WO2013019079A2 - 5-하이드록시인돌 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 - Google Patents

5-하이드록시인돌 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 Download PDF

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이연주
이희승
노현수
신희재
이종석
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한국해양과학기술원
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a novel 5-hydroxyindole compound or sponge animal scalaris pongia extract as an active ingredient.
  • cancer is one of the incurable diseases that civilization has to solve, and huge capital is invested in the development to cure it all over the world.In Korea, it is the number 1 disease among the causes of mortality. More than 6 people are diagnosed, and about 60,000 or more are dead. Carcinogens that cause cancer are smoking, ultraviolet rays, chemicals, foods, and other environmental factors. However, the causes of various cancers are difficult to develop the therapeutic agents, and the effects of the therapeutic agents also vary depending on the site of occurrence. Currently, the materials used as therapeutic agents have considerable toxicity, and do not selectively remove only cancer cells. Therefore, there is an urgent need for the development of low-toxic and effective anti-cancer agents to prevent the development of cancer as well as its treatment after the occurrence of cancer.
  • Cancer is characterized by uncontrolled cell growth, which results in the formation of cell masses called tumors that infiltrate surrounding tissues and, in severe cases, metastasize to other organs in the body. Academia is also called neoplasia. Cancer is an intractable chronic disease that, even if treated with surgery, radiation, and chemotherapy, in many cases does not heal fundamentally, suffers the patient, and ultimately leads to death. There are many factors that cause cancer, but they can be divided into internal and external factors. The mechanism by which normal cells undergo transformation into cancer cells has not been precisely identified, but at least 80-90% is known to be influenced by external factors such as environmental factors. Internal factors include genetic factors, immunological factors, and external factors include chemicals, radiation, and viruses. Genes involved in the development of cancer include oncogenes and tumor suppressor genes, which occur when the balance between them is broken down by the internal or external tolerances described above.
  • cancer cells have many similar properties to normal cells, it is not easy to remove cancer cells without damaging normal cells. However, cancer cells have some characteristics that distinguish them from several normal cells. First, cancer cells are not regulated in cell proliferation. Second, they are relatively lacking in differentiation. Third, they penetrate and spread to surrounding tissues. . Normal cells proliferate by receiving signals from growth factors as needed, whereas cancer cells have low dependence on growth factors and have no contact inhibition, which inhibits growth by contact with surrounding cells. Secrete angiogenic factor to promote metastasis. In addition, cancer cells are not differentiated, do not cause apoptosis or programmed cell death, and have genetically unstable characteristics. Genetic instability of cancer cells is very important in cancer progression and is known to induce resistance to chemotherapeutic agents (Folksman et al., Science, 235, pp. 442-447, 1987).
  • the present inventors completed the present invention by confirming that the novel 5-hydroxyindole-based compound or spongy animal Scalarispongia sp. Extract has an effect of inhibiting cell growth against various cancer cell lines. It was.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating cancer diseases, including 5-hydroxyindole compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating cancer diseases, including Scalarispongia sp.
  • the present invention provides a hydroxyindole-based compound represented by the following formula (1) or formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of Formula 1 is characterized in that the monomer indole (indole) compound having a pyrimidine (monomer) form.
  • More preferred compound of Formula 1 may be (5- (5-hydroxyindolyl) pyrimidine (5- (5-hydroxyindolyl) pyrimidine).
  • the compound of Formula 3 is characterized in that the indole (indole) compound having a pyridine.
  • the more preferable compound of Formula 2 may be 3,5-bis (5-hydroxy indolic) pyridine (3,5-bis (5-hydroxyindolyl) pyridine).
  • indole-containing compounds have been reported to show cytotoxicity, antimicrobial activity, anti-inflammatory activity, or effects on the pathology of the nervous system.
  • bisindole type compounds often exhibit high activity. It is attracting attention as a lead in the development of new drugs.
  • indole compound containing pyridine pyridine
  • the compounds of Formulas 1 and 2 according to the present invention can also be used as an anticancer agent.
  • novel compounds of the present invention represented by Formula 1 or Formula 2 may be prepared as pharmaceutically acceptable salts according to methods conventional in the art.
