WO2013037862A1 - Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire - Google Patents

Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire Download PDF

Info

Publication number
WO2013037862A1
WO2013037862A1 PCT/EP2012/067898 EP2012067898W WO2013037862A1 WO 2013037862 A1 WO2013037862 A1 WO 2013037862A1 EP 2012067898 W EP2012067898 W EP 2012067898W WO 2013037862 A1 WO2013037862 A1 WO 2013037862A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon
double bonds
pharmaceutical composition
fatty acyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/067898
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Lagarde
Evelyne Vericel
Madeleine Picq
Nathalie BERNOUD-HUBAC
Michel Guichardant
Original Assignee
Institut National Des Sciences Appliquees De Lyon
Universite Claude Bernard Lyon 1
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National Des Sciences Appliquees De Lyon, Universite Claude Bernard Lyon 1, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) filed Critical Institut National Des Sciences Appliquees De Lyon
Publication of WO2013037862A1 publication Critical patent/WO2013037862A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to the use of specific phosphatidylcholines as modulators of platelet activating factor activity, also called PAF. It also relates to a pharmaceutical composition or a medicament for preventing or treating diseases related to the activity of PAF.
  • Some compounds modulating the activity of PAF are known. However, these compounds may exhibit unsatisfactory activity, undesirable side effects, be expensive, difficult to obtain, to synthesize, have an unsatisfactory delivery, and / or have insufficient stability.
  • the object of the invention is therefore to obtain compounds that modulate the activity of PAF, or the use of such compounds, in order to solve all or part of the problems mentioned above or in the present description.
  • the application WO 94/12170 describes unsaturated fatty acid-based medicaments, and more specifically based on docosahexaenoic acid (also called DHA or 22: 6n-3). This document teaches that these compounds make it possible to bring an essential fatty acid to the brain with a particularly high efficiency. Moreover, it also discloses that these compounds exhibit antithromboxane A2 activity.
  • Compounds exhibiting anti-thromboxane activity are normally inactive against platelet aggregation agonists that do not occur via the arachidonic acid cascade (cascade that ends with the generation of thromboxane A 2 ).
  • PAF Platelet Activation Factor
  • AceDoPC polyacetyl-2-docosahexaenoyl-glycerophosphocholine
  • the invention relates to the use of a phosphatidylcholine of formula (I) below:
  • R 1 represents an acyl group, in particular acetyl
  • X represents O, S or NH
  • R 2 represents an unsaturated fatty acyl comprising at least two carbon-carbon double bonds
  • modulator in particular inhibitor, of PAF activity.
  • this use is carried out in vitro or ex vivo.
  • the subject of the invention is a phosphatidylcholine of Formula (I) for its use as a medicament for preventing and / or treating:
  • PAF-related illness and / or symptoms particularly related to "abnormal” PAF activity, particularly related to "strong” PAF activity, such as allergic asthma, thrombosis and / or inflammation, especially allergic inflammation.
  • the invention relates to a composition pharm ace uti q ue or a ed ed com m ent com com, or cons ista nt in phosphatidylcholine of Formula (I) for its use to prevent and / or or to treat PAF-related illness and / or symptoms, particularly related to abnormal PAF activity, particularly related to high PAF activity, for example in the case of allergic asthma, thrombosis and / or inflammation, especially allergic inflammation.
  • the phosphatidylcholine of Formula (I) is the active substance of the composition or the medicament.
