WO2012157750A1 - 血液検体を用いた呼吸器感染症の診断 - Google Patents

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Abstract

 抗生剤を投与すべき呼吸器感染症患者を適切に選択し、また、抗生剤の投与期間を適正化することができ、細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療できる、血中のsCD14-STの測定値を指標とすることを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症を検出する方法、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法を提供する。

Description

血液検体を用いた呼吸器感染症の診断

 本発明は、細菌感染を伴う呼吸器感染症を検出する方法、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法に関する。また、細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法に関する。

 呼吸器感染症は臨床現場で頻繁に遭遇する疾患であり、主にウイルス感染によるもの、細菌感染を伴うものが存在する。ウイルス性の呼吸器感染症に対しては抗生剤は無効である。抗生剤の投与にあたっては原因菌を同定し、その薬剤感受性等により抗生剤を選択することが原則とされている。しかし、血液培養や喀痰検査による原因菌の探索は時間がかかるため、実際には病原体が確定する前に抗生剤を用いた治療を開始することがほとんどである。また、血液培養や喀痰検査の細菌の検出感度は必ずしも高くはないので、たとえ陰性であったとしても細菌感染を否定することはできない。このため、細菌感染が疑われる呼吸器感染症患者にはともかく抗生剤が使われることとなり、本来不必要な患者にまで抗生剤が投与されることが、耐性菌増加の一因となっている(非特許文献1)。

 抗生剤の適正使用のためには、呼吸器感染症における細菌感染の有無を臨床現場で速やかにかつ正確に診断できるようにする必要がある。そのような診断マーカーの一つとして、プロカルシトニンの有用性が研究されている。下気道感染症(lower respiratory tract infection)および肺炎において、血中プロカルシトニン濃度を指標として抗生剤治療を行うと、抗生剤使用を減らすことができるとの報告がある(非特許文献2、非特許文献3)。

 プロカルシトニンは敗血症の診断マーカーとしても用いられており、血中濃度が0.5ng/mL以上の場合敗血症、2.0ng/mL以上の場合重症敗血症と判断する指標となる。一方、下気道感染症および肺炎での血中プロカルシトニン濃度は、0.1~0.5ng/mLの範囲の変化を検出する必要があるため、高感度のアッセイを用いる必要があるという制約がある。また、プロカルシトニンは血中に安定して存在するため治療が成功した場合でさえ相対的にゆっくりと減少するという報告もある(特許文献1)。血中半減期が長い場合、濃度変化を検出しにくくなると考えられる。

 プロカルシトニンよりも優れた新規な敗血症マーカーとして、sCD14-ST(可溶性CD14抗原サブタイプ;別名プレセプシン)の有用性が研究されている。sCD14-STは敗血症との判別が難しい、全身性炎症反応(SIRS)を示す患者と比較しても、敗血症患者の血中で高値を示すという報告があり、sCD14-STは敗血症の診断マーカーとして有用であると考えられている(非特許文献4、特許文献2)。

 また、sCD14-STは、食細胞が外来微生物や異物を貪食し消化する過程で産生されること、関節炎のような局所における自己免疫反応や感染に伴う貪食が生じている疾患において、関節液中のsCD14-ST濃度が上昇することを検出可能であることが報告されている(特許文献3)。

国際公開第2008/104321号 国際公開第2005/108429号 国際公開第2009/142303号

Ballら、Journal of Antimicrobial Chemotherapy 49:31-40,2002年. Christ-Crainら、The Lancet 363:600-607,2004年. Christ-Crainら、Am J Respire CritCare Med 174:84-93,2006年. Yaegashiら,Journal of Infection and Chemotherapy 11:234-238,2005年.

 本発明の課題は、抗生剤を投与すべき呼吸器感染症患者を適切に選択し、また、抗生剤の投与期間を適正化する方法を提供することにある。すなわち、呼吸器感染症における抗生剤の適正使用という課題を解決することを目的とする。具体的には、細菌感染を伴う呼吸器感染症を検出する方法、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法を提供する。このため、細菌感染を伴う呼吸器感染症を適切に選択するための新たなマーカーの提供が求められている。また、呼吸器での細菌感染の縮小・消失に伴い速やかに濃度が低下する鋭敏なマーカーが求められている。更に、細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法を提供する。

 本発明者は、血中のsCD14-STの測定値を指標とすることで、抗生剤を投与すべき呼吸器感染症患者を適切に選択し、また、抗生剤の投与期間を適正化することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。
 本発明をより詳細に説明すれば、次のとおりとなる。

