WO2009141533A2 - Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to 4,5-diarylpyrrole-2-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • 4,5-Diphenylpyrrole-2-carboxamide derivatives having an affinity for CBI receptors of cannabinoids, have been described in patent application WO 2006/024777. Novel 4,5-diarylpyrrole derivatives have now been found. 2-carboxamide bearing a particular substituent on one of the aryl groups, which possess antagonistic properties of the CBI receptors of the cannabinoids. In particular, these new derivatives have peripheral CB1 receptor antagonist properties and have low penetration in the brain.
  • the subject of the present invention is compounds corresponding to the formula
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute: o either a piperazin-1-yl or 1,4-diazepan-1-yl radical, said radicals being unsubstituted or substituted by a substituent selected from phenyl, benzodioxolyl, benzodioxolylmethyl, tetrahydrofuranylcarbonyl, -CORn, and / or -CH 2 COR 1 1 the phenyl group being itself unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a group trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) IcOXy and / or cyano; o is a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl radical, said radicals being unsubstituted or substituted once or
  • -NHCOR 14 -CH 2 COR 1 I, -SO 2 R 14 , and / or -SO 2 NR 12 R 13 ; and / or a phenyl group or a pyridinyl group; said groups being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and / or cyano;
  • benzyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy group; and / or cyano;
  • C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and / or cyano; and / or an (C 1 -C 6) alkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano group;
  • cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently chosen from a halogen atom, a hydroxyl group, a (C 1 -C 4) alkyl group, and a C 1 -C 4 group. alkoxy and / or cyano, said (C1-C4) alkyl group being unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom;
  • R3, R4, R5, R8, R7 and Rg each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a -CN group, -S (O) n R14, -OSO2R14, a (Ci-Cg) group; alkyl unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom, and / or a (C 1 -C 4) alkoxy group which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms, with the proviso that one of the two substituents R3 , R5 represents a group Y-A-R9; Y represents a direct bond, an oxygen atom, a group
  • A represents a (C 1 -C 4) alkylene group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a (C 1 -C 3) alkyl group and / or a fluorine atom;
  • - R9 represents a group -OR12, -CN, -CO 2 H, NR12R13, -CONRi 2 R] J,
  • R10 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl group
  • Rl 1 represents: a group (C 1 -C 4) alkyl, phenyl, benzyl, (C 1 -C 4) alkoxy, or (C 1 -C 3) alkylene-O- (C 1 -C 3) alkyl, said groups being unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from (C 1 -C 4) alkoxy, hydroxy and / or fluorine, trifluoromethyl, and / or -NR 16 R 17;
  • R 1 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group optionally substituted with one or more substituents each independently selected from a fluorine atom, -OH and / or -OR 14, or Rj 2 and Rj 3 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 7 members may include a second heteroatom selected from a nitrogen atom, oxygen or sulfur;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 14 represents a (C 1 -C 4) alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 1 and R 7 each independently represent: a hydrogen atom; and / or a benzyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl and (C 1 -C 4) alkoxy group and / or cyano; and / or a (C 1 -C 8) alkyl group optionally substituted by one or more substituents each independently chosen from a halogen atom, -OH and / or -ORi 4;
  • Rl g represents a hydrogen atom or a group (Ci-C4) alkyl unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms.
  • bases correspond to the free forms of the compounds
  • their pharmaceutically acceptable or acceptable salts for the purification and / or isolation of said compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases (ie as such in their free form), addition salts with acids or addition salts with bases. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable salts acceptable but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • (C 1 -C 3) alkyl group (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 8) alkyl, is meant respectively a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms, of one to four carbon atoms or of one to six carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, methyl and ethyl are preferred for C 1 -C 3) alkyl, for a (C 1 -C 4) alkyl and for a (C 1 -C 4) alkyl, more particularly, the methyl group is preferred alkylene group is understood to mean a linear bivalent carbon radical such as
  • (C1-C4) alkoxy means an oxygen atom linked to a linear or branched carbon radical of one to four carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or sec-butoxy radical; butoxy.
  • the methoxy group is preferred.
  • halogen atom is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; the fluorine, chlorine or bromine atoms being preferred.
  • amino-cycloalkyl group is meant for the cycloalkyl part a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl carbon radical.
  • heterocyclic radical saturated or unsaturated, of 4 to 7 members, containing or not a second heteroatom such as O, N or S, is meant in particular radicals such as homopiperidin-1-yl morpholin-4-yl, piperidin-1 yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, azetidin-1-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin-1-yl being preferred.
