WO2012013673A1 - Bioabbaubarer gewebekleber - Google Patents

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WO2012013673A1
WO2012013673A1 PCT/EP2011/062828 EP2011062828W WO2012013673A1 WO 2012013673 A1 WO2012013673 A1 WO 2012013673A1 EP 2011062828 W EP2011062828 W EP 2011062828W WO 2012013673 A1 WO2012013673 A1 WO 2012013673A1
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WO
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radical
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independently
polyurea system
polyurea
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PCT/EP2011/062828
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English (en)
French (fr)
Inventor
Heike Heckroth
Christoph Eggert
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Covestro Deutschland AG
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Bayer MaterialScience AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Definitions

  • Tissue adhesives must have a number of properties to be accepted by surgeons as a suture replacement. These include ease of processing and sufficient viscosity so that the adhesive can not penetrate or run into deeper layers of fabric. In classical surgery, rapid curing is additionally required, whereas in plastic surgery a correction of the adhesive seam should be possible and thus the curing rate must not be too high. In addition, the adhesive must be biocompatible and have no histotoxicity, thrombogenicity or allergenic potential.
  • tissue adhesives are commercially available. These include cyanoacrylates Dermabond ® (octyl-2-cyanoacrylate) and Histoacryl ® Blue (butyl cyanoacrylate).
  • Dermabond ® octyl-2-cyanoacrylate
  • Histoacryl ® Blue butyl cyanoacrylate
  • fibrin glue As an alternative to cyanoacrylates, biological adhesives such as peptide-based substances (BioGlue ® ) or fibrin glue (Tissucol) are available. In addition to the high costs, fibrin glue is characterized by a relatively low adhesive strength and a rapid degradation, so that they are only applicable for smaller cuts on unstressed skin.
  • EP 2 145 634 A1 discloses 2K adhesive systems based on polyurea. These are by reaction of isocyanate-functional prepolymers based on aliphatic
  • Isocyanates with special, structurally derived from amino acids, secondary diamines available. These adhesive systems are particularly suitable as haemostatic for hemostasis and also have advantageous adhesive property. Furthermore, with these systems, tissue pieces can again be joined together or connected to one another, in particular for larger injuries, which is advantageous for the wound healing process.
  • the polyurea-based adhesive known from EP 2 145 634 A1 is essentially designed for external use. So it is necessary for an application in the body manoeuvrable, that the adhesive degrades there after completion of the wound healing in a timely manner. This is not the case with the known adhesive.
  • the object of the present invention was therefore to specify a modified component for the polyurea system known from EP 2 145 634 A1, which accelerates the overall degradability of the system.
  • R 1, R 2 are each independently a C 1 -C 6 -alkyl radical or H or together are a C 5 -C 7 -alkyl radical,
  • R 3 , R 4 are each independently an organic radical which does not have Zerewitinoff active hydrogen
  • R 5 each independently of one another represent a CH 2 -COOR 7 radical in which R 7 is an organic radical which has no Zerewitinoff-active hydrogen, a linear or branched C 1 - to C 4 -alkyl radical, a cyclopentyl-, are a cyclohexyl radical or H,
  • X, Y are each, independently of one another, a (CH 2 ) p -O radical, where p> 2 ⁇ 4, or are a CH 2 radical,
  • n, m are each independently> 1 and ⁇ 6 and o> l and ⁇ 10.
  • Compounds according to the formula (I) can be prepared, for example, by the following route:
  • the corresponding halogenated alkyl alcohol is converted to the azido-aldehyde using sodium azide. implemented.
  • the diazidoketal is prepared, for example, by reaction with 2,2-dimethoxypropane, which is converted by conventional reduction by means of Pd / hydrogen in the diamine.
  • the reaction to the aspartate is carried out as already described in EP 2 145 634 A1 by reaction of the diamine with a maleic acid ester.
  • groups having Zerewitinoff-active hydrogen are OH, NH or SH.
  • R 1 and R 2 are each independently of the other or simultaneously a methyl radical or a hydrogen radical.
  • R 1 and R 2 are each independently of the other or simultaneously a methyl radical or a hydrogen radical.
  • Ri and R 2 together are a sterically demanding C4 to C6 alkyl radical. ie a cyclic acetal structure is present in which the C4 to C6 alkyl radical together with the carbon atom carrying it forms a five- to seven-membered ring. In this way, the curing speed of the adhesive can be slowed down.
  • R 5 , Rg are each a CH 2 -COOR 7 radical in which R 7 is an organic radical which has no Zerewitinoff-active hydrogen.
  • R 7 is an organic radical which has no Zerewitinoff-active hydrogen.
  • R 3 , R 4 and optionally R 7 may in each case in each case independently of one another or simultaneously be a C 1 to C 10 -alkyl radical and preferably a methyl and / or an ethyl radical. Very particular preference is given to an ethyl radical since non-toxic ethanol can be released on hydrolysis.
  • X and Y are each simultaneously a CH 2 radical.
  • n and m are each independently or simultaneously> 1 and ⁇ 6, preferably> 1 and ⁇ 4 and particularly preferably 1 or 2.
  • Another aspect of the present invention relates to a polyurea system which is particularly suitable for use as an adhesive for fabrics.
  • the polyurea system of the invention comprises
  • component A) isocyanate-functional prepolymers obtainable by reaction of
  • Polyols A2) having a number average molecular weight of> 400 g / mol and an average OH functionality of 2 to 6, and
  • component B at least one compound according to formula (I).
  • the isocyanate-functional prepolymers used in A) can be obtained by reacting isocyanates with polyols, if appropriate with the addition of catalysts and auxiliaries and additives.
  • AI can be used as isocyanates, for example, monomeric aliphatic or cycloaliphatic diesters triisocyanates such as 1,4-butylene diisocyanate (BDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), 2,2,4- and / or 2,4, 4-trimethylhexamethylene diisocyanate, the isomeric bis (4,4'-isocyanatocyclohexyl) methanes or mixtures thereof of any isomer content, 1,4-cyclohexylene diisocyanate, 4-isocyanatomethyl-1,8-octane diisocyanate (nonanetriisocyanate), and also alkyl-2, 6-diisocyanatohexanoate (lysine diisocyanate) with C1-C8 alkyl groups are used.
  • BDI 1,4-butylene diisocyanate
  • HDI 1,6-
  • Isocyanates of the abovementioned type with exclusively aliphatically or cycloaliphatically bound isocyanate groups or mixtures thereof are preferably used in Al).
  • the use of aliphatic isocyanates in comparison to the aromatic systems does not involve the risk that hydrolysis in the body gives rise to aromatic amines which have a toxicologically unfavorable profile.
  • the isocyanates or isocyanate mixtures used in Al) preferably have an average NCO functionality of 2 to 4, particularly preferably 2 to 2.6 and very particularly preferably 2 to 2.4.
  • hexamethylene diisocyanate is used in Al).
  • polyhydroxy compounds having 2 or more OH functions per molecule which are known to the person skilled in the art in A2).
  • These may be, for example, polyester polyols, polyacrylate polyols, polyurethane polyols, polycarbonate polyols, polyether polyols, polyester polyacrylate polyols, polyurethane polyacrylate polyols, polyurethane polyester polyols, polyurethane polyether polyols, polyurethane polycarbonate nopolymers, polyester polycarbonate polyols or any desired mixtures thereof.
  • Polyetherpolyols of the abovementioned type are preferably used for the prepolymer structure.
  • the polyols used in A2) preferably have a mean OH functionality of 3 to 4.
  • the polyols used in A2) furthermore preferably have a number-average molecular weight of from 400 to 20 000 g / mol, particularly preferably from 2000 to 10 000 g / mol and very particularly preferably from 4000 to 8500 g / mol.
  • a prepolymer is obtained which, because of its viscosity, can easily be mixed with component B.
  • Polyether polyols are preferably polyalkylene oxide polyethers based on ethylene oxide and optionally propylene oxide.
  • polyether polyols are preferably based on di- or higher-functional starter molecules such as dihydric or higher-functional alcohols or amines.
  • initiators are water (considered as a diol), ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, glycerol, trimethylolpropane (TMP), sorbitol, pentaerythritol, triethanolamine, ammonia or ethylenediamine.
