WO2014094087A1 - Nanopartículas poliméricas contendo amitraz e/ou fluazuron, método de produção, formulação e usos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção trata-se de nanopartículas poliméricas que compreendem amitraz, nanopartículas poliméricas que compreendem fluazuron, seu método de produção e usos. É um objeto adicional uma formulação que compreende as nanopartículas poliméricas de amitraz de fluazuron. A formulação da presente invenção tem aplicação no campo veterinário no combate a ectoparasitas que atacam os animais, bem como na agricultura quando utilizada somente o ativo amitraz, podendo ser usada no combate a ectoparasitas que atacam plantações como as de peras, morango, berinjelas, abóboras, algodão, entre outras.

Description

NANOPARTÍCULAS POLIMERICAS CONTENDO AMITRAZ E/OU FLUAZURON, MÉTODO DE PRODUÇÃO, FORMULAÇÃO E USOS

Campo da invenção

A presente invenção trata-se de nanopartículas poliméricas que compreendem amitraz, nanopartículas poliméricas que compreendem fluazuron, seu método de produção e usos. É um objeto adicional uma formulação que compreende as nanopartículas poliméricas de amitraz e de fluazuron.

A formulação da presente invenção tem aplicação no campo veterinário no combate a ectoparasitas que atacam os animais, bem como na agricultura quando utilizada somente o ativo amitraz, podendo ser usada no combate a ectoparasitas que atacam plantações como as de peras, morango, berinjelas, abóboras, algodão, entre outras.

Fundamentos da invenção

Pulgas, ácaros, carrapatos entre outros artrópodes estão compreendidos no grupo dos ectoparasitas animais, que podem afligir tanto plantações quanto animais, sejam domésticos ou pertencentes às variadas criações da pecuária, como a bovina, caprina e suína. Para o combate aos ectoparasitas, faz-se o uso de defensivos para inibir ou até mesmo exterminar os mesmos. Na pecuária, por exemplo, dentre os ectoparasitas prejudiciais pode-se citar, por exemplo, o carrapato Boophilus microplus, que tem ação principalmente sobre bovinos e causa enormes prejuízos no Brasil, esses valores alcançam US$ 2 bilhão/ano. A maneira mais utilizada e eficaz de combatê-lo é por meio de carrapaticidas. Contudo, devido ao uso indiscriminado e incorreto dos mesmos, o B. microplus vem se tornando resistente aos medicamentos disponíveis no mercado.

Os custos de pesquisa e desenvolvimento de novos compostos ativos são extremamente elevados, de forma que o aperfeiçoamento dos produtos já existentes pelo melhoramento da forma de administração dos mesmos configura-se como uma alternativa interessante à necessidade de produção de novos antiparasitários. Na administração tradicional de ativos tem-se que, a cada aplicação, a concentração do fármaco aumenta até atingir um pico e, então, decai em um vale, sendo necessárias múltiplas doses em função do tempo a fim de manter a concentração do fármaco na janela terapêutica (Azevedo, 2005). A janela terapêutica é limitada inferiormente, pelo nível efetivo abaixo do qual não ocorre ação da molécula e, superiormente pelo nível acima do qual o fármaco se torna tóxico. Assim, o acúmulo e/ou degradação, baixa solubilidade e, em especial, a estreita faixa terapêutica dificultam a dosagem ideal para que o ativo cumpra seu papel farmacêutico durante o tempo necessário do tratamento. Um dos modos de superar tal dificuldade é o uso de sistemas que transportam e/ou liberam o ativo diretamente no alvo específico (órgão, tecido ou célula) e mantém a concentração no nível terapêutico por mais tempo.

Desta maneira, o presente invento compreende um método de produção de partículas, de dimensões nanométricas, contendo os antiparasitários amitraz ou fluazuron e cuja parede e núcleo são compostas por polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, podendo possuir um agente mucoadesivo na superfície.

No caso de animais, os diversos agentes antiparasitários existentes atualmente podem ser classificáveis como:

(i) de contato, aplicados por pulverização, imersão ou pour-on, compreendendo os organofosforados, amidínicos, piretróides sintéticos, fenilpirazoles, naturalyte;

(ii) sistémicos, que são aplicados por injeções ou pour-on e entram em contato com o inseto através do sangue dos bovinos. Compõem esse grupo compostos como lactonas macrocíclicas e benzofeniluréias (Andreotti e col., 2010).

