WO2011064254A1 - Utilisation d'un vaccin contre le virus vzv/hsv3 pour traiter les infections herpetiques par le virus hsv1 et/ou le virus hsv2 - Google Patents

Utilisation d'un vaccin contre le virus vzv/hsv3 pour traiter les infections herpetiques par le virus hsv1 et/ou le virus hsv2 Download PDF

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hsv3
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Jacqueline Le Goaster
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Jacqueline Le Goaster
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    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
    • C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • VZV / HSV3 VIRUS VACCINE FOR TREATING HERPETIC INFECTIONS WITH HSV1 VIRUS AND / OR HSV2 VIRUS
  • Herpes is a contagious viral disease that causes recurrent skin rashes that are widespread around the world. It is estimated that more than 10 million people in France are affected to varying degrees. In the US, a form of sexually transmitted herpes, genital herpes, would affect more than 45 million people.
  • the virus responsible for herpes belongs to the family Herpes viridae, which includes many viruses.
  • Herpes viridae are large DNA viruses, with a very broad spectrum of hosts (birds, non-human mammals, humans).
  • the family Herpes viridae is divided into three subfamilies, Alpha-, Beta- and Gamma-.
  • the subfamily Alphaherpes viridae includes the viruses responsible for herpes HSV1 and HSV2 (herpes simplex virus 1 and 2), as well as the virus responsible for chickenpox and shingles HSV3 (herpes virus 3, also called varicella zoster virus or VZV) (McGeoch et al., J Virol, 74: 10401-10406, 2000).
  • HSV1 and HSV2 viruses are transmitted by direct contact with the skin and / or mucous membranes.
  • Herpes can be found in many parts of the body, including the perimeter of the mouth (oral herpes) and the ano-genital sphere (genital herpes).
  • HSV1 is responsible for 95% of both face and body herpes, while HSV2 is responsible for most genital herpes. More serious infections can develop as a result of eye damage, ocular herpes or central nervous system (herpetic encephalitis).
  • herpes simplex viruses that have a neuro-ectodermal tropism are responsible for the cutaneo-mucous herpes of the body, so extra genital HSVl, or genital HSV2.
  • the primary herpes infection causes the appearance of antibodies to HSV1 or HSV2.
  • Recurrence is the clinical expression of episodic in situ reactivation of the virus in a patient previously infected with the same type of virus. It is marked by the replication of HSV1 and HSV2 viruses in the epidermis or mucosal epithelium from spinal ganglia or infected neurons. This replication causes an eruption most often vesicular, sitting during reactivations always in the same place.
  • the causes of recurrence are varied: stressful situations, a fever, a drop in immunity, monthly rules in women or sun exposure are all factors that can lead to reactivation of viruses.
  • the frequency of recurrences of herpes is variable from one subject to another. Thus, among people affected by genital herpes, some never have recurrence, while 20% of patients have more than 10 per year. On average, the number of recurrences in the year following a primary infection with HSV2 is 4. The frequency of recurrences tends to decrease with time (Consensus Conference: Management of cutaneous-mucous herpes in immunocompetent subject (ocular manifestations excluded), November 7, 2001:
  • Recurrences can affect the quality of life of those affected. As for facial herpes, labial, perinarinary, people with between 1 and 5 recurrences per year do not seem to be very embarrassed in their daily lives compared to those who do not suffer from this type of herpes. However, those most severely affected should consult their general practitioner or dermatologist for their herpes (Lorette et al., J. Am Acad Dermatol, 55: 225-232, 2006). The recurrences of genital herpes have a strong impact on the quality of life. They appear as vesicles in the anogenital region and are reported by local pain.
  • Genital herpes is currently the leading cause of genital ulcer disease in developed countries (Consensus Conference: Management of Cutaneous-Mucous Herpes in Immunocompetent Patients (Ocular Expressions Excluded), November 7, 2001: http://www.has-sante.fr/portail/u ⁇
  • HSV2 human immunodeficiency virus
  • the acquisition of HIV in persons infected with HSV2 is facilitated by the rupture of the epithelial membrane in case of genital ulceration and the presence of target cells for HIV at the level of the herpes lesion.
  • the high seroprevalence of the HSV2 virus coupled with the high frequency of recurrence in people infected with this virus, causes frequent mucosal damage that can influence the acquisition of a sexually transmitted disease such as HIV infection.
  • Antivirals such as aciclovir (Zovirax® or Activir®), valaciclovir (Zelitrex®), famciclovir (Famvir®) are used as preventive and / or curative treatments for HSV1 and HSV2 infection.
  • aciclovir Zovirax® or Activir®
  • valaciclovir Zelitrex®
  • famciclovir Famvir®
  • genital herpes is widespread worldwide. It even appears to be epidemic in some populations despite access to the aforementioned condoms and preventive treatments. In fact, experimental data indicate that only the widespread use of an effective vaccine will be able to control this epidemic (Stanberry et al., Clin.Infect Dis, 30: 549-66, 2000).
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a herpes infection by the HSV1 and / or HSV2 virus, said method comprising the administration of a vaccine composition comprising at least one antigen of the HSV3 virus.
