WO2010025695A1 - Verfahren und vorrichtung zur sortierung von partikeln nach deren magnetisierbarkeit - Google Patents

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WO2010025695A1
WO2010025695A1 PCT/DE2009/001113 DE2009001113W WO2010025695A1 WO 2010025695 A1 WO2010025695 A1 WO 2010025695A1 DE 2009001113 W DE2009001113 W DE 2009001113W WO 2010025695 A1 WO2010025695 A1 WO 2010025695A1
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channel
magnetic
magnetizable
particles
magnetic field
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PCT/DE2009/001113
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Claus FÜTTERER
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Forschungszentrum Jülich GmbH
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/28—Magnetic plugs and dipsticks
    • B03C1/288—Magnetic plugs and dipsticks disposed at the outer circumference of a recipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/025—High gradient magnetic separators
    • B03C1/031—Component parts; Auxiliary operations
    • B03C1/033—Component parts; Auxiliary operations characterised by the magnetic circuit
    • B03C1/0335—Component parts; Auxiliary operations characterised by the magnetic circuit using coils
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C2201/00—Details of magnetic or electrostatic separation
    • B03C2201/18—Magnetic separation whereby the particles are suspended in a liquid

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for sorting particles according to their magnetizability.
  • the prior art method and apparatus results in a coarse separation of the particles after magnetizability so that multiple passes are required for finer separation.
  • the production of the device is complicated and expensive, since printed conductors must be integrated.
  • the device should be less expensive and cheaper to produce.
  • the object is achieved with the Marks specified in the characterizing part of claim 1.
  • the device according to the invention is easy to manufacture and works in one pass. With the method according to the invention, magnetizable particles can be separated very precisely with high resolution. Repeat runs can be omitted.
  • FIG. 1 shows a device according to the invention.
  • FIG. 2 shows an exemplary time profile of a triangular function according to which the strength of a homogeneous externally applied magnetic field is changed.
  • Fig. 3 Detail of the channel at maximum and small magnetic field strength.
  • FIG. 1 shows the device according to the invention with a channel 1 through which a liquid filled with magnetizable particles 2 is passed.
  • the channel 1 has a rectangular cross-sectional geometry with the sides a, b, c and d.
  • the side a is acted on the inside of the channel 1 with magnetic or magnetizable areas 3.
  • the sides a and b of the channel 1 are located between means for generating a homogeneous magnetic field 4, which generate a homogeneous magnetic field in the interior of the channel 1.
  • Reference numeral 5 denotes a sample feeder. By the arrows 6, the flow direction of a liquid is indicated.
  • Figure 2 shows a possible time course of the changing external magnetic field.
  • the abscissa and the magnetic field strength are the ordinate.
  • the scales for the time t and the magnetic field strength are given dimensionless.
  • Figure 3 shows a section of the channel, in which the same features have the same reference numerals.
  • all the magnetized particles 2, corresponding to a strong magnetic field adhere to the magnetized or magnetic regions 3.
  • On the right side only part of the particles 2, corresponding to a lower magnetic field, adhere to the magnetic or magnetizable regions 3.
  • the invention will be described in its general form.
  • a separation of particles 2 in a liquid takes place according to their magnetizability.
  • a liquid which contains magnetizable particles flows through a channel 1.
  • the channel 1 according to the invention consists of a non-magnetizable material.
  • Suitable non-magnetizable materials are, for example, plastics, glass, non-magnetizable metals, such as aluminum or copper.
  • the channel 1 is introduced into a homogeneous magnetic field, which is generated by means for generating a magnetic field 4.
  • a homogeneous magnetic field in the sense of the invention is a technically homogeneous field.
  • the means for generating a homogeneous magnetic field may be, for example, at least one coil, in particular a Helmholtz coil.
  • the channel 1 can basically have any desired cross-sectional geometry.
  • a rectangular cross-sectional geometry with the sides a, b, c and d, which allows this section with a magnetic field as homogeneous as possible and is particularly easy to manufacture.
  • the rectangular cross-sectional geometry may be square or stretched in one direction such that, for example, sides a and b, which are preferably perpendicular to the externally applied magnetic field, are longer than sides c and d which are parallel to the magnetic field.
  • the cross section of the channel 1 is also a circular geometry, for example in the form of a capillary, or another geometry possible.