  • water considered as a diol
  • ethylene glycol propylene glycol
  • butylene glycol butylene glycol
  • glycerol trimethylolpropane
  • sorbitol pentaerythritol
  • triethanolamine ammonia or ethylenediamine.
  • Preferred polyalkylene oxide polyethers are those of the abovementioned type and have an ethylene oxide-based content of from 50 to 100%, preferably from 60 to 90%, based on the total amount of alkylene oxide units present, thereby ensuring a particularly high adhesive performance.
  • Preferred polyesterpolyol are the known polycondensates of di- and optionally tri- and tetraols and di- and optionally tri- and tetracarboxylic acids or hydroxycarboxylic acids or lactones. Instead of the free polycarboxylic acids and the corresponding polycarboxylic anhydrides or corresponding polycarboxylic acid esters of lower alcohols are used to prepare the polyesters.
  • diols examples include ethylene glycol, butylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, furthermore 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, butanediol (1,3), butanediol (1,4), hexanediol (I, 6) and isomers, neopentyl glycol or hydroxypivalic acid neopentyl glycol esters, with hexanediol (1,6) and isomers, butanediol (1,4), neopentyl glycol and neopentyl glycol hydroxypivalate being preferred.
  • polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, furthermore 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, butanediol (1,3), butanediol (1,4), hexan
  • polyols such as trimethylolpropane, glycerol, erythritol, pentaerythritol, trimethylolbenzene or trishydroxyethyl isocyanurate.
  • Suitable dicarboxylic acids are phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, tetrahydrophthalic acid, hexahydrophthalic acid, cyclohexanedicarboxylic acid, adipic acid, azelaic acid, sebacic acid, glutaric acid, tetrachlorophthalic acid, maleic acid, fumaric acid, itaconic acid, malonic acid, suberic acid, 2-methylsuccinic acid, 3,3-diethylglutaric acid and / or 2,2-dimethylsuccinic acid.
  • the acid source used may also be the corresponding anhydrides.
  • monocarboxylic acids such as benzoic acid and hexanecarboxylic acid may additionally be used.
  • Preferred acids are aliphatic or aromatic acids of the abovementioned type. Particular preference is given to adipic acid, isophthalic acid and phthalic acid.
  • Hydroxycarboxylic acids which can be used as reactants in the preparation of a hydroxyl-terminated polyester polyol include hydroxycaproic acid, hydroxybutyric acid, hydroxydecanoic acid, hydroxystearic acid and the like.
  • Suitable lactones are caprolactone, butyrolactone and homologs. Preference is given to caprolactone.
  • hydroxyl-containing polycarbonates preferably polycarbonatediols, having number-average molecular weights M of from 400 to 8000 g / mol, preferably from 600 to 3000 g / mol.
  • carbonic acid derivatives such as diphenyl carbonate, dimethyl carbonate or phosgene
  • polyols preferably diols.
  • diols examples include ethylene glycol, 1,2- and 1,3-propanediol, 1,3- and 1,4-
  • the polyols A2) may very particularly preferably contain polyester polyols and / or polyester-polyether polyols and / or polyether polyols, in each case in particular with an ethylene oxide proportion of between 60 and 90% by weight, thereby ensuring a particularly high adhesive performance.
  • the compounds of component AI) can be reacted with those of component A2) at an NCO / OH ratio of preferably 4: 1 to 20: 1, more preferably 8: 1, and then the proportion of unreacted compounds of the component AI) separated by suitable methods.
  • the thin-film distillation is used for this purpose, low-monomer products having a residual monomer content of less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, very particularly preferably less than 0.1% by weight, being obtained.
  • stabilizers such as benzoyl chloride, isophthaloyl chloride, dibutyl phosphate, 3-chloropropionic acid or methyl tosylate may be added during or after preparation.
  • the reaction temperature in the prepolymer preparation may be 20 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
  • the polyurea system according to the invention comprises as component C) organic fillers.
  • component C organic fillers.
  • the organic fillers used in C) are preferably not cytotoxic according to a cytotoxicity measurement according to ISO 10993 and thus do not impair wound healing.
  • liquid polyethylene glycols such as PEG 200 to PEG 600
  • their mono- or dialkyl ethers such as PEG 500 dimethyl ether
  • liquid polyether and polyester polyols liquid polyesters such as Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) and glycerol and its liquid derivatives such as triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) are used.
  • the organic fillers of component C) are preferably hydroxy- or amino-functional, preferably purely hydroxy-functional compounds.
  • Preferred purely hydroxy-functional compounds are polyethers and / or polyester polyols, more preferably polyether polyols.
  • the organic fillers of component C) preferably have average OH functionalities of from 1.5 to 3, particularly preferably from 1.8 to 2.2, very particularly preferably from 2.0.
  • the organic fillers of component C) preferably have repeating units derived from ethylene oxide. Such fillers are particularly compatible with the other components of the polyurea system and therefore do not adversely affect the adhesive strength of the overall system.
  • the viscosity of the organic fillers of component C) is preferably 10 to 20,000 mPas at 23 ° C measured according to DIN 53019, which makes it easier to mix component C with component B.
  • the polyurea system according to the invention can furthermore contain, as component D), water and / or tertiary amine.
  • the polyurea system contains tertiary amines of the general formula
  • R 8 , R 9 , R 1 independently of one another may be alkyl or heteroalkyl radicals having heteroatoms in the alkyl chain or at the end thereof, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom carrying them may form an aliphatic, unsaturated or aromatic heterocycle, optionally may contain other heteroatoms.
  • the tertiary amine in particular from the group triethanolamine, tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, N, N-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethanamine, 2 - ⁇ [2- (2- Dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethanol and 3,3 ', 3 "- (1,3,5-triazinane-1,3,5-triyl) tris (N, N-dimethyl-propane-1-amine) is selected.
  • the concentration of water in the polyurea system may be in particular 0.2 to 2.0% by weight. With the addition of 0.2% by weight of water, the average conversion rate increases by a factor of 2. If 2.0% by weight of water are added, an increase in the conversion rate by a factor of 8 occurs.
  • tertiary amine from 0.1 to 1.0% by weight of tertiary amine can be added to the polyurea system.
  • An addition of 0.1% by weight causes a doubling of the average reaction rate and the addition of 1.0% by weight leads to an increase of
  • polyurea system according to the invention to comprise, as component E), pharmacologically active compounds, in particular analgesics with or without anti-inflammatory action, anti-inflammatory agents, antimicrobially active substances or antimycotics.
  • pharmacologically active compounds in particular analgesics with or without anti-inflammatory action, anti-inflammatory agents, antimicrobially active substances or antimycotics.
  • Pharmacologically active compounds are generally understood to mean substances and preparations of substances intended for use on or in the human or animal body in order to heal, alleviate, prevent or recognize diseases, suffering, bodily injury or pathological complaints. This also includes substances and preparations derived therefrom in order to repel, eliminate or render harmless pathogens, parasites or exogenous substances.
  • Analgesics are analgesic substances of different chemical structure and mode of action.
  • Antiphlogistics are anti-inflammatory substances.
  • Antimicrobially active substances / antiseptics are compounds which inhibit the growth of certain microorganisms such as. B. bacteria, fungi, algae and protozoa inhibited and / or these can die off.
  • Antifungals are medicines used to treat fungal infections.
  • Antiparasitic compounds are active substances that kill parasites or inhibit their growth and nesting in human or animal tissue.
  • the pharmacologically active compound should preferably be soluble at room temperature in component B), but may also be used suspended in B).
  • the concentration of the pharmacologically active compound depends on the therapeutically necessary doses and is generally from 0.001 wt .-% to 10 wt .-%, preferably from 0.01 wt .-% to 5 wt .-% based on the total amount of all non-volatile components of the polyurea system.
  • All pharmacologically active compounds which can be used are distinguished by the fact that they preferably do not have NCO-reactive functional groups or that the reaction of any functional groups present with the isocyanate prepolymer is significantly slower than the reaction of components A) and B).
