebildet werden, wobei der resultierende Durchmesser derartiger Nanoscheiben 20 bis 250 nm, bevorzugt 50-120 nm bei einer Scheibendicke von 3-35 nm, bevorzugt 3-15 nm, beträgt . Die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül- Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC (1,2- Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamin- Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator- Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen, durch Selbstassemblierung gebildet.
Die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül- Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC (1,2- Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phos-phocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA (1, 2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamin- Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator- Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie zusätzlich (III) Cholesterin, durch Selbstassemblierung gebildet, wobei das Cholesterin in die flachen, lamellaren Deckflächenbereiche der gebildeten plättchen- bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente (Bizellen) eingebaut ist, was deren strukturelle Stabilität verbessert. Weiterhin sind die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül-Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamin-Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie zusätzlich (III) einem Steroid und /oder (IV) einem Steroid-Derivat von der Form Steroid-Linker- Chelator wie zum Beispiel: 2, 2', 2' ' , 2 ' ' '-(((((IS) -1-Carboxy- 5- ( ( ( ( (8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-l 7- ( (R) -6- methylheptan-2-yl) -2, 3, 4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3- yl ) oxy) carbonyl ) amino ) pentyl ) azanediyl ) bis (ethane-2 , 1- diyl )) bis ( azanetriyl )) tetraessigsäure (kurz: Chol-Lys-DTPA) mit an den Molekülteil von (IV) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen (bevorzugt Tm3+ oder Dy3+) , durch Selbstassemblierung gebildet, wobei (IV) (Chol-Lys-DTPA-Tm3+ bzw. entsprechend Chol-Lys-DTPA-Dy3+ in die flachen, lamellaren Deckflächenbereiche der gebildeten plättchen- bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente (Bizellen) eingebaut ist, was deren strukturelle Stabilität verbessert und gleichzeitig die Belegungsdichte der flachen, lamellaren Deckflächenbereiche mit Lanthanid-Ionen erhöht.
Die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül- Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC (1,2- Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA (1, 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin- Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator- Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie III) Cholesterin und oder (IV) Cholesterin mit angebundenem Lysin-DTPA Chelator Komplex (kurz: Chol-Lys- DTPA) mit an den Chelator-Molekülteil von (IV) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen (bevorzugt Tm3+ oder Dy3+) , durch Selbstassemblierung gebildet, wobei das molare Mischungsverhältnis von (I) : (II) : (III und/oder IV) ; (10-20) : (1-10) : (0-10), bevorzugt (12-18) : ((4-6) : (3-5), weitergehend bevorzugt 16:5:4 beträgt.
Die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül- Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DPPC (1,2- Dipalmitoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholin) , und des Typs (II) DPPE-DTPA ( 1 , 2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin- Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator- Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie III) Cholesterin und oder (IV) Cholesterin mit angebundenem Lysin-DTPA Chelator Komplex (kurz: Chol-Lys- DTPA) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen (bevorzugt Tm3+ oder Dy3+) , durch Selbstassemblierung gebildet, wobei das molare Mischungsverhältnis (I) : (II) : (III und/oder IV) von (10-20) : (1-10) : (0-10), bevorzugt (12-18) : ((4-6) : (3-5), weitergehend bevorzugt 16:5:4 vorliegt.
Die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Mischungen von (I) reinen Phospholipiden und (II) Chelator-Lanthanid Komplexen sind verbunden mit derselben Art von Phospholipid durch Selbstassemblierung gebildet, wobei das molare Mischungsverhältnis (I) : (II) von (10-20) : (1-10), bevorzugt (12-18) : (4-6), weitergehend bevorzugt 4:1 vorliegt. Die kontinuierliche Matrix, in welche die magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelemente eingebettet sind, besitzt eine Netzwerkstruktur, welche durch eine entsprechend definierte Änderung der physikalischen Randbedingungen wie Temperatur und/oder Druck und/oder pH und/oder Ionenkonzentration eine reversible Sol-Gel-Umwandlung vollzieht .
