WO2011081231A1 - 호장근 부탄올 분획물 또는 에칠아세테이트 분획물을 이용한 비만 치료 및 예방용 조성물과 기능성 식품 - Google Patents
호장근 부탄올 분획물 또는 에칠아세테이트 분획물을 이용한 비만 치료 및 예방용 조성물과 기능성 식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 호장근 부탄올 분획물과 에칠아세테이트 분획물의 비만 치료 또는 예방 효능에 관한 것으로, 보다 구체적으로 호장근 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트 분획물은 체내 지방 흡수에 관련된 중요효소인 췌장지방분해효소 (pancreatic lipase) 활성을 효과적으로 억제하고, 지방 에멀젼 (lipid emulsion)을 이용한 단기간 지방흡수 억제 동물실험에서 우수한 지방흡수 억제 효과가 있는, 호장근 부탄올 분획물(POCU-1b)과 에칠아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하는 항비만 치료용 약학 조성물 및 기능성 식품에 대한 것이다.
Description
본 발명은 비만 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물 및 기능성 식품으로도 응용될 수 있는 호장근 추출물의 계통분획물에 관한 것이다.
비만은 에너지 소모량에 비하여 에너지 섭취량이 많아서 체내에 과잉된 에너지가 지방으로 축적된 상태를 말하며, 2005년 국민건강영양조사에 의하면 우리나라 20세 이상 성인의 31.8%가 비만인 것으로 나타나 1995년도의 14.8%에 비하여 10년 동안 두 배 이상으로 증가되었다(Ministry of Health & Welfare. 2006. The third Korea National Health and Nutrition Examination Survey). 이러한 증가 추세에 따라 비만으로 인한 사회경제적 손실은 2001년도에 1조7천억원에서 매년 증가되고 있으며 정부의 국민건강 증진종합계획에서는 2010년까지 성인 비만율을 30% 수준으로 유지하는 것을 주요 목표로 설정하고 있다(보건복지부. 2005. 국민건강증진종합계획. p 61-64). 비만은 그 자체가 갖는 문제점뿐만 아니라, 심혈관계 질환이나 당뇨, 호흡기 질환, 골관절염 같은 질병을 유발할 수 있기 때문에 전 세계적으로 비만에 많은 관심이 모아지고 있으며(Antipatis V. J. et al., 2001, Obesity as a global problem. In International textbook of obesity. Per Bjorntorp, ed. John Wiley & Sons Ltd, Chichester, UK. p3-22), 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 비만을 세계적인 영양문제로 다루어 건강을 해치는 단순 위험인자가 아닌 치료해야 할 질병으로 인식하고 있다(World Health Organization. 1998. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of WHO Consultation on Obesity, Geneva). 비만은 에너지의 과다 섭취, 운동부족뿐 아니라 신경계 분비적 요인, 약물원인, 유전적 요인 등이 복합적으로 작용하므로 비만을 개선하기 위한 방법으로는 식사, 운동, 행동 요법이나 약물 치료 등이 쓰이고 있다.
최근 비만치료제 개발을 위한 많은 연구가 수행되고 있으며, 이러한 연구 중 하나가 췌장 지방분해효소 저해제(pancreatic lipase inhibitor)이다. 췌장 지방분해효소는 중성지방(triglyceride)을 2-모노아실글라이세롤(2-monoacylglycerol)과 지방산(fatty acid)으로 분해하는 핵심 효소로서 (Bitou N. et al., 1999, Lipid 34:441-445), 현재 알려진 대표적인 췌장 지방분해효소 저해제로는 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxitricini)로부터 유래된 립스타틴(lipstatin)의 유도체인 테트라하이드로립스타틴(tetrahydrolipstatin, 올리스타트(Orlistat))가 있다. 현재 의약품으로도 시판 중인 올리스타트(Orlistat, 제니칼(Xenical®))는 섭취된 지방의 약 30%를 저해할 정도로 효능이 가장 우수한 것으로 알려져 있다 (Drent M. et al., 1995, Int. J. Obesity. 19:221-226). 그러나 이와 같은 효능에도 불구하고 위장장애, 과민증, 담즙분비장애, 지용성 비타민 흡수억제 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다 (Peter C. et al., 2001, Br. J. Clin. Pharmacol. 51:135-141). 또한 FDA의 체중감량 치료규정에 의하면 장기간 투여하는 항비만 약물효과는 약물 투여 전 체중의 5%가 감량되어야 하며, 이러한 감량효과는 최소한 12개월 이상 유지되어야 한다. 그러나 Orlistat는 2년 동안 장기 투여할지라도 다이어트만 실시한 경우보다 3~5% 정도만 체중이 감소되고, 지용성 비타민 A, D, E 흡수를 방해하는 부작용이 나타난다. 1998년에 출시되어 2001년에 9억 6,300불의 매출이 발생하였지만 그후 이러한 부작용 및 효과의 미비로 인하여 매출이 감소하고 있다. 따라서 최근에는 부작용이 없는 식품 및, 천연물로부터 췌장 지방분해효소 저해제의 개발을 위한 연구가 진행되고 있다(Yamamoto M. et al., 2000, Int. J. Obesity. 24:758-764).
천연물을 활용한 항비만 소재 개발에 관한 결과를 살펴보면 작용기전 별로 식욕억제에 관여하는 물질로서 하이드록시시트릭산(hydroxycitric acid(HCA)), 올리브라(Olibra), 치커리, 이눌린 등의 식이섬유 등이 있으며, 지방의 소화 및 흡수를 저해하는 물질로서 키토산, 플라보노이드(flavonoids) 등이 있다. 열 발생을 유도하여 지방 축적을 억제하는 물질로서 고추의 캡사이신(capsaisin), 녹차의 카테킨(catechin), 레티노익산 등이 있고, 지질대사를 조절하는 L-카르니틴(L-carnitine), 공액리놀레산(conjugated linoleic acid(CLA)), 우유 칼슘과 관련 단백질 등이 보고되어 있다. 생약재로는 지실, 양하, 결명자, 녹차, 소나무 잎, 괴화, 천궁, 오수유 등이 체중조절에 효과가 있다는 결과가 보고되었다(Kim M. H., 2004, Korean J. Heath Psychol. 9:493-509, Reddy P. et al., 1998, Formulary 33:943-959, Burns A. A. et al., 2002, Eur. J. Clin. Nutr. 56:368-377, Delzenne N. M. et al., 2005, Br. J. Nutr. 1:157-161, Zacour A. C. et al, 1992, J. Nutr. Sci. Vitamilol. 38:609-613, Griffiths D. W. et al., 1986, Adv. Exp. Med. Biol. 1999:509-516). 따라서 소비자들은 이와 같은 부작용이 적으며, 반대로 약효가 뛰어난 자연소재 비만치료제에 더 많은 관심을 가지고 있으며, 이러한 요구에 부응하고자 안전하고 효능이 우수한 천연약제의 개발이 요망되고 있는 실정이다.