 本発明は、以下の細菌感染を伴う呼吸器感染症を検出する方法を提供する。
(1-1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法。
(1-2)下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
 1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、および
 2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、被験者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程。
(1-3)下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
 1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
 2)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、および
 3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。
(1-4)前記正常値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(1-3)に記載の方法。
(1-5)以下の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
 1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程。
(1-6)以下の工程をさらに含むことを特徴とする、上記(1-5)に記載の検出方法:
 2)前記血液検体中のsCD14-STの測定値を正常値と比較する工程。
(1-7)以下の工程をさらに含むことを特徴とする、上記(1-6)に記載の検出方法:
 3)前記測定値が正常値より高値であるか否かを判定する工程。
(1-8)前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(1-1)~(1-7)のいずれかに記載の方法。
(1-9)ウイルス感染による呼吸器感染症との鑑別診断が可能である、上記(1-1)~(1-8)のいずれかに記載の方法。
(1-10)被験者由来の血液検体中のsCD14-STの測定に加え、少なくとも1つの原因微生物検査を行うことを特徴とする、上記(1-1)~(1-9)のいずれかに記載の方法。
(1-11)前記原因微生物検査が、染色による塗抹鏡検検査、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、レジオネラ、クラミジア、マイコプラズマ、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス、サイトメガロウイルスまたは肺炎球菌の抗原検査、ならびに、血液、喀痰または肺胞洗浄液の培養検査からなる群から選択される少なくとも1つである、上記(1-10)に記載の方法。
(1-12)sCD14-STを含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症マーカー。
(1-13)さらに、TNF-α、乳酸デヒドロゲナーゼ、シアル酸、IL-1β、IL-6およびIL-10からなる炎症マーカー、活性化部分トロンボプラスチン時間、血小板数、フィブリノゲン、DIC診断基準、プロテインC、D-ダイマー、トロンビン・アンチトロンビンIII複合体およびプロトロンビンフラグメントF1+2からなる血栓止血関連マーカー、プロカルシトニン(PCT)、C反応性蛋白質(CRP)、血中尿素窒素、白血球数、エンドトキシン、アドレノメデュリン、プロアドレノメデュリン、MR-proADM、B型ナトリウム利尿ペプチド、ミエロイド細胞-1上に発現したトリガー受容体およびHMGB1からなる感染症マーカー、コルチゾルおよびコペプチンからなるストレスマーカーならびにKL-6、SP-A、SP-DおよびMCP-1からなる間質肺炎マーカーからなる群から選択される少なくとも1つを含む、上記(1-12)に記載のマーカー。
(1-14)被験者由来の血液検体中のsCD14-STおよび少なくとも1つのsCD14-ST以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法。
(1-15)sCD14-ST以外のバイオマーカーが上記(1-13)に記載のマーカーの少なくとも1つである、上記(1-14)に記載の方法。

 本発明は、以下の抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法を提供する。
(2-1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定することを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法。
(2-2)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法:
 1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、および
 2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、患者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程。
(2-3)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法:
 1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
 2)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、および
 3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。
(2-4)前記正常値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(2-3)に記載の方法、
(2-5)前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(2-1)~(2-4)のいずれかに記載の方法。

 本発明は、以下の抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法を提供する。
(3-1)患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法。
(3-2)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法:
 1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
 2)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
 3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(3-3)前記予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(3-2)に記載の方法。
(3-4)患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法。
(3-5)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法:
 1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
 2)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
 3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(3-6)前記予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(3-5)に記載の方法。
(3-7)前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(3-1)~(3-6)のいずれかに記載の方法。

 本発明は、以下の細菌感染を伴う呼吸器感染症の治療方法を提供する。
(4-1)下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法:
 1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
 2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程、および
 3)選択された患者に対し抗生剤を投与する工程。
(4-2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程が下記の工程を含むことを特徴とする、上記(4-1)に記載の方法:
 1)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、および
 2)検体の測定値が正常値より高値である場合、抗生剤の投与対象として患者を選択する工程。
(4-3)正常値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(4-2)に記載の方法。
(4-4)さらに下記の工程を含むことを特徴とする、上記(4-1)~(4-3)のいずれかに記載の方法:
 1)抗生剤が投与されている患者由来の血液検体中のsCD14-STを経時的に測定する工程、
 2)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
 3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(4-5)予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(4-4)に記載の方法。
(4-6)前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(4-1)~(4-5)のいずれかに記載の方法。