  • the invention relates to a composition pharm ace uti q ue or un ed ed com m ent com com, or cons ista nt in u u phosphatidylcholine of Formula (I) for use in preventing and / or treating a disease in which PAF activity, particularly abnormal activity, and more particularly high PAF activity, contributes to the disease state and / or or the symptoms of the disease.
  • the present invention also relates to phosphatidylcholine of Formula (I) as an active substance.
  • the invention also relates to the use of the phosphatidylcholine of Formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition or a medicament, in particular as defined in the present description.
  • the subject of the invention is a method for treating and / or preventing PAF-related diseases and / or symptoms, in particular related to the PAF activity, in particular to an abnormal activity of the PAF.
  • PAF and more particularly related to a high activity of PAF, said method comprising the administration to a subject of an effective amount of phosphatidylcholine of Formula (I).
  • the subject of the invention is a method for treating and / or preventing diseases in which PAF activity, in particular abnormal activity of PAF, and more particularly a high activity of PAF, contributes pathology and / or symptom of the disease, said method comprising administering to a subject an effective amount of phosphatidylcholine of Formula (I).
  • Abnormal PAF activity means an activity that is significantly different from a reference sample and / or a median value. This significant difference can be 10%, in particular 20% or even 30%.
  • “Strong PAF activity” means higher activity than a reference sample or a threshold value. This activity can be higher by 10%, in particular by 20% or even 30%.
  • R 1 represents an acyl group. This group R 1 can comprise from 2 to 6 carbon atoms.
  • Ri is chosen from -COMe, -COEt, -COnPr, -COiPr, -COnBu, -COsBu and -COtBu.
  • R 2 represents unsaturated fatty acyl, in particular comprising at least two carbon-carbon double bonds. More particularly this group R 2 is chosen from:
  • conjugated dienes or trienes in particular chosen from:
  • the dienes EE, ZZ, ZE and EZ in particular ZZ
  • the EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE and ZZZ trienes in particular EZE and ZZZ
  • the polyunsaturated fatty acyls comprising 2, 3, 4, 5 or 6 carbon-carbon double bonds separated by a carbon atom, in particular the carbon-carbon double bonds are all Z, and more particularly the fatty acyl corresponds to an acid fat n-3 or n-6,
  • R 2 represents a fatty acyl triene EZE conjugated or corresponds to an acyl fatty n-3 or n-6, in particular chosen from DHA, also called docosahexaenoic acid, EPA, also called eicosapentaenoic acid, DPA, also called acid docosapentaenoic, ARA, also called arachidonic acid, LNA, also called alpha-linolenic acid, and LA, also called linoleic acid.
  • DHA also called docosahexaenoic acid
  • DPA also called eicosapentaenoic acid
  • ARA also called arachidonic acid
  • LNA also called alpha-linolenic acid
  • LA also called linoleic acid.
  • fatty acyl is meant an acyl corresponding to a fatty acid, that is to say a carboxylic acid having a linear aliphatic chain, unbranched, saturated or unsaturated.
  • the fatty acyl may comprise from 4 to 28 carbon atoms.
  • the fatty acyl may comprise from 12 to 28 carbon atoms, in particular from 16 to 26 carbon atoms, and most preferably from 18 to 24 carbon atoms.
  • polyunsaturated fatty acyl is meant a fatty acyl comprising at least 2 non-conjugated carbon-carbon double bonds, in particular at least 2 carbon-carbon double bonds separated by a carbon atom, and more particularly in which all the double bonds are separated by a carbon atom.
  • the polyunsaturated fatty acyl comprises at least 3 carbon-carbon double bonds.
  • polyunsaturated fatty acyl all Z is meant a fatty acyl comprising carbon-carbon double bonds all having a Z configuration, in particular these double bonds are separated by a carbon atom.