Die kontinuierliche Matrix, in welche die magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelemente eingebettet sind, besitzt eine Netzwerkstruktur, welche bei Verfestigung durch Gelbildung eine Verstärkung der Ausrichtbarkeit der magnetischen nanodispersen Strukturelemente im Magnetfeld z.B. durch Stapelung dieser Strukturelemente herbeiführt. Die Volumenkonzentration der magnetisch orientierbaren nanodispersen Strukturelemente in der umgebenden Matrix, in welche diese Strukturelemente eingebettet sind, beträgt zwischen 0.1-25%, bevorzugt zwischen 0.2-10%, weitergehend bevorzugt zwischen 0.5-5%.
Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt bzw. in Kombinationen solcher vor.
Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vor zugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vor. Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in zwei zueinander senkrechten Vor zugsrichtungen orientierten nanodispersen Strukturelementen vor.
Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vorzugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vor und weisen entsprechend Körpern bzw. Schichten ein anisotropes Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhalten auf.
Die kontinuierliche Matrix, die mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vorzugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt, und die entsprechenden Körper bzw. Schichten ein anisotropes Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhalten aufweisen, welches sich bei Temperaturerhöhung über einen über die Komposition der kontinuierlichen Matrix in weiten Grenzen einstellbaren kritischen Temperaturwert bis zur Auslöschung des anisotropen Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhaltens einer temperaturabhängigen Kinetik folgend rückentwickelt und damit als Sensor-/ Indikator-Basis für einen Temperatur-Zeit-Integrator einsetzbar ist.
- ll - Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vorzugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vor, wobei diese entsprechenden Körper bzw. Schichten ein anisotropes Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhalten besitzen und als Zeit-Temperatur integrierende Sensoren/ Indikatoren in Verpackungen und/oder Oberflächen von temperatur-sensitiven Produkten integriert sind.
Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vorzugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vor, und die entsprechenden Körper bzw. Schichten besitzen ein anisotropes (richtungsabhängiges) Durchgangsverhalten für den Stoff- und Wärmetransport .
Die kontinuierliche Matrix ist mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form sowie mit in einer Vorzugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen und daraus resultierendem anisotropen (richtungsabhängigen) Durchgangsverhalten für Stofftransport als Separations- /Filterelemente bzw. als Komponenten solcher ausgeführt, wobei die Separat ionseigenschaften über die Konzentration der orientierbaren Strukturelemente und insbesondere deren einstellbaren Orientierungsgrad vorgegeben sind.
Die kontinuierliche Matrix liegt mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen ohne deren vorherige Ausrichtung zu definierten Hüll- oder Schut z-/Barriereschichten um verkapsulierte funktionelle Komponenten in Mikrokapseln geformt unter Raumtemperaturbedingungen in verfestigter Form, vor. Bei humanphysiologisch relevanter Applikation erfolgt unter Einwirkung der Körpertemperatur von ca. 37°C eine Erweichung/Verflüssigung dieser Schichten, wobei unter nachfolgender Anlegung eines äusseren Magnetfeldes und resultierender Ausrichtung der magnetisch orientierbaren Strukturelemente eine gezielt einstellbare Erhöhung der Durchlässigkeit der Hüll- oder Schut z-/Barriereschichten für die Dauer der Magnetfeldeinwirkung realisiert und nach Abschalten des Magnetfeldes in Folge des thermisch induzierten Verlustes der Strukturelemente-Orientierung wieder auf den deutlich erniedrigten Ausgangswert reduziert wird.
Eine weitergehende Beschreibung erfolgt anhand einer Zeichnung. In der Zeichnung zeigen die Fig. 1: einen Sensor bzw. Sensor-Array Aufbau und
Eigenschaften, Fig. 2: eine schematische Darstellung der Funktionsweise der Erfindung,
Fig. 3: eine schematische Darstellung einer Bizelle aus DMPC und DMPE-DTPA mit komplexierten Lanthanid-Ionen (oben) [6], optimiert durch den Einbau von
Cholesterin (Mitte) [8] und erfindungsgemäß optimiert durch den Einbau von Chol-Lys-DTPA mit komplexierten Lanthanidionen (unten) ,
Fig. 4: anisotrope optische Eigenschaften der Bizellen
(DMPC : Cholesterin : DMPE-DTPA: Tm3+ oder Dy3+,
16:4:5:5) gemessen anhand ihrer Doppelbrechung, je höher das Magnetfeld, desto besser ist die Ausrichtung der Bizellen und desto stärker ändert sich die Doppelbrechung. [9],
Fig. 5: Ausrichtungsfaktor extrahiert aus SANS Messungen von
Bizellen ohne Gelatine (Sterne) und Bizellen in Gelatine eingebettet (Kreise) , wobei das Abkühlen unter Magnetfeld erfolgte (geschlossene Kreise) , das Aufheizen nach Abschalten des Magnetfeldes (offene Kreise) .
