WO2011113512A1 - Morpholinylchinazoline - Google Patents

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WO2011113512A1
WO2011113512A1 PCT/EP2011/000767 EP2011000767W WO2011113512A1 WO 2011113512 A1 WO2011113512 A1 WO 2011113512A1 EP 2011000767 W EP2011000767 W EP 2011000767W WO 2011113512 A1 WO2011113512 A1 WO 2011113512A1
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Werner Mederski
Thomas Fuchss
Frank Zenke
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • Morpholinylquinazolines The invention relates to compounds of the formulas (I), (II) and (III)
  • the invention further relates to a process for preparing the compounds of the formula (I) by reacting compounds of the formulas (II) and (III) and optionally converting a base or acid of the compounds of the formula (I) into one of their salts.
  • DNA-dependent protein kinase is a serine / threonine protein kinase that is activated in conjunction with DNA.
  • DNA-PK (a) consists of a catalytic subunit called DNA-PKcs and (b) two regulatory components (Ku70 and Ku80). Functionally, DNA-PK is a crucial component on the one hand the repair of DNA double-strand breaks (DSBs) and on the other hand the somatic or V (D) J recombination.
  • DNA-PK and its components have been implicated in a variety of other physiological processes, including modulation of chromatin structure, as well as the telomere maintenance (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
  • ROS reactive oxygen species
  • Double strand breaks are caused when the DNA replication fork encounters damaged base patterns. Furthermore, extraneous effects such as ionizing radiation (e.g., gamma or heavy ion radiation) and certain anticancer drugs (e.g., bleomycin) are capable of eliciting DNA double strand breaks. DSBs may also occur as intermediates of somatic recombination, a process important to the formation of a functional immune system of all vertebrates.
  • ionizing radiation e.g., gamma or heavy ion radiation
  • certain anticancer drugs e.g., bleomycin
  • DNA double-strand breaks are not corrected or corrected incorrectly, mutations and / or chromosome aberrations can occur which can subsequently lead to cell death.
  • eukaryotic cells have developed several mechanisms to remedy them. Higher eukaryotes mainly use the so-called non-homologous end-joining (NHEJ), in which the DNA-dependent protein kinase plays the key role.
  • NHEJ non-homologous end-joining
  • DNA-PK is most effectively activated by the appearance of DNA DSBs.
  • Cell lines whose DNA-PK components are mutated and nonfunctional turn out to be sensitive to radiation Smith and Jackson, 1999.
  • DNA-PK belongs to the family of phosphatidylinositol-3-kinase-related kinases (PIKK) because of its catalytic domain, which is located in the approximately 500 amino acid C-terminal catalytic subunit (DNA-PKcs).
  • PIKK phosphatidylinositol-3-kinase-related kinases
  • the protein kinase ATM (ataxia-telangiectasia mutant kinase) also belongs to the PIKK family. It also has a central role in the detection of DNA damage. Patients suffering from ataxia telangiectasia, among others, show an increased sensitivity to ionizing radiation. (Lavin & Shiloh (1997) Annu., Rev. Immunol., 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet., 7: 1555). It is by Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581 described that the PI3-kinase inhibitor LY294002 inhibits the function of DNA-PK in in vitro experiments.
  • the IC 50 value (concentration at which 50% of the enzyme activity is inhibited) is low 1, 25 ⁇ (5.0 mM ATP).
  • KU-0060648 combines inhibitory properties against DNA-PK with an improved solubility profile in the aqueous medium, but the kinases of the PI3K isoenzyme family are also potently inhibited by KU-0060648. The long felt need for a potent and selective DNA-PK inhibitor has thus far not been satisfied.
  • the invention has for its object to overcome the disadvantages indicated in the prior art and to develop effective inhibitors of DNA-PK, which are selective against the related kinases of the PIKK family and of low molecular size and in particular effective use in cancer therapy as radio - and chemosensitizers - with the aim to improve the therapeutic efficacy while reducing the side effects.
  • Y is H, A or Alk-OA
  • Wi, W 2 are independently CHR 3 or NH,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein independently of one another 1-7 H atoms may be replaced by shark,
  • Alk alkylene having 1-6 C atoms, independently of each other 1-4 H-atoms by
  • Cyc cyclic alkyl having 3-7 C atoms, wherein independently of one another 1-4
  • H atoms can be replaced by A, Hai and / or OY,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Y, OY, Hal, CN, COOY,
  • Het 1 mono- or binuclear heteroaryl having 2-9 C atoms and 1-4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Y, OY, Hal, CN,
  • Het 2 is a mononuclear saturated heterocycle having 2-7 C atoms and 1-4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or substituted by R 3 and / or COY,
  • the compounds according to the invention are provided with inhibiting properties on serine-threonine protein kinases.
  • the compounds of formula (I) are characterized by their core structure of quinazoline, which
  • Morpholinylrest as well as a nitrogen-containing heterocycle attached, designed such that a potent and selective inhibition of DNA-PK occurs.
  • 2,4-diaminoquinazoline derivatives are enhancers of chemotherapeutic agents in the treatment of cancer.
  • the derivatives address the multiple resistance of tumor cells due to overexpression of the mdr1 gene whose gene product of an efflux P-glycoprotein pump keeps the intracellular drug concentration low.
  • mdr1 gene product of an efflux P-glycoprotein pump keeps the intracellular drug concentration low.
  • Neither physico-chemical and pharmacological data are disclosed, nor is a marketed drug known.
  • the present invention discloses that it is precisely compounds of formula (I) that are specific
  • pyridylmethoxy is in the definition of the Het 2 radical
  • the compounds of the formula (I) are defined as including pharmaceutically usable derivatives, salts, hydrates, solvates, precursors of the compounds, tautomers and optically active forms (for example stereoisomers, diastereomers, enantiomers, racemates ) understands.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • the invention also encompasses the solvates of the salts of the compounds according to the invention.
  • Pharmaceutically usable derivatives are understood as meaning, for example, the salts of the compounds according to the invention and also what are known as precursors of the compounds.
  • precursors is meant, for example, with alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula (I), which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as described for example in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • Any Compound which can be converted in vivo into a bioactive agent, ie compounds of formula (I) is a precursor in the sense of this invention.
  • Any biologically active compound resulting from in vivo metabolism of a compound of the invention is a metabolite for the purposes of the present invention.
  • the compounds of formula (I) may possess one or more chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms.
  • the formula (I) includes all of these forms.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula (I), e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , Y, W, W 2 , L, A, Alk, Cyc, Ar, Het 1 , Het 2 , Hal and n have the meanings given in the formula (I), unless expressly stated otherwise.
  • the radicals independently of one another have the meanings indicated, unless expressly stated otherwise.
  • the radicals YY in the radical R1 in which they occur several times are identical or different, but are preferably in each case selected independently of one another from the meanings given above and / or below (for example methyl and / or ethyl), unless expressly stated otherwise is specified.
  • the terms used herein to define the compounds are in the
  • unsubstituted means that a radical, group or moiety bears no substituents
  • substituted means that a radical, group or moiety carries one or more substituents.
  • Alkyl or “A” in the context of the invention denotes a non-cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical which is unbranched (linear) or branched and preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or Has 10 C atoms, ie C ⁇ o-alkanyl.
  • alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethyl propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2-, 1 , 3- 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, hexyl.
  • "A" is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, it being possible for 1-7 H atoms to be replaced by sharks independently of one another, and "A” being preferably unbranched or branched alkyl with 1-6 C atoms, whereby independently of one another 1-5 H atoms can be replaced by shark.
  • Very particular preference is C 1-4 alkyl.
  • a C 1-4 alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl or bromomethyl prefers
  • Cycloalkyl or “Cyc” for the purposes of the invention denotes saturated and partially unsaturated non-aromatic cyclic hydrocarbon groups having 1 to 3 rings which comprise 3 to 20, preferably 3 to 12, particularly preferably 3 to 9 C atoms. Binding to the backbone of formula (I) can be via any ring member of the cycloalkyl group.
  • suitable cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and
  • Cyc is cyclic alkyl having 3-7 C atoms, wherein independently of one another 1-4 H atoms may be replaced by A, Hal and / or OY. Cyclic alkyl having 3-6 is particularly preferred It is understood that the respective meanings of "Cyc" are independent of each other in the radicals R2, Ar and Het.
  • the basic skeleton of the formula (I) here is any generic or non-generic structure to which any radical in the meaning of the invention, such as Cyc, Ar, Het 1 or Het 2 , can be bonded in order to form a compound of the formula (I ) to get.
  • alk for the purposes of the invention denotes unbranched or branched alkylene, alkenyl or alkynyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, ie Cve-alkylenes, C 2, 6 -alkenyls and C 2 -6 Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond Alkynyls can also have at least one CC double bond
  • suitable alkylenes are methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, isopropylene, isobutylene, sec-butylene , 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1, 1, 2, or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, 1, 2, 3 or 4-methylpentylene, 1, 1, 1, 2, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl
  • alkynyls examples include ethynyl, propynyl (-CH 2 -CECH; -CEC-CH 3 ), 1-, 2- or 3-butynyl, pentynyl, hexynyl or pent-3-en-1-ynyl, in particular propynyl ,
  • alk is alkylene having 1-6 C atoms, ie methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, wherein independently of one another 1-4 H atoms may be replaced by shark and / or CN , It is particularly preferred that “alk” refers to alkyls having 1-3 C atoms, wherein 1-2 H atoms may be replaced by sharks, more particularly exemplified by methylene, ethylene and propylene Meanings of "alk” in the radicals Y, L, Ar and Het 1 are independent of each other.
  • aryl in the context of the invention, a mono- or polycyclic aromatic hydrocarbon system having 3 to 14, preferably 4 to 10, particularly preferably 5 to 8 carbon atoms, which may be optionally substituted.
  • aryl includes those systems in which the aromatic cycle is part of a bi- or polycyclic saturated, partially unsaturated and / or aromatic system, eg when the aromatic cycle on "aryl", “cycloalkyl”, “heteroaryl” or
  • the bond to the backbone of formula (I) can be via any member of the ring of the aryl group
  • suitable "aryl” are phenyl, biphenyl, naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl , Anthracenyl, ln-danyl, ln-denyl, 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl, in particular phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o -, m
  • “Ar” is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY 3> Cyc and / or phenyl It is particularly preferred that "Ar” is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by R 3 or halo, most preferably phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A, OA or halo, most preferably unsubstituted or mono- or di-substituted by methyl, methoxy or trifluoromethyl phenyl.
  • heteroaryl in the context of the invention denotes a 2 to 15, preferably 2 to 9, more preferably 5, 6 or 7-membered mono- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical containing at least 1, if appropriate also 2, 3, 4 or 5
  • Heteroatoms include, in particular nitrogen, oxygen and / or sulfur, wherein the heteroatoms are identical or different.
  • the number of nitrogen atoms is preferably 0, 1, 2, 3 or 4, and that of the oxygen and sulfur atoms is independently 0 or 1.
  • heteroaryl includes those systems in which the aromatic cycle is part of a bi- or polycyclic saturated, partially unsaturated and / or aromatic system, for example when the aromatic cycle on "aryl", “cycloalkyl”, “heteroaryl” or “heterocyclyl” via any ring member of the
  • Heteroaryl radical is fused.
  • the bond to the skeleton of the formula (I) can be via any ring member of the heteroaryl group, if it appears chemically reasonable, with a bond over the C atoms is preferred.
  • Heteroaryl means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Unsubstituted heteroaryl can therefore also mean, for example, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5- furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, - 4- or 5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-,
  • heteroaryl in the context of “Het 1 " is a mono- or binuclear aromatic heterocycle having 2-9 C atoms and 1-4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or monosubstituted.
  • Het 1 is a mono- or binuclear heteroaryl having 2-8 C atoms and 1-3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by Y or Hai "Het 1 " is very particularly preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by Y or Hal heteroaryl selected from the group:
  • Het 1 means unsubstituted or mono- or di-substituted by A or Hal heteroaryl selected from the group:
  • heterocycle in the context of the invention denotes a mono- or polycyclic system having 3 to 20 ring atoms, preferably 3 to 14 ring atoms, particularly preferably 3 to 10 ring atoms, comprising C atoms and 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, in particular nitrogen, oxygen and / or sulfur, wherein the
  • Heteroatoms are identical or different.
  • the cyclic system may be saturated or mono- or polyunsaturated.
  • heteroaryl includes those systems in which the aromatic cycle is part of a bicyclic or polycyclic saturated, partially unsaturated and / or aromatic system, for example, when the aromatic cycle is "aryl", “cycloalkyl", “heteroaryl” or Bonding to the backbone of formula (I) may be via any member of the ring of the heterocycle, examples of which are suitable heterocycles
  • Het 2 is a monocyclic saturated heterocycle having 2-7 C atoms and 1-4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or substituted by R 3 and / or COY It is preferred that "Her 2 " means a mononuclear saturated heterocycle having 2-5 C atoms and 1-2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted by A, more preferably an unsubstituted one or A-substituted heterocycle selected from the group:
  • halogen denotes one or more atoms of fluorine (F), bromine (Br), chlorine (Cl) or iodine (I).
  • fluorine F
  • bromine Br
  • chlorine Cl
  • iodine I
  • dihalo trihalo
  • perhalo refer to two, three or four substituents, each substituent being independently from the group of F, Cl, Br or I.
  • Halogen preferably means F, Cl or Br.
  • F and Cl are particularly preferred, especially when the halogens are substituted on an alkyl (haloalkyl) or alkoxy group (eg CF 3 and CF 3 O.)
  • the index n may assume the values 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3, more preferably 2.
  • the radical R 1 is preferably H, shark, CN, A, OA or NH 2 , more preferably H, shark or A.
  • the radical R3 is preferably A, Alk-OA, OH or OA, more preferably OH or OA.
  • the radical Y is preferably H or A.
  • W 2 is a CH 2 group. It is also preferable that ⁇ ⁇ a CH 2 - or NH-group and / or W 2 is a CH 2 group, while in another preferred
  • Embodiment ⁇ N ⁇ a CHR3 group and / or W 2 represents a CH 2 group.
  • Pyrrolidine, piperidine, azepane, imidazolidine, hexahydropyrimidine and [1, 3] diazepane are therefore special embodiments of the partial formula
  • Wi and W 2 are each CH 2 .
  • the ring-shaped secondary amines pyrrolidine, piperidine and azepane are very particularly preferred embodiments of the abovementioned partial formula.
  • Most preferred is piperidine, which may optionally be substituted by -L-R2.
  • the linker L is a
  • the linker remains unsubstituted or substituted with an aromatic such that R 2 is especially H, Ar, Het 1 or Het 2 , more preferably H, Ar or Het 1 .
  • the invention relates to those compounds of the formula (I) in which at least one of the radicals mentioned has one of the meanings given above.
  • Unspecified radicals in the context of an embodiment of the formula (I), sub-formula thereof or any radical thereto shall have the meaning given in formula (I) as disclosed herein to achieve the object of the invention. This means that the radicals mentioned all their assigned
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Y, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het, Het 2 , Hal and n are those indicated above
  • the CR3 group in W- is preferably designed as a CH group, so that CH or N is preferred for WT, particularly preferably CH. In another embodiment of Wi, it may only mean CR3. In a particularly preferred embodiment of the present invention
  • R1 H Hal, CN, A, OA or NH 2 ,
  • R3 is A, Alk-OH, OH or OA
  • Y is H, A or Alk-OA
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-4 C atoms, wherein independently
  • Het 2 is an unsubstituted or simply A-substituted heterocycle from the standpoint of:
  • morpholinylquinazoline derivatives of the partial formula (IC) are provided.
  • the compounds of the formula (I) and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) and / or those skilled in the art, as well as under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between -15 ° C and 150 ° C, normally between 10 ° C and 100 ° C, more preferably between 20 ° C and 70 ° C.
