WO2011014990A1 - 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途 Download PDF

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formula
group
borane
acid
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许天惠
方涛
卓忠浩
郑云满
季晓铭
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上海天伟生物制药有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to the field of organic compounds, and more particularly to azacyclohexyl peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a process for the preparation and use thereof. Background technique
  • Caspofungin is a drug with a unique, broad-spectrum and low-toxicity site, and its structure is shown in Equation 1:
  • the method of synthesizing caspofungin often requires more than one reaction step, and the synthesized compound has no significant stereoselectivity or low yield and cannot be applied to industrial production. 3%. The total reaction yield is only 6.3%.
  • the present invention is directed to providing azacyclohexyl peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing the above azacyclohexyl peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a further object of the present invention is to provide the use of the above azacyclohexyl peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • azacyclohexyl peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof the structure of which is as shown in Formula 4:
  • the method includes the steps of:
  • the strong leaving group is a mercapto-substituted aromatic ring compound R-SH, and R is selected from a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a methylimidazolyl group, or a benzimidazolyl group;
  • the compound of the formula 2 is mixed with a strong leaving group compound dissolved in an acid; the acid is selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphor Sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid.
  • the mixing temperature is from minus 50 ° C to 40 ° C; more preferably, it is minus 15 ° C.
  • the compound of the formula 3 is mixed with ethylenediamine dissolved in a solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, hydroalcoholic solution, tetrahydrofuran, isopropanol , trifluoroethane Alcohol, acetonitrile, or dichloromethane.
  • a solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, hydroalcoholic solution, tetrahydrofuran, isopropanol , trifluoroethane Alcohol, acetonitrile, or dichloromethane.
  • the hydroalcoholic solution is selected from an aqueous solution of methanol or an aqueous solution of ethanol.
  • the mixing temperature is from 10 ° C to 40 ° C; more preferably, 25 ° C.
  • a use of the azacyclohexyl peptide provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease caused by a fungal infection there is provided a process for the preparation of a compound of formula 1, the process comprising the steps of:
  • the hydroxy protecting agent is selected from a boric acid protecting group, or a silane reagent
  • the borane complex is selected from the group consisting of: borane and tetrahydrofuran, borane and dimethyl sulfide, borane and dibenzyl sulfide, borane and diphenyl sulfide, borane and 1, 4 oxazepine a complex of cyclohexane, or a complex of BH 2 C1 with dimethyl sulfide; preferably a complex of borane and tetrahydrofuran, or borane and dimethyl sulfide.
  • step (ii) the temperature of the mixing is minus 2 CTC to 4 CTC; Good, from o°c to 10°C.
  • the method includes the steps of:
  • the strong leaving group is a mercapto-substituted aromatic ring compound R-SH, and R is selected from benzene a 4-methoxyphenyl group, a methylimidazolyl group, or a benzimidazolyl group;
  • the borane complex is selected from the group consisting of: borane and tetrahydrofuran, borane and dimethyl sulfide, borane and dibenzyl sulfide, borane and diphenyl sulfide, borane and 1, 4 oxazepine a complex of cyclohexane or a complex of B3 ⁇ 4C1 and dimethyl sulfide. Accordingly, the present invention provides a novel method of preparing caspofungin. detailed description
  • the inventors first discovered a novel compound, a compound having the structure shown in Formula 4, and found a simple method for preparing the compound of Formula 4. After intensive research, the inventors have found that the compound of the formula 4 can be easily used as an intermediate to obtain a compound having the structure of the formula 1, ie, caspofungin, and the inventors have found that the compound of the formula 4 itself also has a prophylactic and therapeutic infection. The role of sexual diseases. On the basis of this, the present invention has been completed. As used herein, the formula or name should include all optical and stereoisomers, as well as racemic mixtures in the presence of such isomers and mixtures. Compound
  • the present invention provides a compound of the formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a compound having a preferred stereoisomeric form referred to herein as the "normal” form is a compound wherein the group at the "C-5-bird" position is below the plane of said position, by the symbol "epi” A compound that represents a group at the "C-5-bird” position above the plane. The position of "C-5-bird” was determined to be the 5th carbon of the 4-hydroxyornithine moiety.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the acid addition salts provided by the present invention are derived from the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, maleic acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid, succinic acid, oxalic acid, apple Acids, glutamic acid, etc., and include other acids associated with the pharmaceutically acceptable salts listed in J. Med. J. 66: 2 (1977).
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula 4, the process comprising the steps of:
  • the compound of the formula 2 and the strong leaving group are mixed to obtain a compound as shown in the formula 3;
  • a compound of the formula 3 and ethylenediamine are mixed to obtain a compound as shown in the formula 4. Further, the obtained compound of the formula 4 and a reducing agent may be mixed to obtain a compound represented by the formula 1.
  • the starting compounds of the formula 2 provided in the present invention can be prepared by methods well known in the art, such as, but not limited to, those described in U.S. Patent No. 5,021,341, issued Jun. 4, 1991. : Zaleri on arbori cola ATCC 20868 was cultured in a nutrient medium rich in mannitol as the main carbon source.