  • the compounds in which the substituent Rg represents a group Y-A-R9 and the substituent R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group -CN, -S (O) n R14, -OSO 2 R a C1-C8 alkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom, or a C1-C8 alkoxy group which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms; - and the compounds in which the substituent R 3 is Y-A-R9 group, and the substituent R5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, -CN, -S (O) n R 4, -OSO2R14 a (C 1 -C 8) alkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times by a fluorine atom, or a (C 1 -C 6) alkoxy group which is un
  • - A represents an unsubstituted (C 1 -C 4 ) alkylene group
  • - R9 represents a group -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH 2, -CONHOH, -S (O) n R 4, -SO2NR12R13, -NR 8 SO 2 HR OR
  • an oxygen atom is preferred.
  • R 9 a group -ORi 2 , -NR 1 R 2 , -CONR 12 R 13,
  • the compounds of formula (IA), (IB), (IC), (ID) and / or (IE) are preferred in which:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R 2 represents: o either a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl radical, said radicals being substituted once or twice with a substituent each independently selected from an atom fluorine, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethyl, -OCF 3, -CH 2 OH group,
  • o is a (C 1 -C 8) alkyl amino group substituted with one or more substituents each independently selected from a fluorine atom, a hydroxyl group, -CONH 2 and / or a phenyl group, said phenyl group being unsubstituted or substituted one or twice with a substituent each independently selected from a halogen atom, a -CF3 group, a methoxy group and / or a trifluoromethoxy group;
  • the compounds in which the radical R 2 is in particular a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl or pyrrolidin-1 radical are preferred.
  • yle or azetidin-1-yl said radicals being substituted once or twice with a substituent each independently selected from a fluorine atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, trifluoromethyl, -OCF 3 group, -CH 2 OH, -CONH 2 and / or a phenyl group, said phenyl group being unsubstituted or substituted once or twice with a substituent each independently selected from a halogen atom, a -CF 3 group, a methoxy group and / or a group trifluoromethoxy;
  • the compounds of formula (IA), (IB), (IC), (ID) and / or (EE) are preferred in which:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute: o either a piperazin-1-yl or 1,4-diazepan-1-yl radical, said radicals being substituted with a substituent chosen from a phenyl group; , benzodioxolyl, benzodioxolylmethyl, tétrahydrofuranylcarbonyle, -Corn and / ° u CH2COR11, the phenyl group itself being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent selected independently from a halogen atom, a (Ci-C4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano; o is a homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl radical, said radicals being substituted once or twice with a
  • a substituent each independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano group;
  • cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a hydroxyl group, (C ⁇ -C 4) alkyl group, (C 1 -C 4) group; alkoxy and / or cyano, said (C1-C4) alkyl group being unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom;
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl, said radicals being substituted one or two times with a substituent each independently selected from: o a fluorine atom, a cyano group, -CORu, " ⁇ 12 ⁇ 13 '
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds according to the invention.
  • R3, R4, R5, R8, R7, Rg and Rj Q are as defined for (I) with an amine of formula HNR1R2 wherein R1 and R2 are as defined for (I).
  • the compounds of formula (I) obtained by the various procedures can be subsequently separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compound of formula (I) thus obtained is converted into one of its salts.
  • the functional derivative of the acid (II) it is possible to use in particular the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, a benzyl ester, a activated ester, for example the p-nitrophenyl ester, or the opportunely activated free acid, for example, with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol-1-yloxotris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or benzotriazol-1-yloxotris- (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or N- [N- (dimethylamino) -11,2,3-triazolo [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] - N hexafluorophosphate
  • the acid chloride of formula (II), obtained by reacting thionyl chloride or 1-chloro-N, N-2-trimethyl-1-propene can be reacted.
  • a tertiary amine such as for example triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine.
  • One variant consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reaction of ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as, for example, triethylamine, and reacting it with an amine HNR4R2, in a solvent such as, for example, dichloromethane, under an inert atmosphere, at RT, in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as, for example, triethylamine
  • the compounds of formula (II) may be prepared according to scheme 1 below.
  • the chemical group Y-A-R9 is:
  • R3 represents the group Y-A-R9.
  • R5 represents the group Y-AR 9 .
  • the preparation of the dihydropyrrole derivative of formula (VII) by steps a), b) and c) is carried out according to J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628.
  • the alkyl group Alk corresponds to a group (C 1 -C 4) alkyl and the group Ts corresponds to a protective group such as, for example, the tosyl radical of formula -SO 2 -C 6 H 4 -CH 3.