  • Suitable analgesics are local anesthetics such as ambucaine, amylocaine, arecaidin, benoxinate, benzocaine, betoxycaine, butacaine, butethamine, bupivacaine, butoxycain, chloroprocaine, coceanthene, cocaine, cyclomethycaine, dibucaine, dimethocaine, dimethisoquine, etidocaine, fomacaine, isobutyl p-aminobenzoate , Leucinocaine, lidocaine, meperidine, mepivacaine, metabutoxycaine, octacaine, orthocaine, oxethazain, phenacaine, piperocaine, piridocaine, pramoxin, procaine, procainamide, proparacaine, propoxycaine, pseudococaine, pyrrocain, ropivacaine, tetracaine, tolcain, tricaine, trime
  • opioid analgesics such as morphine and its derivatives (eg, codeine, diamorphine, dihydrocodeine, hydromorphone, oxycodone, hydrocodone, buprenorphine, nalbuphine, pentazocine), pethidine, levomethadone, tilidine, and tramadol.
  • morphine and its derivatives eg, codeine, diamorphine, dihydrocodeine, hydromorphone, oxycodone, hydrocodone, buprenorphine, nalbuphine, pentazocine
  • pethidine e.g, levomethadone, tilidine, and tramadol.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as acetylsalicylic acid, acemeta-, dexketoprofen, diclofenac, aceclophenac, diflunisal, piritramide, etofenamate, felbinac, flurbiprofen, flufeamic acid, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, lonazolac, lornoxicam, Mefenamic acid, meloxicam, naproxen, piroxicam, tiaprofenic acid, tenoxicam, phenylbutazone, propyphenazone, phenazone and etoricoxib.
  • Other analgesics such as azapropazone, metamizol, nabumetone, nefopam, oxacephrol, paracetamol and the analgesic amitriptyline can of course also be used.
  • analgesics which have an anti-inflammatory effect
  • purely anti-inflammatory compounds can be used.
  • triclosan 2,4,4'-trichloro-2'hydroxydiphenyl ether
  • chlorhexidine and its salts octenidine, chloramphenicol, florfenicol, chloroquinazole, iodine, povidone-iodine, He xachlorophene, merbromin, PHMB, nanocrystalline silver, and silver and copper salts.
  • antibiotics from the class of ⁇ -lactams eg, penicillin and its derivatives, cephalosporins
  • tetracyclines eg, demeclocycline, doxycycline, oxytetracycline, minocycline, tetracycline
  • macrolides e.g. B.
  • the lincosamides eg, clindamycin, lincomycin
  • the oxazolidinones eg, linezolid
  • the gyrase inhibitors eg, danofloxacin, difloxacin, aerofloxacin, ibafloxacin, marbofloxacin , Nahdixic acid, pefloxacin, fleroxaci
  • Also used may be rifamycin, rifaximin, methenamine; Mupirocin, fusidic acid, flumechin, and the derivatives of nitroimidazole (eg, metronidazole, nimorazole, tinidazole), nitrofuran (furaltadone, nifurpirinol, nihydrazone, nitrofurantoin), sulfonamide (eg, sulfabromo-methazine, sulfacetamide, sulfachlorpyridazine, Sulfadiazines, etc.) as well as ⁇ -lactamase inhibitors such as clavulanic acid.
  • nitroimidazole eg, metronidazole, nimorazole, tinidazole
  • nitrofuran furaltadone
  • nifurpirinol nifurpirinol
  • nihydrazone nitrofurantoin
  • antifungal substances can all azole derivatives that inhibit the biosynthesis of ergosterol, such as. Clotrimazole, fluconazole, miconazole, bifonazole, econazole, feniconazole, isoconazole, oxiconazole, etc. are used. Other locally applicable antifungals include amorolfine, ciclopirox, thymol and its derivatives, and naftifine. Likewise, the class of the alkyl parabens can be used. Suitable antiparasitic compounds include, but are not limited to, the ectoparasiticides cyfluthrin and lindane, various azole derivatives, such as, e.g. As dimetridazole and metronidazole and quinine.
  • the polyurea system according to the invention is particularly suitable for sealing, bonding, gluing or covering cell tissue, in particular for arresting the escape of blood or tissue fluids or closing leaks in cell tissue. It is advantageous, in particular, that the cured system is not cytotoxic (ISO 10993-5: 2009 with L 929 cells).
  • the stoppage of the fluid or blood outlet or the closure of leaks in cell tissue can be carried out both in vivo and in vitro.
  • tissue or cell tissue is understood in particular to be cell aggregates which consist of cells of the same shape and power as covering tissue (skin), epithelial tissue, myocardium, connective or supporting tissue, muscles, nerves and cartilage.
  • covering tissue skin
  • epithelial tissue myocardium
  • connective or supporting tissue muscles, nerves and cartilage.
  • organs composed of cell associations such as liver, kidney, lung, heart, etc.
  • polyurea system for the preparation of an agent for stopping the escape of blood (haemostatic agent) or tissue fluids or the occlusion of leaks in cell tissues.
  • the invention likewise relates to a metering system with two chambers for a polyurea system according to the invention, in which component A) in one chamber and components B) in the other chamber and optionally components C), D) and E) are included.
  • a metering system can be used in particular to easily apply a polyurea system according to the invention to tissue.
  • the invention further provides the adhesive films obtainable from the polyurea system according to the invention and composite parts produced therefrom.
  • the present invention also relates to a method for closing or joining cell tissues in which the polyurea system according to the invention is used. Examples:
  • NCO contents were determined volumetrically in accordance with DIN-EN ISO 11909, unless expressly stated otherwise.
  • the determination of the residual monomer content was carried out according to DIN ISO 17025.
  • the adhesives of 4 and 8 were in a tube (diameter 0.5 cm, length 2 cm) for
  • the cured adhesive was tested for cytotoxicity according to ISO 10993-5: 2009 with L 929 cells. The material has proven to be non-cytotoxic.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), in der R1, R2 jeweils unabhängig voneinander ein C1- bis C6-Alkyl-Rest oder H oder gemeinsam ein C5- bis C7-Alkyl-Rest sind, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander ein CH2-COOR7-Rest, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter C1- bis C4-Alkyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind, X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH2)p-0-Rest, wobei p ≥ 2 ≤ 4 ist, oder ein CH2-Rest sind, n, m jeweils unabhängig voneinander ≥ 1 und ≤ 6 sind und o ≥ 1 und ≤ 10 ist. Weitere Gegenstände der Erfindung sind ein Polyharnstoff-System insbesondere zum Verkleben von Gewebe umfassend eine Verbindung der Formel (I) und ein Dosiersystem für ein solches Polyharnstoff-System.

Description

Bioabbaubarer Gewebekleber
In den vergangenen Jahren hat sich ein steigendes Interesse entwickelt, chirurgische Nähte durch den Einsatz von geeigneten Klebstoffen zu ersetzen oder zu unterstützen. Besonders im Bereich der plastischen Chirurgie, in der auf dünne, möglichst unsichtbare Narben Wert gelegt wird, werden vermehrt Klebstoffe eingesetzt.
Gewebeklebstoffe müssen eine Reihe von Eigenschaften haben, um bei Chirurgen als Nahtersatz akzeptiert zu werden. Hierzu gehören eine leichte Verarbeitbarkeit und eine ausreichende Viskosität, so dass der Klebstoff nicht in tiefere Gewebeschichten eindringen oder verlaufen kann. In der klassischen Chirurgie wird zusätzlich eine schnelle Aushärtung gefordert, wogegen in der plastischen Chirurgie eine Korrektur der Klebenaht möglich sein soll und damit die Aushärtungsgeschwindigkeit nicht zu hoch sein darf. Der Klebstoff muss darüber hinaus biokompatibel sein und darf weder Histotoxicität noch Thrombogenität oder ein allergenes Potential besitzen.
Diverse Materialien, die als Gewebekleber eingesetzt werden, sind im Handel erhältlich. Hierzu gehören die Cyanacrylate Dermabond® (Octyl-2-Cyanoacrylat) und Histoacryl Blue® (Butyl-Cyanoacrylat). Die schnelle Aushärtezeit, sowie die Sprödigkeit der Klebestelle limitieren jedoch den Einsatz. Durch die schlechte Bioabbaubarkeit sind Cyanacrylate nur für äußere Anwendung geeignet.
Als Alternative zu den Cyanacrylaten stehen biologische Klebstoffe wie peptidbasierte Substanzen (BioGlue®) oder Fibrinkleber (Tissucol) zur Verfügung. Neben den hohen Kosten zeichnen sich Fibrinkleber aber durch eine relative schwache Klebstärke und einen schnellen Abbau aus, so dass sie nur bei kleineren Schnitten auf nicht gespannter Haut anwendbar sind.