한편, 호장근 (Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. = Reynotria japonica Houtt.)은 마디풀과 (Polygonaceae)에 속하는 여러해살이풀로서 뿌리줄기는 굵고, 줄기는 높이 1.5 m가량이다. 잎은 어긋나고 달걀 모양, 길이 6～12 cm이며 끝이 뽀죡하고, 잎자루는 길다. 꽃은 암수딴그루로 6～8월에 핀다. 열매는 수과로 세모진 달걀 모양이고, 흑갈색의 윤채가 있다. 전국의 산골짜기에서 자라며, 일본, 중국, 대만에 분포한다 (배기환, 한국의 약용식물, 교학사, 2003, 89쪽). 호장의 근경과 뿌리는 호장 또는 호장근 (虎杖根, Polygoni Rhizoma = Reynoutriae Rhizoma)이라 하여 本草綱目 木部 中品에 수재되어 있다. 우리나라 민간에서는 완화, 이뇨, 화농성 피부염, 방광염, 항암 등의 치료에 사용되어왔으며 한의에서는 거풍이습, 파어 (破瘀), 통경, 진해 및 진경에 사용한다 (육창수, 아세아 생약도감, 도서출판 경원, 1997, 140쪽; 지옥표, 1975, 생약학회지, 6:1-4). 호장근의 약리작용으로는 지질대사억제작용 (Masaki H., et al., 1995, Biol. Pharm. Bull. 18:162-166, 1995), protein tyrosine kinase 저해작용 (Jayatilake G. S., et al., 1993, J. Nat. Prod. 56: 1805-1810), 변이원성억제작용 (Su et al., 1995, Mutat. Res. 329:205-212) 등이 보고되어있다. 호장근의 성분으로는 polydatin, resveratrol, emodin, physcion, chrysophanoic acid 등 주로 stilbene과 anthraquinone 그리고 이들의 배당체가 알려져 있다 (Pan et al., 2000, Zhong Yao Cai, 23: 56-58; Zhang, 1999, Tianjin Yi Yao, 11:13-14). 그러나, 아직까지 호장근 분획물에 대한 연구는 이루어진 바 없으며, 분획물이 비만 치료 및 예방에 효과가 좋다는 점은 보고된바 없다.
이에 본 출원인은 천연 약재를 이용한 비만 치료 및 예방제를 개발하던 중 호장근 추출물의 분획물이 췌장지방분해효소 활성을 억제하고, 지방흡수를 억제하는 효능을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 비만의 주요원인 중에 하나인 에너지 과잉섭취, 이중 지방의 흡수에 관여하는 중요한 효소인 췌장지방분해효소의 활성을 억제하고, 지방 에멀젼을 이용한 단기간 지방흡수 억제 효능 및 고지방식이로 유도한 비만에서 체중증가 억제 및 체중 감소효과가 있는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 고지혈증 또는 대사성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물과 기능성 식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 비만 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 다른 목적은 호장근 추출물의 부탄올 또는 에칠아세테이트 분획물을 비만 예방용 또는 치료용 조성물의 제조에 이용하는 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 알코올, 물 또는 그의 혼합물로 추출한 호장근 추출물로부터 헥산, 에칠아세테이트 및 부탄올을 순차적으로 이용하여 분획한 에칠아세테이트, 부탄올의 분획물을 유효성분으로 포함하는 비만 치료 및 예방용 조성물을 제공한다.
또한, 상기 분획물을 이용하여 비만 예방 및 치료 방법을 제공한다.
아울러, 상기 분획물을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
호장근 분획물은, 천연 추출물로서 기존의 비만 치료제에 비하여 독성이 없어 안전하며, 호장근 추출물 또는 호장근으로부터 추출한 화합물인 라스베라트롤에 비하여 췌장지방분해효소의 활성 매우 효과적이고, 단기간 지방흡수 억제 효능 및 체중증가 억제 및 체중 감소효과가 뛰어나므로 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 비만 개선용 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 호장근 추출 및 계통분리를 나타낸 도면이다.
도 2는 호장근 부탄올 분획물의 체중 예방 효능을 나타낸 도면이다:
NOR: 대조군; HFD : 고지방 식이; Xen:양성 대조군인 xenical; POCU: 호장근 부탄올 분획물
도 3은 호장근 부탄올 분획물의 예방효과를 확인하기 위한 체중 증가분을 나타내는 도면이다.
도 4는 호장근 부탄올 분획물이 피하지방 증가 예방에 미치는 영향을 나타내는 도면이다:
NOR: 대조군; HFD : 고지방 식이; Xen:양성 대조군인 xenical; POCU: 호장근 부탄올 분획물
도 5는 호장근 부탄올 분획물이 생식기 주위 지방 증가 예방에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 6은 호장근 부탄올 분획물이 신장부위지방 증가 예방에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 7 및 8은 호장근 부탄올 분획물 처리 후 예방효과를 관찰하기 위하여 지방세포 크기 변화를 나타낸 사진과 분석결과이다.
도 9 내지 13은 지방지질변화를 나타내는 도면이다:
도 9 : 총콜레스테롤; 도 10: 중성지방; 도 11: 유리지방산; 도 12: 고밀도지질단백질(high density lipoprotein, HDL); 도 13: 저밀도지질단백질(low density lipoprotein, LDL)
도 14는 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 지방간 예방 효능을 나타내는 도면이다.
도 15는 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 간에서의 중성지방 함량 증가 예방효과를 나타내는 도면이다.
도 16은 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 지방간 예방 효과에 대한 H&E 염색결과를 나타내는 도면이다.
도 17은 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 혈중에서의 인슐린 내성 예방을 나타내는 도면이다.
도 18은 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 췌장 베타세포 파괴 예방 효과를 나타내는 도면이다.
도 19는 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 지방생성 마커인 aP2 mRNA의 증가 예방 효과를 나타내는 도면이다.
도 20은 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 비만 치료효과를 확인하기 위한 고도비만 쥐의 체중 감소에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 21 내지 24는 호장근의 부탄올 분획물 투여군의 비만 치료효과를 확인하기 위한 고도비만 쥐의 각 부위 지방 무게 감소에 미치는 영향을 나타낸 도면이다:
도 21: 생식기주위 지방; 도 22: 신장주위지방; 도 23: 피하지방; 도 24: 갈색지방
도 25 및 도 26은 호장근 부탄올 분획물이 지방세포 크기에 미치는 영향을 나타내는 사진과 분석결과이다.
도 27 내지 30은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 지방지질변화를 나타내는 도면이다:
도 27: 총콜레스테롤; 도 28: 중성지방; 도 29: HDL; 도 30: LDL
도 31은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 지방간 치료 효능을 나타내는 도면이다.
도 32는 호장근 부탄올 분획물 투여군의 간 무게의 변화를 나타내는 도면이다.
도 33은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 간조직 H&E 염색을 나타내는 도면이다.
도 34는 호장근 부탄올 분획물의 간에서의 중성지방 함량변화를 나타내는 도면이다.
도 35 및 36은 호장근 부탄올 분획물의 혈중 IL-6 및 TNF-α 농도를 나타내는 도면이다.
도 37 및 38은 호장근 부탄올 분획물의 지방조직내 IL-6 및 TNF-α 농도를 나타내는 도면이다.
도 39 내지 42는 호장근 부탄올 분획물의 혈당, 혈중 인슐린, HbA1c 및 인슐린 민감도를 나타내는 도면이다.
도 44는 호장근 부탄올 분획물 투여군에서 췌장 베타세포의 변화를 나타내는 도면이다.
도 45는 호장근 부탄올 분획물 처리에 따른 SOCS 단백질의 western blot 분석을 나타내는 도면이다.
도 46은 호장근 부탄올 분획물 처리에 따른 NF-κB DNA 결합활성 분석을 나타내는 도면이다.
도 47은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 혈중 adiponectin 농도 변화를 나타낸 도면이다.
도 48은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 혈중 leptin 농도 변화를 나타내는 도면이다.
도 49 내지 51은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 간조직내 AMPK 단백질 발현 변화를 나타내는 도면이다.
도 52는 호장근 부탄올 분획물 투여군의 간조직내 ACC 단백질 발현 변화를 나타내는 도면이다.
도 53은 호장근 부탄올 분획물 투여군의 간조직내 FAS mRNA 발현 변화를 나타내는 도면이다.
도 54는 호장근 부탄올 분획물 투여군의 간조직내 CPT-1 활성의 변화를 나타내는 도면이다.
상기 목적을 해결하기 위하여,
본 발명은 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만에 대한 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만, 고지혈증 및 대사 증후군에 대한 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공한다.
또한, 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공한다.
또한, 약학적으로 유효한 량의 호장근 부탄올 분획물을 비만인 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 치료 방법을 제공한다.