  • Substitution of the dihydropyrrole ring by a substituted phenyl group is carried out in stage d) by the action of a substituted phenylboronic acid of formula (VIII) in the presence of a palladium catalyst such as, for example, tetrakis (triphenylphosphine) Pd ( 0), palladium (O) bisdibenzylidene acetone [Pd (dba) 2], tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium acetate Pd (II) [Pd (OCOCH3) 2], or dichloro (diphenylphosphinoferrocene Pd (II) [PdCl], and in the presence of a base such as, for example, sodium carbonate.
  • a palladium catalyst such as, for example, tetrakis (triphenylphosphine) Pd ( 0), palladium (O) bisdibenzyliden
  • step e the protection of nitrogen with the group Ts is removed by the action of a diamine such as, for example, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene) and simultaneously the dihydropyrrole ring is flavored.
  • a diamine such as, for example, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene)
  • step f) a compound of formula (XI ).
  • step g the compound of formula (XI) is hydrolyzed in an acidic or basic medium.
  • the acid (II) thus formed is treated with the amine HNR1R2 to form the compound (I) according to the invention.
  • the compounds of formula (I) can be obtained from the acids of formula (IIa) and (IIa ') wherein R3, R4, R5, R5, Ry ⁇ Rg and R Q are as as defined for (I) and the group Y-A-R9 is replaced by a group Z chemical precursor of the group Y-A-R9.
  • group Z is meant chemical groups which conduct after one or more reaction steps known to those skilled in the art to groups Y-A-R9.
  • the precursor group Z corresponds to YH, a halogen atom, a Y-A-OH group, Y-A-Cl, Y-A-CO 2 Alk, Y-A-NHPg.
  • the compounds of formula (I) in which Y corresponds to an oxygen or sulfur atom and R 9 represents a NR 42 R 13 group can be obtained from a compound of formula (Ia ') in which R 3 is replaced by Z, and Z corresponds to YH.
  • the compounds of formula (I) wherein Y is oxygen or sulfur and R9 is CONR42R.13 may be obtained from the same compound of formula (Ia ').
  • the compound of formula (Ia ') is alkylated with a halogen derivative of formula Br-A-CC ⁇ Alk to obtain a compound of formula (Ia4') in which Z has become Y-A-CC ⁇ AIk .
  • This compound of formula (Ia4 ') is then saponified according to the methods known to those skilled in the art to yield the compound of formula (Ia4 ") containing the group Y-A-CO2H.
  • the compound of formula (Ia ') also makes it possible to produce compounds of formula (I) in which Y corresponds to an oxygen or sulfur atom and R 9 represents an NHSC 2 Ri ⁇ group
  • the compound of formula (Ia ') is in this case alkylated by a halogen derivative of formula Br-A-NPgH to obtain a compound of formula (Ia5') wherein Z has become Y-A-NPgH, wherein Pg is a protecting group for the amine function, for example tert-butyloxycarbonyl.
  • Pg is a protecting group for the amine function, for example tert-butyloxycarbonyl.
  • Other examples of protecting groups Pg are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al, 4th edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007.
  • the acids (IIa) and (Ha ') are prepared in the same way as the acids (II) according to the reaction scheme 1.
  • the amines of formula HNR 1 R 2 are known or prepared by known methods, for example those described in J. Med. Chem., 7, 1964, 619-622, or in J. Org. Chem., 55, 1990, 4207-4209.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula (II) and their functional derivatives of formula (IIbis).
  • these compounds of formula (II) and (IIbis) there are especially those of formula (IIter) corresponding to the formula: in which :
  • X represents a hydroxyl group, a halogen atom, (C 1 -C 4) alkoxy or benzyloxy; and R3, R4, R5, R ⁇ , Rj, Rg and Rj Q are as defined for compounds of formula
  • the compound of formula (IIter) is treated with, in particular, an amine of formula HNR1R2 in which R1 and R2 are as defined for the compounds of formula (I) .
  • ACONH4 ammonium acetate
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • THF tetrahydrofuran
  • Nuclear magnetic resonance spectra are recorded at 200 MHz or 250 MHz in DMSO-d6.
  • abbreviations are used: s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, which: quintuplet, m: massive, si: singlet wide, dd: doublet of doublet.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the characteristic molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes (min).
  • the compounds are analyzed by coupling HPLC-UV-MS or UPLC-UV-MS (liquid chromatography-UV detection and mass detection).
  • Eluent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at about pH 3.1
  • the recording of the mass spectra is carried out in electrospray mode (ESI) positive, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ), or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
  • ESI electrospray mode
  • reaction medium (2N).
