WO2010021561A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ Download PDF

Info

Publication number
WO2010021561A1
WO2010021561A1 PCT/RU2008/000557 RU2008000557W WO2010021561A1 WO 2010021561 A1 WO2010021561 A1 WO 2010021561A1 RU 2008000557 W RU2008000557 W RU 2008000557W WO 2010021561 A1 WO2010021561 A1 WO 2010021561A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
aminobenzylphosphonates
producing
aminobenzylphosphonic
trialkylphosphite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2008/000557
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Алексеевич АЛЬФОНСОВ
Кирилл Евгеньевич МЕТЛУШКА
Борис Анатольевич КАШЕМИРОВ
Виктор Федорович ЖЕЛТУХИН
Чарльз E. MKKEHHA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut Organicheskoi I Fizicheskoi Chimii Im Ae Arbuzova Kazanckogo Nauchnogo Centra Rossiskoi Akademii Nauk
University of Southern California USC
Original Assignee
Institut Organicheskoi I Fizicheskoi Chimii Im Ae Arbuzova Kazanckogo Nauchnogo Centra Rossiskoi Akademii Nauk
University of Southern California USC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut Organicheskoi I Fizicheskoi Chimii Im Ae Arbuzova Kazanckogo Nauchnogo Centra Rossiskoi Akademii Nauk, University of Southern California USC filed Critical Institut Organicheskoi I Fizicheskoi Chimii Im Ae Arbuzova Kazanckogo Nauchnogo Centra Rossiskoi Akademii Nauk
Priority to PCT/RU2008/000557 priority Critical patent/WO2010021561A1/ru
Publication of WO2010021561A1 publication Critical patent/WO2010021561A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Definitions

  • the invention relates to stereoselective organic synthesis, and in particular, to a method for producing ⁇ -aminobenzylphosphonic acids and their ether precursors (together ⁇ -aminobenzylphosphonates), which are biologically active substances and can be used in the manufacture of medicines.
  • a known method for producing ⁇ -aminobenzylphosphonates by a three-component reaction of imine, trimethylphosphite and boron trifluoride etherate [G. A. Kachkovsky, N.V. Andrushko, SJ. Sheiko, O.I. Well, Double stereochemical control of the reaction of di- and trialkylphosphites with aldimines, Journal of General Chemistry 75 (2005) 1818].
  • the disadvantage of this approach is the need to use two chiral inductors at once, which complicates and increases the cost of producing ⁇ -aminobenzylphosphonates.
  • the first example is the reaction of triethyl phosphite with Schiff bases in phenol under harsh conditions [A.N. Pudovik, M. A. Pudovik, Reaction of complete phosphites with Schiff bases in the presence of phenol, Journal of General Chemistry 39 (1969) 1645].
  • the yields of aminophosphonates in this reaction are negligible (less than 30%).
  • Two more specific cases were later described — the interaction of trialkylphosphites with amino acids [M.M. Sidku, FM Salimap, R.
  • the objective of this invention is to provide a method for producing enantiomerically pure ⁇ -aminobenzylphosphonates - ⁇ -aminobenzylphosphonic acids and their new precursors (esters), which leads to a significant simplification of the process of obtaining products with high enantiomeric purity and good yields.
  • AIk a saturated hydrocarbon radical of a linear, branched or cyclic structure, in the presence of acid in an organic solvent or an excess of trialkylphosphite at a temperature of -20 - + 50 ° C for 0.1-24 hours, proceeding with the formation of an ester of formula (3)
  • R Ph and substituted Ph
  • AIk saturated hydrocarbon radical of a linear, branched or cyclic structure, followed by the isolation of the predominant diastereomer (3) and its conversion to the enantiopure ⁇ -aminobenzylphosphonic acid of the formula (4)
  • the molar ratio of l- ( ⁇ -benzylideneaminaminobenzyl) -2-naphthol: phosphite: acid is 1: (1-15) :( 1-3), respectively.
  • Enanti-pure l- ( ⁇ -aminobenzyl) -2-naphthol is used as a chiral inducer of stereoselectivity.
  • trialkylphosphites for example, trimethyl and triethyl phosphite are used.
  • Organic and mineral acids are used as the acid, for example, acetic, formic, p-toluenesulfonic, trichloroacetic, trifluoroacetic acids and hydrogen chloride in 1,4-dioxane.
  • organic solvent for example, toluene, benzene, dichloromethane and tetrahydrofuran are used.
  • the volatile components are then removed under reduced pressure and at a temperature not exceeding 50 0 C.
  • the resulting viscous mass is analyzed by 1 H NMR spectroscopy to determine the magnitude of d.i. and the degree of conversion of the original imine according to the ratio of the integrated intensities of the corresponding signals.
  • it is purified from an impurity of dimethylphosphite, which is formed during the reaction in an insignificant amount, by passing through a layer of silica gel.
  • a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 2: 1 is used as an eluent.
  • the result is a mixture of diastereomers of dimethyl ⁇ l- [2'-hydroxynaphth-G-yl] (phenyl) methylamino ⁇ (phenyl) methylphosphonate, which characterize
  • Example 3 The process is carried out according to example I 5 but dry benzene is used as a solvent.
  • Przmer 6 The process is carried out as in example 1, but at a temperature of -20 0 C.
  • the process is carried out as in example 1, but at a temperature of +50 0 C.
  • Example 15 Based on the obtained data on the degree of conversion and stereoselectivity, the conditions for the implementation of the method described in Example 1 were recognized as optimal. The following are examples for the established optimal conditions. Example 15
  • the obtained phosphonate is used in reactions with concentrated hydrochloric acid
  • diethyl- (i?) - ⁇ (lR) - [(2'-hydroxynaphth-G-yl)] (phenyl) methylamino ⁇ (phenyl) methylphosphonate (0.63 mmol) in 3 ml 1,4-dioxane was added 2.4 g 12H HCl.
  • the mixture was kept under heating to 70 0 C for 14 hours.