  • salts are acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equal molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethylether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equal molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethylether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • Organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc. may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid may be used as the organic acid.
  • maleic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid , Galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid and the like can be used.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • An alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained by, for example, dissolving a compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to prepare sodium, potassium or calcium salts, and the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (for example, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by Formula 1 or Formula 2 include salts of acidic or basic groups which may be present in Formula 1 or Formula 2 unless otherwise indicated.
  • pharmaceutically acceptable salts include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group
  • other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen Phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts, which are known in the art. It can be prepared through.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a novel compound represented by Formula 1 or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cancer diseases include colon cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, skin cancer, gastric cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, melanoma in the skin or eye, uterine cancer, ovarian cancer, colon cancer, small intestine cancer , Rectal cancer, anal muscle cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, lymph gland cancer, bladder cancer, gallbladder cancer, endocrine cancer, thyroid cancer Thyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) tumor, primary CNS lymphoma , Spinal cord tumors, brainstem glioma or pituitary adenoma,
  • the compounds of the present invention may be prepared by slicing dried Scalarispongia sp. To about 2 to 6 times the dry weight, preferably 4 times the water, C1 to C4 lower alcohols, dichloromethane, hexane, chloroform, Methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably methanol and / or dichloromethane solvent, several times, preferably for about 10 to 48 hours, preferably about 24 hours at 10 ° C to 35 ° C, preferably 24 ° C.
  • a first step of obtaining crude extract by concentrating under reduced pressure using an extraction method such as two or one times cold sediment extraction, hot water extraction, ultrasonic extraction, reflux extraction, and the like, preferably cold extraction;
  • the crude extract was distributed using a polar solvent such as water and butanol, and then the organic layer was dried under reduced pressure, which was then dried again with water, C1 to C4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or these.
  • a second step of distributing a mixed solvent of ethanol (preferably water: methanol (1: 1 (v / v))) with a mixed solvent of hexane according to polarity; Take the material dissolved in the polar solution layer of the second step and dry under reduced pressure, and then water, C1 to C4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably water :
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a novel hydroxyindole-based compound represented by Formula 1 or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing Scalaris pongia extract obtained by the above production method as an active ingredient.
  • the extract is water, C1 to C4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably methanol and dichloromethane mixed solvent, more preferably twice with methanol, Extract extracted once with dichloromethane.
  • composition for preventing and treating cancer diseases of the present invention comprises 0.1 to 50% by weight of the compound or extract based on the total weight of the composition.
  • the composition as described above is not necessarily limited thereto, and may vary according to the condition of the patient and the type and extent of the disease.
  • compositions comprising a compound or extract of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • compositions comprising the compounds or extracts according to the invention are in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • Carriers, excipients and diluents which may be used in formulated formulations, including compounds or extracts, include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber Alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil have.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose in the extract. ) Or lactose, gelatin and the like are mixed.
  • lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspending agents, liquid solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • the non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • Preferred dosages of the compounds or extracts of the invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound or extract of the present invention is preferably administered at 0.01 mg / kg to 10 g / kg, preferably 1 mg / kg to 1 g / kg per day. Administration may be administered once a day or may be divided several times. Therefore, the above dosage does not limit the scope of the present invention in any aspect.
  • composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • novel hydroxyindole-based compound or scalarisponzia extract of the present invention can be used as a pharmaceutical composition useful for the prevention and treatment of cancer diseases by confirming that it exhibits a growth inhibitory activity effect on various cancer cell lines.
  • FIG. 1 is a graph showing a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 1 according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the carbon nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 1 according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 2 according to an embodiment of the present invention.
  • Scalarispongia sp. Collected from the sea near Dokdo on the east coast) were extracted with 99% methanol and dichloromethane twice, once for 24 hours at room temperature, and the extract was filtered and concentrated under reduced pressure. was obtained and used in Example 1-2 below.
  • Example 2 The crude extract obtained in Example 1 was partitioned into water and normal butanol, and the normal butanol layer was dried under reduced pressure again, which was then mixed with a mixed solvent of water and methanol (1: 1 (v / v)) and normal hexane. Fractionated according to polarity.