  • the diameter of the channel 1 or the length of one of the sides a and b or c and d, may be between 1 micron to 1 mm.
  • At least one side of the cross-section of the channel 1 comprises magnetic or magnetizable regions 3 at least in one subregion, which allow adherence of particles 2 magnetized in the magnetic field, which are located in the liquid, when the external magnetic field acts on the liquid flow 6.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 serve to concentrate the externally applied homogeneous magnetic field.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 can be applied to the inside of the channel 1 or to the outside of the channel 1 or incorporated into the material of the channel 1.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 may consist of layers which are applied to the surfaces of the inside or the outside of the channel 1 or of layers which are incorporated as regions in the material of the channel 1.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 form structures whose projection onto the surface of one side of the channel 1 images a pattern which does not represent a continuous surface.
  • the projections of the magnetic or magnetizable regions 3 on the surface of one side of the channel 1 may be punctiform or form lines or curved structures or lattice structures.
  • the projection of the magnetic or magnetizable regions 3 onto the surface of one side of the channel 1 must have a size which is greater than the particles to be separated for good separation of the magnetizable particles 2.
  • Typical sizes for the dimension of the magnetic or magnetizable regions 3 are between 100 nm and 10 ⁇ m.
  • the size or the diameter of the magnetizable or magnetic regions 3 may, for example, be between 100 nm and 5 ⁇ m, preferably between 100 nm and 2 ⁇ m.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 form point-like or substantially point-shaped projections on the surface of one side of the channel 1.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 are only in a section of the channel length, more preferably only at the location of the channel 1 at which the magnetic field is homogeneous, so that the channel 1 is not over the entire length with magnetic or magnetizable areas 3 is provided. This has the advantage that a separation takes place only at the points of the channel 1 at which the most accurate possible separation is possible.
  • Magnetizable regions 3 may for example consist of magnetite (Fe 3 O 4 ).
  • the magnetic or magnetizable regions 3 located on the inside of the channel 1 are located at least on one of the sides a, b, c or d or in a partial region of the channel 1 of a different cross-sectional geometry.
  • the particles 2 can be distributed over the entire circumference or at least one angular range. The same applies to other geometries that deviate from the exact circular shape.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 are distributed over the entire width of at least one of the sides a, b, c and / or d.
  • the magnetic or magnetizable regions 3 are preferably located on the sides a and / or b, which runs perpendicular to the field lines of the externally applied magnetic field.
  • the magnetic field enters an area which is acted upon by magnetic or magnetizable areas 3 and which bundle the magnetic lines due to the permanent magnetic properties or the magnetisability of the areas 3, for example in points.
  • the magnetizable particles 2 to be separated can have different sizes.
  • the particles 2 may have a size of 100 nm to 5 microns.
  • liquids containing magnetizable particles 2 to be separated by way of example but not limitation, water, physiological solutions, buffer solutions, liquids of biological origin, or oils may be mentioned.
  • the liquid can flow through the channel 1 at a rate of, for example, 50 ⁇ m / min to 1 min / min.
  • the magnetic field used for separation is temporally varied in its field strength according to the invention.
  • the time-varying magnetic field may increase from lower to higher magned field strengths or decrease from higher to lower.
  • the time variation is linear for the sake of simplicity and increases or decreases uniformly.
  • the magnetic field strength changes by increasing and decreasing, preferably increasing and decreasing periodically.
  • linear curves are triangular or sawtooth curves, in which the magnetic field alternately stronger or weaker.
  • An alternating increase and decrease of the externally applied magnetic field has the advantage that the resolution of the separation is increased by the repetition. Furthermore, a non-specific adsorption of particles 2 is minimized, which is achieved by particles 2, which are pressed by the force of the magnetic field acting on the surface of one side of the channel 1, adhere to the inner wall of the channel 1 and remain there ,
  • the relied on for the separation of the magnetizable particles 2 magnetic field may have a field strength of, for example, 10 "9 to 10 Tesla” 1 Tesla with respect to the minimum and maximum values. Particularly preferred are 10 "3 -10 " 'Tesla for example, 1 micron particles.
  • a liquid is passed through the channel 1 through the time-varying magnetic field.
  • the particles 2 to be separated can be input at an input location either as a solid powder or suspended in a liquid, so that partial sections of the liquid volume flow contain the particles 2 to be separated.