  • the strong leaving group in the present invention is a mercapto-substituted aromatic ring compound R-SH, and R is selected from a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a methylimidazolyl group, or a benzimidazolyl group; preferably a thiophenol.
  • the catalyst of the first step may be any medium strength acid such as, but not limited to, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid (TFA).
  • medium strength acid such as, but not limited to, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid (TFA).
  • the first step allows the compound of formula 2 to be reacted with thiophenol in acetonitrile and trifluoroacetic acid (TFA) to form an intermediate containing phenyl sulfide, a compound of formula 3.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the reaction solution is neutralized with an aqueous solution of sodium acetate to give a stable amorphous solid intermediate.
  • the strength and amount of acid used determines the rate of displacement and subsequent formation of the undesired diphenyl sulfide (compound of formula 5) in the high tyrosine fragment of the cyclic peptide.
  • the TFA is preferably 5-25 v/v%, more preferably 7-15%, based on the total volume of the mixed solvent of acetonitrile and TFA.
  • the benzene boronic acid is added to the first step reaction to protect the ortho-dihydroxy group in the high tyrosine fragment to obtain a phenyl boronate intermediate (the compound of the formula 6), which can significantly reduce the impurity benzene. Formation of a thioether compound.
  • the reaction temperature can also be lowered. More preferably, in the presence of phenylboronic acid
  • the amount of the thiophenol used in the first step reaction is 3-5 equivalents; preferably, the preferred condition for the formation of the sulfide is 3 equivalents of thiophenol at -15 ° C, 2 equivalents
  • the phenylboronic acid, 3 equivalents of trifluoromethanesulfonic acid were dissolved in acetonitrile, and the yield after crystallization was 80-90%.
  • the second step is to react a compound of formula 3 with 1,2-ethylenediamine in a polar solvent to form a compound of formula 4.
  • the reaction temperature is from 10 ° C to 40 ° C, and the reaction time is from 0.5 to 24 hours; more preferably, the reaction is carried out at room temperature for 1.5 hours.
  • the polar solvent is selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, isopropanol, hydroalcoholic solution, tetrahydrofuran, trifluoroethanol, dichloroethane, or acetonitrile.
  • the hydroalcoholic solution is selected from an aqueous solution of methanol or an aqueous solution of ethanol.
  • the pH is adjusted to 5-6 with acetic acid, diluted with water, purified by column, concentrated or crystallized to obtain a dried solid intermediate (ie, compound of formula 4). ).
  • the column purification is carried out on a reverse phase column with an aqueous solution of an organic solvent selected from the group consisting of methanol, acetonitrile, isopropanol and the like.
  • the reducing agent is selected from the group consisting of a borane complex, a metal boride dissolved in THF or other suitable solvent, a boride of titanium or zirconium, or a A borane complex with ammonia, dimethylamine, pyridine or piperazine; preferably a borane complex, a metal boride dissolved in THF or other suitable solvent.
  • the borane complex is selected from the group consisting of borane and tetrahydrofuran a complex formed by (THF), dimethyl sulfide, diphenyl sulfide, dibenzyl sulfide, 1,4-oxathiane, or BH 2 C1 with dimethyl sulfide;
  • the metal pentalylate in or other suitable solvent is selected from the group consisting of ZrCl 4 /NaBH 4 or TiCl 4 /NaBH 4 complexes.
  • the amide which is not converted by this reduction can be separated by reverse phase chromatography.
  • the ortho-dihydroxy group in the high tyrosine fragment is first protected, and then the reducing agent is used to reduce the amide to provide the compound of formula 1.
  • the ortho-dihydroxy group in the high tyrosine fragment can be protected with phenylboronic acid, and the remaining hydroxyl group can be protected with N,0-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide (BSTFA) to obtain a homogeneous reaction solution. Thereby greatly increasing the conversion rate of the reaction.
  • the compound of the formula 4 is reacted in a tetrahydrofuran solution at 25-8 CTC with 1.1 to 2 equivalents of phenylboronic acid, and then 3-7 equivalents of BSTFA are added and reacted at 0-8 CTC to obtain a homogeneous reaction solution.
  • borane is added, and the compound of the formula 1 is obtained by reaction at -30 to 20 ° C; and the pure product of the compound of the formula 1 is obtained by passing through a column and crystallization.
  • the temperature may be refluxed for 20 to 40 minutes, and the homogeneous reaction solution is awaited.
  • the present invention also encompasses the acid addition salt of a compound of formula 4 to give a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be obtained by a conventional separation method in the art to give a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 4.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 4 For example, its trifluoroacetate is dissolved in water and passed through an anion exchange resin; the eluate contains the desired salt, and a solid product is obtained by enrichment.
  • the compound of the formula 4 itself can be used for the effective treatment of fungal infections, and can treat and prevent infections caused by Candida and Aspergillus, or manufacture medicines for treating or preventing infectious diseases.