  • the reaction is carried out in an inert solvent and usually in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, quinoline, piperidine or diethanolamine.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, quinoline, piperidine or diethanolamine.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of the
  • Suitable bases are metal oxides, e.g. Alumina, alkali metal hydroxides (including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide), alkaline earth metal hydroxides (e.g., barium hydroxide and calcium hydroxide), and alkali metal alcoholates (e.g., potassium ethanolate and sodium propoxide).
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides e.g., barium hydroxide and calcium hydroxide
  • alkali metal alcoholates e.g., potassium ethanolate and sodium propoxide
  • Suitable inert solvents are i.a. Hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols like
  • Ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol)
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids like
  • the compounds of the formula (I) can preferably be obtained by reacting a compound of the formula (II) with a compound of the formula (III).
  • the present invention thus also provides a process for producing compounds of the Formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers with the following steps:
  • R4, Y, A, Alk and Hal have the abovementioned meaning
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention also provides a process for preparing intermediates of the formula (II), where a compound of the formula (MC)
  • X is an element of the 1st main group
  • a further subject of the invention is a process for preparing intermediates under sub-formula (IIA), wherein morpholin-4-yl-3H-quinazolin-4-one is reacted with a halogenating agent to obtain intermediates of sub-formula (IIA-1)
  • Another object of the invention is a method for producing
  • Yet another object of the invention is a method for producing
  • R5 orpholinyl or shark means
  • R5 is morpholinyl or shark
  • Yet another object of the invention is a method for producing
  • the invention furthermore relates to the compound of the formula (IIG)
  • R3, Y, A, Alk and Hal have the abovementioned meaning
  • R3 is H, OH or OA
  • Yet another subject of the present invention is a process for preparing intermediates of the partial formula (HIB), comprising the following steps:
  • R4 means H or shark
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be prepared by methods known per se.
  • the compounds of formulas (MC) and (IMF) can be provided by known methods. If desired, the starting materials can be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention. It is also possible to carry out the reaction step by step.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formulas (I), (II) and (III) and their subformulae are for the most part prepared conventionally. If the compounds contain a carboxylic acid group, one of their suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide), alkaline earth metal hydroxides (eg, barium hydroxide and calcium hydroxide), alkali metal alcoholates (eg, potassium ethanolate and sodium propanolate), and various organic bases such as piperidine, diethanolamine, and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides eg, barium hydroxide and calcium hydroxide
  • alkali metal alcoholates eg, potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine, and N-methylglutamine.
  • a base of the formulas (I), (II) and (III) and their sub-formulas can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example by reaction of equivalent amounts of the base and the acid in an iner
  • Particularly suitable acids for this reaction are those which yield physiologically acceptable salts, for example hydrogen halides (for example hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide), other mineral acids and their corresponding salts (eg sulfate, nitrate or phosphate and the like), alkyl and monoarylsulfonates (eg Ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate) and other organic acids and their corresponding salts (eg acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, Benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • physiologically acceptable salts for example hydrogen halides (for example hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide), other mineral acids and their corresponding salts (eg sulfate, nitrate or phosphate and the like), alkyl and monoarylsulfonates (eg Ethane sul
  • Salts with physiologically questionable acids can be used to isolate and / or purify the compounds of formula (I).
  • pharmaceutically acceptable salt in the present context means an active ingredient which contains a compound of formula (I) in the form of one of its salts, especially when this salt form is substituted for Drug confers improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug.
  • acceptable salt form of the active ingredient may also provide this agent with a desired pharmacokinetic property and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent with respect to its therapeutic efficacy in the body.
  • Another object of the invention therefore relates to the use of compounds of formula (I) or partial formulas thereof and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the inhibition of serine-threonine protein kinases, preferably PIKK, more preferably DNA-PK.
  • inhibitor refers to any reduction in activity that is based on the action of the specific compounds of the invention, by being able to interact with the target molecule to allow recognition, binding and blocking characterized by high affinity for at least one serine-threonine protein kinase, thereby ensuring reliable binding and preferably complete blockage of the kinase activity
  • the compounds are particularly preferably mono-specific in order to guarantee exclusive and immediate recognition of the selected kinase
  • detection refers to any type of interaction between the connection and covalent bonds, such as a covalent bond, hydrophobic / hydrophilic interactions, van der Waals forces, ionic relationship, hydrogen bonds, ligand-receptor interactions, base pairings of nucleotides or interactions between epitope and antibody binding site.
  • the compounds of the present invention exhibit a beneficial biological activity detectable in the assays described herein, e.g. enzyme-based assays.
  • the measurement of kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (Alessi et al., (1996) FEBS Lett. 399 (3): 333) or myelin basic protein are described in the literature (Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535).
  • Various assay systems are available for the identification of kinase inhibitors.
  • the Scintillation Proximity Assay (Sorg et al.
  • This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence.
  • the aforementioned use of the compounds can be done in in vitro or in vivo models.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is incubated with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell proliferation, cell vitality or migration, usually between about one hour and one week.
  • Cultured cells from a biopsy sample can be used for testing in vitro. The amount of post-treatment cells is then determined.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, in particular humans, but also rodents (including mice, rats and hamsters), rabbits, horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the testing of multiple specific compounds allows selection of the drug most appropriate for the treatment of the patient.
  • the in vivo dose of the chosen compound is advantageously tailored to the susceptibility of the kinase and / or severity of the patient's disease with respect to the in vitro data, thereby appreciably increasing therapeutic efficacy.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc.
  • a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability.
  • Embodiments relating to the use of compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for prophylaxis, therapy and / or follow-up are valid and applicable without restriction to the use of the compounds for inhibiting kinase activity, if deemed appropriate.
  • the treatment is generally continued until there is a significant reduction, eg, at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • the compounds of the present invention exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • the kinase is inhibited to 50% if the concentration of the compounds is less than 1 ⁇ , preferably less than 0.5 ⁇ , particularly preferably less than 0.1 ⁇ .
  • This concentration is referred to as the IC 50 value.
  • the invention also provides a medicament comprising at least one compound of the formula (I) or partial formulas thereof and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • a further subject matter of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient an effective amount of at least one compound of the formula (I) or partial formulas thereof and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios with pharmaceutically acceptable excipients.
  • a “medicament”, “medicament” and a “pharmaceutical composition” or “pharmaceutical formulation” here is any agent that can be used in the prophylaxis, therapy, follow-up or treatment of patients who at least temporarily a pathogenic modification of the overall condition or of the condition of individual parts of the patient organism, preferably as a result of cancer, tumors, metastases, disorders of angiogenesis, retroviral diseases, immune diseases and / or accelerated aging processes, more preferably due to cancer, tumors, metastases and / or disorders of angiogenesis.
  • pharmaceutically acceptable adjuvants may be added.
  • any substance capable of potentiating, enhancing or modifying the compounds of the invention is an "adjuvant.”
  • adjuvants are, for example, aluminum compounds such as aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins such as QS 21, muramyl dipeptide or muramyl tripeptide Proteins such as gamma interferon or TNF, MF 59, phosphate dibylcholine, squalene, or polyols.
  • Co-application of egg albumin in complete Freund's adjuvant may also provide enhanced cell-mediated immunity, thus supporting the effect of neutralizing antibodies produced.
  • DNA that is an immunostimulatory are, for example, aluminum compounds such as aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins such as QS 21, muramyl dipeptide or muramyl tripeptide Proteins such as gamma interferon or TNF, MF 59, phosphate dibylcholine, squalene, or polyols.
  • Has property or which encodes a protein with adjuvant effect, e.g. a cytokine, in parallel or in a construct.
  • the introduction of the pharmaceutical agent into a cell or an organism can take place in any manner which makes it possible for the kinases to be brought into contact with the compounds contained in the composition, as a result of which a response is induced.
  • the pharmaceutical agent of the present invention may be administered orally, transdermally, transmucosally, transurethally, vaginally, rectally, pulmonarily, enterally and / or parenterally.
  • the mode of administration chosen will depend on the indication, the dose to be administered, individual-specific parameters, etc. In particular, the different modes of administration allow for site-specific therapy which minimizes side effects and reduces the dose of the active ingredient.
  • Very particularly preferred injections are the intradermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
  • the application can be done eg with the help of so-called vaccine guns or by spraying. It is also possible to provide the substance as an aerosol which is inhaled by the organism, preferably a human patient.
  • the dosage forms of the pharmaceutical agent are prepared with the usual solid or liquid carriers and / or diluents and the commonly used excipients according to the desired mode of administration in a suitable dosage and in a conventional manner.
  • pharmaceutically acceptable excipients known to those skilled in the art may therefore form part of the pharmaceutical agent of the invention, the amount of excipient material combined with the active ingredient to produce a single dosage depending on the individual to be treated and the nature of the individual Administration varies.
  • These pharmaceutically acceptable additives include salts, buffers, fillers, stabilizers, chelants, antioxidants, solvents, binders, lubricants, tablet coatings, flavors, colors, preservatives, sizing agents, and the like.
  • excipients are water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates, such as
  • Lactose or starch, magnesium stearate, talc and Vaseline Lactose or starch, magnesium stearate, talc and Vaseline.
  • the pharmaceutical formulation may be in the form of tablet, film-coated tablet, dragee, lozenge, capsule, pill, powder, granule, syrup, juice, drops, solution, dispersion, suspension, suppository, emulsion, implant, cream, gel, ointment, paste, lotion, serum , Oil, spray, aerosol, glue, plaster or dressing.
  • parenteral dosage forms such as e.g.
  • the active pharmaceutical ingredient is compounded with at least one pharmaceutically acceptable carrier, e.g. microcrystalline cellulose, and optionally further excipients, such as e.g. Moisturizers, to be applied to the skin solid formulations, such. Creams, gels, ointments, pastes, powders or emulsions, or to skin-applied liquid formulations, e.g. Solutions, suspensions, lotions, serums, oils, sprays or aerosols formulated in the usual way.
  • the pharmaceutical agent is present as an injection solution.
  • aqueous media e.g. distilled water or physiological saline solutions, the latter including acidic and basic addition salts.
  • the pharmaceutical agent may also be present as a solid composition, for example in the lyophilized state, and then by addition of a dissolving agent, such as e.g. distilled water, before the
  • the concentration of the active compound in the formulation can be from 0.1 to 100% by weight. It is crucial that the pharmaceutical composition comprises as active ingredient an effective amount of the compound together with the pharmaceutically acceptable excipients.
  • effective amount or “effective dose” are used interchangeably herein to denote an amount of the pharmaceutical agent that has a prophylactically or therapeutically relevant effect on a disease or pathological change in the cell, tissue, organ or mammal.
  • a “prophylactic effect” prevents the onset of disease or even the infection with a pathogen after the intrusion of individual members such that their subsequent spread is greatly reduced or even completely inactivated.
  • a “prophylactic effect” also includes the elevation of the normal physiological Function. Prophylaxis is particularly advisable when an individual has predispositions for the onset of the aforementioned diseases, such as a family history, a genetic defect or a recent illness.
  • a "therapeutically relevant effect” partially or wholly relieves one, several or all disease symptoms or results in the partial or complete return of one or more or all of the physiological or biochemical parameters associated with or causative of the disease or pathological change
  • follow-up is understood as a mode of therapeutic treatment when the compounds are administered at certain intervals, for example to completely eliminate the symptoms of a disease, and the respective dose or dose range for the administration of the compounds of the invention is large enough.
  • the dose will vary with the age, constitution and sex of the patient as well as the severity of the disease It should also be understood that the specific dose, frequency and duration of administration will depend on a variety of factors, such as the targeting and binding ability of the compounds, dietary habits of the individual being treated, route of administration, rate of excretion and combination with others medications.
  • the individual dose can be adjusted both in relation to the primary illness and in relation to the occurrence of possible complications.
  • the exact dose can be determined by a person skilled in the art by known means and methods. This teaching of the invention is valid and applicable without restriction to the pharmaceutical composition comprising the compounds of the formula (I), if appropriate.
  • the compounds are administered at a dose of 0.01 mg to 1 g per dosage unit, preferably between 1 to 700 mg, more preferably 5 to 100 mg.
  • the daily dosage is in particular between 0.02 and 100 mg / kg body weight.
  • the pharmaceutical composition in order to promote the medicinal effect, may also comprise one or more further active ingredients, simultaneous or sequential administration being conceivable.
  • the therapeutic effect of the pharmaceutical composition according to the invention may consist, for example, in the fact that inhibiting the DNA-PK as a desired side effect causes certain anticancer agents to work better or reducing the number of side effects of these medications by reducing the dose.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is combined with an anticancer agent.
  • anticancer agent refers to any agent that is useful to a patient with cancer, tumors, metastases, and / or angiogenesis disorders for the purpose of treating the patient
  • the anticancer agent is more preferably selected from the group comprising cytokines, chemokines, pro-apoptotic agents, interferons, radioactive compounds, estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators,
  • Retinoid receptor modulators cytotoxic agents, cytostatics, prenyl-protein transferase inhibitors and angiogenesis inhibitors, or combinations thereof. It is preferred that the
  • Anticancer agents altered the nucleic acid and / or protein metabolism, cell division, DNA replication, purine, pyrimidine and / or amino acid biosynthesis, gene expression, mRNA processing, protein synthesis, apoptosis or combinations thereof, in particular attenuates.
  • the invention may also be practiced as a kit containing the compounds of the invention.
  • the kit consists of separate packages of (a) an effective amount of a compound of formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and (b) an effective amount of another active ingredient.
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula (I) and / or its pharmaceutically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another excipient solved or in lyophilized form.
  • the kit of the invention may also include an article containing written instructions or alerting the user to written instructions explaining how to handle the compounds of the invention.
  • the compounds of the formula (I) or their sub-formulas and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios are used for the prophylaxis, therapy and / or follow-up of diseases caused by the activity caused, mediated and / or disseminated by serine-threonine protein kinases.
  • the present invention is therefore also the use of compounds of formula (I) or their sub-formulas and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for prophylaxis, therapy and / or follow-up of diseases caused, mediated, and / or spread by the activity of serine-threonine protein kinases.
  • compounds of the formula (I) or their sub-formulas and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios are suitable for use in the prophylaxis, therapy and / or follow-up of diseases caused by Activity of serine-threonine protein kinases, mediated and / or disseminated.
  • Appropriate models or model systems have been developed for identifying a corresponding signal transduction pathway and detecting interactions between different signal transduction pathways, eg cell culture models (Khwaja et al., (1997) EMBO 16: 2783) and models of transgenic animals (White et al., 2001 Oncogene 20) : 7064).
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (Stephens et al (2000) Biochemical J 351: 95).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application. As discussed herein, these signaling pathways are relevant to various diseases.
  • the compounds of the present invention are useful in the prophylaxis, therapy and / or follow-up of disorders involved in signaling pathways
  • the tumor is selected in particular from the group of diseases of
  • Thyroid, intestine, liver, brain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system, larynx, lungs, skin, blood and immune system, and / or the cancer is selected from the group of monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma, breast carcinoma , acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's lymphoma, and non-Hodgkin's lymphoma.
  • a further embodiment of the present invention relates to the compounds according to the invention in combination with radiotherapy and / or with at least one further active ingredient, preferably in combination with radiotherapy and / or an anticancer agent.
  • the compounds of the invention achieve synergistic effects in existing cancer chemotherapies and radiation and / or restore the efficacy of existing cancer chemotherapies and radiation.
  • the synergistic effect of inhibiting VEGF in combination with radiotherapy is described in the prior art (WO 00/61186).
  • As further active pharmaceutical ingredients particularly those chemotherapeutic agents are preferred which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells.