아울러, 약학적으로 유효한 량의 호장근 부탄올 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 예방 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물 또는 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만, 고지혈증 및 대사 증후군에 대한 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명자는 호장근의 추출물, 분획물 및 이로부터 추출한 단일 화합물인 레스베라트롤에 대하여 연구하던 중 호장근의 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트 분획물이 호장근의 물 추출물, 에탄올 추출물 및 레스베라트롤에 비하여 비만 치료에 현저한 효과가 있음을 밝힘으로써 호장근의 분획물이 비만치료 및 예방에 이용될 수 있음을 밝혔다.
상기 호장근 추출물은 초음파 추출법, 여과법 및 환류추출법 등 당업계의 통상적인 추출방법으로 제조된 것일 수 있다.
상기 호장근 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 용매는 호장근 추출물의 1 내지 10배를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5배를 사용할 수 있다.
본 발명의 분획물은 상기 추출된 추출물에서 용매를 날려버리고 얻은 잔사에 물과 헥산을 넣어 헥산층을 분리하여 얻었다. 또한, 헥산층을 제외한 물층에 에칠아세테이트를 혼합한 후 에칠아세테이트층을 분리하여 얻었다. 또한, 에칠아세테이트층을 제거한 후 부탄올을 혼합하여 섞은 뒤 부탄올층을 분리하여 얻었다. 마지막으로 부탄올층을 제거한 후 물층을 얻었다(실시예 1 내지 6 참조).
상기 추출물 중 물 추출물, 에탄올 추출물과 상기 분획물중 헥산 분획물, 에칠아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 순수 분리한 화합물인 라스베라트롤을 이용하여 비만치료제 타겟인 췌장지방분해효소의 저해 효과를 관찰하였다 (실험예 1 및 표 1 참조). 그 결과 부탄올 분획물이 에탄올 추출물이나, 물 추출물 및 라스베라트롤 보다 4.6배, 22배, 7.8배 효능이 뛰어남을 확인하였다. 아울러, 에칠아세테이트 분획의 경우에도 에탄올 추출물, 물 추출물 및 라스베라트롤에 비하여 2.7배, 13.4배 및 4.7배 억제 효능이 뛰어남을 확인하였다.
이와 더불어 지방 에멀젼 흡수 억제능력을 확인하기 위하여 in vivo 실험을 실시하였다(실험예 2 및 표 2 참조). 그 결과 호장근 에탄올 추출물의 부탄올 분획물의 경우에는 양성 대조군인 제니칼에 버금가는 우수한 효과를 보임을 확인하였으며, 에칠아세테이트 분획물의 경우에도 물 추출물, 에탄올 추출물 및 라스베라트롤에 비하여 현저하게 지방 에멀젼 흡수 억제 능력이 있음을 확인하였다.
이로서 호장근 추출물의 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트 분획물이 생체내에서 지방 흡수를 억제하여 비만 치료 및 예방용 약학적 조성물로 이용될 수 있음을 확인하였다.
췌장 지방분해효소 활성을 억제하고 지방에멀젼 흡수능력을 저해하는 것을 확인한 후 실제 동물 실험을 통하여 비만 예방에 효과가 있는지 확인하였다.
본 발명자는 비만 예방 효과를 확인하기 위하여 동물에서의 지방생성 억제 효능을 관찰하였다(실험예 3 참조). 호장근 추출물의 부탄올 분획물 1% 투여시에 체중 변화량은 정상군과 매우 유사하게 변함을 확인하였으며, 이러한 효과는 제품으로 상용화된 제니칼에 비하여 우수함을 알 수 있다(도 2 및 3 참조).
또한, 신체 각 부위별 지방 증가 효능을 관찰한 결과 피하지방, 생식기 주위 및 신장주위에서 모두 지방 증가율이 낮음을 알 수 있었다(도 4 내지 6 참조).
이러한 체중의 변화를 세포수준에서 확인하기 위하여 자방 조직을 적출하여 관찰한 결과 지방세포의 크기가 호장근의 부탄올 분획물에서 현저히 감소함을 확인할 수 있었다(도 7 및 8 참조).
아울러, 고지방 식이와 더불어 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 투여한 쥐로부터 지방간을 채취하여 지방 축적 유무를 확인하였고(실험예 3-4 및 도 14 참조), 간에서의 중성지방 함량변화를 확인하였고(도 15 참조), 간조직 H&E 염색으로 간 조직의 변화를 확인하였고(도 16 참조), 혈중에서의 인슐린 함량 변화를 확인하였고(도 17 참조), 췌장베타세포(도 18 참조) 및 지방생성마커 (aP2) 발현 변화를 확인하였다(도 19 참조). 그 결과 간에 지방 축척이 억제되었고, 중성지방의 함량이 낮아졌으며, 간 조직의 변화가 적고, 혈중 인슐린 함량 변화가 적고, 췌장 베타 세포의 파괴가 억제되는 점 및 지방생성마커의 발현이 억제되는 점에서 호장근 추출물의 부탄올 분획물이 비만 예방에 효과가 있음을 알 수 있다.
또한, 실제 동물 실험을 통하여 비만 치료에 효과가 있는지 확인하였다.
비만 치료를 확인하기 위하여 고지방식이로 유발된 비만쥐의 체중 감소를 확인하였다. 그 결과 실험예 4에서 보는 바와 같이 부탄올 분획물의 경우에는 체중 감량 효과가 있음을 확인하였다(도 20 참조). 또한, 각 부위의 지방 감소비율을 측정한 결과 생식기, 신장주위, 피하지방 및 갈색지방 모두에서 1% 호장근 부탄올 분획물 투여시 현저한 효과가 있음을 확인하였다(도 21 T지 24 참조). 또한, 지방세포의 크기도 정상수준으로 유지됨을 확인하였다(도 25 참조). 이러한 결과에서 본 발명의 호장근 추출물의 부탄올 분획물의 경우 비만 치료에 현저한 효과가 있음을 확인하였다.
아울러, 고지방 식이로 비만을 유도한 쥐와 비만쥐에 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 투여한 쥐로부터 지방간을 채취하여 지방 축적 유무를 확인하였고(실험예 4-5 및 도 31 참조), 간의 무게 변화를 확인하였고(도 32 참조), 간조직 H&E 염색으로 간 조직의 변화를 확인하였고(도 33 참조), 간에서의 중성지방 함량 변화를 확인하였고(도 34 참조), 혈중 및 지방조직내 IL-6 및 TNF-α의 농도를 확인하였으며(도 35 및 36 참조), 혈당, 혈중 인슐린, HbA1c, 인슐린 민감도의 변화를 확인하였고(도 39 내지 43), 췌장베타세포(도 44 참조) 변화를 확인하였다. 그 결과 간에 지방이 제거되었고, 간 무게가 감소하였으며, 중성지방의 함량이 낮아졌으며, 혈중 및 지방조직내에서 IL-6 및 TNF-α의 농도가 낮아졌으며, 혈당, 혈중 인슐린, HbA1c, 인슐린 민감도 모두 정상군과 유사함을 확인함으로써, 호장근 추출물이 부탄올 분획물이 비만 치료에 효과가 있음을 알 수 있다.
본 발명은 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물 또는 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증에 대한 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
고지혈증에 대한 예방 효과를 입증하기 위하여 고지방 식이와 더불어 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 투여한 쥐로부터 혈액을 채취하여 지방대사 관련 지표인 총콜레스테롤, 중성지방, 유리지방산, HDL 및 LDL 등의 증가량을 확인하였다. 그 결과 고지방식이군에서도 호장근 추출물의 부탄올 분획물 투여군에서는 지방대사 관련 지표가 현저히 낮아져 고지혈증에 효능이 있음을 확인하였다(실험예 3-4 및 도면 9 내지 13참조).
