WO2014076142A1 - Procede d'estimation automatique d'une valeur d'un taux de survie de cellules biologiques irradiees par un rayonnement ionisant - Google Patents

Procede d'estimation automatique d'une valeur d'un taux de survie de cellules biologiques irradiees par un rayonnement ionisant Download PDF

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dose
cells
survival rate
ionizing radiation
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PCT/EP2013/073751
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Michaël BEUVE
Anthony COLLIAUX
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
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    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A61N5/1031—Treatment planning systems using a specific method of dose optimization

Definitions

  • the invention relates to a method for automatically estimating a value of a survival rate of biological cells irradiated with ionizing radiation.
  • the invention also relates to a method for calculating an irradiation dose for irradiating these biological cells.
  • the invention further relates to an information recording medium containing instructions for executing these methods.
  • the invention finally relates to an electronic calculator programmed to implement this estimation method.
  • Methods are known for estimating a survival rate of biological cells irradiated with ionizing radiation. These methods are typically used in treatment planning system (radiation therapy planning) in radiotherapy and, more particularly, in hadrontherapy. These systems make it possible in particular to calculate physical parameters of ionizing radiation, in order to irradiate biological cells, such as tumors.
  • radiation therapy planning radiation therapy planning
  • An example of such a method is described in the article, noted A1, by M. Kramer and M. Scholz, "Rapid calculation of biological effects in ion radiotherapy", Physics in Medicine and Biology, vol. 51, p. 1959-1970, 2006.
  • These methods typically include the application of a correction coefficient on the estimated survival rate, to take into account the oxygen concentration in the cells (typically measured by the oxygen partial pressure of these cells).
  • a correction coefficient on the estimated survival rate, to take into account the oxygen concentration in the cells (typically measured by the oxygen partial pressure of these cells).
  • biological cells having a reduced oxygen concentration may exhibit increased resistance to ionizing radiation.
  • This increased resistance known as the "oxygen effect” is described, for example, in the article by LH Gray et al., "The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. British Journal of Radiology, vol. 26, p. 638-648, 1953.
  • this correction coefficient is typically provided only for reference ionizing radiation, and does not depend on both the oxygen concentration of these cells and the type and energy of the ionizing radiation. .
  • This correction coefficient must thus be determined again if experimental parameters (such as the energy, or the type of ionizing radiation particles) are modified. Such a determination generally comprises experimental steps, which are long and expensive to implement. In addition, an erroneous estimate of the magnitude of the oxygen effect on this survival rate may compromise the effectiveness of the treatment. [004] There is therefore a need for a method for estimating a survival rate of biological cells irradiated with ionizing radiation, which reliably takes into account the actual oxygen concentration of these biological cells for the calculation of the rate. this method can be implemented in a simplified manner.
  • the invention therefore relates to a method according to claim 1.
  • this method makes it possible to calculate the value of the correction coefficient c ⁇ (D) for the first radiation, by using data already available for the second radiation. This makes it possible to reduce the number of experimental measurements necessary to determine the value C ⁇ E P ⁇ D) of the correction coefficient for a new radiation, since existing data can be used.
  • the implementation of the method for estimating the survival rate of biological cells is therefore simplified.
  • Embodiments of the invention may include one or more of the features of dependent claims 2 to 8.
  • hadrons and more particularly of carbon ions, makes it possible to efficiently irradiate biological cells while reducing the damage to the biological tissue adjacent to these biological cells.
  • the invention also relates to a method according to claim 9. [Ooi o] According to another aspect, the invention relates to an information recording medium according to claim 10.
  • the invention relates to an electronic computer according to claim 11.
  • FIG. 1 is a schematic illustration of a device for irradiating biological cells with ionizing radiation
  • FIG. 2 illustrates two survival rates of biological cells of FIG. 1 irradiated with ionizing radiation, these survival rates each corresponding to a value different from the partial pressure of oxygen present in the biological cells of FIG. 1;
  • FIG. 3 illustrates a curve of a yield of production of a chemical species by radiolysis of an aqueous medium representative of the intracellular medium of the biological cells of FIG. 1, as a function of the partial pressure of oxygen contained in these cells. ;
  • FIG. 4 illustrates a curve of the "oxygen amplification ratio" of the biological cells of FIG. 1 as a function of the partial pressure of oxygen present in these biological cells;
  • FIG. 5 is a schematic illustration of a computing device for calculating an irradiation dose to be supplied to the biological cells of FIG. 1;
  • FIG. 6 is a flowchart of a method of using the device of FIG. 5;
  • FIG. 7 is a flowchart detailing a step of the method of FIG. 6.
  • FIG. 1 represents an example of irradiation of biological cells by ionizing radiation 2.
  • the cells are here included in a biological tissue 4.
  • the biological cells 6 are represented diagrammatically in the form of 'a cluster of cells.
  • the radiation 2 is here emitted by a radiation source 8.
  • the radiation 2 emitted by the source 8 is a particle beam of a type T and an energy E 0 .
  • the cells 6 receive only T-type particles and whose energy E is identical to E 0 .
  • the particles T of the radiation 2 are hadrons. More specifically, these particles T are carbon ions 12 C 6+ .
  • This radiation 2 has here, at the output of the source 8, an energy Eo greater than or equal to 1 MeV per nucleon or 10 MeV per nucleon.
  • the radiation 2 here has a mean linear energy transfer (TEL) ("linear energy transfer" in English), input to the cells 6, greater than or equal to 1 keV / ⁇ , or I OkeV / ⁇ or at 200keV / m.
  • TEL linear energy transfer
  • This value of TEL is here defined for the Bragg peak of the radiation 2 in the part of the tissue 4 containing the cells 6.
  • the cells 6 are cancerous cells of the SQ2OB cell line derived from a tumor of the head and neck region of a human being.
  • the cells 6 contain oxygen (O 2 ).
  • O 2 oxygen
  • the oxygen concentration in the cells 6 is quantified by means of the oxygen partial pressure prevailing in these cells 6.
  • These values of oxygen partial pressures are, for example, obtained from a cliché. magnetic resonance imaging zone 4, this image being made after injecting a sensitive marker at the oxygen level in this zone 4.
  • These cells 6 here have a partial pressure of oxygen P uniform.
  • the oxygen concentration may be in the form of a mapping of these different partial pressure values.
  • the cluster of cells 6 is a subset of this total population of cells, having the same oxygen partial pressure P.
  • pressure P denote this oxygen partial pressure P.
  • the source 8 is configured to provide a predefined dose of the radiation 2 in the form of irradiation of T-type particles and energy E on the cells 6, in order to destroy a portion of these cells 6, while limiting the destruction of portions of the tissue 4 not containing cells 6.
  • This source 8 is, for example, a particle accelerator.
  • dose of radiation refers to the absorbed dose of this radiation, as defined by the International Commission on Radiological Units and Measurements ("International Commission on Radiation Units and Measurements "in English). This dose is expressed in Gray.
  • the effectiveness of the irradiation of the cells 6 is quantified using the survival rate that the cells 6 after irradiation.
  • the survival rate of a population of cells 6 is defined as the percentage of these cells 6 having survived after these cells 6 have been irradiated with a dose D.
  • survival rate S E for cells 6 having a partial pressure of oxygen P and irradiated by radiation 2.
  • This survival rate s E is a function that combines, at any value a dose D of the radiation 2, the value S J D) of the survival rate of the cells 6, having the pressure P and receiving this dose value D of the radiation 2.
  • This rate s E also depends on the type T and the energy E of the applied radiation. This is why the letters T and E are noted in index of this function s £ E.
  • the identifier of the ionizing radiation for which this survival rate is calculated is denoted by the index of the letter S.
  • a reference radiation Ref is identified by the ref index.
  • Any ionizing radiation, T-type particles and energy E, is denoted by the letters T, E.
  • the notation s £ E designates the survival rate of the cells 6 exhibiting a pressure P when they are irradiated by the radiation 2.
  • This rate is a mathematical function of the dose D.
  • the value of this rate s E for a value of the dose D, is noted .
  • FIG. 2 illustrates the importance of the oxygen effect on this survival rate. More precisely, FIG. 2 illustrates an example of survival rate of the cells 6 subjected to the same radiation and having high partial oxygen (curve 1 1) and low (curve 13) partial pressure values. To obtain the same survival rate of the cells 6 (for example, 10%), it is notably noted that the dose D P i of the radiation to be supplied in the case of a low oxygen pressure is approximately twice as high as the dose D P2 of the same radiation to be provided in the case of a high oxygen pressure.
  • the low pressure value, noted Pi is such that the cells 6 are in a very low oxygen state, called "hypoxia”. This value is less than or equal to 2.666 kPa or 1.333 kPa and preferably less than or equal to 0.666 kPa.
  • the high pressure value, noted P 2 here corresponds to a level of oxygenation of normal cells, called “normoxia”. This value P 2 is, for example, greater than or equal to 3.325kPa or 4kPa.
  • radiolysis reactions occur in cells 6 during their irradiation.
  • the radiolysis of the intracellular medium of the cells 6 produces, in these cells 6, free radicals, such as the aqueous electron e ⁇ q ("solvated electron" in English) or the hydrogen radical H ' , by radiolysis of water , which is contained in the cells 6.