  • the present invention can also provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula 4 and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term "effective amount” refers to an amount that produces a function or activity on a human and/or animal and that is acceptable to humans and/or animals.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a carrier for the administration of a therapeutic agent, Various excipients and diluents are included. The term refers to pharmaceutical carriers which are not themselves essential active ingredients and which are not excessively toxic after administration. Suitable carriers are well known to those of ordinary skill in the art. A full discussion of pharmaceutically acceptable excipients can be found in Remington's Pharmaceut i cal Sc ences (Mack Pub. Co., NJ 1991). Pharmaceutically acceptable carriers in the compositions may include liquids such as water, saline, glycerol and ethanol. In addition, auxiliary substances such as disintegrants, wetting agents, emulsifiers, pH buffering substances and the like may also be present in these carriers.
  • compositions can be prepared in a variety of dosage forms depending on the route of administration. These dosage forms are administered in one of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal And intracranial injection or input, or with an explant reservoir.
  • parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal And intracranial injection or input, or with an explant reservoir.
  • the present invention provides a novel azacyclohexyl peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preparation method of the above novel azacyclohexyl peptide provided by the invention adopts the fermentation-derived echinomycin (compound 2) as a starting material, and the synthetic step passed can obtain a stable solid intermediate, which is beneficial to the middle.
  • the quality control of the body and the final product is conducive to industrial production.
  • the preparation method of the above novel azacyclohexyl peptide provided by the present invention consists of only three steps, and the intermediate is stable, the yield is high, and the product can be synthesized relatively easily.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer. All percentages, ratios, ratios, or parts are by weight unless otherwise indicated.
  • the units in the weight percent by volume in the present invention are well known to those skilled in the art and, for example, refer to the weight of the solute in a 100 ml solution.
  • control the dropping temperature does not exceed 2 ° C, drop, react at 25 ° C, reaction for 6 hours, add acetic acid to terminate the reaction, and adjust the pH of the reaction to between 5-6, then by reversed-phase chromatography (C18 The column was separated and purified (10% - 60% acetonitrile / water gradient elution), the appropriate eluent was collected and lyophilized to give compound 4 (2.6 g, 86.6%).
  • the reaction is kept for 1 hour; the temperature is lowered to about -10 ° C, and a solution of borane in tetrahydrofuran (1.0 M, 24.67 ml) is added dropwise, and the temperature is kept below 0 ° C during the dropwise addition, and the addition is completed.
  • the temperature was raised to 0-1 CTC for 3 hours.
  • 2N hydrochloric acid solution 22.62 ml was slowly added dropwise, and the temperature was maintained at (-5-5 V) for 2.5 hours.
  • the temperature is refluxed for 30 minutes; the temperature is lowered to about -10 ° C, and a solution of borane in tetrahydrofuran (1.0 M, 24.67 ml) is added dropwise, and the temperature is kept below 0 ° C during the dropwise addition, and the addition is completed.
  • the temperature was raised to 0-1 CTC for 3 hours.
  • 2N hydrochloric acid solution 22.62 ml was slowly added dropwise, and the temperature was maintained at (-5-5 V) for 2.5 hours.

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Description

一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及有机化合物领域， 尤其涉及一种氮杂环己肽或其药学上可接 受的盐及其制备方法和用途。 背景技术
1974年， 人们发现了棘球白素类的化合物具有良好的抗菌活性。 从此以 后， 人们研究了许多半合成的棘球白素类化合物的药理活性。 直至 2001年， 卡泊芬净正式得到的美国 FDA的批准上市， 人们对抗真菌的药物的研究得到 了突破性的进展。 卡泊芬净是一个作用位点独特， 广谱且低毒的药物， 其结 构如式 1所示：
Figure imgf000003_0001
现有技术中， 合成卡泊芬净的方法往往需要较多个反应步骤， 并且合成 的化合物无显著的立体选择性或产量不高， 无法适用于工业化生产。 在美国 专利 5378804中， 通过 5步反应制备得到卡泊芬净 （化合物 1 ) ， 总的反应 收率只有 6. 3%.