또한, 고지혈증에 대한 치료 효과를 입증하기 위하여 비만이 유도된 쥐 및 비만이 유도된 쥐에 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 투여한 쥐로부터 혈액을 채취하여 지방대사 관련 지표인 총콜레스테롤, 중성지방, 유리지방산, HDL 및 LDL 등의 증가량을 확인하였다. 그 결과 고지방식이군에서도 호장근 추출물의 부탄올 분획물 투여군에서는 지방대사 관련 지표가 현저히 낮아져 고지혈증에 효능이 있음을 확인하였다(실험예 4-4 및 도면 27 내지 30참조).
본 발명은 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올 또는 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사 증후군에 대한 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
발명자는 호장근 추출물의 부탄올 분획물이 지방 대사에 미치는 영향을 관찰한 결과(실험예 4-7 참조), 지방 대사에 영향을 미치는 인자인 혈중 adiponectin 및 혈중 leptin의 농도가 감소하여 정상수준으로 됨을 확인하였다
지질 대사에 부탄올 분획물의 효능을 검증하기 위하여, 간조직내의 AMPK 단백질 발현 변화, 간조직내 ACC 단백질 발현 변화, 간조직내 FAS mRNA 발현 변화, 간 조직내 CPT-1 활성 변화를 관찰한 결과 부탄올 분획물을 처리한 군에서 정상군과 유사함을 확인하였다(도 47 내지 54 참조). 이로서 호장근 추출물의 부탄올 분획물이 지방 대사를 유지하는데 효과적임을 확인하였고, 지질 대사 증후군에 대한 예방 및 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명은 약학적 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 호장근 추출물의 분획물을 0.1 내지 99.9 중량%을 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에칠렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에칠올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라, 사람과 같은 유인원류 동물이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 피부외용으로 사용한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 호장근 추출물의 분획물의 양을 기준으로 0.01 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 500 ㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 300mg/kg이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올 분획물 또는 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만, 고지혈증 및 대사 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 질환에 대한 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공한다.
호장근은 이미 약재로서 이용되고 있는 천연 추출물로 생체독성이 없어 안전한 것으로 판단되는 바 건강식품에 매우 유용하게 사용될 수 있다. 아울러, 호장근의 추출물의 부탄올 분획물 또는 에칠아세테이트 분획물의 경우에는 비만 예방 및 치료 효과가 뛰어나므로 비만 예방 및 개선용 기능성 식품으로 매우 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 기능성 식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01~0.04 중량부, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하다.
상기 외에 본 발명의 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 기능성 식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 약학적으로 유효한 량의 호장근 부탄올 분획물 또는 에칠아세테이트 분획물을 비만인 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만, 고지혈증 또는 대사증후군 치료 방법을 제공한다.
실험예 4에서 고지방식이로 비만이 유도된 동물쥐에 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 투여하여 실질적으로 비만, 고지혈증 및 대사증후군 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
상기 치료방법이 적용될 수 있는 개체는 실시예에 뒷받침되고 있는 마우스외에도 마우스와 같은 척추 동물이 가능하다. 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라 및 사람과 같은 유인원류 동일이다.
상기 치료방법시 치료방법은 실시예에서는 피부외용 및 복강내 주사 방법을 보여주고 있으나, 세포독성이 없으므로, 상기 방법 외에도 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 실시예와 같은 피부외용으로 사용한다.
상기 치료방법시 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
또한, 약학적으로 유효한 량의 호장근 부탄올 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만, 고지혈증 또는 대사증후군 예방 방법을 제공한다.
실험예 3에서 보이고 있는 바와 같이 고지방식이를 하는 것과 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 함께 처리하여 본 발명의 분획물이 비만, 고지혈증 또는 대사증후군 예방 효과가 있음을 확인하였다. 그러므로, 일반 개체에 본 발명의 호장근 추출물의 부탄올 분획물을 처리시 개체의 비만을 예방 할 수 있을 것이다.
아울러, 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올 또는 에칠아세테이트 추출한 분획물을 비만, 고지혈증 또는 대사증후 예방용 또는 치료용 조성물의 제조에 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 호장근 추출물의 부탄올 분획물 또는 에칠아세테이트 분획물은 비만, 고지혈증 또는 대사증후군에 대한 예방 및 치료 효과가 입증되는바 상기 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 제조시에 본 발명의 분획물이 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예를 들어 상세히 설명하면 다음과 같다.
<실시예 1> 호장근 물 추출물 제조
실험에 사용된 호장[Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.= Reynotria japonica Houtt.; Polygonaceae]의 근경 (호장근)은 대전에 위치한 백제당 한약방에서 구입하고 경원대 생명과학과 김주환 교수가 동정하였다. 증거표본 (no. KIOM-POCU1)은 한국한의학연구원 당뇨합병증 연구 센타의 표본실에 보관중이다.
음건세절한 호장근(30 g)에 300 mL의 증류수를 넣고, 추출용기에서 상온상태로 2시간 동안 3회 반복 추출하여 여과한 후 물 추출물을 얻었다. 상기 추출액을 회전감압농축기를 이용하여 40℃에서 농축하였다. 농축물은 다시 감압건조를 거쳐 최종적으로 호장근 물 추출물(2.5 g)을 획득하였다.
<실시예 2> 호장근 에탄올 추출물 제조
음건세절한 호장근 6.8kg을 에탄올 36ℓ에 넣고, 추출용기에서 상온상태로 24시간동안 3회 추출한 후, 40℃에서 감압 하에 농축시켜 에탄올 추출물을 얻었다. 상기 추출액을 여과한 후 감압 상태에서 농축하였다. 이때, 구성성분의 분해 및 가수분해를 방지할 수 있도록 농축 시 온도를 40-45℃ 이하로 유지하였다. 그 결과 에탄올 추출물 580g을 얻었다.
<실시예 3> 호장근 헥산 분획물 제조
실시예 2에서 얻은 호장근 에탄올 추출물을 증류수 2ℓ에 현탁시킨 후 도 1에 도시된 바와 같이 노르말 헥산 (n-hexane) 2ℓ를 이용하여 3회 반복 추출하여 노르말 헥산 층 46g을 얻었다.
<실시예 4> 호장근 에칠아세테이트 분획물 제조
실시예 2에서 얻은 호장근 에탄올 추출물을 증류수 2ℓ에 현탁시킨 후 도 1에 도시된 바와 같이 노르말 헥산 2ℓ를 이용하여 노르말 헥산 층과 물층을 분리하였다. 이렇게 얻은 물층에 에칠아세테이트 2ℓ를 이용하여 3회 반복 추출하여 에칠아세테이트층 250g을 얻었다.
<실시예 5> 호장근 부탄올 분획물 제조
실시예 2에서 얻은 호장근 에탄올 추출물을 증류수에 현탁시킨 후 도 1에 도시된 바와 같이 노르말 헥산, 에칠아세테이트(EtOAc), 노르말 부탄올 (n-BuOH)로 순차적으로 계통분리를 하여 감압하에서 농축하고 동결건조하여 노르말 부탄올 분획물 150g을 얻었다.
<실시예 6> 호장근 에탄올 추출물의 에칠아세테이트 분획물로부터 라스베라트롤의 제조
호장근 에칠아세테이트 분획물(250 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피( silica gel column chromatography (70-230 mesh, Ø 12 × 60 cm, 메칠렌클로라이트/메탄올 = 100 : 0 → 0 : 100))를 실시하여 총 10개의 1차 소분획으로 나누었다(F1-F10). 그 중 분획물 F5(4.9 g)을 클로로포름과 메탄올 혼합용매로 중압액체크로마토그래피(클로로포름 100%, 40분; 98%, 30분; 95%, 40분; 90%, 60분; Hi-Flash 2L silica gel column, Ø 12 × 60 cm, Yamazen YFLC AI-580, Japan)를 실시하여 트랜스-레스베라트롤(trans-resveratrol)을 순수분리하여 구조 동정하였다.