  • the reaction medium is degassed under argon for 30 minutes and then added
  • Example 1 l [4- (2,4-dichlorophenyl) -5- (4- (3-hydroxypropoxy) phenyl) -l-methyl-l / - r -pyrrole-2-carbonyl] -4-phenylpiperidine-4- carboxamide.
  • Example 2 1- [5- (4- (3-Aminopropoxy) phenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] - [1,4] bipiperidinyl-4'-carboxamide.
  • 2A 4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid.
  • Example 3 [4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- (4- (3-methanesulfonylamino propoxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] - [1,4 ' ] bipiperidinyl-4'-carboxamide.
  • 0.39 g of the compound obtained in step 2D) of Example 2 are solubilized in 4 ml of DCM, 0.129 g (0.18 ml) of triethylamine and then slowly 0.08 g of methanesulfonyl chloride. The mixture is left at RT and stirring for 20 hours. After concentration, the crude is solubilized in ethyl acetate and the organic phase is washed successively with a 10% HCl solution and then with a saturated aqueous NaCl solution. After drying over magnesium sulphate, filtration and concentration, the residue is purified by chromatography on silica gel in a dichloromethane / methanol gradient (100/0 to 95/5).
  • Example 4 N - [5- (4-Carbamoylmethoxyphenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] - [1,4 '] bipiperidinyl-4' -carboxainide.
  • Example 2 0.60 g of the compound obtained in step 2B) of Example 2 are solubilized in 20 ml of DMF and then 0.22 g of K 2 CO 3 followed by 0.42 g of tert-butyl bromoacetate. The mixture is refluxed for 19 hours. The crude is filtered and the filtrate is concentrated. The reaction crude is purified by chromatography on silica gel in a cyclohexane / ethyl acetate gradient (20/80 to 0/100 in 20 min.). 0.72 g of the expected compound is obtained.
  • Example 2 1 g of the compound obtained in step 2B) of Example 2 is solubilized in 30 ml of anhydrous DMF, then 0.75 g of K 2 CO 3 followed by 0.85 g (0.53 ml) of bromo-3-chloropropane are added. The mixture is refluxed for 20 hours. The crude is filtered and the filtrate is concentrated. The crude reaction product is purified by chromatography on silica gel in a dichloromethane / methanol gradient (100/0 to 95/5). 1.1 g of the expected compound are obtained.
  • 0.20 g of the compound obtained in the previous step 5B) are solubilized in 10 ml of methylamine (in 2M solution in THF), and the solution is then capped and stirred at 105 ° C for 20 hours. After concentration, the crude is solubilized in dichloromethane and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaCl. After drying over magnesium sulfate, filtration and concentration, the residue is purified by chromatography on silica gel in a dichloromethane / methanol ammonia gradient (95/5 to 70/30). 0.25 g of the expected compound is obtained.
  • Example 6 1- [4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) -phenyl] -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] -4- (3-fluoro-benzylamino) ) -piperidine-4-carboxamide This compound is prepared according to a procedure similar to that of the example
  • the purification is carried out by chromatography on silica gel in a dichloromethane / methanol gradient (99/1 to 95/5 in 40 min.). 0.11 g of the expected product is obtained.
  • Example 7 1- [5- (4-Carbamoylmethoxy) -phenyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • step 7A) [4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • the compound is prepared according to a procedure similar to that of step 2B) of Example 2, starting from 0.4 g of the compound obtained in step 2A).
  • the reagent used is 4-phenylpiperidine-4-carboxamide hydrochloride.
  • the purification is carried out by chromatography on silica gel in a dichloromethane / ammoniacal ammonia gradient (100/0 to 90/10). 0.26 g of the expected product is obtained.
  • reaction crude is purified by chromatography on silica gel in an isocratic mixture heptane / AcOEt / ammonia methanol (40/60/10). 0.15 g of the expected compound is obtained.
  • Example 8 1- [4- (2-Chlorophenyl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl] -4- (4-fluoro-benzylainino) piperidine-4-carboxamide.
  • the compound is prepared according to a procedure identical to that of Example 1, starting from 0.30 g of the compound obtained in step 2B) of Preparation 2.
  • the reagent used in this case is 4-dihydrochloride. (4-Fluoro-benzylamino) -piperidine-4-carboxamide.