因此， 本领域迫切需要提供一种新的制备卡泊芬净的方法。 发明内容
本发明旨在提供一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述氮杂环己肽或其药学上可接受的盐的 制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述氮杂环己肽或其药学上可接受的盐的 用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐， 结 构如式 4所示：
Figure imgf000004_0001
在另一优选例中， 所述方法包括步骤：
( a ) 将如式 2所示的化合物和强离去基团化合物混合， 得到如式 3所示的 化合物； 和
(b ) 将如式 3所示的化合物和乙二胺混合， 得到如权利要求 1所述的氮杂 环己肽或其药学上可接受的盐；
所述的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 R-SH， R选自苯基、 4一甲氧基 苯基、 甲基咪唑基、 或苯并咪唑基；
Figure imgf000005_0001
在另一优选例中， 步骤 （a) 中， 将如式 2所示的化合物和溶解于酸的强离 去基团化合物混合； 所述的酸选自对甲苯磺酸、 甲磺酸、 樟脑磺酸、 三氟甲磺 酸、 或三氟乙酸。
在另一优选例中， 步骤 （a) 中， 混合温度为零下 50°C至 40°C; 更佳地， 为零下 15°C。
在另一优选例中， 步骤 （b) 中， 将如式 3所示的化合物和溶解于选自下述 溶剂的乙二胺混合： 水、 甲醇、 乙醇、 水醇溶液、 四氢呋喃、 异丙醇、 三氟乙 醇、 乙腈、 或二氯甲烷。
在另一优选例中， 所述的水醇溶液选自甲醇的水溶液、 或乙醇的水溶液。 在另一优选例中， 步骤 （b ) 中， 混合温度为零下 10°C至 40°C ; 更佳地， 为 25°C。 在本发明的第二方面， 提供了一种本发明提供的氮杂环己肽或其药学上可 接受的盐的用途， 用于制备预防或治疗真菌感染引起的疾病的药物。 在本发明的第三方面， 提供了一种如式 1 所示的化合物的制备方法， 所述 的方法包括步骤：
( i ) 将如式 4所示的化合物和羟基保护剂混合， 得到羟基得到保护的式 4 化合物； 和
( ϋ ) 将羟基得到保护的式 4化合物和硼烷复合物混合， 得到如式 1所示 的化合物；
Figure imgf000006_0001
所述的羟基保护剂选自硼酸类保护基、 或硅烷试剂；
所述的硼烷复合物选自： 甲硼烷和四氢呋喃、 甲硼烷和二甲硫、 甲硼烷和 二苄硫、 甲硼烷和二苯硫、 甲硼烷和 1， 4氧硫杂环己烷的复合物、 或 BH2C1与 二甲硫的复合物； 优选甲硼烷和四氢呋喃、 或甲硼烷和二甲硫的复合物。
在另一优选例中， 步骤 （i i ) 中， 所述混合的温度为零下 2CTC至 4CTC ; 更 佳地， 为 o°c至 10°C。
在另一优选例中， 所述的方法包括步骤：
( 1 ) 将如式 2所示的化合物和强离去基团化合物混合， 得到如式 3所示的 化合物；
( 2 ) 将如式 3所示的化合物和乙二胺混合， 得到本发明提供的氮杂环己肽 或其药学上可接受的盐； 和
( 3 )将如式 4所示的化合物和硼烷复合物混合，得到如式 1所示的化合物； 所述的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 R-SH， R选自苯基、 4一甲氧基 苯基、 甲基咪唑基、 或苯并咪唑基；
所述的硼烷复合物选自： 甲硼烷和四氢呋喃、 甲硼烷和二甲硫、 甲硼烷 和二苄硫、 甲硼烷和二苯硫、 甲硼烷和 1， 4氧硫杂环己烷的复合物、或 B¾C1 与二甲硫的复合物。 据此， 本发明提供了一种新的制备卡泊芬净的方法。 具体实施方式
发明人首次发现了一种新的化合物， 即结构如式 4所示的化合物， 并且 发现了一种简便制备得到式 4化合物的方法。 经过深入的研究， 发明人发现 式 4化合物作为中间体通过还原反应可以简便地得到结构如式 1所示的化合 物， 即卡泊芬净， 同时发明人发现式 4化合物本身也具有预防和治疗感染性 疾病的作用。 在此基础上， 完成了本发明。 如本文所用， 化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体， 以及存 在这些异构体和混合物的消旋混合物。 化合物
本发明提供一种结构如式 4所示的化合物或其药学上可接受的盐
Figure imgf000008_0001
本发明提供的化合物通常是立体异构形式的混合物， 其中一种形式常占 优势。 本领域技术人员可用常规的技术调整条件以便主要获得所需的异构 体。具有本文称做 "正常 "形式的优选立体异构体形式的化合物，是其中 " C-5- 鸟" 位置的基团在所说位置的平面下方的化合物， 用符号 "上 （epi ) " 来 表示 " C-5-鸟" 位置的基团在平面上方的化合物。 " C-5-鸟" 的位置确定为 4-羟基鸟氨酸部分的第 5位碳。
本发明提供的酸加成盐的药学上可接受的盐来自下列酸： 盐酸、氢溴酸、 磷酸、 硫酸、 顺丁烯二酸、 柠檬酸、 乙酸、 酒石酸、 琥珀酸、 乙二酸、 苹果 酸、 谷氨酸等， 并且包括其他与药物科学杂志 66 : 2 ( 1977 ) 列出的药学上 可接受的盐有关的酸。 制备方法
本发明提供一种如式 4所示化合物的制备方法， 所述的方法包括如下步 骤：
第一步， 将式 2化合物和强离去基团混合， 反应得到如式 3所示的化合 物；
第二步， 将式 3化合物和乙二胺混合， 反应得到如式 4所示的化合物。 进一步地， 可以将得到的式 4化合物和还原剂混合， 反应得到如式 1所 示的化合物。
Figure imgf000009_0001