  • VEGF receptor inhibitors examples include VEGF receptor inhibitors, including ribozymes and antisense, which are directed to VEGF receptors, as well as angiostatin and endostatin.
  • antineoplastic agents that can be used in combination with the compounds of the invention generally include alkylating agents, antimetabolites, epidophyllotoxin, an antineoplastic enzyme, a topoisomerase inhibitor, procarbazine, mitoxantrone, or platinum coordination complexes.
  • the anticancer agent is most preferably selected from the group of estrogen receptor modulator, androgen receptor modulator, retinoid receptor modulator, cytotoxic agent, cytostatic agent, prenyl-protein transferase inhibitor and angiogenesis inhibitor.
  • a very particularly preferred embodiment comprises the compounds according to the invention in combination with radiotherapy and / or a cytostatic.
  • Yet another embodiment of the invention relates to the use of at least one compound of the formula (I) and / or its physiologically acceptable salts, tautomers and / or stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for sensitizing cancer cells to anti-cancer agents and / or ionizing radiation with the proviso that the sensitization in vivo does not occur on the human body.
  • Sensitization is preferably performed ex vivo or in vitro by administering the compounds to cells, cell cultures, tissues or organs comprising serine-threonine protein kinases.
  • the ex-vivo use is particularly applicable to animal cells derived from an animal organism affected by a disease selected from the group of cancers, tumors, metastases and / or disorders of angiogenesis.
  • the ex vivo-treated cells may either be further cultured or transplanted into an animal for follow-up, which may be the host animal or other animal.
  • ex-vivc sensitization according to the invention is of particular advantage in order to test the specific activity of the compounds, so that the in-vivo dose can be preset accordingly by evaluating these ex vivo data. As a result, the therapeutic effect is significantly increased.
  • the invention further teaches a method for the prophylaxis, therapy and / or follow-up of cancer, tumors, metastases, angiogenesis disorders, retroviral diseases, immune diseases and / or aging processes, wherein an effective amount of at least one compound of the invention and / or its physiologically acceptable salts, Tautomers and / or stereoisomers, including theirs
  • novel morpholinyl quinazoline compounds of the formula (I) have been provided for the first time.
  • the compounds according to the invention affinatively and / or selectively activate serine-threonine protein kinases, in particular DNA-PK.
  • the compounds of formula (I) and their derivatives are distinguished by high specificity and stability, low production costs and easy handling. These properties are based on a reproducible mode of action, including the lack of cross-reactivity, and the reliable and safe interaction with the corresponding target structures.
  • the invention also includes the use of the present morpholinylquinazoline derivatives for inhibition, regulation and / or
  • Drugs and pharmaceutical compositions containing said compounds and the use of these compounds to treat kinase-mediated disorders are also a promising approach to a wide range of therapies, which can provide direct and immediate symptom relief in humans and animals. This is particularly beneficial for the effective control of severe diseases such as cancer, either as monotherapy or in combination with other anti-neoplastic therapies.
  • the key involvement of DNA-PK in DNA repair processes and the demonstration that the DNA-PK inhibitors make mammalian cells more radiation-sensitive allows for therapeutic application of the DNA-PK or DNA-PK / ATM or ATM-specific inhibitors in the treatment of eg solid cancer tumors by radiation and / or chemo-targeted DNA DSBs.
  • the compounds of the formula (I), their salts, isomers, tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates, derivatives, prodrugs and / or metabolites are not only effective in the abovementioned clinical conditions, but also in the diagnosis and treatment of all diseases in connection with the DNA-PK signaling cascade, especially with regard to the inhibition of
  • inhibitors of the invention are useful in the treatment of retroviral disease by restraining retroviral integration (R. Daniel (1999) Science 284: 644).
  • Inhibitors of the invention are used as immunomodulators and modulators of telomeric maintenance.
  • the low molecular weight inhibitors are used singly and / or in combination with other treatment measures, e.g. surgery, immune, radiation and / or chemotherapy.
  • the latter refers to targeted therapy with any NME (i.e., NCE and / or NBE) as a mono and / or on-target / off-target combination therapy.
  • NME i.e., NCE and / or NBE
  • Enzymes that regulate the repair of dsDNA cellular processes can be administered the compounds of the invention at advantageously low doses while achieving similar or even superior biological efficacy compared to the less potent or less selective inhibitors of the prior art.
  • the reduced dose is also associated with reduced or no medical side effects.
  • the highly selective inhibition by the compounds of the invention can be administered at advantageously low doses while achieving similar or even superior biological efficacy compared to the less potent or less selective inhibitors of the prior art.
  • the reduced dose is also associated with reduced or no medical side effects.
  • the highly selective inhibition by the compounds of the invention can be administered the compounds of the invention at advantageously low doses while achieving similar or even superior biological efficacy compared to the less potent or less selective inhibitors of the prior art.
  • the reduced dose is also associated with reduced or no medical side effects.
  • the highly selective inhibition by the compounds of the invention can be administered the compounds of the invention at advantageously low doses while achieving similar or even superior biological efficacy compared to the less potent or less
  • HPLC-MS was performed with the following parameters.
  • 2-Amino-4-morpholin-4-yl-benzoic acid tert-butyl ester was saponified by the method of US 2002/0165218 A1 to 2-amino-4-morpholin-4-yl-benzoic acid.
  • Formamidine acetate was suspended in 40 mL of ethanol. Subsequently, the
  • EXAMPLE 8 Synthesis of 2-chloro-7-morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-quinazoline, 7-morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-quinazolin-2-ylamine and 7 -Morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-quinazoline-2-carbonitrile
  • the kinase assay was performed in streptavidin coated 348 well microtiter flask plates. To this was added 1.5 pg of DNA-PK protein complex and 100 ng of biotinylated substrate, such as PESQEAFADLWKK-biotin-NH2 ("biotin-DNA-PK-peptide"), in a total volume of 36.5 ⁇ (34.25 mM HEPES / KOH; 7.85 mM Tris-HCl; 68.5 mM KCl; 5 ⁇ M ATP; 6.85 mM MgCl 2 ; 0.5 mM EDTA; 0.14 mM EGTA; 0.69 mM DTT; pH 7.4 ) with 500 ng of calf thymus DNA, 0.1 ⁇ 33 P-ATP and 1, 8% DMSO per well with or without the test compound incubated for 90 min at room temperature
  • a solution of 1 g of active compound according to the invention 9.38 g of NaH 2 P0 * 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 * 12H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water is prepared. It was adjusted to pH 6.8, filled to 1 l and sterilized by irradiation. This solution could be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of active ingredient according to the invention were mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient according to the invention, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate was compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contained 10 mg of active ingredient according to the invention.
  • Example E Tablets were pressed according to Example E, which were then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • Example G Capsules
  • a solution of 1 kg of active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water was sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed in a sterile manner. Each ampoule contained 10 mg of the active ingredient according to the invention.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III), worin R1, R2, R3, R4, Y, W1, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, HaI und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die Verbindungen der Formel (I) können zur Hemmung von Serin-Threonin-Proteinkinasen sowie zur Sensibilisierung von Krebszellen gegenüber Antikrebsmitteln und/oder ionisierender Strahlung verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Prophylaxe, Therapie oder Verlaufskontrolle von Krebs, Tumoren, Metastasen oder Störungen der Angiogenese, in Kombination mit Radiotherapie und/oder einem Antikrebsmittel. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln (II) und (III) und gegebenenfalls Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (I) in eines ihrer Salze.

Description

Morpholinylchinazoline ie Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III)
Figure imgf000002_0001
(l) (ll) (III) worin R1 , R2, R3, R4, Y, W,, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hai und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die Verbindungen der Formel (I) können zur Hemmung von Serin-Threonin-Proteinkinasen sowie zur Sensibilisierung von Krebszellen gegenüber Antikrebsmitteln und/oder ionisierender Strahlung verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist auch die
Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Prophylaxe, Therapie oder
Verlaufskontrolle von Krebs, Tumoren, Metastasen oder Störungen der Angiogenese, in Kombination mit Radiotherapie und/oder einem Antikrebsmittel. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln (II) und (III) und gegebenenfalls Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (I) in eines ihrer Salze.
Die DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die in Verbindung mit DNA aktiviert wird. Biochemische und genetische Daten zeigen, dass DNA- PK (a) aus einer katalytischen Untereinheit, die man DNA-PKcs nennt, und (b) zwei regulatorischen Komponenten (Ku70 und Ku80) besteht. Funktional ist DNA-PK ein entscheidender Bestandteil einerseits der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) und anderseits der somatischen oder V(D)J Rekombination. Darüber hinaus werden DNA-PK und ihre Komponenten mit einer Vielzahl weiterer physiologischer Prozesse in Verbindung gebracht, darunter die Modulation der Chromatinstruktur sowie die telomere Wartung (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001 ) Mol. Cell. Biol. 21 : 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
Das menschliche Erbgut in Form der DNA ist fortwährend dem Angriff reaktiver Sauerstoff- Spezies (ROS) ausgesetzt, die vornehmlich als Nebenprodukte des oxidativen Metabo- lismus anfallen. ROS sind imstande, DNA-Schädigungen in Form von Einzelstrangbrüchen hervorzurufen. Doppelstrangbrüche können entstehen, wenn vorangegangene Einzelstrangbrüche in enger Nachbarschaft erfolgen. Darüber hinaus können Einzel- und
Doppelstrangbrüche verursacht werden, wenn die DNA-Replikationsgabel auf beschädigte Basenmuster trifft. Des Weiteren sind körperfremde Einflüsse, wie ionisierende Strahlung (z.B. gamma- oder Schwerionen-Strahlung), und bestimmte Anti-Krebsmedikamente (z.B. Bleomycin) in der Lage, DNA-Doppelstrangbrüche hervorzurufen. DSB können ferner als Zwischenprodukte der somatischen Rekombination auftreten, einem Prozess, der bedeutend ist für die Ausbildung eines funktionalen Immunsystems aller Wirbeltiere.
Werden DNA-Doppelstrangbrüche nicht oder fehlerhaft behoben, können Mutationen und/oder Chromosomenaberrationen auftreten, die in der Folge zum Zelltod führen können. Um den schwerwiegenden Gefährdungen, die von DNA-Doppelstrangbrüchen ausgehen, entgegenzuwirken, haben eukaryotische Zellen mehrere Mechanismen entwickelt, diese zu beheben. Höhere Eukaryoten bedienen sich dabei überwiegend der sogenannten nicht-homologen Endverknüpfung (non-homologous end-joining, NHEJ), bei der die DNA-abhängige Proteinkinase die Schlüsselrolle einnimmt. Biochemische
Untersuchungen haben gezeigt, dass DNA-PK am wirksamsten durch das Auftreten von DNA-DSBs aktiviert wird. Zelllinien, deren DNA-PK Komponenten mutiert und nicht funktional sind, erweisen sich als strahlungsempfindlich (Smith und Jackson, 1999). DNA-PK gehört wegen Ihrer katalytischen Domäne, die in der etwa 500 Aminosäuren zählenden C-terminalen katalytischen Untereinheit (DNA-PKcs) liegt, zur Familie der Phosphatidylinositol-3-kinase-related kinases (PIKK), wobei DNA-PK keine Lipid-Kinase darstellt (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiäinen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).
Die Proteinkinase ATM (Ataxia-Telangiectasia-mutierte Kinase) gehört ebenfalls zur PIKK- Familie. Auch sie besitzt eine zentrale Bedeutung bei der Erkennung von DNA-Schäden. Patienten, die an Ataxia-Telangiectasia leiden, zeigen u.a. eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung. (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555). Es ist durch Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581 beschrieben, dass der PI3-Kinase Inhibitor LY294002 in in-vitro Versuchen die Funktion von DNA-PK inhibiert. Der IC50-Wert (Konzentration bei der 50 % der Enzymaktivität gehemmt ist) liegt bei wenig wirksamen 1 ,25 μΜ (5,0 mM ATP). Obwohl der Nachweis, dass der Inhibitor LY294002 Säugerzellen strahlungsempfindlicher werden lässt, d.h. die Zytotoxizität ionisierender Strahlung verstärkt wird, prinzipiell eine Anwendung bei der Bestrahlungstherapie von z.B. soliden Krebstumoren impliziert, konnte für LY294002 zellulär lediglich eine schwache
Empfindlichkeitssteigerung gegenüber ionisierender Bestrahlung nachgewiesen werden (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. haben die Leitstruktur LY294002 optimiert und verschiedene DNA-PK-Inhibitoren vorgestellt. Die Einführung einer Dibenzothiophenylgruppe führte zum Inhibitor NU-7441, einer ATP- kompetitiven Verbindung mit einem IC5o-Wert von 20.0 nM (Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829). KU-0060648 vereint inhibitorische Eigenschaften gegenüber DNA-PK mit einem verbesserten Löslichkeitsprofil im wässrigen Medium, jedoch werden die Kinasen der PI3K-lsoenzym-Familie durch KU-0060648 ebenfalls potent gehemmt. Das seit Langem bestehende Bedürfnis nach einem potenten und selektiven DNA-PK-Inhibitor ist folglich bisher nicht befriedigt worden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile zu überwinden und wirksame Inhibitoren der DNA-PK zu entwickeln, die selektiv gegenüber den verwandten Kinasen der PIKK Familie sowie von niedermolekularer Größe sind und insbesondere eine effektive Anwendung in der Krebstherapie als Radio- und Chemosensibilisierer ermöglichen - mit dem Ziel, die therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen zu verbessern.
Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die
Unteransprüche beinhalten bevorzugte Ausführungsformen. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt
Figure imgf000004_0001
R4
(I) worin R1 H, Hai, CN, A, OY, NYY oder -NH-C(NYY)=NY,
R2 H, Cyc, Ar, Het1 oder Her2,
R3 Y, OH oder OA,
R4 H oder Hai,
Y H, A oder Alk-OA,
Wi, W2 unabhängig voneinander CHR3 oder NH,
WrW2 zusammen auch CH=CH,
L Einfachbindung, CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-CO-NY-, -NY-S02-,
-C(=NR3)-, -C(=N-CN)-, -Alk-, -Alk-NY-, Alk-CO-, -Alk-CO-NY-, -AlkO-,
-Alk-OAlk-, -Alk-C(Y)(OY)-, -C(Y)(CN)-, -C(Y)(Het1)-, -C(R3)(Het1)-,
-C(Y)(Het1)-NY-, -C(Y)(Het2)-, -C(Y)(OY)-, -(C(Y)(OCOOY)-, -C(Y)(NYY)-, -C(Y)(NY-COY)-, -C(Y)(NY-CO-NYY)-, -C(Y)(OAIk-CN)-, -C(Y)(OAIk-Het2)-, -C(Y)(OAIk-NYY)-, -C(Y)(OAIk-CO-NYY)-, -C(Y)(OY)-Alk-, -C(Y)(OCO-NYY)-, -C(Y)(OCO-NY-Alk-COOY)- oder -C(Y)(OY)-Het -Alk-OCO-NY-,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-7 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-4 H-Atome durch
Hai und/oder CN ersetzt sein können,
Cyc zyklisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-4
H-Atome durch A, Hai und/oder OY ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Y, OY, Hai, CN, COOY,
-Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc und/oder Phenyl substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het1 ein- oder zweikerniges Heteroaryl mit 2-9 C-Atomen und 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, das unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Y, OY, Hai, CN,
COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het2, -Alk-OCO-NY-Het2, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, SiY3, Cyc und/oder Phenyl substituiert sein kann,
Het2 einen einkernigen gesättigten Heterozyklus mit 2-7 C-Atomen und 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch R3 und/oder COY substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, und
n 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit inhibierenden Eigenschaften auf Serin-Threonin-Proteinkinasen versehen sind. Die Verbindungen der Formel (I) sind durch ihre Kernstruktur des Chinazolins, dem ein
Morpholinylrest sowie ein stickstoffhaltiger Heterozyklus anhaften, derart ausgestaltet, dass eine potente und selektive Hemmung von DNA-PK erfolgt. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eröffnen damit völlig neue Möglichkeiten hinsichtlich der anticancerogenen Wirkung von Antikrebsmitteln. Bemerkenswerterweise spielen die Verbindungen der Formel (I) eine therapeutische Rolle als Radio- und Chemosensibilisierer in der
Behandlung von Krebs.