  • Tables 1 and 2 indicate the chemical structures of some compounds according to the invention as well as their physical properties (analysis by LC / UV / MS coupling: liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the compounds listed are prepared according to the methods of preparations described above and in particular by following procedures similar to those described in Examples 1 to 8.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC50 - 5.10 " M) for cannabinoid CB 1 receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
  • the low penetration of the compounds of formula (I) at the level of the blood-brain barrier (BBB) was evaluated in vivo by: Measurement (1): Quantification of compounds of formula (I) (unchanged) in mouse brain samples after intravenous or oral administration, using analytical technique (LC-MS / MS). amount present in the brain
  • the ratio less than 0.2 reflects a small amount present in the plasma penetration of the compound in the brain.
  • Measurement (2) the measurement of the interaction of the compounds of formula (I) with the CB1 receptors present in the brain in the mouse using an ex vivo binding test of [3HJ-CP55940 (CB1 agonist ) after intravenous administration (10 mg / kg) as described in M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 and M. Rinaldi-Carmona et al, Life Sciences,
  • a percentage inhibition of [3H] -CP55940 binding at the brain level of less than 50% at 10 mg / kg indicates poor penetration of the brain.
  • this percentage is less than 40% and more preferably less than 30%.
  • Measurement (3) the measurement of the blocking by the compounds of formula (I) of the hypothermic effect induced by a CB1 receptor agonist (CP55940), after an intravenous administration, as described in Rinaldi-Carmona M. and al., JPET 2004, 310, 905-914).
  • a reversion percentage of the CP55940 effect of less than 50% at 10 mg / kg indicates low penetration of the brain.
  • this percentage is less than 40% and more preferably less than 30%.
  • mice The interaction of the compounds of formula (I) according to the invention with the CB1 receptors present at the periphery has been demonstrated in mice by measuring the blocking of the inhibitory effect induced by a CB1 receptor agonist (CP55940) on the gastrointestinal transit, after oral administration, as described in M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914).
  • a reversion percentage of the effect of CP55940 greater than 50% at 10 mg / kg reflects a significant antagonistic power at the peripherally circulating CB1 receptors.
  • the percentage of reversion is between 70% and 100%.
  • the following measurements were made for compounds Nos. 11, 16 and 24 of Tables 1 and 2, and rimonabant as a control compound.
  • the compounds of formula (I) are compatible with their use as a medicament.
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) in the treatment or prevention of diseases involving CB cannabinoid receptors i
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children, and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, including in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • disorders related to the use of psychotropic substances including in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, diseases of origin psychosomatic, panic attacks, epilepsy, movement disorders, especially dyskinesia or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotectants, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of acute or chronic neurodegenerative diseases: including chorea,
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain of inflammatory origin, pain induced by anticancer treatment.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in human or veterinary medicine in the prevention and treatment of disorders of metabolism, appetite, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs , alcohols or any appetizing substance) and / or eating behaviors, in particular for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome .
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment and prevention of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, liver diseases of alcoholic or non-alcoholic origin such as chronic cirrhosis, fibrosis, hepatic steatosis, steatohepatitis; as well as endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, atherosclerosis, hemorrhagic shock, septic shock, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, premature delivery, termination of pregnancy, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for anticancer chemotherapy for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of bone diseases and osteoporos
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used for their protective effects against the cardiotoxicity induced by drugs.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the preparation of medicaments useful for the prevention and treatment of psychiatric disorders, in particular schizophrenia, attention and alertness disorders, disorders attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children; for the prevention and treatment of memory deficits and cognitive disorders; substance dependence and withdrawal, particularly alcohol dependence, nicotine addiction, alcohol withdrawal and smoking cessation; acute or chronic neurodegenerative diseases.
  • the compounds of formula (I) are also particularly useful for the preparation of medicaments useful in the treatment and prevention of appetite disorders, appetite disorders, metabolic disorders, obesity, type H diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, immune system diseases, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), or one of its pharmaceutically acceptable salts for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) according to the present invention combined with one (or more) active principle chosen from one of the following therapeutic classes: another antagonist or allosteric modulators of CB 1 receptors for cannabinoids;
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent - an antidiabetic
  • a nicotinic agonist a partial nicotinic agonist
  • an antidepressant an antipsychotic, an anxiolytic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an opioid antagonist; as well as :
  • a useful agent for treating osteoporosis a useful agent for treating osteoporosis; a nonsteroidal or steroidal anti-inflammatory drug;
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • inhibitor of the conversion enzyme is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each such compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • Antihyperlipidemic or antihypercholesterolaemic means a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterol, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, as well as insulin and insulin analogues.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such
  • anti-obesity agent By another anti-obesity agent or acting on disorders of the metabolism, it is meant a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, sibutramine, a topiramate, a lipase inhibitor (orlistat cetilistat ), a PPAR agonist (from the English
  • Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist a dopamine agonist, a leptin receptor agonist, a serotonin reuptake inhibitor, a beta-agonist, a CCK-A agonist, an NPY inhibitor, an MC receptor agonist 4 (Melanocortin 4), a Melanin Concentrating Hormone (MCH) receptor antagonist, an orexin antagonist, a phosphodiesterase inhibitor, an 11 DHSD (11-D-hydroxy steroid dehydrogenase inhibitor) ), an inhibitor of DPP-IV (dipeptidyl peptidase TV), an antagonist (or inverse agonist of histamine H3, a CNTF derivative (English Ciliary Neurotrophic Factor), a GHS receptor agonist).
