WO2012034880A1 - Neue imidazoliumsalze und darauf basierende carben-metallkomplexe zur verwendung als bioanalytische marker für biomoleküle - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to imidazolium salts, the corresponding carbene metal complexes and their use as bioanalytical markers for
  • TMT Tandem Mass Tags
  • iTRAQ absolute quantification
  • isobaric tagging techniques require labeling with heavy isotopes ( 2 D, 13 C, 15 N) in a costly multi-step synthesis, although the markers are commercially available.
  • R 1 , R 2 and optionally R 6 are preferably identical or different and are selected from the group of the C 1 -C 6 -n-alkyl radicals, preferably from the group of the C 1 -C 3 -n-alkyl radicals. Particularly preferred are R 1 , R 2 and optionally R 6 are methyl radicals.
  • a preferred embodiment is characterized in that o, p and optionally r are zero.
  • the respective radical R 1 , R 2 and optionally R 6 is bonded directly to the imidazole ring.
  • a is zero.
  • the aromatic radical R is selected from C 5 -C 5 -aryl and C 4 -C 4 -heteroaryl radicals, preferably from C 5 -C 7 -aryl and C 4 -C 6 -heteroaryl radicals, particularly preferably R 1 a C 6 aryl radical.
  • the aromatic R is present, that is, when a is 1, [CH 2 ] i and [CH 2 ] b are ortho, meta, or para with respect to the C 6 aryl, with the para substitution is preferred.
  • R 1 to R 4 and R and a, b, I, m, n, o and p have the same meaning in the bridged Imidazoliumsalzen, as it was previously referred to the imidazolium salts.
  • the indices s and t are the same or different and are each independently zero or an integer from 1 to 3.
  • imidazolium salts according to the invention and bridged imidazolium salts are subsequently converted into N-heterocyclic carbene complexes.
  • Ruthenium complexes are often used for electrochemical detection methods.
  • the redox couple Ru (II) / Ru (III) can be used in almost the same way as the Fe (II) / Fe (III) redox couple of the ferrocenes.
  • two bidentate ligands can first be converted into a tetrakis-carbene metal complex and then only the two units are linked.
  • a functionalized and a non-functionalized bis-carbene moiety can be used to synthesize this BAT.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazoliumsalze, insbesondere Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel (I) sowie die entsprechenden Carben-Metallkomplexe und deren Verwendung als bioanalytische Marker für Biomoleküle.

Description

Neue Imidazoliumsalze und darauf basierende Carben-Metallkomplexe zur Verwendung als bioanalytische Marker für Biomoleküle
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazoliumsalze, die entsprechenden Carben- Metallkomplexe sowie deren Verwendung als bioanalytische Marker für
Biomoleküle.
Die Erforschung der Struktur und Funktionsweise von Biomolekülen wie Proteinen und Kohlenhydraten, sowie von Genomen und Gentranskripten erfordert entweder spezielle Derivate oder/und massenspektrometnsche Analysen. Eingesetzt werden beispielsweise Methoden wie ESI (Elektrospray) [1], MALDI (matrix-assisted laser desorption and ionisation) [2] und ICP-MS (inductively coupled plasma-mass spec- trometry) [3-5]. Solche Verfahren bedingen Separations- und Reinigungsschritte mittels Flüssigkeitschromatographie (LC) oder Hochleistungsflüssigkeits- chromatographie (HPLC) [6]. Dies erfordert Techniken, die eine Kombination aus Reinigung und Analyse darstellen und üblicherweise mit einem Akronym bezeichnet werden, welches die Namen der einzelnen Techniken vereint (hyphenated techniques).
Die Struktur und der sequentielle Aufbau der genannten Biomoleküle stellen große Anforderungen an die quantitative Bestimmung. Insbesondere erschwert das Fehlen von quantitativ messbaren funktionellen Gruppen bzw. die eingeschränkte Verfügbarkeit geeigneter Heteroatome die Verwendung von Analysemethoden wie Fluoreszenzspektroskopie oder UV/vis-Spektroskopie, sowie den Einsatz elektro- analytischer Verfahren. Sogar die ICP-MS wird ohne einen zusätzlichen Derivatisierungsschritt erschwert bzw. unmöglich [6]. Häufig erfolgt ein sogenannter Derivatisierungsschritt, wodurch eine chromophore, fluorophore oder elektroaktive Gruppe in den Analyten eingebracht wird. Die Einbringung eines Heteroelements als entsprechender Derivatisierungsschritt eröffnet den Zugang zu ICP-MS-Studien [7].
Zu verschiedenen medizinisch-chemischen Anwendungen wurden für die routinemäßige Bestimmung bestimmter Analyte initiale Derivatisierungsschritte entwickelt und in die jeweiligen Protokolle aufgenommen. Der größte Nachteil hierbei ist die Beschränkung auf die gleichzeitige Detektion lediglich eines einzelnen Analyten. Für die Bestimmung mehrerer Analyte sind multiple Detektionssequenzen notwendig. Die gleichzeitige Bestimmung ist derzeit unmöglich. Protokolle für die simultane Bestimmung mehrerer Analyte, vorzugsweise bei Anwendung identischer Analysemethoden, sind daher dringend erforderlich [8].
Im Bereich der Proteomik ist die gleichzeitige Messung verschiedener Analyte anhand von Tandem Mass Tags (TMT) oder mittels isobarer Datenerkennung (isobaric tagging) zur relativen und absoluten Quantifizierung (iTRAQ) [9,10] möglich. Isobare Tagging-Techniken bedingen allerdings die Markierung mit schweren Isotopen (2D, 13C, 15N) in einer kostspieligen mehrschrittigen Synthese, obwohl die Marker kommerziell erhältlich sind.
Markierungsmethoden sollten stabile Marker bieten, die eine niedrige Detektions- grenze erlauben und in den eingesetzten Mengen nicht-toxisch und kostengünstig sind. Weiterhin sollten sie quantitativ und spezifisch einzubringen sein. Eine breite Palette individueller Marker sollte zugänglich sein, wodurch die gleichzeitige Messung verschiedener Analyte möglich wäre.