Wie in Fig. 2 schematisch dargestellt ist, sind diese scheibenförmigen Bizellen im flüssigen Zustand der umgebenden Matrixphase frei beweglich und durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einem Magnetfeld orientierbar. Durch Abkühlen unter den Gelierpunkt werden die Scheiben durch die Gelmatrix fixiert und die Orientierung der Scheiben und damit die anisotropen Materialeigenschaften bleiben auch nach Ausschaltung des Magnetfeldes erhalten. Durch Erwärmung über den Schmelzpunkt des thermoreversiblen Gels kann der isotrope Grundzustand wieder erreicht werden.
Wird ein erfindungsgemässer Sensor aus mindestens zwei Schichten/Kompartimenten zusammengesetzt, in welchen die nanodispersen Struktureinheiten in unterschiedlicher Richtung magnetisch vororientiert wurden, so ist dieser optisch messbare anisotrope Zustand nicht durch eine erneute magnetische Behandlung bei erhöhter Temperatur und nachfolgendem Abkühlen im Magnetfeld wiederherstellbar. Somit ist eine fälschungssichere Detektion einer von einem mit dem Sensor versehenen Produkt erfahrenen unerwünschten Erwärmung über einen kritischen Temperaturwert möglich.
Die Einstellung einer derartigen kritischen Temperatur erfolgt erfindungsgemäss mittels Einstellung der Gelbildungstemperatur der kontinuierlichen Phase, in welche die nanodispersen magnetisch orientierbaren Strukturelemente eingebettet sind. Die Kombination einer Serie derartiger Sensoren mit für unterschiedliche Geltemperaturen eingestellten kontinuierlichen Phasen erlaubt die erfindungsgemässe Herstellung eines Sensorarrays , welches eine weiter-gehend detaillierte Temperatur-Geschichte aufzeichnen lässt. Eine zusätzliche Berücksichtigung der viskositätsabhängigen Diffusionskoeffizienten für unterschiedliche kontinuierliche, gelbildende Phasen, welche in ihrem aufgeschmolzenen fluiden Zustand unterschiedliche Viskositäten besitzen, erlaubt erfindungsgemäss eine zusätzliche Abschätzung der Verweilzeit zumindest bei höchster erfahrener Temperatur, welche durch das entsprechende Sensorelement im vorab beschriebenen Sensor- Array angezeigt wird (siehe Fig. 1) .
Die erfindungsgemäßen Bizellen hingegen basieren, abweichend vom Stand der Technik auf der Verwendung nur eines Phospholipids (z.B.: DMPC = 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3- phosphocholin) mit nur einer bestimmten
Fettsäurenkettenlänge, die Eignung damit auch die gekrümmten Randstrukturen der plättchenförmigen Bizelle auszubilden wird durch Vergrösserung der hydrophilen Kopfgruppe mittels Adaption eines Chelator-Moleküls und eines damit verbundenen hinsichtlich seiner magnetischen Funktion gezielt ausgewählten Ions aus der Elementen-Gruppe der Lanthaniden (seltene Erden) erreicht, wie in Fig. 3 (oben) schematisch dargestellt .
Die wichtigsten Schritte in der Herstellung solcher Bizellen beinhalten das Hydrat isieren eines vorgeformten Lipidfilmes, mehrere Gefrier- und Schmelzzyklen, sowie das wiederholte Extrudieren durch Membranen mit Porengrössen von 200 nm sowie anschließend durch Membranen mit 100 nm großen Poren.