  • the oxygen effect is explained in particular by the production, within the cells 6, of certain chemical species, and in particular free radicals, following the radiolysis reactions which occur in the cells 6 during of their irradiation. It is believed that this aqueous electron e ⁇ q or the hydrogen radical H ' can react directly, or cause intermediate chemical reactions, with chemical species present in the cells 6.
  • the products thus formed can react with oxygen to produce, in ultimately, elements that are toxic to the cells 6.
  • this production of toxic elements subjects components of cells 6 to significant oxidative stress, which reduces the survival rate of cells 6.
  • the aqueous electron e ⁇ q can react with an intermediate chemical species I contained in the cells 6, according to the following reaction: e ⁇ q + 1 ⁇ A + B.
  • Species I is, for example, a protein or an antioxidant.
  • This reaction leads to the formation of a radical chemical species A, and a product B.
  • This radical species A is potentially capable of reacting chemically in turn with oxygen O 2 present in the cells 6, to form, directly or indirectly, the toxic elements R.
  • this chemical species A reacts with oxygen O 2 according to the following reaction: A- + 0 2 ⁇ XO 2 ⁇ + C.
  • This reaction leads to the formation of a product C and, especially, the species xo 2 ⁇ , which has a significant toxicity to the cells 6.
  • Such reactions are described in detail, for example, in the article of A Colliaux et al. "O 2 and glutathione effects on water radiolysis: a simulation study", Journal of Physics: Conference Series, vol. 261, p. 01
  • the production of these chemical species by radiolysis is typically quantified by means of production yields.
  • the production yield of a chemical species in a given medium, under the indirect effect of radiation-induced radiolysis, is here defined as the quantity of molecules of this species produced by 100eV of energy transmitted to the medium by this radiation.
  • This yield is, for example, obtained for an aqueous medium, such as water, using numerical calculation codes described in the article, noted A2, B. Gervais et al., "Numerical simulation of Multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis ", Radiation Physics and Chemistry, vol. 75, No. 4, p. 493-513, 2006.
  • the production yield obtained for this aqueous medium is representative of the production yield that would be obtained for the intracellular medium. Indeed, this yield that would be obtained for the intracellular medium is strongly correlated with the yield obtained for an aqueous medium. These yields are, for example, linked to each other by a coefficient of proportionality.
  • FIG. 3 illustrates in greater detail an example of a curve 140 of the production yield, denoted G ', of the species R, as a function of the partial pressure of oxygen P 02 in the aqueous medium.
  • This curve 140 has a growth region 141 and a saturation region 142. In the saturation region, the efficiency increases almost no longer even when the value of the pressure P 02 increases.
  • This region 142 makes it possible to define a saturation pressure P s G at .
  • this pressure P s G at is defined as the value of the pressure P 02 corresponding to the intersection between the line tangent to the curve 140 at the origin on the one hand, and the line tangent to the infinite from this curve 140 on the other hand.
  • each value G t (p 02 ) of the yield G 'of this curve is recorded after a time t following the moment of impact of a particle T (or a particle packet) of the radiation 2 on the aqueous medium.
  • This yield G ' varies according to the value chosen for the duration t. In this example, this duration t is between 5 s and 15 s and preferably equal to 10 s.
  • a more general way of determining this duration t will be described in more detail with reference to FIG. 4. It is desirable to know the survival rate S E in the general case, that is to say for any pressure conditions P, and / or for ionizing radiation comprising particles of type T and D any energy E.
  • Such a calculation may, for example, be necessary to accurately predict the dose D to be applied to the cells 6 as part of a radiotherapy treatment.
  • this survival rate s £ E is not known in the general case. This expression could be determined experimentally, but it would be necessary to measure the survival rate of a population of cell-like biological cells 6, and this for each of the possible values of pressure P, type T and energy E. such experiments would be particularly tedious and costly to implement.
  • the rate s p r ef is known for standardized and presented terms through survival curves of figures gathering experimental data available in the literature (eg, for the V79 cell line, in the article IJ Spiro et al., "Oxygen radiosensitization at low-dose rate", British Journal of Radiology, 58, No. 688, pp. 357-363, April 1985, Figure 1.2 shows survival rates for different oxygen pressures), or is determined experimentally. For example, this rate can be obtained for the Pi value of oxygen partial pressure. It is then noted S ⁇ f (D).
  • OER oxygen amplification ratio
  • the reference survival rate is chosen equal to 10% and the OER for the partial pressure value P 2 is defined as the quotient D P i / D P2 .
  • the OER for the partial pressure value P 2 is defined as the quotient D P i / D P2 .
  • FIG. 4 represents an example of a curve 15 of this OER function.
  • This curve 15 has a growth region 17 and a saturation region 19. In the region 19, the OER hardly increases any more, even if the pressure P increases.
  • This region 19 makes it possible to define a saturation pressure P ° *.
  • This saturation pressure * * is here defined analogously to the saturation pressure P s G at , from lines tangent to the curve 15 at the origin and at infinity.
  • the duration t can thus be determined from the yield and OER curves as a function of the pressure P. For example, several yield curves G 'are recorded for each pressure value P, for different values of the duration t. Then, among all the yield curves G 'of production of a species by a dose of a given radiation, which is thus available for values different from the duration t, the yield curve associated with the value of the duration t which is such that the saturation pressure P s G at is equal to, or as close as possible to the saturation pressure P ° a E t R.
  • a correction coefficient ie a value not to take into account the difference in impact of the oxygen effect between oxygen pressure values P 2 and Pi, for a dose D of the radiation Ref. This coefficient associated with a dose D of the Ref radiation, to determine:
  • the reference radiation Ref is in particular chosen to be a radiation for which the coefficient C P ⁇ is known, or easily determinable.
  • the Ref radiation is a low ionizing radiation TEL.
  • This radiation Ref has a TEL less than or equal to 1.5keV / m or keV / ⁇ .
  • This value of TEL is here defined for the majority of the length of the trajectory of the radiation Ref in the tissue 4.
  • this radiation Ref is a ray beam X, whose main energy spectrum has components whose energy is greater than 100keV.
  • FIG. 5 represents a computing device 12 for calculating a dose D of radiation 2 to be supplied to the cells 6.
  • This device 12 comprises:
  • the interface 18 allows in particular the acquisition and supply of digital data, such as numerical representations of mathematical functions.
  • the computer 14 is in particular programmed to execute instructions recorded in the recording medium 16.
  • the recording medium 16 notably contains instructions for carrying out the method of FIGS. 6 and 7.
  • the operation of the device 12 is now be described with reference to the method of Figure 6 and using Figure 1.
  • initialization parameters of the method are acquired by the device 12. These parameters include in particular experimental characteristics of the cells 6.
  • This step 100 thus comprises:
  • the rate is, for example, obtained experimentally.
  • the coefficient C re j: 2 is obtained experimentally, or from bibliographic data. This rate and this coefficient are here acquired in the form of a table of numerical values.
  • the species R corresponds to the pair formed by the superoxide anion ⁇ 2 ' ⁇ and the hydroperoxide radical HO 2 ' . This pair is produced by the following reactions: e ⁇ + o 2 - »o 2 and H + 0 2 ⁇ H0 2 , from the radicals e ⁇ q and H ' produced by radiolysis of the aqueous medium.
  • the yield curves G EE and G l ref thus correspond here to the production of this superoxide pair ⁇ 2 ' ⁇ and hydroperoxide HO 2 ' .
  • these curves G EE and G l ref are obtained from the numerical simulations described in the aforementioned article, denoted A2, by B. Gervais et al. These yield curves are constructed for the duration t chosen as previously described. G T values E ⁇ P) and G r ef ⁇ p 2) are then obtained from these curves.
  • the functions giving the rates, yields and coefficients as a function of the dose D are here, during the operations 108 and 1 10, acquired in the form of tables of numerical values, or else of any other form which allows to associate , at each value of the dose D, the corresponding value of the function.
  • a predefined value S of a survival rate is acquired by the device 12. This value S is subsequently simply called "survival rate S". This survival rate S corresponds to the survival rate that the cells 6 must have after radiation irradiation 2.
  • this survival rate S is determined from a prescribed dose provided by a practitioner in the context of a radiotherapy treatment, without taking into account the oxygen effect and, more specifically, the fact that the oxygen pressure in the cells 6 may be lower than the normal pressure.
  • the survival rate S is then automatically determined from this prescribed dose, according to a conventional model, which does not take into account the oxygen effect and, more specifically, the radioresistance increased by the lack of oxygen.
  • a step 122 physical parameters of the radiation (such as energy or focusing properties) are determined so that the cells 6 have the survival rate S after irradiation. This determination is carried out by means of known estimation methods. These parameters include in particular a value of the dose D of the radiation 2 to be applied.
  • this value of the dose D determined during step 122 is however only an approximation and must be subject to optimization and validation before it can be provided. at the source 8. Indeed this dose D was determined during step 122 without taking into account the oxygen effect. Also, the value of the dose D must be optimized, in particular, to take account of this oxygen effect.
  • This optimization is here performed using, as optimization constraint, the S E (D) value of the survival rate of the cells 6 if they received this value of the dose D of the radiation 2 taking into account the effect oxygen.
  • the S EJE (D) value of the survival rate s EE is calculated for the dose D of the radiation 2.
  • This value S e E (D) can decompose under the following form: [D) XC T ' F P [D), where:
  • S EE (D) is the value, for the dose D of the radiation 2, of the rate s e acquired during the operation 108;
  • This coefficient C T L E associates, at any value of a dose D of the radiation 2, a correction coefficient of the survival rate S E ' E (D), to take into account the impact of the oxygen effect, in the case where the oxygen pressure P of the acquired cells is different from the value Pi for a dose D of the radiation 2.