Es ist bisher lediglich aus WO 1992/07844 bekannt, dass 2,4-Diaminochinazolin-Derivate Verstärker von chemotherapeutischen Mitteln in der Krebsbehandlung sind. Die Derivate adressieren die Mehrfachresistenz von Tumorzellen infolge von Überexpression des mdr1- Gens, dessen Genprodukt einer Efflux-P-Glycoproteinpumpe die intrazelluläre Wirkstoff- konzentration gering hält. Weder sind physiko-chemische und pharmakologische Daten offenbart, noch ist ein vermarktetes Medikament bekannt. Im Gegensatz dazu enthüllt die vorliegende Erfindung, dass gerade Verbindungen der Formel (I) zur spezifischen
Hemmung von Serin-Threonin-Proteinkinasen wie DNA-PK befähigt sind. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze besitzen folglich wertvolle pharmako- logische Eigenschaften bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. In einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist Pyridylmethoxy in der Definition des Het2-Radikals
ausgeschlossen, wenn das R1 -Radikal den Rest NYY bedeutet.
Im Rahmen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) so definiert, dass man darunter auch pharmazeutisch verwendbare Derivate, Salze, Hydrate, Solvate, Vorstufen der Verbindungen, Tautomere und optisch aktive Formen (wie z.B. Stereoisomere, Dia- stereomere, Enantiomere, Racemate) versteht. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Die Erfindung umfasst selbstverständlich auch die Solvate der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Vorstufen der Verbindungen. Unter Vorstufen versteht man z.B. mit Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel (I), die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. Jegliche Verbindung, die in-vivo in ein bioaktives Mittel, d.h. Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden kann, ist eine Vorstufe im Sinne dieser Erfindung. Jegliche biologisch aktive Verbindung, die aus der in-vivo Verstoffwechslung einer erfindungsgemäßen Verbindung resultiert, ist ein Metabolit im Sinne der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel (I) schließt alle diese Formen ein.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel (I), z.B. Gemische zweier Diastereomerer, z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1:100 oder 1 : 1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Vor- und nachstehend haben die Radikale R1 , R2, R3, Y, W,, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hai und n die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrück- lieh etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung oder eines Radikals nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Beispielsweise sind die Reste YY im Radikal R1 , in dem sie mehrfach vorkommen, identisch oder verschieden, aber vorzugsweise in jedem Fall unabhängig voneinander unter den vorstehend und/oder nachstehend angegebenen Bedeutungen ausgewählt (z.B. Methyl und/oder Ethyl), sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Den vorliegend verwendeten Bezeichnungen zur Definition der Verbindungen liegen im
Allgemeinen die Regeln der lUPAC-Organisation für chemische Verbindungen und insbesondere organische Verbindungen zugrunde. Die Bezeichnungen zur Erläuterung der o.g. Verbindungen der Erfindung haben immer die nachstehenden Bedeutungen, sofern die Beschreibung oder die Ansprüche nicht etwas anderes anzeigen.
Der Begriff„unsubstituiert" bedeutet, dass ein Radikal, eine Gruppe oder eine Rest keine Substituenten trägt. Der Begriff„substituiert" bedeutet, dass ein Radikal, eine Gruppe oder ein Rest einen oder mehrere Substituenten trägt.
„Alkyl" oder„A" bezeichnet im Sinne der Erfindung ein nicht-zyklisches, gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal, das unverzweigt (linear) oder verzweigt ist und vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome besitzt, d.h. C^o-Alkanyl. Beispiele für Alkylradikale sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethyl- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert- Pentyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, Hexyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist„A" unverzweigtes oder ver- zweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-7 H-Atome durch Hai ersetzt sein können. Besonders bevorzugt als„A" ist unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-5 H-Atome durch Hai ersetzt sein können. Ganz besonders bevorzugt ist C1-4-Alkyl. Ein C1-4-Alkyl ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl oder Brommethyl, höchst bevorzugt
Methyl, Ethyl oder Trifluoromethyl. Es versteht sich, dass die jeweiligen Bedeutungen von _A" unabhängig voneinander in den Radikalen R1 , R3, Y und Cyc sind.
„Cycloalkyl" oder„Cyc" bezeichnet im Sinne der Erfindung gesättigte und teilweise unge- sättigte nicht-aromatische zyklische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 3 Ringen, die 3 bis 20, vorzugsweise 3 bis 12, besonders bevorzugt 3 bis 9 C-Atome umfassen. Die Bindung an das Grundgerüst der Formel (I) kann über jedes Ringmitglied der Cycloalkylgruppe erfolgen. Beispiele für geeignetes Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und
Cyclooctadienyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist„Cyc" zyklisches Alkyl mit 3-7 C- Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-4 H-Atome durch A, Hai und/oder OY ersetzt sein können. Besonders bevorzugt ist zyklisches Alkyl mit 3-6 C-Atomen. Es versteht sich, dass die jeweiligen Bedeutungen von„Cyc" unabhängig voneinander in den Radikalen R2, Ar und Het sind.
Grundgerüst der Formel (I) ist hierbei jede generische oder nicht-generische Struktur, an die irgendein Radikal im Sinne der Erfindung, wie z.B. Cyc, Ar, Het1 oder Het2, gebunden werden kann, um zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) zu gelangen.
Der Begriff„Alk" bezeichnet im Sinne der Erfindung unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen, Alkenyl oder Alkynyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, d.h. Cve-Alkylene, C2.6- Alkenyle und C2-6-Alkynyle. Alkenyle haben mindestens eine C-C Doppelbindung and Alkynyle mindestens eine C-C Dreifachbindung. Alkynyle können außerdem mindestens eine C-C Doppelbindung aufweisen. Beispiele für geeignete Alkylene sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Isopropylen, Isobutylen, sek.-Butylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1-, 1,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2- Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, l-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2- Trimethylpropylen. Beispiele für geeignete Alkenyle sind Allyl, Vinyl, Propenyl
(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3 ), 1-, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, 2-Methyl- 1- oder 2-Butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1 ,3-Butadienyl, 2-Methyl-1 ,3-butadienyl, 2,3- Dimethyl-1 ,3-butadienyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl and Hexenyl. Beispiele für geeignete Alkynyle sind Ethynyl, Propynyl (-CH2-CECH; -CEC-CH3), 1-, 2- oder 3-Butynyl, Pentynyl, Hexynyl oder Pent-3-en-1-in-yl, insbesondere Propynyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist "Alk" Alkylen mit 1-6 C-Atomen, d.h. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, wobei unabhängig voneinander 1-4 H-Atome durch Hai und/oder CN ersetzt sein können. Es ist besonders bevorzugt, dass„Alk" Alkylen mit 1-3 C-Atomen, wobei 1-2 H-Atome durch Hai ersetzt sein können, bedeutet. Besondere Beispiele hierfür sind Methylen, Ethylen und Propylen. Es versteht sich, dass die jeweiligen Bedeutungen von„Alk" in den Radikalen Y, L, Ar und Het1 unabhängig voneinander sind.
Der Begriff„Aryl",„Carboaryl" oder„Ar" bezeichnet im Sinne der Erfindung ein mono- oder polyzyklisches aromatisches Kohlenwasserstoffsystem mit 3 bis 14, vorzugsweise 4 bis 10, besonders bevorzugt 5 bis 8 C-Atomen, die gegebenenfalls substituiert sein können. Der Begriff„Aryl" schließt solche Systeme ein, in denen der aromatische Zyklus Teil eines bi- oder polyzyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten und/oder aromatischen Systems ist, z.B. wenn der aromatische Zyklus an„Aryl",„Cycloalkyl",„Heteroaryl" oder
„Heterocyclyl" über ein beliebiges Ringmitglied des Arylradikals fusioniert ist. Die Bindung an das Grundgerüst der Formel (I) kann über jedes Ringmitglied der Arylgruppe erfolgen. Beispiele für geeignetes„Aryl" sind Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthracenyl, ln-danyl, ln-denyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, insbesondere Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lso- propylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Methyl- aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlor- phenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl oder 2,5-DimethyI-4-chlorphenyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist„Ar" unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Y, OY, Hai, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3> Cyc und/oder Phenyl substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Es ist besonders bevorzugt, dass„Ar" unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R3 oder Hai substituiertes Phenyl bedeutet, ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA oder Hai substituiertes Phenyl, höchst bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Methoxy oder Trifluoromethyl substituiertes Phenyl.
Der Begriff„Heteroaryl" bezeichnet im Sinne der Erfindung ein 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 9, besonders bevorzugt 5-, 6- oder 7-gliedriges mono- oder polyzyklisches aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, das mindestens 1 , wenn passend auch 2, 3, 4 oder 5
Heteroatome umfasst, insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, wobei die Heteroatome identisch oder verschieden sind. Die Anzahl der Stickstoffatome ist vorzugsweise 0, 1, 2, 3 oder 4, und die der Sauerstoff- und Schwefelatome ist unabhängig voneinander 0 oder 1. Der Begriff„Heteroaryl" schließt solche Systeme ein, in denen der aromatische Zyklus Teil eines bi- oder polyzyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten und/oder aromatischen Systems ist, z.B. wenn der aromatische Zyklus an„Aryl", „Cycloalkyl",„Heteroaryl" oder„Heterocyclyl" über ein beliebiges Ringmitglied des
Heteroarylradikals fusioniert ist. Die Bindung an das Grundgerüst der Formel (I) kann über jedes Ringmitglied der Heteroarylgruppe erfolgen, sofern es chemisch sinnvoll erscheint, wobei eine Bindung über die C-Atome bevorzugt ist.
„Heteroaryl" bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl, Imidazolyl, Triazinyl, Phthalazinyl, Indolizinyl, Pteridinyl,
Carbazolyl, Phenazinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl oder Acridinyl.
Die heterozyklischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Unsubsti- tuiertes Heteroaryl kann also z.B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5- Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro- 2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro- 1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Di- oxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3-Methylendioxy- phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylen- dioxy)phenyl, oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl. Es ist bevorzugt, dass„Heteroaryl" im Rahmen von„Het1" einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterozyklus mit 2-9 C-Atomen und 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Y, OY, Hai, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het2, -Alk-OCO-NY-Het2, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, - NY-CO-Het1, SiY3, Cyc und/oder Phenyl substituiert sein kann, bedeutet. Es ist besonders bevorzugt, dass„Het1" ein- oder zweikerniges Heteroaryl mit 2-8 C-Atomen und 1-3 N-, O- und/oder S-Atomen, das unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Y oder Hai substituiert sein kann, bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist„Het1" unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Y oder Hai substituiertes Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Es versteht sich, dass die in den vorstehend und nachstehend bevorzugten Strukturen eingezeichnete Bindung lediglich die Verknüpfung mit dem Grundgerüst der Formel (I) symbolisiert, ohne auf ein oder mehrere bestimmte Ringatome beschränkt zu sein. Insbesondere soll im Fall eines Bizyklus die Verknüpfung nicht auf den die gezeichnete Bindung enthaltenen Ring beschränkt sein, obwohl dieser Ring als bevorzugt anzusehen ist.
Höchst bevorzugt bedeutet„Het1" unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A oder Hai substituiertes Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe:
Figure imgf000012_0003
Es versteht sich, dass die jeweiligen Bedeutungen von„Het " in den Radikalen R2 und L unabhängig voneinander sind.
Der Begriff„Heterozyklus" bezeichnet im Sinne der Erfindung ein mono- oder poly- zyklisches System mit 3 bis 20 Ringatomen, vorzugsweise 3 bis 14 Ringatomen, besonders bevorzugt 3 bis 10 Ringatomen, umfassend C-Atome und 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, wobei die
Heteroatome identisch oder verschieden sind. Das zyklische System kann gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein. Der Begriff„Heteroaryl" schließt solche Systeme ein, in denen der aromatische Zyklus Teil eines bi- oder polyzyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten und/oder aromatischen Systems ist, z.B. wenn der aromatische Zyklus an ,Aryl",„Cycloalkyl",„Heteroaryl" oder„Heterocyclyl" über ein beliebiges Ringmitglied des Heterozyklus fusioniert ist. Die Bindung an das Grundgerüst der Formel (I) kann über jedes Ringmitglied des Heterozyklus erfolgen. Beispiele für geeignete Heterozyklen sind
Pyrrolidinyl, Thiapyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxapiperazinyl, Oxapiperidinyl,
Oxadiazolyl, Tetrahydrofuryl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Tetrahydrothiophenyl, Dihydropyranyl.
In einer Ausgestaltung der Erfindung ist„Het2" ein einkerniger gesättigter Heterozyklus mit 2-7 C-Atomen und 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch R3 und/oder COY substituiert sein kann. Es ist bevorzugt, dass„Her2" einen einkernigen gesättigten Heterozyklus mit 2-5 C-Atomen und 1-2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch A substituiert sein kann, bedeutet, besonders bevorzugt einen unsubstituierten oder einfach durch A substituierten Heterozyklus, ausgewählt aus der Gruppe:
Figure imgf000013_0001
ganz besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder einfach durch A substituiertes Piperazinyl, höchst bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl. Es versteht sich, dass die jeweiligen Bedeutungen von„Het2" in den Radikalen R2, L und Het1 unabhängig voneinander sind.
Der Begriff„Halogen",„Halogenatom",„Halogensubstituent" oder„Hai" bezeichnet im Sinne der Erfindung ein oder mehrere Atome von Fluor (F), Brom (Br), Chlor (Cl) oder lod (I). Die Bezeichnungen„Dihalogen",„Trihalogen" und„Perhalogen" beziehen sich auf zwei, drei oder vier Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander aus der Gruppe von F, Cl, Br oder I ausgewählt werden kann.„Halogen" meint vorzugsweise F, Cl oder Br. F und Cl sind besonders bevorzugt, insbesondere wenn die Halogene an einer Alkyl- (Haloalkyl) oder Alkoxygruppe substituiert sind (z.B. CF3 and CF30). Der Index n ist kann die Werte 1, 2, 3 oder 4 annehmen, vorzugsweise 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 2.
Das Radikal R1 bedeutet vorzugsweise H, Hai, CN, A, OA oder NH2, besonders bevorzugt H, Hai oder A.
Das Radikal R3 bedeutet vorzugsweise A, Alk-OA, OH oder OA, besonders bevorzugt OH oder OA.
Das Radikal Y bedeutet vorzugsweise H oder A.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) bedeutet W2 eine CH2-Gruppe. Es ist ebenso bevorzugt, dass \Ν eine CH2- oder NH-Gruppe und/oder W2 eine CH2-Gruppe bedeuten, während in einer anderen bevorzugten
Ausführungsform \N^ eine CHR3-Gruppe und/oder W2 eine CH2-Gruppe bedeuten.
Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Imidazolidin, Hexahydropyrimidin und [1 ,3]Diazepan sind folglich besondere Ausgestaltungen der Teilformel
Figure imgf000014_0001
Besonders bevorzugt sind Wi und W2 jeweils CH2. Insofern sind die ringförmigen sekundären Amine Pyrrolidin, Piperidin und Azepan ganz besonders bevorzugte Ausgestaltungen der vorgenannten Teilformel. Höchst bevorzugt ist Piperidin, welches optional durch -L-R2 substituiert sein.