  • the solvent was then removed in vacuo and the residue was washed under heating with ethyl acetate (2x5 ml). After washing, the product was dissolved in distilled water and the resulting solution is kept under reflux over activated carbon.
  • Example 19 The reaction is carried out with l - ⁇ [(i?) - ⁇ -iV-benzylideneamino] -p-bromobenzyl ⁇ - 2-naphthol 1.25 g (3 mmol) under the conditions of Example 16. Yield diethyl- (i?) - ⁇ (li? ) - [(2'-hydroxynaphth-G-yl)] (phenyl) methylamino ⁇ - (p-bromphenyl) methylphosphonate: 59%.
  • Example 20 The reaction is carried out with l - ⁇ [(i?) - ⁇ -JV-benzylideneamino] -p ⁇ methylbenzyl ⁇ -
  • the proposed method allows to obtain enantiopure ⁇ -aminobenzylphosphonates (3), using a new for this purpose chiral inducer l- ( ⁇ -aminobenzyl) -2-naphthol.
  • the cheapness and ease of synthesis of this inducer increases the availability of the target products in an enantiopure form.
  • the proposed method expands the arsenal of techniques of modern asymmetric organic synthesis.
  • One of the significant advantages of sposb is the possibility of producing ⁇ -aminobenzylphosphonic acids (4) from phosphonates (3) in one stage.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стереоселективному органическому синтезу, а именно, к способу получения α-аминобензилфосфоновых кислот и их прекурсоров-эфиров (вместе α-аминобензилфосфонаты), которые являются биологически активными веществами и могут найти применение при производстве лекарственных средств. Способ получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов общей формулы (I) где Z = H, (II); R = Ph, замещенный Ph; R1 = насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного, циклического строения или водород, заключается во взаимодействии энантиомерно чистого l-(α-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2-нaфтoлa с триалкилфосфитом и кислотой в мольном соотношении 1 :(1-15):(1-3), соответственно, в органическом растворителе или избытке триалкилфосфита при температуре -20 - +50°C в течение 0.1-24 часов с последующим выделением преобладающего диастереомера и переводом его в энантиочистую α-аминобензилфосфоновую кислоту действием концентрированной соляной кислоты при нагревании и выделением конечных продуктов известными приемами. В качестве кислоты используют, например, уксусную, муравьиную, п-толуолсульфо-, трихлоруксусную, трифторуксусную кислоты и хлористый водород в 1,4- диоксане. В качестве растворителя используют, например, толуол, бензол, дихлорметан и тетрагидрофуран.

Description

Способ получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов
Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к стереоселективному органическому синтезу, а именно, к способу получения α-аминобензилфосфоновых кислот и их прекурсоров-эфиров (вместе α-аминобензилфосфонаты), которые являются биологически активными веществами и могут найти применение при производстве лекарственных средств.
Уровень техники
Физиологическая активность таких соединений связана с тем, что они представляют собой структурные аналоги природных оптически активных α-аминокарбоновых кислот, входящих в состав различных белковых образований. Биологическое действие α-аминофосфонатов основывается на их известной способности ингибировать активность различных ферментов, тем самым оказывая влияние на клеточный метаболизм. В настоящее время эти соединения служат основой для разработки современных лекарственных препаратов антибактериального, нейротропного, антиВИЧ и др. действия. [V.Р. Кukhаr, Н.R. Наdsоп, Аmiпорhоsрhопiс апd аmiпорhоsрhiпiс асids: Сhеmistrу апd biоlоgiсаl асtivitу, Jоhп Wilеу & Sопs Ltd, Сhiсhеstеr, U.К. (2000)]. Получение таких соединений в энантиочистом виде является важной задачей в связи с возросшими требованиями к созданию современных лекарственных средств [ FDA' s роliсу stаtеmепt fоr thе dеvеlорmепt оf пеw stеrеоisоmеriс drugs. Сhirаlitу 4 (1992) 338; Sheldon RA. Сhirоtесhпоlоgу: iпdustriаl sупthеsis оf орtiсаllу асtivе соmроuпds. Nеw Yоrk: Маrсеl Dеkkеr, (1993) 143; S. С. Stiпsоп, Сhirаl Pharmaceuticals,Chemical & Engineering Nеws 79 (2001) 79]. В соответствии с этими требованиями все лекарственные средства, содержащие хиральные химические вещества, должны использоваться в энантиочистом виде.
Известны способы получения энантиочистых α- аминобензилфосфонатов, основанные на диастереоселективном синтезе с использованием двух родственных реакций: реакции Пудовика (присоединение диалкилфосфитов к иминам) или реакции Кабачника- Филдса (взаимодействие в трехкомпонентной системе - амин, диалкилфосфит, альдегид или кетон). Важным элементом при этом является использование хирального индуктора, обеспечивающего диастереоселективность протекания реакции. Хиральный индуктор, может находиться как в аминной (или иминной) компоненте реакции, так и у атома фосфора.
В качестве аминных хиральных индукторов в реакции Кабачника- Филдса • применялись: производные ментола, эфедрина, камфорасульфоновой кислоты [S. -К. Сhшig, D.-Н. Капg, Аssуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпорhоsрhопаtеs viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf рhоsрhitе tо сhirаl imiпе dеrivаtivеs, Теtrаhеdπж Аsуmmеtrу 7 (1996) 21]; аланин [E. Д. Матвеева, Т.А. Подругина, М.В. Присяжной, И.Н. Русецкая, Н.С. Зефиров, Трехкомпонентный каталитический метод синтеза α-аминофосфонатов с использованием α-аминокислот в качестве аминной компоненты, Известия Академии наук. Серия химическая (2007) 768] и гипофосфит α- метилбезиламина [R. Наmiltоп, В. Wаlkеr, BJ. Wаlkеr, А highlу сопvепiепt rоutе tо орtiсаllу рurе α-аmiпорhоsрhопiс асids, Теtrаhеdrоп Lеttеrs, 36 (1995) 4451]. При использовании производных ментола, эфедрина, а также аланина стереоселективность реакций была небольшой (диастереомерный избыток (д.и.) = 14, 34 и 30%, соответственно), в случае же с солью гипофосфористой кислоты α-метилбензиламина при хорошей стереоселективности (д.и. = 75-85%) α-аминобензилфосфонаты получали с невысоким выходом (33-35%). Лучший результат по стереоселективности протекания реакций (д.и. = 96-99%) был достигнут при использовании производных камфорасульфоновой кислоты, но такого типа индукторы получаются в ходе длительного многостадийного синтеза, что делает их малодоступными и не перспективными для промышленного использования.