Die Grundlage für eine magnetische Orientierung stellt die anisotrope magnetische Suszeptibilität der Phospholipide dar, welche zu einer Vor zugsausrichtung eines Molekülverbandes derselben im Magnetfeld führt. Der magnetischen Orientierungsenergie ist die thermische Fluktuationsenergie (Brownsche molekulare Bewegungsenergie) entgegengesetzt, welche für kleinere Phospholipid Aggregate normalerweise überwiegt .
Die magnetische Orientierung der vorstrukturierten Phospholipidverbände kann jedoch durch den Einbau von paramagnetischen Lanthanid-Ionen in die hydrophilen Kopfgruppen derselben erhöht werden. Besonders geeignet haben sich dabei die Elemente Thulium Tm3+ und Dysprosium Dy3+ erwiesen, die an die hydrophilen Kopfgruppen der Phospholipide mit einer komplexbildenden (Chelator-) Gruppe (hier: DTPA = Diethylentriaminpentaessigsäure ) angekoppelt werden [7] . In der hier verwendeten Mischung sind daher die DMPE-DTPA/Lanthanid-Ion Komplexe einerseits für das Abdecken der stark gekrümmten Randbereiche der Bizellen durch ihre grosse Kopfgruppe verantwortlich, anderseits erhöht der Anteil der DMPE-DTPA/Lanthanid Komplexe in den planaren Deckflächen der Bizelle deren magnetische Orientierbarkeit [6] .
Der Anteil dieser Komplexe in der Fläche kann durch die Zugabe von Cholesterin erhöht werden, was die Aggregatzahl und die magnetische Ausrichtbarkeit signifikant erhöht (Fig. 3, Mitte) [8] . In der erfindungsgemäßen Optimierung der Bizellen-Struktur wurde ferner ein Molekül-Komplex eingebaut, bestehend aus einer Cholesteryl-Einheit und einem Chelator, welche durch einen Linker, zum Beispiel Lysin, verbunden sind. Die vorteilhaften „Einbau-Funktion" dieses Moleküls (Chol-Lys-DTPA) als optimal sterisch und lipid-chemisch kompatiblen Anker für Lanthanid-Ion in der Membran wurde verifiziert. In Folge der dadurch weiter erhöhten Anzahl an Lanthanid-Ionen in den ebenen Deckflächen der Bizellen kann die magnetische Orientierbarkeit deutlich weiter verbessert werden (Fig. 3, unten) .
Durch den Einsatz unterschiedlicher Lanthanid-Iionen wird die Orientierungsrichtung der Bizellen-Scheiben festgelegt. Thulium-Ionen (Tm3+) übertragen eine große positive magnetische Suszeptibilitäts-Anisotropie auf die
Phospholipidmembran und führt dadurch zu einer Ausrichtung der Bizellennormale parallel zur Magnetfeldrichtung, wie das in Fig. 4 schematisch dargestellt ist. Dysprosium-Ionen (Dy3+) andererseits erzeugen eine große negative magnetische Suszeptibilitäts-Anisotropie, was zu einer senkrechten Ausrichtung der Bizellennormale zur Magnetfeldrichtung führt. Die orientierten Bizeilenstrukturen zeigen anisotrope optische Eigenschaften, messbar anhand der durch sie erzeugten Doppelbrechung. Fig. 4 zeigt die gemessene Doppelbrechung und den daraus berechneten Ordnungsparameter, welcher ein Maß für die magnetische Ausrichtung in Abhängigkeit der Magnetfeldstärke darstellt. Die Messungen zeigen ferner eindeutig die unterschiedliche Orientierungsrichtung der mit Tm3+ oder Dy3+ dotierten Bizellen, was sich im unterschiedlichen Vorzeichen der Doppelbrechungsintensität ausdrückt . Die Orientierung der Bizellen wird erfindungsgemäß durch eine Verfestigung der umgebenden Gelmatrix fixiert.