In noch einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Linker L eine
Einfachbindung, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-S02-, -Alk- oder -Alk-OAlk-.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, worin der Linker unsubstituiert bleibt oder mit einem Aromaten substituiert ist, so dass R2 insbesondere H, Ar, Het1 oder Het2 bedeutet, besonders bevorzugt H, Ar oder Het1. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens eines der genannten Radikale eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat. Nicht näher bezeichneten Radikale im Kontext einer Ausführungsform der Formel (I), Teilformel davon oder irgendeines Restes daran sollen die bei der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, wie sie hierin offenbart ist, um die Aufgabe der Erfindung zu lösen. Das heißt, dass die genannten Radikale sämtliche ihnen zugeordneten
Bedeutungen annehmen können, wie sie vor- oder nachstehend beschrieben sind, einschließlich jeglicher bevorzugter Ausführungsformen, ohne auf diese beschränkt zu sein und unabhängig von ihrem Auftreten in einem anderen bestimmten Kontext. Es versteht sich insbesondere, dass jede Ausführungsform eines bestimmten Radikals mit jeder Ausführungsform eines oder mehrerer anderer Radikale kombiniert werden kann.
In einer anderen bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden
Morpholinylchinazolin-Derivate der Teilformel (IA) bereitgestellt
Figure imgf000015_0001
(IA) worin
W, CR3 oder N, und
W2 CH2 bedeutet, und
R1 , R2, R3, R4, Y, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het , Het2, Hai und n die oben angegebene
Bedeutung aufweisen,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die CR3-Gruppe in W-, ist vorzugsweise als CH-Gruppe ausgestaltet, so dass CH oder N für WT bevorzugt sind, besonders bevorzugt CH. In einer anderen Ausführungsform von Wi kann es ausschließlich CR3 bedeuten. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden
Morpholinylchinazolin-Derivate der Teilformel (IB) bereitgestellt
Figure imgf000016_0001
(IB) worin
\ΛΛ CH oder N,
R1 H, Hai, CN, A, OA oder NH2,
R2 H, Ar, Het oder Het2,
R3 A, Alk-OH, OH oder OA,
Y H, A oder Alk-OA,
L Einfachbindung, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-S02-, -Alk- oder -Alk-OAlk-,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei unabhängig
voneinander 1-5 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Alk Alkylen mit 1-3 C-Atomen, wobei 1-2 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R3 oder Hai substituiertes Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Y oder Hai substituiertes Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe:
Figure imgf000017_0001
Het2 einen unsubstituierten oder einfach durch A substituierten Heterozyklus aus der Gru e:
Figure imgf000017_0002
Hai F, Cl oder Br, und
n 1 , 2 oder 3
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Morpholinylchinazolin-Derivate der Teilformel (IC) bereitgestellt
R2
Figure imgf000017_0003
(IC) worin
R1 H, Hai oder A,
R2 H, Ar oder Het1,
Y H oder A,
L Einfachbindung, -C(Y)(OH)-, -CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-S02 oder -Alk-, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, wobei unabhängig
voneinander 1-3 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Alk Alkylen mit 1-2 C-Atomen, wobei 1-2 H-Atome durch Hai ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA oder Hai substituiertes Phenyl, Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A oder Hai substituiertes Heteroaryl
Figure imgf000018_0001
Het2 Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl, und
Hai F oder Cl
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Höchst bevorzugt sind die solche Verbindungen der Formeln (I), l(A), (IB) und (IC), die in Tabelle 1 zusammengestellt sind. Tab. 1 : Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I), (IA), (IB) und (IC)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Die Verbindungen der Formel (I) und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben und/oder Fachmann bekannt sind, sowie unter Reaktions- bedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Reaktionszeit liegt je nach angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -15°C und 150°C, normalerweise zwischen 10°C und 100°C, besonders bevorzugt zwischen 20°C und 70°C.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin, Piperidin oder Diethanolamin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des
Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. Als Basen eignen sich Metalloxide, wie z.B. Aluminiumoxid, Alkalimetallhydroxide (darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Bariumhydroxid und Calciumhydroxid) und Alkalimetallalkoholate (z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat).
Als inerte Lösungsmittel eignen sich u.a. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2- Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie
Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie
Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie
Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril;
Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie
Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF. Die Verbindungen der Formel (I) können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist damit auch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000025_0001
OD
worin R1 , R4, Y, A, Alk und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000025_0002
(III) worin R2, R3, Y, W,, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hai und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, unter Erhalt der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000025_0003
(l) worin R1 , R2, R3, R4, Y, W1t W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hai und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und gegebenenfalls
(b) Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (I) in eines ihrer Salze. Die Erfindung betrifft auch Zwischenverbindungen der Formel (II)
Figure imgf000026_0001
worin
R1 H, CN, A, OY, NYY oder -NH-C(NYY)=NY bedeutet, und
R4, Y, A, Alk und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zwischenverbindungen mit der Teilformel (IIA) bereitgestellt
Figure imgf000026_0002
(IIA) worin R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zwischenverbindungen mit der Teilformel (IIB) bereitgestellt
Figure imgf000026_0003
(IIB) worin R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei R4 insbesondere H ist, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen der Formel (II), wobei eine Verbindung der Formel (MC)
Figure imgf000027_0001
(HC) worin R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung X-R1 , worin
X ein Element der 1. Hauptgruppe, und
R1 H, CN, A, OY, NYY oder -NH-C(NYY)=NY bedeutet,
unter der Maßgabe, dass H2 für X-R1 ausgeschlossen ist, und
Y, A, Alk und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, unter Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel (II)
Figure imgf000027_0002
(II) worin R1 , R4, Y, A, Alk und Hai die unter Formel (HC) angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
Noch ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen unter Teilformel (IIA), wobei Morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on mit einem Halogenierungsmittel unter Erhalt von Zwischenverbindungen der Teilformel (IIA-1)
Figure imgf000027_0003
(IIA-1) worin Hai die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von
Zwischenverbindungen der Teilformel (IIB), wobei eine Verbindung der Formel (HD)
Figure imgf000028_0001
(HD) worin R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Halogenierungsmittel in einem Amin, vorzugsweise einem organischen Amin, unter Erhalt der Zwischenverbindungen der Teilformel (IIB)
Figure imgf000028_0002
(IIB) worin R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von
Verbindungen der Formeln (IID-1) und/oder (MD) mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIE)
Figure imgf000028_0003
(IIE) worin
R5 orpholinyl oder Hai bedeutet, und
R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Formamidinacetat in einem Alkohol unter Erhalt der Verbindungen der Formel (IID-1)
Figure imgf000029_0001
(IID-1) worin
R5 Morpholinyl oder Hai bedeutet, und
R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und wenn R5 Hai ist
(b) Umsetzen der Verbindungen der Formel (IID-1) mit Morpholin unter Erhalt der
Verbindungen der Formel (MD)
Figure imgf000029_0002
(HD) worin R4 und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von
Verbindungen unter Formel (IIE) mit den folgenden Schritten:
Reduzieren der Nitrogruppe einer Verbindung der Formel (IIF)
Figure imgf000029_0003
(IIF) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (MG)
Figure imgf000030_0001
(IIG) und
(b) Verseifen der Verbindung der Formel (IIG) unter Erhalt der Verbindung der Formel (IIE-1)
Figure imgf000030_0002
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verbindung der Formel (IIG)
Figure imgf000030_0003
(IIG) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere. Die Erfindung betrifft weiterhin Zwischenverbindungen der Formel (III)
Figure imgf000030_0004
(III) worin R2, R3, Y, W,, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het , Het2, Hai und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zwischenverbindungen mit der Teilformel (IIIA) bereitgestellt
Figure imgf000031_0001
(IIIA) worin
Het1 unsubstituiertes Heteroaryl aus der Gruppe:
- -£> -£
Figure imgf000031_0002
J bedeutet,
und
R3, Y, A, Alk und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zwischenverbindungen mit der Teilformel (HIB) bereitgestellt
Figure imgf000031_0003
(HIB) unsubstituiertes Heteroaryl aus der Gruppe:
Figure imgf000032_0001
und
R3 H, OH oder OA bedeuten, und
A und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Zwischenverbindungen mit den Teilformeln (IIIC), (NID) und (NIE) bereitgestellt
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0004
(NIE) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen der Teilformel (HIB) mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung R4-Het1, worin
R4 H oder Hai bedeutet, und
Het1 und Hai die unter Formel (HIB) angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (IIIF)
Figure imgf000033_0001
(IIIF) worin SG Schutzgruppe bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung (IMG)
Figure imgf000033_0002
(IIIG) worin
SG Schutzgruppe bedeutet, und
Het1, R3, A und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
(b) Abspalten der Schutzgruppe und optional der R3-Gruppe unter sauren Reaktionsbedingungen unter Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel (HIB)
Figure imgf000034_0001
(HIB) worin Het , R3, A und Hai die oben angegebene Bedeutung aufweisen. Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln (MC) und (IMF) können nach bekannten Methoden bereitgestellt werden. Fall gewünscht, können die Ausgangsstoffe in-situ gebildet werden, so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt. Es ist ebenso möglich, die Reaktion schrittweise durchzuführen.
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) sowie ihrer Teilformeln werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindungen eine Carbonsäuregruppe enthalten, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide (z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Bariumhydroxid und Calciumhydroxid), Alkali- metallalkoholate (z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat) sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Eine Base der Formeln (I), (II) und (III) sowie deren Teilformeln kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, und Eindampfen im Anschluss. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Halogenwasserstoffe (z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff), andere Mineralsäuren und ihre entsprechenden Salzen (z.B. Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen), Alkyl- und Monoarylsulfonaten (z.B. Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat) sowie andere organische Säuren und ihre entsprechenden Salze (z.B. Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen. Salze mit physiologisch bedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel (I) in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch
unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann diesem Wirkstoff auch erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in Bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Da sich die pharmazeutische
Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) unterscheiden kann, mag es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder bereits das Zwischenprodukt in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische
Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Hemmung von en Serin-Threonin-Proteinkinasen bewirken. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Teilformeln davon und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Hemmung von Serin-Threonin-Proteinkinasen, vorzugsweise PIKK, besonders bevorzugt DNA-PK. Der Begriff„Hemmung" bezieht sich auf jede Verringerung der Aktivität, die auf der Wirkung der spezifischen erfindungsgemäßen Verbindungen basiert, indem letztere in der Lage sind, mit dem Zielmolekül derart zu interagieren, dass eine Erkennung, Bindung und Blockierung ermöglicht wird. Die Verbindungen zeichnen sich durch hohe Affinität zu wenigstens einer Serin-Threonin-Proteinkinasen aus, wodurch eine verlässliche Bindung und vorzugsweise vollständige Blockade der Kinaseaktivität sichergestellt wird. Die Verbindungen sind besonders bevorzugt mono-spezifisch, um eine ausschließliche und unmittelbare Erkennung der ausgewählten Kinase zu garantieren. Der Begriff der „Erkennung" bezieht sich hierbei auf jede Art der Wechselwirkung zwischen der Verbin- dung und den genannten Zielmolekülen, insbesondere kovalente oder nicht-kovalente Bindungen, wie z.B. eine kovalente Bindung, hydrophobe/ hydrophile Wechselwirkungen, van der Waals'sche Kräfte, lonenbeziehung, Wasserstoffbrücken, Ligand-Rezeptor- Wechselwirkungen, Basenpaarungen von Nukleotiden oder Wechselwirkungen zwischen Epitop und Antikörper-Bindungsstelle.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den hierin beschriebenen Tests nachweisbar ist, wie z.B. auf Enzymen basierenden Assays. Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (Campos-Gonzälez & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation Proximity Assay (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) und dem FlashPlate Assay werden die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit ATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time- resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenz- polarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). Andere nicht-radioaktive ELISA-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszens nachweisbar. Die vorgenannte Verwendung der Verbindungen kann in in-vitro oder in-vivo Modellen geschehen. Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in-vitro bestimmt werden.
Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in-vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge der nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen wird dann bestimmt. Die Verwendung in-vitro erfolgt insbesondere an Proben von Säugerspezies, die an Krebs, Tumoren, Metastasen, Störungen der Angiogenese, retroviralen Erkrankungen,
Immunerkrankungen und/oder pathogenen Alterungsprozessen leiden. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, insbesondere Menschen, aber auch Nagetieren (einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern), Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Das Testen mehrerer spezifischer Verbindungen ermöglicht die Auswahl des Wirkstoffs, der am besten für die Behandlung des Patienten geeignet erscheint. Die in-vivo Dosis der gewählten Verbindung wird vorteilhaft auf die Suszeptibilität der Kinase und/oder Schwere der Erkrankung des Patienten mit Blick auf die in-vitro Daten abgestimmt, wodurch die therapeutische Wirksamkeit merklich erhöht ist. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die nachfolgende Lehre der Erfindung und deren
Ausführungsformen betreffend die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle ist gültig und ohne Einschränkungen auf die Verwendung der Verbindungen zur Hemmung der Kinaseaktivität anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. Die Kinase wird insbesondere zu 50 % gehemmt, wenn die Konzentration der Verbindungen kleiner als 1 μΜ ist, vorzugsweise kleiner als 0,5 μΜ, besonders bevorzugt kleiner als 0,1 μΜ. Diese Konzentration wird als IC50-Wert bezeichnet. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) bzw. Teilformeln davon und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Noch ein Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als Wirkstoff eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel (I) bzw. Teilformeln davon und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. Ein„Arzneimittel",„Medikament" sowie eine„pharmazeutische Zusammensetzung" oder „pharmazeutische Formulierung" ist hierbei jedes Mittel, welches in der Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von Patienten eingesetzt werden kann, die zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Patientenorganismus zeigen, vorzugsweise infolge von Krebs, Tumoren, Metastasen, Störungen der Angiogenese, retroviralen Erkrankungen, Immunerkrankungen und/oder beschleunigten Alterungsprozessen, besonders bevorzugt infolge von Krebs, Tumoren, Metastasen und/oder Störungen der Angiogenese. Um die protektive oder therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhöhen, können pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien zugesetzt werden. Im Sinne der Erfindung ist jede Substanz, die mit den Verbindungen gemäß der Erfindung eine Wirkung ermöglicht, verstärkt oder modifiziert, ein„Adjuvans". Bekannte Adjuvantien sind z.B. Aluminiumverbindungen, wie z.B. Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat, Saponine, wie z.B. QS 21 , Muramyldipeptid oder Muramyltripeptid, Proteine, wie z.B. Gamma- interferon oder TNF, MF 59, Phosphatdibylcholin, Squalen oder Polyole. Ebenfalls kann die Co-Applikation von Ei-Albumin in komplettem Freund'schen Adjuvans eine gesteigerte zellvermittelte Immunität hervorrufen und somit die Wirkung gebildeter neutralisierender Antikörper unterstützen. Des Weiteren kann DNA, die eine immunstimulatorische
Eigenschaft hat, oder die ein Protein mit Adjuvanseffekt kodiert, wie z.B. ein Cytokin, parallel oder in einem Konstrukt appliziert werden.