Известно, что в качестве хирального индуктора со стороны фосфорной компоненты использовались ментол и борнеол в виде диментил- и диборнилфосфитов [О.I. Коlоdiаzhпуi, E. V. Grishkuп, S. Shеikо, О. Dеmсhuk, H. Тhоеппеssеп, Р.G. Jопеs, R. Sсhmutzlеr, Сhirаl sуmmеtriс рhоsрhоriс асid еstеrs аs sоurсеs оf орtiсаllу асtivе оrgапорhоsрhогаs соmрошids, Теtrаhеdrоп Аsуmmеtrу 9 (1998) 1645], при этом α-аминобензилфосфонаты были получены с невысокой стереоселективностью (д.и. = 33 и 50%, соответственно). Этими же авторами было предложено одновременное использование диментилфосфита и α-метилбензиламина (двойная асимметрическая индукция), при этом достигалась высокая стереоселективность (д.и. = 84%) вместе с высокими химическими выходами получаемых продуктов (85%). Однако данный способ требует использования двух хиральных индукторов в одном синтезе, что осложняет и удорожает его применение.
Известно, что асимметрическая реакция Пудовика проводилась с использованием 1) ахиральных, 2) хиральных диалкил фосфитов, 3) диметилтиофосфита и 4) литиевых и натриевых солей диалкилфосфористых кислот. В первом случае в качестве индуктора применялись производные α-метилбензиламина [W.F. Gilmоrе, H. А. МсВridе, Sупthеsis оf ап орtiсаllу асtivе α-аmiпорhоsрhопiс асid, Jоurпаl оf thе Аmеriсап Сhеmiсаl Sосiеtу 94 (1972) 4361; T. Glоwiаk, W. Sаwkа- Dоbrоwоlskа, J. Коwаlik, P. Маstаlеrz, M. Sоrоkа, J. Zоп, Аbsоlutе configuration оf орtiсаllу асtivе aminophosphonic асids, Теtrаhеdrоп Lеttеrs (1977) 3965; С. Yuап, S. Сui, studiеs on оrgапорhоsрhошs соmроιmds XLVII struсturаl еffесt on thе iпduсеd аsуmmеtriс аdditiоп оf diаlкуl рhоsрhitе tо сhirаl аldimiпе dеrivаtivеs, Рhоsрhоrus, Sulfur, Siliсоп, апd Rеlаtеd Еlеmепts 55 (1991) 159]. Продукты реакции при таком подходе получают с невысокой стереоселективностью (д.и. = 33-45%). Повысить стереоселективность до средних величин (д.и. = 61 и 70%) позволяет добавление BF3^OEt2 и AlCl3, соответственно в эквимольном соотношении с исходным имином. Однако использование эквимольных количеств кислот Льюиса затрудняет выделение целевых продуктов из реакционной смеси. Во втором случае в качестве индуктора использовались диментил- или диборнилфосфиты совместно с α-метилбензиламином [Г.А. Качковский, Н.В. Андрушко, СЮ. Шейко, О.И. Колодяжный, Двойной стереохимический контроль реакции ди- и триалкилфосфитов с альдиминами, Журнал общей химии 75 (2005) 1818]. Данный способ позволяет получать α-аминобензилфосфонаты с хорошей стереоселективностью (д.и. = 50-92%), но требует использования сразу двух хиральных индукторов, что усложняет и удорожает процесс. В третьем случае в качестве индуктора применялись производные аланина, серина, треонина, α-метилбензиламина и фенилглицинола [P. Топgсhаrоепsirikul, А.I. Suаrеz, T. Vоеlkеr, Сh.М. Тhоmрsоп, Stеrеоsеlесtivе аdditiоп оf dimеthуl thiорhоsрhitе tо imiпеs, Jоurпаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 69 (2004) 2322], при этом продукты были получены с невысокими д.и. от 6 до 66%. Осложняет данный способ и необходимость предварительного окисления продуктов реакций с целью дальнейшего выделения α- аминобензилфосфоновых кислот. В четвертом случае в качестве индуктора использовались производные фенилглицина и фенилглицинола [К.М. Yаgеr, CM. Тауlоr, А.В. Smith, Аsуmmеtriс sупthеsis оf α- aminophosphonates viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf lithium diеthуl рhоsрhitе tо сhеlаtiпg imiпеs, Jоurпаl оf thе Аmеriсап Сhеmiсаl Sосiеtу 116 (1994) 9377], камфорасульфонофой кислоты [LM. Lеfеbvrе, S. А. Еvапs, Аsуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпо рhоsрhопiс асids еmрlоуiпg vеrsаtilе sulfiпimiпеs апd sulfопimiпеs, Рhоsрhоrus, SuIfUr, Siliсоп, апd Rеlаtеd Еlеmепts 144-146 (1999) 397] и сульфинамина [LM. Lеfеbvrе, S. А. Еvапs, Studiеs tоwаrd thе аsуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпо рhоsрhопiс асids viа thе аdditiоп оf рhоsрhitеs tо епапtiорurе sulfiпimiпеs, Jоurпаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 62 (1997) 7532]. При применении производных камфорасульфонофой кислоты α-аминобензилфосфонаты были получены с невысокой стереоселективностью (д.и. = 9-40%). Лучшие результаты по стереоселективности реакций были отмечены при использование производных фенилглицинола (д.и. = 76%) и сульфинамина (д.и. = 84-97 %), но такие индукторы синтезируются в несколько стадий, что снижает их доступность. Кроме того, необходимость использования литиевых и натриевых солей диалкилфосфористых кислот в этих реакциях технологически усложняет процесс получения желаемых продуктов. При применении трет-бутилового эфира фенилглицина удается получить α- аминобензилфосфонаты с очень высокой стереоселективностью (д.и. = 96%). Однако, при выделении свободных α-аминобензилфосфоновых кислот из полученных продуктов происходит их рацемизация, что является существенным недостатком данного метода.