  • the calculated value S E (D) is compared with the value of the predefined survival rate S, acquired during step 120. If the value S £ E (D) does not correspond to the value of S, then the value of D determined during step 122 is rejected. We then return to step 122 to determine a new value of D.
  • the value S £ E (D) is said to correspond to the value S if it is equal to S within 10%, or less than 5% near or, preferably, within 2%. In the opposite case, if the value S £ E (D) corresponds to the value of S, then the value of D determined during step 122 is validated.
  • This value of validated D is here supplied on the interface 18 during a step 132 and is used to control the source 8, so as to apply the dose D of the radiation 2 to the cells 6.
  • the interface 18 automatically transmits dose D to source 8, which then applies this dose D of radiation 2 to cells 6.
  • Figure 7 describes in more detail step 124.
  • the quantity Q i representative of the amount of radicals R produced in the cells 6 is calculated, when these cells 6 are irradiated by the dose D of the radiation 2, these cells 6 having the pressure P d 'oxygen.
  • This quantity Qi is here calculated from the value G ⁇ e (P) acquired during the operation 1 10 by the following formula:
  • the order of magnitude of the radiation dose values is typically less than or equal to 200Gy and preferably less than or equal to 50Gy. In this range of dose values, it is thus possible to approximate, with sufficient precision, the quantity Q i as being equal to the product of the value G e (P) by the dose D.
  • an equivalent dose D ' is determined.
  • This dose D ' is defined as being the value of the dose of the Ref radiation that should be applied to these cells 6 to produce the same quantity Q i representative of the amount of radicals R in the cells 6 having a pressure value P 2 P.
  • This dose D ' is here determined, from the value G r ' ef ⁇ p 2 ) acquired during the operation 1 10, by the following formula:
  • This dose D ' allows, via the radiochemical data related to the radiolysis of the aqueous medium representing the intracellular medium of the cells 6, of
  • the oxygen effect depends solely on the amount of radicals produced in the cells 6.
  • this amount of radicals was produced by the dose D of radiation 2 or by the dose D Ref radiation is considered to have no effect on the oxygen effect.
  • the radiation 2 comprises particles of type and / or energy different from those described.
  • T-type particles are ions formed from any atomic element.
  • the type T particles are hydrogen, helium or lithium ions.
  • the cells 6 may be of a different type from that described.
  • the cells 6 are tumor cells of the breast, lungs, central nervous system, brain, or the head and neck region of the human body.
  • step 124 is used in a method that does not include optimization steps.
  • the survival rate is then estimated directly.
  • the chemical species R may be different. In fact, any chemical species R whose amount in the cell is correlated with the oxygen effect can be used.
  • the chemical species R is chosen to be a radical whose the formation involves, on the one hand, the aqueous electron e ⁇ q or the hydrogen radical H ' and, on the other hand, oxygen O 2 .
  • the chemical species R is a radical GO 2 ' or a radical GSO 2 ' resulting from a chemical reaction of oxygen with, respectively, the radical G ' or the radical GS ' .
  • These radicals G ' and GS ' are themselves derived from a chemical reaction of glutathione GSH with the aqueous electron or with the hydrogen radical.
  • the survival rates can be expressed literally according to a different model of the linear-quadratic model.
  • the radiation 2 may also comprise at the level of the cells 6, in addition to the T-type and energy E particles, a plurality of secondary particles.
  • These secondary particles are, for example, resulting from undesired interaction reactions of the radiation 2 with its environment, during the propagation of this radiation 2 to the cells 6.
  • fragmentation is known by the term "fragmentation”.
  • the particles of type T are carbon ions 12 C 6+
  • these secondary particles are atomic nuclei whose atomic number is less than or equal to that of carbon, such as lithium, beryllium or boron. Strictly speaking, the contribution of these secondary particles should be taken into account when calculating the survival rate.
  • this contribution generally has a dose contribution of less than or equal to 10% or 5% of the total dose deposited by the radiation 2.
  • the contribution of the secondary particles can be taken into account to calculate the survival rate of the particles 6.
  • the step 124 is applied successively for each of the types of secondary particles, in the same manner as for T-type particles.
  • the survival rates thus obtained can then be combined with each other and with the rate s E according to a so-called mixed radiation fields method.
  • An example of a mixed field method is described in section 2.3 of the aforementioned article, noted A1, by M. Kràmer and M. Scholz.
  • the radiation 2 may comprise, at the level of the cells 6, particles having a plurality of energies E distinct from the energy E 0 .
  • particles of energy E 0 of the radiation 2 emitted by the source 8 undergo a certain number of random interactions during their displacement from the source 8 to the cells 6, which modifies their energy E.
  • the radiation 2 comprises particles of type T but whose energies E are distributed in a statistical distribution, typically centered on Eo. Strictly speaking, the contribution of these particles whose energy is different from Eo must be taken into account during the optimization step of the calculation of the dose, and therefore in the calculation of the survival rate.
  • a mixed field method is implemented to calculate an overall survival rate, by combining the S E values (D) of the survival rate S E , calculated for each of the energies E.
  • This method of mixed fields is for example that described in the noted article A1.
  • This variant also applies to the case where the source 8 is configured to emit radiation comprising particles with several distinct energies E 0 .
  • the radiation 2 may have any TEL.
  • the pressures Pi and / or P 2 can take different values, depending on the type of the cells 6.
  • the functions giving the rates, yields and coefficients as a function of the dose D are acquired in the form of numerical interpolation values of these functions.
  • the duration t has a different value.
  • This duration t can also be determined differently.
  • a value of the duration t is systematically chosen equal to a fixed value, for example equal to 10 s.
  • Yield curves can be determined differently. For example, these yields are measured experimentally.
  • the quantity Qi can be determined differently. For example, this quantity is obtained from abacuses defined experimentally.
  • the rate s E may not be known.
  • a known rate is acquired instead for a pressure value P 0 , distinct from Pi.
  • a value C e p ° (D ) an additional correction coefficient is introduced, in the same way as for the value C TE P [D), except that the value of the pressure P is replaced by the value P 0 .
  • the value S J D) is calculated using the following formula:
  • C P e P2 P2 (D ') is a value of a reference coefficient C P e 2 , which can be calculated from the coefficient C P p 2 .
  • the value S TE (D) of the survival rate can thus be calculated analogously to the operations of step 124, but by substituting the value P 0 for the pressure value Pi and defining an equivalent dose D ". similarly to the equivalent dose D 'but relative to the pressure value P 0 .

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Abstract

L'invention propose un procédé d'estimation automatique d'une valeur SP T,E ( D) d'un taux de survie de cellules biologiques irradiées par une dose D d'un premier rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ces cellules présentant une pression partielle P d'oxygène. Ce procédé comporte: - la détermination (150) d'une quantité Qi représentative d'une quantité d'une espèce chimique donnée R, produite par radiolyse du milieu intracellulaire des cellules biologiques sous l'effet de la dose D du premier rayonnement ionisant, lorsque ces cellules présentent la pression partielle P d'oxygène; - la détermination (152) d'une dose D' d'un second rayonnement ionisant qu'il faudrait appliquer sur les cellules biologiques pour obtenir, par radiolyse dudit milieu cellulaire, la même quantité Qi, lorsque ces cellules présentent une pression partielle P2 d'oxygène.

Description

PROCÉDÉ D'ESTIMATION AUTOMATIQUE D'UNE VALEUR D'UN TAUX DE SURVIE DE CELLULES BIOLOGIQUES IRRADIÉES PAR UN RAYONNEMENT
IONISANT [ooi] L'invention concerne un procédé d'estimation automatique d'une valeur d'un taux de survie de cellules biologiques irradiées par un rayonnement ionisant. L'invention concerne également un procédé de calcul d'une dose d'irradiation pour irradier ces cellules biologiques. L'invention concerne en outre un support d'enregistrement d'informations contenant des instructions pour l'exécution de ces procédés. L'invention concerne enfin un calculateur électronique programmé pour mettre en œuvre ce procédé d'estimation.
[002] On connaît des procédés pour estimer un taux de survie de cellules biologiques irradiées par un rayonnement ionisant. Ces procédés sont typiquement utilisés dans des systèmes de planification de traitement (« treatment planning System » ou « radiation treatment planning » en langue anglaise) en radiothérapie et, plus particulièrement, en hadronthérapie. Ces systèmes permettent notamment de calculer des paramètres physiques d'un rayonnement ionisant, en vue d'irradier des cellules biologiques, telles que des tumeurs. Un exemple d'un tel procédé est décrit dans l'article, noté A1 , de M. Kràmer et M. Scholz, « Rapid calculation of biological effects in ion radiotherapy », Physics in Médecine and Biology, vol. 51 , p. 1959-1970, 2006.