O amitraz é um exemplo de antiparasitário do grupo (i), sendo um derivado formamidínico (Almeida e col., 2005) proveniente da família das amidinas. Sua aplicação é extremamente ampla, podendo ser utilizado na pecuária de bovinos e suínos, em cães e em gatos. Este fármaco é aplicado na parte superior dos animais por spray ou pour-on. Adicionalmente, pode-se utilizar o amitraz na agricultura de peras, morangos e algodão (Di Filippo e col., 2006). O seu uso na agropecuária se iniciou em 1975 na Austrália, sendo que seu primeiro caso de resistência foi registrado em 1981 no mesmo país. Infelizmente vários outros países têm relatado casos de resistência desse ativo, contudo seu uso ainda é grande, porém com constante aumento das doses administradas (Jonsson e col., 2010). O amitraz pode ser usado topicamente e atua inibindo a enzima monoaminoxidase, provocando uma hiper excitação sobre o organismo do parasita, o que leva a uma paralisia. No caso específico dos carrapatos, essa paralisia leva ao desprendimento do hospedeiro (Almeida e col., 2005).

As composições que usam o amitraz como ativo levam majoritariamente o dímetil sulfóxido (DMSO) como veículo para solubilizá-lo. Um outro exemplo, pode ser encontrado no documento US6024972, de 15/02/2000, que descreve um concentrado de amitraz livre de água compreendendo de 3 a 20% deste antiparasitário, opcionalmente combinado com outros ativos, 30 a 80% de um surfactante não iônico e 5 a 30% de um solvente alquilpirrolidônico. Este concentrado pode ser empregado para a formulação de um líquido pour-on, contendo de 5 a 60% (m/m) do concentrado e de 40 a 95% de um óleo. As formulações contendo amitraz, no entanto, não apresentam características de liberação controlada, de forma que a concentração do ativo permaneça por mais tempo dentro do nível terapêutico, garantindo uma maior eficiência do tratamento. O presente invento, no entanto, permite o aumento da biodisponibilidade em água e do tempo de retenção do amitraz no animal infectado, diminuindo as concentrações necessárias de administração desse princípio ativo para que se atinja a janela terapêutica.

O mesmo pode ser dito com relação ao fluazuron, um antiparasitário sistémico (grupo (ii)) da classe das benzofeniluréias. O fluazuron apresenta ótima ação, por exemplo, contra carrapatos, sendo que até hoje não foi relatado nenhum tipo de resistência contra este composto (Kryger e col., 2007). O fluazuron interfere na produção de quitina dos insetos, a qual é responsável pelo endurecimento de sues exoesqueletos (FAO, 1998). Ao não produzir quitina, os ectoparasitas não conseguem mudar de fase e crescer normalmente. No caso dos carrapatos, não é possível que o indivíduo amadureça, passando pelas fases larva, ninfa e adulta. A má formação nos ovos também pode ocorrer.