 本発明は、以下の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物を提供する。
(5-1)細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与されるように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5-2)正常値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(5-1)に記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5-3)細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与され、かつ投与期間中に血液検体中のsCD14-STを経時的に測定し、測定値が予め定めた基準値を下回った場合、投与を終了するように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5-4)正常値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+2SDを、予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(5-3)に記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5-5)細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(5-1)~(5-4)のいずれかに記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(6)血液検体中のsCD-14濃度の測定において、細菌感染を伴う肺炎患者の平均値は、健常人の平均値を超え、ウイルス性の肺炎患者の平均値は、健常人の平均値未満である、上記(1-1)~(5-5)のいずれかに記載の方法、マーカーまたは組成物。
(7)血液検体中のsCD-14の半減期が1時間未満である、上記(1-1)~(6)のいずれかに記載の方法、マーカーまたは組成物。

 本発明によれば、血中のsCD14-STの測定値を指標とすることで、抗生剤を投与すべき呼吸器感染症患者を適切に選択し、また、抗生剤の投与期間を適正化することが可能となる。抗生剤は細菌感染を伴う疾患に投与されるべきものである。血中のsCD14-ST測定により細菌感染を伴う呼吸器感染症患者を優れた特異性および/または感度で検出することができる。また、血中のsCD14-ST測定値を指標に抗生剤投与終了のタイミングを決定することで抗生剤投与期間を短縮することができる。血中のsCD14-STの測定値を指標とした呼吸器感染症における抗生剤の適正使用は、安全性・有効性を損なうことなく、多剤耐性菌出現の抑制、治療期間の短縮、抗生剤の使用量の削減、医療コストの削減を可能とする点で有用である。

実施例1で作成した血中sCD14-ST測定系の標準曲線を示した図である。 実施例2で測定した肺炎患者の血中sCD14-ST濃度の分布を示した図である。横軸は肺炎診断後~検体採取日の日数、縦軸は血中sCD14-ST濃度を表す。図中、実線は健常人平均値(577pg/mL)、点線は健常人平均値+2SD(895pg/mL)を示す。 実施例5で測定した細菌感染を伴う肺炎患者およびウイルス性の肺炎患者の血中sCD14-ST濃度の分布を示した図である。縦軸は血中sCD14-ST濃度を表す。 実施例6で測定した、sCD14-STを静脈内投与した場合の血中sCD14-ST濃度の推移を示した図である。横軸は投与後の時間、縦軸は血中sCD14-ST濃度を表す。

 以下、本発明について詳細に説明する。
1.sCD14-ST
 sCD14-ST(別名:プレセプシン(presepsin))は可溶性CD14の分子種の一つであり、非還元条件下SDS-PAGEにおいて分子量13±2kDaに泳動されることを特徴とし、CD14のN端部を保持しているものである。また、sCD14-STは全長CD14と比べると、C端側が大きく欠失したアミノ酸配列を有しており、両者は立体構造の点で異なるため、異なる免疫原性を示す。そのため、結合する抗体により両者を区別することが可能であり、sCD14-STは配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する、という性質を有する。さらに、sCD14-STは、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17番目~26番目からなるペプチドに結合する抗体に特異的に結合すること、3C10抗体に結合しないこと、MEM-18抗体に結合しないこと、LPS結合能を有さないこと、ヒト血液から得られうること、という特徴のうち任意の一つ以上を付け加えることができる。sCD14-STはアミノ酸配列としては、N末端配列に配列番号1のアミノ酸配列を有する、という特徴を有し、より詳細には、N末端が配列番号3に記載のアミノ酸配列の1位であり、C末端が配配列番号3に記載のアミノ酸配列の59~90位のいずれかである、という特徴により特定することができる。sCD14-STは詳細には国際公開第2005/108429号に開示されている。本明細書中においてsCD14-STは、特に断りのない限りヒトsCD14-STを意味する。

 血液検体中のsCD14-STの測定は公知の手法により行うことができる。例えば、国際公開第2004/044005号または国際公開第2005/108429号に開示されているsCD14-STを特異的に検出する免疫測定系を用いることができる。具体的には、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体と、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17位~26位からなるペプチドに結合する抗体または該抗体と競合する抗体(F1106-13-3抗体またはF1031-8-3抗体)との組み合わせによるサンドイッチ免疫測定系が好適である。