Organometallische Verbindungen bzw. Metallkoordinationsverbindungen bieten das Potential, alle genannten Anforderungen zu erfüllen. Mehrere Verbindungsklassen wurden bereits synthetisiert und haben als bioanalytische Marker (bioanalytical tag, BAT) Verwendung gefunden [6].„Stabil" bedeutet in diesem Sinne, dass die Verbindung stabil gegen Luft und Feuchtigkeit ist und für Koordinationsverbindungen und organometallische Verbindungen gleichermaßen nutzbar ist.„Stabil" meint aber auch, dass Stabilität gegenüber Auswaschung oder allgemein gegenüber Entfernung vom Biomolekül gegeben ist. Im Fall von metallhaltigen BATs bedeutet dies eine starke Koordination des Liganden / der Liganden zum Metall, was am besten mittels einer Kombination aus Chelatliganden und N-heterozyklischen Carbenen (NHC) möglich sein sollte [1 1 , 12].
Viel versprechende Verbindungsklassen, die für BAT-Anwendungen nutzbar sind, sind Metallcarbonyle, Carbenkomplexe (Fischer und Wanzlick-Arduengo), sowie Ferrocene und Chelatkomplexe [6]. Allerdings sind Metallcarbonyle in der Massen- spektrometrie anfällig für einen frühen Carbonyl-Verlust, wodurch die Spektrenauswertung erschwert wird [13]. Andererseits bieten sie ein einzigartiges
Detektionsfenster für die IR-Spektroskopie [14]. Die am weitesten entwickelte Verbindungsklasse sind eindeutig die Ferrocene für die elektrochemische
Detektion. Allerdings bestehen auch hierbei im Hinblick auf Derivatisierung und entsprechend im Hinblick auf die multiple Bestimmung von Analyten
Beschränkungen [15].
Insgesamt sind selbst Ferrocene nicht in der Lage, gleichzeitig die Vorzüge der elektrochemischen Detektion, einzigartige Isotopenmuster für die MS-Detektion und einen breiten Modifizierungsbereich auf sich zu vereinen.
Entsprechend ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche die oben genannten Nachteile überwinden.
Die Aufgabe wird gelöst mit Imidazoliumsalzen gemäß den Ansprüchen 1 und 7 sowie mit entsprechenden Carben-Metallkomplexen gemäß den Ansprüchen 8 und 13. Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den
Unteransprüchen.
In anderen Worten wird die Aufgabe durch Imidazoliumsalze der allgeme'
Formel I gelöst,
Figure imgf000005_0001
wobei b, I, m, n, o und p gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind; und
X" ein Anion ist;
R ausgewählt ist aus der Gruppe von C5-Ci5-Aryl- und C4-Ci4-Heteroarylrest und a Null oder 1 ist;
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und offenkettig, verzweigt oder unverzweigt oder als Bestandteil eines Ringes oder Ringsystems vorliegen und ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, CrCi2-n-Alkylrest, C3-Ci2-verzweigter Alkylrest, C3-Ci2-Cycloalkylrest, C2-Ci2-Alkenylrest, C7-C20-Arylalkylrest, C5-Ci4- Arylrest,
welcher seinerseits gleich oder unterschiedlich substituiert ist durch einen oder mehrere verzweigte oder unverzweigte CrC3-Alkylreste, wobei die cyclischen und aromatischen Systeme eingliedrige Ringe oder mehrgliedrige annelierte oder isolierte Ringe sind oder mit dem Imidazolring der Struktur gemäß Formel I ein Ringsystem bilden;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe von -NH2, -NCS, -NCO, -CHO,
-CH(NH2)(CH3), -NHC(=0)CH2-Halogenid, -(CH^-SH, -B(OH)2, -4(1 ,2,4- Triazolin-3,5-dion); -COOH; -C(=0)-R'; wobei
R' ausgewählt ist aus -OR" mit R" ausgewählt aus C Ci2-Alkylrest und C5-Ci4- Arylrest; -NH-NH2, -NH2, -Co-C Alkyl-Halogenid, -OH, -Piperazin, -Maleimid, - O-Cyclopentadion, -(CH2)1.2-(NH)o-r(CH2)1.5-C(=0)-0-Cyclopentadion, wobei der Cylopentadionring gegebenenfalls eine S03Na-Gruppe trägt und wobei Halogenide vorzugsweise Cl, Br, I sind;
R4 Wasserstoff, R5, wobei R5 gleich oder verschieden zu R1 und R2 und aus der gleichen Gruppe wie R1 , R2 ausgewählt ist; oder ein Imidazolring der Formel II ist,
Figure imgf000006_0001
I I wobei q und r gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig
voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind;
R6 gleich oder verschieden zu R1 und R2 und aus der gleichen Gruppe wie R1 , R2 ausgewählt ist.
Das Anion X" ist keinen Beschränkungen unterworfen, d.h. es kann ein beliebiges Anion sein, welches die insgesamt neutrale Ladung des Komplexes gewährleistet. Vorzugsweise zu nennen sind hier die Halogenide wie Fluorid, Chlorid und Bromid, aber auch andere einwertige Anionen wie Nitrate, BF4 ", BPh4 ", PF6 ", SbF6 " und Sb2Fn", sowie zwei- oder dreiwertige Anionen wie Sulfate, Phosphate.
Für den Rest R' sind alle Gruppen nutzbar, wie sie in Seiwert/Karst, Anal Bioanal Chem (2008), 390: 181-200 offenbart sind. Insbesondere betrifft dies die in Tabelle 1 auf den Seiten 184-187 dargestellten funktionellen Gruppen, wobei die funktionelle Gruppe ab dem Ferrocen (dort als Fe bezeichnet) beginnt. Diese funktionellen Gruppen werden explizit durch Verweis aufgenommen.
