WO2013087575A1 - (11β,17β)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur behandlung von morbus charcot marie toot - Google Patents

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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the invention relates to the treatment of Charcot Marie Tooth's disease with the progesterone receptor antagonist (1 1 ⁇ , 17 ⁇ ) -17-hydroxy-1 1 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -17- (pentafluoroethyl) estra-4,9-diene 3-one and its pharmaceutically acceptable salts.
  • progesterone receptor antagonist ie an active substance that inhibits the action of progesterone on its receptor.
  • (1 1 ß, 17ß) -17-hydroxy-1 1 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -17- (pentafluoroethyl) estra-4,9-diene-3- ⁇ can also for the treatment and / or prophylaxis of PR positive tumors (the breast, the ovary, the endoemtrium, the cervix, the Prostate, from leiomyosarcomas, gliomas, meningiomas or desmoid tumors). It is also suitable for the treatment of neurofibromas and neuromuscular diseases such as, for example, Charcot-Marie-Tooth's disease.
  • the present application relates to the treatment of Charcot-Marie-Tooth's disease (see: Patzkö et al: Update on Charcot-Marie-Tooth Disease, Curr Neural Neurosci Rep (201 1) 1 1: 78-88 and Rareyson et al : Diagnosis, Natural History, and Management of Charcot-Marie-Tooth Disease, Lancet Neural 2009; 8: 654-67).
  • CMT Charcot-Marie-Tooth disease
  • CMT also called hereditary motor-sensory neuropathy type I or neural muscular atrophy
  • This either damages the nerve cell process (axon) or the insulating myelin layer, thereby hindering the transmission of nerve impulses in peripheral nerves, so that the commands of the brain can not properly reach the muscles.
  • the denervation results in the breakdown of the affected muscles.
  • CMT type 1 and 1A (CMT1 / 1A) are the most common forms of the genetically heterogeneous group of CMT disorders. In most cases, CMT1A duplicates a specific region of chromosome 17p12, which contains the gene PMP22.
  • the Schwann cells surrounding the axons express PMP22 as an important building block of the myelin sheath necessary for electrical isolation.
  • PMP22 determines the type and extent of neuropathy in this disease.
  • Neurons and Schwann cells also express progesterone.
  • progesterone has been shown to stimulate PMP22 expression. All forms and manifestations of CMT in which changes in PMP22 occur are considered as therapeutic options (eg, CMT1, CMT1A, CMT4 also called autosomal recessive CMT1).
  • the analysis serves to double the gene locus of PMM22 (for patient selection).
  • the reduced expression of PMP22 during treatment may serve as a biomarker.
  • progesterone receptor antagonists positively affect Marie Tooth in the animal model of Charcot's disease (Sereda et al .: Therapeutic administration of progesterone antagonist in a model of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT-1A), Nature Medicine 9, 1533-1537 (2003 )). It can now be shown that (1 1 ß, 17ß) -17-hydroxy-1 1 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -17- (pentafluoroethyl) estra-4,9-dien-3-one in the animal model a comparable effect, but avoided the disadvantages of onapristone.
  • Example 1 Treatment of PMP22 transgenic CMT rats with (11 ⁇ , 17 ⁇ ) -17-hydroxy-11 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -17- (pentafluoroethyl) estra-4,9-dien-3-one
  • Randomly selected male PMP22 transgenic CMT rats are labeled with (1 1 ⁇ , 17 ⁇ ) -17- hydroxy-1 1 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -17- (pentafluoroethyl) estra-4,9-dien-3-one (0.1 mg / kg, 1 mg / kg, 5 mg / kg or 10 mg / kg) or progesterone (20 mg / kg).
  • the steroids are suspended in sesame oil, adjusted to the increasing body weight and administered daily subcutaneously between P5 and P45.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Morbus Charcot Marie Tooth mit dem Progesteronrezeptorantagonisten (11β,17β)-17-hydroxy-11-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen.