Aus der EP 2 145 634 AI sind 2K-Klebstoff-Systeme auf Basis von Polyharnstoff bekannt. Diese sind durch Umsetzung von isocyanatfunktionellen Prepolymeren auf Basis aliphatischer
Isocyanate mit speziellen, strukturell von Aminosäuren abgeleiteten, sekundären Diaminen erhältlich. Diese Klebstoff-Systeme eignen sich besonders als Hämostatikum zur Blutstillung und weisen daneben vorteilhafte Klebeigenschaft auf. Ferner können mit diesen Systemen insbesondere auch bei größeren Verletzungen Gewebestücke wieder aneinandergefügt bzw. miteinander verbunden werden, was für den Wundheilungsprozess vorteilhaft ist.
Der aus der EP 2 145 634 AI bekannte Polyharnstoff-basierte Klebstoff ist jedoch im Wesentlichen für eine externe Anwendung ausgelegt. So ist es für eine Anwendung im Körper not- wendig, dass sich der Klebstoff dort nach Beendigung der Wundheilung zeitnah abbaut. Dies ist bei dem bekannten Klebstoff nicht der Fall.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine modifizierte Komponente für das aus der EP 2 145 634 AI bekannte Polyharnstoff-System anzugeben, die die Abbaubarkeit des Systems insgesamt beschleunigt.
Diese Aufgabe ist durch die Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
o
(I)
gelöst, in der
Ri, R2 jeweils unabhängig voneinander ein C l- bis C6-Alkyl-Rest oder H oder gemeinsam ein C5- bis C7-Alkyl-Rest sind,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen Zerewitinoff- aktiven Wasserstoff aufweist,
R5, 5 jeweils unabhängig voneinander ein CH2-COOR7-Rest, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter C l - bis C4-Alkyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind,
X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH2)p-0-Rest, wobei p > 2 < 4 ist, oder ein CH2-Rest sind,
n, m jeweils unabhängig voneinander > 1 und < 6 sind und o > l und < 10 ist.
Es hat sich gezeigt, dass wenn eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel (I) anstelle der in der EP 2 145 634 AI beschriebenen sekundären Diaminen als Komponente in dem Po- lyharnstoff-basierten Klebstoff-System verwendet wird, der erhaltene Klebstoff deutlich schneller abbaubar ist und damit auch für Anwendungen im Körper eingesetzt werden kann.
Verbindungen gemäß der Formel (I) können beispielsweise auf dem folgenden Weg hergestellt werden: Der entsprechende halogenierte Alkylalkohol wird mittels Natriumazid zum Azidoal- kohol umgesetzt. Anschliessend wird beispielsweise durch Umsetzung mit 2,2- Dimethoxypropan das Diazidoketal hergestellt, welches durch übliche Reduktion mittels Pd/Wasserstoff in das Diamin überführt wird. Die Umsetzung zum Aspartat wird wie bereits in EP 2 145 634 AI beschrieben durch Reaktion des Diamins mit einem Maleinsäureester durchgeführt.
Zur Definition von Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff wird auf Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart verwiesen. Bevorzugt werden unter Gruppen mit Zerewitinoff- aktivem Wasserstoff OH, NH oder SH verstanden.
Besonders bevorzugt ist, wenn bei der Verbindung der Formel (I) Ri und R2 jeweils unabhän- gig voneinander oder gleichzeitig ein Methyl- oder ein Wasserstoff-Rest sind. So führt hier die geringere sterische Hinderung der Reste zu einer höheren Aushärtungsgeschwindigkeit des Polyharnstoff-Systems .
Es ist aber auch möglich, dass Ri und R2 gemeinsam ein sterisch anspruchsvoller C4 bis C6- Alkylrest sind. d.h. eine cyclische Acetalstruktur vorliegt, in der der C4 bis C6-Alkylrest ge- meinsam mit dem ihn tragenden Kohlenstoffatom einen Fünf- bis Siebenring bildet. Auf diese Weise kann die Aushärtungsgeschwindigkeit des Klebers verlangsamt werden.
Vorteilhaft ist weiterhin, wenn R5, Rg jeweils ein CH2-COOR7-Rest sind, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist. Hierdurch kann aufgrund der zusätzlichen Esterfunktion durch Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zum Gewebe die Klebestärke erhöht werden.
R3, R4 und gegebenenfalls R7 können insbesondere jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis C10-Alkyl-Rest und bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sein. Ganz besonders bevorzugt ist ein Ethylrest, da bei Hydrolyse nicht toxisches Ethanol freigesetzt werden kann.
Ebenfalls bevorzugt ist, wenn X und Y jeweils gleichzeitig ein CH2-Rest sind.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass n und m jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig > 1 und < 6, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 sind.
Bevorzugt ist auch, wenn o > 1 und < 10, insbesondere > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 ist. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Polyharnstoff-System, das sich insbesondere zur Verwendung als Klebstoff für Gewebe eignet.
Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System umfasst
als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von
aliphatischen Isocyanaten AI) mit
Polyolen A2), die ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen und
als Komponente B) wenigstens eine Verbindung gemäß Formel (I).
Die in A) eingesetzten isocyanatfünktionellen Prepolymere sind durch Umsetzung von Isocyanaten mit Polyolen gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren sowie Hilfs- und Zusatzstoffen erhältlich.
In AI) können als Isocyanate beispielsweise monomere aliphatische oder cycloaliphatische Dioder Triisocyanate wie 1,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexamethylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l,8-octandiisocyanat (Nonan- triisocyanat), sowie Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoate (Lysindiisocyanat) mit C1-C8- Alkylgruppen eingesetzt werden.
Neben den vorstehend genannten monomeren Isocyanaten können auch deren höhermolekulare Folgeprodukte mit Uretdion-, Isocyanurat-, Urethan-, Allophanat-, Biuret-, Iminooxadiazindi- on- oder Oxadiazintrionstruktur sowie deren Mischungen eingesetzt werden.
Bevorzugt werden in AI) Isocyanate der vorstehend genannten Art mit ausschließlich aliphatisch oder cycloaliphatisch gebundenen Isocyanatgruppen oder deren Mischungen eingesetzt. Die Verwendung aliphatischer Isocyanate birgt im Vergleich zu den aromatischen Systemen nicht die Gefahr, dass bei Hydrolyse im Körper aromatische Amine entstehen, welche ein toxikologisch ungünstiges Profil aufweisen.
Die in AI) eingesetzten Isocyanate oder Isocyanatmischungen haben bevorzugt eine mittlere NCO-Funktionalität von 2 bis 4, besonders bevorzugt 2 bis 2,6 und ganz besonders bevorzugt 2 bis 2,4. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in AI) Hexamethylendiisocyanat eingesetzt.
Zum Prepolymeraufbau können in A2) grundsätzliche alle dem Fachmann an sich bekannten Polyhydroxyverbindungen mit 2 oder mehr OH-Funktionen pro Molekül eingesetzt werden. Dies können beispielsweise Polyesterpolyole, Polyacrylatpolyole, Polyurethanpolyole, Poly- carbonatpolyole, Polyetherpolyole, Polyesterpolacrylatpolyole, Polyurethanpolyacryl- atpolyole, Polyurethanpolyesterpolyole, Polyurethanpolyetherpolyole, Polyurethanpolycarbo- nat-polyole, Polyesterpolycarbonatpolyole oder deren beliebige Mischungen untereinander sein.
Bevorzugt werden zum Prepolymeraufbau Polyetherpolyole der vorstehend genannten Art eingesetzt.
Die in A2) eingesetzten Polyole haben bevorzugt eine mittlere OH-Funktionalität von 3 bis 4.
Die in A2) eingesetzten Polyole haben ferner bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 400 bis 20000 g/mol, besonders bevorzugt 2000 bis 10000 g/mol und ganz besonders bevorzugt 4000 bis 8500 g/mol. Bei Verwendung derartiger Polyole erhält man ein Prepoly- mer, dass auf Grund seiner Viskosität leicht mit der Komponente B vermischt werden kann.
Polyetherpolyole sind bevorzugt Polyalkylenoxid-Polyether auf Basis von Ethylenoxid und gegebenenfalls Propylenoxid.