Vorzugsweise sind die Reste R1 , R2 und gegebenenfalls R6 gleich oder verschieden und ausgewählt aus der Gruppe der CrC6-n-Alkylreste, vorzugsweise aus der Gruppe der CrC3-n-Alkylreste. Besonders bevorzugt sind R1 , R2 und gegebenenfalls R6 Methyl reste.
Die Indizes b, I, m, n und gegebenenfalls q sind vorzugsweise Null oder 1 , mehr bevorzugt sind n, m und gegebenenfalls q Null oder 1 sowie b und I Null.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass o, p und gegebenenfalls r Null sind. Wenn o, p und gegebenenfalls r Null sind, ist der jeweilige Rest R1 , R2 und gegebenenfalls R6 direkt an den Imidazolring gebunden.
Eine weitere Variante ist dadurch gekennzeichnet, dass a Null ist. In diesem Fall sind die Gruppen [CH2]i und [CH2]b direkt miteinander verbunden. Gemeinsam stehen die Indizes I und b hierbei für Null oder für ganze Zahlen von 1 bis 6 (l+b = 1 bis 6), vorzugsweise stehen die Indizes I und b gemeinsam für mindestens 1 (l+b>1). Der aromatische Rest R ist ausgewählt aus C5-Ci5-Aryl- und C4-Ci4-Hetero- arylresten, vorzugsweise aus C5-C7-Aryl- und C4-C6-Heteroarylresten, besonders bevorzugt ist R ein C6-Arylrest. Wenn der aromatische Rest R vorhanden ist, d.h. wenn a 1 ist, stehen [CH2]i und [CH2]b in Bezug auf den C6-Arylrest in orto-, meta- oder para-Position, wobei die para-Substitution bevorzugt ist.
Der Rest R3, welcher die funktionelle Gruppe für eine spätere Verlinkung zum jeweiligen Biomolekül darstellt, ist vorzugsweise ausgewählt aus -NH2, -COOH, -CONH2 und -COOR"-Rest, wobei R" ein CrC6-n-Alkylrest, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest, ist.
Exemplarische Vertreter für besonders bevorzugte Imidazoliumsalze sind nachfolgend in Schema 1 a abgebildet.
Figure imgf000008_0001
Schema 1a weiterer bevorzugter Vertreter ist in Schema 1 b abgebildet.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Schema 1 b
Die Reste R'"1 , R'"2 und R'"3 gemäß Schema 1 b sind jeweils gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt aus 1-(2,6-Di-isopropylphenyl), 1-(2,4,6-Trimethylphenyl), Methyl und n-Butyl wie in Schema 1 b gezeigt. Das Anion X" ist keinen Limitationen unterworfen. Vorzugsweise sind die Reste R'"1 , R'"2 und R'"3 gleichartig, d.h. besonders bevorzugte Vertreter der Imidazolium- salze aus Schema 1 b sind in Schema 1 c gezeigt, wobei X" vorzugsweise F", CI" oder Br" ist.
Figure imgf000009_0003
Schema 1c Die Kombination zweier funktionalisierter Bis-Carbene zu einer einzigen Tetrakis- Carbeneinheit ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Grundlage hierfür sind die Imidazoliumsalze gemäß der allgemeinen Formel III, welche im Nachfolgenden als verbrückte Imidazoliumsalze bezeichnet werden.
Figure imgf000010_0001
R1 bis R4 und R sowie a, b, I, m, n, o und p haben bei den verbrückten Imida- zoliumsalzen die gleiche Bedeutung, wie sie im Vorherigen zu den Imidazolium- salzen genannt wurde. Weiterhin sind die Indizes s und t gleich oder verschieden und jeweils unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Die Darstellung solcher verbrückter Imidazoliumsalze erfolgt vorzugsweise durch Kopplung zweier bidentaler Einheiten mittels eines [2+1]-funktionalen Linkers, wie sie exemplarisch in Schema 2 dargestellt ist.
Figure imgf000011_0001
Schema 2
Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze und verbrückten Imidazoliumsalze werden im Weiteren zu N-Heterocyclischen Carbenkomplexen umgesetzt.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Carben-Metallkomplexe der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000012_0001
wobei R1 bis R4 und R und gegebenenfalls R6 und a, b, I, m, n, o und p und gegebenenfalls q und r die bereits zu den Imidazoliumsalzen erläuterte Bedeutung haben und M ein Metall der Hauptgruppenelemente oder der Nebengruppenelemente (Gruppe 3-12 des Periodensystems), einschließlich jeweils Lanthaniden und Actiniden, L ein Ligand und u eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei bei u = 2, 3 oder 4 die Liganden L gleich oder verschieden sind und mehrere Liganden L gegebenenfalls miteinander einen zwei- oder mehrzähnigen Chelatliganden bilden und wobei bei R4= Imidazolring gemäß Formel II der Imidazolring ebenfalls an das Metall M koordiniert.
Vorzugsweise ist das Metall M aus der Gruppe der Metalle der 6.-12. Gruppe des Periodensystems ausgewählt. Besonders bevorzugt ist es, das Metall M aus der Gruppe der Metalle Kupfer, Eisen, Ruthenium, Nickel und Palladium oder aus der Gruppe der Metalle Technetium, Rhenium und Kobalt auszuwählen.