[003] Ces procédés comportent typiquement l'application d'un coefficient de correction sur le taux de survie estimé, pour tenir compte de la concentration en oxygène dans les cellules (typiquement mesurée par la pression partielle d'oxygène de ces cellules). En effet, des cellules biologiques possédant une concentration réduite en oxygène peuvent présenter une résistance accrue à des rayonnements ionisants. Cette résistance accrue, connue sous le nom d' « effet oxygène », est décrite, par exemple, dans l'article de L. H. Gray et al., « The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy », British Journal of Radiology, vol. 26, p. 638-648, 1953. Cependant, ce coefficient de correction est typiquement fourni uniquement pour un rayonnement ionisant dit de référence, et ne dépend pas à la fois de la concentration en oxygène de ces cellules et du type et de l'énergie du rayonnement ionisant. Ce coefficient de correction doit ainsi être à nouveau déterminé si des paramètres expérimentaux (tels que l'énergie, ou le type de particules du rayonnement ionisant) sont modifiés. Une telle détermination comprend généralement des étapes expérimentales, longues et coûteuses à mettre en œuvre. En outre, une estimation erronée de l'amplitude de l'effet oxygène sur ce taux de survie peut compromettre l'efficacité du traitement. [004] Il existe donc un besoin pour un procédé d'estimation d'un taux de survie de cellules biologiques irradiées par un rayonnement ionisant, qui prenne en compte de manière fiable la concentration réelle en oxygène de ces cellules biologiques pour le calcul du taux de survie, ce procédé pouvant être mis en œuvre de manière simplifiée.
[005] L'invention concerne donc un procédé conforme à la revendication 1 .
[006]
la va
acqui
Figure imgf000004_0001
pour le second rayonnement. Ainsi, ce procédé permet de calculer la valeur du coefficient de correction c^ (D) pour le premier rayonnement, en utilisant des données déjà disponibles pour le second rayonnement. Cela permet de réduire le nombre de mesures expérimentales nécessaires pour déterminer la valeur C^E P{D) du coefficient de correction pour un nouveau rayonnement, car on peut utiliser des données existantes. La mise en œuvre du procédé d'estimation du taux de survie des cellules biologiques est donc simplifiée.
[007] Les modes de réalisation de l'invention peuvent comporter une ou plusieurs des caractéristiques des revendications dépendantes 2 à 8.
[008] Ces caractéristiques présentent en outre les avantages suivants :
-le choix de l'espèce chimique R comme étant l'une de celles issues d'une ou une suite de réactions chimiques dont un réactif est une molécule d'oxygène et un autre réactif est un électron aqueux ea ~ q ou un radical hydrogène H' permet d'accroître la précision de l'évaluation du taux de survie ;
-l'utilisation de hadrons, et plus particulièrement d'ions carbone, permet d'irradier efficacement des cellules biologiques tout en réduisant l'endommagement du tissu biologique voisin de ces cellules biologiques.
[009] L'invention concerne également un procédé conforme à la revendication 9. [ooi o] Selon un autre aspect, l'invention concerne un support d'enregistrement d'informations conforme à la revendication 10.
[0011] Selon un autre aspect, l'invention concerne un calculateur électronique conforme à la revendication 11.
[0012] L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple non limitatif et faite en se référant aux dessins sur lesquels :
-la figure 1 est une illustration schématique d'un dispositif pour irradier des cellules biologiques avec un rayonnement ionisant ;
-la figure 2 illustre deux taux de survie de cellules biologiques de la figure 1 irradiées par un rayonnement ionisant, ces taux de survie correspondant chacun à une valeur différente de la pression partielle d'oxygène présente dans les cellules biologiques de la figure 1 ; -la figure 3 illustre une courbe d'un rendement de production d'une espèce chimique par radiolyse d'un milieu aqueux représentatif du milieu intracellulaire des cellules biologiques de la figure 1 , en fonction de la pression partielle d'oxygène contenue dans ces cellules ;
-la figure 4 illustre une courbe du « rapport d'amplification par oxygène » des cellules biologiques de la figure 1 en fonction de la pression partielle en oxygène que présentent ces cellules biologiques ;
-la figure 5 est une illustration schématique d'un dispositif de calcul pour calculer une dose d'irradiation à fournir aux cellules biologiques de la figure 1 ;
-la figure 6 est un organigramme d'un procédé d'utilisation du dispositif de la figure 5 ; -la figure 7 est un organigramme détaillant une étape du procédé de la figure 6.
[0013] Dans ces figures, les mêmes références sont utilisées pour désigner les mêmes éléments.
[0014] Dans la suite de cette description, les caractéristiques et fonctions bien connues de l'homme du métier ne sont pas décrites en détail.
[0015] La figure 1 représente un exemple d'irradiation de cellules biologiques par un rayonnement ionisant 2. Les cellules sont ici comprises dans un tissu biologique 4. Pour simplifier la figure, les cellules biologiques 6 sont représentées de façon schématique sous la forme d'un amas de cellules. Le rayonnement 2 est ici émis par une source de rayonnement 8.
[0016] Le rayonnement 2 émis par la source 8 est un faisceau de particules d'un type T et d'une énergie E0. Pour simplifier cette description, on considère, dans un premier temps, que les cellules 6 reçoivent uniquement des particules de type T et dont l'énergie E, est identique à E0. Dans cet exemple, les particules T du rayonnement 2 sont des hadrons. Plus précisément, ces particules T sont des ions carbone 12C6+. Ce rayonnement 2 présente ici, à la sortie de la source 8, une énergie Eo supérieure ou égale à 1 MeV par nucléon ou à 10 MeV par nucléon.
[0017] Le rayonnement 2 présente ici un transfert d'énergie linéique (TEL) (« linear energy transfer » en langue anglaise) moyen, en entrée dans les cellules 6, supérieur ou égal à l keV/μηη, ou à I OkeV/μηη ou à 200keV/ m. Cette valeur de TEL est ici définie pour le pic de Bragg du rayonnement 2 dans la partie du tissu 4 contenant les cellules 6.
[0018] Dans cet exemple, les cellules 6 sont des cellules cancéreuses de la lignée cellulaire SQ2OB issue d'une tumeur de la région tête et cou d'un être humain.
[0019] Les cellules 6 contiennent de l'oxygène (O2). Dans cette description, la concentration en oxygène dans les cellules 6 est quantifiée au moyen de la pression partielle d'oxygène qui règne dans ces cellules 6. Ces valeurs de pressions partielles d'oxygène sont, par exemple, obtenues à partir d'un cliché d'imagerie à résonance magnétique de la zone 4, ce cliché étant réalisé après avoir injecté un marqueur sensible au niveau d'oxygène dans cette zone 4. Ces cellules 6 présentent ici une pression partielle d'oxygène P uniforme. Dans le cas où différentes cellules appartenant à la population totale de cellules à irradier de la zone 4 présentent des valeurs de pressions partielles différentes, alors la concentration en oxygène peut se présenter sous la forme d'une cartographie de ces différentes valeurs de pressions partielles. Dans cet exemple, pour simplifier, l'amas de cellules 6 est un sous- ensemble de cette population totale des cellules, présentant la même pression partielle d'oxygène P.
[0020] Pour simplifier, dans la suite de cette description, sauf précision contraire, le terme de « pression P » désignera cette pression partielle d'oxygène P.
[0021] La source 8 est configurée pour fournir une dose prédéfinie du rayonnement 2 sous forme d'irradiation en particules de type T et d'énergie E sur les cellules 6, en vue de détruire une partie de ces cellules 6, tout en limitant la destruction de portions du tissu 4 ne contenant pas de cellules 6. Cette source 8 est, par exemple, un accélérateur de particules.
[0022] Dans cette description, en l'absence de précision contraire, le terme de « dose d'un rayonnement » fait référence à la dose absorbée de ce rayonnement, telle que définie par la Commission internationale des unités et mesures radiologiques (« International Commission on Radiation Units and Measurements » en langue anglaise). Cette dose est exprimée en Gray.
[0023] Typiquement, l'efficacité de l'irradiation des cellules 6 est quantifiée à l'aide du taux de survie que présentent les cellules 6 après irradiation. Dans cette description, le taux de survie d'une population de cellules 6 est défini comme le pourcentage de ces cellules 6 ayant survécu après que ces cellules 6 aient été irradiées avec une dose D.
[0024] Par exemple, on définit le taux de survie s£E pour les cellules 6 présentant une pression partielle d'oxygène P et irradiées par le rayonnement 2. Ce taux de survie s£E est une fonction qui associe, à toute valeur d'une dose D du rayonnement 2, la valeur SJ D) du taux de survie des cellules 6, présentant la pression P et recevant cette valeur de dose D du rayonnement 2. Ce taux s£E dépend également du type T et de l'énergie E du rayonnement appliqué. C'est pourquoi les lettres T et E sont notées en indice de cette fonction s£E .
[0025] Pour simplifier, dans la suite de cette description, la convention de notation suivante est adoptée :
-on note par la lettre S la fonction taux de survie des cellules 6 ;
-la pression P pour laquelle est calculé ce taux de survie est notée en exposant de la lettre S ;
-l'identifiant du rayonnement ionisant pour lequel est calculé ce taux de survie est noté en indice de la lettre S.
[0026] Dans cette description, un rayonnement de référence Ref est identifié par l'indice ref. Un rayonnement ionisant quelconque, de particules de type T et d'énergie E, est noté par les lettres T,E. Ainsi, la notation s£E désigne le taux de survie des cellules 6 présentant une pression P lorsqu'elles sont irradiées par le rayonnement 2. Ce taux est une fonction mathématique de la dose D. La valeur de ce taux s E , pour une valeur de la dose D, est noté
Figure imgf000007_0001
.