  • a liquid containing the particles that is added it may be the same liquid flowing through the channel 1 and contains no particles 2, that is, for example, water as the liquid flowing through the channel 1 and water containing the particles 2 as the liquid added by the sample feeder 5.
  • the liquid added by the sample feeder 5, which contains the particles 2 may also be a different liquid than that flowing through the channel 1.
  • water can flow through the channel 1 and a quantity of physiological saline loaded with particles 2 can be introduced through the sample feeder.
  • the transport liquid the liquid in which the particles 2 are located as the sample liquid
  • the transport and sample liquids may be the same or different. This allows the composition of the buffer to be changed.
  • the liquids should preferably not dissolve the particles 2. Therefore, depending on the nature of the particles, the liquids may be different substances. For example, water, polar solvents, non-polar solvents, polarizable solvents, organic solvents or oils.
  • the volume element of the liquid stream 6 loaded with particles 2 passes through the time-varying magnetic field, then the easily magnetizable particles in the phase of the small magnetic field strength remain attached to the magnetic or magnetizable regions 3, while the hardly magnetizable particles 2 are affected by the hydrodynamic forces of the liquid flow to get redirected.
  • the magnetic forces of attraction are dominated by the hydrodynamic forces.
  • the volume element, the liquid flow, which carries the particles 2 to be separated, is thereby pulled apart spatially, so that the various resulting fractions of different magnetizability can be separated at will.
  • Periodic magnetic dot patterns which z. B. be generated by MikroANDprinting or other microfabrication method on the inner surface of a microchannel concentrate an externally applied homogeneous magnetic field.
  • the local field near the points (near field) is inhomogeneous and therefore attracts magnetizable particles 2.
  • the far field on the other hand, the field remains homogeneous and orientates only the particles 2 without moving them.
  • the external homogeneous magnetic field is now applied and modulated by a triangular function. As the linearly increasing field becomes sufficiently strong, the particles are retained on the points.
  • the particles 2 do not release again until the field has become sufficiently weak.
  • This time-limited immobilization retards the flow-transported particles 2 of greater susceptibility more than smaller susceptibility, thereby achieving a sorting effect. Since the effect is cumulative, the separation becomes better and better with each period. This process can be easily scaled, which makes it interesting for industrial applications.
  • the separation parameter is the ratio of the magnetic force to the hydrodynamic resistance of the particle 2.
  • the high throughput sorting system of the present invention can be used for nano and microparticle manufacturers. With well-characterized magnetic particles 2, this system can also be used to sort cells or organelles by size.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Sortierung von Partikeln nach deren Magnetisierbarkeit. Erfindungsgemäß umfasst die Vorrichtung einen Kanal (1) durch welchen eine Flüssigkeit mit nach der Magnetisierbarkeit zu trennenden Partikel (2) enthält strömt und dabei ein homogenes Magnetfeld durchläuft, wobei sich wenigstens in einem Teilbereich des Querschnitts des Kanals (1) magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) befinden, an denen sich die Partikel (2) entsprechend ihrer Magnetisierbarkeit anlagern können. Dadurch wird eine Separation bewirkt.

Description

B e s c h r e i b u n g
Verfahren und Vorrichtung zur Sortierung von Partikeln nach deren Magnetisierbarkeit
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Sortierung von Partikeln nach deren Magnetisierbarkeit.
Aus dem Artikel „Design of Integrated Microfluidic Device for Sorting Magnetic Beads in Biological Assays" von Tondra etal. in IEEE Transactions on Magnetics VoI 37, No. 4 JuIy 2001 Seite 2621-2623 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung bekannt, mit denen Partikel nach ihrer Magnetisierbarkeit getrennt werden können. Dabei wird eine Flüssigkeit, die mag- netisierbare Teilchen enthält, durch einen Kanal geleitet, in dem ein Magnetfeld durch Spulen induziert wird. Dadurch verteilen sich die Partikel nach ihrer Magnetisierbarkeit entlang des Magnetfeldgradienten innerhalb des Querschnittes der Strömung. Die Strömung wird nach Durchlaufen des Magnetfeldgradienten in zwei Teilströme aufgeteilt, die Partikel verschiedener Magnetisierbarkeit entsprechend der Verteilung der Partikel im Magnetfeldgradienten enthalten. Dadurch wird eine Separation bewirkt.