Der Ligand L ist ausgewählt aus der Gruppe von
CO;
Nitril;
Isonitril;
Nitrosyl;
Halogenidion;
Wasserstoffatom; CrCi2-Alkylanion, Allylanion, Methallylanion, Benzylanion, C6-Ci4-Arylanion, C Ci2-Alkoxyanion, C6-Ci4-Aryloxyanion, CrCi2-Heteroalkylanion, C6-Ci4-Heteroaryl- anion, CrCi2-Heteroalkoxyanion, C6-Ci4-Heteroaryloxyanion oder C6-Ci4-Hetero- aryloxyanion, welches unsubstituiert ist oder gleich oder unterschiedlich substituiert ist durch ein oder mehrere CrCi2-Alkylreste oder CrCi2-Heteroalkylreste, wobei die Heteroatome aus der Gruppe von B, AI, Ga, In, N, P, As, Sb, Bi, Si, Ge, Sn, Pb, O, S, Se und Te ausgewählt sind und wobei die Anionen unsubstituiert oder ganz oder teilweise mit einem oder mehreren, gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der selben Gruppe in Form funktioneller Gruppe(n) substituiert sind, wobei die cyclischen und aromatischen Systeme eingliedrige Ringe oder mehrgliedrige annelierte oder isolierte Ringe sind;
primäres, sekundäres, tertiäres Amin;
primäres, sekundäres, tertiäres Phosphan;
primäres, sekundäres, tertiäres Phosphit oder Carben.
Der Ligand L kann ein Chelatligand sein. Vorzugsweise ist der Ligand L ausgewählt aus der Gruppe der Halogenidionen, besonders bevorzugt sind hierbei Bromid oder Chlorid.
Die Einheit aus Übergangsmetall und Carben ermöglicht den Einsatz für die quantitative Detektion auf der Basis von IR, UV-vis, Fluoreszenzspektroskopie, ICP-MS oder auf Basis elektrochemischer Methoden, gegebenenfalls mit Hilfe eines radioaktiven Indikators. Sie kann als Detektionseinheit bezeichnet werden. Die funktionelle Gruppe R3 ermöglicht die Kopplung der Detektionseinheit an das jewielige Biomolekül. Durch Veränderung des Metalls und/oder des Metall-Coliganden (Ligand L) kann die Detektionsart oder die Position des Detektionssignals variiert werden. Dies bedeutet, dass die Auswahl der Detektionsart in die Hand des Anwenders gelegt wird und nicht mehr der limitierende Faktor ist. Die Veränderung der Signalposition innerhalb der Detektionsart ermöglicht es, mehrere BATs simultan zu messen, d.h. eine Analyse mehrerer Analyten in einem Schritt ist auf diesem Weg machbar.
In Schema 3 ist beispielhaft eine Serie verschiedener aber ähnlicher Molybdän- Carbonyl-Carben-Komplexe gezeigt, deren A1-Streckschwingungsfrequenz im IR- Spektrum in Abhängigkeit von der Zähnigkeit des funktionalisierten NHC-Liganden variiert [14].
Figure imgf000014_0001
Schema
Für elektrochemische Detektionsverfahren werden oft Rutheniumkomplexe eingesetzt. Insbesondere kann das Redoxpaar Ru(ll)/Ru(lll) nahezu genauso generell verwendet werden wie das Fe(ll)/Fe(lll)-Redoxpaar der Ferrocene.
Letzteres kann nur moderat verändert werden, indem die Substituenten am Cyclopentadienylring modifiziert werden. Dies ist synthetisch schwierig und limitiert im Hinblick auf den tatsächlichen Shift des Signals. Im Gegensatz dazu ist die Modifikation der erfindungsgemäßen Ruthenium-NHC-Komplexe einfach. Einen Überblick über Fe-, Ru-Komplexe bietet Schema 4.
Figure imgf000014_0002
M=Ru, Fe
X=Halogen
Schema 4
Hinsichtlich ICP-MS kann eine Variation des Metallatoms genutzt werden, um verschiedene Analyten quantitativ zu identifizieren. Durch Nutzung der
verschiedenen Isotopenmuster der Metallatome kann die gleichzeitige Messung verschiedener Analyte allein mittels Massenspektrometrie erfolgen. Verschiedene hierfür nutzbare Carben-Metallkomplexe sind in Schema 5 abgebildet.
Figure imgf000015_0001
Schema 5
Besonders bevorzugte Carben-Metallkomplexe (BATs), welche erfindungsgemäß zum Einsatz kommen, sind nachfolgend in Schema 6 abgebildet.
Figure imgf000015_0002
Schema 6
Entsprechend den oben genannten Imidazoliumsalzen der allgemeinen Formel III sind auch Carben-Metallkomplexe der allgemeinen Formel V Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Figure imgf000016_0001
wobei R1 bis R3 und R und a, b, I, m und n sowie M und L die vorher genannte Bedeutung haben, R4 Wasserstoff ist und v Null, 1 oder 2 ist. Sie werden als verbrückte Carben-Metallkomplexe bzw. kombinatorische BATs bezeichnet. Solche kombinatorischen BATs sind schwieriger in der Erzeugung aufgrund der positiven Ladung der einzelnen Imidazoliumringe. Als Lösung wird zur Synthese vorzugsweise ein sequentieller Ansatz verwandt, wobei zwei zweizähnige Einheiten mittels eines [2+1]-funktionalen Linkers zu einem vierzähnigen Liganden verbunden werden, wie es oben in Schema 2 dargestellt ist. Diese Gruppierung wird anschließend zum Carben-Metallkomplex umgesetzt. Einen Gesamtüberblick bietet Schema 7.
Figure imgf000016_0002
Schema 7 Im Sinne der Erfindung können auch zuerst zwei zweizähnige Liganden zu einem tetrakis-Carben Metallkomplex umgesetzt werden und dann erst die beiden Einheiten verlinkt werden. Ebenso kann eine funktionalisierte und eine nicht- funktionalisierte Bis-Carben Einheit zur Synthese dieses BAT verwendet werden.
Bei einem Carben-Metallkomplex mit einem vierzähnigen Liganden wie
abschließend in Schema 7 dargestellt, ist das Metall hydrophob verkapselt. In dieser Form ist der Transfer durch hydrophobe Barrieren wie beispielsweise Zellmembranen möglich. Verwendet werden die Carben-Metallkomplexe, d.h. sowohl die einfachen als auch die verbrückten Carben-Metallkomplexe, als bioanalytische Marker für Biomoleküle, wobei die Metallkomplexe über die funktionelle Gruppe des Restes R3 kovalent an eine entsprechende funktionelle Gruppe des Biomoleküls, vorzugsweise eine Hydroxyl-, Thiol- oder Amino-Gruppe, besonders bevorzugt über eine Thiol- oder Amino-Gruppe, gebunden sind.