  • the invention also relates to the use of a vaccine composition containing at least one HSV3 virus antigen for preparing a medicament for preventing or treating a herpes infection by the HSV1 and / or HSV2 virus.
  • HSV1 and HSV2 viruses on the one hand, and HSV3 on the other hand have strong sequence homologies, it has not been realized until now that a vaccine composition directed against the HSV3 virus could also prevent and treat infections with HSV1 and HSV2.
  • the Applicant has shown, for the first time, that the vaccination of a subject against the HSV3 virus can prevent and treat herpes infections.
  • the administration of a vaccine composition directed against one or more antigens of the HSV3 virus makes it possible to prevent herpes recurrences in a patient suffering from herpes.
  • the term "vaccine composition” is intended to mean a composition that can be administered to humans or animals in order to induce an immune system response that this response is serological and / or tissue-specific. This response of the immune system can result in antibody production or simply by activation of certain cells, including antigen presenting cells, T lymphocytes, B lymphocytes.
  • the vaccine composition may be a prophylactic composition. or for therapeutic purposes, or both.
  • a vaccine composition according to the invention contains one or more antigens of the HSV3 virus.
  • antigen means any antigen that may be used in a vaccine, whether it be the whole virus or the subunit, and whatever its nature: peptide, protein, glycoprotein, polysaccharide, glycolipid, lipopeptide, etc. It may be viral, bacterial or other antigens, but it is more particularly viral antigens.
  • antigen also includes those polynucleotides whose sequences are chosen to encode the antigens that are desired to be expressed by the individuals to whom the polynucleotides are administered, in the case of the immunization technique known as DNA immunization.
  • the HSV3 virus antigen comprises an attenuated strain of the HSV3 virus.
  • the attenuated strain of the HSV3 virus is the Oka / Merck strain deposited at the American Type Culture Collection under the number VR-795.
  • the vaccine composition is chosen from vaccine compositions marketed under the names Varivax® (Sanofi-Pasteur) and Varilrix® (Glaxo Smith line). In the United States, a vaccine composition comprising the Oka / Merck strain is on the market for treating shingles under the name Zorostavax TM (Merck). Vaccines directed against the HSV3 virus have been on the market for several years to treat chickenpox.
  • Varivax® has been authorized to treat chickenpox since 1995. It is therefore clear that many methods for obtaining vaccine compositions against HSV3 virus are already known to those skilled in the art and that so there is no need to detail them here. It will be limited to mention that examples of such methods can be found in, inter alia, patents or patent applications FR 2,092,100, EP 0 251 534 B1, EP 0 573 107 B1, EP 1 097 988 B1, WO 2006 / 094756. The method of the invention makes it possible to prevent or treat primary herpes infections. In this case, the vaccinated person has a negative serology for HSV1 and HSV2.
  • the method of the invention is used to prevent or treat herpetic recurrences.
  • the vaccinated person has a positive serology for HSV1 and / or HSV2 viruses.
  • a person has a positive serology, or is seropositive, when it presents specific antibodies in its serum against a given antigen, for example an antigen carried by the HSV1 or HSV2 viruses.
  • a positive serology for HSV1 or HSV2 means that the person has previously been in contact with HSV1 or HSV2. This serology may or may not be associated with recurrent herpes outbreaks.
  • the patient presents recurrences before the vaccination.
  • the patient presents more than 6 recurrences a year; even more particularly, the number of recurrences is greater than 12 per year.
  • the method according to the invention makes it possible to drastically reduce the number of recurrences per year.
  • the number of recurrences per year after vaccination is less than or equal to 1.
  • the number of recurrences per year after vaccination is equal to 0.
  • the administration of the vaccine composition directed against HSV3 leads to the production of antibodies directed against the HSV3 virus. This antibody production can be detected by measuring the concentration of anti-HSV3 antibodies in the serum.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • CLIA chemiluminescence immunoassay
  • the vaccine composition may be administered by any route known to those skilled in the art as being able to provide protection or treatment.
  • the vaccine composition against HSV3 is injected, for example intramuscularly, subcutaneously (superficial and deep) or intradermally.
  • the administration of the vaccine composition directed against HSV3 is by subcutaneous injection.
  • the administration of the vaccine composition is by subcutaneous injection intra-epidermal. Administration by injection can be done in any usual part of the body.
  • the administration will be in the upper arm. Even more preferentially, the administration will be at the level of the deltoid zone.
  • a single administration may be sufficient to confer protection or treat a herpes infection.
  • the administration of a second dose is necessary. In this case, it is necessary to wait for a certain time interval before proceeding with the second administration.
  • the two administrations will be spaced a month or more apart. Even more preferentially, the interval between the two administrations will be between 1 and 3 months.
  • administration of the HSV3 vaccine composition may be preceded by a period of treatment of the patient with a medicament for treating herpes.
  • This treatment is then done at usual doses and frequencies of administration suitable for such a drug.
  • a phase of administering a medicament for treating herpes prior to administration of the vaccine composition is meant a drug that interferes with the life cycle of the virus: for example, a base analogue that prevents replication of the HSV1 and / or HSV2 virus.