상기에 기술한대로 단일화합물 180 mg을 분리한 후 분광기기(1H-NMR, 13C-NMR) 데이터를 분석한 결과 라스베라트롤<화학식 1> 참조임을 확인하였다.
라스베라트롤 - 백색 분말(white powder), 1H-NMR (300 MHz, acetone-d
6) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2'/H-6'), 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz, H-8), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3'/H-5'), 6.74 (1H, d, J = 16.4 Hz, H-7), 6.51 (2H, d, J = 2.0 Hz, H-2/H-6), 6.25 (1H, t, J = 2.0 Hz, H-4). 13C-NMR (75 MHz, acetone-d
6) δ: 159.6 (C-3'/C-5'), 158.2 (C-4), 141.0 (C-1'), 130.1 (C-1), 129.2 (C-8), 128.8 (C-2/C-6), 126.9 (C-7), 116.5 (C-3/C-5), 105.8 (C-2'/C-6'), 102.8 (C-4')
화학식 1 
<실험예 1> 췌장 지방분해효소 (pancreatic lipase) 활성 억제 실험
호장근 에탄올 추출물과 그 추출물의 헥산 분획물, 에칠아세테이트 분획물, 부탄올 분획물과 물 추출물 및 라스베라트롤을 이용하여 시험관 내에서 돼지 췌장 지방분해효소 (porcine pancreatic lipase) 활성 억제 실험을 실시하였다.
췌장 지방분해효소 억제 실험은 돼지 췌장 지방분해효소(porcine pancreatic lipase)를 이용하여 측정하였다. 우선 효소 완충용액(enzyme buffer)[10 mM MOPS (morpholine propane sulphonic acid) and 1 mM EDTA, pH 6.8]에 혼합된 돼지 췌장 지방분해효소(Sigma, St. Louis, MO, USA) 30 μL(10 units)와 트리스 버퍼(Tris buffer, 100 mM TrisHC1 and 5 mM CaCl2, pH 7.0) 850 μL를 혼합하여 준비하였다. 여기에 다양한 농도로 준비한 시험 물질과 양성 대조군인 올리스타트(Roche, Basel, Switzerland) 100 μL를 혼합하여 37℃에서 15분간 인큐베이션한다. 이후 기질 용액(substrate solution)[10mM p-NPB(p-nitrophenylbutyrate) in dimethylformamide] 20μL를 첨가한 다음 15분간 더 인규베이션한다. 리파아제(Lipase) 활성은 p-NPB가 lipase에 의하여 가수분해되어 나오는 파라-나이트로페놀(p-nitrophenol)을 ELISA 검출기(reader) (BIO-TEK, Synergy HT, USA)를 이용하여 400nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. Lipase 활성 억제 정도는 시험 물질에 의하여 억제된 흡광도의 비율을 퍼센트 값으로 환산하여 계산하였고, 리파아제의 활성을 50% 억제하는 농도(IC50)를 계산하였다.
상기 방법에 따라 호장근 에탄올 추출물과 그 추출물의 헥산 분획물, 에칠아세테이트 분획물, 부탄올 분획물과 물 추출물 및 라스베라트롤을 준비하여 상기 실험 예에 따라 실험하여 시험관 내에서 췌장 지방분해효서 활성 억제 효능을 측정하였으며, 그 결과를 표 1과 같다.
표 1
| 농도 (㎍/㎖) | IC 50 (㎍/㎖) | ||||
| 췌장 지방분해효소 활성 억제 효능 (%) | |||||
| 호장근 물추출물 | 0 | 200 | 300 | 400 | 352.9 ± 16.5 |
| 0 ± 4.75 | 43.0 ± 0.8 | 47.3 ± 2.5 | 51.8 ± 0.5 | ||
| 호장근 에탄올 추출물 | 0 | 50 | 100 | 150 | 72.5 ± 6.7 |
| 0 ± 4.75 | 45.8 ± 1.9 | 54.9 ± 0.3 | 62.7 ± 3.2 | ||
| 호장근 에탄올 추출물의 헥산분획 | O | 200 | 300 | 400 | 326.9 ± 36.6 |
| 0 ± 4.75 | 33.9 ± 3.2 | 44.7 ± 7.3 | 64.1 ± 7.2 | ||
| 호장근 에탄올 추출물의 에칠아세테이트 분획 | 0 | 20 | 30 | 40 | 26.4 ± 1.9 |
| 0±4.75 | 44.6±3.4 | 52.5±0.7 | 54.1 ± 0.4 | ||
| 호장근 에탄올 추출물의 부탄올 분획 | 0 | 10 | 15 | 20 | 15.8 ± 2.6 |
| 0 ± 4.75 | 46.5 ± 0.3 | 49.7 ± 2.4 | 52.8 ± 1.4 | ||
| 라스베라트롤 | 0 | 50 | 100 | 150 | 124 ± 6.7 |
| 0 ± 4.75 | 32.4 ± 3.0 | 47.2 ± 1.6 | 52.8 ± 1.6 | ||
표 1의 결과와 같이 호장근 에탄올 추출물의 부탄올 분획(15.8 ± 2.6μg/ml) → 에칠아세테이트 분획 (26.4±1.9μg/ml) → 에탄올 추출물(72.5±6.7μg/ml) → 라스베라트롤 (124±6.7μg/ml) → 헥산층(326.9±36.6μg/ml) → 물 추출물(352.9±16.5μg/ml) 순서로 효능이 좋았다. 에탄올 추출물이나, 물 추출물 및 라스베라트롤 보다도 부탄올 분획이 4.6배, 22배, 7.8배 더 효능이 우수하였다. 또한 에칠아세테이트 분획도 에탄올 추출물이나, 물 추출물 및 라스베라트롤 보다도 2.7배, 13.4배, 4.7배 억제효능이 더 우수하였다. 호장근 물이나 에탄올 추출물보다도 에칠아세테이트 분획과 부탄올 분획이 효능이 월등히 우수함이 판명되었다.
<실험예 2> 동물에서의 지방에멀젼 (lipid emulsion) 단기간 흡수능력 분석
호장근 에탄올 추출물과 그 추출물의 헥산 분획물, 에칠아세테이트 분획물, 부탄올 분획물과 물 추출물 및 라스베라트롤의 쥐의 장관에서 지방의 분해되어 흡수되는 정도를 억제하는 능력을 측정하였다.
4주령의 수컷 위스탈 래트(male wistar rat)(Orient Bio, Korea)을 1주일간 순화하여 준비하였다. 실험 전 18시간 동안 절식한 후 3ml 지방 에멀젼(3ml Corn oil, 50mg cholic acid, 3ml saline and 1g cholestryl oleate) 과 호장근 에탄올 추출물과 그 추출물의 헥산 분획물, 에칠아세테이트 분획물, 부탄올 분획물과 물 추출물 및 라스베라트롤을 각각 100, 250mg/kg의 농도로 경구투여하고, 음성 대조군에는 동량의 식염수(saline)만 투여하였다. 대조약물로는 올리스타트(Roche, Basel, Switzerland)를 200mg/kg의 농도로 투여하였다. 약물 투여 직전 및 약물 투여 후 1시간 간격으로 총 4 시간동안 미정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 5500g에서 5분간 원심분리한 후 혈장을를 분리하였다. 혈장 트라이아실글리세라이드(Plasma triacylglyceride) 농도는 와코 중성지방 이-테스트 킷트(Wako Triglyceride E-Test kit)를 이용하여 측정하였다.
지방 에멀젼과 호장근 에탄올 추출물과 그 추출물의 에칠아세테이트 분획물, 부탄올 분획물과 물 추출물 및 라스베라트롤을 투여하여 단기간 지방흡수의 억제능력을 측정하는 동물실험을 실시한 결과, <표 2>에서 볼 수 있듯이 지방 에멀전만을 투여한 군에서는 투여 2시간 후에 혈액내 중성지방 양이 2배 이상 증가하였다. 그러나 호장근 부탄올 분획물과 에칠아세테이트 분획을 투여한 군에서는 뚜렷한 중성지방의 증가가 나타나지 않았다.