 血液検体中のsCD14-STの測定値は、通常は血中sCD14-ST濃度として示すことができる。sCD14-STの測定値は定量値、半定量値、または定性値のいずれを用いてもよい。半定量値を用いる場合、sCD14-ST濃度を0、1、2、3あるいは-、+、++、+++、といった段階で表示できる。この段階は、定量的なsCD14-ST濃度と相関するので、sCD14-ST濃度が予め定めた基準値以上であるかどうかは、半定量の段階表示と定量的なsCD14-ST濃度との相関関係に基づき判断すればよい。あるいは、半定量の場合、基準値未満を0あるいは-といった段階に設定してもよい。定性値を用いる場合、基準値未満を陰性とし、基準値以上を陽性となるよう設定すればよい。

 血液検体としては、特に限定されず、全血、血漿、血清のいずれを用いてもよい。また、血液検体は採血後、EDTA、ヘパリン、クエン酸等の抗凝固剤を加えた検体でもよい。

2.細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法
 本発明は、被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法を提供する。

 細菌感染を伴う呼吸器感染症の好適な例は、下気道感染症および肺炎である。
 下気道感染症には急性下気道感染症と慢性下気道感染症が含まれる。急性下気道感染症には急性気管炎、急性気管支炎、急性細気管支炎が含まれ、多くは上気道へのウイルス感染が下気道に波及することにより発症するが、一部で細菌による二次感染が続発する。細菌二次感染の兆候が見られた場合は抗生剤投与の適応となる。慢性下気道感染症は、気管支拡張症や慢性閉塞性肺疾患などで器質的障害を有する下気道に細菌の持続的な感染が成立した病態であり、持続感染と急性憎悪が存在する。下気道の器質的障害を発生させる疾患には、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、陳旧性肺結核、じん肺、非結核性抗酸菌症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、肺線維症、慢性気管支喘息などが含まれる。持続感染、急性憎悪ともに抗生剤投与の適応となる。
 肺炎には市中肺炎、院内肺炎が含まれる。好ましくは市中肺炎である。

 被験者は、特に限定はされないが、臨床所見より呼吸器感染症が疑われるものが好適な対象となる。臨床所見としては少なくとも呼吸困難または咳を呈することが挙げられる。加えて、喀痰、胸痛、喘鳴、胸部X線陰影、発熱、白血球数からなる群より選ばれる少なくとも1つの臨床所見を呈するものが好ましい。

 本発明の細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法は、1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、被験者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程を含むことを特徴とする。2)の工程は、より具体的には、3)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、4)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程を含んでよい。

 検体中のsCD14-STの測定値を予め定めた基準値と比較することで、被験者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定することができる。本発明の細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法に用いる基準値としては、健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値に基づいて設定された正常値を用いることが好ましい。正常値は、健常人の血液検体中のsCD14-STの測定結果の平均値もしくは範囲をとる等により標準化した値を用いることができる。健常人由来の検体の測定値が、測定系のバックグラウンドの値とほぼ同等になるような場合は、測定系におけるバックグラウンドの値の平均値もしくは範囲を設定する等により標準化した値を用いてもよい。測定系におけるバックグラウンドの値とは、検体ではなくバッファーやアッセイ溶液などを測定系に添加した場合の測定値である。被験者由来の検体の測定値を標準化した値としては、健常人の平均値+0.5SD~+5SD(SDは標準偏差)、健常人測定値の5~95、10~90、15~85または25~75パーセンタイル値等を用いることができる。好ましくは健常人の平均値+SD、+2SDまたは+3SDである。

 また、健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値に基づいて正常値を設定するにあたり、予め測定しておいた細菌感染を伴う呼吸器感染症患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を加味してもよい。この場合、疾患検出の感度および/または特異度が最適となるようなカットオフ値を正常値として用いることができる。例えば、500pg/mLである。

 被験者由来の検体の測定値と正常値を比較し、検体の測定値が正常値より高値である場合、その被験者は細菌感染を伴う呼吸器感染症に罹患している可能性が高い、すなわち陽性と判断することができる。また、測定値が大きいほど、疾患の進行度、および/または疾患の重症度が高いと判断することができる。

 sCD14-STは、細菌感染を伴わないウイルス性の呼吸器感染症においてはほとんど血中に産生されないので、血液検体中のsCD14-STを測定することにより、細菌感染を伴う呼吸器感染症をウイルス性の呼吸器感染症と鑑別することが可能である。