Das jeweils zu analysierende Biomolekül entstammt der Gruppe von Proteinen, Peptiden, Kohlenhydraten, Nukleinbasen (Cytosin, Uracil, Thymin, Guanin, Adenin, Hypoxanthin), DNA und RNA sowie Hybriden unter Beteiligung eines oder mehrerer Mitglieder dieser Gruppe.
Verschiedene funktionelle Gruppen des Biomoleküls können gezielt angesteuert werden, indem die Linkereinheit des BAT modifiziert wird. Als Linkereinheit wird die Gruppierung [CH2]rRa-[CH2]b- R3 verstanden. Erfindungsgemäß bevorzugt werden Aminfunktionalitäten wie beispielsweise bei Lysin oder der N-Terminus von Peptiden angesteuert. Für letzteres wird beispielsweise ein N-Succinimidester als Linker verwendet. Für die Ankopplung an Amine können beispielsweise Carbonyl- gruppen als Rest R3 verwendet werden. Weitere ansteuerbare funktionelle
Gruppen sind Thiolgruppen z.B. in den Cystein-Seitenketten von Peptiden, wobei beispielsweise N-Succinimid oder lodacetamid als Linker Verwendung finden. Für Molybdänkomplexe sind einige der erfindungsgemäß bevorzugten Carben- Metallkomplexe mit funktionellen Gruppen bzw. modifzierten funktionellen Gruppen exemplarisch in Schema 8 und 9 dargestellt.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Schema 9
Die Bindung des jeweiligen Carben-Metallkomplexes kann beispielsweise auf einer Carbonsäure oder einem Amin als funktioneller Gruppe R3 basieren. Die Carbonsäure wird mit N-Succinamid umgesetzt. Anschließend erfolgt die Reaktion mit einer Thiol- oder Aminogruppe des jeweiligen Biomoleküls, was zu einer Thioether- oder Amidbindung führt. Eine Amingruppe als funktionelle Gruppe R3 kann zum lodacetamid umgesetzt werden, was nach Reaktion mit einer Biomolekül-Thiol- gruppe zum Thioether führt. Ebenso kann die Amingruppe (R3) mit Bernsteinsäure zum Succinimid umgesetzt werden, welches wieder mit einer Thiol- oder Amino- gruppe des Biomoleküls zu einer Thioether- oder Amidbindung führt. Vorzugsweise ist das Biomolekül über eine Thioether- oder Amidbindung kovalent an die funktionelle Gruppe R3 gebunden.
Für die Ankopplung an die Biomoleküle kann eine reverse Synthesestrategie eingesetzt werden, d.h. zuerst wird ein Imidazoliumsalz an das Biomolekül gebunden und anschließend wird das Metall in die Carbenvorstufe eingeführt. Auf diesem Weg kann ein breites Spektrum quasi„vormarkierter" Biomoleküle erzeugt werden, wobei über die Detektionsmethode später anhand der Auswahl des Metalls entschieden wird. Dies vereinfacht die Isolation, Aufreinigung sowie die Handhabung, da die Auswahl der Detektionsmethode bis zu einem Zeitpunkt unmittelbar vor der tatsächlichen Analyse aufgeschoben werden kann.
Die Prozedur über den normalen Weg, d.h. die Erzeugung des Carben-Metall- komplexes und anschließende Anbindung an das Biomolekül ist ebenfalls möglich. Beide Wege sind gangbar. Bei den Übergangscarbonyl-Vorstufen ist es aufgrund ihrer Anfälligkeit für Sauerstoff günstiger, zuerst die Carben-Metallkomplexe zu erzeugen und diese anschließend voll koordiniert an das Biomolekül zu binden.
Bei der Verwendung der Carben-Metallkomplexe für die Analytik der Biomoleküle werden diese vorzugsweise als Ganzes oder in Teilen analysiert. Besonders bevorzugt werden die kovalent an ein Biomolekül gebundenen Carben-Metallkomplexe für den Transport von Metallen, vorzugsweise Technetium, Rhenium oder Kobalt, zu spezifischen Zielorganen (Radiomedizin) verwendet. Für den Transport sind die Bis- und Tris-, d.h. die einfachen Carben-Metallkomplexe sowie die Tetra- kis-Systeme, d.h. die verbrückten Carben-Metallkomplexe, verwendbar. Literatur
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Tiekink, W. R. Cullen, P. Braunstein, S. Coco Cea, B. W. Skelton, A. H.
White; J. Organomet. Chem. 467, 1994, 251 ; b) C. J. Adams, M. I. Bruce, O.
Kühl, B. W. Skelton, A. H. White; J. Organomet. Chem. 445, 1993, C6; c) O.
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[14] O. Kühl, Coord. Chem. Rev. 249, 2005, 693.
[15] B. Seiwert, U. Karst, Anal. Bioanal. Chem. 390 (2008) 181.
A n
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen weiter erläutert.
Beispiele
Beispiel 1 : 3,3'-(2-(Methoxycarbonyl)propan-1 ,3-diyl)bis(1-methyl-imidazol-
2-yliden)dibromid:
N-Methylimidazol (1 ,15 g, 14 mmol) wurde in Dioxan (15 ml_) gelöst und mit Methyl-3-bromo-2-(bromomethyl) Propionat (1 ,82 g, 7 mmol) versetzt. Die
Reaktionslösung wurde für 6 Stunden unter Rühren auf 60°C erhitzt. Das
Lösungsmittel wurde am Vakuum eingeengt und ein weißes Pulver erhalten, welches mit Hexan gewaschen wurde. Ausbeute: 2,948 g; 99 %.