  • iene fatty acyl or conjugated triene is meant a fatty acyl comprising:
  • the double bonds have an EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE or ZZZ configuration, in particular EZE, and
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, H or an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms.
  • Derivatives means compounds which may be substituted, in particular by at least one substituent chosen from halogens, alkyl groups, in particular C 1 -C 10 alkyl, aryl groups, in particular C 6 -C 10 alkyl groups, alkyl ethers, aryl ethers, alkylamines, arylamines, alkylthioethers, arylthioethers, alkyl esters, aryl esters, alkylamides and arylamides.
  • substituents alkyl groups, in particular C 1 -C 10 alkyl, aryl groups, in particular C 6 -C 10 alkyl groups, alkyl ethers, aryl ethers, alkylamines, arylamines, alkylthioethers, arylthioethers, alkyl esters, aryl esters, alkylamides and arylamides.
  • metabolite is meant a compound derived from the unsaturated fatty acid metabolism corresponding to unsaturated fatty acyl as described in Formula (I), or a derivative thereof, in the body of an animal or animal. a human.
  • the unsaturated fatty acyl comprises at least two, in particular at least three, carbon-carbon double bonds which can be conjugated, in particular the fatty acyl comprises three carbon-carbon double bonds having an EZE configuration. .
  • the unsaturated fatty acid comprises at least two, in particular at least three, carbon-carbon double bonds which are separated by a carbon atom, more particularly the acyl comprises 2 carbon-carbon double bonds. separated by a carbon atom.
  • unsaturated fatty acyl corresponds to an n-3 or n-6 fatty acid.
  • the fatty acyl is chosen from the acyls corresponding to DHA, EPA, DPA, ARA, LNA or LA.
  • Especially the compound of Formula (I) is AceDoPC or 1-acetyl-2-docosahexaenoyl-glycerophosphocholine.
  • composition or the medicament may further comprise an antioxidant, in particular Vitamin E.
  • the pharmaceutical composition or the medicament may further comprise a lipid-lowering compound or a lipase inhibitor, in particular tetrahydrolipstatin.
  • composition or the drug may comprise, in addition to the compound of formula (I), and optionally another active ingredient, at least one excipient and / or a pharmaceutically acceptable carrier, in particular water.
  • the composition or the medicament comprises one or more compounds making it possible to obtain the formulation in the desired form, for example of capsule, granule, tablet, gel, suppository, solution, suspension, emulsion. , of cream ...
  • the compound of formula (I) may be used at a daily dose of 0.1 to 15 mmol per subject, in particular in the case of a human being, and more particularly from 0.2 to 10 mmol, or even about 0 5 mmol.
  • composition, drug or method may involve oral or parenteral administration, particularly intravenous or infusion.
  • the compound, composition, drug or method may not be used for its platelet anti-aggregation activity, and in particular is not intended to be used for its effect against cardiovascular diseases, including atherosclerosis and against deficiencies or deficiencies in essential fatty acids, especially in the brain.
  • Plasma-isolated human platelets placed in the presence of Platelet Activating Factor (PAF) at a final concentration of 100 nM to induce platelet aggregation.
  • PAF Platelet Activating Factor
  • acetyl docosahéxanoyl phosphatydylcholine (AceDoPC) was preincubated for 1 minute, and the following results were measured:
  • AceDoPC has an IC 50 of about 10 ⁇ and therefore a significant modulation effect, in this case a strong inhibition, of PAF activity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique ou un médicament pour son utilisation pour prévenir ou traiter une maladie liée au PAF comprenant une phosphatidylcholine de Formule (I) Ainsi que l'utilisation d'un tel composé en tant que médicament ou en tant que modulateur de l'activité du PAF.