  • Compound 1 of the present invention was obtained as an amorphous yellow solid, and confirmed to have a molecular weight of C 12 H 9 N 3 O through high-resolution ESI mass spectroscopy.
  • ESI mass spectroscopy In the 1 H NMR spectrum, four aromatic methine resonances ( ⁇ H 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H)) resulted in 5-hydroxyindole. The structure was confirmed.
  • K-562 (Leukemia) (Korea Cell Line Bank) was used to measure the effect of cell growth inhibition on human cancer cell lines.
  • the culture medium was added at 37 ° C. and 5% CO 2 by adding RPMI1640 containing 10% calf serum. Cultured under conditions.
  • the compounds of the present invention were found to have an effective anticancer activity in leukemia cancer cell line, with Compound 1 exhibiting an IC 50 of 215.4 ⁇ g / mL (1020 ⁇ M) and 39.5 ⁇ g / mL (116 ⁇ M) for Compound 2 .

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Abstract

본 발명은 5-하이드록시인돌(5-hydroxyindole) 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아(Scalarispongia sp.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 신규 화합물 또는 스칼라리스폰지아 추출물은 다양한 암세포주에 대해 성장 억제 활성 효과를 나타냄을 확인함으로써, 암 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학 조성물로 이용될 수 있다.

Description

5-하이드록시인돌 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물
본 발명은 신규한 5-하이드록시인돌 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망 원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6 만 명 이상이 사망하고 있다. 이러한 암의 유발 인자인 발암물질로는 흡연, 자외선, 화학 물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다. 현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다.
암이란 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양 (tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 학문적으로는 신생물 (neoplasia)이라고도 불린다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다. 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분하기도 한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 적어도 80 내지 90%가 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암세포는 정상세포와 많은 면에서 그 성질이 유사하므로 정상세포에는 피해를 주지 않고 암세포만을 제거하는 것은 쉬운 일이 아니다. 그러나 암세포에는 몇 가지 일반 세포와 구분되는 특징이 있는데, 첫째는 암세포는 세포 증식이 조절되지 않는다는 것이고, 둘째는 분화의 특징이 비교적 결여되어 있다는 것이며, 셋째는 주위의 조직에 침투하여 전이를 한다는 것이다. 정상세포는 필요에 따라 성장인자에 의해 신호를 전달받아 증식을 하는 반면 암세포는 성장인자에 대한 의존도가 낮고 주변의 세포와 접촉에 의해 성장이 저해되는 접촉성 저해(contact inhibition)가 없으며, 안지오제닉 인자 (angiogenic factor)를 분비하여 전이를 활발히 한다. 또한 암세포는 분화가 되지 않고, 세포사멸 (apoptosis or programmed cell death)이 일어나지 않으며, 유전적으로 불안정한 특징이 있다. 암세포의 유전적인 불안정은 암의 진행에 있어서 매우 중요하며 화학요법제에 대한 내성을 유도하기도 하는 것으로 알려져 있다 (Folksman et al., Science, 235, pp. 442-447, 1987).
화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불고하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 이러한 부작용을 극복하는 문제와 관련지어 최근에는 민간에서 사용되는 천연물에서 그 활성 성분을 찾으려는 노력이 진행되고 있다.
이에 본 발명자들은 신규 5-하이드록시인돌(5-hydroxyindole)계 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아(Scalarispongia sp.) 추출물이 다양한 암 세포주에 대해 세포성장을 억제하는 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 5-하이드록시인돌계 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-하이드록시인돌계 화합물을 포함하는 암질환 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 스칼라리스폰지아(Scalarispongia sp.) 추출물을 포함하는 암질환 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 하이드록시인돌계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012006160-appb-I000001
상기 화학식1의 화합물은 피리미딘을 가지는 모노머(monomer) 형태의 인돌(indole) 화합물인 것이 특징이다.
상기 화학식 1의 보다 바람직한 화합물은 (5-(5-하이드록시인돌릭) 피리미딘(5-(5-hydroxyindolyl) pyrimidine)일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2012006160-appb-I000002
상기 화학식3의 화합물은 피리딘을 가지는 인돌(indole) 화합물인 것이 특징이다.