[0027] Par exemple, dans le modèle dit linéaire-quadratique, le taux de survie s£E s'écrit, en fonction de la dose D, selon la formule : -in (s£E(D)) =α Ε χο+ Εχο2 j où ap T>E et βρ ΤΕ sont des coefficients dépendant, notamment, de la pression P des cellules 6, du type T et de l'énergie E des particules du rayonnement 2. Cette dépendance du taux de survie en fonction de la pression P est la signature de l'effet oxygène.
[0028] La figure 2 illustre l'importance de l'effet oxygène sur ce taux de survie. Plus précisément, la figure 2 illustre un exemple de taux de survie des cellules 6 soumises à un même rayonnement et présentant des valeurs de pressions partielle d'oxygène élevée (courbe 1 1 ) et faible (courbe 13). Pour obtenir un même taux de survie des cellules 6 (par exemple, 10%), on constate notamment que la dose DPi du rayonnement à fournir dans le cas d'une faible pression d'oxygène est environ deux fois plus élevée que la dose DP2 du même rayonnement à fournir dans le cas d'une pression d'oxygène élevée.
[0029] Dans cet exemple, la valeur de pression faible, notée Pi, est telle que les cellules 6 sont dans un état très peu oxygéné, dit d' « hypoxie ». Cette valeur est inférieure ou égale à 2,666kPa ou à 1 ,333kPa et, de préférence, inférieure ou égale à 0,666kPa. La valeur de pression élevée, notée P2, correspond ici à un niveau d'oxygénation des cellules normal, dit de « normoxie ». Cette valeur P2 est, par exemple, supérieure ou égale à 3,325kPa ou à 4kPa.
[0030] De façon connue, des réactions de radiolyse surviennent dans les cellules 6 lors de leur irradiation. La radiolyse du milieu intracellulaire des cellules 6 produit, dans ces cellules 6, des radicaux libres, tels que l'électron aqueux e~ q (« solvated électron » en langue anglaise) ou le radical hydrogène H ', par radiolyse de l'eau, qui est contenue dans les cellules 6. L'effet oxygène s'explique notamment par la production, au sein des cellules 6, de certaines espèces chimiques, et notamment des radicaux libres, suite aux réactions de radiolyse qui surviennent dans les cellules 6 lors de leur irradiation. On estime que cet électron aqueux e~ q ou le radical hydrogène H' peuvent réagir directement, ou provoquer des réactions chimiques intermédiaires, avec des espèces chimiques présentes dans les cellules 6. Les produits ainsi formés peuvent réagir avec l'oxygène pour produire, en fin de compte, des éléments qui sont toxiques pour les cellules 6. Au final, cette production d'éléments toxiques soumet des composants des cellules 6 à un stress oxydant important, ce qui réduit le taux de survie des cellules 6.
[0031] Par exemple, l'électron aqueux e~ q peut réagir avec une espèce chimique intermédiaire I contenue dans les cellules 6, selon la réaction suivante : e~ q +1→ A+B . L'espèce I est, par exemple, une protéine ou un antioxydant. Cette réaction conduit à la formation d'une espèce chimique radicalaire A, et d'un produit B. Cette espèce radicalaire A est potentiellement apte à réagir chimiquement à son tour avec de l'oxygène O2 présent dans les cellules 6, pour former, directement ou indirectement, les éléments toxiques R. Par exemple, cette espèce chimique A réagit avec de l'oxygène O2 selon la réaction suivante : A-+02→ XO2 ~+C . Cette réaction conduit à la formation d'un produit C et, surtout, de l'espèce xo2 ~ , qui présente une toxicité importante pour les cellules 6. De telles réactions sont décrites en détail, par exemple, dans l'article de A. Colliaux et al. « O2 and glutathione effects on water radiolysis : a simulation study », Journal of Physics: Conférence Séries, vol. 261 , p. 012007, 2011.
[0032] La production de ces espèces chimiques par radiolyse est typiquement quantifiée au moyen de rendements de production. Le rendement de production d'une espèce chimique dans un milieu donné, sous l'effet indirect de la radiolyse induite par un rayonnement, est ici défini comme étant la quantité de molécules de cette espèce produites par 100eV d'énergie transmise au milieu par ce rayonnement. Ce rendement est, par exemple, obtenu pour un milieu aqueux, tel que de l'eau, à l'aide de codes de calcul numériques décrits dans l'article, noté A2, de B. Gervais et al., « Numerical simulation of multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis », Radiation Physics and Chemistry, vol. 75, n° 4, p. 493-513, 2006. Par la suite, on admet que le rendement de production obtenu pour ce milieu aqueux est représentatif du rendement de production qui serait obtenu pour le milieu intracellulaire. En effet, ce rendement qui serait obtenu pour le milieu intracellulaire est fortement corrélé au rendement obtenu pour un milieu aqueux. Ces rendements sont, par exemple, liés entre eux par un coefficient de proportionnalité.
[0033] La figure 3 illustre plus en détail un exemple de courbe 140 du rendement de production, noté G', de l'espèce R, en fonction de la pression partielle d'oxygène P02 dans le milieu aqueux. Cette courbe 140 présente une région de croissance 141 et une région de saturation 142. Dans la région de saturation, le rendement n'augmente quasiment plus, même lorsque la valeur de la pression P02 augmente. Cette région 142 permet de définir une pression de saturation Ps G at . Par exemple, cette pression Ps G at est définie comme étant la valeur de la pression P02 correspondant à l'intersection entre la droite tangente à la courbe 140 à l'origine d'une part, et la droite tangente à l'infini de à cette courbe 140 d'autre part. Ici, chaque valeur Gt(p02) du rendement G' de cette courbe est enregistrée au bout d'une durée t suivant l'instant d'impact d'une particule T (ou d'un paquet de particules) du rayonnement 2 sur le milieu aqueux. Ce rendement G' varie en fonction de la valeur choisie pour la durée t. Dans cet exemple, cette durée t est comprise entre 5 s et 15 s et, de préférence, égale à 10 s. Une manière plus générale de déterminer cette durée t sera décrite plus en détail en référence à la figure 4. [0034] Il est souhaitable de connaître le taux de survie s£E dans le cas général, c'est-à-dire pour des conditions de pression P quelconques, et/ou pour un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E quelconques. Un tel calcul peut, par exemple, être nécessaire pour prédire avec précision la dose D à appliquer sur les cellules 6 dans le cadre d'un traitement de radiothérapie. Cependant, ce taux de survie s£E n'est pas connu dans le cas général. Cette expression pourrait être déterminée expérimentalement, mais il faudrait pour cela mesurer le taux de survie d'une population de cellules biologiques analogues aux cellules 6, et ce pour chacune des valeurs possibles de pression P, de type T et d'énergie E. De telles expériences seraient particulièrement fastidieuses et coûteuses à mettre en place.
[0035] En revanche, il est possible de calculer le taux de survie des cellules 6 pour une pression P quelconque lorsqu'elles sont irradiées par un rayonnement ionisant dit de référence, noté ici Réf. On définit ainsi le taux de survie sL qui, à toute valeur d'une dose D du rayonnement Ref, associe la valeur S^(D) du taux de survie s^ef des cellules 6, lorsqu'elles présentent la pression P et qu'elles sont irradiées par la dose D du rayonnement Ref. Ce taux s^ef peut s'exprimer en fonction de la dose D, selon le modèle linéaire-quadratique précédemment décrit. Typiquement, ce taux sr p ef est connu pour des conditions normalisées et présentées, sous forme de figures de courbes de survie rassemblant des données expérimentales, disponibles dans la littérature scientifique (comme par exemple, pour la lignée cellulaire V79, dans l'article de I. J. Spiro et al., « Oxygen radiosensitisation at low-dose rate », British Journal of Radiology, vol. 58, n°688 p. 357-363, avril 1985, dont la figure 1 .2 présente des taux de survie pour différentes pressions en oxygène), ou bien est déterminé expérimentalement. Par exemple, on peut obtenir ce taux pour la valeur Pi de pression partielle d'oxygène. On le note alors S^f ( D) .
[0036] Pour quantifier la contribution de l'effet oxygène sur ce taux de survie, on définit le rapport d'amplification par oxygène, dit OER (pour « Oxygen Enhancement Ratio » en langue anglaise). Par exemple, pour les deux valeurs Pi et P2 de la pression P, et pour un taux de survie de référence (typiquement 10%), la valeur OER(P2) de ce rapport OER est définie comme le rapport :
-de la valeur de dose pour laquelle le taux de survie associé à la valeur Pi de pression est égal au taux de survie de référence,
-sur la valeur de la dose pour laquelle le taux de survie associé à la valeur P2 de pression P est égal au taux de survie de référence.
[0037] Par exemple, dans le cas illustré sur la figure 2, le taux de survie de référence est choisi égal à 10 % et l'OER pour la valeur P2 de pression partielle est défini comme étant le quotient DPi/DP2. En répétant le calcul de l'OER pour différentes valeurs P2 de la pression P, il est possible de disposer d'une fonction exprimant l'OER en fonction de la pression P. [0038] La figure 4 représente un exemple d'une courbe 15 de cette fonction OER. Cette courbe 15 présente une région de croissance 17 et une région de saturation 19. Dans la région 19, l'OER n'augmente quasiment plus, même si la pression P augmente. Cette région 19 permet de définir une pression de saturation P° * . Cette pression de saturation ° * est ici définie de manière analogue à la pression de saturation Ps G at , à partir de droites tangentes à la courbe 15 en l'origine et à l'infini.