  • said medicament is chosen from aciclovir (Zovirax® or Activir®), valaciclovir (Zelitrex®) and famciclovir (Famvir®).
  • the method according to the invention makes it possible to prevent or treat both the herpes infections caused by HSV1 and those caused by HSV2.
  • Said method can in particular be used to prevent or treat herpes infections whatever their location on the body.
  • the method of the invention is effective against herpes of the face and herpes anogenital, but it can prevent and treat equally effectively herpes infections ocular, thoracic, pharyngeal or those of the central nervous system .
  • the method according to the invention makes it possible to treat herpes of the face.
  • the method of the invention makes it possible to treat anogenital herpes.
  • the method according to the invention has the advantage of being used as well in men as in women. It is effective regardless of the sex of the patient, unlike methods of the prior art that do not prevent or treat men.
  • the present application demonstrates that the administration of a vaccine composition against HSV3 makes it possible to prevent or treat the appearance of herpetic symptoms in men as well as in women, unlike what was observed during the tests. conducted with a vaccine directed against the glycoprotein D of HSV1 and HSV2 (Stanberry et al, NEngl JMed, 347: 1652-61, 2002).
  • FIGURE Figure 1 Mean and standard deviation before and after HSV3 antibody (IgG) vaccine against HSV1, HSV2 and HSV3
  • the study population consisted of adult men and women whose informed consent had previously been obtained.
  • the age of the study subjects was between 30 and 69 years old, with an average age of 57 years (52 years for women, 63 for men).
  • each subject received a vaccine dose of an HSV3 vaccine by subcutaneous injection into the upper arm.
  • the two vaccines used consisting of Varivax® (Sanofi-pasteur) and Varilrix® (Glaxo SmithKline), contain the OKA-Merck live attenuated HSV3 virus strain, itself derived from the OKA 2 strain (Japan). Following the obtaining of a marketing authorization, these two vaccines have been available since 2004 in France, where they are indicated for the prevention of varicella / zoster in children.
  • a vaccine booster was proposed 1 to 3 months later, according to the same procedure.
  • HSV1, HSV2, and HSV3 antibody levels were monitored throughout the study, to determine whether the absence of objective clinical symptoms of herpes following vaccination was accompanied by a modification or not. the level of anti-HSV1 and anti-HSV2 antibodies. These measurements also made it possible to verify that the vaccination had been accompanied by an anti-HSV3 antibody production.
  • Anti-HSV1, HSV2 and HSV3 antibodies were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and / or CLIA (chemiluminescence immunoassay) from patient blood samples. The determination of the levels of these antibodies was carried out for each patient before any vaccination and then 1 year to 5 years after vaccination.
  • Bé reported a fleeting pruritus (a few hours), monthly, from the genital area, at the usual site of herpetic recurrence, which did not require therapeutic treatment. No recurrence was observed in subsequent years. Likewise, Gra reported a fleeting eruption a few hours ago that disappeared as suddenly as it had appeared. No recurrence was observed in male patients, which shows the effectiveness of this vaccination in men.
  • the median number of days with antiviral treatment was, before vaccination, 150 days per year, for an interval between 72 and 240 days per year; after vaccination, it rose to 0.

Abstract

L'herpès est une maladie virale contagieuse responsable d'éruptions cutanées récidivantes extrêmement répandue de par le monde. Il n'existe pas à ce jour de vaccin contre l'herpès permettant de traiter l'intégralité de la population. Il est ici montré pour la première fois qu'une composition vaccinale dirigé contre le virus HSV3, virus de la varicelle/zona, permet de prévenir ou traiter les infections herpétiques par le virus HSV1 et/ou le virus HSV2.

Description

UTILISATION D'UN VACCIN CONTRE LE VIRUS VZV/HSV3 POUR TRAITER LES INFECTIONS HERPETIQUES PAR LE VIRUS HSVl ET/OU LE VIRUS HSV2
INTRODUCTION
L'herpès est une maladie virale contagieuse responsable d'éruptions cutanées récidivantes extrêmement répandue de par le monde. On estime qu'en France plus de 10 millions de personnes seraient touchées à des degrés divers. Aux USA, une forme d'herpès sexuellement transmissible, l'herpès génital, affecterait plus de 45 millions de personnes.
Le virus responsable de l'herpès appartient à la famille des Herpès viridae, qui regroupe de nombreux virus. Les Herpès viridae sont de grands virus à ADN, avec un très large spectre d'hôtes (oiseaux, mammifères non-humains, hommes). La famille des Herpès viridae est divisée en trois sous-familles, Alpha-, Beta- et Gamma-. La sous-famille des Alphaherpes viridae comprend les virus responsables de l'herpès HSVl et HSV2 (herpès simplex virus 1 et 2), ainsi que le virus responsable de la varicelle et du zona HSV3 (herpès virus 3, encore appelé varicella zoster virus ou VZV) (McGeoch et al., J Virol, 74 : 10401-10406, 2000).