Os documentos WO201 1 120427, de 30/05/201 1 e BR201201224, de

07/04/2010, apresentam formulações contendo fluazuron dissolvido em um veículo para aplicação farmacológica. O primeiro documento compreende um agente regulador do crescimento de insetos, podendo este ser o fluazuron, e ao menos um 2-4C dialquilenoglicol mono/di - 1 -4C alquil éter como carreador. No segundo documento, o fluazuron, bem como outros antiparasitários que venham a compor a formulação podem ser dissolvidos em 2-pirrolidona, N- metil-pirrolidona, dimetilacetamida, DMSO ou benzoato de benzila. Também fazem parte da formulação óleos fixos, conservantes, estabilizantes e ajustadores de pH. No entanto, esses sistemas, bem como aqueles que contêm o amitraz como antiparasitário, também não são de liberação controlada, de forma que a dosagem ideal para que o ativo cumpra seu papel durante o tempo necessário do tratamento pode ser prejudicada. No presente invento, no entanto, o fato de haver uma parede biodegradável e biocompatível envolvendo os agentes antiparasitários pode permitir o aumento da permeação do fluazuron por via tópica e sua disponibilidade em água, facilitando a incorporação deste ativo em uma fórmula de uso veterinário. Além disso, pode- se ampliar sua eficácia por meio da propriedade de mucoadesão da micro/nano partícula. Existem disponíveis, também, formulações que podem conter o amitraz e o fluazuron juntos, exibindo efeitos sinérgicos no combate aos parasitas. A patente WO2009012909, de 23/07/2007, descreve uma composição contendo genisteína, pelo menos um antiparasitário sintético, podendo estes serem o amitraz e o fluazuron, combinados com um surfactantes e diluentes. O documento US200801 18585, de 16/10/2007, compreende um método de prevenção de infestação de parasitas caracterizado por aplicar topicamente em um animal uma composição contendo pelo menos um ingrediente natural do grupo dos extratos, dos óleos essenciais e suas combinações, um solvente, pelo menos um antiparasitário sintético, podendo estes serem o amitraz e o fluazuron, um agente de modificação de odor, um agente desidratante e um carreador. A composição pode ser apresentada sob a forma de xampu, pour- on, spray, pó, espuma, coleira ou combinações dessas formas. Já a patente US20050137244, de 23/06/2005, compreende uma formulação antiparasitária tópica que pode conter amitraz e fluazuron, além de um derivado de 1 -N- arilpirazol, um veículo líquido com aceitação farmacêutica ou veterinária e, opcionalmente, um inibidor de cristalização. Da mesma maneira que para o amitraz e para o fluazuron em formulações distintas, as formulações que contém sua combinação disponíveis no estado da técnica também não permitem liberação controlada e, dessa forma, podem vir a gerar resistência dos parasitas contra esses fármacos devido a não manutenção da concentração dos mesmos dentro da janela terapêutica por tempo suficiente. O presente invento, contudo, permite com que o amitraz e o fluazuron possam ser utilizados em uma mesma formulação, estando esses ativos sob a forma de nanopartículas que permitem a liberação controlada e os protegem contra possíveis degradações por hidrólise ou ação enzimática. Ademais, a adição de um agente de prevenção à cristalização não é necessária, dado que as nanopartículas do presente invento permitem uma maior dispersibilidade dos ativos em água.

No que compete à liberação controlada de antiparasitários, o documento BR9803697, de 21/05/2008, compreende um medicamento em que o agente ativo, elegível dentre a avermectina e a ivermectina, é formulado sob a forma de pellets de liberação sustentada a serem administrados pela via subcutânea, com finalidade de combate a endo e ectoparasitas. Diferentemente, o presente invento possui a flexibilidade de poder ser aplicável por via subcutânea e intravenosa em animais, mas também por via tópica, por meio de banhos de aspersão ou pour-on, dado que a micro/nano partícula pode apresentar a característica da mucoadesividade, importante também no caso de uso agrícola.

Diante do exposto, nota-se a necessidade do controle de parasitoses animais e vegetais de maneira mais eficiente, visando contornar o problema da resistência aos antiparasitários por meio do aumento da eficácia desses agentes. O presente invento descreve nanopartículas poliméricas contendo os ativos amitraz ou fluazuron, podendo estas estarem em uma formulação para administração por via subcutânea (em animais), intravenosa (em animais) ou tópica, por via pour-on (em animais) ou por aspersão (animais ou plantação). Nesse último caso, as nanopartículas podem apresentar propriedades de mucoadesividade, o que auxilia na promoção da liberação sustentada dos fármacos e, portanto, da manutenção da biodisponibilidade dos mesmos. O presente invento ainda possibilita a diminuição da toxicidade e das concentrações necessárias do amitraz e do fluazuron para que se atinja a janela terapêutica, com maior tempo de retenção desses fármacos no animal ou na plantação no caso do amitraz. O presente invento permite adicionalmente, uma maior disponibilidade desses fármacos lipofílicos em água.

Breve descrição da invenção

A presente invenção trata-se de nanopartículas poliméricas contendo os antiparasitários amitraz e fluazuron e um método de produção das mesmas.

As nanopartículas poliméricas são caracterizadas por serem sintetizadas a partir de polímeros, de um surfactante, opcionalmente, de um composto que provenha carga positiva às nanopartículas, dos antiparasitários amitraz e/ou fluazuron e adjuvantes.