Description

(11 ß,17ß)-17-hydroxy-11 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot
Marie Toot
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Morbus Charcot Marie Tooth mit dem Progesteronrezeptorantagonisten (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4- (methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen.
(1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9- dien-3-οη, seine Herstellung und Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Uterusfibroiden (Myomen, uterine Leiomyome), der Endometriose, schweren Menstruationsblutungen, Meningiomen, hormonabhängigen Mammakarzinomen und von mit der Menopause assoziierten Beschwerden oder zur Fertilitätskontrolle und Notfallkontrazeption ist aus WO 201 1009531 .
(1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9- dien-3-οη hat die Formel:
Figure imgf000002_0001
Dabei handelt es sich um einen selektiven Progesteronrezeptorantagonisten, also einen Wirkstoff, der die die Wirkung des Progesterons an seinem Rezeptor inhibiert.
(1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9- dien-3-οη kann darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prophylaxe von PR positiven Tumoren (der Brust, des Ovars, des Endoemtriums, der Zervix, der Prostata, von Leiomyosarcomen, Gliomen, Meningiomen oder Desmoid Tumoren) eingesetzt werden. Es ist weiterhin zur Behandlung von Neurofibromen und neuromuskulären Erkrankungen wie bspw. Morbus Charcot-Marie-Tooth geeignet. Außerdem sind in der Tiermedizin Anwendungen zur Geburtseinleitung, zur Behandlung von Pyometra, Hyperplasien der Brustdrüse insbesondere bei weiblichen Hunden und Katzen denkbar. Außerdem kommen alle Progesteron- abhängigen Neoplasien auch in der Tierheilkunde in Betracht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Behandlung von Morbus Charcot-Marie-Tooth (vergl. hierzu: Patzkö et al: Update on Charcot-Marie-Tooth Disease, Curr Neural Neurosci Rep (201 1 ) 1 1 :78-88 und Rareyson et al: Diagnosis, natural history, and management of Charcot-Marie-Tooth disease, Lancet Neural 2009; 8: 654-67).
Morbus Charcot-Marie-Tooth (CMT, auch hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ I oder neurale Muskelatrophie genannt) gehört zu den neuromuskulären Erkrankungen. Sie ist eine der häufigsten neurogenetische Erkrankungen. Dabei werden entweder der Nervenzellfortsatz (Axon) oder die isolierende Myelinschicht geschädigt und dadurch die Weiterleitung von Nervenimpulsen in peripheren Nerven behindert, so dass die Befehle des Gehirns die Muskeln nicht richtig erreichen können. Aus der Denervierung resultiert der Abbau der betroffenen Muskulatur. CMT Typ 1 und 1A (CMT1 / 1A) sind die häufigsten Formen der genetisch heterogenen Gruppe der CMT Erkrankungen. In den meisten Fällen liegt bei der CMT1A eine Verdoppelung einer bestimmten Region des Chromosomes 17p12 vor, die das Gen PMP22 enthält. Die Schwann- Zellen, die die Axons umgeben, exprimieren PMP22 als wichtigen Baustein der Myellinhülle, die für die elektrische Isolation notwendig ist. Verschiedenste Studien haben gezeigt, dass der Expressionslevel von PMP22 den Typ und das Ausmaß der Neuropathie in dieser Erkrankung bestimmt. Neurone und Schwann- Zellen exprimieren zudem Progesteron. In kultivierten Schwann'schen Zellen wurde gezeigt, dass Progesteron die PMP22 Expression stimuliert.. Alle Formen und Ausprägungen der CMT, bei denen Veränderungen von PMP22 auftreten, kommen als therapeutische Optionen in Betracht (u.a. CMT1 , CMT1A, CMT4 auch autosomal rezessive CMT1 genannt). Zudem dient die Analyse auf Verdopplung des Genlocus von PMM22 (zur Patienten-Selektion). Die verringerte Expression von PMP22 während der Behandlung kann als Biomarker dienen.
Patienten deren CMT-Erkrankung auf dieser Mutation beruht, profitieren besonders von einer Behandlung mit (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4- (methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on.
Es ist bekannt, dass Progesteronrezeptorantagonisten im Tiermodell Morbus Charcot Marie Tooth positiv beeinflussen (Sereda et a.: Therapeutic administration of progesterone antagonist in a model of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT-1A), Nature Medicine 9, 1533 - 1537 (2003)). Es kann nunmehr gezeigt werden, dass (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on im Tiermodell eine vergleichbare Wirkung zeigte, dabei aber die Nachteile von Onapriston vermied.
Zur Behandlung von Morbus Charcot-Marie-Tooth kann (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 - [4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on mit weiteren Wirkstoffen, insbesondere mit Ascorbinsäure kombiniert werden.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung ohne diese in irgend einer Weise zu begrenzen.
Beispiel 1 : Behandlung von PMP22-transgenen CMT-Ratten mit (11 ß,17ß)-17- hydroxy-11 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3- on
Zufällig ausgewählte männliche PMP22-transgene CMT-Ratten (vergl . Sereda et al : A transgenic rat model of Charcot-Marie-Tooth disease, Neuron 16, 1049-1060 (1996)) werden mit (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg oder 1 0 mg/kg) oder Progesteron (20 mg/kg) behandelt. Die Steroide werden dazu in Sesamöl auf suspendiert, an das steigende Körpergewicht angepasst und täglich subkutan zwischen P5 und P45 verabreicht. Die motorische Leistung der behandelten Tiere wird in einem standardisierten Stangentest überprüft. Ergänzend können weitere Untersuchungen (Progesteron-Radioimmunoassay; hüftnervhistologische und muskelpathologische Untersuchungen) durchgeführt werden. Eine genaue Beschreibung der Versuche findet sich bei Sereda et al (Therapeutic administration of progesterone antagonist in a model of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT-1 A), Nature Medicine 9, 1533 - 1537 (2003).

Claims

Patentansprüche
(1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot- Marie-Tooth.
(1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot- Marie-Tooth nach Anspruch 1 in Kombination mit Ascorbinsäure.
Verwendung von (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot- Marie-Tooth.
Verwendung von (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-(methylsulfonyl)phenyl]-17- (pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Charcot-Marie-Tooth.
Arzneimittel enthaltend (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4-
(methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on zur Behandlung von Morbus Charcot-Marie-Tooth.
Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend (1 1 ß,17ß)-17-hydroxy-1 1 -[4- (methylsulfonyl)phenyl]-17-(pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on und Ascorbinsäure.
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