Les virus HSVl et HSV2 se transmettent par contact direct de la peau et/ou des muqueuses. L'herpès peut siéger en de nombreux endroits du corps, dont le pourtour de la bouche (herpès buccal) et la sphère ano-génitale (herpès génital). Le virus HSVl est responsable de 95 % des herpès du visage et du corps, tandis que HSV2 est responsable de la plupart des herpès génitaux. Des infections plus sérieuses peuvent se développer à la suite de l'atteinte des yeux, l'herpès oculaire ou du système nerveux central (encéphalite herpétique).
Après la première contamination appelée primo -infection, les virus herpès simplex qui ont un tropisme neuro-ectodermique sont responsables de l'herpès cutaneo-muqueux du corps, donc extra génital l'HSVl, ou génital l'HSV2. La primo -infection herpétique entraîne l'apparition d'anticorps anti-HSVl ou HSV2.
La récurrence est l'expression clinique d'une réactivation épisodique in situ du virus chez un patient préalablement infecté par le même type de virus. Elle est marquée par la réplication des virus HSVl et HSV2 dans l'épiderme ou l'épithélium muqueux à partir des ganglions spinaux ou des neurones infectés. Cette réplication provoque une éruption le plus souvent vésiculeuse, siégeant au fil des réactivations toujours au même endroit.
Les causes de la récurrence sont variées : ainsi des situations de stress, une fièvre, une baisse de l'immunité, les règles mensuelles chez la femme ou encore l'exposition au soleil sont autant de facteurs pouvant entraîner une réactivation des virus. La fréquence des récurrences de l'herpès est variable d'un sujet à l'autre. Ainsi, parmi les personnes touchées par l'herpès génital, certaines n'ont jamais de récurrence, tandis que 20 % des malades en ont plus de 10 par an. En moyenne, le nombre de récurrences dans l'année qui suit une primo -infection à HSV2 est de 4. La fréquence des récurrences tend à diminuer avec le temps (Conférence de consensus : Prise en charge de l'herpès cutanéo- muqueux chez le sujet immunocompétent (manifestations oculaires exclues), 7 novembre 2001 :
Figure imgf000003_0001
Les récurrences peuvent entraîner des effets sur la qualité de vie des personnes affectées. En ce qui concerne l'herpès du visage, labial, périnarinaire, les personnes ayant entre 1 et 5 récurrences par an ne semblent pas être très gênées dans leur vie quotidienne par rapport à celles ne souffrant pas de ce type d'herpès. Cependant, les personnes les plus sévèrement atteintes doivent consulter leur médecin généraliste ou leur dermatologue pour leur herpès (Lorette et al., J. Am Acad Dermatol, 55 : 225-232, 2006). Les récidives d'herpès génital ont un fort retentissement sur la qualité de vie. Elles se présentent sous forme de vésicules dans la région ano-génitale et sont annoncées par des douleurs locales. L'herpès génital est actuellement la première cause d'ulcération génitale dans les pays développés (Conférence de consensus : Prise en charge de l'herpès cutanéo -muqueux chez le sujet immunocompétent (manifestations oculaires exclues), 7 novembre 2001 : http://www.has-sante.fr/portail/u^
De plus, une infection par le virus HSV2 augmente les risques d'acquisition et de transmission du virus de l'immuno déficience humaine (VIH). En effet, l'acquisition du VIH chez les personnes infectées par HSV2 est facilitée par la rupture de la membrane épithéliale en cas d'ulcération génitale et la présence de cellules cibles pour le VIH au niveau de la lésion herpétique. De plus, la forte séroprévalence du virus HSV2, couplée à la haute fréquence de récurrence dans les personnes infectées par ce virus, entraîne des lésions muqueuses fréquentes qui peuvent influencer l'acquisition d'une maladie sexuellement transmissible telle que l'infection au VIH. Cette transmission du VIH est favorisée par les récurrences (Corey, J Infect Dis, 195 : 1242-1244, 2007 ; Conférence de consensus : Prise en charge de l'herpès cutanéo-muqueux chez le sujet immunocompétent (manifestations oculaires exclues), 7 novembre 2001 :
Figure imgf000004_0001
Des antiviraux comme l'aciclovir (Zovirax® ou Activir®), le valaciclovir (Zelitrex®), le famciclovir (Famvir®) sont utilisés en traitements préventif et ou curatif de l'infection aux virus HSV1 et HSV2. Cependant, l'herpès génital est répandu dans le monde entier. Il semble même être de nature épidémique dans certaines populations en dépit de l'accès aux préservatifs et aux traitements préventifs susmentionnés. En fait, il ressort des données expérimentales que seule l'utilisation généralisée d'un vaccin efficace pourra contrôler cette épidémie (Stanberry et al., Clin.Infect Dis, 30:549-66, 2000). Or, les essais cliniques conduits avec un vaccin dirigé contre la glycoprotéine D des virus HSV1 et HSV2 ont révélé que ce vaccin n'est efficace contre l'herpès génital que chez les femmes qui sont séronégatives pour HSV1 et HSV2, mais pas pour celles qui sont séropositives pour HSV1 et séronégative pour HSV2. De plus, ce vaccin est totalement inefficace chez l'homme (Stanberry et al., N Engl J Med, 347: 1652-61, 2002).