本发明提供的制备方法中的起始物式 2化合物可以通过本领域熟知的方 法制备得到， 例如但不限于， 在 1991年 6月 4 日出版的美国专利 5，021，341 号中所描述的：在富含作为主要碳源的甘露醇的营养培养基中培养 Zaleri on arbori cola ATCC 20868。
本发明中的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 R-SH， R 选自苯基、 4 一甲氧基苯基、 甲基咪唑基、 或苯并咪唑基； 优选苯硫酚。
第一步的催化剂可以是任何中等强度的酸， 例如但不限于， 甲苯磺酸、 甲磺酸、 樟脑磺酸、 三氟甲磺酸、 或三氟乙酸 （TFA ) 。
在本发明的一个实施例中， 第一步可以将式 2化合物与溶于乙腈和三氟 乙酸 （TFA ) 中的苯硫酚反应， 从而生成含有苯硫醚的中间产物， 即式 3 化 合物。 反应液用醋酸钠水溶液中和后得到稳定的无定形的固体中间体。
所用的酸的强度和量决定了置换的速率和随后环肽的高酪氨酸片段中不 希望的双苯硫醚（式 5化合物） 的形成。 以乙腈和 TFA混合溶剂的总体积计， 优选其中的 TFA为 5-25v/v%， 更佳地 TFA为 7-15%。
在本发明的一个优选例中， 第一步反应中加入苯硼酸对高酪氨酸片段中 的邻双羟基进行保护， 得到苯硼酸酯中间体 （式 6化合物） ， 可以明显减少 杂质双苯硫醚化合物的形成。 反应温度也可以降低。 更佳地， 在苯硼酸对邻
Figure imgf000010_0001
在本发明的一个优选例中， 第一步反应中所用苯硫酚的量为 3-5当量； 更佳地形成硫化物的优选条件是 -15 °C时 3当量的苯硫酚、 2当量的苯硼酸、 3当量的三氟甲磺酸溶于乙腈中， 结晶后产量为 80-90%。 在本发明的一个实施例中， 第二步是将式 3化合物在极性溶剂中与 1， 2- 乙二胺反应， 生成式 4化合物。
较佳地， 反应温度为零下 10 °C至 40 °C， 反应时间为 0. 5-24小时； 更佳 地， 反应在室温下进行 1. 5小时。
较佳地， 所述极性溶剂选自水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 水醇溶液、 四氢 呋喃、 三氟乙醇、 二氯乙烷、 或乙腈。 所述的水醇溶液选自甲醇的水溶液、 或乙醇的水溶液。
在本发明的一个实施例中， 第二步反应结束后， 用醋酸将 pH 调至 5-6 之间， 用水稀释后过柱纯化， 浓干或结晶得到干燥的固体中间体 （即式 4化 合物） 。 在本发明的一个优选例中， 所述的柱纯化是在反相柱上用有机溶剂 水溶液进行洗脱， 所述的有机溶剂选自甲醇、 乙腈、 异丙醇等。 在将酰胺 （式 4化合物） 还原成胺的步骤中， 所述的还原剂选自甲硼烷 复合物、 溶于 THF或其他合适溶剂中的金属硼化物、 钛或锆的硼化物、 或甲 硼烷络合物与氨、 二甲胺、 吡啶或哌嗪； 优选甲硼烷复合物、 溶于 THF或其 他合适溶剂中的金属硼化物。 所述的甲硼烷复合物选自甲硼烷和四氢呋喃 ( THF ) 、 二甲硫醚、 二苯硫、 二苄基硫醚、 1， 4-氧硫杂环己烷、 或 BH2C1与 二甲硫醚形成的复合物； 所述的溶于 THF或其他合适溶剂中的金属彭化物选 自 ZrCl4/NaBH4或 TiCl4/NaBH4的复合物。 未被这种还原作用转化的酰胺可用 反相色谱进行分离。
在本发明的一个优选例中， 先将高酪氨酸片段中的邻双羟基进行保护， 然后再使用还原剂还原酰胺得到式 1化合物。 可以用苯硼酸对高酪氨酸片段 中的邻双羟基进行保护， 并用 N，0-双 （三甲基硅烷基） 三氟乙酰胺 （BSTFA ) 保护余下的羟基， 得到均相的反应液， 从而大大提高反应的转化率。 优选条 件为式 4化合物在四氢呋喃溶液中，在 25-8CTC与 1. 1 -2当量的苯硼酸反应， 再加入 3-7当量的 BSTFA, 于 0-8CTC反应， 得到的均相的反应液， 再加入硼 烷， 于 -30— 20 °C反应得到产物式 1 化合物； 再通过过柱以及结晶的方式得 到式 1化合物的纯品。
为了使苯硼酸和式 4化合物充分反应， 可以在加入 BSTFA后， 升温回流 反应 20— 40分钟， 等待均相的反应液。 本发明还包括将式 4化合物进行酸加成盐， 得到其药学上可接受的盐， 可以通过本领域常规的分离方法得到式 4化合物药学上可接受的盐。 例如其 三氟醋酸盐， 将其溶解于水中， 并通过阴离子交换树脂； 洗脱液中含有所要 得到的盐， 通过富集获得固体产品。 用途
本发明提供的式 4化合物的一个重要用途就是可以作为中间体得到卡泊 芬净， 即式 1化合物。 这就是上述将酰胺 （式 4化合物） 还原成胺的步骤。
同时， 式 4化合物本身也可以用来有效治疗真菌感染， 并且可治疗和预 防由念珠菌和曲霉菌所引起的感染， 或制造用于治疗或预防感染性疾病的药 物。
鉴于此， 本发明还可以提供一种药物组合物， 它包括式 4化合物和药学 上可接受的载体。
如本文所用， 术语 "有效量"是指可对人和 /或动物产生功能或活性的且 可被人和 /或动物所接受的量。