상기 화학식 2의 보다 바람직한 화합물은 3,5-비스(5-하이드록시인돌릭) 피리딘(3,5-bis(5-hydroxyindolyl) pyridine) 인 것도 가능하다.
종래에 인돌 함유 화합물들은 세포독성, 항미생물, 항염작용 등을 나타내거나 신경 계통의 병증에 효과를 나타내는 사례가 보고되어 있으며, 특히 비스인돌(bisindole) 형태의 화합물은 높은 활성을 나타내는 경우가 많아, 신의약품 개발의 리드(lead)로써 주목 받고 있다. 또한, 피리딘(pyridine)을 함유하는 인돌 화합물의 경우 항암제로서의 활성으로 인해 의약화학의 영역에서 연구가 진행된 바 있어, 본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2의 화합물 역시 항암제로 활용 가능할 것으로 기대된다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 본 발명의 신규 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 같은 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산 (citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트 (토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
상기 암 질환은 결장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 피부암, 위암, 유방암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종, 바람직하게는 결장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 피부암 또는 위암을 포함한다.
이하, 본 발명의 화합물을 수득하는 방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은, 건조된 스칼라리스폰지아(Scalarispongia sp.)를 세절하여 건조 중량의 약 2 내지 6 배, 바람직하게는 4 배의 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 메탄올 및/또는 디클로로메탄 용매로 10℃ 내지 35℃, 바람직하게는 24℃에서 약 10 내지 48시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 수회, 바람직하게는 2회 또는 1회 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류 추출 등의 추출방법, 바람직하게는 냉침추출 방법을 이용해서 감압 농축하여 조추출물을 수득하는 제 1단계; 상기 조추출물을 물과 부탄올과 같은 극성 용매를 이용하여 분배한 후, 유기 층을 감압 건조하고, 이것을 다시 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 물 : 메탄올(1:1(v/v))의 혼합 용매와 헥산으로 극성에 따라 분배하는 제 2단계; 상기 제 2단계의 극성 용액 층에 용해된 물질을 취하여 감압 건조한 후, 이것을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 물 : 메탄올(70:30 부터 0:100 까지 순차적으로)의 혼합 용매로, 농도 구배 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 극성에 따라 5개의 분획으로 나누는 제 3단계; 상기 제 3단계의 각 분획 중, 극성 용매, 바람직하게는 50% 및 30% 메탄올 용매 각각으로 용리한 분획을 이동상의 용매 조건인 물 : 메탄올 용액으로 역상 고효율 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 본 발명의 화합물 1과 2를 각각 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법으로 얻어지는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 신규 하이드록시인돌계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 얻어지는 스칼라리스폰지아 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물을 제공한다.
상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합용매, 보다 바람직하게는 메탄올로 2회, 디클로로메탄으로 1회 추출한 추출물을 포함한다.
본 발명의 암 질환의 예방 및 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물 또는 추출물을 0.1 내지 50% 중량으로 포함한다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 추출물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 화합물 또는 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물 또는 추출물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 신규 하이드록시인돌계 화합물 또는 스칼라리스폰지아 추출물은 다양한 암세포주에 대한 성장 억제 활성 효과를 나타냄을 확인함으로써, 암 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물로 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 2의 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 2의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 : 하이드록시인돌계 화합물의 분리
실시예 1 : 스칼라리스폰지아( Scalarispongia sp.) 조추출물의 제조
동결 건조된 해면동물 Scalarispongia sp.(동해안 독도 인근 해역에서 채집)을 99% 메탄올과 디클로로메탄로 각각 2회, 1회, 상온에서 24시간 동안 냉침추출한 뒤, 추출액을 여과 후 감압 농축하여 조추출물 50g을 얻었고, 하기 실시예 1-2에서 사용하였다.
실시예 2 : 화합물의 분리
상기 실시예 1에서 수득한 조추출물을 물과 노르말부탄올로 분배한 후, 노르말부탄올층을 다시 감압 건조하였고, 이것을 다시 물과 메탄올(1:1(v/v))의 혼합 용매와 노르말헥산으로 극성에 따라 분획하였다.