O método de produção das nanopartículas é caracterizado por compreender as seguintes etapas:

a) Dissolução do polímero e dos antiparasitários amitraz e/ou fluazuron em solvente orgânico;

b) Dissolução do surfactante e, opcionalmente, do composto que provenha carga positiva às nanopartículas em água; c) Versão da solução descrita em a) sobre a solução descrita em b) sob agitação;

d) Retirada do solvente orgânico.

As nanopartículas resultantes desse processo podem ser adicionadas a veículos de uso veterinário, de forma a permitir a administração por via subcutânea, intravenosa ou tópica, por via pour-on ou por banho de aspersão, permitindo a liberação controlada dos antiparasitários de forma a minimizar o problema da resistência de parasitas aos fármacos por se manter a dose correta dentro da janela terapêutica por maior tempo.

Breve descrição das figuras

A Figura 1 representa o diâmetro médio das nanopartículas

em função da concentração do polímero quitosana (QS) e do surfactante Tween 80, presentes na solução.

A Figura 2 representa o potencial Zeta em função da concentração QS e do surfactanteTween80 usados na síntese das nanopartículas.

A Figura 3 representa o tamanho das nanopartículas vazias e contendo amitraz e/ou fluazuron

A Figura 4 representa o espectro UV-vis dos ativos Amitraz e Fluazuron livres, dissolvidos em acetonitrila.

A Figura 5 representa a curva de calibração dos ativos amitraz e fluazuron usando CLAE, sendo monitorado o comprimento de 275 nm para ambos. A Figura 6 representa termogramas dos compostos livres (PCL e QS) e dos sistemas QS_PCLnp_ami(a) e QS_PCLnp_flu (b) dos processos endotérmicos de fusão.

Breve descrição dos anexos

O Anexo 1 representa imagens de microscopia eletrônica de varredura das nanopartículas contendo amitraz(a) e fluazuron (b).

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção trata-se de nanopartículas poliméricas que compreendem amitraz, nanopartículas poliméricas que compreendem fluazuron e seu método de produção. É um objeto adicional uma formulação que compreende as nanopartículas poliméricas de amitraz e de fluazuron.

As nanopartículas poliméricas do presente invento são solúveis em água, permitem a liberação sustentada dos ativos, são mucoadesivas e podem ser colocadas em veículos para uso veterinário, de forma a permitir a administração por via subcutânea, intravenosa ou tópica, por via pour-on ou por banho de aspersão em animais.

As nanopartículas são sintetizadas a partir de polímeros, e de surfactantes, dos antiparasitários amitraz e/ou fluazuron e adjuvantes. O uso da quitosana (QS) prove carga positiva às nanopartículas da presente invenção, além das características de mucoadesividade.

O diâmetro das nanopartículas obtidas pode estar entre 200 a 300 nm, e a carga superficial das mesmas pode estar entre -30 a 50 mV, dependendo da quantidade de QS utilizada. As nanopartículas do presente invento têm formato esférico com a capacidade de serem dispersas em meio aquoso em altas concentrações.

O método de produção das nanopartículas é baseado no método de nanoprecipitação que compreende as seguintes etapas:

a) Dissolução do polímero e do ativo em solvente orgânico;

b) Dissolução do surfactante e do agente mucoadesivo c) Versão da solução obtida em (a) sobre a solução obtida em (b) sob agitação;

d) Retirada do solvente orgânico.

O ativo pode ser selecionado entre amitraz e/ou fluazuron.

Os ativos amitraz e fluazuron podem ser dissolvidos a uma concentração variável entre0,5 a 1 ,0 mg.mL"1 e 0,10 a 0,75 mg.mL"1, respectivamente.

Os polímeros podem ser selecionados entre o poliácido lático (PLA), o poliácido lático co-glicólico) (PLGA), a poli-(£-caprolactona) (PCL) ou biendas e ter concentração final de 0,5 mg.mL"1.

O solvente orgânico para a dissolução do(s) polímero(s) e dos ativos pode(m) ser selecionado(s) entre clorofórmio, acetona, acetato de etila, tolueno e álcool benzílico.