250mg 투여군의 경우는 부탄올 분획(140.1±32.4 mg/dL) → 에칠아세테이트 분획(170.1±32.4 mg/dL) → 물 추출물(191.3±23.1 mg/dL)→에탄올 추출물(194.4±18.8 mg/dL)→라스트라베롤(228.5±8.4 mg/dL) 순으로 지방 흡수 억제 효능이 우수하였다.
즉 에탄올 추출물이나 물 추출물 및 라스트라베롤보다도 부탄올 분획과 에칠아세테이트 분획이 동물실험에서 효능이 더 우수함이 증명되었다 (표 2 참조).
표 2
| 혈중 중성지방(triglyceride) 농도 (mg/dL) | ||||||
| 시간 (Hour) | ||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| 음성 대조군 | 154.8±25.6 | 121.9±8.8 | 115.4±16.2 | 108.9±9.0 | 100.0±9.36 | |
| 양성 대조군 | 160.9±23.6 | 179.7±24.8 | 242.6±27.8 | 195.2±28.4 | 189.8±23.9 | |
| 제니칼 | 159.6±19.0 | 133.7±11.3 | 124.4±18.0 | 118.1±24.5 | 120.9±12.5 | |
| 호장근 물 추출물 | 100mg/kg | 145.0±27.6 | 198.2±22.5 | 191.6±42.0 | 169.5±55.6 | 180.2±55.5 |
| 250mg/kg | 146.1±31.7 | 179.4±14.2 | 191.3±23.1 | 179.7±20.3 | 174.8±12.3 | |
| 호장근 에탄올 추출물 | 100mg/kg | 149.6±8.3 | 130.8±8.2 | 218.0±52.2 | 219.8±62.4 | 194.2±19.6 |
| 250mg/kg | 150.0±35.3 | 144.1±37.5 | 194.4±18.8 | 188.7±61.6 | 157.0±97.9 | |
| 호장근 에탄올 추출물의 에칠아세테이트분획 | 100mg/kg | 157.8±25.5 | 141.2±44.8 | 192.7±26.8 | 175.0±29.5 | 162.6±20.4 |
| 250mg/kg | 161.5±29.5 | 157.0±36.8 | 170.1±32.4 | 145.3±21.2 | 142.2±34.3 | |
| 호장근 에탄올 추출물 부탄올 분획 | 100mg/kg | 147.8±25.5 | 151.2±44.8 | 140.7±26.8 | 155.0±29.5 | 162.6±20.4 |
| 250mg/kg | 151.5±29.5 | 140.0±36.8 | 140.1±32.4 | 130.3±21.2 | 122.2±34.3 | |
| 라스베라트롤 | 10mg/kg | 147.0±4.2 | 212.5±14.0 | 219.3±77.3 | 195.5±25.9 | 193.2±12.1 |
| 50mg/kg | 146.1±1.4 | 208.3±31.0 | 228.0±58.4 | 198.8±62.3 | 183.7±50.3 | |
*상기 <표 2>는 동물에서 호장근 에탄올 추출물과 그 추출물의 헥산층, 에칠아세테이트 층, 부탄올 층 및 물 층의 각각 분획물과 물 추출물 및 라스베라트롤의 지방 에멀젼 (lipid emulsion) 단기간 흡수 억제효력을 나타낸다.
<실험예 3> 항비만 효능 지표인 지방생성 (Anti-lipogenesis) 억제 효능
호장근 부탄올 분획물(이하 POCU-1b라고 한다.)의 체중증가 억제 효능 및 지방생성(lipogenesis), 지방간, 고지혈증, 인슐린 분비 등에 미치는 효능을 검증하였다.
시험동물은 생후 3 주령 수컷 C57BL/6 마우스(male C57BL/6 mouse)를 준비한 후, 비만을 유도하기 위하여 고지방 사료를 급이하였다. 고지방 식이는 에이아이엔 76에이 식이( AIN76A based 45Kcal% High fat diet, Research Diets, Inc. USA, D12451, 칼로리 구성: 지방 45%, 탄수화물 35%, 단백질 20%)를 사용하였으며, 정상식이는 퓨리나 설치류 식이(Purina Rodent Chow)를 사용하였으며, 사료와 음용수는 자유 급이하였다. 시험약물인 POCU는 고지방 사료에 중량대비 0.1%, 1%의 농도로 혼합하였으며, 대조약물인 xenical은 0.1%의 농도로 사료와 혼합하여 공급하였다. 10주 동안 약물이 혼합된 고지방 사료를 공급하여 비만을 유도하였으며, 매주 체중의 변화를 분석하였다. 10주 후 부검실시하여, 지방, 간, 췌장, 근육 등을 분리하여 약물의 효능을 분석하였다.
<3-1> 체중변화 관찰
고지방 사료만을 투여한 군은 지속적으로 체중이 증가하였으나, 호장근 부탄올 분획물 1.0% 혼합군은 유의성있게 체중 증가가 억제가 되었다(*p<0.01)(도 2 참조). 체중 증가 정도가 고지방 사료투여군은 10.9g이며, 제니칼 투여군은 6.1g이나, 호장근 부탄올 분획물 혼합군은 3.6g으로 제니칼보다도 좋은 체중 증가 예방효과가 나타났다($,
*p<0.01)(도 3 참조).
<3-2> 각 부위 지방 증가 예방 효능 관찰
지방조직의 증가 여부를 분석하기 위하여 생식기 주위지방(좌/우), 신장주위지방(좌/우), 피하지방 (좌/우) 및 갈색지방을 조심스럽게 적출하여 생리식염수로 세척한 다음 여과지로 수분을 제거한 후 지방조직의 중량을 측정하였다.
그 결과 호장근 부탄올 분획물 투여군(1% 혼합군)이 매우 우수하게 각 부위에서 지방 증가를 예방하였다(피하지방: 0.15g, 생식기주위지방: 0.21g, 신장주위지방: 0.07g). 단일화합물인 제니칼 정도로 효능(피하지방: 0.14g, 생식기주위지방: 0.17g, 신장주위지방: 0.04g)이 우수함이 증명되었다(*P<0.01)(도 4, 5 및 6 참조).
<3-3> 지방세포의 크기 억제 효능 관찰
적출한 지방조직을 10% 포르말린에 고정한 후 파라핀에 포매하여 슬라이드 조직을 준비한 후 H&E 염색을 하여 광학현미경 하에서 지방세포의 크기를 분석하였다. 도 7에서 볼 수 있듯이 고지방 식이군은 지방세포의 크기가 현저하게 증가하였으나(125㎛), 호장근 부탄올 분획물 투여군은 정상수준으로(61㎛) 유지되었으며 제니칼보다 효능(75㎛)이 더 우수하였다 (#p<0.01)(도 7 참조).
<3-4> 항 고지혈증 효능 관찰
시험 종료 후 실험동물을 16시간 동안 절식시키고, 부검 시 복대동맥으로부터 혈액을 채취하여 3,000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 혈청 및 혈장을 분리하였다. 분리한 혈청을 이용하여 지방대사 관련 지표인 중성지방(triglyceride), 고밀도 지질 단백질(high density lipoprotein, HDL), 저밀도 지질 단백질(low density lipoprotein, LDL), 총콜레스테롤 (total cholesterol)을 혈청자동분석기(Hitachi 7060, Japan)를 이용하여 측정하였다.
결과적으로 고지방식이군에서 총콜레스테롤, 중성지방, LDL, 유리지방산의 함량이 각각 183%, 161%, 267%, 114% 이상 유의적으로 증가하였다. 그러나 호장근 부탄올 분획물 투여군(1%)은 총콜레스테롤 (29%), 중성지방 (22%), LDL (32%), 유리지방산 (free fatty acid)(32%)의 함량을 유의성 있게 감소시키는 좋은 효능을 증명하였다 (도 9, 10, 11, 12 및 13 참조).