 また、本発明の細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法は、被験者由来の血液検体中のsCD14-STの測定に加え、少なくとも1つの原因微生物検査を行ってもよい。原因微生物検査としては、塗抹鏡検検査、抗原検査、培養検査等公知の手法から適宜選択して用い得る。

 また、本発明の細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法は、被験者由来の血液検体中のsCD14-STの測定に加え、少なくとも1つのsCD14-ST以外のバイオマーカーを測定してもよい。sCD14-ST以外のバイオマーカーとしては、炎症マーカー、血栓止血関連マーカー、感染症マーカー、間質肺炎マーカー等から適宜選択して用い得る。好適な例としては、プロカルシトニン、C反応性蛋白質(CRP)、KL-6などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

 本発明の細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法は、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法と言い換えることもできる。細菌感染を伴う呼吸器感染症が検出された被験者は、細菌感染を伴う呼吸器感染症に罹患している可能性が高い患者であり、抗生剤投与の好適な対象となる。臨床所見より呼吸器感染症が疑われる患者のうち、抗生剤を投与すべきなのは細菌感染を伴う呼吸器感染症である場合である。血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とすることで、細菌感染を伴う呼吸器感染症の有無を検出することができ、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択することが可能となった。すなわち、本発明は、患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定することを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法を提供する。本発明の抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法は、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法における態様をそのまま準用できる。

3.抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法
 本発明は、患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法を提供する。

 本発明の抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法の対象となる患者は、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者であれば特に限定はされないが、前記2.に記載の方法により細菌感染を伴う呼吸器感染症が検出された被験者で、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者として選択された患者が好適な対象となる。

 本発明の抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法は、1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤の投与終了タイミングを決定する工程を含むことを特徴とする。2)の工程は、より具体的には、3)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、4)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程を含んでよい。

 本発明の抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法は、患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する際に、経時的に測定してもよい。細菌感染を伴う呼吸器感染症においては、通常5日~14日間程度の期間にわたり抗生剤が投与されるが、患者の負担を軽減しかつ耐性菌の出現を防ぐためには、感染の治癒または改善が確認でき次第投与終了することが望ましい。sCD14-STを経時的に測定することで、抗生剤の投与終了タイミングをより的確に判断することができる。血中sCD14-ST濃度は呼吸器における細菌感染が縮小・消失するとともに速やかに低下するので、治療終了の判断の指標として有用である。測定の時期としては、抗生剤投与開始後1日ごと、2日ごと、あるいは3日目・5日目・7日目など適宜設定すればよい。

 検体中のsCD14-STの測定値は、患者における細菌感染の有無の指標となるため、検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、感染が治癒または改善したと判定でき、抗生剤の投与終了を決定することができる。本発明の抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法に用いる基準値としては、抗生剤が奏功したことを確認できるものであればよい。例えば、抗生剤投与前~投与開始後24時間までに測定したsCD14-STの測定値の1/2、1/5または1/10といった値を基準値として設定することができる。また、前記2.の態様に説明されている健常人の血液検体中のsCD14-STの測定値に基づいて設定された正常値を基準値として用いることができる。例えば、健常人の平均値+SD、+2SDまたは+3SDである。sCD14-STの測定値が正常値の範囲内となれば健常人と同等のレベルにまで感染が治癒または改善したとみなすことができる。好ましくは、予め測定しておいた健常人と細菌感染を伴う呼吸器感染症患者の血液検体中のsCD14-STの測定値を用いて、疾患検出の感度および/または特異度が最適となるように設定したカットオフ値を基準値として用いることができる。例えば500pg/mLである。

 本発明の抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法は、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法と言い換えることもできる。抗生剤の投与終了タイミングが決定されることで、患者は抗生剤の投与終了対象となるのであり、投与終了タイミングを決定する方法と投与を終了する患者を選択する方法は同義である。すなわち、本発明は、患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法を提供する。本発明の抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法は、抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法における態様をそのまま準用できる。

4.細菌感染を伴う呼吸器感染症の治療方法
 本発明は、細菌感染を伴う呼吸器感染症の治療方法を提供する。本発明の治療方法は、被験者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標として、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択することを特徴とし、選択された患者に抗生剤を投与することにより細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法である。具体的には、前記2.の態様に説明されている方法により抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択し、選択された患者に抗生剤を投与する。また、前記3.の態様に説明されている方法により抗生剤の投与終了タイミングを決定することで、より効率のよい治療を行うことができる。