Os surfactantes integrantes das nanopartículas podem ser eleitos dentre os Tweens 20, 40 e 80, do pluronic e poloxâmeros, podendo ter concentração variáveis entre 1 a 5 mg.mL"1 dependendo do composto selecionado. O composto que provem carga positiva às nanopartículas do presente invento é a quitosana e sua concentração é variável entre 0 e 2,5 mg.mL"1 em solução aquosa.

Os adjuvantes podem ser selecionados dentre hidroxietilcelulose, géis, óleos minerais ou vegetais, preferencialmente óleo vegetal.

Na etapa (c), a solução obtida em (a) deve ser vertida sobre a solução obtida em (b) na proporção de 1 de (a) para 3 de (b) (v/v). A mistura de soluções é mantida sob agitação por 5 a 10 min.

Na etapa (d), a retirada do solvente orgânico pode se ocorrer por meio da redução da pressão ou por aquecimento até 50 °C.

As nanopartículas resultantes desse método podem ser adicionadas a veículos, de forma a permitir a administração por via subcutânea, intravenosa ou tópica, por via pour-on ou por banho de aspersão, permitindo a liberação sustentada dos antiparasitários de forma a minimizar o problema da resistência de parasitas aos fármacos por se manter a dose correta dentro da janela terapêutica por maior tempo.

As nanopartículas compreendem:

- polímeros;

- amitraz ou fluazuron, e

- quitosana.

É um objeto adicional uma formulação que compreende:

- nanopartículas de amitraz;

- nanopartículas de fluazuron, e - veículo farmaceuticamente aceitável.

Exemplos

Foram utilizados os polímeros poli(e-caprolactona) (PCL) (MM de 65.000 g/mol),quitosana (QS) (MM de 105 g/mol e grau de desacetilação de -81%) e o surfactante Tween80 (Tw80). Como solventes foram usados água MilliQ e Acetona PA. Nesta rota de síntese tanto o PCL (5 mg.mL"1) como as moléculas dos ativos (0,5 mg.mL"1 de fluazuron, formando-se a partícula denominada QS_PCLnp_flu e 1 ,0 mg.mL"1 de amitraz, formando-se a partícula denominada QS_PCLnp_ami) foram dissolvidas em acetona. Esta solução foi vertida em uma fase aquosa contendo Tw80 (1 mg.mL"1) e QS (0,04% m/v) sob agitação magnética de 300 rpm durante 5 minutos, seguida pela retirada do solvente orgânico a baixa pressão, com o uso de rotaevaporador. A relação entre a fase orgânica e aquosa foi de 1 :3 (v/v).

Exemplo 1 : Nano/micro partículas de amitraz.

Figure imgf000015_0001

Exemplo 2: Nano/micro partículas de fluazuron.

Exemplo 2 Quantidade Fluazuron 37,5 mg

poli-(e-caprolactona) 375 mg

quitosana 30 mg ácido acético 750 μί

acetona 25 mL água illiQ 75 mL

Exemplo 2: Formulação contendo nano/micro partículas de amitraz e de fluazuron.

Exemplo 3 Quantidade

Fluazuron 30 mg

Amitraz 45 mg poli-(£-caprolactona) 375 mg

Quitosana 30 mg ácido acético 750 μΐ

Acetona 25 mL água MilliQ 75 mL

Caracterização das nanopartículas QS PCLnp flu e QS PCLnp ami:

Os tamanhos das nanopartículas sem os ativos amitraz e fluazuron obtidas pelo método de nanoprecipitação são mostrados na Figura 1 mostrando que o tamanho das partículas tem uma dependência com a concentração de QS e Tween 80. Com respeito à carga superficial das nanopartículas foi realizado o mesmo estudo, desta vez monitorando consequentemente o potencial Zeta, Figura 2. Como antes, foi observada uma dependência da carga em função da quantidade de QS e Tween 80.

Após o encapsulamento dos ativos amitraz e fluazuron, foi observado um pequeno aumento raio hidrodinâmico médio das nanopartículas retratado pela Figura 3. Imagens de microscopia eletrônica de varredura (MEV) dos sistemas contendo os ativos amitraz e fluazuron foram feitas evidenciando a morfologia esférica das nanopartículas obtidas, Anexo 1.