<3-5> 지방간에 예방 효능
지방이 증가함에 따라 지방에도 지방이 축적하여 지방간으로 진전된다. 지방간으로 진전되면 축적된 지방으로 인하여 간 본래의 색상인 선홍색이 사라진다.
도 14에서 나타나는대로 호장근 부탄올 분획물(1%) 투여군의 간의 색상은 정상군과 같은 선홍색으로 유지가 되었다 (도 14 참조). 이는 호장근 부탄올 분획물(1%)의 투여군로 간에 지방이 축적이 예방되었음을 의미한다.
또한 간에서의 중성지방의 양을 분석한 결과 호장근 부탄올 분획물 투여(0.1%, 1.0%)로 중성지방 증가가 각각 33%, 40% 유의성 있게(#p<0.01) 예방되었음을 확인하였다 (도 15 참조).
부검 시 채취한 간조직을 10% 중성화포르말린에 고정한 후 조직 처리 후 헤마토시린 에오진 염색(hematoxylin & eosin staining, H&E 염색)을 실시하여 광학현미경 하에서 관찰하였다. 간조직을 염색한 결과 정상군의 경우 중심정맥(central vein) 중심으로 간조직이 잘 관찰되었으나, 고지방식이군은 과도한 지방 축적으로 간 조직이 현저하게 변화되었음을 확인하였다. 그러나 호장근 부탄올 분획물 투여군(1%)은 거의 정상군의 간조직과 같은 양상을 나타냈다(도 16 참조). 이는 호장근 부탄올 분획물 (1%) 투여로 지방간 합병증이 예방되었음을 증명한다.
<3-6> 인슐린 내성 예방 효능 관찰
비만은 인슐린 내성을 유발하여 자동적으로 당뇨병으로 진전된다. 호장근 부탄올 분획물(1%) 투여로 인슐린 내성이 유의성있게(#p<0.01) 예방되었음이 확인되었다(도 17 참조).
동시에 췌장에서 인슐린 분비세포인 베타 세포 변화를 분석한 결과 고지방 식이군은 베타 세포가 거의 파괴가 되었으나, 호장근 부탄올 분획물(1%) 투여군의 경우는 거의 정상군과 같은 베타세포를 많이 관찰되었다(도 18 참조). 이로써 호장근 부탄올 분획물(1%)이 베타 세포의 파괴를 예방하여 혈중의 인슐린 내성을 예방함을 증명되었다.
<3-7> 지방 생성 마커 (aP2) 발현 변화
간조직으로부터 mRNA를 추출한 후 지방생성(adipogenesis) 마커인 aP2 프라이머(primer)를 이용하여 RT-PCR을 실시하였다. 도 19에서와 같이 지방생성(lipogenesis) 마커인 aP2 mRNA를 RT-PCR을 통하여 분석한 결과, 고지방식이군에서 aP2 마커가 1.4배 이상 증가하였으며, 호장근 부탄올 분획물 1% 급이군에서는 유의성 있게 정상수준으로 감소되었다 (*p<0.01). 이는 고지질사료에 의한 지방생성이 호장근 부탄올 분획물에 의하여 억제되었음을 나타낸다.
<실험예 4> 호장근 부탄올 분획물의 지방분해(Lipolysis) 효능 (비만 치료효능)
<4-1> 체중 감소 변화 관찰
호장근 부탄올 분획물(POCU-1b)의 고지방식이로 유발된 비만쥐의 체중 감소 및 지방분해에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 고지방사료를 약물 공급 전 10주동안 공급하여 고도의 비만을 유도한 다음, 호장근 부탄올 분획물(0.1%, 1.0%)을 투여하여 체중의 변화를 관찰하였다. 호장근 부탄올 분획물 (1%) 급이로 제니칼보다도 효능이 우수하게 유의성 있는 체중감소 치료 효능을 보였다(*,**p<0.01)(도 20 참조).
<4-2> 각 부위 지방 증가 예방 효능 관찰
도 21 내지 24에 나타낸 바와 같이 각 부위별 지방 무게를 측정한 결과, 생식기 주위 지방은 고지방 식이군에서 약 11g으로 정상식이군 6.2g에 비하여 약 2배 증가한 반면, 호장근 부탄올 분획물 (1%) 급이군에서는 6.3g으로, 1% 급이군에서는 유의적으로 지방무게가 감소되었다 (p<0.01). 신장주위지방 및 피하지방의 경우에도 이와 같은 동일한 결과를 나타났으며, 갈색지방의 경우 호장근 부탄올 분획물 0.1%, 1.0% 급이군에서 모두 유의적인 지방무게 감소가 관찰되었다(p<0.01).
<4-3>
지방세포의 크기 억제 효능 관찰
부검시 적출한 지방조직을 10% 중성포르말린에 고정한 후 파라핀에 포매하여 슬라이드 조직을 준비한 후 H&E 염색을 하여 광학현미경 하에서 지방세포의 크기를 분석하였다.
도 25 및 26에서 볼 수 있듯이 고지방 식이군은 지방세포의 크기가 현저하게 증가하였으나(79㎛), 호장근 부탄올 분획물 투여군은 정상수준으로(56㎛) 유지되었다 (#p<0.01).
<4-4> 항 고지혈증 효능
시험 종료 후 실험동물을 16시간 동안 절식시키고, 부검 시 복대동맥으로부터 혈액을 채취하여 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청 및 혈장을 분리하였다. 분리한 혈청을 이용하여 지방대사 관련 지표인 중성지방(triglyceride), HDL(high density lipoprotein), LDL(low density lipoprotein), 총콜레스테롤 (total cholesterol)을 혈청자동분석기(Hitachi 7060, Japan)를 이용하여 측정하였다.
결과적으로 고지방식이군에서 총콜레스테롤, 중성지방, LDL의 함량이 각각 144%, 171%, 135% 이상 유의적으로 증가하였으며, HDL은 9% 감소하는 경향을 보였다. 그러나 호장근 부탄올 분획물 투여군(1%)은 총콜레스테롤 (27%), 중성지방 (65%), LDL (36%)의 함량을 유의성 있게 감소시키는 좋은 치료 효능을 증명하였다. 호장근 투여로(0.1%, 1.0%) HDL의 함량이 각각 127%, 121% 유의성 있게 증가하였다 (#p<0.05)(도 27 내지 30 참조).
<4-5> 지방간에 치료 효능
지방이 증가함에 따라 지방에도 지방이 축적하여 지방간으로 진전된다. 지방간으로 진전되면 축적된 지방으로 인하여 간 본래의 색상인 선홍색이 사라진다.
도 31에서 관찰되듯이 호장근 부탄올 분획물(1%) 투여군의 간의 색상은 정상군과 같은 선홍색으로 유지가 되었다 (도 31 참조). 이는 호장근 부탄올 분획물(1%)의 투여군로 간에 지방이 축적이 치료되었음을 의미한다.
또한 간 무게를 분석한 결과 호장근 부탄올 분획물 투여(0.1%, 1.0%)로 중성지방 증가가 유의성 있게(#p<0.01) 치료되었음을 확인하였다 (도 32 참조).
동시에 부검시 채취한 간조직을 10% 중성화포르말린에 고정한 후 조직처리 후 H&E 염색을 실시하여 광학현미경 하에서 관찰하였다. 염색결과 정상군의 경우 central vein 중심으로 간조직이 잘 관찰되었으나, 고지방식이군은 과도한 지방 축적으로 간 조직이 현저하게 변화되었음을 확인하였다. 그러나 호장근 부탄올 분획물 투여군(1%)은 거의 정상군의 간조직과 같은 양상을 나타냈다(도 33 참조). 이는 호장근 부탄올 분획물 (1%) 투여로 지방간 합병증이 치료되었음을 의미한다.