1 H NMR (DMSO, ppm): δ : 3,63 (s, 3 H, OCH3); 3,78 (quintett, 3JHH = 6,3 Hz, 1 H, CH); 3,88 (s, 6 H, NCH3); 4,54 (dd, 3JHH = 6,5 Hz, 3JHH = 1 ,4 Hz, 4 H, CH2); 7,75 (dd, 3JHH = 1 ,7 Hz, 4JHH = 1 ,7 Hz, 2 H, H5); 7,79 (dd, 3JHH = 1 ,7 Hz, 4JHH = 1 ,7 Hz, 2 H, H4); 9,21 ppm (s, 2 H, H2)
13C NMR (DMSO, ppm): δ : 35,95 (NCH3); 45,34 (CH2); 47, 13 (OCH3); 52,72 (CH); 122,70 (C5); 123,79 (C4); 137,41 (C2); 169,95 (C=0).
Elementaranalyse: Berechnet für Ci3H2oBr2N402 (424,37 g mol"1): C 36,79 H 4,75 N 13,26; gefunden: C 36,70 5.29 H 13.30 N
Beispiel 2: 3,3'-(2-(Methoxycarbonyl)propan-1 ,3-diyl)bis(1-(2,4,6- trimethylphenyl)-imidazol-2-yliden)dibromid
2,4,6-Trimethyl-N-imidazol (0,996 g,;5,35 mmol) und Methyl-3-bromo-2- (bromomethyl)propionat (0,695 g, 2,67 mmol) wurden in 15 ml Dioxan gelöst und unter Rühren für 8 Stunden auf 70°D erhitzt. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum entfernt und ein dunkelgelbes, zähes Öl erhalten. Quantitative Ausbeute.
1 H NMR (DMSO, ppm): δ = 2,00 (s, 6 H, o-CH3); 2,01 (s, 6 H, o-CH3); 2,33 (s, 6 H, p-CH3); 3,71 (s, 3 H, OCH3); 7, 15 (s, 4 H, Ar-H); 7,92 (dd, 3JHH = 1 ,7 Hz, 4JHH = 1 ,6 Hz, 1 H, H5); 7,96 (dd, 3JHH = 1 ,8 Hz, 4JHH = 1 ,7 Hz, 1 H, H5); 8,00 (dd, 3JHH = 1 ,6 Hz, 4JHH = 1 ,7 Hz, 1 H, H4); 8,04 (dd, 3JHH = 1 ,8 Hz, 4JHH = 1 ,7 Hz, 1 H, H4); 9,37 (dd, 4JHH = 1 ,7 Hz, 4JHH = 1 ,5 Hz, 1 H, H2); 9,55 (dd, 4JHH = 1 ,5 Hz, 4JHH = 1 ,3 Hz, 1 H, H2)
13C NMR (DMSO, ppm): δ : 16,82 (); 16,87 (); 20,58 (); 30,69 (); 44,81 (); 49,75 (); 52,33 0; 120,75 (); 123, 19 (); 123,45 (); 124,09 (); 129, 18 (); 129,24 (); 131 ,10 (); 131 ,26 0; 132,09 (); 133,46 (); 134,25 (); 134,34 (); 135,55 (); 138,17 (); 140,09 (); 140,29 0; 164,82 (C=0)
Beispiel 3 : 2,2,2-Tris-N-Methylimidazol-essigsäure (Tris-COOH)
Es wurden 2.0 g Tribromessigsäure (6.73 mmol) mit 1 ,6 ml N-Methylimidazol (20,20 mmol) in 20 ml THF über Nacht im Kolben gerührt und anschließend das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Quantitative Ausbeute einer ionischen Flüßigkeit.
1 H NMR (DMSO, ppm): δ : 3.64 (s, 9 H, CH3), 6.87 (s, 3 H, H5), 7.09 (s, 3 H, H4),
7.55 (s, 3 H, H2), 7.70 (s, 1 H, COOH)
13C NMR (DMSO, ppm): δ : 32.73 (CH3), 120.45 (C5), 128.36 (C4), 137.86 (C2), quarternäres Kohlenstoffatome nicht detektiert.
Beispiel 4: 2,2,2-Tris-N-Methylimidazol-essigsäureamid (Tris-CONH?)
4.875 g (30 mmol) 2,2,2-Trichloroacetamid wurde in 40 ml THF gelöst und 7.2 ml (90 mmol) N-Methylimidazol unter Rühren zugegeben. Es wurde über Nacht gerührt und dann das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Ausbeute: 12.03 g; 98 %.
1 H NMR (DMSO, ppm): δ : 3.63 (s, 9 H, CH3), 6.89 (s, 3 H, H5), 7.09 (s, 3 H, H4),
7.56 (s, 3 H, H2), 8.46 (s, 1 H, NH2), 8.59 (s, 1 H, NH2)
13C NMR (DMSO, ppm): δ : 32.77 (CH3), 93.20 (C), 120.52 (C5), 128.41 (C4), 137.92 (C2), 163.09 (C=0) Beispiel 5: 2,2-Bis-N-Metylimidazol-essigsäureethylester (Bis-CO?Et)
Es wurden 4,71 g Dichloressigsäure Ethylester (30 mmol) mit 4,8 ml N- Methylimidazol (60 mmol) in 20 ml THF über Nacht im Kolben gerührt und anschließend das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Quantitative Ausbeute einer ionischen Flüßigkeit.