Diese Polyetherpolyole basieren bevorzugt auf di- oder höherfunktionellen Startermolekülen wie zwei- oder höherfunktionellen Alkoholen oder Aminen.
Beispiele solcher Starter sind Wasser (als Diol aufgefasst), Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan (TMP), Sorbit, Pentaerythrit, Triethanolamin, Ammoniak oder Ethylendiamin.
Bevorzugte Polyalkylenoxid-Polyether entsprechen denen der vorstehend genannten Art und weisen Gehalt an Ethylenoxid-basierten Einheiten von 50 bis 100 %, bevorzugt 60 bis 90 % bezogen auf die insgesamt enthaltene Mengen an Alkylenoxideinheiten auf, wodurch eine besonders hohe Klebeleistung gewährleistet wird.
Bevorzugte Polyesterpolyol sind die an sich bekannten Polykondensate aus Di- sowie gegebenenfalls Tri- und Tetraolen und Di- sowie gegebenenfalls Tri- und Tetracarbonsäuren oder Hydroxycarbonsäuren oder Lactonen. Anstelle der freien Polycarbonsäuren können auch die entsprechenden Polycarbonsäureanhydride oder entsprechende Polycarbonsäureester von niederen Alkoholen zur Herstellung der Polyester verwendet werden.
Beispiele hierfür geeigneter Diole sind Ethylenglykol, Butylenglykol, Diethylenglykol, Triethy- lenglykol, Polyalkylenglykole wie Polyethylenglykol, weiterhin 1,2-Propandiol, 1,3- Propandiol, Butandiol(l,3), Butandiol(l,4), Hexandiol(l,6) und Isomere, Neopentylglykol oder Hydroxypivalinsäureneopentylglykolester, wobei Hexandiol(l,6) und Isomere, Butandi- ol(l,4), Neopentylglykol und Hydroxypivalinsäureneopentylglykolester bevorzugt sind. Daneben können auch Polyole wie Trimethylolpropan, Glycerin, Erythrit, Pentaerythrit, Trimety- lolbenzol oder Trishydroxyethylisocyanurat eingesetzt werden.
Als Dicarbonsäuren können Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Tetrahydrophthal- säure, Hexahydrophthalsäure, Cyclohexandicarbonsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacin- säure, Glutarsäure, Tetrachlorphthalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Malonsäu- re, Korksäure, 2-Methylbernsteinsäure, 3,3-Diethylglutarsäure und/oder 2,2-Dime- thylbernsteinsäure eingesetzt werden. Als Säurequelle können auch die entsprechenden Anhyd- ride verwendet werden.
Sofern die mittlere Funktionalität des zu veresternden Polyols > als 2 ist, können zusätzlich auch Monocarbonsäuren, wie Benzoesäure und Hexancarbonsäure mit verwendet werden.
Bevorzugte Säuren sind aliphatische oder aromatische Säuren der vorstehend genannten Art. Besonders bevorzugt sind Adipinsäure, Isophthalsäure und Phthalsäure.
Hydroxycarbonsäuren, die als Reaktionsteilnehmer bei der Herstellung eines Polyesterpolyols mit endständigen Hydroxylgruppen mitverwendet werden können, sind beispielsweise Hydro- xycapronsäure, Hydroxybuttersäure, Hydroxydecansäure, Hydroxystearinsäure und dergleichen. Geeignete Lactone sind Caprolacton, Butyrolacton und Homologe. Bevorzugt ist Capro- lacton.
Ebenfalls können hydroxylgruppenaufweisende Polycarbonate, bevorzugt Polycarbonatdiole, mit zahlenmittleren Molekulargewichten M von 400 bis 8000 g/mol, bevorzugt von 600 bis 3000 g/mol eingesetzt werden. Diese sind durch Reaktion von Kohlensäurederivaten, wie Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Phosgen, mit Polyolen, bevorzugt Diolen, erhältlich.
Beispiele hierfür geeigneter Diole sind Ethylenglykol, 1,2- und 1,3 -Propandiol, 1,3- und 1,4-
Butandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1,4-Bishydroxymethylcyclohexan, 2-Methyl-l,3-propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polypropylengly- kole, Dibutylen-glykol, Polybutylenglykole, Bisphenol A und lactonmodifizierte Diole der vorstehend genannten Art in Frage.
Ganz besonders bevorzugt können die Polyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester- Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyole, jeweils insbesondere mit einem Ethylenoxidan- teil zwischen 60 und 90 Gew.-%, enthalten, wodurch eine besonders hohe Klebeleistung gewährleistet wird.
Zur Herstellung des Prepolymers können die Verbindungen der Komponente AI) mit denen der Komponente A2) bei einem NCO/OH-Verhältnis von bevorzugt 4: 1 bis 20: 1, besonders bevorzugt 8: 1 umgesetzt und anschließend der Anteil an nicht umgesetzten Verbindungen der Komponente AI) mittels geeigneter Methoden abgetrennt. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet, wobei restmonomerenarme Produkte mit Restmonomerge- halten von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0, 1 Gew.-% erhalten werden.
Gegebenenfalls können während oder nach der Herstellung Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isophthaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3 -Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur bei der Prepolymerherstellung kann 20 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C betragen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist vorgesehen, dass das erfindungsgemäße Polyharn- stoff-System als Komponente C) organische Füllstoffe umfasst. Hierdurch ist es möglich, bei der Prepolymer-Herstellung auftretende Schwankungen des NCO-Gehalts auszugleichen. So kann ein erhöhter NCO-Gehalt im Prepolymer durch Zugabe einer größeren Menge Füllstoff nivelliert werden. Umgekehrt kann der Gehalt an Füllstoff reduziert werden, wenn bei der Bestimmung des NCO-Gehalts des Prepolymers festegestellt wird, dass dieser niedriger als erwartet ist.
Die in C) eingesetzten organischen Füllstoffe sind bevorzugt gemäß einer Zytotoxizitätsmes- sung nach ISO 10993 nicht zytotoxisch und beeinträchtigen dadurch die Wundheilung nicht.
Beispielsweise können als organische Füllstoffe flüssige Polyethylenglykole wie PEG 200 bis PEG 600, deren Mono- bzw. Dialkylether wie PEG 500 Dimethylether, flüssige Polyether- und Polyesterpolyole, flüssige Polyester wie z.B. Ultramoll (Lanxess AG, Leverkusen, DE) sowie Glycerin und seine flüssigen Derivate wie z.B. Triacetin (Lanxess AG, Leverkusen, DE) eingesetzt werden.
Bevorzugt handelt es sich bei den organischen Füllstoffen der Komponente C) um hydroxy- oder aminofunktionelle, bevorzugt rein hydroxyfunktionelle Verbindungen. Bevorzugte rein hydroxyfunktionelle Verbindungen sind Polyether und/oder Polyesterpolyole, besonders bevorzugt Polyetherpolyole.
Die organischen Füllstoffe der Komponente C) besitzen bevorzugt mittlere OH- Funktionalitäten von 1,5 bis 3, besonders bevorzugt 1,8 bis 2,2, ganz besonders bevorzugt 2,0.
Die organischen Füllstoffe der Komponente C) weisen bevorzugt sich wiederholende von Ethylenoxid abgeleitete Einheiten auf. Derartige Füllstoffe sind besonders gut mit den sonstigen Komponenten des Polyharnstoff-Systems kompatibel und beeinträchtigen daher die Klebestärke des Gesamtsystems nicht negativ.
Die Viskosität der organischen Füllstoffe der Komponente C) beträgt bevorzugt 10 bis 20000 mPas bei 23 °C gemessen nach DIN 53019, wodurch sich Komponente C leichter mit Komponente B vermischen lässt.
Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System kann weiterhin als Komponente D) Wasser und/oder tertiäres Amin enthalten.