Description

Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire
La présente invention concerne l'utilisation de phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire, ou « platelet activating factor », encore appelé PAF. Elle concerne également une composition pharmaceutique ou un médicament pour prévenir ou traiter des maladies liées à l'activité du PAF.
Quelques composés modulant l'activité du PAF sont connus. Cependant, ces composés peuvent présenter une activité insatisfaisante, des effets secondaires indésirables, être onéreux, difficile à obtenir, à synthétiser, présenter une délivrance insatisfaisante, et/ou présenter une stabilité insuffisante.
L'invention a donc pour but d'obtenir des composés modulant l'activité du PAF, ou l'utilisation de tels composés, afin de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus ou dans la présente description.
La demande WO 94/12170 décrit des médicaments à base d'acides gras insaturés, et plus précisément à base d'acide docosahexaénoïque (encore appelé DHA ou 22:6n-3). Ce document enseigne que ces composés permettent d'amener un acide gras essentiel au cerveau avec une efficacité particulièrement élevée. Par ailleurs, il décrit également que ces composés présentent une activité anti- thromboxane A2.
Les composés présentant une activité anti-thromboxane sont normalement inactifs vis-à-vis des agonistes de l'agrégation plaquettaire qui n'interviennent pas via la cascade de l'acide arachidonique (cascade qui se termine par la génération de thromboxane A2).
Cette activité anti-thromboxane est bien différente de celle du Facteur d'Activation Plaquettaire (PAF), généré lors d'états inflammatoires, qui conduit à l'agrégation plaquettaire de manière indépendante de la génération de thromboxane A2.
C'est donc de manière surprenante que les inventeurs ont découvert que des p h o s p h a t i d y l c h o l i n e s d e l a f a m i l l e d e l a 1 -acétyl-2-docosahexaénoyl- glycérophosphocholine (AceDoPC) peuvent moduler, et en particulier inhiber, l'activité du PAF.
Selon un premier aspect, l 'i nvention a pour objet l'utilisation d'une phosphatidylcholine de Formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
Formule (I)
dans laquelle :
- Ri représente un groupe acyle, en particulier acétyle,
- X représente O, S ou NH, et
- R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone,
ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères,
en tant que modulateur, en particulier inhibiteur, de l'activité du PAF.
Tout particulièrement cette utilisation est effectuée in vitro ou ex vivo.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une phosphatidylcholine de Formule (I) pour son utilisation en tant que médicament pour prévenir et/ou traiter :
- une maladie dans laquelle l'activité du PAF, et en particulier une forte activité du PAF, contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie, et/ou
- une maladie et/ou des symptômes liés au PAF, en particulier lié à une activité « anormale » du PAF, tout particulièrement lié à une « forte » activité du PAF, comme par exemple l'asthme allergique, la thrombose et/ou l'inflammation, en particulier l'inflammation allergique.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharm ace uti q ue ou u n m éd i cam ent com prenant, ou cons ista nt en , u ne phosphatidylcholine de Formule (I) pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie et/ou des symptômes liés au PAF, en particulier liés à une activité anormale du PAF, tout particulièrement liés à une forte activité du PAF, par exemple dans le cas de l'asthme allergique, la thrombose et /ou l'inflammation, en particulier l'inflammation allergique.
En particulier, la phosphatidylcholine de Formule (I) est la substance active de la composition ou du médicament.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharm ace uti q ue ou u n m éd i cam ent com prenant, ou cons ista nt en , u ne phosphatidylcholine de Formule (I) pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie dans laquelle l'activité du PAF, en particulier à une activité anormale, et plus particulièrement à une forte activité du PAF, contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie.
E n p a rti cul i e r , l a co m p o s i t i o n o u l e m é d i ca m e n t co m p re n d l a phosphatidylcholine de Formule (I) en tant que substance active.
L'invention concerne également l'utilisation de la phosphatidylcholine de Formule (I ) pour la préparation d'une composition pharmaceutiq ue ou d'un médicament, en particulier tels que définis dans la présente description.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une méthode de traitement et/ou de prévention de maladies et/ou de symptômes liés au PAF, notamment liés à l'activité du PAF, en particulier à une activité anormale du PAF, et plus particulièrement liés à une forte activité du PAF, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet d'une quantité efficace de phosphatidylcholine de Formule (I).
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une méthode de traitement et/ou de prévention de maladies dans lesquelles l'activité du PAF, en particulier une activité anormal du PAF, et plus particulièrement une forte activité du PAF, contribue à la pathologie et/ou au symptôme de la maladie, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet d'une quantité efficace de phosphatidylcholine de Formule (I).