Известен метод получения α-аминобензилфосфонатов трехкомпонентной реакцией имина, триментилфосфита и эфирата трехфтористого бора [Г. А. Качковский, Н.В. Андрушко, СЮ. Шейко, О.И. Колодяжный, Двойной стереохимический контроль реакции ди- и триалкилфосфитов с альдиминами, Журнал общей химии 75 (2005) 1818]. Данный способ позволяет получать α-аминобензилфосфонаты с хорошей стереоселективностью (д.и. = 70%). Недостатком такого подхода является необходимость использования сразу двух хиральных индукторов, что усложняет и удорожает процесс получения α-аминобензилфосфонатов.
Приведенные литературные данные свидетельствуют о достаточно ограниченном круге индукторов как со стороны аминов или иминов, так и со стороны фосфорных производных. Общим недостатком всех описанных процессов получения является либо низкая стереоселективность реакций, либо сложность получения, выделения, а также высокая стоимость используемых исходных соединений.
Известны три примера реакций триалкилфосфитов с соединениями, содержащими C=N двойную связь, в присутствии кислот. Первым примером является реакция триэтилфосфита с шиффовыми основаниями в среде фенола в жестких условиях [А.Н. Пудовик, M. А. Пудовик, Реакция полных фосфитов с шиффовыми основаниями в присутствии фенола, Журнал общей химии 39 (1969) 1645]. Выходы аминофосфонатов в этой реакции незначительны (менее 30%). Позднее описаны еще два специфических случая - взаимодействие триалкилфосфитов с иминокислотами [М.М. Sidkу, F. M. Sоlimап, R. Shаbапа, Тhе rеасtiоп оf аlkуl рhоsрhitеs with (N-ρhenylbenzimidoyl)formic асid, Теtrаhеdrоп 27 (1971) 3431] и α,β-нeнacыщeнными альдиминами в присутствии муравьиной кислоты [Е.V. Меепеп, К. Моопеп, А. Vеrwее, CV. Stеvепs, Тапdеm аdditiоп qf triаlkуl рhоsрhitеs tо α,β-unsaturated imiпеs: а соmраrisоп with silуlаtеd рhоsрhitеs, Jоurпаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 71 (2006) 7903. Оба случая имеют частный характер, и приводят к специфическим продуктам. В первом случае взаимодействие протекает внутримолекулярно и сопровождается декарбоксилированием. Структура конечных продуктов ограничена набором исходных иминокислот. Во втором случае в реакции использовали α,β-нeнacыщeнныe имины, в результате чего получены продукты тандемного прсоединения с двумя фосфонатными группами.
Взаимодействие в трехкомпонентной системе имин, триалкилфосфит и кислота не было использовано в целях стереоселективного синтеза α- аминофосфонатов.
Краткое изложение сущности изобретения
Задачей данного изобретения является создание способа получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов - α- аминобензилфосфоновых кислот и их новых прекурсоров (эфиров), который приводит к существенному упрощению процесса получения продуктов с высокой энантиомерной чистотой и хорошими выходами.
Поставленная задача достигается заявляемым способом получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов, включающим диастереоселективное присоединение к производному l-(α- бeнзилидeнaминoбeнзил)-2-нaфтoлa формулы (1)
Figure imgf000009_0001
1 где R = Ph и замещенный Ph, триалкилфосфита формулы (2) P(OAIk)3
2 где AIk = насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного или циклического строения, в присутствии кислоты в органическом растворителе или избытке триалкилфосфита при температуре -20 - +50° С в течение 0.1-24 часов, протекающим с образованием эфира формулы (3)
7 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000010_0001
3 где R = Ph и замещенный Ph; AIk = насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного или циклического строения, с последующим выделением преобладающего диастереомера (3) и переводом его в энантиочистую α-аминобензилфосфоновую кислоту формулы (4)
Figure imgf000010_0002
где R = Ph или замещенный Ph, действием концентрированной соляной кислоты в органическом растворителе при нагревании с последующей очисткой известными приемами. Процесс описывается следующей общей схемой
Figure imgf000010_0003
Мольное соотношение l-(α-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2-нaфтoл : фосфит : кислота равно 1 :(1-15):(1-3), соответственно. В качестве хиралъного индуктора стереоселективности используют энантиочистый l-(α-aминoбeнзил)-2-нaфтoл
(основание Бетти) [M. Веtti, Gаzzеttа Сhimiса Itаliапа 36 II (1906) 392; Y. Dопg, R.
Li, J. Lu, X. Xu5 X. Wапg, Y. Hu, An еffiсiепt kiпеtiс rеsоlutiоп оf rасеmiс Веtti bаsе bаsеd on ап епапtiоsеlесtivе N,O-deketalization, Jоumаl оf Оrgапiс Сhеmеstrу 70 (2005) 8617; V.A. Аlfопsоv, K,E. Меtlushkа, Сh.Е. МсКеппа, В.А. Каshеmirоv,
8 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) О.N. Каtаеvа, V.F. Zhеltukhiп, D.N. Sаdkоvа, A.B. Dоbrупiп, А пеw аррrоасh tо thе enantioseparation оf Веtti bаsеs, Sупlеtt (2007) 488]. Полученные из него имины описаны самим Бетти [M. Веtti, Gаzzеttа Сhimiса Itаliапа 371 (1907) 63].