Il existe donc toujours un besoin pour disposer d'un vaccin efficace qui permette de prévenir et de traiter les infections herpétiques, qu'elles soient du visage et du corps ou génitales. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet une méthode pour prévenir ou traiter une infection herpétique par le virus HSV1 et/ou HSV2, ladite méthode comprenant l'administration d'une composition vaccinale comprenant au moins un antigène du virus HSV3. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition vaccinale contenant au moins un antigène du virus HSV3 pour préparer un médicament pour prévenir ou traiter une infection herpétique par le virus HSV1 et/ou HSV2.
Bien que les virus HSV1 et HSV2 d'une part, et HSV3 d'autre part présentent de fortes homologies de séquences, il n'avait pas été réalisé jusqu'à ce jour qu'une composition vaccinale dirigée contre le virus HSV3 pouvait aussi prévenir et traiter les infections par les virus HSV1 et HSV2. De fait, le Center for Disease Control and Prévention (USA) indiquait même sur son site web qu'un vaccin dirigé contre HSV3 ne protège pas les personnes contre les infections herpétiques telles que l'herpès génital (http://\vww dc.gov/print.do?url=ht1p://www dc.gov/vaccines/vpd-vac/shingles/vac- faqs.htm). Or la Demanderesse a montré, pour la première fois, que la vaccination d'un sujet contre le virus HSV3 permet de prévenir et de traiter les infections herpétiques. En particulier, l'administration d'une composition vaccinale dirigée contre un ou plusieurs antigènes du virus HSV3 permet de prévenir les récurrences herpétiques chez un patient atteint d'herpès.
Par composition vaccinale au sens de la présente invention, on entend une composition susceptible d'être administrée à l'homme ou à l'animal afin d'induire une réponse du système immunitaire que cette réponse soit sérologique et/ou tissulaire. Cette réponse du système immunitaire peut se traduire par une production d'anticorps ou simplement, par une activation de certaines cellules, notamment les cellules présentatrices d'antigènes, les lymphocytes T, les lymphocytes B. La composition vaccinale peut être une composition à visée prophylactique ou à visée thérapeutique, ou encore les deux. Une composition vaccinale selon l'invention contient un ou plusieurs antigènes du virus HSV3. Par antigène au sens de la présente invention, on entend tout antigène susceptible d'être utilisé dans un vaccin, qu'il s'agisse du virus entier ou de sous-unité, et quelle que soit sa nature: peptide, protéine, glycoprotéine, polysaccharide, glycolipide, lipopeptide... etc. Il peut s'agir d'antigènes viraux, bactériens ou autres, mais il s'agit plus particulièrement d'antigènes viraux. Le terme antigène comprend également les polynucléotides dont les séquences sont choisies pour coder les antigènes que l'on souhaite voir exprimés par les individus auxquels sont administrés les polynucléotides, dans le cas de la technique d'immunisation que l'on appelle immunisation ADN. Il peut également s'agir d'un ensemble d'antigènes, notamment dans le cas d'une composition vaccinale multivalente qui comprend des antigènes susceptibles de protéger contre plusieurs maladies, ou dans le cas d'une composition qui comprend plusieurs antigènes différents pour protéger contre une seule maladie, ainsi que cela est le cas pour certains vaccins contre la coqueluche ou la grippe par exemple.
Selon un aspect préféré de l'invention, l'antigène du virus HSV3 comprend une souche atténuée du virus HSV3. Selon un aspect plus particulièrement préféré, la souche atténuée du virus HSV3 est la souche Oka/Merck déposée à Γ American Type Culture Collection sous le numéro VR-795. De façon encore plus particulièrement préférentielle, la composition vaccinale est choisie parmi les compositions vaccinales mises sur le marché sous les noms Varivax® (Sanofi-Pasteur) et Varilrix® (Glaxo Smith line). Aux Etats-Unis, une composition vaccinale comprenant la souche Oka/Merck est sur le marché pour traiter le zona sous le nom Zorostavax™ (Merck). Des vaccins dirigés contre le virus HSV3 sont disponibles sur le marché depuis plusieurs années déjà pour traiter la varicelle. Aux Etats-Unis, par exemple, Varivax® est autorisé pour traiter la varicelle depuis 1995. Il est donc clair que de nombreux procédés d'obtention de composition vaccinale contre le virus HSV3 sont déjà connus de l'homme du métier et qu'il n'est donc pas besoin de les détailler ici. On se bornera à mentionner que des exemples de tels procédés peuvent être trouvés dans, entre autres, les brevets ou demandes de brevets FR 2.092.100, EP 0 251 534 Bl, EP 0 573 107 Bl, EP 1 097 988 Bl, WO 2006/094756. La méthode de l'invention permet de prévenir ou de traiter les primo -infections herpétiques. Dans ce cas, la personne vaccinée présente une sérologie négative pour HSVl et HSV2. Quand une personne est séronégative pour un antigène donné, elle ne présente pas d'anticorps spécifiques dans son sérum contre ledit antigène donné. C'est habituellement le signe que ladite personne n'a pas été contaminée. Une séronégativité pour HSVl et HSV2 indique donc que la personne n'est pas infectée par HSVl et/ou HSV2. Quand une telle personne séronégative est vaccinée selon la méthode de l'invention, le nombre et la fréquence des manifestations herpétiques à la suite d'une mise en contact de ladite personne avec les virus HSVl et HSV2 sont très fortement réduits. Dans un aspect préféré de l'invention, quand ladite personne est mise en contact avec HSVl et/ou HSV2, aucune manifestation herpétique n'est ensuite observée.