[0039] La durée t peut ainsi être déterminée à partir des courbes de rendements et d'OER en fonction de la pression P. Par exemple, plusieurs courbes de rendement G' sont enregistrées pour chaque valeur de pression P, pour différentes valeurs de la durée t. Puis, parmi toutes les courbes de rendement G' de production d'une espèce par une dose d'un rayonnement donné, dont on dispose ainsi pour des valeurs différentes de la durée t, on choisit la courbe de rendement associée à la valeur de la durée t qui est telle que la pression de saturation Ps G at soit égale à, ou le plus proche possible de la pression de saturation P°a E t R .
[0040] Par ailleurs, pour une valeur P2 de pression P, on peut définir un coefficient de correction ie une valeur not
Figure imgf000010_0001
, pour prendre en compte la différence d'impact de l'effet oxygène entre des valeurs de pression d'oxygène P2 et Pi, pour une dose D du rayonnement Ref. Ce coefficient
Figure imgf000010_0002
associée à une dose D du rayonnement Ref, de déterminer :
-une valeur s¾(D) du taux de survie s^f des cellules 6, irradiées par une dose D du rayonnement Ref et présentant une pression partielle d'oxygène P2, distincte de la pression partielle Pi,
-à partir d'une valeur connue sr p f(D) du taux de survie sr p f pour la même dose D.
[0041] Par exemple, le coefficient CP e 2 est calculé pour quelques valeurs de la dose D à l'aide de la relation suivante : Cr P^2{D) =SP r > f{D)l Sr P^ {p) , où S¾(D) et sont des valeurs connues ou mesurées expérimentalement. Ensuite, pour toute valeur de la dose D, il est possible de construire la valeur du coefficient Cp^ par interpolation numérique, ici entre deux valeurs connues. Pour simplifier, la même convention de notation que celle définie pour le taux s£E est adoptée, sauf qu'en exposant de la lettre C sont notées les pressions partielles d'oxygène entre lesquelles ce coefficient est calculé.
[0042] Le rayonnement de référence Ref est notamment choisi comme étant un rayonnement pour lequel le coefficient CP^ est connu, ou facilement déterminable. Par exemple, le rayonnement Ref est un rayonnement ionisant à faible TEL. Ce rayonnement Ref présente un TEL inférieur ou égal à 1 ,5keV/ m ou à l keV/μηη. Cette valeur de TEL est ici définie pour la majorité de la longueur de la trajectoire du rayonnement Ref dans le tissu 4. Ici, ce rayonnement Ref est un faisceau de rayons X, dont l'essentiel du spectre en énergie a des composantes dont l'énergie est supérieure à 100keV.
[0043] La figure 5 représente un dispositif de calcul 12, pour calculer une dose D de rayonnement 2 à fournir aux cellules 6. Ce dispositif 12 comprend :
-un calculateur électronique 14 programmable ;
-un support d'enregistrement 16 d'informations ;
-une interface 18 d'échange de données.
[0044] L'interface 18 permet notamment l'acquisition et la fourniture de données numériques, tels que des représentations numériques de fonctions mathématiques. Le calculateur 14 est notamment programmé pour exécuter des instructions enregistrées dans le support d'enregistrement 16. Le support d'enregistrement 16 contient notamment des instructions pour l'exécution du procédé des figures 6 et 7. [0045] Le fonctionnement du dispositif 12 va maintenant être décrit en référence au procédé de la figure 6 et à l'aide de la figure 1 .
[0046] Lors d'une étape 100, des paramètres d'initialisation du procédé sont acquis par le dispositif 12. Ces paramètres comprennent notamment des caractéristiques expérimentales des cellules 6. Cette étape 100 comprend ainsi :
-une opération 102 d'acquisition de la pression P des cellules 6 ;
-une opération 104 d'acquisition d'informations sur le type des cellules 6, telles que l'identification de la lignée cellulaire auquel appartiennent les cellules 6 ;
-une opération 106 d'acquisition d'une représentation spatiale du tissu 4, et notamment de la représentation spatiale d'une zone précise du tissu 4 sur laquelle le rayonnement 2 doit être appliqué ;
-une opération 108 d'acquisition du taux s£E et du coefficient Cr P 2 ;
-une opération 1 10 d'acquisition de valeurs G^E(p) , et Gr'ef (p2 ) de rendement de production de l'espèce R dans le milieu aqueux représentant le milieu intracellulaire des cellules 6, respectivement, présentant la pression P pour le rayonnement 2 et présentant la pression P2 pour le rayonnement Réf.
p
[0047] Le taux est, par exemple, obtenu expérimentalement. Le coefficient Crej: 2 est obtenu expérimentalement, ou à partir de données bibliographiques. Ce taux et ce coefficient sont ici acquis sous la forme d'une table de valeurs numériques. [0048] Dans cet exemple, l'espèce R correspond au couple formé par l'anion superoxyde Ο2 ' ~ et le radical hydroperoxyde HO2 '. Ce couple est produit par les réactions suivantes : e^ +o2-» o2 et H + 02→ H02 , à partir des radicaux e ~ q et H' produits par radiolyse du milieu aqueux. Les courbes de rendement GEE et Gl ref correspondent donc ici à la production de ce couple superoxyde Ο2 ' ~ et hydroperoxyde HO2 '. Par exemple, ces courbes GEE et Gl ref sont obtenues à partir des simulations numériques décrites dans l'article précité, noté A2, de B. Gervais et al. Ces courbes de rendement sont construites pour la durée t choisie comme précédemment décrit. Les valeurs GT' E {P) et Gr'ef {p2 ) sont ensuite obtenues à partir de ces courbes.
[0049] Les fonctions donnant les taux, rendements et coefficients en fonction de la dose D sont ici, lors des opérations 108 et 1 10, acquises sous la forme de tables de valeurs numériques, ou bien de toute autre forme qui permet d'associer, à chaque valeur de la dose D, la valeur correspondante de la fonction.
[0050] Lors d'une étape 120, une valeur prédéfinie S d'un taux de survie est acquis par le dispositif 12. Cette valeur S est par la suite simplement appelée « taux de survie S ». Ce taux de survie S correspond au taux de survie que doivent présenter les cellules 6 après irradiation par le rayonnement 2.
[0051] Par exemple, ce taux de survie S est déterminé à partir d'une dose prescrite fournie par un praticien dans le cadre d'un traitement par radiothérapie, sans prendre en compte l'effet oxygène et, plus précisément, le fait que la pression d'oxygène dans les cellules 6 peut-être inférieure à la pression normale. Le taux de survie S est ensuite déterminé automatiquement à partir de cette dose prescrite, selon un modèle classique, ne prenant pas en compte l'effet oxygène et, plus précisément, la radiorésistance augmentée par le manque d'oxygène.
[0052] Lors d'une étape 122, des paramètres physiques du rayonnement (tels que des propriétés énergétiques ou de focalisation) sont déterminés, pour que les cellules 6 présentent le taux de survie S après irradiation. Cette détermination est réalisée au moyen de procédés d'estimation connus. Ces paramètres comprennent notamment une valeur de la dose D du rayonnement 2 à appliquer.
[0053] A ce stade du procédé, cette valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 122 n'est cependant qu'une approximation et doit faire l'objet d'une optimisation et d'une validation avant de pouvoir être fournie à la source 8. En effet cette dose D a été déterminée lors de l'étape 122 sans prendre en compte l'effet oxygène. Aussi, la valeur de la dose D doit être optimisée, notamment, pour tenir compte de cet effet oxygène.
[0054] Cette optimisation est ici réalisée en utilisant, comme contrainte d'optimisation, la valeur S E ( D) du taux de survie des cellules 6 si elles recevaient cette valeur de la dose D du rayonnement 2 en tenant compte de l'effet oxygène.
[0055] A cet effet, lors d'une étape 124, la valeur SEJE (D) du taux de survie sEE est calculée pour la dose D du rayonnement 2. Cette valeur S£E (D) peut se décomposer sous la forme suivante :
Figure imgf000012_0001
[ D) X CT'F P [ D) , où :
- SEE ( D) est la valeur, pour la dose D du rayonnement 2, du taux s£E acquis lors de l'opération 108 ;
- CT'F ( D) est une valeur d'un coefficient de correction c 1/ .
[0056] Ce coefficient CT L E associe, à toute valeur d'une dose D du rayonnement 2, un coefficient de correction du taux de survie SE'E (D) , pour prendre en compte l'impact de l'effet oxygène, dans le cas où la pression d'oxygène P des cellules acquise est différente de la valeur Pi pour une dose D du rayonnement 2.
[0057] Cette décomposition facilite le calcul du taux SJ D) . En effet, l'expression exacte des coefficients ap T>E et βρ ΤΕ n'est généralement pas connue. Le calcul de la valeur S£E (D) se ramène donc simplement au calcul de STE [ D) et de CTE 1 P [ D) . Le calcul de la valeur C^1 E P [ D) est décrit en référence à la figure 7.