如本文所用， 术语 "药学上可接受的载体" 指用于治疗剂给药的载体， 包括各种赋形剂和稀释剂。 该术语指这样一些药剂载体： 它们本身并不是必 要的活性成分， 且施用后没有过分的毒性。 合适的载体是本领域普通技术人 员所熟知的。 在 Remington' s Pharmaceut i cal Sc i ences (Mack Pub. Co.， N. J. 1991 )中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。 在组合物中药 学上可接受的载体可包括液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这些载体 中还可能存在辅助性的物质， 如崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 pH缓冲物质等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型。 这些剂型以 下面方式之一施用： 口服、 喷雾吸入、 直肠用药、 鼻腔用药、 颊部用药、 局 部用药、 非肠道用药， 如皮下、 静脉、 肌肉、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨 内和颅内注射或输入， 或借助一种外植储器用药。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明书 所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用， 说明书中所揭示的各个特征， 可 以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。 因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。 本发明的主要优点在于：
1、 本发明提供了一种新的氮杂环己肽或其药学上可接受的盐。
2、 具有路线短、 反应条件温和、 反应液纯度高、 处理简单、 中间以及 产品体通过简单的结晶就可以纯化等特点， 在很大程度上减轻了工艺操作和 对设备要求， 降低了生产成本。
3、 本发明提供的上述新的氮杂环己肽的制备方法采用发酵得到的棘白 球菌素 （化合物 2 ) 为起始原料， 所经过的合成步骤能得到稳定的固体中间 体， 有利于中间体和终产品的质量控制， 有利于工业化大生产。
4、 本发明提供的上述新的氮杂环己肽的制备方法仅由 3 个步骤组成， 且中间体稳定， 产量较高， 能较容易地合成该产物。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实 验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按重量计。 本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的， 例如 是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所 熟悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应 用于本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 实施例 1
式 2化合物制备式 7化合物
Figure imgf000013_0001
氮气保护下， 在 3L乙腈中加入化合物 2 (100g， 94. Ommol, 折干） ， 苯 硼酸 （22.9g， 188mmol) 和苯硫酚 （29· 0ml， 282mmol) ， 悬浊液冷却至 -15 V， 加入三氟甲磺酸（24.9ml， 282mmol) ， 维持 -15 °C反应 2.5h， 反应结束。 加入乙酸钠的水溶液 （333ml， 282mol) ， 产生大量的沉淀， 将悬浊液升温 至 17°C， 搅拌 2小时， 再冷却至 0°C， 过滤， 用 1: 9 (v/v) 水 /乙腈洗后干 燥得到化合物 7 (93.4g， 93.4%) 。
MS (ESI) 1157.6 (M+H+) ， 1179.6 (M+Na+) ；
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.56— 7.55 (om， 2H) , 7.28—7.22 (om， 3H)， 7.13 (m， 2H) , 6.76—6.74 (m， 2H) , 5.58 (d， 1H)， 5.05 (d， 1H)， 4.94 (d, 1H)， 4.57 (dd， 1H)， 4.42—4.26 (om， 9H)， 3.88 (om， 3H)， 3.70 (om， 2H)， 2.76 (dd， 1H)， 2.45 (dd， 1H)， 2.40 (om， 1H)， 2.14-2.11 (om， 6H)， 1.99 (m， 1H)， 1.55 (m, 2H) , 1.32—1.20 (om， 15H) 1.10 (d， 3H)， 1.10-1.08 (om， 2H) , 0.91 (t， 1H)， 0.87-0.86 (t， 3H)， 0.84 (d， 3H)， 0.83 (d， 3H)；
13C NMR (125 MHz, CD30D) 177.14， 175.9， 174.5， 173.7， 172.7， 172.0， 169.1， 158.7， 134.9， 133.2， 130.2， 130.0， 129.0， 116.5， 77.4， 76.0， 74.7， 71.6， 70.9， 70.7， 69.8， 68.4， 62.8， 61.7， 58.8， 57.3， 56.2, 55.9, 51.3， 49.8， 49.6， 49.4， 49.3， 49.1， 48.9， 48.7， 47.6, 47.0, 46.1， 40.0， 38.7, 38.3, 37.1, 36.3, 34.9, 33.1, 31.49, 31.45, 30.99， 30.94， 30.7， 30.6， 28.3， 27.4， 21.0， 20.5, 19.8 实施例 2
式 2化合物制备式 8化合物
Figure imgf000014_0001
氮气保护下， 在 3L乙腈中加入化合物 2 (10.0g， 9.4mmol) ， 折干） ， 苯 硼酸 （2.3g， 18.8mmol) 和对甲基苯硫酚 （3.56g， 28.6mmol) ， 悬浊液冷 却至 -15°C， 加入三氟甲磺酸 （2.49ml， 28.2mmol) ， 维持 -15 °C反应 2.5h， 反应结束。 加入乙酸钠的水溶液 （33.3ml， 28.2mol) ， 产生大量的沉淀， 将悬浊液升温至 17°C， 搅拌 2小时， 再冷却至 0°C， 过滤， 用 1: 9 (v/v) 水 / 乙腈洗后干燥得到化合物 5 (9.0g， 90%) 。