В качестве триалкилфосфитов используют, например, триметил- и триэтилфосфит.
В качестве кислоты используют органические и минеральные кислоты, например, уксусную, муравьиную, п-толуолсульфо-, трихлоруксусную, трифторуксусную кислоты и хлористый водород в 1,4-диoкcaнe.
В качестве органического растворителя используют, например, толуол, бензол, дихлорметан и тетрагидрофуран.
Таким образом предлагается способ получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов (эфиров и кислот) общей формулы
Figure imgf000011_0001
где Z
Figure imgf000011_0002
насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного, циклического строения или водород.
Варианты осуществления изобретения
Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами. Отметим, что приведенные примеры приведены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его сути и объема.
Оптимизация условий получения диастереомерно чистых фосфонатов 3 приведена в таблице 1.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример 1.
Смесь 0.101 г рацемического l-(α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2- нафтола (0.3 ммоль), 0.038 г трифторуксусной кислоты (0.33 ммоль) и 0.112 г триметилфосфита (0.9 ммоль) в сухом толуоле выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.
Затем удаляют легколетучие компоненты при пониженном давлении и температуре не выше 500C. Полученную вязкую массу анализируют методом ЯМР 1H спектроскопии с целью определения величины д.и. и степени конверсии исходного имина по соотношению интегральных интенсивностей соответствующих сигналов. Затем очищают от примеси диметилфосфита, образующегося во время реакции в незначительном количестве, пропусканием через слой силикагеля. В качестве элюента используют смесь бензола и этилацетата в соотношении 2:1. В результате получают смесь диастереомеров димeтил{l-[2'-гидpoкcинaфт-Г- ил](фeнил)мeтилaминo}(фeнил)мeтилфocфoнaтa, которые характеризуют
1 *-? 1 методами ИК, ЯМР Н и P спектроскопии и элементным анализом. Выход 74%, д.и. = 77% (таблица 1). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.п.): (преобладающий диастереомер, ДО 3.45, 3.90 (2д, J= 10.8 Гц, CH3OP), 4.16 (д, Jш = 22.0 Гц, H-C-P), 5.56 (с, Снафх-С-Н); (минорный диастереомер, Дп) 3.46, 3.81 (2д, J = 10.8 Гц, CH3OP), 4.12(д, Jрн = 19.6 Гц, H-C-P), 6.15 (s, Cнaфг-C-H); (Д + Дп) 7.02 - 7.68 (м, Наром). ЯМР 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 24.71 (Д); 26.03 (Дп). ИК (в таблетках KBr, у/см4): 1031, 1055 (C-O-P), 1248 (P=O), 3230 (NH). Найдено (%): С, 69.76; H, 5.77; N, 3.15; P, 7.10. Вычислено для C26H26NO4P (%): С, 69.79; H, 5.86; N, 3.13; P, 6.92. Пример 2.
Процесс проводят по примеру 1, но смесь выдерживают в течение 0,1 часа.
Пример 3. Процесс проводят по примеру I5 но в качестве растворителя используют сухой бензол.
Пример 4.
Процесс проводят по примеру 1, но в качестве растворителя используют сухой дихлорметан.
Пример 5.
Процесс проводят по примеру 1, но в качестве растворителя используют сухой тетрагидрофуран.
Прцмер 6. Процесс проводят по примеру 1, но при температуре -20 0C.
Пример 7.
Процесс проводят по примеру 1, но при температуре +500C.
Пример 8.
Смесь 0.101 г рацемического l-(α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2- нафтола (0.3 ммоль), 0.103 г трифторуксусной кислоты (0.9 ммоль) и 0.558 г (4.5 ммоль) триметилфосфита без растворителя выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.
Пример 9.
Смесь 0.101 г рацемического l-(α-N-бeнзшшдeнaминoбeнзил)-2- нафтола (0.3 ммоль), 0.034 г трифторуксусной кислоты (0.3 ммоль) и 0.037 г триметилфосфита (0.3 ммоль) в сухом толуоле выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.
Пример 10.
Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют трихлоруксусную кислоту 0.054 г (0.33 ммоль).
Пример 11.
Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют п-толуолсульфокислоту 0.057 г (0.33 ммоль).
Пример 12.
И Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют 0.087 г 4M раствора хлористого водорода (0.33 ммоль) в 1,4-диoкcaнe.
Пример 13.
Процесс проводят по примеру 1, но в качестве кислоты используют муравьиную кислоту 0.015 г (0.33 ммоль) и в течение 24 часов.
Пример 14.
Процесс проводят по примеру 13, но в качестве кислоты используют уксусную кислоту 0.02 г (0.33 ммоль).
Таблица 1.
Влияние природы кислоты, растворителя и температурного режима на стереоселективность реакции.
Figure imgf000014_0001
a величина диастереомерного избытка одинакова как до, так и после очистки с использованием колоночной хроматографии.
На основе полученных данных по степени конверсии и стереоселективности оптимальными были признаны условия осуществления способа, описанные в примере 1. Далее приведены примеры для установленных оптимальных условий. Пример 15.
Смесь 1.01 г рацемического l-(α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил)-2- нафтола (3 ммоль), 0.38 г трифторуксусной кислоты (3.3 ммоль) и 1.49 г триэтилфосфита (9 ммоль) в сухом толуоле выдерживают в течение 1 часа при комнатной температуре и интенсивном перемешивании.