 また、本発明は、上記治療方法に則った用法で抗生剤を使用することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の治療剤(または治療用医薬組成物)を提供する。当該治療用組成物は、抗生剤を有効成分として含有する。有効量の抗生剤に加え、製剤上許容可能な任意の添加剤・キャリアーを含んでよい。

 本発明の前記2.~5.に記載の態様に用いられる抗生剤は、特に限定はされないが、少なくとも下気道感染症および/または肺炎の適応を持つ抗生剤が好適である。例としては、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セフェム系、モノバクタム系、ホスホマイシン系、グリコペプチド系、アミノ酸配糖体系、マクロライド系、ケトライド系、リンコマイシン系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系、スルフォンアミド系、オキサゾリジノン系、ストレプトグラミン系等の抗生剤が挙げられ、これら抗生剤の中から1つまたは複数を適宜選択して用い得る。抗菌剤の選択については、日本呼吸器学会「成人市中肺炎診療ガイドライン」(明日の臨床、19巻1号、41-61頁、2007年)など公知の手法を適用しうる。

 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

(実施例1)血中sCD14-ST測定系の作製
(1-1)ペルオキシダーゼ標識抗体の調製
 サンドイッチELISA系を作製するため、国際公開第2004/044005号に記載のF1106-13-3抗体をペルオキシダーゼで標識した。まずF1106-13-3抗体をリシルエンドペプチダーゼ(和光純薬)で切断し、F(ab’)2を調製した。すなわち、F1106-13-3抗体を50mM Tris-HCl(pH8.5)で透析し、抗体:リシルエンドペプチダーゼ(モル比10:1)で混合し、37℃で1時間反応した。TLCK(シグマ)が最終濃度30mMとなるように添加し、反応を停止した。次にFcを除去する為、反応液をProteinAカラム(Prosep-A、ミリポア)に添加し、未吸着を回収した。回収した未吸着画分を濃縮し、含まれているF(ab’)2とFabを分離する為、ゲル濾過(Superdex75、GEヘルスケア)により精製した。得られたF(ab’)2を濃縮後、10mM炭酸緩衝液(pH9.5)で透析した。
 次に、中根らの方法(J.Histochem.Cytochem.,22,1084,1974)に従い、1mgのペルオキシダーゼ(東洋紡)を蒸留水に溶解し、蒸留水で溶解した100mMの過ヨウ素酸を添加し25℃で15分間反応した。反応終了後1.5%エチレングリコールを添加し25℃で20分間反応後1mM酢酸緩衝液(pH4.4)に対して透析した。翌日、F1106-13-3F(ab’)2抗体1mgに対して0.2M炭酸緩衝液(pH9.5)を添加して活性化した0.8mgのペルオキシダーゼを混合し25℃で2時間反応した。4mg/mLの水素化ホウ素ナトリウムを添加しさらに2時間4℃で反応した。反応液をPBS(pH7.4)に透析しペルオキシダーゼ標識抗体を得た。液量を測定し使用した抗体量より抗体濃度を算出した。

(1-2)サンドイッチEIA系の作製
 国際公開第2004/044005号に記載のS68-ペプチド ポリクローナル抗体をD-PBS(pH7.4)で5μg/mLに希釈し、イムノプレート(Maxisorp、NUNC)の各ウエルに50μL添加した。4℃で一晩反応後、イオン交換水で5回洗浄し、0.1%StabilGuard(SurModics,Inc)と0.1%Tween20を含むD-PBSを各ウエルに200μL添加しブロッキングした。次に1%CD14吸収血清、0.1%BSAを含むD-PBS(pH7.4)を希釈液として0、0.015、0.031、0.063、0.125、0.25、0.5ng/mLのsCD14-ST蛋白質標準品希釈系列を調製した。sCD14―ST蛋白質標準品は、国際公開第2005/108429号に記載のrsCD14―STを用いた。標準品希釈系列をウエル当たり50μL添加し、25℃で1時間反応(第一反応)させた。反応終了後、0.05%Tween20を含む生理食塩水で5回洗浄し、2%ラット血清、1%マウス血清、0.1%Tween20を含むPBS(pH7.4)で0.25μg/mLに希釈したペルオキシダーゼで標識したF1106-13-3F(ab’)2抗体を各ウエルに50μL添加した。25℃で1時間反応(第二反応)後、同様に5回洗浄し、テトラメチルベンジジン溶液(TMB、BioFix)50μLを各ウエルに添加し、室温で20分間反応後、0.5M硫酸溶液50μLで反応を停止した。プレート分光光度計(マルチスキャンJX、サーモエレクトロン社)で450/630nmの吸光度を測定した。図1に作成した標準曲線を示した。