Par « activité anormale du PAF », on peut entendre une activité présentant une différence significative avec un échantillon de référence et/ou une valeur médiane. Cette différence significative peut être de 10%, en particulier de 20%, voire de 30%.
Par « forte activité du PAF », on peut entendre une activité plus élevée qu'un échantillon de référence ou qu'une valeur seuil. Cette activité peut être plus élevée de 10%, en particulier de 20%, voire de 30%.
Dans la Formule ( I ), Ri représente un groupe acyle. Ce groupe Ri peut comprendre de 2 à 6 atomes de carbone. En particulier Ri est choisi parmi -COMe, - COEt, -COnPr, -COiPr, -COnBu, -COsBu et -COtBu.
Dans la Formule (I ), R2 représente un acyle gras insaturé, en particulier comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone. Plus particulièrement ce groupe R2 est choisi parmi :
- les diènes ou triènes conjugués, notamment choisi parmi :
- les diènes EE, ZZ, ZE et EZ, en particulier ZZ, et - les triènes EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE et ZZZ, en particulier EZE et ZZZ,
- les acyles gras polyinsaturatés comprenant 2, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, en particulier les doubles liaisons carbone-carbone sont toutes Z, et plus particulièrement l'acyle gras correspond à un acide gras n-3 ou n-6,
- leurs dérivés, et
- leurs métabolites.
En particulier, R2 représente un acyle gras triène EZE conjugué ou correspond à un acyle gras n-3 ou n-6, en particulier choisi parmi le DHA, aussi appelé acide docosahexaénoique, EPA, aussi appelé acide eicosapentaénoique, DPA, aussi appelé acide docosapentaénoique, ARA, aussi appelé acide arachidonique, LNA, aussi appelé acide alpha-linolénique, et LA, aussi appelé acide linoléique.
Par "acyle gras", on entend un acyle correspondant à un acide gras, c'est à dire à un acide carboxylique ayant une chaîne aliphatique linéaire, non-ramifiée, saturée ou insaturée. L'acyle gras peut comprendre de 4 à 28 atomes de carbone.
Dans la présente invention, l'acyle gras peut comprendre de 12 à 28 atomes de carbone, en particulier de 16 à 26 atomes de carbone, et tout particulièrement de 18 à 24 atomes de carbone.
Par "acyle gras polyinsaturé", on entend un acyle gras comprenant au moins 2 doubles liaisons carbone-carbone non conjuguées, en particulier au moins 2 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, et plus particulièrement dans lequel toutes les doubles liaisons sont séparées par un atome de carbone. Tout particulièrement, l'acyle gras polyinsaturé comprend au moins 3 doubles liaisons carbone-carbone.
Par "acyle gras polyinsaturé tout Z", on entend un acyle gras comprenant des doubles liaisons carbone-carbone ayant toutes une configuration Z, en particulier ces doubles liaisons sont séparées par un atome de carbone.
Par "acyle gras diène ou triène conjugué ", on entend un acyle gras comprenant :
- 2 doubles liaisons carbone-carbone conjuguées qui ont une configuration EE, EZ, ZE ou ZZ ou
- 3 doubles liaisons carbone-carbone conjuguées qui ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ. En particulier, l'acyle gras comprend la structure -CH(OR5)-CH=CH-CH=CH- CH=CH-CH(OR6)-, dans laquelle :
- les doubles liaisons ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ, en particulier EZE, et
- R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Par "dérivés", on entend des composés qui peuvent être substitués, en particulier par au moins un substituant choisi parmi les halogènes, les groupes alkyles, en particulier en C1 -C10, aryles, en particulier en C6-C10, les alkyléthers, les aryléthers, les alkylamines, les arylamines, les alkylthioéthers, les arylthioéthers, les alkylesters, les arylesters, les alkylamides et les arylamides.
Par "métabolite", on entend un composé provenant du métabolisme de l'acide gras insaturé correspondant à un acyle gras insaturé tel que décrit dans la Formule (I), ou un de ses dérivé, dans le corps d'un animal ou d'un être humain.
Selon un mode de réalisation particulier, l'acyle gras insaturé comprend au moins deux, en particulier au moins trois, doubles liaisons carbone-carbone qui peuvent être conjuguées, tout particulièrement l'acyle gras comprend 3 doubles liaisons carbone-carbone ayant une configuration EZE.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'acide gras insaturé comprend au moins deux, en particulier au moins trois, doubles liaisons carbone-carbone qui sont séparées par un atome de carbone, tout particulièrement l'acyle comprend 2 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone. En particulier l'acyle gras insaturé correspond à un acide gras n-3 ou n-6.
Tout particulièrement, l'acyle gras est choisi parmi les acyles correspondant au DHA, EPA, DPA, ARA, LNA ou LA.
Tout particulièrement le composé de Formule (I) est l'AceDoPC ou1 -acétyl-2- docosahexaénoyl-glycérophosphocholine.
La composition ou le médicament peut en outre comprendre un anti-oxydant, en particulier de la Vitamine E.
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique ou le médicament peut en outre comprendre un compose hypolipémiant ou un inhibiteur de lipase, en particulier de la tétrahydrolipstatine.
La composition ou le médicament peut comprendre outre le composé de Formule (I), et éventuellement un autre principe actif, au moins un excipient et/ou un support pharmaceutiquement acceptable, en particulier de l'eau. En particulier, la composition ou le médicament comprend un ou des composés permettant d'obtenir la formulation sous la forme souhaitée, par exemple de gélule, de granule, de comprimé, de gel, de suppositoire, de solution, de suspension, d'émulsion, de crème ...