1 H NMR (DMSO, ppm): δ : 1.25 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 3.64 (s, 6 H, NCH3), 4.28 (qt, 3JHH = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.88 (s, 1 H, CH), 6.89 (s, 2 H, H5), 7.11 (s, 2 H, H4), 7.59 (s, 2 H, H2)
13C NMR (DMSO, ppm): δ : 13.67 (CH3), 32.79 (NCH3), 63.47 (CH), 64.99 (CH2), 120.50 (C5), 128.12 (C4), 137.80 (C2), 164.49 (C=0)
Beispiel 6: rRu(tris-COOH)(SOMe?)Br?l
287 mg Tris-COOH (0,545 mmol) wurden mit 379 mg (1 ,64 mmol) Ag20 in 20 ml CH2CI2 umgesetzt. Anschließend wurden 264 mg (0,545 mmol) [RuCI2(DMSO)4] zugesetzt und über Nacht gerührt. Die entstandene grüne Flüßigkeit wurde vom AgBr abfiltriert und am Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Hexan fällt eine grüne, luftstabile Verbindung aus, die in Wasser löslich ist und mit THF gereinigt wurde.
Ausbeute: 239 mg (0,374 mmol; 69%) [RuBr2(DMSO)(Tris-COOH)].
MS (MALDI-tof): 642.359 [M+] (Isotope bei 638.360; 640.351 ; 642.359; 644.359; 646.350; 648.363), 598.402 [M+ - C02], 517.600 [M+ - C02 - 81 Br]
IR [cm"1]: 1954.36 (C=0).
Elementaranalyse für C16H22Br2N603RuS (638.68): berechnet C 30.09 % H 3.47 % N 13.22 % ; gefunden C 29.52 % H 3.50 % N 12.67 %
Beispiel 7: rMo(Bis-CO?Et)(CO)4l
328,1 mg (1 ,02 mmol) Bis-C02Et wurden in 20 ml THF gelöst. Es wurden 696,5 mg (3 mmol) Ag20 zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht unter Lichtausschluss gerührt. Es wurden 296 mg (1 ,02 mmol) [Mo(CO)4(NCMe3)2] zugegeben und über Nacht gerührt. Nach der Filtration wurde das Volumen im Vakuum eingeengt. Bei -20°C wurden farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 191 mg (41 %)
Beispiel 8: rMo(Tris-CONH?)(CO)3l
409 mg (1 mmol) Tris-CONH2 wurden in 20 ml CH2CI2 gelöst und es wurden 367 mg (1 ,5 mmol) Ag20 zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht im Dunklen gerührt, anschließend wurden 290 mg (1 mmol) [Mo(CO)4(NCCH3)2] zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Suspension filtriert und das Volumen des Filtrats im Vakuum eingeengt. Bei - 20°C wurden farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 269 mg (47 %).
Beispiel 9 ^^-Tris-(N-methylimidazolyl)-buttersäure (0.25 THF)
994 mg (5.2 mmol) ω,ω,ω-Trichlorbuttersäure und 1 .24 ml (15.6 mmol) N- Methylimidazol werden in 25 ml TH F für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt bleibt als farblose ionische Flüßigkeit zurück. Es enthält 0,25 Moleküle THF pro Formeleinheit.
Ausbeute: 2,4 g
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): δ : 2.65 (m, 2H, ß-CH2), 3.04 (m, 2H, >CH2), 3.64 (s, 9H, CH3), 6.88 (s, 3H , H4), 7.10 (s, 3H, H5), 7.57 (s, 3H , H2).
13C NMR (DMSO-d6, ppm): δ : 31.29 (C-ß), 32.78 (CH3), 49.54 (C- ), 99.43 (C), 120.50 (C4), 128.22 (C5), 137.84 (C2), 172.08 (C=0).
Beispiel 10 ro,ro-Bis-(N-methylimidazolyl)-pentansäure
2 g (1 1 ,7 mmol) ω,ω-Dichloropentansüure und, 1.85 ml (23,4 mmol) N-methyl- imidazol werden in 30 ml THF für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt bleibt als farblose ionische Flüßigkeit zurück. Ausbeute: 3,9 g 1 H NMR (DMSO-d6, ppm): δ : 1.68 (p, 2H, 3JHH = 7.4 Hz, ß-CH2), 2.18 (m, 2H, γ- CH2), 2.30 (t, 2H, 3JHH = 7.4 Hz, >CH2), 3.64 (s, 6H, CH3), 6.34 (t, 1 H, 3JHH = 5.9 Hz, CH), 6.89 (s, 2H, H4), 7.10 (d, 2H, 3JHH = 1.0 Hz, H5), 7.59 (s, 2H, H2).
13C NMR (DMS0-d6, ppm): δ : 20.95 (C-ß), 32.26 (C-γ), 32.79 (CH3), 42.14 (C-ot), 74.52 (CH), 120.51 (C4), 128.09 (C5), 137.79 (C2), 174.02 (C=0).
Beispiel 11 [Fefa ,ω ^-Tris-(N-methylimidazolyliden)-buttersäure)(PPhs)Br?1
623 mg (1.42 mmol) ro,ro,ro-Tris-(N-methylimidazolyl)-buttersäure und 598 mg (2.58 mmol) Ag20 wurden für 16 Stunden in 30 ml Dichloromethan gerührt. Dann wurden 750 mg (1.42 mmol) [Fe(DMSO)4Br2] und 372 mg (1.42 mmol) PPh3 zugesetzt. Nach 6 Stunden wurde die Suspension filtriert, das Filtrat am Vakuum eingeengt und Hexan zugesetzt. Es bildete sich ein rötlicher Niederschlag, der isoliert und getrocknet wurde. Ausbeute: 1.04 g (1.28 mmol, 90 %).