(実施例2)血中sCD14-STの測定
 実施例1で作製したサンドイッチEIA系を用いて健常人10例(ProMedDx社より購入)及び細菌感染に由来する肺炎患者(市中肺炎)6例(Bioreclamation社より購入)の血清(20倍希釈)を測定した。その結果、表1に示すように健常人の血中sCD14-ST濃度は平均値577pg/mL、標準偏差159pg/mLであった。肺炎患者では729~1067pg/mLであった。図2に示すように、肺炎患者の診断日から検体採取日までの日数を横軸にとり、縦軸にsCD14-ST濃度をプロットした場合、診断日に近い患者では高値を示し、後になるほど低値となった。なお、肺炎患者は診断後4時間以内に抗生剤投与を開始することが推奨されている。以上のことから細菌感染が存在する肺炎患者では血中sCD14-ST濃度が高値を示すこと、治療による症状の改善と血中sCD14-ST濃度の低下が相関することが明らかになった。すなわち、血中sCD14-ST濃度を指標とする(例えば健常人平均値+2SDをカットオフ値とする)ことで、細菌感染を伴う呼吸器感染症を検出し、抗生剤を投与する患者を選択できることが示された。また、血中sCD14-ST濃度がある基準値(例えば健常人平均値+2SD、より条件を厳しくする場合は健常人平均値+SDをカットオフ値とする)を下回った場合に、抗生剤投与終了の判断材料とできることが示された。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001

(実施例3)sCD14-STを指標とした抗生剤を投与する呼吸器感染症患者の選択
 臨床所見として少なくとも呼吸困難または咳を呈し、呼吸器感染症が疑われる患者を、通常の抗生剤治療を行うコントロール群と、sCD14-STを指標として抗生剤治療を行うsCD14-ST群に振り分ける。コントロール群は通常の医師の判断により抗生剤投与を行う。sCD14-ST群は医師の判断にあたり血液検体中のsCD14-STを測定した結果を参考とする。sCD14-ST測定値が正常値より高値の場合、抗生剤投与が推奨される。sCD14-ST測定値が正常値以内である場合、抗生剤投与は推奨されない。
 両群の患者について、試験参加の2、4、6または8週間後の症状改善状況を評価する。また、試験参加後2または4週間までの抗生剤の投与の有無を評価する。付加情報として、両群の患者について、X線陰影、血液検査、呼吸機能検査等から、呼吸器感染症のうち、肺炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪、気管支喘息等のいずれの疾患に該当するかを同定する。
 症状改善は、臨床所見の改善をもって評価する。付加的な評価項目として、患者の健康状態の自己評価(VAS、QOL質問票等)、sCD14-ST測定値を加えてもよい。
 結果として、両群間において症状改善状況には差を認めない。一方、抗生剤の投与はsCD14-ST群において有意に減少する。また、sCD14-ST群においては、呼吸器感染症のうち、細菌感染を伴うことが多い疾患(例:肺炎)では抗生剤投与の割合が高く、細菌感染を伴うことが少ない疾患(例:気管支喘息)では抗生剤投与の割合が少なくなることが確認できる。
 sCD14-STを指標とすることで、抗生剤を投与すべき呼吸器感染症患者を適切に選択し、抗生剤治療の安全性・有効性を損なうことなく、抗生剤使用(投与対象患者数、投与量、投与期間、または処方数)を減らすことができる。

(実施例4)sCD14-STを指標とした肺炎患者における抗生剤投与期間の最適化
 臨床所見により肺炎と診断され、抗生剤投与の対象となった患者を、通常の抗生剤治療を行うコントロール群と、sCD14-STを指標として抗生剤治療を行うsCD14-ST群に振り分ける。コントロール群は通常の医師の判断により抗生剤の投与を終了する。sCD14-ST群は医師の判断にあたり血液検体中のsCD14-STを測定した結果を参考とする。sCD14-ST測定値が正常値以内となった場合、抗生剤投与の終了が推奨される。sCD14-STは経時的(例:抗生剤の投与開始後1日毎)に測定することが望ましい。
 両群の患者について、抗生剤投与開始後2、4、6または8週間目までの症状改善状況を評価する。また、抗生剤投与終了までの期間を評価する。付加情報として、両群の患者について、肺炎の重症度を判定する。
 症状改善は、臨床所見の改善をもって評価する。特に、肺炎の治癒を確認することが好ましい。付加的な評価項目として、患者の健康状態の自己評価(VAS、QOL質問票等)、sCD14-ST測定値を加えてもよい。
 結果として、両群間において症状改善状況には差を認めない。一方、抗生剤の投与期間はsCD14-ST群において有意に減少する。
 sCD14-STを指標とすることで、抗生剤の投与を終了するタイミングを適切に決定することができ、抗生剤治療の安全性・有効性を損なうことなく、抗生剤の投与期間を短縮することができる。