  • MCH Melanin Concentrating Hormone
  • Secretagogue hormone a ghrelin modulator, a diacyglycerol acyltransferase inhibitor (DGAT), a phosphodiesterase inhibitor (PDE), a thyroid hormone agonist, a glucocorticoid receptor antagonist, a stearoyl-CoA-desatura inhibitor se (SCD), a modulator of phosphate carriers, glucose, fatty acid, dicarboxylate, a 5HT2 antagonist, a 5HTg antagonist, a bombesin agonist.
  • DGAT diacyglycerol acyltransferase inhibitor
  • PDE phosphodiesterase inhibitor
  • SCD stearoyl-CoA-desatura inhibitor se
  • SCD stearoyl-CoA-desatura inhibitor se
  • opioid antagonist a compound such as naltrexone, naloxone or nalmefene.
  • agent useful in the treatment of alcoholism and withdrawal symptoms is meant acamprosate, benzodiazepines, beta-blockers, clonidine, carbamazepine.
  • beneficial agent for treating osteoporosis, is meant, for example, bisphosphonates such as etidronate, clodronate, tiludronate, risedronate.
  • bisphosphonates such as etidronate, clodronate, tiludronate, risedronate.
  • inhibitors of PTP 1 B (English Protein Tyrosine Phosphase -IB), agonists of the VPAC 2 receptors, modulators of GLK, retinoid modulators, glycogen phosphorylase inhibitors (HGLPa), glucagon antagonists, glucose-6 phosphate inhibitors, pyruvate dehydrogenase kinase (PKD) activators, RXR modulators, FXR, LXR, SGLT inhibitors (English Sodium Glucose Transporter), CETP inhibitors, squalene synthetase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, triglyceride synthesis inhibitors, LDL receptor Density Lipoprotein), IBAT inhibitors, FBPase inhibitors (fructose-1,6-biphosphatase), modulators of CART (Cocaine-Amphetamine-Regulated Transcript), s antagonists
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the other associated active ingredient may be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • Extended use means the sequential administration of the first compound of the composition of the invention, included in a pharmaceutical form, then the second compound of the composition according to the invention, included in a separate pharmaceutical form. .
  • the lapse of time elapsed between the administration of the first compound of the composition according to the invention and administration of the second compound of the same composition according to the invention generally does not exceed 24 hours.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its optional salt may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

Abstract

L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle; - R2 représente un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, ou un groupe amino (C1-C6)alkyle; - ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle; - un des deux substituants R3, R6 représente un groupe Y-A-R9; - Y représente un atome d'oxygène, un groupe -S(O)n-, -OSO2- ou -N(R18)-; - A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué; - R9 représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2RM, -S(O)nR14, -SO2NR12R13, -NRIgSO2Ri4, -NR18SO2NR12R13, ou un hétérocycle aromatique. La présente invention concerne également les procédés de préparation et les applications thérapeutiques des composés de formule (I).