Das Verfahren und die Vorrichtung nach dem Stand der Technik führt zu einer groben Trennung der Partikel nach der Magnetisierbarkeit, so dass für eine feinere Trennung mehrere Durchläufe erforderlich sind. Die Herstellung der Vorrichtung ist aufwendig und teuer, da Leiterbahnen integriert werden müssen.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, die eine größere Auflösung der Trennung von technisch monodispersen Partikeln verschiedener Magnetisierbarkeit ermöglichen. Die Vorrichtung soll weniger aufwendig und billiger herzustellen sein.
Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruch 1 wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Markmalen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist einfach herzustellen und arbeitet in einem Durchgang. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können magnetisierbare Partikel sehr genau mit großer Auflösung getrennt werden. Auf Wiederholungsdurchläufe kann verzichtet werden.
Die Figuren zeigen die Erfindung in schematischer Form.
Es zeigt: Fig. 1 : Eine erfindungsgemäße Vorrichtung.
Fig. 2: Einen beispielhaften zeitlichen Verlauf einer Dreiecksfunktion nach der die Stärke eines homogenen von außen angelegten Magnetfeldes geändert wird.
Fig. 3: Ausschnitt aus dem Kanal bei maximaler und kleiner Magnetfeldstärke.
In Figur 1 ist die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einem Kanal 1 dargestellt, durch den eine mit magnetisierbaren Partikeln 2 gefüllte Flüssigkeit geleitet wird. Der Kanal 1 hat eine rechteckige Querschnittsgeometrie mit den Seiten a, b, c und d. Die Seite a ist auf der Innenseite des Kanals 1 mit magnetischen oder magnetisierbaren Bereichen 3 beaufschlagt. Die Seiten a und b des Kanals 1 befinden sich zwischen Mitteln zur Erzeugung eines homogenen Magnetfeldes 4, welche im Innenraum des Kanals 1 ein homogenes Magnetfeld erzeugen. Bezugszeichen 5 bezeichnet einen Probenzugeber. Durch die Pfeile 6 wird die Flussrichtung einer Flüssigkeit angegeben.
Figur 2 zeigt einen möglichen zeitlichen Verlauf des sich ändernden äußeren Magnetfeldes. In ihr ist t die Abszisse und die Magnetfeldstärke die Ordinate. Die Skalen für die Zeit t und die Magnetfeldstärke sind dimensionslos angegeben.
Figur 3 zeigt einen Ausschnitt aus dem Kanal, bei dem gleiche Merkmale dieselben Bezugszeichen haben. Auf der linken Seite haften alle magnetisierten Partikel 2, entsprechend einem starken Magnetfeld, an den magnetisierten oder magnetischen Bereichen 3 an. Auf der rechten Seite haftet nur ein Teil der Partikel 2, entsprechend einem niedrigeren Magnetfeld, an den magnetischen oder magnetisierbaren Bereichen 3 an. Im Folgenden soll die Erfindung in ihrer allgemeinen Form beschrieben werden.
Erfindungsgemäß findet eine Trennung von Partikeln 2 in einer Flüssigkeit nach ihrer Magnetisierbarkeit statt.
Hierzu durchströmt eine Flüssigkeit, welche magnetisierbare Partikel enthält, einen Kanal 1.
Der Kanal 1 besteht erfindungsgemäß aus einem nicht magnetisierbaren Material.
Als nicht magnetisierbare Materialien kommen beispielsweise Kunststoffe, Glas, nicht magnetisierbare Metalle, wie Aluminium oder Kupfer, in Frage.
Der Kanal 1 wird in ein homogenes Magnetfeld eingebracht, welches von Mitteln zum Erzeugen eines Magnetfeldes 4 erzeugt wird. Bei einem homogenen Magnetfeld im Sinne der Erfindung handelt es sich um ein technisch homogenes Feld.
Die Mittel zur Erzeugung eines homogenen Magnetfeldes können beispielsweise mindestens eine Spule, insbesondere eine Helmholtzspule sein.
Der Kanal 1 kann grundsätzlich jede beliebige Querschnittsgeometrie aufweisen.
Besonders bevorzugt ist eine rechteckige Querschnittsgeometrie mit den Seiten a, b, c und d, die diese einen Ausschnitt mit einem möglichst homogenen Magnetfeld ermöglicht und besonders einfach herzustellen ist.