Le composé de Formule (I) peut être utilisé à une dose journalière de 0,1 à 15 mmol par sujet, en particulier dans le cas d'un être humain, et plus particulièrement de 0,2 à 10 mmol, voire à environ 0,5 mmol.
La composition, le médicament ou la méthode peut impliquer une administration orale ou parentérale, en particulier par intraveineuse ou perfusion.
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque la composition, le médicament où la méthode implique un composé de type phosphatidylcholine comprenant de l'acide docosahexaénoique en position sn-2, et notamment de Formule (I) dans lequel F½ correspond à du DHA, alors le composé, la composition, le médicament ou la méthode peut ne pas être utilisé pour son activité anti-agrégation plaquettaire, et en particulier n'est pas destinée à être utilisé pour son effet contre les maladies cardio-vasculaires, y compris l'athérosclérose et contre les insuffisances ou déficiences en acides gras essentiels, en particulier dans le cerveau.
Bien entendu, les différentes caractéristiques de l'invention présentées dans la présente description peuvent être combinées entre elles.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention et en aucun cas à limiter celle-ci. EXEMPLE
Afin de démontrer l'effet d'un composé selon l'invention sur l'activité du PAF, l'exemple suivant a été réalisé.
Des plaquettes humaines isolées de leur plasma mises en présence de Facteur d'Activation Plaquettaire (PAF) à une concentration finale de 100 nM afin d'induire une agrégation plaquettaire.
Dans les cas ci-après de l'acétyl docosahéxanoyl phosphatydylcholine (AceDoPC) a été pré-incubé pendant 1 minute, et les résultats suivants ont été mesurés :
AceDoPC 1 μΜ inhibition 15.5 % (n=3)
AceDoPC 10 μΜ inhibition 51.2 % (n=4) AceDoPC 50 μ M inhibition 74.2 % (n=1 )
AceDoPC 100 μΜ inhibition 100 % (n=1 )
Ces résultats montrent que l'AceDoPC présente un IC50 d'environ 10 μΜ et donc un effet de modulation important, en l'occurrence une forte inhibition, de l'activité du PAF.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant une phosphatidylcholine de Formule (I) :
Figure imgf000009_0001
Formule (I) dans laquelle :
- Ri représente un groupe acyle, en particulier acétyle,
- X représente O, S ou N H, et
- R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères, dans une utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie et/ou des symptômes liés au PAF.
2. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant une phosphatidylcholine de Formule (I) :
Figure imgf000009_0002
Formule (I) dans laquelle :
- Ri représente un groupe acyle, en particulier acétyle, - X représente O, S ou N H, et
- R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères, dans son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie dans laquelle l'activité du PAF contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie.
Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri comprend de 2 à 6 atomes de carbone, et en particulier est choisi parmi -COMe, -COEt, -COnPr, -COiPr, -COnBu, -COsBu et -COtBu.
Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras insaturé, en particulier comprenant au moins deux doubles liaisons carbone- carbone, tout particulièrement choisi parmi :
- les diènes ou triènes conjugués,
- les acyles gras polyinsaturatés comprenant 2, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone,
- leurs dérivés et,
- leurs métabolites.
Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 représente un radical acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone choisies parmi:
- les diènes conjugués EE, ZZ, ZE et EZ, en particulier ZZ, et
- les triènes conjugués EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE et ZZZ, en particulier EZE et ZZZ.
Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras comprenant la structure -CH(OR5)-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH(OR6)-, dans laquelle : - les doubles liaisons ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ, en particulier EZE et,
- R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.
7. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras polyinsaturé comprenant 2, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone et dans lequel les doubles liaisons carbone- carbone sont toutes Z.
8. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras choisi parmi les acyles correspondant à DHA, EPA, DPA, ARA, LNA ou LA.
9. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'il est utilisé pour prévenir et/ou traiter une maladie choisie parmi l'asthme allergique, la thrombose et /ou l'inflammation, en particulier l'inflammation allergique.
10. Utilisation d'une phosphatidylcholine de Formule (I) :
Figure imgf000011_0001
Formule (I) dans laquelle :
- Ri représente un groupe acyle, en particulier acétyle,
- X représente O, S ou N H, et
- R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone, ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères,
en tant que modulateur, en particulier inhibiteur, de l'activité du PAF, notamment in vitro ou ex vivo.
PCT/EP2012/067898 2011-09-13 2012-09-13 Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire WO2013037862A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1158149 2011-09-13
FR1158149A FR2979825B1 (fr) 2011-09-13 2011-09-13 Phosphatidylcholines specifiques en tant que modulateurs de l'activite du facteur d'activation plaquettaire