Description

DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de 4,5-diarylpyrrole-2- carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
Des dérivés de 4,5-diphénylpyrrole-2-carboxamide, présentant une affinité pour les récepteurs CBi des cannabinoïdes ont été décrits dans la demande de brevet WO 2006/024 777. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de 4,5- diarylpyrrole-2-carboxamide portant un substituant particulier sur l'un des groupes aryle, qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CBi des cannabinoïdes. En particulier, ces nouveaux dérivés ont des propriétés antagonistes des récepteurs CBl périphériques et présentent une faible pénétration au niveau du cerveau.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule
Figure imgf000003_0001
(I)
dans laquelle :
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R-2 représente :
- soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1- yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci- C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; - soit un groupe amino
Figure imgf000004_0001
non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : o soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un substituant choisi parmi un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORn, et/ou -CH2COR1 1 ? le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe
Figure imgf000004_0002
trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4^IcOXy et/ou cyano ; o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
- un atome de fluor, un groupe cyano, -CORn, "^^12^13'
-NHCOR14, -CH2COR1 I, -SO2R14 , et/ou -SO2NR12R13 ; - et/ou un groupe phényle, un groupe pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci -C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1- C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe
Figure imgf000004_0003
(C1-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
- et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-
C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ; - et/ou un groupe amino (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Cj-C^alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRi4, -OSO2R14, un groupe (Ci-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor, et/ou un groupe (Cj-C^alcoxy non substitué ou substitué par un ou plusieurs un atome de fluor, à la condition que l'un des deux substituants R3, R5 représente un groupe Y-A-R9 ; - Y représente une liaison directe, un atome d'oxygène, un groupe
-S(O)n-, -OSO2- ou -N(Ri8)- ;
- A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un groupe (Ci-C3)alkyle et/ou par un atome de fluor ; - R9 représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R13, -CONRi2R]J,
-NRi5CORi2, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2Ri4, -S(O)nR14, -SO2NRi2Ri3, -NRigSO2Ri4, -NRIsSO2NRi2R^, ou un hétérocycle aromatique choisi parmi :
Figure imgf000005_0001
- RlO représente un hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- Rl 1 représente : o un groupe (Cj-C^alkyle, phényle, benzyle, (Cj-C^alcoxy, ou (Ci- C3)alkylène-O-(Ci-C3)alkyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un groupe (Cj-C^alcoxy, un groupe hydroxy et/ou un atome de fluor ; o un trifluorométhyle ; o et/ou un groupement -NR16R17 ;
- Rj 2 et R\ 3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, -OH et/ou -OR 14 , - ou Rj 2 et Rj 3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- R14 représente un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- Rj 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- Ri g et Rj 7 représentent chacun indépendamment : o un atome d'hydrogène ; o et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe (Ci-Cg)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, -OH et/ou -ORi 4 ;
- Rl g représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor. à l'état de bases (= correspondent aux formes libres des composés) ainsi que leurs sels acceptables pharmaceutiquement ou acceptables pour la purification et/ou isolement desdits composés de formule (I).
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases (c'est-à-dire tels quels sous leurs formes libres), de sels d'addition à des acides ou de sels d'addition à des bases. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Par groupe (Ci-C3)alkyle, (Cj-C^alkyle ou (Ci-Cg)alkyle, on entend respectivement un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone, de un à quatre atomes de carbone ou de un à six atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle. Les groupes méthyle et éthyles sont préférés pour un (Ci-C3)alkyle, pour un (Cj-C^alkyle et pour un (Ci-C^alkyle. Plus particulièrement, le groupe méthyle est préféré Par groupe alkylène, on entend un radical carboné bivalent linéaire tel que
-(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-.
Par (Ci-C4)alcoxy, on entend un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Le groupe méthoxy est préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Par groupe amino-cycloalkyle, on entend pour la partie cycloakyle un radical carboné cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 7 chainons, contenant ou non un deuxième hétéroatome tel que O, N ou S, on entend notamment des radicaux tels que homopipéridin-1-yle morpholin-4-yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, pyrrolidin- 1-yle, azétidin-1-yle , les radicaux pipéridin-1-yle et pyrrolidin-1-yle étant préférés.
Selon la présente invention, on distingue : - les composés de formule (IA) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle Y correspond à une liaison directe ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle Y représente un groupe -S(O)n- ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle Y représente un groupe -0(SO2)- ;
- et les composés de formule (IE) dans laquelle Y représente un groupe -N(Ri g)- ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Au sein des composés de formules (I), (IA), (IB), (IC), (ID) et (IE), on distingue en particulier :
- les composés dans lesquels le substituant Rg représente un groupe Y-A-R9 et le substituant R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRi4, -OSO2R^, un groupe (Ci-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor, ou un groupe (Ci-Cg)alcoxy non substitué ou substitué par un ou plusieurs un atome de fluor ; - et les composés dans lesquels le substituant R3 représente un groupe Y-A-R9 et le substituant R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRi4, -OSO2R14, un groupe (Ci-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor, ou un groupe (Ci-C6)alcoxy non substitué ou substitué par un ou plusieurs un atome de fluor ; les autres substituants étant tels que définis ci-avant pour les composés de formule (I). Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels :
- A représente un groupe alkylène en (Ci-C4) non substitué ;
- R9 représente un groupe -OR12, -NR12R13, -CONR12R13, -NR15COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -S(O)nRi4, -SO2NR12R13, -NRI8SO2RH OU
-NR15SO2NRi2Ri 3 ;
- et les autres substituants étant tels que définis ci-avant pour les composés de formule (I).