Die rechteckige Querschnittsgeometrie kann quadratisch oder in eine Richtung gestreckt sein, so dass beispielsweise die Seiten a und b, die vorzugsweise senkrecht zum von außen angelegten Magnetfeld verlaufen und länger sind als die Seiten c und d, die parallel zum Magnetfeld verlaufen.
Für den Querschnitt des Kanals 1 ist auch eine Kreisgeometrie, beispielsweise in Form einer Kapillare, oder eine andere Geometrie möglich. Der Durchmesser des Kanals 1 oder die Länge einer der Seiten a und b oder c und d, kann zwischen l μm bis lmm liegen.
Bei diesen Abmessungen des Durchmessers oder der Seitenlängen können Flüssigkeitsströme aufrechterhalten werden, die laminare Strömungsverhältnisse aufweisen. Diese Querschnitte ermöglichen auch ein Innenvolumen des Kanals 1 in dem ein sehr homogenes Magnetfeld aufrechterhalten werden kann.
Insbesondere für industrielle Anwendungen sind jedoch auch andere, größere Kanalquerschnitte bzw. Kanalabmessungen möglich.
Erfindungsgemäß umfasst mindestens eine Seite des Querschnitts des Kanals 1 mindestens in einem Teilbereich magnetische oder magnetisierbare Bereiche 3, die ein Anhaften von im Magnetfeld magnetisierten Partikel 2, die sich in der Flüssigkeit befinden ermöglichen, wenn das äußere Magnetfeld auf den Flüssigkeitsstrom 6 einwirkt. Die magnetischen oder magneti- sierbaren Bereiche 3 dienen dazu, das von außen angelegte homogene Magnetfeld zu konzentrieren.
Die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 können auf die Innenseite des Kanals loder auf die Außenseite des Kanals 1 aufgebracht sein oder in das Material des Kanals 1 eingelagert sein.
Die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 können aus Schichten bestehen, die auf die Oberflächen der Innenseite oder der Außenseite des Kanals 1 aufgebracht werden oder aus Schichten, die als Bereiche in das Material des Kanals 1 eingelagert werden.
Als Schicht oder Bereich 3 im Sinne der magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 können auch körnige Strukturen verstanden werden, welche einzeln, oder in einer Ansammlung magnetische oder magnetisierbare Bereiche bilden.
Die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 bilden Strukturen aus, deren Projektion auf die Oberfläche einer Seite des Kanals 1 ein Muster abbildet, welches keine durchgehende Fläche darstellt. Die Projektionen der magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 auf die Oberfläche einer Seite des Kanals 1 kann punktförmig sein oder Linien bzw. gekrümmte Strukturen oder Gitterstrukturen ausbilden.
Die Projektion der magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 auf die Oberfläche einer Seite des Kanals 1 muss für eine gute Trennung der magnetisierbaren Partikel 2 eine Größe aufweisen, die größer ist als die zu trennenden Teilchen.
Typische Größen für die Abmessung der magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 liegen zwischen 100 nm - 10 μm. Die Größe bzw. der Durchmesser der magnetisierbaren oder magnetischen Bereiche 3 kann beispielsweise zwischen 100 nm und 5 μm, vorzugsweise zwischen 100 nm und 2μm, liegen.
Vorzugsweise bilden die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 punktförmige oder im Wesentlichen punktförmige Projektionen auf die Oberfläche einer Seite des Kanals 1 aus.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform befinden sich die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 nur in einem Teilabschnitt der Kanallänge, besonders bevorzugt nur an der Stelle des Kanals 1 an der das Magnetfeld homogen ist, so dass der Kanal 1 nicht über die gesamte Länge mit magnetischen oder magnetisierbaren Bereichen 3 versehen ist. Dies hat den Vorteil, dass eine Separation nur an den Stellen des Kanals 1 erfolgt, an denen eine möglichst genaue Separation möglich ist.
Als permanentmagnetische Bereiche 3 kommen beispielsweise Eisenpartikel in Betracht.
Magnetisierbare Bereiche 3 können beispielsweise aus Magnetit (Fe3O4) bestehen.