Avantageusement, la méthode de l'invention est utilisée pour prévenir ou traiter les récurrences herpétiques. Dans ce cas, la personne vaccinée présente une sérologie positive pour les virus HSVl et/ou HSV2. Selon la présente demande, une personne a une sérologie positive, ou bien est séropositive, quand elle présente des anticorps spécifiques dans son sérum contre un antigène donné, par exemple un antigène porté par les virus HSVl ou HSV2. Il est clair pour l'homme du métier qu'une sérologie positive pour HSVl ou HSV2 signifie que la personne a été auparavant en contact avec HSVl ou HSV2. Cette sérologie peut être associée ou non à des éruptions récurrentes d'herpès. Selon un aspect particulier de l'invention, le patient présente avant la vaccination des récurrences. Plus particulièrement, le patient présente plus de 6 récurrences par an ; encore plus particulièrement, le nombre de récurrences est supérieur à 12 par an. La méthode selon l'invention permet de réduire drastiquement le nombre de récurrences par an. Selon un aspect préféré de l'invention, le nombre de récurrences par an après vaccination est inférieur ou égal à 1. Selon un aspect plus particulièrement préféré de l'invention, le nombre de récurrences par an après vaccination est égal à 0. L'administration de la composition vaccinale dirigée contre HSV3 entraine la production d'anticorps dirigés contre le virus HSV3. Cette production d'anticorps peut être détectée en mesurant la concentration d'anticorps anti-HSV3 dans le sérum. Pour cela, l'homme du métier dispose d'un grand nombre de méthodes, telles que ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) et/ou CLIA (chemiluminescence immunoassay). Ces méthodes sont bien connues de l'homme du métier et sont utilisées en routine dans les laboratoires de diagnostic sanguin ; on ne les détaillera donc pas ici. Alors que le taux sérique d'anticorps anti-HSV3 augmente après la vaccination, la concentration d'anticorps contre HSV1 et/ou HSV2 dans le sérum n'est pas affectée, confirmant que la personne vacciné n'est plus susceptible d'être infectée par HSV1 et/ou HSV2. L'extension de l'efficacité anti-herpès du vaccin contre le virus HSV3 suggère l'existence d'une réactivité croisée à médiation cellulaire entre HSV3, HSV1 et HSV2.
Selon la méthode de l'invention, la composition vaccinale peut être administrée par toute voie connue de l'homme du métier comme pouvant amener une protection ou un traitement. De façon préférentielle, la composition vaccinale contre HSV3 est injectée, par exemple par voie intramusculaire, sous cutanée (superficielle et profonde) ou intradermique. De façon plus préférentielle, l'administration de la composition vaccinale dirigée contre HSV3 se fait par injection sous-cutanée. De façon encore plus préférentielle, l'administration de la composition vaccinale se fait par injection sous- cutanée intra-épidermique. L'administration par injection peut se faire dans n'importe quelle partie habituelle du corps. Préférentiellement, l'administration se fera dans le haut du bras. Encore plus préférentiellement, l'administration se fera au niveau de la zone deltoidienne. Une administration unique peut suffire à conférer une protection ou à traiter une infection herpétique. Mais il se peut aussi que l'administration d'une seconde dose soit nécessaire. Dans ce cas, il est nécessaire d'attendre qu'un certain intervalle de temps se soit écoulé avant de procéder à la seconde administration. Préférentiellement, les deux administrations seront espacées d'un mois ou plus. Encore plus préférentiellement, l'intervalle entre les deux administrations sera compris entre 1 et 3 mois.