氮气保护下， 将化合物 5 (9.0g， 7.7mmol) 用 36ml甲醇溶解后， 冷却至
- 10°C， 缓慢滴加乙二胺 （36ml， 537.8mmol) ， 控制滴加温度不超过 2 °C， 滴毕， 于 30°C反应， 反应过夜， 加入醋酸终止反应， 加入大量的水后将反应 液的 pH调节至 5-6之间， 减压浓缩并结晶得到化合物 4 (8.2g， 91%) 。
MS (ESI) 1171.6 (M+H+) 实施例 3
式 7化合物制备式 4化合物 将化合物 7 (9.0g， 7.77mmol) 用 37ml 甲醇溶解后， 冷却至 -10°C， 缓 慢滴加乙二胺 （38.5ml， 0.577mol) ， 控制滴加温度不超过 2°C， 滴毕， 于 -1CTC至 0°C反应， 反应过夜， 加入醋酸终止反应， 并将反应液的 pH调节至 5-6之间， 然后通过反相色谱 （C18) 柱进行分离纯化 （10%— 60%乙腈 /水梯 度洗脱） ， 收集合适的洗脱液， 冷冻干燥得到化合物 4 (7.2g， 80%) 。
MS (ESI) 1107.6 (M+H+) 实施例 4
式 7化合物制备式 4化合物 将化合物 7 (3.0g， 2.59mmol)用 13ml水溶解后， 冷却至 0°C， 缓慢滴加 乙二胺 （12.8ml， 0.192mol) ， 控制滴加温度不超过 5°C， 滴毕， 于 0°C至 10°C反应， 反应过夜， 加入醋酸终止反应， 并将反应液的 pH调节至 5-6之 间， 然后通过反相色谱 （C18) 柱进行分离纯化 （10%— 60%乙腈 /水梯度洗 脱） ， 收集合适的洗脱液， 冷冻干燥得到化合物 4 (2.5g， 83.3%) 。 实施例 5
式 7化合物制备式 4化合物 将化合物 7 (3.0g， 2.59mmol) 用 6.5ml水和 6.5ml 甲醇混合溶解后， 冷却至 -10°C， 缓慢滴加乙二胺 （12.8ml， 0. 192mol) ， 控制滴加温度不超 过 2°C， 滴毕， 于 25°C反应， 反应 6 小时， 加入醋酸终止反应， 并将 反应 液的 pH调节至 5-6之间， 然后通过反相色谱 （C18) 柱进行分离纯化 （10% 一 60%乙腈 /水梯度洗脱），收集合适的洗脱液，冷冻干燥得到化合物 4(2.6g， 86.6%) 。 实施例 6
式 4化合物制备式 1化合物 氮气保护下，将化合物 4(9.0g， 8.22mmol)、苯硼酸（1. 103g， 9.047mmol) 溶解于干燥的四氢呋喃 （382.5ml) 。 悬浊液经 3A分子筛回流脱水反应 1.5 小时， 回流完毕， 反应液溶解澄清， 补加干燥的四氢呋喃到原始体积， 降温 到 20°C左右， 开始滴加 BSTFA( 7.28ml, 27. lmmol)， 滴加完毕后， 保温 反应 1小时； 降温到 -10°C左右， 开始滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液 （1.0 M， 24.67ml) ， 滴加过程中保持温度在 0°C以下， 滴加完毕， 升温到 0-1CTC反 应 3小时。 后处理， 降温到 0°C以下， 缓慢滴加 2N 盐酸溶液 （22.62ml) ， 并且维持温度在 (-5-5V ) 搅拌 2.5 小时。 然后通过反相色谱 （C18) 柱进 行分离纯化 （10%— 60%乙腈 /水梯度洗脱） ， 收集合适的馏分， 冷冻干燥得 到粗品 4.0g， 结晶得到化合物 1 (3.6g， 40%)。
MS (ESI) 1093. 6 (M+H+)
'H NMR (500 MHz, CD30D) 7. 12 (m， 2H) , 6. 75 (m， 2H) , 4.97 (d， lH)，
4.91 (d， 1H)， 4.66 (d， 1H)， 4.60 (dd, 1H)， 4. 56-4.51 (om， 2H) , 4.48 (dd， 1H)， 4. 32-4.28 (om， 3H) 4.22 (dd, 1H)， 4. 18 (d， 1H)， 4.08-3.96 (om， 3H)， 3.83 (m， 1H)， 3. 76 (d， 1H)， 3.05 (t， 2H) , 3.02—2. 76 (om， 4H)， 2.41 (dd， lH)， 2.29—2. 17 (om， 3H) 2. 11—1. 78 (om， 5H) , 1. 90(s， 6H)， 1. 58 (m， 2H) , 1.53—1. 19 (om， 15H) , 1. 16 (d， 3H)， 1. 13—1.00 (om， 2H)， 0.91 (m， 1H)， 0.87 (t， 3H)，
0.85 (degenerate d， 6H)； 13C NMR (125 MHz, CD30D) 180.8， 176.7， 174.6， 174. 1， 174.0， 173.3， 173.2， 169.4， 159.0， 116.7， 77.8， 76. 1， 75.5, 72.5, 71.8， 70.6， 69.8， 68.9， 64.8， 63.3， 58.9， 58.8， 57.6， 56.7， 56.5, 51.7， 47.5， 46.4， 44.5， 40.9， 39.5, 38.9， 38.5， 37.4， 36.2， 35. 1， 33.4， 31.7， 31.6， 31.4， 31.3， 31. 1， 30.84， 30.81， 28.5, 27.6， 24.8 实施例 7