Besonders einfach ist die Beaufschlagung der Innenwand oder eines Teils der Innenwand des Kanals 1 mit Ferrofluiden, die zum Beispiel mit Stempeltechniken auf die Innenoberfläche des Kanals 1 aufgetragen werden oder die photolithographische Herstellung einer strukturierten magnetisierbaren Schicht. Dieses Verfahren ist besonders gut bei Kanälen 1 zu praktizieren, welche eine rechteckige Querschnittesgeometrie haben, da dort auf die Innenseite mindestens einer Seite Ferrofluide durch Stempeltechnik aufgetragen werden können. In dieser einfachen Herstellbarkeit der Beaufschlagung der Innenseite des Kanals 1 liegt weiterhin der Vorteil eines Kanals einer rechteckigen Querschnittsgeometrie.
Die sich auf der Innenseite des Kanals 1 befindenden magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 befinden sich mindestens auf einer der Seiten a, b, c oder d oder in einem Teilbereich des Kanals 1 einer anderen Querschnittsgeometrie. Bei einer Kreisgeometrie können sich die Partikel 2 entweder über den gesamten Kreisumfang oder mindestens einen Winkelbereich verteilen. Gleiches gilt für andere Geometrien, die von der exakten Kreisform abweichen. Vorzugsweise sind die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 über die gesamte Breite mindestens einer der Seiten a, b, c und/oder d verteilt.
Bei einem rechteckigen Kanalquerschnitt oder bei einem Kanalquerschnitts in Form eines Parallelogramms befinden sich die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche 3 vorzugsweise auf den Seiten a und/oder b, die senkrecht zu den Feldlinien des von außen angelegten Magnetfeldes verläuft. Damit tritt das Magnetfeld in eine mit magnetischen oder magnetisierbaren Bereichen 3 beaufschlagte Fläche ein, die die Magnetlinien auf Grund der permanentmagnetischen Eigenschaften oder der Magnetisierbarkeit der Bereiche 3, beispielsweise in Punkten, bündeln.
Die zu trennenden magnetisierbaren Partikel 2 können unterschiedliche Größen besitzen. So können die Partikel 2 eine Größe von 100 nm bis 5 μm aufweisen.
Als Flüssigkeit, welche die voneinander zu trennenden Partikel 2 beinhaltet, kommen alle möglichen Flüssigkeiten in Betracht.
Als Flüssigkeiten, die zu trennende magnetisierbare Partikel 2 enthalten, können beispielhaft aber nicht beschränkend Wasser, physiologische Lösungen, Pufferlösungen, Flüssigkeiten, welche biologischen Ursprungs sind, oder Öle, genannt werden.
Die Flüssigkeit kann den Kanal 1 mit einer Geschwindigkeit von beispielsweise 50μm/min bis Im/min durchströmen. Das zur Separation herangezogene Magnetfeld wird erfindungsgemäß zeitlich in seiner Feldstärke variiert.
Das sich zeitlich ändernde Magnetfeld kann von niedrigeren zu höheren Magnedfeldstärken hin ansteigen oder von höheren zu niedrigeren abnehmen.
Vorzugsweise ist die zeitliche Veränderung aus Gründen der Einfachheit linear und nimmt gleichförmig zu oder ab.
In einer vorteilhaften Ausführungsform ändert sich die Magnetfeldstärke, indem sie zunimmt und abnimmt, bevorzugt periodisch zunimmt und abnimmt. Beispiele für lineare Verläufe sind Dreiecks- oder Sägezahnkurven, bei denen das Magnetfeld alternierend stärker oder schwächer wird.
Es sind auch andere zeitliche Muster der Magnetfeldänderung, wie beispielsweise eine Sinusform möglich.
Ein alternierendes Zunehmen und Abnehmen des von außen angelegten Magnetfeldes hat den Vorteil, dass die Auflösung der Trennung durch die Wiederholung erhöht wird. Weiterhin wird eine unspezifische Adsorption von Partikeln 2 minimiert, die dadurch zu Stande kommt, dass Partikel 2, welche durch die auf sie einwirkende Kraft des Magnetfeldes an die Oberfläche einer Seite des Kanals 1 gedrückt werden, an der Innenwand der Kanals 1 anhaften und dort verbleiben.
Das zur Separation der magnetisierbaren Partikel 2 herangezogene Magnetfeld kann eine Feldstärke von beispielsweise 10"9 Tesla bis 10"1 Tesla bezüglich der Minimal- und Maximalwerte haben. Bevorzugt sind insbesondere 10"3 -10"' Tesla für beispielsweise 1 μm große Partikel.