MS (MALDI-tof) 808 [M+]
31 P NMR (DMSO-d6, ppm): δ : 7.88

Claims

Patentansprüche
1. Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel I
Figure imgf000026_0001
i
wobei b, I, m, n und gegebenenfalls q gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Null oder 1 sind und o, p und gegebenenfalls r Null sind; und
X" ein Anion ist;
R ausgewählt ist aus der Gruppe von C5-Ci5-Aryl- und C4-Ci4-Heteroarylrest und a Null ist;
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und offenkettig, verzweigt oder unverzweigt oder als Bestandteil eines Ringes oder Ringsystems vorliegen und ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, CrCi2-n-Alkylrest, C3-Ci2-verzweigter Alkylrest, C3-Ci2-Cycloalkylrest, C2-Ci2-Alkenylrest, C7-C2o-Arylalkylrest, C5-Ci4-Arylrest, welcher seinerseits gleich oder unterschiedlich substituiert ist durch einen oder mehrere verzweigte oder unverzweigte CrC3-Alkylreste, wobei die cyclischen und aromatischen Systeme eingliedrige Ringe oder mehrgliedrige annelierte oder isolierte Ringe sind oder mit dem Imidazolring der Struktur gemäß Formel I ein Ringsystem bilden;
ausgewählt ist aus der Gruppe von -NH2, -COOH, -CONH2 und -COOR"-Rest, wobei R" ein CrC6-n-Alkylrest ist;
Wasserstoff oder R5 ist, wobei R5 ein Imidazolring der Formel II ist,
Figure imgf000027_0001
I I
wobei q Null oder 1 und r Null ist;
R6 gleich oder verschieden zu R1 und R2 und aus der gleichen Gruppe wie R1 , R2 ausgewählt ist.
2. Imidazoliumsalze nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 , R2 und gegebenenfalls R6 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe der d-C6-n-Alkylreste.
3. Imidazoliumsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass n, m und gegebenenfalls q Null oder 1 sowie b und I Null sind.
4. Imidazoliumsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R" ein CrC6-n-Alkylrest ist.
5. Imidazoliumsalze gemäß der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0001
wobei R1 bis R4 und R sowie a, b, I, m, n, o und p die in einem der Ansprüche 1-4 genannte Bedeutung haben, sowie s und t gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind.
6. Carben-Metallkomplexe der allgemeinen Formel IV
IV
Figure imgf000028_0002
wobei R1 bis R4 und R und gegebenenfalls R6 und a, b, I, m, n, o und p und gegebenenfalls q und r die in einem der Ansprüche 1-5 genannte Bedeutung haben und M ein Metall der 6.-12. Gruppe des Periodensystems, L ein Ligand und u eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei bei u = 2, 3 oder 4 die Liganden L gleich oder verschieden sind und mehrere Liganden L gegebenenfalls miteinander einen zwei- oder mehrzähnigen Chelatliganden bilden und wobei bei R4= Imidazolring gemäß Formel II der Imidazolring ebenfalls an das Metall M koordiniert.
7. Carben-Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch
gekennzeichnet, dass das Metall M aus der Gruppe der Metalle Kupfer, Eisen, Ruthenium, Nickel und Palladium oder aus der Gruppe der Metalle Technetium, Rhenium und Kobalt ausgewählt ist.
8. Carben-Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, dass L ausgewählt ist aus der Gruppe von
CO;
Nitril;
Isonitril;
Nitrosyl;
Halogenidion;
Wasserstoffatom;
C Ci2-Alkylanion, Allylanion, Methallylanion, Benzylanion, C6-Ci4-Arylanion, C Ci2-Alkoxyanion, C6-Ci4-Aryloxyanion, CrCi2-Heteroalkylanion, C6-Ci4- Heteroarylanion, CrCi2-Heteroalkoxyanion, C6-Ci4-Heteroaryloxyanion oder C6- Ci4-Heteroaryloxyanion, welches unsubstituiert ist oder gleich oder unterschiedlich substituiert ist durch ein oder mehrere CrCi2-Alkylreste oder C Ci2- Heteroalkylreste, wobei die Heteroatome aus der Gruppe von B, AI, Ga, In, N, P, As, Sb, Bi, Si, Ge, Sn, Pb, O, S, Se und Te ausgewählt sind und wobei die Anionen unsubstituiert oder ganz oder teilweise mit einem oder mehreren, gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der selben Gruppe in Form funktioneller Gruppe(n) substituiert sind, wobei die cyclischen und aromatischen Systeme eingliedrige Ringe oder mehrgliedrige annelierte oder isolierte Ringe sind;
primäres, sekundäres, tertiäres Amin;
primäres, sekundäres, tertiäres Phosphan;
primäres, sekundäres, tertiäres Phosphit oder Carben.
9. Carben-Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass L ausgewählt ist aus der Gruppe der Halogenidionen, vorzugsweise Bromid oder Chlorid.
10. Carben-Metallkomplexe der allgemeinen Formel V
Figure imgf000030_0001
V
wobei R1 bis R3 und R und a, b, I, m und n sowie M und L die in einem der Ansprüche 5-9 genannte Bedeutung haben, R4 Wasserstoff ist und v Null, 1 oder 2 ist.
1 1. Verwendung der Carben-Metallkomplexe gemäß den Ansprüchen 5 bis 10 als bioanalytische Marker für Biomoleküle, wobei die Metallkomplexe über die funktionelle Gruppe des Restes R3 kovalent an eine entsprechende funktionelle Gruppe des Biomoleküls, vorzugsweise eine Hydroxyl-, Thiol- oder Amino-Gruppe, besonders bevorzugt über eine Thiol- oder Amino-Gruppe, gebunden sind.
12. Verwendung der Carben-Metallkomplexe gemäß Anspruch 11 , wobei das
Biomolekül ausgewählt ist aus der Gruppe von Proteinen, Peptiden,
Kohlenhydraten, Nukleinbasen, DNA und RNA.
13. Verwendung der Carben-Metallkomplexe gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei die Bindung an das Biomolekül eine Thioether- oder Amidbindung ist.
14. Verwendung der Carben-Metallkomplexe gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 für die Analytik der Biomoleküle, wobei die Biomoleküle als Ganzes oder in Teilen analysiert werden.
15. Verwendung der kovalent an ein Biomolekül gebundenen Carben-Metallkomplexe gemäß einem der Ansprüche 1 1 bis 14 für den Transport von Metallen,
vorzugsweise Technetium, Rhenium oder Kobalt, zu spezifischen Zielorganen.
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