Реакционную смесь анализируют методом ЯМР 31P спектроскопии для определения диастереомерного избытка (таблица 2). Затем растворитель частично удаляют. При стоянии из раствора выпадают кристаллы диастереомерно чистого диэтил[l-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo](фeнил)мeтилфocфoнaтa, которые отфильтровывают, сушат при пониженном давлении и характеризуют методами ИК, масс, ЯМР 1H и 31P спектроскопии и элементным анализом. Выход: 77%. ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.п.): 1.04, 1.45 (2т, 6H, J = 6.9 Гц,
CH3CH2OP), 3.59 - 3.69 (м, IH, CH3CH2OP), 3.85 - 3.95 (м, IH, CH3CH2OP),
4.11 (д, IH, JpH = 22.5 Гц, H-C-P), 4.20 - 4.32 (м, 2H, CH3CH2OP)5 5.56 (с,
IH, Cнaфт-C-H), 7.21 - 7.78 (м, 16H, Harom). ЯMP 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 22.41.
ИК (в таблетке KBr, у/см"1): 1019, 1047 (C-O-P)5 1237 (P=O), 3226 (NH). Найдено (%): С, 70.94; H, 6.27; N, 2.89; P, 6.27. Вычислено для C28H30NO4P
(%): С, 70.72; H5 6.36; N, 2.95; P, 6.51. Масс-спектр, m/z: 475.2 (M+).
Получение энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов. Пример 16.
Реакцию проводят с l-[(i?)-α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил]-2-нaфтoлoм в условиях примера 15. Выпавший диэтил-(i?)-{(li?)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo}-(фeнил)мeтилфocфoнaт (таблица 2), абсолютная конфигурация которого была установлена методом PCA, характеризуют методами ИК, масс, ЯМР 1H и 31P спектроскопии и элементным анализом. Выход: 52%. ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.п.): 1.04, 1.45 (2т, 6H, J = 6.9 Гц, CH3CH2OP), 3.60 - 3.69 (м, IH, CH3CH2OP), 3.86 - 3.95 (м, IH, CH3CH2OP), 4.11 (д, IH, Jрн = 22.5 Гц, H-C-P), 4.20 - 4.32 (м, 2H, CH3CH2OP), 5.56 (с, IH, Cнaфт-C-H), 7.21 - 7.78 (м, 16H, Hapoм). ЯMP 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 22.42. ИК (в таблетке KBr, v/см"1): 1019, 1047 (C-O-P), 1238 (P=O), 3224 (NH). Найдено (%): С, 70.76; H, 6.30; N, 2.87; P, 6.41. Вычислено для C28H30NO4P (%): С, 70.72; H, 6.36; N, 2.95; P, 6.51. Масс-спектр, m/z: 475.2 (M+). Полученный фосфонат используют в реакции с концентрированной соляной кислотой. К раствору 0.3 г диэтил-(i?)-{(lR)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo} (фeнил)мeтилфocфoнaтa (0.63 ммоль) в 3 мл 1,4- диоксана добавляют 2.4 г 12H HCl. Смесь выдерживают при нагревании до 700C в течение 14 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток промывают этилацетатом при нагревании (2x5 мл). После промывания продукт растворяют в дистиллированной воде и полученный раствор выдерживают при рефлюксе над активированным углем. Уголь отфильтровывают, водный раствор частично упаривают. При стоянии из раствора выпадают кристаллы энантиочистой (R)-a- аминобензилфосфоновой кислоты, которые отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Выход: 88%. Tпл 270-2710C. [«g +17 (с 0.42, IM NaOH). Литературные данные [А.В. Smith, К.М. Yаgеr, CM. Тауlоr, Бпапtiоsеlесtivе sупthеsis оf divеrsе α-аmiпо рhоsрhопаtе diеstеrs, Jоurпаl оf the American Chemical Society 117 (1995) 10879]: [αg +17 (с 0.42, IM NaOH).
Пример 17.
Реакцию проводят с l-[(6)-α-N-бeнзилидeнaминoбeнзил]-2-нaфтoлoм в условиях примера 16. Выход диэтил-(»S)-{(liS)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo}-(фeнил)мeтилфocфoнaтa: 50%. Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (S)-a- аминобензилфосфоновую кислоту с выходом 89%. Tпл 270-2710C. [а]2^ -17 (с 0.42, IM NaOH). Пример 18.
Реакцию проводят с l-{[(R)-α-N-бeнзилидeнaминo]-п- мeтoкcибeнзил}-2-нaфтoлoм 1.10 г (3 ммоль) в условиях примера 16. Выход диэтил-(i?)-{(li?)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г-ил)](фeнил)мeтилaминo}-(п- мeтoкcифeнил)мeтилфocфoнaтa: 53%. ЯМР 1H (СDСlз, δ, м.д.п.): 1.06, 1.43 (2т, 6H, J= 6.9 Гц, CH3CH2OP), 3.60 - 3.71 (м, IH, CH3CH2OP), 3.74 (с, ЗН, CH3O)5 3.83 - 3.95 (м, IH, CH3CH2OP), 4.02 (д, IH, Jm = 23.1 Гц, H-C-P), 4.17 - 4.28 (м, 2H, CH3CH2OP), 5.51 (с, IH, Cнaфт-C-H), 6.68 - 7.65 (м, 15H, Hapoм). ЯMP 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 22.51. ИК (в таблетках KBr, у/см^1): 1032 (C-O-P), 1251 (P=O), 3232 (NH). Найдено (%): С, 68.79; H, 6.31; N, 2.75; P, 6.20. Вычислено для C29H32NO5P (%): С, 68.90; H, 6.38; N, 2.77; P, 6.13. Масс-спектр, m/z: 505.2 (M+). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (i?)-α-aминo(п-мeтoкcибeнзил)фocфoнoвyю кислоту с выходом 90%. Tпл 310-312°C. [α]2 D 5 +25.8 (с 0.58, IM NaOH). Литературные данные [S.-К. Сhuпg, D.-Н. Капg, Аssуmmеtriс sупthеsis оf α- аmiпорhоsрhопаtеs viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf рhоsрhitе tо сhirаl imiпе dеrivаtivеs, Теtrаhеdrоп Аsуmmеtrу 7 (1996) 21]: [а]2* -25.8 (с 0.58, IM NaOH).