Für die Separation wird eine Flüssigkeit durch den Kanal 1 durch das sich zeitlich ändernde Magnetfeld geleitet. Über einen Probenzugeber 5 können die zu trennenden Partikel 2 an einer Eingabestelle entweder als Feststoffpulver oder in einer Flüssigkeit suspendiert eingegeben werden, so dass Teilabschnitte des Flüssigkeitsvolumenstroms die zu trennenden Partikel 2 beinhalten. Bei einer die Partikel enthaltenden Flüssigkeit, die zugegeben wird, kann es sich um die gleiche Flüssigkeit handeln die durch den Kanal 1 strömt und keine Partikel 2 beinhaltet, also beispielsweise Wasser als die den Kanal 1 durchströmende Flüssigkeit und Wasser, welches die Partikel 2 enthält als die durch den Probenzugeber 5 hinzugefügte Flüssigkeit. Alternativ kann die durch den Probenzugeber 5 zugegebene Flüssigkeit, welche die Partikel 2 enthält, auch eine andere Flüssigkeit als diejenige sein, die den Kanal 1 durchströmt. Beispielsweise kann durch den Kanal 1 Wasser strömen und durch den Probenzugeber eine mit Partikeln 2 beladene Flüssigkeitsmenge physiologische Kochsalzlösung eingeführt werden.
Bezeichnet man die den Kanal 1 durchströmende Flüssigkeit als Transportflüssigkeit und die Flüssigkeit in der sich die Partikel 2 befinden als Probenflüssigkeit, so können Transport- und Probenflüssigkeit gleich oder verschieden sein. Damit kann die Zusammensetzung des Puffers geändert werden. Die Flüssigkeiten sollten die Partikel 2 vorzugsweise nicht auflösen. Daher können die Flüssigkeiten je nach Beschaffenheit der Partikel unterschiedliche Stoffe sein. Beispielsweise Wasser, polare Lösungsmittel, unpolare Lösungsmittel, polarisierbare Lösungsmittel, organische Lösungsmittel oder Öle.
Durchläuft das mit Partikeln 2 beladene Volumenelement des Flüssigkeitsstroms 6 das sich zeitlich ändernde Magnetfeld, so bleiben beispielsweise die leicht magnetisierbaren Partikel in der Phase der kleinen Magnetfeldstärke an den magnetischen oder magnetisierbaren Bereichen 3 hängen, während die schwer magnetisierbaren Partikel 2 durch die hydrodynamischen Kräfte des Flüssigkeitsstroms weitergeleitet werden. Die magnetischen Anziehungskräfte werden von den hydrodynamischen Kräften dominiert. Durch Steigerung des Magnetfeldes findet so eine Separation nach Magnetisierbarkeit statt.
Das Volumenelement, des Flüssigkeitsstroms, welches die zu trennenden Partikel 2 trägt, wird dadurch räumlich auseinander gezogen, so dass die verschiedenen resultierenden Fraktionen unterschiedlicher Magnetisierbarkeit nach freiem Belieben abgetrennt werden können.
Dies kann beispielsweise durch nacheinander erfolgendes Auffangen der Fraktionen erfolgen. Beispiel:
Periodische magnetische Punktmuster, welche z. B. durch Mikrokontaktprinting oder anderen Mikrofabrikationsverfahren auf die innere Fläche eines Mikrokanals erzeugt werden, konzentrieren ein extern angelegtes homogenes Magnetfeld. Das lokale Feld nahe den Punkten (Nahfeld) ist dabei inhomogen und zieht daher magnetisierbare Partikel 2 an. Im Fernfeld hingegen bleibt das Feld homogen und orientiert lediglich die Partikel 2 ohne sie zu bewegen. Bei Hinzuschalten einer präzise kontrollierten Strömung werden die Partikel 2 entlang des Mikrokanals - besonders einfach realisierbar in Mikrofluidsystemen - mitgeführt. Das externe homogene Magnetfeld wird nun angelegt und durch eine Dreiecksfunktion moduliert. Wenn das linear ansteigende Feld ausreichend stark wird, werden die Partikel auf den Punkten zurückgehalten. Bei abfallender Flanke lösen sich die Partikel 2 erst wieder, wenn das Feld ausreichend schwach geworden ist. Diese zeitliche begrenzte Immobilisierung verzögert die in der Strömung transportierte Partikel 2 größerer Suszeptibilität mehr, als kleinerer Suszepti- bilität, wodurch ein Sortiereffekt erreicht wird. Da der Effekt kumulativ ist, wird die Separation mit jeder Periode immer besser. Dieses Verfahren kann problemlos hockskaliert werden, wodurch es für industrielle Anwendungen interessant wird. Erforderlich ist jedoch, dass die Partikel 2 monodispers bezüglich Größe und Form sind, da der Separationsparameter das Verhältnis der magnetischen Kraft zum hydrodynamischen Widerstand des Partikels 2 ist.