So wurde festgestellt, dass bereits durch die alleinige Zugabe von entweder Wasser oder von tertiärem Amin die Umsetzungsgeschwindigkeit des Prepolymers A) mit der Komponente B) deutlich erhöht und damit die Aushärtzeit vermindert wird. Überraschender Weise steigt die Aushärtungszeit noch stärker an, wenn sowohl Wasser als auch tertiäres Amin zusammen zugesetzt werden. So wird die Umsetzungsgeschwindigkeit noch einmal um das ca.1, 3 fache erhöht, wenn eine Kombination von Wasser und tertiärem Amin an Stelle einer entsprechenden Menge nur einer der beiden Substanzen verwendet wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Polyharnstoff-System tertiäre Amine der allgemeinen Formel
R10
N\
R8 R9
(Π), wobei R8, R9, Rio unabhängig voneinander Alkyl- oder Heteroalkyreste mit Heteroatomen in der Alkylkette oder an deren Ende sein können, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen aliphatischen, ungesättigten oder aromatischen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann.
Besonders bevorzugt ist, wenn das tertiäre Amin insbesondere aus der Gruppe Triethanola- min, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethylendiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethanamin, 2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}ethanol sowie 3,3',3"-(l,3,5- Triazinan- 1 ,3 ,5 -triyl)tris(N,N-dimethyl-propan- 1 -amin) ausgewählt ist.
Die Konzentration des Wassers im Polyharnstoff-System kann insbesondere 0,2 bis 2,0 Gew.- % betragen. Bei der Zugabe von 0,2 Gew.-% Wasser erhöht sich die durchschnittliche Umsetzungsgeschwindigkeit um den Faktor 2. Wenn 2,0 Gew.-% Wasser zugesetzt werden, tritt eine Erhöhung der Umsetzungsgeschwindigkeit um den Faktor 8 auf.
Dem Polyharnstoff-System können insbesondere 0, 1 bis 1,0 Gew.-% tertiäres Amin zugesetzt werden. Dabei bewirkt ein Zusatz von 0, 1 Gew.-% eine Verdoppelung der durchschnittlichen Umsetzungsgeschwindigkeit und die Zugabe von 1,0 Gew.-% führt zu einer Erhöhung um den
Faktor 2,5.
Weiterhin ist es ebenfalls möglich, dass das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System als Komponente E) pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere Analgetika mit oder ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen oder Antimykotika umfasst.
Unter pharmakologisch aktiven Verbindungen werden allgemein Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind, um Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen verstanden. Darunter fallen ebenfalls Stoffe und Zubereitungen daraus, um Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen.
Analgetika sind schmerzstillende Substanzen unterschiedlicher chemischer Struktur und Wirkungsweise.
Antiphlogistika sind entzündungshemmende Substanzen. Antimikrobiell wirksame Substanzen/Antiseptika sind Verbindungen, die das Wachstum bestimmter Mikroorganismen wie z. B. Bakterien, Pilze, Algen und Protozoen inhibiert und/oder diese absterben lässt.
Antimykotika sind Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
Antiparasitär wirksame Verbindungen sind Wirkstoffe, die Parasiten abtöten oder deren Wachstum sowie das Einnisten in menschlichem oder tierischem Gewebe inhibieren bzw. verhindern.
Die pharmakologisch aktive Verbindung sollte bevorzugt bei Raumtemperatur in der Komponente B) löslich sein, kann aber auch in B) suspendiert eingesetzt werden.
Die Konzentration der pharmakologisch aktive Verbindung richtet sich nach den therapeutisch notwendigen Dosen und liegt im allgemeinen bei 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt bei 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge aller nichtflüchtigen Komponenten des Polyharnstoff-Systems.
Alle einsetzbaren pharmakologisch aktiven Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie bevorzugt nicht über NCO-reaktive funktionelle Gruppen verfügen, bzw. dass die Reaktion eventuell vorhandener funktioneller Gruppen mit dem Isocyanat-Prepolymer gegenüber der Reaktion der Komponenten A) und B) deutlich langsamer ist.
Geeignete Analgetika sind Lokalanästhetika wie Ambucain, Amylocain, Arecaidin, Benoxinat, Benzocain, Betoxycain, Butacain, Butethamin, Bupivacain, Butoxycain, Chlorprocain, Cocae- thylen, Cocaine, Cyclomethycain, Dibucain, Dimethocain, Dimethisoquin, Etidocain, Fomacain, Isobutyl-p-aminobenzoat, Leucinocain, Lidocain, Meperidin, Mepivacain, Me- tabutoxycain, Octacain, Orthocain, Oxethazain, Phenacain, Piperocain, Piridocain, Pramoxin, Procain, Procainamid, Proparacain, Propoxycain, Pseudococain, Pyrrocain, Ropivacain, Tet- racain, Tolycain, Tricain, Trimecain, Tropacocain, Amolanon, Cinnamoylcocain, Pare- toxycain, Propiocain, Myrtecain und Propanocain.
Ebenso eingesetzt werden können Opioid- Analgetika wie Morphin und seine Derivate (z. B. Codein, Diamorphin, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxycodon, Hydrocodon, Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin), Pethidin, Levomethadon, Tilidin und Tramadol.
Gleichfalls können nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, Acemeta- ein, Dexketoprofen, Diclofenac, Aceclophenac, Diflunisal, Piritramid, Etofenamat, Felbinac, Flurbiprofen, Flufeaminsäure, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Lonazolac, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam, Tiaprofensäure, Tenoxicam, Phenylbutazon, Propyphenazon, Phenazon und Etoricoxib verwendet werden. Andere Analgetika wie Azapropazon, Metamizol, Nabumeton, Nefopam, Oxacephrol, Paracetamol sowie das analgetisch wirksame Amitriptylin können selbstverständlich ebenfalls eingesetzt werden.
Neben den genannten Analgetika, die eine entzündungshemmende Wirkung haben, können zusätzlich rein antiphlogistisch wirksame Verbindungen verwendet werden. Dazu gehört die Klasse der Glucocorticoide wie z. B. Cortison, Betamethason, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Budesonid, Allotetrahydro-cortison, Fludrocorti- son, Fluprednisolon, Fluticasonpropionat, etc.
Als antiseptisch wirksame Substanzen können unter anderem die folgenden Verbindungen eingesetzt werden: Triclosan (2,4,4' -Trichloro-2' hydroxydiphenyl ether), Chlorhexidin und seine Salze, Octenidin, Chloramphenicol, Florfenicol, Chlorchinaidol, Iod, Povidon-Iod, He- xachlorophen, Merbromin, PHMB, nanokristallin vorliegendes Silber sowie Silber- und Kupfersalze.
Des weiteren können als antimikrobiell wirksame Substanzen Antibiotika aus der Klasse der ß-Lactame (z. B. Penicillin und seine Derivate, Cephalosporine), der Tetracycline (z. B. Demeclocyclin, Doxycyclin, Oxytetracycline, Minocyclin, Tetracyclin), der Makrolide (z. B. Erythromycin, Josamycin, Spiramycin), der Lincosamide (z. B. Clindamycin, Lincomycin), der Oxazolidinone (z. B. Linezolid), der Gyrasehemmer (z. B. Danofloxacin, Difloxacin, En- rofloxacin, Ibafloxacin, Marbofloxacin, Nahdixinsäure, Pefloxacin, Fleroxacin, Levofloxacin) und der zyklischen Peptide (z. B. Bicozamycin) verwendet werden. Ebenso eingesetzt werden können Rifamycin, Rifaximin, Methenamin; Mupirocin, Fusidinsäure, Flumechin, und die Derivate des Nitroimidazols (z. B. Metronidazol, Nimorazol, Tinidazol), des Nitrofurans (Furaltadon, Nifurpirinol, Nihydrazone, Nitrofurantoin), des Sulfonamids (z. B. Sulfabromo- methazin, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazine, Sulfadiazine etc.) sowie ß-Lactamase- Inhibitoren wie die Clavulansäure.
Als antimykotisch wirksame Substanzen können alle Azolderivate, die die Biosynthese von Ergosterol hemmen, wie z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Miconazol, Bifonazol, Econazol, Fen- ticonazol, Isoconazol, Oxiconazol etc. zum Einsatz kommen. Sonstige lokal anwendbare An- timykotika sind Amorolfin, Ciclopirox, Thymol und seine Derivate sowie Naftifin. Ebenso kann die Klasse der Alkylparabene verwendet werden. Zu den geeigneten antiparasitär wirksamen Verbindungen gehören unter anderem die Ektopa- rasitizide Cyfluthrin und Lindan, verschiedene Azolderivate wie z. B. Dimetridazol und Metronidazol sowie Chinin.