Пример 19. Реакцию проводят с l-{[(i?)-α-iV-бeнзилидeнaминo]-п-бpoмбeнзил}- 2-нaфтoлoм 1.25 г (3 ммоль) в условиях примера 16. Выход диэтил-(i?)- {(li?)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г-ил)](фeнил)мeтилaминo}-(п- бpoмфeнил)мeтилфocфoнaтa: 59%. ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.п.): 1.08, 1.44 (2т, 6H, J = 6.9 Гц, CH3CH2OP), 3.67 - 3.76 (м, IH, CH3CH2OP), 3.88 - 3.97 (м, IH, CH3CH2OP), 4.05 (д, IH, Jm = 22.5 Гц, H-C-P), 4.19 - 4.28 (м, 2H, CH3CШOP), 5.46 (с, IH, Cнaфт-C-H), 7.14 - 7.78 (м, 15H, Hapoм). ЯМР 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 21.22. ИК (в таблетках KBr, v/см"1): 1012, 1052 (C-O-P), 1238 (P=O), 3229 (NH). Найдено (%): С, 60.72; H, 5.43; Br, 14.50; N, 2.45; P, 5.54. Вычислено для C28H29BrNO4P (%): С, 60.66; H, 5.27; Br, 14.41; N, 2.53; P, 5.59. Масс-спектр, m/z: 553.1 (M+). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (i?)-α-aминo(п-бpoмбeнзил)фocфoнoвyю кислоту с выходом 92%. Tпл 281-2830C. [α£5 +20.5 (с 0.8, IM NaOH). Литературные данные [M. Мikоlаjсzуk, P. Lуzwа, J. Drаbоwiсz, А пеw еfflсiепt рrосеdurе fоr аsуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпорhоsрhопiс асids viа аdditiоп оf lithiаtеd bis(diethylamino)phosphine bоrапе сотрlех tо епапtiорurе sulfтiтiпеs, Теtrаhеdrоп Аsуmmеtrу 13 (2002) 2571]: [αg -20.5 (с 0.8, IM NaOH).
Пример 20. Реакцию проводят с l-{[(i?)-α-JV-бeнзилидeнaминo]-п~мeтилбeнзил}-
2-нaфтoлoм 1.05 г (3 ммоль) в условиях примера 16. Выход диэтил-(i?)- {(lR)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г-ил)](фeнил)мeтилaминo}-(п-мeтилфeнил)мeтил- фосфоната: 50%. ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.п.): 1.07, 1.43 (2т, 6H, J = 6.9 Гц, CH3CH2OP), 2.43 (с, ЗН, CH3), 3.61 - 3.71 (м, IH, CH3CH2OP), 3.85 - 3.94 (м, IH, CH3CH2OP), 4.02 (д, IH, Jш = 23.1 Гц, H-C-P), 4.18 - 4.28 (м, 2H9 CH3CEbOP), 5.50 (с, IH, Снаψг-С-Н), 6.82 - 7.61 (м, 15H, Hapoм). ЯМР 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 22.37. ИК (в таблетках KBr, v/см"1): 1035 (C-O-P), 1252 (P=O), 3226 (NH). Найдено (%): С, 71.08; H, 6.41; N, 2.78; P, 6.47. Вычислено для C29H32NO4P (%): С, 71.15; H, 6.59; N, 2.86; P, 6.33. Масс- спектр, m/z: 489.2 (M+). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (i?)-α-aминo(п-мeтилбeнзил)фocфoнoвyю кислоту с выходом 89%. Tпл 280-2820C. [αg -28.2 (с 1.0, IM NaOH). Литературные данные [S.- К. Сhuпg", D.-Н. Капg, Аssуmmеtriс sупthеsis оf α-аmiпорhоsрhопаtеs viа diаstеrеоsеlесtivе аdditiоп оf рhоsрhitе tо сhirаl imiпе dеrivаtivеs, Теtrаhеdrоп Аsуiшпеtrу 7 (1996) 21]: [αg +28.2 (с 1.0, IM NaOH). Пример 21. Реакцию проводят с триметилфосфитом 1.12 г (9 ммоль) в условиях примера 16. Выход димeтил-(i?)-{(lR)-[(2'-гидpoкcинaфт-Г- ил)](фeнил)мeтилaминo}-(фeнил)мeтилфocфoнaтa: 48%. ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.п.): 3.46, 3.90 (2д, 6H, J= 10.8 Гц, CH3OP), 4.16 (д, IH, JPH = 22.0 Гц, H- C-P), 5.55 (с, IH, Cнaфт-C-H), 7.02 - 7.71 (м, 16H, Hapoм). ЯМР 31P (CDCl3, δP, м.д.п.): 24.72. ИК (в таблетках KBr, v/см'1): 1033, 1055 (C-O-P), 1248 (P=O), 3231 (NH). Найдено (%): С, 69.81; H, 5.82; N, 3.21; P, 7.02. Вычислено для C26H26NO4P (%): С, 69.79; H, 5.86; N, 3.13; P, 6.92. Масс-спектр, m/z: 447.2 (M+). Гидролиз фосфоната проводят в условиях примера 16. Получают (R)- α-аминобензилфосфоновую кислоту с выходом 85%. Tпл 270-2710C. [αg +17 (с 0.42, IM NaOH).
Таблица 2.
Характеристики полученных энантиочистых α-аминобензилфосфоновых кислот (4) и их прекурсоров - α-аминобензилфосфонатов (3).
Figure imgf000020_0001
6 Приведены выходы преобладающих диастереомеров, выделенных кристаллизацией.
18 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Приведенные примеры не ограничивают изобретение. Подразумевается, что они предлагают способ практического осуществления изобретения. Специалисты в данной области могут найти другие способы практической реализации изобретения, которые будут для них очевидными. Однако предполагается, что данные способы входят в объем данного изобретения.