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013037862A1 true WO2013037862A1 (fr) 2013-03-21

Family

ID=46829788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2012/067898 WO2013037862A1 (fr) 2011-09-13 2012-09-13 Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2979825B1 (fr)
WO (1) WO2013037862A1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018162617A1 (fr) 2017-03-08 2018-09-13 Lipther AceFaPC POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES ACÉTYLCHOLINE DÉPENDANTES
WO2019208392A1 (fr) 2018-04-27 2019-10-31 株式会社レオロジー機能食品研究所 Nouveau dérivé de plasmalogène

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012170A2 (fr) 1992-11-24 1994-06-09 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Medicaments a base d'acides gras polyinsatures, notamment d'acides docosahexaenoique comme antiagregants plaquettaires et contre des carences cerebrales en acides gras essentiels.
WO2008068413A2 (fr) * 2006-11-14 2008-06-12 INSTITUT NATIONAL DES SCIENCES APPLIQUEES DE LYON (INSA de Lyon) Procede de preparation d'acetyl, docosahexaenoyl-glycérophosphocholine, et son utilisation pour l'apport d'acides gras polyinsatures

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012170A2 (fr) 1992-11-24 1994-06-09 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Medicaments a base d'acides gras polyinsatures, notamment d'acides docosahexaenoique comme antiagregants plaquettaires et contre des carences cerebrales en acides gras essentiels.
WO2008068413A2 (fr) * 2006-11-14 2008-06-12 INSTITUT NATIONAL DES SCIENCES APPLIQUEES DE LYON (INSA de Lyon) Procede de preparation d'acetyl, docosahexaenoyl-glycérophosphocholine, et son utilisation pour l'apport d'acides gras polyinsatures

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN ET AL.: "Poxytrins, a class of oxygenated products from polyunsaturated fatty acids potently inhibit blood platelet aggregation", FASEB JOURNAL, vol. 25, January 2011 (2011-01-01), pages 382 - 388, XP002674791 *
HAYASHI ET AL: "Platelet-Activating Factor Antagonist, SM-12502, Attenuates Experimental Glomerular Thrombosis in Rats", NEPHRON, vol. 87, no. 3, 2001, XP002674790, Retrieved from the Internet <URL:http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Doi=45926> [retrieved on 20120426] *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018162617A1 (fr) 2017-03-08 2018-09-13 Lipther AceFaPC POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES ACÉTYLCHOLINE DÉPENDANTES
WO2019208392A1 (fr) 2018-04-27 2019-10-31 株式会社レオロジー機能食品研究所 Nouveau dérivé de plasmalogène
KR20210005190A (ko) 2018-04-27 2021-01-13 가부시키가이샤 레오로지 키노쇼쿠힝겐큐죠 신규 플라스말로젠 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
FR2979825A1 (fr) 2013-03-15
FR2979825B1 (fr) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200352891A1 (en) Use of Derivatives of Polyunsaturated Fatty Acids as Medicaments
US20220347147A1 (en) Compositions comprising 15-ohepa and methods of using the same
Tuo et al. A high omega-3 fatty acid diet reduces retinal lesions in a murine model of macular degeneration
Gao et al. Long-term dietary alpha-linolenic acid supplement alleviates cognitive impairment correlate with activating hippocampal CREB signaling in natural aging rats
EP3116313B1 (fr) Traitement de la neuropathie optique et réduction du stress oxydatif induit par les stéroïdes avec des substances polyinsaturées stabilisées
FR3061658A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif une combinaison de d-limoneme, de lupeol et du cinnamaldehyde et/ou du methylhydroxychalcone polymere et/ou du beta-sitosterol et/ou de
JP2014505732A (ja) 心血管疾患において用いるための、スタチンおよびω３脂肪酸（ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡ）
Narasimha Das Lipoxins, resolvins, protectins, maresins and nitrolipids, and their clinical implications with specific reference to cancer: part I
EP3592360A1 (fr) AceFaPC POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES ACÉTYLCHOLINE DÉPENDANTES
US20180008567A1 (en) Compositions comprising 15-hepe and methods of using the same
WO2013037862A1 (fr) Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l&#39;activité du facteur d&#39;activation plaquettaire
EP2952209B1 (fr) Formulations homogènes comprenant des acides gras polyinsaturés omega-3 (n-3 PUFA) et de resvératrol pour administration orale
Black Omega-3 fatty acids and non-melanoma skin cancer
JP2014141427A (ja) メラノーマ細胞増殖抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12756754

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12756754

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1