Experimentelle Untersuchungen wurden beispielhaft mit Gelatine als Beispiel für ein thermoreversibles Gel durchgeführt. Da die Bizellen nur im flüssigen Zustand der Gelatine orientierbar sind, wurde zur erfindungsgemässen Abstimmung der Gelbildungstemperatur der kontinuierlichen Gelphase (hier: Gelatine) und der Kristallisationstemperatur der in den Bizellen eingesetzten Fettsäuren (bzw. Lipidschwänze der Phopholipide) , 1 , 2-Dipalmitoyl-sn-glycero- 3-phosphocholin (DPPC) anstelle DMPC in der zur Bizellenbildung verwendeten Molekülmischung erfolgreich eingesetzt, sowie auch das zur Lanthanid-Ionen-Komplexierung verwendete Chelatormolekül angepasst (DPPE-DTPA statt DMPE- DTPA) , wodurch die erhöhte Ausrichtbarkeit im relevanten Temperaturbereich (hier zwischen 30 und 40°C) erreicht wurde. Die erfindungsgemäß entsprechend optimierten Bizellen wurden in die Gelatinematrix eingebettet und die strukturelle Integrität der Bizellen in der Matrix konnte mit Neutronenstreuexperimenten klar nachgewiesen werden. Mit Hilfe von Neutronenkleinwinkelstreuung innerhalb eines Magnetfeldes, kann ferner ein Ausrichtungsfaktor Af bestimmt werden, der ein eindeutiges quantitatives Mass für die Ausprägung der magnetischen Ausrichtung der Bizellen darstellt. Je grösser der Betrag dieses Ausrichtungsfaktors, desto besser ist die Ausrichtung, ein negatives Vorzeichen steht dabei für eine parallele Orientierung, wie das für eine Probe mit Tm3+ erwartet wird. Fig. 4 zeigt den Ausrichtungsfaktor in Abhängigkeit der Temperatur für DPPC/Cholesterin/DPPE-DTPA- Tm3+ (Molares Verhältnis 16:4:5:5) ohne Gelatine, gemessen in einem Magnetfeld von 8 T. Die Ausrichtbarkeit nimmt dabei mit abnehmender Temperatur zu, verursacht durch eine erhöhte molekulare Ordnung bei tiefen Temperaturen. Überraschenderweise wurde durch Zugabe von Gelatine eine verstärkte Ausrichtbarkeit der Bizellen gefunden. Dies kann durch den Verarmungseffekt („deplet ion" ) der Gelatinemoleküle erklärt werden, welcher zu einer Verdichtung der Bizellen und dadurch zu einer Stapelung der Scheiben führt. Die magnetische Orientierungsenergie der Scheiben wird dabei aufsummiert, was zu der beobachteten erhöhten Ausrichtbarkeit der Bizellen in der Gelatine führt. Anhand der Fig. 5 wird außerdem deutlich, dass ab ca. 20°C zu tieferen Temperaturen hin der Ausrichtungsfaktor konstant bleibt. Nach Abschalten des Magnetfeldes bei Temperaturen unterhalb des Gelpunktes der Gelatine bleibt der Ausrichtungsfaktor ebenfalls konstant bestehen. Dies zeigt, dass die Orientierung der Bizellen im festen Zustand der Gelatine komplett fixiert werden kann. Wird die Probe ohne Magnetfeld über den Schmelzpunkt der Gelatine (ca. 30°C) erhitzt, wird der isotrope Grundzustand (Af = 0) wieder hergestellt .
Die resultierenden Gelatinewürfel weisen anisotrope Eigenschaften gegenüber Licht auch außerhalb des Magnetfeldes auf, was durch Doppelbrechungsmessungen mit Laserlicht eindeutig gezeigt werden kann.