Das Einbringen des pharmazeutischen Mittels in eine Zelle respektive einen Organismus kann erfindungsgemäß auf jede Art und Weise geschehen, die es ermöglicht, dass die Kinasen mit den in der Zusammensetzung enthaltenen Verbindungen in Kontakt gebracht werden, infolgedessen eine Antwort induziert wird. Das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung kann oral, transdermal, transmucosal, transurethal, vaginal, rektal, pulmonal, enteral und/oder parenteral angewendet werden. Die gewählte Art der Verabreichung richtet sich nach der Indikation, der zu verabreichenden Dosis, Individuums- spezifischen Parametern etc. Insbesondere ermöglichen die verschiedenen Arten der Verabreichung eine ortsspezifische Therapie, die Nebenwirkungen minimiert und die Wirkstoffdosis verringert. Ganz besonders bevorzugte Injektionen sind die intradermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Die Applikation kann z.B. mit Hilfe so genannter Impfpistolen oder mittels Spritzen geschehen. Es ist auch möglich, die Substanz als Aerosol bereitzustellen, welches von dem Organismus, bevorzugt einem humanen Patienten, inhaliert wird. Die Darreichungsformen des pharmazeutischen Mittels werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Grundsätzlich können also pharma- zeutisch annehmbare und dem Fachkundigen bekannte Exzipienten einen Teil des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels bilden, wobei die Menge des Exzipienten- materials, die mit dem Wirkstoff kombiniert wird, um eine Einzeldosierung herzustellen, in Abhängigkeit vom zu behandelnden Individuum und der Art der Verabreichung variiert. Diese pharmazeutisch verträglichen Zusätze umfassen Salze, Puffer, Füllstoffe, Stabilisa- toren, Komplexbildner, Antioxidantien, Lösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Tablettenüberzüge, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stellmittel und dergleichen. Beispiele für solche Exzipienten sind Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie z.B.
Laktose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline.
Die pharmazeutische Formulierung kann als Tablette, Filmtablette, Dragee, Lutschtablette, Kapsel, Pille, Pulver, Granulat, Sirup, Saft, Tropfen, Lösung, Dispersion, Suspension, Suppositor, Emulsion, Implantat, Creme, Gel, Salbe, Paste, Lotion, Serum, Öl, Spray, Aerosol, Kleber, Pflaster oder Verband vorliegen. Als orale Darreichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Lutschtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte, Tropfen, Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen - auch als Depotform - zubereitet. Des Weiteren sind parenterale Arzneiformen, wie z.B.
Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, Implantate oder Lösungen, in Betracht zu ziehen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen. Zur topischen Applikation wird der Arzneimittelwirkstoff mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, wie z.B. mikrokristalliner Cellulose, und ggf. weiteren Hilfsstoffen, wie z.B. Feuchtigkeitsspendern, zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen, wie z.B. Cremes, Gelen, Salben, Pasten, Pulver oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren, Ölen, Sprays oder Aerosole in üblicher weise formuliert. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel als Injektionslösung vor. Für die Herstellung der Injektionslösung können wässrige Medien, wie z.B. destilliertes Wasser oder physiologische Salzlösungen verwendet werden, wobei letztere saure und basische Additionssalze einschließen. Das pharmazeutische Mittel kann auch als feste Zusammensetzung, beispielsweise im lyophilisierten Zustand vorliegen, und dann durch Zugabe eines auflösenden Mittels, wie z.B. destilliertes Wasser, vor der
Verwendung bereitet werden. Die Grundlagen der Herstellung von Lyophilisaten sind dem Fachmann vertraut. Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Formulierung kann 0,1 bis 100 Gewichtsprozente betragen. Entscheidend ist, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als Wirkstoff eine effektive Menge der Verbindung zusammen mit den pharmazeutisch verträg- liehen Hilfsstoffen umfasst. Die Begriffe„effektive Menge" oder„wirksame Dosis" werden hierin austauschbar verwendet und bezeichnen eine Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs, die eine prophylaktisch oder therapeutisch relevante Wirkung auf eine Krankheit oder pathologische Veränderung in Zelle, Gewebe, Organ oder Säuger hat. Eine „prophylaktische Wirkung" verhindert das Ausbrechen einer Krankheit oder sogar die Infektion mit einem Pathogen nach dem Eindringen einzelner Vertreter derart, dass deren nachfolgende Ausbreitung stark verringert wird oder sie sogar vollständig inaktiviert werden. Eine„prophylaktische Wirkung" umfasst auch die Erhöhung der normalen physiologischen Funktion. Eine Prophylaxe ist insbesondere ratsam, wenn ein Individuum Veranlagungen für den Ausbruch der vorgenannten Krankheiten aufweist, wie z.B. eine familiäre Vorbelastung, einen Gendefekt oder eine kürzlich überstandene Krankheit. Eine „therapeutisch relevante Wirkung" befreit teilweise oder vollständig von einem, mehreren oder allen Krankheitssymptomen oder führt zur teilweisen oder vollständigen Rückkehr eines, mehrerer oder aller physiologischer oder biochemischer Parameter, die mit der Krankheit oder pathologischen Veränderung in Zusammenhang stehen oder ursächlich dafür sind, in den Normalzustand. Auch wird die Verlaufskontrolle als Art der therapeutischen Behandlung verstanden, wenn die Verbindungen in bestimmten Intervallen verabreicht werden, z.B. um die Symptome einer Krankheit vollständig zu beseitigen. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt der Induktion einer biologischen oder medizinischen Antwort zu erreichen. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution und dem Geschlecht des Patienten variieren sowie die Schwere der Erkrankung berücksichtigen. Es versteht sich, dass die spezifische Dosis, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung darüber hinaus von einer Vielzahl an Faktoren abhängen, wie z.B. der Zielsteuerungs- und Bindungsfähigkeit der Verbindungen, Ernährungsgewohnheiten des zu behandelnden Individuums, Art der Verabreichung, Ausscheidungsrate und Kombination mit anderen Medikamenten. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten eventueller Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar. Diese Lehre der Erfindung ist gültig und ohne Einschränkungen auf die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindungen der Formel (I) anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint. In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g pro Dosierungseinheit verabreicht, vorzugsweise zwischen 1 bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg. Die tägliche Dosierung liegt insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Zur Unterstützung der medizinischen Wirkung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Ausgestaltung der Erfindung auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe umfassen, wobei eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung denkbar ist. Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann beispielsweise darin bestehen, dass durch die Hemmung der DNA-PK als erwünschter Nebeneffekt bestimmte Antikrebsmittel besser wirken oder durch die Verminderung der Dosis die Anzahl der Nebenwirkungen dieser Medikamente reduziert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße pharma- zeutische Zusammensetzung mit einem Antikrebsmittel kombiniert. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff„Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs, Tumoren, Metastasen und/oder Störungen der Angiogenese zum Zweck der Behandlung des
Krebses verabreicht wird. Das Antikrebsmittel ist besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cytokine, Chemokine, pro-apoptotische Mittel, Interferone, radioaktive Verbindungen, Östrogenrezeptor-Modulatoren, Androgenrezeptor-Modulatoren,
Retinoidrezeptor-Modulatoren, Zytotoxika, Zytostatika, Prenyl-Proteintransferase-Hemmer und Angiogenese-Hemmer oder Kombinationen davon. Es ist bevorzugt, dass das
Antikrebsmittel den Nukleinsäure- und/oder Proteinstoffwechsel, die Zellteilung, DNA- Replikation, Purin-, Pyrimidin- und/oder Aminosäure-Biosynthese, Genexpression, mRNA- Prozessierung, Proteinsynthese, Apoptose oder Kombinationen davon verändert, insbesondere abschwächt.
Die Erfindung kann auch als Kit praktiziert werden, der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthält. Das Kit besteht aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Wirkstoffs. Das Kit enthält geeignete Behälter, wie z.B. Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Kit kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. Das Kit der Erfindung kann auch einen Artikel beinhalten, der schriftliche Anweisungen enthält oder den Anwender auf schriftliche Anweisungen hinweist, die den Umgang mit den Verbindungen der Erfindung erläutern. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Teilformeln und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen verwendet, die durch die Aktivität von Serin-Threonin- Proteinkinasen hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Teilformeln und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die durch die Aktivität von Serin-Threonin-Proteinkinasen hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Teilformeln und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen geeignet, die durch Aktivität von Serin-Threonin-Proteinkinasen hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Zur Identifizierung eines entsprechenden Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen sind geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt worden, z.B. Zellkulturmodelle (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) und Modelle transgener Tiere (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351 : 95). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant.
Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die von Signalwegen mit
Beteiligung von Serin-Threonin-Proteinkinasen abhängig sind. Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Teilformeln und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Krebs, Tumoren, Metastasen, Störungen der Angiogenese, retroviralen Erkrankungen und/oder Immunerkrankungen geeignet, insbesondere Krebs, Tumoren, Metastasen und/oder Störungen der Angiogenese. Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Teilformeln und/oder ihre physiologisch
unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, auch zur Verwendung bei der Verlangsamung von Alterungsprozessen geeignet, wobei die Verlangsamung anhand des Vergleichs der Lebenspanne des behandelten Wirts oder dessen Zellen, Zellkulturen, Geweben oder Organen mit entsprechenden Positiv- oder Negativkontrollen und/oder Statistiken erfolgt. Es versteht sich, dass auch der Wirt der pharmazeutischen Verbindungen in den
Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist.
Der Tumor ist insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Erkrankungen von
Plattenepithel, Blase, Magen, Nieren, Kopf, Hals, Ösophagus, Gebärmutterhals,
Schilddrüse, Darm, Leber, Gehirn, Prostata, Urogenitaltrakts, lymphatisches System, Kehlkopf, Lunge, Haut, Blut und Immunsystem, und/oder der Krebs ist ausgewählt aus der Gruppe von Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Darmkarzinom, Brustkarzinom, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin-Lymphom und non-Hodgkin-Lymphom.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Radiotherapie und/oder mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, vorzugsweise in Kombination mit Radiotherapie und/oder einem Antikrebsmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erzielen bei existierenden Krebs-Chemotherapien und Bestrahlungen synergistische Effekte und/oder stellen die Wirksamkeit existierender Krebs-Chemotherapien und Bestrahlungen wieder her. Die synergistische Wirkung der Hemmung von VEGF in Kombination mit Radiotherapie ist im Stand der Technik beschrieben (WO 00/61186). Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind besonders solche Chemotherapeutika bevorzugt, die die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren. Beispiele hierfür sind VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Ribozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin. Weitere Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im Allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten, Epidophyllotoxin, ein antineo- plastisches Enzym, einen Topoisomerase-Inhibitor, Procarbazin, Mitoxantron oder Platin- Koordinationskomplexe. In einer anderen Ausführungsform ist das Antikrebsmittel besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe von Östrogenrezeptor-Modulator, Androgenrezeptor-Modulator, Retinoidrezeptor-Modulator, Zytotoxikum, Zytostatikum, Prenyl-Proteintransferase-Hemmer und Angiogenese-Hemmer. Im Übrigen ist die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen betreffend pharmazeutische Zusammensetzung gültig und ohne Einschränkungen auf die zweite medizinische
Indikation anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint. Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Radiotherapie und/oder einem Zytostatikum. Noch eine weitere Ausgestaltung der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Sensibilisierung von Krebszellen gegenüber Antikrebsmittel und/oder ionisierender Strahlung unter der Maßgabe, dass die Sensibilisierung in-vivo nicht am menschlichen Körper erfolgt. Die Sensibilisierung erfolgt vorzugsweise ex-vivo oder in-vitro, indem die Verbindungen Zellen, Zellkulturen, Geweben oder Organen verabreicht werden, die Serin-Threonin-Proteinkinasen umfassen. Die ex-vivo-Verwendung wird insbesondere bei tierischen Zellen angewandt, die aus einem tierischen Organismus stammen, der von einer Krankheit betroffen ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Krebs, Tumoren, Metastasen und/oder Störungen der Angiogenese. Die ex-vivo-behandelten Zellen können entweder für Folgeuntersuchungen weiter in Kultur gehalten oder in ein Tier überführt werden, wobei es sich um das Wirtstier oder ein anderes Tier handeln kann. Die
erfindungsgemäße ex-vivc—Sensibilisierung ist insbesondere von Vorteil, um den spezifische Wirkung der Verbindungen zu testen, so dass unter Auswertung dieser ex- vivo-Daten die in-vivo-Dosis entsprechend voreingestellt werden kann. Im Ergebnis dessen wird der therapeutische Effekt signifikant erhöht.
Die Erfindung lehrt ferner ein Verfahren zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Krebs, Tumoren, Metastasen, Störungen der Angiogenese, retroviralen Erkrankungen, Immunerkrankungen und/oder Alterungsprozessen, wobei eine wirksame Menge mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, einem zu behandelnden Probanden verabreicht wird. Bevorzugte Probanden im Sinne der Erfindung sind Mensch oder Tier, besonders bevorzugt der Mensch. Dem Fachmann ist hierbei bekannt, dass er die erfindungsgemäßen Verbindungen, die selbstverständlich auch als das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel verwendet werden können, in verschiedenen Dosierungen einem Organis- mus, insbesondere einem humanen Patienten, applizieren kann. Die wirksame Menge und die Art der Applikation können vom Fachmann durch Routineversuche bestimmt werden. Die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen sind gültig und ohne Einschränkungen auf das Behandlungsverfahren anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
Sämtliche genannte sowie weitere Bestandteile bzw. Komponenten sind dem Fachmann geläufig und können in Routineversuchen eine spezielle Ausgestaltung für die erfindungsgemäße Lehre erfahren. Sämtliche in der Beschreibung zitierten Dokumente sollen hiermit in ihrer Gesamtheit in die Offenbarung der vorliegenden Erfindung als Referenz einbezogen werden.
Im Rahmen der hier vorgestellten Erfindung wurden erstmals neuartige Morpholinyl- chinazolin-Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen steuern affin und/oder selektiv Serin-Threonin-Proteinkinasen, insbesondere DNA- PK, an. Die Verbindungen aus Formel (I) und deren Derivate zeichnen sich durch eine hohe Spezifität und Stabilität, niedrige Herstellungskosten und leichte Handhabung aus. Auf diesen Eigenschaften basieren eine reproduzierbaren Wirkungsweise, einschließlich des Fehlens von Kreuzreaktivitäten, und die verlässliche und sichere Wechselwirkung mit den entsprechenden Zielstrukturen. Die Erfindung beinhaltet auch die Verwendung der vorliegenden Morpholinylchinazolin-Derivate zur Hemmung, Regulation und/oder
Modulation der Signalkaskade von Serin-Threonin-Proteinkinasen, insbesondere DNA-PK, und bietet damit neuartige Werkzeuge für Forschung und/oder Diagnostik.
Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen enthalten, und der Einsatz dieser Verbindungen zur Behandlung Kinase-vermittelter Störungen sind außerdem ein vielversprechenden Ansatz für ein breites Spektrum von Therapien, wodurch sich bei Mensch und Tier eine direkte und unmittelbare Linderung von Symptomen erreichen lässt. Dies ist besonders für die wirksame Bekämpfung schwerer Krankheiten wie Krebs von Vorteil, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen anti-neoplastischen Therapien. Die Schlüsselbeteiligung von DNA-PK an DNA- Reparaturprozessen und der Nachweis, dass der DNA-PK-Inhibitoren Säugerzellen strahlungsempfindlicher werden lässt, ermöglicht eine therapeutische Anwendung der DNA-PK oder DNA-PK/ATM oder ATM spezifischen Inhibitoren im Rahmen der Behandlung von z.B. soliden Krebstumoren durch Bestrahlungs- und/oder einer auf DNA-DSBs abzielenden Chemotherapie. Die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, Isomere, Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, Racemate, Derivate, Prodrugs und/oder Metaboliten sind nicht nur bei den genannten klinischen Krankheitsbildern wirkungsvoll, sondern ebenso in der Diagnose und Therapie sämtlicher Erkrankungen in Zusammenhang mit der DNA-PK-Signalkaskade, vor allem im Hinblick auf die Hemmung von
Zellproliferation und -migration. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Inhibitoren in der Behandlung von retroviralen Erkrankungen durch ein Zurückdrängen der retroviralen Integration nutzbar (R. Daniel (1999) Science 284: 644). Schließlich können die
erfindungsgemäßen Hemmstoffe als Immunmodulatoren sowie Modulatoren der telomeren Wartung eingesetzt werden. Die niedermolekularen Inhibitoren werden einzeln und/oder in Kombination mit anderen Behandlungsmaßnahmen verwendet, wie z.B. chirurgischen Eingriffen, Immun-, Strahlen- und/oder Chemotherapie. Letztere beziehen sich auf eine zielgerichtete Therapie mit einem beliebigen NME (d.h. NCE und/oder NBE) als Mono- und/oder On-Target-/Off-Target-Kombinationstherapie.