Das erfindungsgemäße Hochdurchsatz-Sortiersystem kann für Hersteller von Nano- und Mikropartikel verwendet werden. Mit gut charakterisierten magnetischen Partikeln 2 kann dieses System auch dazu verwendet werden Zellen oder Organellen nach Größe zu sortieren.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Sortierung von Partikeln nach deren Magnetisierbarkeit bei dem eine Flüssigkeit, die die zu trennenden Partikel enthält, in einem Kanal durch ein von außen angelegtes homogenes Magnetfeld geleitet wird, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kanal (1) eingesetzt wird, der mindestens in einem Teilbereich seines Querschnitts magnetische oder magnetisierbare Bereiche (3) aufweist, die ein Anhaften von im von außen angelegten homogenen Magnetfeld magnetisierten Partikeln (2) ermöglicht und dass sich das von außen angelegte Magnetfeld zeitlich ändert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in dem Kanal (1) eine laminare Strömung aufrecht erhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Partikel (2) eines Durchmessers von 100 nm bis 5μm getrennt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische oder magnetisierbare Bereiche (3) eingesetzt werden, die größere Abmessungen aufweisen, als die zu trennenden Partikel (2).
5. Verfahren Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische oder magnetisierbare Bereiche (3), die sich in einem Teilbereich des Kanals (1) befinden, eingesetzt werden, die Abmessungen von 100 nm bis 10 μm aufweisen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als magnetische oder magnetisierbare Bereiche (3), Bereiche aus Eisen oder Fe2O3 eingesetzt werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit den Kanal (1) mit einer Geschwindigkeit zwischen 50 μm/min und 1 m/min durchströmt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Magnetfelder einer Stärke zwischen 10"9 und 10"1 Tesla eingesetzt werden.
9. Vorrichtung zur Sortierung von magnetisierbaren Partikeln, umfassend einen Kanal sowie Mittel zur Erzeugung eines homogenen Magnetfeldes im Kanal, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanal (1) mindestens in einem Teilbereich seines Querschnitts magnetische oder magnetisierbare Bereiche (3) umfasst und dass die Mittel zur Erzeugung eines homogenen Magnetfeldes (4) befähigt sind, ein sich zeitlich änderndes Magnetfeld zu erzeugen.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sich die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) in einem Teilabschnitt der Kanallänge befinden.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sich die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) in dem Bereich des Kanals (1) befinden, in dem das durch die Mittel zur Erzeugung eines homogenen Magnetfeldes ein homogenes Magnetfeld erzeugt.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanal (1) aus nicht magnetisierbarem Material besteht.
13. Vorrichtung nach eine der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sich die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) auf der Oberfläche der Innenseite und/oder der Außenseite des Kanals (1) und/oder in dem Material des Kanals (1) befinden.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) Strukturen ausbilden, deren Projektion auf die Oberfläche des Kanals (1) ein Muster abbildet, welches keine durchgehende Fläche darstellt.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Projektion der magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) auf die Oberfläche des Kanals (1) Punkte, Linien, gekrümmte Strukturen und/oder Gitterstrukturen sind.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) Abmessungen von 100 nm - 10 μm besitzen.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprühe 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) aus Eisen und/oder Fe3O4 bestehen oder dieses Material umfassen.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanal (1) einen Durchmesser von 1 μm bis lmm aufweist.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt des Kanals (1) rechteckig ist.
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass sich die magnetischen oder magnetisierbaren Bereiche (3) wenigstens auf einer Seite des Kanals (1) befinden, welche senkrecht zu den Feldlinien des homogenen Magnetfeldes verlaufen.
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