[0058] A l'issue de l'étape 124, lors d'une étape 130, la valeur S£E (D) calculée est comparée à la valeur du taux de survie S prédéfini, acquis lors de l'étape 120. Si la valeur S£E ( D) ne correspond pas à la valeur de S, alors la valeur de D déterminée lors de l'étape 122 est rejetée. On retourne ensuite à l'étape 122 pour déterminer une nouvelle valeur de D. La valeur S£E ( D) est dite correspondre à la valeur S si elle est égale à S à moins de 10 % près, ou à moins de 5 % près ou, de préférence, à moins de 2 % près. Dans le cas contraire, si la valeur S£E ( D) correspond à la valeur de S, alors la valeur de D déterminée lors de l'étape 122 est validée. Cette valeur de D validée est ici fournie sur l'interface 18 lors d'une étape 132 et est utilisée pour commander la source 8, de manière à appliquer la dose D du rayonnement 2 sur les cellules 6. Par exemple, l'interface 18 transmet automatiquement la dose D à la source 8, qui applique ensuite cette dose D du rayonnement 2 sur les cellules 6.
[0059] La figure 7 décrit plus en détail l'étape 124.
[0060] Lors d'une opération 150, la quantité Qi représentative de la quantité de radicaux R produits dans les cellules 6 est calculée, lorsque ces cellules 6 sont irradiées par la dose D du rayonnement 2, ces cellules 6 présentant la pression P d'oxygène. Cette quantité Qi est ici calculée, à partir de la valeur G^e(P) acquise lors de l'opération 1 10, par la formule suivante :
Figure imgf000013_0001
[0061] En radiothérapie, et plus spécifiquement en hadronthérapie, l'ordre de grandeur des valeurs des doses de rayonnement est typiquement inférieur ou égal à 200Gy et, de préférence, inférieur ou égal à 50Gy. Dans cette gamme de valeurs de doses, il est ainsi permis d'approximer, avec une précision suffisante, la quantité Q i comme étant égale au produit de la valeur G^e(P) par la dose D.
[0062] Lors d'une opération 152, une dose équivalente D' est déterminée. Cette dose D' est définie comme étant la valeur de la dose du rayonnement Ref qu'il faudrait appliquer sur ces cellules 6 pour produire la même quantité Q i représentative de la quantité de radicaux R dans les cellules 6 présentant une valeur P2 de pression P.
[0063] Cette dose D' est ici déterminée, à partir de la valeur Gr'ef {p2 ) acquise lors de l'opération 1 10, par la formule suivante :
Figure imgf000013_0002
[0064] Cette dose D' permet, en passant par les données radiochimiques liées à la radiolyse du milieu aqueux représentant le milieu intracellulaire des cellules 6, de
P P P P
ramener le calcul de la valeur CTE ( D ) du coefficient CTE au calcul de la valeur Cr P 2 { D' ) du coefficient Cr P 2 selon la formule suivante : CE P E P1{ D ) = CP^P2 {D ' ) .
[0065] En effet, on considère ici que l'effet oxygène dépend uniquement de la quantité de radicaux produits dans les cellules 6. Par contre, que cette quantité de radicaux ait été produite par la dose D de rayonnement 2 ou par la dose D' du rayonnement Ref est considéré comme sans conséquence sur l'effet oxygène. Dès
P P P P
lors, la valeur CT E [ D] du coefficient CT E peut être prise égale à la valeur
P P i \ ' P P ' P i \ P Cre lf 2 [ D ) du coefficient CRP L F 2 . Ainsi, ici, la valeur C^E [ D) du coefficient CT E est égale à la valeur CP e 2 ( D' ) . Le passage des valeurs Pi et P2 à une valeur quelconque de la pression P est rendu possible du fait que les valeurs G^E( ) et GLÎPJ prennent en compte la pression P.
P P
[0066] Le procédé décrit ci-dessus permet de calculer la valeur CT E (D) du coefficient CT E pour un rayonnement T, E quelconque, sans qu'il ne soit nécessaire de réaliser de nombreuses expériences pour construire des valeurs du le taux de survie s£E pour ce rayonnement T,E quelconque. En effet, ce coefficient CP E†2 présente l'avantage de pouvoir être calculé à partir de données de référence, disponibles dans la littérature et qui ont déjà été déterminées, au prix d'expériences lourdes et longues à mettre en œuvre. Calculer littéralement directement ce
P P
coefficient cT^ impliquerait notamment de devoir refaire toutes ces expériences.
[0067] Ainsi, lors d'une opération 154, une valeur CR(!F 2 [ D' ) du coefficient CP E L PL est calculée pour la dose D'.
[0068] Enfin, lors de l'opération 156, la valeur S£E(D) du taux de survie s E est calculée pour la valeur de la dose D, suivant la formule suivante :
S^(D) =C¾P(D) x S^ (D ) = c 2(D') xsJF(D) .
[0069] De nombreux autres modes de réalisation sont possibles.
[0070] En variante, le rayonnement 2 comporte des particules de type et/ou d'énergie différents de ceux décrits. Par exemple, les particules de type T sont des ions formés à partir d'un élément atomique quelconque. Par exemple, les particules de type T sont des ions hydrogène, hélium ou lithium.
[0071] Les cellules 6 peuvent être d'un type différent de celui décrit. Par exemple, les cellules 6 sont des cellules tumorales du sein, des poumons, du système nerveux central, du cerveau, ou encore de la région tête et cou du corps humain.
[0072] Il existe d'autres procédés de calcul dans lesquels l'étape 124 peut être utilisée. Par exemple, l'étape 124 est utilisée dans un procédé ne comprenant pas d'étapes d'optimisation. Le taux de survie est alors estimé directement.
[0073] L'espèce chimique R peut être différente. En fait, n'importe quelle espèce chimique R dont la quantité dans la cellule est corrélée avec l'effet oxygène peut être utilisée. De préférence, l'espèce chimique R est choisie comme étant un radical dont la formation implique, d'une part, l'électron aqueux e~ q ou le radical hydrogène H' et, d'autre part, l'oxygène O2. Par exemple, l'espèce chimique R est un radical GO2 ' ou un radical GSO2 ' issu d'une réaction chimique de l'oxygène avec, respectivement, le radical G' ou le radical GS'. Ces radicaux G' et GS' sont eux-mêmes issus d'une réaction chimique du glutathion GSH avec l'électron aqueux ou avec le radical hydrogène.
[0074] Les taux de survie peuvent être exprimés littéralement suivant un modèle différent du modèle linéaire-quadratique.
[0075] Typiquement, le rayonnement 2 peut également comprendre au niveau des cellules 6, en plus des particules de type T et d'énergie E, une pluralité de particules secondaires. Ces particules secondaires sont, par exemple, issues de réactions d'interaction non souhaitées du rayonnement 2 avec son environnement, lors de la propagation de ce rayonnement 2 vers les cellules 6. Un tel phénomène est connu sous le terme de « fragmentation ». Par exemple, dans le cas où les particules de type T sont des ions carbone 12C6+, ces particules secondaires sont des noyaux atomiques dont le numéro atomique est inférieur ou égal à celui du carbone, tels que le lithium, le béryllium ou le bore. En toute rigueur, la contribution de ces particules secondaires devrait être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Toutefois, cette contribution présente généralement une contribution en dose inférieure ou égale à 10 % ou à 5 % de la dose totale déposée par le rayonnement 2. Aussi, pour simplifier, seul le calcul du taux de survie s£E pour les particules de type T a été décrit en détail ici. Cependant, en variante, la contribution des particules secondaires peut être prise en compte pour calculer le taux de survie des particules 6. Pour ce faire, l'étape 124 est appliquée successivement pour chacun des types de particules secondaires, de la même manière que pour les particules de type T. Les taux de survie ainsi obtenus peuvent ensuite être combinés entre eux et avec le taux s£E selon une méthode dite des champs mixtes (« mixed radiation fields » en langue anglaise). Un exemple de méthode des champs mixtes est décrit à la section 2.3 de l'article précité, noté A1 , de M. Kràmer et M. Scholz.
[0076] En variante, le rayonnement 2 peut comprendre, au niveau des cellules 6, des particules présentant une pluralité d'énergies E distinctes de l'énergie E0. Typiquement, des particules d'énergie E0 du rayonnement 2 émises par la source 8 subissent un certain nombre d'interactions aléatoires au cours de leur déplacement depuis la source 8 vers les cellules 6, ce qui modifie leur énergie E. Ainsi, au niveau des cellules 6, le rayonnement 2 comporte des particules de type T mais dont les énergies E se répartissent suivant une distribution statistique, typiquement centrée sur Eo. En toute rigueur, la contribution de ces particules dont l'énergie est différente de Eo doit être prise en compte lors de l'étape d'optimisation du calcul de la dose, et donc dans le calcul du taux de survie. Ainsi, en variante, une méthode de champs mixtes est mise en place pour calculer un taux de survie global, en combinant les valeurs S£E(D) du taux de survie S E , calculées pour chacune des énergies E. Cette méthode des champs mixtes est par exemple celle décrite dans l'article noté A1. Cette variante s'applique également au cas où la source 8 est configurée pour émettre un rayonnement comportant des particules avec plusieurs énergies E0 distinctes.
[0077] Le rayonnement 2 peut présenter un TEL quelconque.
[0078] Les pressions Pi et/ou P2 peuvent prendre des valeurs différentes, selon le type des cellules 6.
[0079] Par exemple, les fonctions donnant les taux, rendements et coefficients en fonction de la dose D sont acquises sous la forme de valeurs d'interpolations numériques de ces fonctions.
[0080] En variante, la durée t présente une valeur différente. Cette durée t peut aussi être déterminée différemment. Par exemple une valeur de la durée t est systématiquement choisie égale à une valeur fixe, par exemple égale à 10 s.
[0081] Les courbes de rendement
Figure imgf000016_0001
peuvent être déterminées de façon différente. Par exemple, ces rendements sont mesurés expérimentalement.