Para o estudo da quantidade encapsulada nas nanopartículas dos ativos amitraz e fluazuron, foi adotada a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), na qual devido a absorção dos ativos, Figura 4, foi adotado o comprimento de onda de 275 nm para se obter as curvas de calibração do equipamento, por meio das quais é possível prever a concentração dos ativos em determinada solução. A eficiência de encapsulamento, calculada a partir das curvas de calibração, Figura 5, foi de 89% para o fluazuron e de 77% para o amitraz. Já a capacidade de encapsulamento com relação a massa de PCL e QS (loading) foi de 22,2 % para o fluazuron e de 38,5% para o amitraz. A Tabela 1 apresenta os parâmetros usados para as medidas realizadas por CLAE.

Amitraz Fluazuron

C8 C8

Coluna (Merck Lichrosfer) (Merck Lichrosfer)

FaasqpmóvPl H20@pH=3,5:acetonitril H20@pH=3,5:acetonitril emovei a {2Q:QQ y/v)

a (20:80 v/v)

Detecção (UV-vis) 275 nm 275 nm Tempo de retenção 4 minutos 2 minutos

Temperatura 40°C 40°C

Fluxo 1 ,2 mLmin"1 1 ,2 mLmin"1

Os sistemas encapsulados QS_PCLnp_ami e QS_PCLnp_flu tiveram seus tamanhos e potenciais zeta medidos, por meio do equipamento Zetasizer. O sistema QS_PCLnp_ami apresentou um diâmetro de 190± 15 nm e um potencial zeta de 42 ± 7 mV, enquanto o QS_PCLnp_flu apresentou um diâmetro de 200 ± 30nm e um potencial Zeta de 42 ± 7 mV. Estes resultados reforçam o encapsulamento dos ativos, já que o diâmetro médio das partículas com os ativos foram maiores daqueles vistos para as partículas vazias (140 ± 5nm) (Figura 1 e 3).

Adicionalmente foram feitos termogramas por meio de calorimetria diferencial de varredura (DSC) para o estudo de como os ativos estariam presentes nas nanopartículas, isto é, se na forma de cristais ou dispersos molecularmente na matriz polimérica, neste caso de PCL. Os termogramas do amitraz puro (Figura 6 (a)) mostram que seu ponto de fusão ocorreu em 85,72°C com uma entalpia de fusão de 102 J.g-1 . Quando foi realizada a análise do sistemaQS_PCLnp_ami, a banda correspondente a fusão do amitraz diminui muito, contudo quando é somente monitorado o termograma da mistura física dos componentes PCL, QS e amitraz na mesma proporção do sistema QS_PCLnp_ami, esse mesmo pico correspondente ao amitraz é mais sobressalente sugerindo que no caso do sistema micro/nano estruturado QS_PCLnp_ami, a maior parte do ativo está molecularmente dispersa na matriz polimérica. Com relação ao sistema contendo fluazuron, QS_PCLnp_flu, os padrões observados se aproximaram muito daqueles vistos no caso do amitraz. O fluazuron puro apresenta dois picos de fusão um em 221 °C e entalpia de 1 18 J/g e outro em 242°C com entalpia de 1 18 J.g-1 , porém tais picos não são observados no sistema micro/nanoestruturado QS_PCLnp_flu (Figura 6 (b)). Mas quando é feita a mistura física dos componentes da formulação do sistema micro/nanoestruturado os dois picos de fusão do fluazuron ainda podem ser observados. Desta forma, este pode se inferir que o fluazuron está molecularmente disperso na matriz polimérica de PCL.

Como possíveis adjuvantes para aumentar a estabilidade dos sistemas micro/nanoestruturado, foram adicionados 3 adjuvantes distintos e o tamanho e potencial Zeta destes sistemas foram monitorados durante 90 dias em duas temperaturas, em 25 <€ (tabela 2) e em 50 °C (tabela 3), segundo Instrução Normativa nQ15 do Ministério da Agricultura e Pecuária e Abastecimento. Os adjuvantes utilizados foram a Maltose, Natrozol e o óleo de soja comercial, que foram misturados no mesmo sistema QS_PCLnp (vazio) sintetizado com o método da presente invenção.