Aufgrund ihrer überraschend starken und/oder selektiven Hemmung von solchen
Enzymen, die über die Reparatur von dsDNA zelluläre Prozesse regeln, können die Verbindungen der Erfindung bei vorteilhaft niedriger Dosierung verabreicht werden, während sie im Vergleich mit den weniger potenten bzw. weniger selektiven Inhibitoren des Stands der Technik eine ähnliche oder sogar überlegene biologische Wirksamkeit erzielen. Die reduzierte Dosis geht auch mit verringerten oder keinen medizinischen Nebenwirkungen einher. Darüber hinaus wird die hoch selektive Hemmung durch die
erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch eine Verringerung unerwünschter
Nebenwirkungen reflektiert, die unabhängig von der Dosierung ist.
Es versteht sich, dass diese Erfindung nicht auf die spezifischen Verbindungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren beschränkt ist, wie sie hierin beschrieben sind, da solche Dinge variieren können. Es versteht sich des Weiteren, dass die vorliegend verwendete Terminologie ausschließlich dem Zweck der Beschreibung besonderer Ausführungsformen dient und nicht den Schutzumfang der Erfindung einschränken soll. Wie vorliegend in der Spezifikation einschließlich der anhängigen Ansprüche verwendet, schließen Wortformen im Singular, wie z. B.„ein", „eine",„einer",„der" oder„das" die Entsprechung im Plural ein, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorgibt. Beispielsweise enthält der Bezug auf„eine Verbindung" ein einzelne Verbindung oder mehrere Verbindungen, die wiederum identisch oder verschieden sein können, oder der Bezug auf„ein Verfahren" schließt äquivalente Schritte und Verfahren ein, die dem Fachmann bekannt sind.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand nicht limitierender Beispiele für konkrete
Ausführungsformen näher erläutert. Die Beispiele sind insbesondere dahingehend zu interpretieren, dass sie nicht auf die konkret veranschaulichten Merkmalskombinationen beschränkt sind, sondern die beispielhaften Merkmale wiederum frei kombiniert werden können, solange die Aufgabe der Erfindung gelöst wird. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet„übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
NMR (1H) wurde mit den folgenden Parametern durchgeführt.
Geräte: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300
Referenz: TMS
TD (Time Domaine = Anzahl der Datenpunkte oder digitale Auflösung): 65536
Lösungsmittel: DMSO d6
NS (Number of Scans = Häufigkeit der Abtastung): 32
SF (Spectrometer Frequence = Sendefrequenz): 500 MHz
TE (Temperatur): 303 K
HPLC-MS wurde mit den folgenden Parametern durchgeführt.
Gerät: Agilent Technologies 1200 Series
Methoden: ESI1 ROD.M und POLAR. M (3,8 min., Lösungsmittel-Gradient)
Säule: ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
Lösungsmittel: Acetonitril + 0,05 % HCOOH / VE-Wasser + 0,04 % HCOOH
Detektionswellenlänge: 220 nm
MS-Typ: API-ES
-Dichlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin
Figure imgf000048_0001
Zu 269,0 g (1 ,17 mol) Methyl-2-amino-4-brombenzoat in 1 ,2 L Essigsäure wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 87,0 g (1 ,33 mol) Natriumcyanat gegeben und anschließend 22 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ,5 L Wasser verdünnt und der Rückstand abgesaugt. Der Feststoff wurde mit 0,42 L Natronlauge (32 %-ig) versetzt, mit 3,5 L Wasser verdünnt und auf dem Dampfbad 4 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der feste Rückstand abgesaugt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 205,2 g 7-Brom-1 H- benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion; HPLC/MS (M+H)+ = 243 als Feststoff.
205,0 g (0,84 mol) 7-Brom-1 H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion wurden bei Raumtemperatur in 1 ,26 L (12,59 mol) Phosphorylchlorid suspendiert, mit 71 ,34 mL (0,42 mol) N-Ethyldiiso- propylamin versetzt und anschließend 36 h unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Auf- arbeitung erhielt man 193,6 g 7-Brom-2,4-dichlorchinazolin; HPLC/MS (M+H)+ = 277/279 als Feststoff.
Zu einer Suspension von 95,8 g (2,4 mol) Natriumhydrid [60 %-ig in Parafinöl] in 1 ,5 L Toluol wurden zwischen 15- und 20°C 199,0 mL (1 ,6 mol) 4-Methoxybenzylalkohol in 0,5 L Toluol getropft. Anschließend wurde 1h bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wurden 193,6 g (0,67 mol) 7-Brom-2,4-dichlorchinazolin portionsweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 48 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 269,0 g 7-Brom-2,4- bis-(4-methoxy-benzyloxy)-chinazolin als Öl [Rohprodukt; wurde direkt weiter umgesetzt]. Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2,26 g (2,47 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-di- palladium(O) und 4,42 g (12,35 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl in 1 ,5 L Toluol gelöst und nacheinander 215,2 mL (2,47 mol) Morpholin und 269,0 g (0,5 mol) 7-Brom-2,4- bis-(4-methoxy-benzyloxy)-chinazolin [in 5 L Toluol gelöst] zugegeben. Anschließend wurden 66,47 g (0,7 mol) Natrium-tert-butylat portionsweise hinzugefügt und 12 h bei 90°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 249,0 g 2,4-Bis-(4-methoxy-benzyloxy)-7- morpholin-4-yl-chinazolin; HPLC/MS (M+H)+ = 488 als Öl [Rohprodukt; wurde direkt weiter umgesetzt].
Bei Raumtemperatur wurden 232,0 g (0,48 mol) 2,4-Bis-(4-methoxy-benzyloxy)-7- morpholin-4-yl-chinazolin in 300 mL Hydrogenchlorid/Dioxan (4 N) gelöst und 3 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 112,5 g 7-Morpholin-4-yl-1H-chinazolin-2,4-dion; HPLC/MS (M+H)+ = 248 als Feststoff.
7,7 g ( 26,4 mmol) 7-Morpholin-4-yl-1 H-chinazolin-2,4-dion wurden in 43,0 mL (46,7 mmol) Phosphorylchlorid bei Raumtemperatur suspendiert, anschließend 2,65 mL (15,57 mmol) N-Ethyldiisopropylamin hinzugefügt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 6,6 g 2,4-Dichlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin*; HPLC/MS (M+H)+ = 284/286/288 als Feststoff.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.33 (d, J = 2.5, 1 H), 7.31 (d, J = 2.6, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5,
1 H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m,44H).
* Ishikawa et al. (1985) J. Med. Chem. 28: 1387; Verbindung 71. -Chlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin
Figure imgf000049_0001
340,0 g (1 ,56 mol) 2-Amino-4-brom-benzoesäure wurden in 970 mL Formamid suspendiert und anschließend 12 h bei 170°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 326,0 g 7-Brom-3H-chinazolin-4-on; HPLC/MS (M+H)+ = 226 als Feststoff.
Eine Suspension aus 55,0 g (0,24 mol) 7-Brom-3H-chinazolin-4-on in 300 mL Phosphor- oxytrichlorid wure langsam mit 20,4 mL (0,12 mol) N-Ethyldiisopropylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 115°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 48,0 g 7-Brom-4-chlor- chinazolin; HPLC/MS (M+H)+ = 244 als Feststoff.
Zu einer Suspension von 80,0 g (2,0 mol) Natriumhydrid [60 %-ig in Parafinöl] in 3,0 L Toluol wurden zwischen 15°C und 20°C 226,0 g (01 ,64 mol) 4-Methoxybenzylalkohol in 0,5 L Toluol getropft. Anschließend wurde 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wurden 165,9 g (1 ,64 mol) 7-Brom-4-chlor-chinazolin portionsweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 48 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 194,8 g 7-Brom-4- (4-methoxy-benzyloxy)-chinazolin als Feststoff.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1 H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7, 1H), 7.79 (d, J = 10.7, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7, 2H), 6.97 (d, J 0 8.7, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2,82 g (12,5 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) und 5,41 g (15,1 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl in 1 ,5 L Toluol gelöst und nacheinander 269,0 mL (3,1 mol) Morpholin und 213,0 g (0,62 mol) 7-Brom-4- (4-methoxy-benzyloxy)-chinazolin [in 2 L Toluol gelöst] zugegeben. Anschließend wurden 73,0 g (0,8 mol) Natrium-tert-butylat portionsweise hinzugefügt und gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 178 g 4-(4-Methoxy-benzyloxy)-7-morpholin-4-yl-chinazolin; HPLC/MS (M+H)+ = 350 als Öl [Rohprodukt; wurde direkt weiter umgesetzt].
Bei Raumtemperatur wurden 178 g (0,15 mol) 4-(4-Methoxy-benzyloxy)-7-morpholin-4-yl- chinazolin in 250 mL Hydrogenchlorid/Dioxan (4 N) gelöst und 3 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 45,0 g 7-Morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on als Feststoff.
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9.0, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.5, 1 H), 6.95 (d, J = 2.4, 1 H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.37 - 3.30 (m, 4H).
Zu einer Suspension von 3,5 g (15, 11 mmol) 7-Morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on in 20 mL Phosphorylchlorid wurden langsam 1 ,3 mL (7,57mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 115°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 3,75 g 4-Chlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin; HPLC/MS (M+H)+ = 250 als Feststoff.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.84 - 8.79 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 9.4, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.4, 2.5, 1 H), 7.19 (d, J = 2.5, 1 H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.53 - 3.45 (m, 4H). BEISPIEL 2.2: Alternative Synthese der Zwischenverbindung 7-Morpholin-4-yl-chinazolin-
Figure imgf000051_0001
127 g (0,412 mol) 4-Morpholin-4-yl-2-nitro-benzoesäure-tert-butylester (WO 2007/06837 A1) wurden in 1000 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 12,7 g Palladium-Kohle (5 %, wasserfeucht) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur über Wasserstoff gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 4,5 g (Y = 100 %) 2-Amino-4-morpholin-4-yl-benzoesäure-tert- butylester.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (d, J = 9.0, 1 H), 6.45 (s, 2H), 6.23 - 6.16 (m, 1 H), 6.13 (dd, J = 8.0, 2.5, 1 H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 4H).
2-Amino-4-morpholin-4-yl-benzoesäure-tert-butylester wurde nach der Methode aus US 2002/0165218 A1 zu 2-Amino-4-morpholin-4-yl-benzoesäure verseift.
4,22 g (0,019 mol) 2-Amino-4-morpholin-4-yl-benzoesäure und 4,0 g (0,038 mol)
Formamidinacetat wurden in 40 mL Ethanol suspendiert. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 2,2 g (Y = 50 %) 7-Morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on.
1H NMR (400 MHz, DMSO+TFA) δ 9.33 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9.2, 1 H), 7.34 (dd, J = 9.2, 2.4, 1H), 7.03 (d, J = 2.4, 1 H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 4H). -Chlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin
Figure imgf000052_0001
25,0 g (0,156 mol) 2-Amino- -fluor-benzoesäure und 33,0 g (0,317 mol) Formamidinacetat wurden in 250 mL Ethanol suspendiert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 21 ,1 g (Y = 82 %) 7-Fluor- 3H-chinazolin-4-on.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.8, 6.4, 1 H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 10.1 , 2.5, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 2.6, 1 H).
20,0 g (0,122 mol) 7-Fluor-3H-chinazolin-4-on wurden in 80 mL Morpholin suspendiert und 16 h bei 90°C Innentemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 14,1 g (Y = 50 %) 7-Morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on (wie in Beispiel 2.2, Reaktionsschritt 1a beschrieben).
Die Synthese von 4-Chlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin erfolgte wie in Beispiel 2.1 beschrieben.
-7-morpholin-4-yl-chinazolin
Figure imgf000053_0001
38,0 g (0,213 mol) 2-Amino-4,5-difluoro-benzoesäure und 44,0 g (0,423 mol)
Formamidinacetat wurden in 300 mL Ethanol suspendiert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 33,37 g (Y = 84 %) 6,7-Difluoro-3H-chinazolin-4-on.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 6.5, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1 H), 7.73 (dt, J = 18.2, 9.1 , 1 H).
37,2 g (0,20 mol) 6,7-Difluoro-3H-chinazolin-4-on wurden in 70 mL (0,80 mol) Morpholin suspendiert und 16 h bei 80°C Innentemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 37,3 g (Y = 74 %) 6-Fluor-7-morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 13.2, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 , 1 H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.22 - 3.16 (m, 4H).
5,0 g (0,02 mol) 6-Fluor-7-morpholin-4-yl-3H-chinazolin-4-on wurden in 37,0 mL (0,04 mol) Phosphorylchlorid bei Raumtemperatur suspendiert, anschließend 3,4 mL (0,02 mol) N- Ethyldiisopropylamin hinzugefügt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Auf- arbeitung erhielt man 6,6 g 4-Chlor-6-fluor-7-morpholin-4-yl-chinazolin.
HPLC/MS (M+H)+ = 268/270/272 als Feststoff. -3-yl-thiazol-2-yl-methanol
Figure imgf000054_0001
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1 ,25 mL (17,62mmol) Thiazol in 20 mL Tetrahydrofuran bei -70°C gelöst. Anschließend wurden 11 ,1 mL (17,62 mmol) [15 % in n-Hexan] zugetropft, so dass die Temperatur -67°C nicht überschritt. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmt, danach auf -70°C abgekühlt und 3,76 g (17,62mmol) 3-Formyl-piperidin-1- carbonsäure tert. Butylester, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, hinzugetropft. Es wurde 1 h bei -70°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 5,18 g 3-(Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester; HPLC/MS ( +H)+ = 299 als Öl.
Bei Raumtemperatur wurden 1 ,9 g (6,4 mmol) 3-(Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-piperidin-1- carbonsäure tert. Butylester in 15 mL Hydrogenchlorid/Dioxan (4 N) gelöst und 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 mL Wasser gelöst. Die wässrige Phase wurde auf pH = 9 mit Natronlauge (1 N) eingestellt und mit 2x25 mL Essigester extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 570 mg Piperidin-3-yl-thiatol- 2-yl-methanol; HPLC/MS (M+H)+ = 199 als Öl.
BEISPIEL 4: S nthese von 2-Piperidin-3-ylmethyl-benzothiazol
Figure imgf000054_0002
Bei Raumtemperatur wurden 1 ,0 g (2,87 mmol) 3-(Benzothiazol-2-yl-hydroxy-methyl)- piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester in 30 mL Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurden 0,35 g (2,87 mmol) Dimethyl-pyridin-4-ylamin und 1,53 g (8,61 mmol) 1 ,1'-
Thiocarbonyldiimidazol zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 1 ,08 g 3-[Benzothiazol-2-yl- (imidazol-1-carbothioyloxy)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure tert. Butylester; HPLC/MS (M+H)+ = 459 als Öl.
Bei Raumtemperatur wurden nacheinander 1 ,15 g (4,36 mmol) Tributylzinnhydrid,
53,71 mg (0,33 mmol) a, a'-Azoisobutyronitril und 1 ,0 g (2,18 mmol) 3-[Benzothiazol-2-yl- (imidazol-1-carbothioyloxy)-methyl]-piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester in 10 mL Benzol gelöst. Nach 2 min unter Rühren wurde Vakuum angelegt und 2 min entgast.