Das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System ist insbesondere zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe, insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe geeignet. Vorteilhaft ist dabei insbesondere, dass das ausgehärtete System nicht zytotoxisch ist (ISO 10993- 5:2009 mit L 929 Zellen).
Die Stillung des Flüssigkeits- bzw. Blutaustritts bzw. der Verschluss von Leckagen in Zellge- weben kann dabei sowohl in vivo als auch in vitro durchgeführt werden.
Unter Gewebe oder Zellgewebe im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden insbesondere Zellverbände verstanden, die aus Zellen gleicher Gestalt und Leistung bestehen wie Deckgewebe (Haut), Epithelgewebe, Myocard, Binde- oder Stützgewebe, Muskeln, Nerven und Knorpel. Hierzu gehören unter anderem auch alle aus Zellverbänden aufgebaute Organe wie Leber, Niere, Lunge, Herz etc.
Es ist ebenfalls möglich das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System zur Herstellung eines Mittels zur Stillung des Austritts von Blut (Hämostatikum) oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgeweben zu verwenden.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Dosiersystem mit zwei Kammern für ein erfin- dungsgemäßes Polyharnstoff-System, bei dem in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) sowie gegebenenfalls die Komponenten C), D) und E) enthalten sind. Ein derartiges Dosiersystem kann insbesondere verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Polyharnstoff-System leicht auf Gewebe aufzutragen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die aus dem erfindungsgemäßen Polyharnstoff- System erhältlichen Klebfilme sowie daraus hergestellte Verbundteile.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zuletzt auch ein Verfahren zum Verschließen oder Verbinden von Zellgeweben bei dem das erfindungsgemäße Polyharnstoff-System verwendet wird. Beispiele:
Die Erfindung wird im Folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.
Sofern nicht abweichend angegeben beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht.
Methoden:
NCO-Gehalte wurden, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 11909 bestimmt.
Die Bestimmung des Restmonomergehalts erfolgte nach DIN ISO 17025.
Synthese 7,7-Dimethyl-6,8-dioxa-3,ll-diazatridecan-l,2,12,13-tetracarbonsäure- ethylester:
Figure imgf000014_0001
2-Azidoethanol (1)
Figure imgf000014_0002
Eine Suspension von 25 g (310 mmol) 2-Chlorethanol, 40,4 g (621 mmol) Natriumazid und 2,2 g (7,8 mmol) Tetrabutylammoniumbromid wurde für 16 h auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 400 ml Diethylether gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Nach Entfernen des Lösemittels im Rotationsverdampfer wurden 24,3 g 1 als gelbes Öl erhalten.
[1] H. R. Pfaendler, V. Weimar, Synthesis 1996, 1345-1349. 2,2"-Bis(2-azidoethoxy)propan (2)
Figure imgf000015_0001
10,5 g (101 mmol) 2,2-Dimethoxypropan und 0,86 g (5 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 17,5 g (201 mmol) 1 in 150 ml Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h am Wasserabscheider auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Rotationsverdampfer entfernt und säulenchromatographisch (Laufmittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 2: 1) gereinigt. Es wurden 1 lg (51 %) 2 als gelbe Flüssigkeit erhalten.
2,2" -(Propan-2,2-diylbis(oxy)diethanamin (3)
Figure imgf000015_0002
Zu einer Lösung von 8, 1 g (37,8 mmol) 2 in 50 ml Methanol wurden 400 mg Palladium auf Aktivkohle (5w/w%) gegeben und im Autoklaven 16 h bei Raumtemperatur und 15 bar hy- driert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 5,3 g (86 %) 3 als gelbe Flüssigkeit erhalten.
7,7-Dimethyl-6,8-dioxa-3,ll-diazatridecan-l,2,12,13-tetracarbonsäureethylester (4)
Figure imgf000015_0003
8 g (49,3 mmol) 3 wurden in 80 ml wasserfreiem Ethanol vorgelegt und tropfenweise mit 17 g
(98,6 mmol) Maleinsäurediethylester versetzt. Die Rektionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Rotationsverdampfer wurde der Rück- stand säulenchromatographisch gereinigt. (Laufmittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 1 : 1, dann Dichlormethan 5: 1). Man erhielt 6,4 g (26 %) 4 als gelbe Flüssigkeit.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1,32 (s, 6H), 2,66 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,69 (t, 2H), 4, 10 (q, 4H), 4, 19 (q, 4H).
1 C-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 14.2, 24,9, 38,0, 47,7, 57,9, 60,4, 60,6, 61,2, 99,9, 170,9,
173,5.
Synthese von Tetraethyl 8,8-dimethyl-7,9-dioxa-3,13-diazapentadecane-l,2,14,15- tetracarboxylat
Figure imgf000016_0001
2-(3-Hydroxypropyl)-lH-isoindole-l,3(2H)-dion (5)
Figure imgf000016_0002
25 g (169 mmol) Phthalsäureanhydrid wurden mit 12,7 g (168 mmol) 3-Amino-l-propanol 4 h auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 110°C wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml Eiswasser gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel, der in Dichlormethan gelöst wurde. Nach Waschen mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurden 33,5 g des Produktes (97 %) als farbloser Feststoff erhalten.
2,2'-[Propan-2,2-diylbis(oxypropan-3,l-diyl)]bis(lH-isoindol-l,3(2H)-dion) (6)
Figure imgf000017_0001
20 g (97,5 mmol) 5 wurden in 150 ml Toluol gelöst. Nacheinander wurden 5, 1 g (48,7 ml) Dimethoxypropan und 255 mg (0,49 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Claisen-Kühler so erhitzt, dass das bei der Reaktion entstandene Aze- otrop aus Methanol und Toluol bei 63°C abdestillierte. Nach Absinken der Kopftemperatur wurden nochmals 1,53 g (14,6 mmol) Dimethoxypropan zugegeben. Es wurde weitere 2 h auf 140°C erhitzt und dabei Toluol abdestilliert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 50 ml Ammoniak-Toluol-Lösung neutralisiert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Es wurden 11,2 g (51 %) des Produktes als farbloser Feststoff erhalten.
3,3'-[Pro an-2,2-diylbis(oxy)]dipropan-l-amin (7)
Figure imgf000017_0002
Eine Lösung von 14,5 g (32,2 mmol) 6 wurde in 150 ml 6 N NaOH über Nacht auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das abgeschiedene gelbe Öl abgetrennt. Es wurden 3, 15 g (68 %) des Produktes erhalten.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.36 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.81 (t, 4H), 3.51 (t, 4H). 1 C-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 24.9, 30.7, 39.8, 58.9, 99.6. Tetraethyl 8,8-dimethyl-7,9-dioxa-3,13-diazapentadecane-l,2,14,15-tetracarboxylat (8)
Figure imgf000017_0003
Zu 3 g (15,7 mmol) 7 wurden 6,02 g (35 mmol) Maleinsäurediethylester getropft. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde das Produkt säulen- chromatographisch gereinigt (Laufmittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 1 : 1, dann Dichlor- methan 5: 1). Man erhielt 5,04 g (60 %) des Produktes als gelbes Öl.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.27 (t, 6H), 1,29 (t, 6H), 1,32 (s, 6H), 1.7 (m, 4H), 1.79
(br, 2NH), 2,66 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,42 (t, 4H), 3,62 (t, 2H), 4, 19 (q, 4H), 4,21 (q, 4H). 1 C-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 14.2, 24,9, 31.4, 38.4, 45.6, 57.8, 58.9, 60.4, 61.2, 99.7, 170.8, 174.1.
Synthese von Prepolymer A
465 g HDI und 2.35 g Benzoylchlorid wurden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h wurden bei 80°C 931.8 g eines Polyethers mit einem Ethylenoxidgehalt von 71 % und einem Propylenoxidgehalt von 29 % (jeweils bezogen auf dem gesamten Alkylenoxidge- halt) gestartet auf Trimethylolpropan (3 -funktionell) hinzugefügt und 1 h nachgerührt. Anschließend wurde durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhielt 980 g (71 %) des Prepolymers mit einem NCO-Gehalt von 2,37%. Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Herstellung des Gewebeklebers mit 4
4 g des Prepolymers A wurden mit einer äquivalenten Menge 4, bezogen auf die Funktionalität von 4, in einem Becher gut verrührt. Die Reaktionsmischung wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Gewebe dünn aufgetragen. Eine Aushärtung zu einem durchsichtigen Film mit einer damit verbundenen starken Klebung hatte innerhalb von 4 min stattgefunden. Die Ober- fläche des Klebstoffes war nach 6 min nicht mehr klebrig.