[0082] La quantité Qi peut être déterminée différemment. Par exemple, cette quantité est obtenue à partir d'abaques définis expérimentalement.
[0083] D'autres formules pour calculer la valeur S£E(D) sont possibles. Par exemple, le taux s E peut ne pas être connu. Dans ce cas, lors de l'opération 108, un taux connu s est acquis à la place pour une valeur P0 de pression, distincte de Pi. De plus, lors de l'étape 124, une valeur C e p°(D) d'un coefficient de correction additionnel est introduite, de la même manière que pour la valeur CTE P[D) , sauf que la valeur de la pression P est remplacée par la valeur P0. Dans ce cas, la valeur SJ D) est calculée au moyen de la formule suivante :
ST PjD) ')
Figure imgf000016_0002
où CP e°P2(D') est une valeur d'un coefficient de référence CP e 2 , qui peut être calculé à partir du coefficient CP p 2.
[0084] La valeur STE(D) du taux de survie peut ainsi être calculée de manière analogue aux opérations de l'étape 124, mais en substituant la valeur P0 à la valeur Pi de pression et en définissant une dose équivalente D" de façon similaire à la dose équivalente D' mais par rapport à la valeur P0 de pression.
[0085] En effet, la valeur S E[D) peut s'écrire de la façon suivante :
S¾(D)=S¾(D)xC¾P°(D) = S¾(D)xCeyP D") .
[0086] En outre, la valeur SP E{D) peut s'écrire de la façon suivante :
S^E(D)=S¾(D)xC¾P(D) = S¾(D)xCr¾P D') . (?» Ρ >[Ό')
[0087] On en déduit donc l'expression S^E(D)=S °E(D)X p ref et, de là, l'expression de la valeur CP e 2(D ') comme suit : Cref ^D ' 
Figure imgf000017_0001

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé d'estimation automatique d'une valeur S£E ( D) d'un taux de survie de cellules biologiques irradiées par une dose D d'un premier rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ces cellules présentant une pression partielle P d'oxygène, caractérisé en ce que ce procédé comporte :
-l'acquisition (108) d'un taux de survie S^E des cellules biologiques lorsqu'elles sont irradiées par une dose D du premier rayonnement ionisant et qu'elles présentent une pression partielle Pi d'oxygène, chaque valeur S^E ( D) de ce taux de survie S^E étant fonction de la valeur de la dose D ;
-l'acquisition (108) d'un coefficient de correction CP e 2 , ce coefficient étant une fonction de la valeur de la dose D, chaque valeur
Figure imgf000018_0001
pour une valeur particulière de la dose D exprimant la dépendance du taux de survie des cellules à la pression partielle d'oxygène dans les cellules, lorsque ces cellules sont irradiées par cette dose D d'un second rayonnement ionisant, ce second rayonnement ionisant comportant des particules d'un type différent du premier rayonnement ionisant, chaque valeur Cr P 2 [ D) permettant de convertir :
• une valeur SP^ [ D) d'un taux de survie S^F des cellules biologiques, irradiées par la dose D du second rayonnement ionisant, lorsqu'elles présentent une pression partielle Pi ;
• en une valeur S^ ( D) d'un taux de survie SR P2 F de ces mêmes cellules biologiques, irradiées par la même dose D du second rayonnement ionisant lorsqu'elles présentent une pression partielle d'oxygène P2, distincte de la pression partielle Pi ;
-la détermination (150) d'une quantité Qi représentative d'une quantité d'une espèce chimique donnée R, produite par radiolyse du milieu intracellulaire des cellules biologiques sous l'effet de la dose D du premier rayonnement ionisant, lorsque ces cellules présentent la pression partielle P d'oxygène ;
-la détermination (152) d'une dose D' du second rayonnement ionisant qu'il faudrait appliquer sur les mêmes cellules biologiques pour obtenir, par radiolyse dudit milieu cellulaire, la même quantité Qi représentative de la quantité de l'espèce chimique R, lorsque ces cellules présentent la pression partielle P2 d'oxygène ;
-le calcul (154) d'une valeur CP e 2 ( D' ) du coefficient de correction CP e 2 pour la dose D' ;
-le calcul (156) de la valeur S£E ( D) pour la dose D, selon la relation :
ST.E ( D ) = < P2 ( D ' ) X ST.E ( D ) ■
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel l'espèce chimique R est un radical libre produit par une ou une suite de réactions chimiques dont un réactif est une molécule d'oxygène et un autre réactif est un électron aqueux e~ q ou un radical hydrogène H', cet électron aqueux e~ q ou ce radical hydrogène H' étant un produit de la radiolyse du milieu intracellulaire des cellules par la dose D du premier rayonnement.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'élément R est compris dans le groupe composé de l'anion superoxyde 02 ", du radical hydroperoxyde HO2 ' et des radicaux GO2 ' et GSO2 ' issus, respectivement, de réactions de l'oxygène avec des radicaux G' et GS', ces radicaux G' et GS' étant issus eux-mêmes des réactions du glutathion GSH avec l'électron aqueux ou avec le radical hydrogène.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le est défini, pour toute dose D, par la formule :
Figure imgf000019_0001
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le second rayonnement présente un transfert d'énergie linéique inférieur ou égal à 1 keV/μηη sur la majorité de la longueur de sa trajectoire dans le milieu contenant les cellules biologiques.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le premier rayonnement présente un transfert d'énergie linéique supérieur ou égal à I OkeV/μηη au niveau des cellules.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les particules de type T sont des hadrons.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel les particules de type T sont des ions carbone 12C6+.
9. Procédé de calcul automatique d'une valeur d'une dose D d'irradiation de cellules biologiques avec un rayonnement ionisant, pour que ces cellules présentent, après irradiation, une valeur S prédéfinie d'un taux de survie, ce procédé comportant : a] l'acquisition (120) de la valeur S prédéfinie et d'une cartographie des valeurs de la pression partielle P d'oxygène des cellules biologiques à irradier ; b] le calcul (122) de paramètres du rayonnement ionisant nécessaires pour que les cellules biologiques, une fois irradiées avec ce rayonnement ionisant, présentent la valeur S prédéfinie de taux de survie, ce rayonnement ionisant comprenant, au niveau des cellules biologiques , des particules de type T et d'énergie E, ce calcul comprenant notamment la détermination de la valeur de la dose D de ce rayonnement à appliquer sur les cellules biologiques ;
c] l'estimation (124) d'une valeur S£E ( D) d'un taux de survie s£E des cellules biologiques irradiées par la dose D du rayonnement ionisant déterminée lors de l'étape b] avant application de cette dose D du rayonnement sur les cellules biologiques :
d] la comparaison (130) de la valeur S£E ( D) estimée lors de l'étape c] avec la valeur S prédéfinie, puis,
• la fourniture (132) de la valeur de la dose D calculée lors de l'étape b] si la valeur estimée S£E ( D) correspond à la valeur S prédéfinie, et,
· dans le cas contraire, la réitération de l'étape b] pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D ;
caractérisé en ce que la valeur S£E ( D) du taux de survie s£E est estimée selon un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes.
10. Support d'enregistrement d'informations (16), caractérisé en ce qu'il comprend des instructions pour l'exécution d'un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes lorsque ces instructions sont exécutées par un calculateur électronique.
11 . Calculateur électronique (12) pour la mise en œuvre d'un procédé d'estimation conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ce calculateur étant programmé pour :
-acquérir d'un taux de survie s£E des cellules biologiques lorsqu'elles sont irradiées par une dose D du premier rayonnement ionisant et qu'elles présentent une pression partielle Pi d'oxygène, chaque valeur ST E ( D) de ce taux de survie SRE étant fonction de la valeur de la dose D ;
-acquérir ne fonction de la valeur de pour une valeur
Figure imgf000020_0001
particulière de la dose D exprimant la dépendance du taux de survie des cellules à la pression partielle d'oxygène dans les cellules, lorsque ces cellules sont irradiées par cette dose D d'un second rayonnement ionisant, ce second rayonnement ionisant comportant des particules d'un type différent du premier rayonnement ionisant, chaque valeur Cr P 2[D) permettant de convertir :
• une valeur S^f(D) d'un taux de survie S^f des cellules biologiques, irradiées par la dose D du second rayonnement ionisant, lorsqu'elles présentent une pression partielle Pi ;
• en une valeur S^ (D) d'un taux de survie S^f de ces mêmes cellules biologiques, irradiées par la même dose D du second rayonnement ionisant lorsqu'elles présentent une pression partielle d'oxygène P2, distincte de la pression partielle Pi ;
-déterminer une quantité Qi représentative d'une quantité d'une espèce chimique donnée R, produite par radiolyse du milieu intracellulaire des cellules biologiques sous l'effet de la dose D du premier rayonnement ionisant, lorsque ces cellules présentent la pression partielle P d'oxygène ;
-déterminer une dose D' du second rayonnement ionisant qu'il faudrait appliquer sur les mêmes cellules biologiques pour obtenir, par radiolyse dudit milieu intracellulaire, la même quantité Qi représentative de la quantité de l'espèce chimique R, lorsque ces cellules présentent la pression partielle P2 d'oxygène ;
-calculer une valeur CP e 2(D') du coefficient de correction Cr P 2 pour la dose D' ;
-calculer la valeur S£E (D) pour la dose D, selon la relation :
Figure imgf000021_0001
i ) .
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