Tabela 2: Tamanho e potencial Zeta do sistema QS_PCLnp (vazio) em diferentes adjuvantes mantidos na temperatura ambiente.

Maltose Natrozol Óleo de soja

Dias Diâmetro Zeta Diâmetro Zeta Diâmetro Zeta

(nm) (mV) (nm) (mV) (nm) (mV)

0 150±30 -2,64 230±60 23,5 160±10 37,9

45 210110 -8,78 330120 15,8 270110 32,8

90 180±20 -9,57 370±60 18,7 210+30 41 ,5 Tabela 3: Tamanho e potencial Zeta do sistema QS/PCLnp1 (vazio) em diferentes adjuvantes mantidos na temperatura de 50 °C.

Maltose Natrozol Óleo de soja

Dias Diâmetro Zeta Diâmetro Zeta Diâmetro Zeta

(nm) (mV) (nm) (mV) (nm) (mV)

0 150±30 -2,64 230±60 23,5 160±10 37,9

45 240±40 -12,5 300±40 7,78 210±20 34,2

90 270±40 -12,7 290±10 8,95 225±35 37,5

Os tamanhos das partículas foram medidos pelo NanoSight LM10, enquanto os potenciais Zeta foram obtidos por meio do Zetasizer. Nessa análise foi possível observar que ocorreu um pequeno aumento do tamanho das partículas em praticamente todos os sistemas, nas duas temperaturas estudadas. Paralelamente ao tamanho, foram também medidas as concentrações das nanopartículas em solução pelo uso do equipamento Nanosight. Nesta análise foi possível estimar qual dos sistemas inibia mais o processo de aglomeração, já que uma diminuição na concentração de nanopartículas pode ser relacionada ao processo de sedimentação das mesmas. A tabela 4 relaciona os sistemas com suas concentrações em função do tempo.

Tabela 4: Tamanho e potencial Zeta do sistema QS/PCLnp1 em diferentes adjuvantes mantidos na temperatura de 50 °C.

Maltose Natrozol Óleo de soja

Dias (partículas/ml) (partículas/ml) (partículas/ml)

25°C 50°C 25°C 50°C 25°C 50°C

0 (1 1 ±1 ) (1 1 ±1 ) (1 1 ±1 ) (1 1 ±1 ) (1 1 ±1 ) (1 1 ±1 ) x1010 x1010 x1010 x1010 x1010 x1010

(13±1 ) (1 ,5±0,2) (7±1 ) (2±1 ) (8±3) (11 ±2)

45

x1010 x1010 x1010 x1010 x1010 x1010

(15±3) (3±2) (3,7±0,3) (1 ,0±0,5) (12±2) (12±2)

90

x1010 x1010 x1010 X1010 x1010 X1010

Pela análise da tabela 4, pode-se observar que apenas o sistema contendo o óleo de soja foi capaz de manter a concentração das nanopartículas nas duas temperaturas estudadas, 25 °C e 50 °C. Assim dentre os três adjuvantes testados o óleo de soja se mostrou o mais promissor, uma vez que além de manter o diâmetro médio e potencial Zeta das nanopartículas manteve a concentração das mesmas indicando que a adição deste adjuvante não alterou a estabilidade do sistema.