또한 간에서의 중성지방의 양을 분석한 결과 호장근 부탄올 분획물 투여(0.1%, 1.0%)로 중성지방 증가가 유의성 있게(#p<0.05) 치료되었음을 확인하였다 (도 34 참조).
<4-6> 비만성 인슐린 저항성 (Obesity-induced insulin resistance)치료 효능
간 및 혈청(Serum)에서 호장근 부탄올 분획물에 의한 인슐린 대사 조절의 핵심 효소인 IL-6, TNF-α, SOSC-3(suppressor of cytokine signalling-3)의 발현 변화를 분석하였다. 비만은 인슐린 저항성을 유발하여 심각한 당뇨(합병증)를 유발함은 이미 널리 알려졌다. 비만으로 인해 IL-6, TNF-a, 아디포넥틴(adiponectin) 등이 비정상적으로 작용하여 간이나 근육에서 SOCS(suppressors of cytokine signaling) pathway와 TSC/mTOR pathway를 통하여 인슐린 내성을 일으킨다.
혈중 아디포사이토카인(adipocytokine)인 IL-6와 TNF-a의 농도를 ELISA를 통하여 확인하였으며, 지방세포에서 이들 protein의 농도를 western blot으로 확인하였다.
고지질 급이군의 경우 이들 아디포사이토카인의 농도가 1.4배 정도 증가한 반면에 호장근 부탄올 분획물 투여(1%)로 혈중 IL-6와 TNF-a의 농도가 정상 수준으로 회복이 되었다 (도 35 및 36 참조).
또한 혈액 뿐만 아니라 지방조직 내에서도 아디포사이토카인인 IL-6와 TNF-a 단백질 변화도 정상적으로 회복이 되는 치료 효능이 증명되었다 (도 37 및 38 참조).
동시에 혈당, 혈중 인슐린 저항성, HbA1c와 인슐린 민감도 및 HOMA 수치가 호장근 부탄올 추출물에 의하여 정상적으로 회복이 되었다 (도 39, 40, 41, 42 및 43 참조).
인슐린을 생성하는 췌장조직의 베타세포의 변화를 관찰하기 위하여 항 인슐린 항체(anti-insulin antibody, Abcam, USA)를 이용하여 면역조직화학염색을 실시하였다.
그 결과, 고지질 사료 급이군에서는 베타세포의 확장 및 인슐린 소실 소견이 관찰되는 반면 호장근 부탄올 분획물 급이군에서는 베타세포의 형태 및 인슐린의 양이 정상적인 것이 확인이 되었다. (도 44 참조).
또한 이러한 호장근 부탄올 분획물에 의한 인슐린 저항성의 개선이 SOCS와 NF-kB 신호 경로 인지 확인해 보기 위하여 SOSC에 대한 웨스턴 블랏 분석과 NF-kB ELISA-기초 DNA 결합 분석(NF-kB ELISA-based DNA binding assay)을 실시한 결과 호장근 부탄올 분획물이 SOSC 수준 및 NF-kB의 활성을 정상 수준으로 회복시키는 기전으로 인한 것임을 확인하였다. (도 45 및 46 참조).
<4-7> 근육 및 간조직에서 지방 대사 (fat metabolism)에 미치는 영향
지방대사는 지방생성(lipogenesis)와 지방분해(lipolysis)의 균형이 절적이 유지되는 것이 이상적이나, 음식물을 통한 과도한 영양분의 섭취는 이러한 지방대상의 균형을 깨뜨려 체내 근육 및 간조직에 과도한 지방의 축적을 야기하게 된다. 이러한 지방대사의 불균형에 호장근 부탄올 추출물이 미치는 영향을 살펴보았다.
지방대사에 영향을 미치는 인자들에는 여러 가지가 있으며 이중 지방세포에서 분비하는 혈중 아디포사이토카인인 아디포넥틴과 렙틴(leptin)의 농도를 ELISA를 통하여 확인하였다. 도 47 및 도 48에서와 같이 고지질 사료 급이군에서는 혈중 아디포넥틴의 농도가 0.7배 감소하였으며, 반대로 leptin의 농도는 2.5배 가량 증가하였다. 하지만 호장근 부탄올 분획물 급이군 (1%)의 경우 아디포넥틴 및 렙틴의 혈중 농도를 정상수준으로 회복시켰다 (도 47 및 48 참조).
또한 지방이 주로 축적되는 장기인 간조직으로부터 단백질 및 mRNA를 추출하여 지방대사에 관여하는 중요 인자인 아데노신 모노포스페이트 활성된 단백질 카이네이즈(adenosine monophosphateactivated protein kinase, AMPK)와 아세틸 코에이 카르복실레이즈(Acetyl-CoA carboxylase, ACC) 및 지방산 합성 효소(fatty acid synthase, FAS)의 발현 양을 분석하였다.
그 결과, 도 49, 50 및 51에서와 같이 p-AMPK(phospho-AMP-kinase) 및 AMPK 발현양이 고지질 사료 급이군의 경우 10%가량 감소하였으나, 호장근 부탄올 분획물(1%) 투여에 의해 정상 수준으로 회복하였다.
또한 도 52에서와 같이 ACC 발현양 또한 고지질 사료 급이군에서 23%가량 감소하였으나 호장근 부탄올 분획물(1%) 군에서 정상수준으로 회복되었다.
반면에 FAS mRNA 발현양의 경우 고지질 사료 급이군에서 150% 가량 증가 하였으며, 호장근 부탄올 분획물 급이에 의하여 농도 의존 적으로 감소하였다 (도 53 참조).
조직내 지방산화 (fat oxidiation)에 관여하는 중요 효소인 카르니틴 팔미토일 전이 효소 1 (carnitine palmitoyl transferase 1, CPT-1)의 활성을 측정하기 하기 위하여 간조직으로부터 단백질을 추출하여 나이트로페닐 뷰틸레이트(nitrophenyl butyrate)를 기질로 하여 활성을 측정하였다.
도 54에서와 같이 고지방 사료 급이에 의하여 지방산화와 관계된 CPT-1의 활성이 58%가량 유의적으로 감소되어 있었나, 호장근 부탄올 분획물 (1%) 투여에 의하여 정상 수준으로 회복되었다.
이상의 연구 결과를 통해 호장근 에칠아세테이트 분획물과 부탄올 분획물의 췌장 지방분해효소 활성 억제, 장관 지방흡수 억제, 체중 증가 억제 및 체중 감소 등에 있어 항비만 효능의 우수함이 증명되었으며, 새로운 비만 및 고지혈증, 대사성 증후군과 같은 관련 질병 치료제로서의 이용 가능하다.
본 발명은 췌장 지방분해효소 활성 억제에 효과적이며 장관 지방 흡수 억제 효과가 있어 비만 치료 및 예방에 효과적인 천연 추출물로서, 비만 치료 및 예방용 조성물로 약학적으로 이용가능할뿐 아니라 건강기능식품으로서도 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (12)
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 호장근 분획물은 호장근 추출물을 물에 녹인후 헥산, 에칠아세테이트, 부탄올을 순차적으로 이용하여 분획한 부탄올 분획물인 것을 특징으로 하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 기능성 식품.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 및 개선용 기능성 식품.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사 증후군 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사 증후군 예방 및 개선용 기능성 식품.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 에칠아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 개선용 기능성 식품.
- 약학적으로 유효한 량의 호장근 부탄올 분획물을 비만인 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 치료 방법.
- 약학적으로 유효한 량의 호장근 부탄올 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만 예방 방법.
- 호장근의 물, 알콜, 또는 이들의 혼합 용매의 추출물을 추가적으로 부탄올 또는 에칠아세테이트 추출한 분획물을 비만 예방용 또는 치료용 조성물의 제조에 이용하는 용도.
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