式 4化合物制备式 1化合物 氮气保护下，将化合物 4(9.0g， 8.22mmol)、苯硼酸（1.103g， 9.047mmol) 溶解于干燥的四氢呋喃 （382.5ml) 。 悬浊液经 3A分子筛回流脱水反应 1.5 小时， 回流完毕， 反应液溶解澄清， 补加干燥的四氢呋喃到原始体积， 降温 到 20°C左右， 开始滴加 BSTFA( 7.28ml， 27. lmmol)， 滴加完毕后， 升温回 流反应 30min; 降温到 -10°C左右， 开始滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液 （ 1.0 M， 24.67ml) ， 滴加过程中保持温度在 0°C以下， 滴加完毕， 升温到 0-1CTC反 应 3小时。 后处理， 降温到 0°C以下， 缓慢滴加 2N 盐酸溶液 （22.62ml) ， 并且维持温度在 (-5-5V ) 搅拌 2.5 小时。 然后通过反相色谱 （C18) 柱进 行分离纯化 （10%— 60%乙腈 /水梯度洗脱） ， 收集合适的馏分， 冷冻干燥得 到粗品 8.3g， 结晶得到化合物 l(7.2g， 80%) o 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技 术内容范围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围 中， 任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的 完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

权 利 要 求
1.一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐， 结构如式 4所示:
Figure imgf000018_0001
2.一种如权利要求 1所述的氮杂环己肽或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤：
( a ) 将如式 2所示的化合物和强离去基团化合物混合， 得到如式 3所示的 化合物； 和
(b ) 将如式 3所示的化合物和乙二胺混合， 得到如权利要求 1所述的氮杂 环己肽或其药学上可接受的盐；
所述的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 R-SH， R选自苯基、 4一甲氧基 苯基、 甲基咪唑基、 或苯并咪唑基；
Figure imgf000019_0001
3.如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （a ) 中， 将如式 2所 示的化合物和溶解于酸的强离去基团化合物混合； 所述的酸选自对甲苯磺酸、 甲磺酸、 樟脑磺酸、 三氟甲磺酸、 或三氟乙酸。
4.如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （a ) 中， 混合温度为 零下 50°C至 40°C ; 优选零下 15 °C。
5.如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （b ) 中， 将如式 3所 示的化合物和溶解于选自下述溶剂的乙二胺混合： 水、 甲醇、 乙醇、 水醇溶液、 四氢呋喃、 异丙醇、 三氟乙醇、 乙腈、 或二氯甲烷。
6.如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的水醇溶液选自甲醇 的水溶液、 或乙醇的水溶液。
7.如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （b ) 中， 混合温度为 零下 10°C至 40°C ; 优选 25 °C。
8.—种如权利要求 1 所述的氮杂环己肽或其药学上可接受的盐的用途， 其 特征在于， 用于制备预防或治疗真菌感染引起的疾病的药物。
9.一种如式 1 所示的化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的方法包括步 骤：
( i ) 将如式 4所示的化合物和羟基保护剂混合， 得到羟基得到保护的式 4 化合物； 和
( ϋ ) 将羟基得到保护的式 4化合物和硼烷复合物混合， 得到如式 1所示 的化合物；
Figure imgf000020_0001
所述的羟基保护剂选自硼酸类保护基、 或硅烷试剂；
所述的硼烷复合物选自： 甲硼烷和四氢呋喃、 甲硼烷和二甲硫、 甲硼烷和 二苄硫、 甲硼烷和二苯硫、 甲硼烷和 1， 4氧硫杂环己烷的复合物、 或 BH2C1与 二甲硫的复合物； 优选甲硼烷和四氢呋喃、 或甲硼烷和二甲硫的复合物。
10.如权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （i i ) 中， 所述混合 的温度为零下 20°C至 40°C ; 优选 0°C至 10°C。
11.如权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于， 所述的方法包括步骤：
( 1 ) 将如式 2所示的化合物和强离去基团化合物混合， 得到如式 3所示的 化合物；
( 2 ) 将如式 3所示的化合物和乙二胺混合， 得到如权利要求 1所述的氮杂 环己肽或其药学上可接受的盐； 和
( 3 )将如式 4所示的化合物和硼烷复合物混合，得到如式 1所示的化合物； 所述的强离去基团为巯基取代的芳环化合物 R-SH， R选自苯基、 4一甲氧基 苯基、 甲基咪唑基、 或苯并咪唑基；
所述的硼烷复合物选自： 甲硼烷和四氢呋喃、 甲硼烷和二甲硫、 甲硼烷 和二苄硫、 甲硼烷和二苯硫、 甲硼烷和 1， 4氧硫杂环己烷的复合物、或 B¾C1 与二甲硫的复合物。
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