그리고, 상기 물과 메탄올의 혼합 용매층에 용해된 물질을 취하여 감압 건조한 후, 이것을 물과 메탄올(70:30 부터 0:100 까지 순차적으로)의 혼합 용매를 이용한 농도 구배 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 5개의 분획(메탄올 % = 30, 50, 60, 70, 100)으로 나누었다.
각각의 분핵을 물과 메탄올을 용매로 사용한 역상 고효율 칼럼 크로마토그래피로 정제 화합물을 얻을 수 있었고, 50% 메탄올 분핵으로부터 본 발명의 화학식1로 표시되는 화합물 1(5-(5-하이드록시인돌릭) 피리미딘(5-(5-hydroxyindolyl) pyrimidine))을, 30% 메탄올 분핵으로부터 화학식2로 표시되는 화합물 2(3,5-비스(5-하이드록시인돌릭) 피리딘(3,5-bis(5-hydroxyindolyl) pyridine))를 얻었다.
분리된 화합물들의 구조는 1H NMR, 13C NMR, HRMS 및 IR을 통해 동정 및 확인하였다. 그 결과는 도 1 ~ 도 4 및 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1
position 화합물 1 a 화합물 2 b
13C c 1H(mult, J in Hz) HMBC 13C c 1H(mult, J in Hz) HMBC
2 126.1 7.68 (s) 3, 3a, 7a 124.5 7.77 (s) 3, 3a, 7a
3 109.4 111.5
3a 127.0 125.6
4 103.8 7.23 (d, 2.0) 5, 6, 7a 102.6 7.23 (d, 2.0) 5, 6, 7a
5 153.3 151.6
6 113.8 6.78 (dd, 8.5, 2.0) 4, 7a 112.0 6.70 (dd, 8.5, 2.0) 4, 5, 7a
7 113.9 7.30 (d, 8.5) 3a, 5 112.6 7.29 (d, 8.5) 3a, 5
7a 133.7 131.3
9 155.0 9.06 (s) 3, 9, 10, 13 143.7 8.68 (s) 3, 9, 10, 11
10 133.1 132.0
11 155.0 9.06 (s) 3, 9, 10, 13 129.9 8.17 (s) 3, 9
13 155.4 8.95 (s) 9 -
1-NH 11.26 (brs)
OH 8.82 (brs)
a NMR 측정 시 용매로 CD3OD를 사용.
b NMR 측정 시 용매로 DMSO-d6를 사용.
c HSQC correlation peak의 Chemical shifts
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 1은 무정형의 노란색 고체로 얻어졌고, High-resolution ESI mass spectroscopy를 통해 C12H9N3O의 분자량을 지니는 것을 확인할 수 있었다. 1H NMR 스펙트럼에서 4개의 aromatic methine resonance (δH 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H))가 나타났는데, 이를 통해 5-hydroxyindole 구조가 확인 되었다. 그 외 9.06 (s, 2H)과 8.95 (s, 1H)에서 나타나는 두개의 resonance 및 각각의 resonance가 δC 109.4 (C-3), 133.1 (C-10), 155.0 (C-9, C-11), 155.4 (C-13) 및 δC 155.0 (C-9, C-11)와 형성하는 HMBC correlation을 통해 5번 위치가 치환된 pyrimidine의 구조를 확인할 수 있었다. 상기 분석 결과에 기반하여, 화합물 1의 구조를 확정할 수 있었다.
:Yellow amorphous solid, UV (MeOH) λmax 302, 274, 218 nm; IR (KBr) υmax 3233, 1663, 1585, 1470 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.06 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ155.4, 155.0, 153.3, 133.7, 133.1, 127.0, 126.1, 113.9, 113.8, 109.4, 103.8 ppm; LRMS (ESI-): m/z 210 [M-H]-; HRMS (ESI): [M+H]+ calculated for C12H9N3O: 210.0673, found: 210.0671.