(実施例5)血中sCD14-STの測定
 実施例1で作製したサンドイッチEIA系を再検討し、実施例1に記載の反応時間を第一反応25℃1時間、第2反応25℃2時間に変更した。本系を用いて、細菌感染を伴う肺炎患者9例およびウイルス性の肺炎患者2例(Bioreclamation社より購入)の血清(20倍希釈)を測定した。その結果、血中sCD14-ST濃度は、細菌感染を伴う肺炎患者では205~1680pg/mL(中央値612pg/mL)ウイルス性の肺炎患者では149~379pg/mL(中央値264pg/mL)であった。ウイルス性の肺炎患者の血中sCD14-ST濃度は、健常人平均値以下であり、抗生剤投与が必要な、細菌感染を伴う肺炎患者の血中sCD14-ST濃度より明らかに低かった(図3)。血液検体中のsCD14-STを測定することにより、細菌感染を伴う呼吸器感染症をウイルス性の呼吸器感染症と鑑別することが可能であることが示された。

(実施例6)血中sCD14-STの半減期
 sCD14-STの血中からの消失速度を確認した。イヌ(雄性ビーグル犬、7または8カ月齢、3頭、北山ラベス株式会社)に、組換え体sCD14-ST(国際公開第2005/108429号に記載のrsCD14-ST)を10μg/kgの用量で静脈内投与し、投与後24時間までの血液を経時的に採取した。血中のsCD14-ST濃度を実施例1に記載のサンドイッチEIA系を用いて測定した。
 血液は投与前、投与5分後、10分後、30分後、60分後、90分後、120分後、4時間後、および24時間後に採取し、遠心分離した血漿を測定サンプルとした。
 血中sCD14-ST濃度の推移を図4に示す。sCD14-STの血中半減期は投与1時間以内では25分であり、それ以後では58分であり、2相性を示した。また、血中sCD14-ST濃度は投与120分後には投与5分後の約6%にまで低下し、24時間後には完全に血中から消失していた。この結果より、血中からのsCD14-STの消失は非常に速やかであり、呼吸器における細菌感染が縮小・消失した場合には血中sCD14-ST濃度も速やかに低下し、抗生剤による治療終了の判断等に好適に用い得ることが示された。

Claims (20)

  1.  被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法。
  2.  下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
     1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、および
     2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、被験者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程。
  3.  下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
     1)被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
     2)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、および
     3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。
  4.  前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
  5.  患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定することを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法。
  6.  下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法:
     1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、および
     2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、患者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程。
  7.  下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法:
     1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
     2)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、および
     3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。
  8.  前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項5乃至7のいずれかに記載の方法。
  9.  患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法。
  10.  下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法:
     1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
     2)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
     3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
  11.  患者由来の血液検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法。
  12.  下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法:
     1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
     2)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
     3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
  13.  前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
  14.  下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法:
     1)患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定する工程、
     2)検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程、および
     3)選択された患者に対し抗生剤を投与する工程。
  15.  前記検体中のsCD14-STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程が下記の工程を含むことを特徴とする、請求項14に記載の方法:
     1)検体中のsCD14-ST測定値を正常値と比較する工程、および
     2)検体の測定値が正常値より高値である場合、抗生剤の投与対象として患者を選択する工程。
  16.  さらに下記の工程を含むことを特徴とする、請求項14または15に記載の方法:
     1)抗生剤が投与されている患者由来の血液検体中のsCD14-STを経時的に測定する工程、
     2)検体中のsCD14-ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
     3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
  17.  前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項14乃至16のいずれかに記載の方法。
  18.  細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与されるように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
  19.  細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与され、かつ投与期間中に血液検体中のsCD14-STを経時的に測定し、測定値が予め定めた基準値を下回った場合、投与を終了するように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
  20.  前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項18または19に記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
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