Таким образом предлагаемый способ позволяет получать энантиочистые α-аминобензилфосфонаты (3), с использованием нового для этих целей хирального индуктора l-(α-aминoбeнзил)-2-нaфтoлa. Дешивизна и легкость синтеза этого индуктора увеличивает доступность целевых продуктов в энантиочистом виде. Предложенный способ расширяет арсенал приемов современного асимметрического органического синтеза. Одним из существенных преимуществ спосба является возможность получения α-аминобензилфосфоновых кислот (4) из фосфонатов (3) в одну стадию.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения энантиомерно чистых α-аминобензилфосфонатов общей формулы
Figure imgf000022_0001
насыщенный углеводородный радикал линейного, разветвленного, циклического строения или водород, взаимодействием энантиомерно чистого l-(α-бeнзшшдeнaминoбeнзил)-2~ нафтола с триалкилфосфитом и кислотой в мольном соотношении 1:(1- 15):(1-3), соответственно, в органическом растворителе или избытке триалкилфосфита при температуре -20 - +500C в течение 0.1-24 часов с последующим выделением преобладающего диастереомера и переводом его в энантиочистую α-аминобензилфосфоновую кислоту действием концентрированной соляной кислоты при нагревании и выделением конечных продуктов известными приемами.
2. Способ по п.l, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют, например, уксусную, муравьиную, п-толуолсульфо-, трихлоруксусную, трифторуксусную кислоты и хлористый водород в 1,4-диoкcaнe.
3. Способ по п.l, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют, например, толуол, бензол, дихлорметан и тетрагидрофуран.
20 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2008/000557 2008-08-19 2008-08-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ Ceased WO2010021561A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000557 WO2010021561A1 (ru) 2008-08-19 2008-08-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000557 WO2010021561A1 (ru) 2008-08-19 2008-08-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010021561A1 true WO2010021561A1 (ru) 2010-02-25

Family

ID=41707325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000557 Ceased WO2010021561A1 (ru) 2008-08-19 2008-08-19 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2010021561A1 (ru)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUY D. JOLY ET AL.: "Thiourea-Catalyzed Enantioselective Hydrophosphonylation of Imines: Practical Access to Enantiomerically Enriched a-Amino Phosphonic Acids.", J. AM. CHEM. SOC, vol. 126, 2004, pages 4102 - 4103 *
KACHKOVSKYY G.A. ET AL.: "Dvoinoi strereokhimicheskii kontrol reaktsii di-i trialkil-fosfitov s aldiminami.", ZHURNAL OBSCHEI KHIMI, vol. 75, no. ISSUE, 2005, pages 1818 - 1826 *
KOLODYAZHNEY O.I. ET AL.: "Dvoinaya asimmetricheskaya induktsiya v reaktsii prisoedineniya khiralnykh fosfitov k C=N soedineniyam.", ZHURNAL OBSCHEI KHIMI, vol. 71, no. ISSUE, 2001, pages 1039 - 1040 *
SIDKY M. M. ET AL.: "The reaction of alkyl phosphites with (N-Phenylbenzimidoyl)formic acid", TETRAHEDRON, vol. 27, 1971, pages 3431 - 3436 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Degenhardt et al. Synthesis of ethenylidenebis (phosphonic acid) and its tetraalkyl esters
Afarinkia et al. Synthesis of organophosphorus compounds via silyl esters of phosphorous acids
Drescher et al. Enzymes in organic chemistry, part 2: Lipase-catalysed hydrolysis of 1-acyloxy-2-arylethylphosphonates and synthesis of phosphonic acid analogues of L-phenylalanine and L-tyrosine
US4083898A (en) Process for preparing O-aryl, N-phosphonomethylglycinonitriles
Denmark et al. Alkylations of chiral, phosphoryl-and thiophosphoryl-stabilized carbanions
Kolodiazhnyi et al. C3‐symmetric trialkyl phosphites as starting compounds of asymmetric synthesis
KR890001825B1 (ko) [(3-아미노-3-카르복시)-프로필-1]포스핀산 유도체의 제조법
US5347029A (en) Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents
EP0262227B1 (en) Process for the preparation of myoinositol derivatives
CA2018470A1 (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
Gallagher et al. MONO-AND DIALKYLATION OF ISOPROPYL PHOSPHINATE-A SIMPLE PREPARATION OF ALKYLPHOSPHINATE ESTERS1
WO2010021561A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ α-АМИНОБЕНЗИЛФОСФОНАТОВ
Li et al. Asymmetric Pudovik Reaction of Chiral Fluoroalkyl α, β‐Unsaturated Ketimines and Diphenyl Phosphite
CN113234102A (zh) 一种三配位磷衍生物及中间体及制备方法
Guo et al. Asymmetric Friedel‐Crafts alkylations of indoles with dialkyl 3‐oxoprop‐1‐enylphosphonates: Organocatalytic enantioselective synthesis of α‐indolyl phosphonates
Liu et al. Asymmetric synthesis of N‐protected chiral 1‐aminoalkylphosphonic acids and synthesis of side chain–functionalized depsiphosphonopeptides
Jacobsen et al. Cyclic phosphonic-carboxylic imides and anhydrides as reactive intermediates. 2. Solvolysis of N-(hydroxy (methyl) phosphinothioyl)-L-phenylalanine derivatives
Alfonsov et al. Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane
Schiessl et al. Determination of absolute configuration of the phosphonic acid moiety of fosfazinomycins
EP0265412B1 (en) 2-amino-4-phosphonyl-butanoate derivates and preparation of 2-amino-4-phosphinyl butanoic acids
Metlushka et al. Diastereoselective synthesis of α-aminoalkylphosphonic acid derivatives of Betti base
Prishchenko et al. Synthesis of the new adducts of imines and enamines with PH acids and their derivatives
IE43625B1 (en) Production of organic phosphorus compounds containing carboxylic groups
US3849482A (en) Amine salts of cis-propenylphosphonic acid
BG62140B1 (bg) Метод за получаване на аминометанфосфонова киселина

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08876797

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08876797

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1