또한, 화합물 2의 경우 C21H15N3O2의 분자식을 지니는 것이 High-resolution ESI mass spectroscopy를 통해 확인되었다. 상기의 분자식에 비해 화합물의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 8개와 11개의 signal을 나타내고 있는 바, 화합물이 대칭의 구조를 가지고 있음을 알 수 있었고, 확인되는 6개의 aromatic methine 중 4개 (δH 7.77 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.70 (dd, 2H))가 5-hydroxyindole로부터 유래함을 알 수 있었다. 두 개의 proton resonance 및 이들과 4개의 carbon resonance (δC 143.7 (C-9), 132.0 (C-10), 129.9 (C-11))의 HSQC, HMBC correlation에 기반하여 3번과 5번 위치가 같은 형태로 치환된 pyridine의 존재를 확인할 수 있었으며, 결과적으로 2의 구조를 확정할 수 있었다.
:Yellow amorphous solid, UV (MeOH)λmax 302, 274, 218 nm; IR (KBr)υmax 3233, 1663, 1585, 1470 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.06 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ155.4, 155.0, 153.3, 133.7, 133.1, 127.0, 126.1, 113.9, 113.8, 109.4, 103.8 ppm; LRMS (ESI-): m/z 210 [M-H]-; HRMS (ESI): [M+H]+ calculated for C12H9N3O: 210.0673, found: 210.0671.
실험예 : 암세포 성장 억제 활성 측정
실험예 1 : 세포 배양
인체 암세포주에 대해 세포성장억제효과를 측정하기 위해 K-562 (백혈병) (한국 세포주 은행)를 사용하였으며, 배양액은 10%의 송아지 혈청을 함유한 RPMI1640을 첨가하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다.
실험예 2 : 암세포 성장 억제 활성 측정
상기 실시예 2에서 수득한 화합물 1, 2의 인체 백혈병 암세포주에 대한 세포 성장 억제 효과를 측정하기 위해, 문헌에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(Berridge, M. V.; Tan, A. S.; McCoy, K. D.; Wang, R. Biochemica 1996, 4, 14.).
96 well plate에 대수증식기에 도달한 K-562 세포 (5 x 104 cells/mL)을 90㎕ 씩 접종하여 24시간동안 배양한 후, 화합물 1,2의 최종농도가 각각 100, 10, 1 ppm이 되도록 희석하여 10㎕ 씩 접종한다. 각각의 well의 최종 부피를 100㎕로 맞춘 뒤, 37℃, 5% CO2 가 유지되는 항온배양기에서 72시간 배양한다. 배양이 끝난 후에 Premix WST-1 용액 (Takara, Japan) 용액 10㎕를 각 well에 넣고 37℃, 5% CO2 가 유지되는 항온배양기에서 4시간 배양한다. 배양이 끝나면 96 well plate를 ELISA reader에 넣고 450 nm에서 흡광도를 측정하여 IC50 (Half maximal inhibitory concentration)을 계산하였다.
실험결과, 본 발명의 화합물들은 화합물 1은 215.4 ㎍/mL (1020 μM), 화합물 2의 경우 39.5 ㎍/mL (116 μM)의 IC50를 나타내어, 백혈병 암세포주에 유효한 항암 활성을 가지는 것으로 확인되었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표기되는 5-하이드록시인돌(5-hydroxyindole) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012006160-appb-I000003
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 5-하이드록시인돌 화합물은 5-(5-하이드록시인돌릭) 피리미딘(5-(5-hydroxyindolyl) pyrimidine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 하기 화학식 2로 표기되는 5-하이드록시인돌(5-hydroxyindole) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012006160-appb-I000004
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 5-하이드록시인돌 화합물은 3,5-비스(5-하이드록시인돌릭) 피리딘(3,5-bis(5-hydroxyindolyl) pyridine) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항의 화학식 1 또는 제 3항의 화학식 2로 표기되는 5-하이드록시인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 암 질환은 결장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 피부암, 위암, 유방암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 약학조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50% 중량으로 포함됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
PCT/KR2012/006160 2011-08-04 2012-08-02 5-하이드록시인돌 화합물 또는 해면동물 스칼라리스폰지아 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 WO2013019079A2 (ko)

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Citations (2)

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