Herstellung des Gewebeklebers mit 8
4 g des Prepolymers A wurden mit einer äquivalenten Menge 8, bezogen auf die Funktionalität von 8, in einem Becher gut verrührt. Die Reaktionsmischung wurde unmittelbar danach auf das zu klebende Gewebe dünn aufgetragen. Eine Aushärtung zu einem durchsichtigen Film mit einer damit verbundenen starken Klebung hatte innerhalb von 5 min stattgefunden. Die Oberfläche des Klebstoffes war nach 7 min nicht mehr klebrig. Die Verarbeitungszeit betrug 7 min.
Bestimmung der Bioabbaubarkeit
Die Klebstoffe aus 4 und 8 wurden in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur
Aushärtung gebracht. Der dabei entstandene jeweils 2.7 g schweren Prüfkörper wurde in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) so lange bei 60°C bzw. 37°C im Schüttelinkubator mit 150 U/min geschüttelt, bis sich das Material vollständig, d.h. ohne Bodensatz aufgelöst hatte.
Die Proben waren nach den folgenden Zeiträumen vollständig abgebaut:
Klebstoff aus 4:
60°C: 2 Tage
37°C: 7 Tage
Klebstoff aus 8:
60°C: 2 Tage
37°C: 7 Tage
Cytotoxizitätsmessung
Der ausgehärtete Klebstoff wurde gemäß ISO 10993-5:2009 mit L 929 Zellen auf Zytotoxizi- tät geprüft. Das Material hat sich als nicht zytotoxisch erwiesen.
Ver leichsbeispiel :
Synthese von Prepolymer B
465 g HDI und 2.35 g Benzoylchlorid wurden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h wurden bei 80°C 931.8 g eines Polyethers mit einem Ethylenoxidgehalt von 71% und einem Propylenoxidgehalt von 29% (jeweils bezogen auf dem gesamten Alkylenoxidge- halt) gestartet auf TMP (3 -funktionell) hinzugefügt und rührte lh nach. Anschließend wurde durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhielt 980 g (71 %) des Prepolymers mit einem NCO-Gehalt von 2,37%. Der Restmo- nomerengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Aspartat NH1220
Zu 2 Mol Diethylmaleat wurde unter Stickstoffatmosphäre langsam 1 Mol 2-Methyl-l,5- diaminopentan getropft, so dass die Reaktionstemperatur 60°C nicht überschritt. Anschließend wurde so lange auf 60°C erwärmt, bis kein Diethylmaleat mehr im Reaktionsgemisch mittels HPLC nachweisbar war.
Gewebekleber aus Prepolymer B und Aspartat NH1220, Untersuchung zur Bioabbau- barkeit
0,53 g Aspartat NH1220 wurde mit 4 g des Prepolymers B gut vermischt und in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur Aushärtung gebracht. Die dabei entstandenen Prüf- körper wurden in jeweils 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) 48 h bei 60°C im
Schüttelinkubator mit 150 U/min gequollen. Anschließend wurden die Proben mit vollentioni- siertem Wasser abgespült und trocken getupft. Das Gewicht der Proben wurde als Startgewicht registriert. Die Proben wurden weiterhin in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P- 5368) bei 60°C bzw. 37°C im Schüttelinkubator unter gleichen Bedingungen geschüttelt. Das Gewicht der Proben wurde wöchentlich bestimmt.
Nach 18 Wochen wurde keine Veränderung des Gewichtes der Probe gemessen.
Der vorstehenden Versuche zeigen, dass die erfindungsgemäßen Polyharnstoff-Systeme im Vergleich zu den aus der EP 2 145 634 AI bekannten Systemen deutlich schneller abbauen und damit auch für eine Anwendung im Körper geeignet sind.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000021_0001
(I)
in der
Ri, R2 jeweils unabhängig voneinander ein Cl- bis C6-Alkyl-Rest oder H oder gemeinsam ein C5- bis C7-Alkyl-Rest sind,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander ein organischer Rest sind, der keinen
Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander ein CH2-COOR7-Rest, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist, ein linearer oder verzweigter Cl- bis C4-Alkyl-, ein Cyclo- pentyl-, ein Cyclohexyl-Rest oder H sind,
X, Y jeweils unabhängig voneinander ein (CH2)p-0-Rest, wobei p > 2 < 4 ist, oder ein CH2-Rest sind,
n, m jeweils unabhängig voneinander > 1 und < 6 sind und
o > l und < 10 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Methyl-Rest oder H sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R5, 5 jeweils ein CH2-COOR7-Rest sind, bei dem R7 ein organischer Rest ist, der keinen Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff aufweist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4 und gegebenenfalls R7 jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig ein Cl- bis C10-Alkyl-Rest und bevorzugt ein Methyl und / oder ein Ethyl-Rest sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils gleichzeitig ein CH2-Rest sind.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass n und m jeweils unabhängig voneinander oder gleichzeitig > 1 und < 6, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 sind.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass o > 1 und < 10, bevorzugt > 1 und < 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2 ist.
8. Polyharnstoff-System, umfassend
als Komponente A) isocyanatfunktionelle Prepolymere erhältlich durch Umsetzung von
aliphatischen Isocyanaten AI) mit
Polyolen A2), die ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > 400 g/mol und eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 6 aufweisen und
als Komponente B) wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Polyharnstoff-System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole A2) Polyesterpolyole und/oder Polyester-Polyether-Polyole und/oder Polyetherpolyo- le, jeweils insbesondere mit einem Ethylenoxidanteil zwischen 60 und 90 Gew.-%, enthalten.
10. Polyharnstoff-System nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Herstellung der Komponente A) eingesetzten Polyole ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 4000 bis 8500 g/mol aufweisen.
11. Polyharnstoff-System nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente C) organische Füllstoffe umfasst, die insbesondere eine nach DIN 53019 gemessenen Viskosität bei 23 °C im Bereich von 10 bis 20.000 mPas aufweisen.
12. Polyharnstoff-System nach Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den organischen Füllstoffen der Komponente C) um hydroxyfunktionelle Verbindungen, besonders bevorzugt um Polyetherpolyole handelt.
13. Polyhamstoff-System nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffe der Komponente C) eine mittlere OH-Funktionalität von 1,5 bis 3, bevorzugt von 1,8 bis 2,2 und besondere bevorzugt von 2 aufweisen.
14. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffe der Komponente C) sich wiederholende Ethylenoxid Einheiten aufweisen.
15. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente D) Wasser und/oder tertiäres Amin enthält, wobei das tertiäre Amin insbesondere aus der Gruppe Triethanolamin, Tetrakis (2-hydroxyethyl) ethyl- endiamin, N,N-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethanamin, 2- { [2-(Dimethylami- no)ethyl] (methyl)amino } ethanol sowie 3,3',3"-(l,3,5 -Triazinan- 1,3,5 -triyl)tris(N,N- dimethyl-propan-l-amin) ausgewählt ist.
16. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente E) pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere Analgetika mit oder ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikro- biell wirksame Substanzen oder Antimykotika umfasst.
17. Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 8 bis 16 zum Verschließen, Verbinden, Verkleben oder Abdecken von Zellgewebe, insbesondere zur Stillung des Austritts von Blut oder Gewebeflüssigkeiten oder dem Verschluss von Leckagen in Zellgewebe.
18. Dosiersystem mit zwei Kammern für ein Polyhamstoff-System nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass in der einen Kammer die Komponente A) und in der anderen Kammer die Komponenten B) sowie gegebenenfalls die Komponenten C), D) und E) des Polyharnstoff-Systems enthalten sind.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2145634A1 (de) 2008-07-17 2010-01-20 Bayer MaterialScience AG Medizinische Klebstoffe zur Stillung schwerwiegender Blutungen und Abdichtung von Leckagen
WO2010066356A2 (de) * 2008-12-12 2010-06-17 Bayer Materialscience Ag Medizinische klebstoffe für die chirurgie

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