Literaturverzeichnis
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[9] Liebi, M. ; van Rhee, P.G., Christianen, P.C.M.;
Kohlbrecher, J.; Fischer, P . ; Windhab, E.J., Langmuir, DOI : 10.1021/la3050785

Claims

Patentansprüche
Mikrostrukturiertes Biocomposite-Material mit magnetisch schaltbaren Eigenschaften dadurch gekennzeichnet, dass mikrostrukturierte, aus Biomolekülen konstituierte plättchen- bis zylinderförmige, nanodisperse
Strukturelemente, welche in magnetischen Feldern definiert ausgerichtet sind, in eine kontinuierliche Matrix derart eingebettet sind, dass die Ausrichtung dieser dispersen Strukturelemente im Magnetfeld wahlweise definiert in Richtung der Magnetfeldlinien oder senkrecht zu diesen erfolgt, und als Folge der resultierenden Strukturanisotropie ausgeprägt richtungsabhängige physikalische und/oder physikochemische Eigenschaften resultieren, welche nach Abschaltung des Magnetfeldes weitestgehend vollständig erhalten bleiben, wobei die kontinuierliche Matrix, in welche die magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelemente eingebettet sind eine
Netzwerkstruktur besitzt, welche durch eine entsprechend definierte Änderung der physikalischen Randbedingungen wie Temperatur und/oder Druck und/oder pH-Wert und/oder Ionenkonzentration eine reversible Sol-Gel-Umwandlung vollzieht .
Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Orientierung der unter Wirkung eines Magnetfeldes definiert orientierbaren plättchen- bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente nach Abschaltung des Magnetfeldes und Einstellung der Temperatur unter einem bestimmten ersten kritischen Wert Tic erhalten bleibt und bei Erhöhung der Temperatur über einen zweiten kritischen Temperaturwert T2c mit Tic < T2c vollständig aufgehoben wird.
3. Material nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass die Biomoleküle, aus welchen die plättchen- bis zylinderförmigen in Magnetfeldern orientierbaren nanodispersen Strukturelemente bestehen, bestimmte Phospholipide, Phospholipid-Mischungen, bevorzugt Phospholipid-Mischungen mit Steroiden oder deren Derivate, oder anderen selbstassemblierenden, lamellare kolloidale Strukturen ausbildende oder in derartige Strukturen integrierbare Moleküle aus den chemischen Gruppierungen: (i) Tenside, (ii) Co-polymere (iii) Block-Co-Polymere und/oder (iv) andere amphiphile biokompatible Moleküle sind.
4. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die plättchen- bis zylinderförmigen in Magnetfeldern orientierbaren nanodispersen Strukturelemente durch Dotierung mit bestimmten Lanthaniden-Ionen der seltene Erden Elemente bzw. deren Bindung an die hydrophilen Kopfgruppen (Chelator-Molekülteil DTPA) der die magnetisch orientierbaren Strukturelemente bildenden Biomoleküle, sowie durch die Selbstassemblierung der derart modifizierten Biomoleküle eine gezielte Beeinflussung der magnetischen Suszeptibilitäts-Anisotropie hinsichtlich deren Betrag und Vorzeichen aufweisen und damit einhergehend eine definierte Ausrichtung in Magnetfeldern in Richtung der Magnetfeldlinien oder senkrecht zu diesen bewirken lassen.
Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einstellung einer definierten Ausrichtbarkeit der Plättchen bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente in Magnetfeldern (i) in Richtung der Magnetfeldlinien oder (ii) senkrecht zu diesen die Dotierung der diese magnetisch orientierbaren Strukturelemente bildenden Biomoleküle mit den Lanthaniden-Elementen Thulium (für Fall (i)) oder Dysprosium (für Fall (ii)) derart erfolgt, dass 5-50% der hydrophilen Kopfgruppen der die Strukturelemente bildenden Biomoleküle mit den entsprechenden Lanthanide-Ionen dotiert sind.
Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Abstimmung des Mischungsverhältnisses von verschiedenen Fraktionen selbstassemblierender , amphiphiler Moleküle, welche jeweils unterschiedliche räumliche Dimensionen- Verhältnisse von (I) hydrophilen Kopfgruppen, gegebenenfalls erweitert um an diese komplexierten Lanthanid-Ionen inklusive molekularer (Chelator-) Verbindungsbrücken zwischen hydrophilen Kopfgruppen und Lanthanid-Ionen, sowie (II) hydrophoben Schwanzgruppen aufweisen, diese Molekülmischungen ((I) und (II)) durch Selbstassemblierung verbundene Strukturdomänen mit flacher Bilayer Struktur und gekrümmter Bilayer Struktur derart kombiniert ausbilden, dass Bizellen, Scheiben mit gerundeten Kantenflächen gebildet werden, wobei der resultierende Durchmesser derartiger Nanoscheiben, bei einer Scheibendicke von 3-35 nm, 20 bis 250 nm, bevorzugt 50-120 nm, besonders bevorzugt 3-15 nm, beträgt .
7. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül-Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3- Phosphoethanolamin-Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen, durch Selbstassemblierung gebildet sind.
8. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül-Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3- Phosphoethanolamin-Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie zusätzlich (III) Cholesterin, durch Selbstassemblierung gebildet sind, wobei das Cholesterin in die flachen, lamellaren Deckflächenbereiche der gebildeten plättchen- bis zylinderförmigen nanodispersn Strukturelemente (Bizellen) eingebaut ist und deren strukturelle Stabilität verbessert. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül-Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamin-Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie zusätzlich (III) einem Steroid und /oder (IV) einem Steroid-Derivat von der Form Steroid-Linker-Chelator wie zum Beispiel: 2,2',2'',2'''-(((( (IS) -l-Carboxy-5-
( ( ( ( (8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-l 7- ( (R) -6- methylheptan-2-yl) -2, 3, 4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-lH-cyclopenta [a] phenanthren-3- yl ) oxy) carbonyl ) amino ) pentyl ) azanediyl ) bis (ethane-2 , 1- diyl ) ) bis ( azanetriyl ) ) tetraessigsäure (kurz: Chol-Lys- DTPA) mit an den Chelator-Molekülteil von (IV) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen, bevorzugt Tm3+ oder Dy3+, durch Selbstassemblierung gebildet sind, wobei (IV) hier: Chol-Lys-DTPA-Tm3+ bzw. entsprechend Chol-Lys- DTPA-Dy3+ in die flachen, lamellaren Deckflächenbereiche der gebildeten plättchen- bis zylinderförmigen nanodispersen Strukturelemente (Bizellen) eingebaut ist, deren strukturelle Stabilität verbessert und gleichzeitig die Belegungsdichte der flachen, lamellaren Deckflächenbereiche mit Lanthanid-Ionen erhöht.
Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül-Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DMPC ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin) , und des Typs (II) DMPE-DTPA ( 1 , 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamin-Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie (III) Cholesterin und oder (IV) Cholesterin mit angebundenem Lysin-DTPA Chelator Komplex, d. h. Chol-Lys-DTPA) mit an den Chelator-Molekülteil von (IV) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen, bevorzugt Tm3+ oder Dy3+, durch Selbstassemblierung gebildet sind, wobei das molare Mischungsverhältnis von (I) : (II) : (III und/oder IV) ; (10- 20) : (1-10) : (0-10), bevorzugt (12-18) : (4-6) : (3- 5), weitergehend bevorzugt 16:5:4 beträgt.
Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von Biomolekül-Mischungen der Phospholipide des Typs (I) DPPC (1,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin) , und des Typs (II) DPPE-DTPA ( 1 , 2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamin-Diethylentriaminpentaessigsäure ) mit an den Chelator-Molekülteil von (II) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen sowie (III) Cholesterin und oder (IV) Cholesterin mit angebundenem Lysin-DTPA Chelator Komplex (kurz: Chol-Lys-DTPA) mit an den Chelator-Molekülteil von (IV) (DTPA) komplexierten Lanthanid-Ionen (bevorzugt Tm3+ oder Dy3+) , durch Selbstassemblierung gebildet sind, wobei das molare Mischungsverhältnis (I) : (II) : (III und/oder IV) von (10- 20) : (1-10) : (0-10), bevorzugt (12-18) : (4-6) : (3- 5), weitergehend bevorzugt 16:5:4 vorliegt.
12. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch orientierbaren nanodispersen plättchen- bis zylinderförmigen Strukturelemente auf Basis von
Mischungen von (I) reinen Phospholipiden und (II) Chelator-Lanthanid Komplexen verbunden mit der selben Art von Phospholipid durch Selbstassemblierung gebildet sind, wobei das molare Mischungsverhältnis (I):(II) von (10-20) : (1-10), bevorzugt (12-18) : (4-6), weitergehend bevorzugt 4:1 vorliegt.
13. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, in welche die magnetisch orientierbaren
Mikrostrukturelemente eingebettet sind eine
Netzwerkstruktur besitzt, welche bei Verfestigung durch Gelbildung eine Verstärkung der Ausrichtbarkeit der magnetischen nanodispersen Strukturelemente im Magnetfeld z. B. durch Stapelung dieser Strukturelemente herbeiführt .
14. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Volumenkonzentration der magnetisch orientierbaren nanodispersen
Strukturelemente in der umgebenden Matrix, in welche diese Strukturelemente eingebettet sind zwischen 0.1- 25%, bevorzugt zwischen 0.2-10%, weitergehend bevorzugt zwischen 0.5-5% beträgt.
15. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt bzw. in Kombinationen solcher vorliegt.
16. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vor zugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt.
17. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in zwei zueinander senkrechten Vorzugsrichtungen orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt.
18. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vor zugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt und die entsprechenden Körper bzw. Schichten anisotropes Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhalten besitzen .
19. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vor zugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt, und die entsprechenden Körper bzw. Schichten anisotropes Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhalten besitzen, welches sich bei Temperaturerhöhung über einen über die Komposition der kontinuierlichen Matrix in weiten Grenzen einstellbaren kritischen Temperaturwert bis zur Auslöschung des anisotropen Lichtdurchgangs- bzw.
Lichtbrechungsverhaltens einer temperaturabhängigen Kinetik folgend rückentwickelt und damit als Sensor- /Indikator-Basis für einen Temperatur-Zeit-Integrator einsetzbar ist.
20. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vor zugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt, diese entsprechenden Körper bzw. Schichten anisotropes Lichtdurchgangs- bzw. Lichtbrechungsverhalten besitzen und als Zeit-Temperatur integrierende Sensoren/ Indikatoren in Verpackungen und/oder Oberflächen von temperatur-sensitiven Produkten integriert sind.
21. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form und mit in einer Vor zugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen vorliegt, und die entsprechenden Körper bzw. Schichten anisotropes (richtungsabhängiges) Durchgangsverhalten für den Stoff- und Wärmetransport besitzen .
22. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen zu definierten Körpern oder Schichten geformt in verfestigter Form sowie mit in einer Vorzugsrichtung orientierten nanodispersen Strukturelementen und daraus resultierendem anisotropen, richtungsabhängigen Durchgangsverhalten für Stofftransport als Separations- /Filterelemente bzw. als Komponenten solcher ausgeführt sind, wobei die Separationseigenschaften über die Konzentration der orientierbaren Strukturelemente und insbesondere deren einstellbaren Orientierungsgrad vorgegeben sind.
23. Material nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die kontinuierliche Matrix, mit in dieser homogen verteilt eingebetteten magnetisch orientierbaren Mikrostrukturelementen ohne deren vorherige Ausrichtung zu definierten Hüll- oder Schutz- /Barriereschichten um verkapsulierte funktionelle Komponenten in Mikrokapseln geformt unter Raumtemperaturbedingungen in verfestigter Form, vorliegt und bei humanphysiologisch relevanter Applikation unter Einwirkung der Körpertemperatur von ca. 37°C eine Erweichung/Verflüssigung dieser Schichten erfolgt, wobei unter nachfolgender Anlegung eines äusseren Magnetfeldes und resultierender Ausrichtung der magnetisch orientierbaren Strukturelemente eine gezielt einstellbare Erhöhung der Durchlässigkeit der Hüll- oder Schut z-/Barriereschichten für die Dauer der Magnetfeldeinwirkung realisiert und nach Abschalten des Magnetfeldes in Folge des thermisch induzierten Verlustes der Strukturelemente-Orientierung wieder auf den deutlich erniedrigten Ausgangswert reduziert wird.
24. Material zur Verwendung in einem Sensor, insbesondere Temperatursensor oder Temperaturindikatior zur Erfassung einer Temperaturüberschreitung oder
Temperaturveränderung, dadurch gekennzeichnet, dass er als sensitives Element ein Material einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 23 aufweist.
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