Selon un aspect particulier de l'invention, l'administration de la composition vaccinale contre HSV3 peut être précédée par une période de traitement du patient avec un médicament pour traiter l'herpès. Ce traitement se fait alors aux doses et fréquences d'administration habituelles convenant à un tel médicament. Ces conditions sont bien connues de l'homme du métier et n'ont pas besoin d'être répétées ici. Il y a donc, selon cet aspect particulier de l'invention, une phase d'administration d'un médicament pour traiter l'herpès avant l'administration de la composition vaccinale. Par médicament pour traiter l'herpès, on entend ici un médicament qui interfère avec le cycle de vie du virus : par exemple, un analogue de base qui empêche la réplication du virus HSV1 et/ou HSV2. Dans un aspect encore plus particulier de l'invention, ledit médicament est choisi parmi l'aciclovir (Zovirax® ou Activir®), le valaciclovir (Zelitrex®) et le famciclovir (Famvir®). La méthode selon l'invention permet de prévenir ou traiter aussi bien les infections hérpétiques causées par HSV1 que celles causées par HSV2. Ladite méthode peut en particulier être utilisée pour prévenir ou traiter les infections herpétiques quelle que soit leur localisation sur le corps. Ainsi la méthode de l'invention est-elle efficace contre l'herpès du visage et l'herpès ano-génital, mais elle permet de prévenir et traiter tout aussi efficacement les infections herpétiques oculaires, thoraciques, pharyngées ou encore celles du système nerveux central. De façon préférée, la méthode selon l'invention permet de traiter l'herpès du visage. Selon un autre aspect préféré, la méthode de l'invention permet de traiter l'herpès ano-génital. De plus, la méthode selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être utilisée aussi bien chez les hommes que chez les femmes. Elle est efficace quel que soit le sexe du patient, contrairement aux méthodes de l'art antérieur qui ne permettent pas de prévenir ou de traiter les hommes. La présente demande démontre en effet que l'administration d'une composition vaccinale contre HSV3 permet de prévenir ou de traiter l'apparition de symptômes herpétiques chez les hommes tout comme chez les femmes, à la différence de ce qui a été observé lors des essais cliniques conduits avec un vaccin dirigé contre la glycoprotéine D des virus HSV1 et HSV2 (Stanberry et al, NEngl JMed, 347: 1652-61, 2002). FIGURE Figure 1 : Taux moyen et écart type avant et après vaccin anti-HSV3 des anticorps (IgG) contre HSV1, HSV2 et HSV3
EXEMPLES
Une étude clinique prospective a été réalisée entre 2005 et 2009 pour évaluer l'effet d'une vaccination contre la varicelle sur la fréquence des récurrences herpétiques chez des sujets non immunodéprimés, souffrant d'herpès récurrent du visage, du corps ou ano-génital.
1. Méthodologie
La population de l'étude était constituée d'hommes et de femmes adultes dont le consentement éclairé avait été préalablement obtenu. L'âge des sujets de l'étude était compris entre 30 et 69 ans, avec un âge moyen de 57 ans (52 ans pour les femmes ; 63 pour les hommes).
Une sérologie du virus du SIDA, le virus HIV, avait été systématiquement pratiquée dans l'année précédant la vaccination : tous les sujets étaient séronégatifs pour le virus HIV. L'absence de maladie auto-immune, de diabète, d'hypertension artérielle ou de néoplasie avait été vérifiée lors de l'interrogatoire. Les récurrences chez les femmes étant liées aux cycles menstruels, les femmes étaient sous contraception ou hormone de substitution pour favoriser la qualité de la réponse immunitaire associée à un climat hormonal de bonne qualité.
Les sujets présentaient des fréquences de récurrences supérieures ou égales à 6 par an. Les sites des herpès se répartissaient entre la muqueuse buccale, la muqueuse génitale et le corps à tous les niveaux (bras, fesses, thorax...). Pour chaque patient, le nombre de lésions cutanéo -muqueuses d'herpès présentées pendant les deux dernières années était supérieur ou égal à 8. Dans une première phase, chaque patient a été traité avec le médicament qui lui avait été prescrit contre l'herpès, l'aciclovir (Zovirax®) ou le valaciclovir (Zelitrex®), en cure de 5 jours aux doses habituelles. Cette procédure est nécessaire pour pouvoir faire pratiquer un mois plus tard en toute sécurité pour le patient l'injection en sous-cutané du vaccin anti-HSV3. En effet, ce traitement préalable a pour but d'éviter une poussée d'herpès lors de l'administration du vaccin.
Un mois plus tard, chaque sujet a reçu une dose vaccinale d'un vaccin anti-HSV3 par injection sous-cutanée dans le haut du bras. Les deux vaccins utilisés, le Varivax® (Sanofi-pasteur) et le Varilrix® (Glaxo SmithKline), contiennent la souche de virus HSV3 vivant atténué OKA-Merck, elle-même dérivée de la souche OKA2 (Japon). Suite à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché, ces deux vaccins sont disponibles depuis 2004 en France, où ils sont indiqués pour la prévention de la varicelle/zona chez l'enfant.
Un rappel vaccinal a été proposé 1 à 3 mois plus tard, selon la même procédure.
Les taux d'anticorps anti-HSVl, HSV2 et HSV3 ont été suivis tout au long de l'étude, pour observer si l'absence de symptômes cliniques objectifs de l'herpès suite à la vaccination s'accompagnait ou non d'une modification du taux des anticorps anti-HSVl et anti-HSV2. Ces mesures permettaient aussi de vérifier que la vaccination avait bien été accompagnée d'une production d'anticorps anti-HSV3. Les anticorps anti-HSVl, HSV2 et HSV3 ont été mesurés par ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) et/ou par CLIA (chemiluminescence immunoassay), à partir d'échantillons sanguins des patients. La détermination des taux de ces anticorps a été réalisée pour chaque patient avant toute vaccination puis 1 an à 5 ans après vaccination.