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Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Método de produção de nanopartículas caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a) Dissolução do(s) polímero(s) e de um ativo em solvente orgânico;
b) Dissolução do surfactante e do agente mucoadesivo em solução aquosa;
c) Versão da solução obtida em (a) sobre a solução obtida em (b) sob agitação;
d) Retirada do solvente orgânico.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do ativo poder ser selecionado entre amitraz e fluazuron.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato de o amitraz poder ser dissolvido a uma concentração variável entre 1 ,0 a 3,0 mg.mL1, preferencialmente de 2,0 a 2,5 mg.mL"1.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato de o fluazuron poder ser dissolvido a uma concentração variável entre 0,5 a 1 ,5 mg.mL"1, preferencialmente de 1 ,0 a 1 ,25 mg.mL"1.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que os polímeros podem ser selecionados entre o poliácido lático (PLA), o poliácido lático co-glicólico(PLGA), o poli-(£-caprolactona) (PCL) ou blendas dos mesmo, sendo que podem ser dissolvidos a uma concentração de 3 a 10,0 mg.mL"1 , preferencialmente de 4 a 7 mg.mL"1.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do solvente orgânico para a dissolução do(s) polímero(s) e dos ativos podem ser selecionados entre clorofórmio, acetona, acetato de etila, tolueno e álcool benzílico, preferencialmente acetona.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato dos surfactantes poderem ser selecionados dentre os Tweens 20, 40 e 80, pluronic e poloxâmeros e ter concentração variáveis entre 1 e 5 mg.mL'1, na solução aquosa.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do agente mucoadesivo ser opcional.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato do agente mucoadesivo poder ser quitosana e ter concentração variável entre 0 e 2% (m/v) na solução aquosa.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato dos adjuvantes poderem ser selecionados dentre hidroxietilcelulose, géis, óleos minerais ou vegetais, preferencialmente óleo vegetal.
1 1. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato da mistura obtida em (c) compreender uma proporção de 1 :3 (v/v) entre as soluções obtidas em (a) e (b) e ser mantida sob agitação por 5 a 10 min.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato da etapa (d) ocorrer por meio da redução da pressão ou por aquecimento até 50 °C.
13. Nanopartículas caracterizadas por compreender:
- polímeros; - amitraz e
- agente mucoadesivo.
14. Nanopartículas caracterizadas por compreender:
- polímeros;
- fluazuron e
- agente mucoadesivo.
15. Nanopartículas, de acordo com as reivindicações 13 e 14 caracterizadas pelo fato dos polímeros poderem ser selecionados entre poliácido lático (PLA), o poliácido lático co-glicólico (PLGA), a poli-(e-caprolactona) (PCL) ou blendas, preferencialmente PCL e ter concentração final de 0,5 mg.mL"1.
16. Nanopartículas, de acordo com as reivindicações 13 e 14 caracterizadas pelo fato do agente mucoadesivo poder ser quitosana e ter concentração variável entre 0 e 2,5 mg.mL"1 em solução aquosa.
17. Nanopartículas, de acordo com a reivindicação 13 caracterizadas pelo amitraz poder ser obtido na solução final em uma concentração variável entre
0,1 a 2,0 mg.mL"1, preferencialmente de 0,8 a 1 ,0 mg.mL"1.
18. Nanopartículas, de acordo com a reivindicação 14 caracterizadas pelo fluazuron poder ser obtida na solução final em uma concentração variável entre 0,1 a 1 ,5 mg.mL"1, preferencialmente a 0,4 a 0,8 mg.mL"1.
19. Nanopartículas, de acordo com a reivindicação 13 caracterizadas por compreender diâmetro de 190 ± 15 nm e um potencial zeta de 42 ± 7 mV.
20. Nanopartículas, de acordo com a reivindicação 14 caracterizadas por compreender diâmetro de 200 ± 30 nm e um potencial zeta de 42 ± 7 mV.
21 . Nanopartículas caracterizadas por compreender 75mg de amitraz, 375mg de poli-(E-caprolactona), 30mg de quitosana, 750μΙ_ de ácido acético, 25mL de acetona e 75ml_ de água MilliQ.
22. Nanopartículas caracterizadas por compreender 37,5mg de fluazuron, 375mg de poli-(£-caprolactona), 30mg de quitosana, 750μΙ_ de ácido acético,
25mL de acetona e 75mL de água MilliQ.
23. Formulação caracterizada por compreender:
- nanopartículas de amitraz;
- nanopartículas de fluazuron, e
- veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Formulação caracterizada por compreender 30mg de fluazuron, 45mg de amitraz, 375mg de poli-(E-caprolactona), 30mg de quitosana, 750μΙ_ de ácido acético, 25mL de acetona e 75ml_ de água MilliQ.
25. Uso das nanopartículas descritas de 13 a 22, caracterizadas por serem aplicáveis no campo veterinário.
26. Uso das formulações descritas em 23 e 24, caracterizadas por serem aplicáveis no campo veterinário.
27. Uso das nanopartículas descritas em 13 e 21 , caracterizadas por serem aplicáveis na agricultura.
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