Dieser Vorgang wurde wiederholt. Im Anschluss wurde die Reaktionsmischung 45 min unter Rückfluss gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 0,58 g 3-Benzothiazol-2- ylmethyl-piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester; HPLC/MS (M+H)+ = 333 als Öl.
0,58 g (1 ,75 mmol) 3-Benzothiazol-2-ylmethyl-piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester wurden in 5,0 mL Hydrogenchlorid/Dioxan (4 N) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 mL Wasser gelöst. Die wässrige Phase wurde auf pH = 9 mit Natronlauge (1 N) eingestellt und mit
2x50 mL Essigester extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 0,41 g 2-Piperidin-3- ylmethyl-benzothiazol; HPLC/MS (M+H)+ = 233 als Öl. -Thiophen-3-ylmethyl-piperidin
Figure imgf000055_0001
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu 24,77 mL (32,2 mmol) Isopropyl-magnesiumchlorid- Lithiumchlorid-Komplex (1 ,3 M in Tetrahydrofuran) bei 5°C 5,0 g (30,67 mmol) 3-Brom- thiophen in 5 mL Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach 0,5 h Rühren bei 5°C wurden 6,54 g (30,67 mmol) 3-Formyl-piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester langsam zugetropft. Nach dem Entfernen des Kältebades wurde das Reaktionsgemisch 1 h nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 10,3 g 3-(Hydroxy-thiophen-3-yl-methyl)-piperidin-1- carbonsäure tert. Butylester; HPLC/MS (M+H- tBuO)+ = 244 als Öl (Diasteromere).
1 ,0 g (3,36 mmol) 3-(Hydroxy-thiophen-3-yl-methyl)-piperidin-1 -carbonsäure tert. Butylester als Diastereomerengemisch wurden bei 0°C mit 15 mL Trifluoressigsäure gerührt. Nach 15 min wurden 0,80 mL (5,04 mmol) Triethylsilan zugetropft, das Kältebad entfernt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 0,41 g 3-Thiophen-3- ylmethyl-piperidin; HPLC/ S (M+H)+ = 182 als Öl.
BEISPIEL 6: Synthese von 2-Chlor-7-morpholin-4-yl-4-(3-thizol-2-ylmethyl-piperidin-1-yl)- chinazolin
Figure imgf000056_0001
213 mg (0,83 mmol) 3-Thizol-2-ylmethyl-piperidin Dihydrochlorid wurden in 10 mL Tetra- hydrofuran suspendiert, 0,3 mL (2,1 mmol) Triethylamin hinzugefügt und 5 min gerührt. Danach wurden 280 mg (0,7 mmol) 2,4-Dichlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin hinzugegeben und 2,5 h auf 60°C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 87 mg 2-Chlor-7- morpholin-4-yl-4-(3-thizol-2-ylmethyl-piperidin-1 -yl)-chinazolin (Nr. 36). 7: Synthese von 7-Morpholin-4-yl-4-((S)-3-phenyl-piperidin-1-yl)-chinazolin
Figure imgf000056_0002
155 mg (0,96 mmol) (R)-3-Phenylpiperidin wurden in 2 mL Ν,Ν-Dimethyllformamid gelöst und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 130 mg 7-Morpholin-4-yl-4-((S)-3-phenyl-piperidin-1 -yl)-chinazolin (Nr. 5). BEISPIEL 8: Synthese von 2-Chlor-7-morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-chinazolin, 7- Morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-chinazolin-2-ylamin und 7-Morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl- chinazolin-2-carbonitril
Figure imgf000057_0001
NaCN, DBO
DMSO
80°C, Y = 85%
Figure imgf000057_0002
1 ,59 g (5,0 mmol) 2,4-Dichlor-7-morpholin-4-yl-chinazolin wurden in 50 mL Tetrahydrofuran suspendiert, bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1 ,24 mL (12,50 mmol) Piperidin in 20 mL Tetrahydrofuran versetzt und 3 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 1 ,33g 2-Chlor-7-morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-chinazolin (Nr. 2).
In einem cem-Mikrowellengerät wurden 0,166 g (0,50 mmol) 2,4-Dichlor-7-morpholin-4-yl- chinazolin und 1,0 mL Ammoniaklösung (32 %) in 2,0 mL Dioxan 150 min bei 130°C (80 Watt) erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 0,04 g 7-Morpholin-4-yl-4-piperidin-1- yl-chinazolin-2-yl-amin (Nr. 57).
0,20 g (0,60 mmol) 2-Chlor-7-morpholin-4-yl-4-piperidin-1-ylchinazolin und 0,067 g (0,60 mmol) 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan wurden in 3,0 mL Dimethylsulfoxid gelöst. Nach 1 ,0 h wurden 0,03 g (0,60 mmol) Natriumcyanid hinzugegeben und die Reaktionsmischung anschließend 24 h bei 80°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 0,17 g 7-Morpholin-4-yl-4-piperidin-1-yl-chinazolin-2-carbonithl (Nr. 58).
Weitere analog hergestellte Verbindungen finden sich in der nachfolgenden Tabelle 2. Tab. 2: Verbindungen der Formeln (I), (IA), (IB) und (IC)
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Des Weiteren können die nachfolgenden Verbindungen analog hergestellt werden.
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-74-
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Figure imgf000076_0001
BEISPIEL 9: DNA-PK / Biochemischer Assay
Der Kinase-Assay erfolgte in mit Streptavidin beschichteten 348-Well-Mikrotiter- FläshPlates. Dazu wurden 1 ,5 pg DNA-PK-Proteinkomplex und 100 ng biotinyliertes Substrat, wie z.B. PESQEAFADLWKK-Biotin-NH2 („Biotin-DNA-PK-Peptid"), in einem Gesamtvolumen von 36,5 μΙ (34,25 mM HEPES/KOH; 7,85 mM Tris-HCI; 68,5 mM KCl; 5 μΜ ATP; 6,85 mM MgCI2; 0,5 mM EDTA; 0,14 mM EGTA; 0,69 mM DTT; pH 7,4) mit 500 ng DNA aus Kälberthymus, 0,1 μθί 33 P- ATP und 1 ,8 % DMSO pro Well mit bzw. ohne die Testverbindung 90 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde mit
50 μΙ/Well 200 mM EDTA gestoppt. Nach Inkubieren für weitere 30 min bei Raumtemperatur wurde die Flüssigkeit entfernt. Jedes Well wurde dreimal mit 100 μΙ 0,9 %-iger Kochsalzlösung gewaschen. Eine unspezifische Reaktion (Leerwert) wurde mit 10 μΜ eines eigenen Kinase-Inhibitors ermittelt. Die Radioaktivitätsmessung erfolgte mit einem TopCount. IC50-Werte wurden in RS1 berechnet.
Literatur: Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257.
BEISPIEL 10: Pharmazeutische Zubereitungen
Beispiel A: Iniektionsqläser
Eine Lösung von 100 g erfindungsgemäßem Wirkstoff und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wurde in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,8 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthielt 5 mg erfindungsgemäßen Wirkstoff. Beispiel B: Suppositorien
Man schmolz ein Gemisch von 20 g erfindungsgemäßem Wirkstoff mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, goss es in Formen und lies es erkalten. Jedes Suppositorium enthielt 20 mg erfindungsgemäßen Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitete eine Lösung aus 1 g erfindungsgemäßem Wirkstoff, 9,38 g NaH2P0 *2 H20, 28,48 g Na2HP04 *12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellte auf pH 6,8 ein, füllte auf 1 I auf und sterilisierte durch Bestrahlung. Diese Lösung konnte in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischte 500 mg erfindungsgemäßen Wirkstoff mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg erfindungsgemäßem Wirkstoff, 4 kg Laktose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wurde in üblicher weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg erfindungsgemäßen Wirkstoff enthielt.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E wurden Tabletten gepresst, die danach in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen wurden. Beispiel G: Kapseln
2 kg erfindungsgemäßer Wirkstoff wurden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg erfindungsgemäßen Wirkstoff enthielt.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg erfindungsgemäßem Wirkstoff in 60 I zweifach destilliertem Wasser wurde steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthielt 10 mg erfindungsgemäßen Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löste 14 g erfindungsgemäßen Wirkstoff in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllte die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung konnte in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entsprach einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

ANSPRÜCHE
. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000078_0001
(I) worin
R1 H, Hai, CN, A, OY, NYY oder -NH-C(NYY)=NY,
R2 H, Cyc, Ar, Het1 oder Het2,
R3 Y, OH oder OA,
R4 H oder Hai,
Y H, A oder Alk-OA,
WL W2 unabhängig voneinander CHR3 oder NH,
WrW2 zusammen auch CH=CH,
L Einfachbindung, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-CO-NY-, -NY-SOz-, -C(=NR3)-, -C(=N-CN)-, -Alk-, -Alk-NY-, Alk-CO-, -Alk-CO-NY-, -AlkO-,
-Alk-OAlk-, -Alk-C(Y)(OY)-, -C(Y)(CN)-, -C(Y)(Het1)-, -C(R3)(Het1)-, -C(Y)(Het )-NY-, -C(Y)(Het2)-, -C(Y)(OY)-, -C(Y)(OCOOY)-, -C(Y)(NYY)-, -C(Y)(NY-COY)-, -C(Y)(NY-CO-NYY)-, -C(Y)(OAIk-CN)-, -C(Y)(OAIk-Het2)-, -C(Y)(OAIk-NYY)-, -C(Y)(OAIk-CO-NYY)-, -C(Y)(OY)-Alk-, -C(Y)(OCO-NYY)-, -C(Y)(OCO-NY-Alk-COOY)- oder -C(Y)(OY)-Het1-Alk-OCO-NY-,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-7 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-4 H-Atome durch Hai und/oder CN ersetzt sein können,
Cyc zyklisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-4
H-Atome durch A, Hai und/oder OY ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Y, OY, Hai, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc und/oder Phenyl substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het ein- oder zweikerniges Heteroaryl mit 2-9 C-Atomen und 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, das unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Y, OY, Hai, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het2, -Alk-OCO-NY-Het2, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, SiY3> Cyc und/oder Phenyl substituiert sein kann, wobei Pyridylmethoxy ausgeschlossen ist, wenn R1 NYY ist,
Het2 einen einkernigen gesättigten Heterozyklus mit 2-7 C-Atomen und 1 -4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch R3 und/oder COY substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, und
n 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
Wi CH2 oder NH, vorzugsweise CH2, und/oder
W2 CH2 bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
L Einfachbindung, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-S02-, -Alk- oder
-Alk-OAlk- bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Teilformel (IB)
Figure imgf000079_0001
(IB) worin
CH oder N,
H, Hai, CN, A, OA oder NB
H, Ar, Het1 oder Het2, R3 A, Alk-OH, OH oder OA,
Y H, A oder Alk-OA,
L Einfachbindung, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-S02-, -Alk- oder
-Alk-OAlk-,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-5 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Alk Alkyien mit 1-3 C-Atomen, wobei 1-2 H-Atome durch Hai ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R3 oder Hai substituiertes
Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Y oder Hai substituiertes
Heteroaryl aus der Gruppe:
Figure imgf000080_0001
Het2 einen unsubstituierten oder einfach durch A substituierten Heterozyklus aus der Gru e:
Figure imgf000080_0002
Hai F, Cl oder Br, und
n 1 , 2 oder 3
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000086_0001
(II) worin R1 , R4, Y, A, Alk und Hai die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000086_0002
(III) worin R2, R3, Y, W,, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Her2, Hai und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, unter Erhalt der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000086_0003
(I) worin R1 , R2, R3, R4, Y, W,, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hai und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und gegebenenfalls
(b) Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (I) in eines ihrer Salze.
7. Zwischenverbindungen der Formel (II)
Figure imgf000087_0001
(II) worin
R1 H, CN, A, OY, NYY oder -NH-C(NYY)=NY,
R4 H oder Hai,
Y H, A oder Alk-OA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-7 H-Atome durch Hai ersetzt sein können,
Alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-4 H-Atome durch
Hai und/oder CN ersetzt sein können, und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen der Formel (II) nach Anspruch 7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (MC)
Figure imgf000087_0002
(NC) worin R4 und Hai die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung X-R1 , worin
X ein Element der 1. Hauptgruppe bedeutet, und R1 , Y, A, Alk und Hai die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung aufweisen, wobei H2 für X-R1 ausgeschlossen ist, unter Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel (II)
Figure imgf000088_0001
worin R1 , R4, Y, A, Alk und Hai die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung aufweisen, und gegebenenfalls
(b) Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (II) in eines ihrer Salze.
Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen der Formeln (IID-1) und/oder (MD) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIE)
Figure imgf000088_0002
H oder Hai,
Morpholinyl oder Hai, und
F, Cl, Br oder I
bedeuten, mit Formamidinacetat in einem Alkohol unter Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel (IID-1)
Figure imgf000089_0001
(IID-1) worin
R4 H oder Hai,
R5 Morpholinyl oder Hai, und
Hai F, Cl, Br-oder I
bedeuten, und wenn R5 Hai ist
(b) Umsetzen der Zwischenverbindungen der Formel (IID-1) mit Morpholin unter
Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel (IID)
Figure imgf000089_0002
(IID) worin
R4 H oder Hai, und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten, und gegebenenfalls
(b') Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (IID)
ihrer Salze,
(b") Umsetzen der Zwischenverbindungen der Formel (IID) mit einem Halogenierungs- mittel in einem organischen Amin unter Erhalt von Zwischenverbindungen der Teilformel (IIB)
Figure imgf000090_0001
(IIB) worin
R4 H oder Hai, und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten, und/oder
(b"')Umwandeln einer Base oder Säure der Zwischenverbindungen der Formel (IIB) eines ihrer Salze.
Zwischenverbindung der Formel (HG)
Figure imgf000090_0002
(I1G) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere.
11. Zwischenverbindungen der Teilformel (HIB)
Figure imgf000090_0003
(HIB) worin
Her unsubstituiertes Heteroaryl aus der Gruppe:
Figure imgf000091_0001
R3 H, OH oder OA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei unabhängig voneinander 1-7 H-Atome durch Hai ersetzt sein können, und
Hai F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verfahren zum Herstellen von Zwischenverbindungen der Teilformel (HIB) nach
Anspruch 11 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere mit den folgenden Schritten:
(a) Umsetzen einer Verbindung R4-Het1, worin
R4 H oder Hai bedeutet, und
Het1 und Hai die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (NIF)
Figure imgf000092_0001
(IIIF) worin SG Schutzgruppe bedeutet, unter Erhalt einer Verbindu
Figure imgf000092_0002
(IIIG) worin
SG Schutzgruppe bedeutet, und
Het1, R3, A und Hai die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
(b) Abspalten der Schutzgruppe und optional der R3-Gruppe unter sauren
Reaktionsbedingungen unter Erhalt der Zwischenverbindungen der Formel (HIB)
Figure imgf000092_0003
(HIB) worin Het1, R3, A und Hai die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung aufweisen, und gegebenenfalls
(c) Umwandeln einer Base oder Säure der Verbindungen der Formel (HIB) in eines ihrer Salze.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere,
einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Hemmung von Serin- Threonin-Proteinkinasen, vorzugsweise PIKK, besonders bevorzugt DNA-PK.
14. Verwendung von mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Sensibilisierung von Krebszellen gegenüber Antikrebsmittel und/oder ionisierender Strahlung unter der Maßgabe, dass die Sensibilisierung in-vivo nicht am menschlichen Körper erfolgt.
15. Arzneimittel umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Pharmazeutisches Zusammensetzung umfassend als Wirkstoff eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zusammen mit
pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, in Kombination mit mindestens einem Antikrebsmittel.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihre physiologisch
unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Krebs, Tumoren, Metastasen und/oder Störungen der Angiogenese, in Kombination mit Radiotherapie und/oder mit mindestens einem Antikrebsmittel.
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