Après vaccination anti-HSV3, le nombre de récurrences cliniques de l'herpès a été évalué sur la période de l'étude. L'efficacité thérapeutique a été évaluée par l'interrogatoire sur la fréquence des récurrences au cours des années après la vaccination, ainsi que par le recours ou non à un traitement anti-viral sur cette même période. De plus, les symptômes cliniques objectifs ont été évalués tout au long de l'étude par un médecin clinicien spécialiste.
2. Résultats
Les patients hommes n'ont reçu dans l'ensemble qu'une à deux injections vaccinales à un mois d'intervalle. En ce qui concerne les femmes, elles ont reçu de même une dose vaccinale, puis ont accepté pour certaines de faire un rappel un mois plus tard et parfois un nouveau rappel, le plus souvent à leur demande, un an plus tard.
Le détail des observations cliniques est présenté dans les tableaux 1 et 2.
Tableau 1 : Observations cliniques pour les patients femmes
Figure imgf000012_0001
Tableau 2 : Observations cliniques pour les patients hommes
Hommes Age Année de Fréquence Sites Traitement Vaccin Récidives consultation récurrences anti-herpes après par an vaccin
Buccal
Joe 59 2008 4-6 Zelitrex 2 0
Génital
Fer 66 2007 4-6 Buccal Zelitrex 2 0
Pat 66 2006 > 6 Buccal Zovirax 1 0
Mau 69 2005 > 6 Buccal Zovirax 2 0
Buccal
Fran 54 2005 > 6-10 Zovirax 1 0
Pharynx
Thorax
Phil 45 2005 > 6 Zovirax 2 0 visage
Fugace 1 fois
Gra 56 2007 > 6 Corps Zovirax 4
quelques heures
Dix-huit patients sont entrés dans cette étude, soient 7 hommes et 11 femmes. L'herpès était localisé au visage (10 patients), aux organes génitaux externes (6 patients), aux fesses (3 patients), au thorax (1 patient) et au pharynx (1 patient).
Les effets secondaires de la vaccination ont été uniquement observés au site d'injection. Trois femmes ont ainsi signalé un érythème avec infiltration de 4 à 5 cm de diamètre, spontanément régressif, d'une durée de 8 à 10 jours. Le nombre moyen de récurrences par patient dans l'année précédent la vaccination était compris entre 4 et 12 par an. En revanche, après la vaccination, le nombre moyen de récurrences était de 0 la première année et de 0 la seconde année. A noter que, chez deux patientes et un patient, une récurrence minime a été observée la première année. Chez une patiente de 33 ans, Lau, une récurrence herpétique thoracique est survenue un an après la vaccination, mais sans justifier la reprise d'un traitement antiviral. De même, une patiente, Bé, a signalé un prurit fugace (quelques heures), mensuel, de la zone génitale, au site habituel de la récurrence herpétique, ce qui n'a pas nécessité de prise thérapeutique. Aucune récurrence n'a été observée les années suivantes. De même, Gra a signalé une éruption fugace quelques heures qui a disparu aussi brutalement qu'elle était apparue. Aucune récurrence n'a été observée chez les patients hommes, ce qui montre l'efficacité de cette vaccination chez les hommes.
Pour l'ensemble de la population de l'étude, le nombre médian de jours avec traitement antiviral était, avant la vaccination, de 150 jours par an, pour un intervalle entre 72 et 240 jours par an ; après vaccination, il est passé à 0.
Le taux moyen d'anticorps contre HSVl, HSV2 et HSV3 dans le sérum pour la population de patients dont la sérologie a été mesurée est présenté dans la Figure 1. Celle-ci montre clairement que l'administration du vaccin anti-HSV3 entraine la production d'anticorps contre HSV3, sans modification notable des taux d'anticorps contre HSVl et HSV2.

Claims

REVENDICATIONS
Utilisation d'une composition vaccinale contenant au moins un antigène du virus HSV3 pour préparer un médicament pour prévenir ou traiter une infection par le virus HSV1 et/ou le virus HSV2.
Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'infection par le virus HSV1 et/ou le virus HSV2 est un herpès du visage.
Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'infection par le virus HSV1 et/ou le virus HSV2 est un herpès ano-génital.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'infection par le virus HSV1 et/ou le virus HSV2 est une primo -infection.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'infection par le virus HSV1 et/ou le virus HSV2 est une récurrence herpétique.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le médicament est administré au patient par injection.
Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'injection est sous- cutanée.
Utilisation selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'injection est sous- cutanée intra-épidermique.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'administration est précédée d'une période de traitement avec un médicament pour traiter l'herpès.
10. Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que le médicament pour traiter l'herpès est choisi parmi l'aciclovir, le valaciclovir et le famciclovir.
11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'administration de la composition vaccinale est suivie d'une deuxième administration de ladite composition vaccinale.
12. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que l'intervalle entre la première administration de la composition vaccinale et la deuxième administration de ladite composition vaccinale est compris entre 1 et 3 mois.
13. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l'antigène du virus HSV3 est une souche atténuée dudit virus HSV3.
14. Utilisation selon la revendication 13 caractérisée en ce que la souche atténuée du virus HSV3 est la souche déposée à l'American Type Culture Collection sous le numéro VR-795.
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