En particulier pour Y, on préfère un atome d'oxygène. En particulier pour R9, on préfère un groupe -ORi2, -NRi2R^, -CONR12R13,
-NR15COR12 ou -NRigSO2Riφ
Revl 1 Selon une première variante, on préfère les composés de formules (IA), (IB), (IC), (ID) et/ou (IE) dans lesquelles :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R2 représente : o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle , (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH,
-CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; o soit un groupe amino (Ci-Cg)alkyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Pour cette première variante, on préfère les composés dans lesquels le radical R2 représente en particulier un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1- yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C j- C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
Pour cette première variante, on préfère les composés dans lesquels Rj représente en particulier un atome d'hydrogène.
Selon une deuxième variante, on préfère les composés de formule (IA), (IB), (IC), (ID) et/ou (EE) dans lesquels :
- Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : o soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant substitués par un substituant choisi parmi un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORn, et/°u CH2COR11, le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C\- C4)alcoxy et/ou cyano ; o soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
- un atome de fluor, un groupe cyano, -CORn, "N^12^13' -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ;
- et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou - OCF3 ;
- et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C\- C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cχ-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
En particulier pour cette deuxième variante, on préfère les composés dans lesquels :
- Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : o un atome de fluor, un groupe cyano, -CORu, "^^12^13'
-NHCORi4, -CH2CORn, -SO2RH et/ou -SO2NRi2Ri3 ; o et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-
C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et cyano ; o et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou
-OCF3 ; o et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe amino (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; o et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (C i-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Parmi les composés selon l'invention, on peut notamment citer les composés ci après, tels quels ainsi que leurs sels :
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Nom IUPAC Structure Chimique
l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-(3- hydroxypropoxy)phényl)- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-carbonyl] -4- phénylpipéridine-4-carboxamide
Figure imgf000013_0001
l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(3- hydroxypropoxy)-phényl] - 1 -méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl]-4-(3-fluoro- benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide
l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(2- hydroxyéthoxy)-phényl] - 1 -méthyl- 1 H- pyrrole-2-carbonyl] -4-phényl- pipéridine-4-carboxamide
l[4-(2,4-dichloroρhényl)-5-[4-(2- hydroxyéthoxy)-phényl] - 1 -méthyl- 1 H- pyrrole-2-carbonyl]-4-(3-fluoro- benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Nom IUPAC Structure Chimique
4-benzylamino- 1 -[4-(2- chlorophényl)-5-[4-(2- hydroxyéthoxy)-phényl] - 1 -méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl]-pipéridine-4- carboxamide
Figure imgf000016_0001
1 -[4-(2-chlorophényl)-5-[4-(2- hydroxyéthoxy)-phényl] - 1 -méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl]-4-(3-fluoro- benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide
l-[4-(2-chlorophényl)-5-[4-(3- hydroxypropoxy)-phényl] - 1 -méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl]-4-(4-fluoro- benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide
4-benzylamino- 1 -[4-(2- chlorophényl)-5 - [4-(3 - hydroxypropoxy)-phényl] - 1 -méthyl- lH-pyπOle-2-carbonyl]-pipéridine-4- carboxamide
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Parmi les composés listés ci-avant, sont préférés :
- l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)-phényl]-l-méthyl-lH-pyrrole-2- carbonyl]-4-(3-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4-carboxamide,
- 1 -[5-(4-carbamoylméthoxy)-phényl-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2- carbonyl]-4-phénylpipéridine-4-carboxamide, - l-[4-(2-chlorophényl)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)-phényl]-l-méthyl-lH-pyrrole-2- carbonyl]-4-(4-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4-carboxamide,
- et leurs sels.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention.
Ce procédé est caractérisé en ce que : on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (II) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et Rj Q sont tels que définis pour (I) avec une aminé de formule HNR 1R2 dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis pour (I).
Les composés de formule (I) obtenus par les différents modes opératoires peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser notamment le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N- dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou hexafluorophosphate de N-[N-(dimethylamino)-l-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-l-ylméthylène] - N - méthylméthanaminium N-oxyde] (HBTU). Ces dérivés fonctionnels de l'acide (II) correspondent aux composés (Ilbis).
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule (II), obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du l-chloro-N,N-2- triméthyl-l-propèn-1 -aminé effectué selon Chem. Comm., 1988, 475-477, à 0°C sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNR1R2, dans un solvant inerte, tel que par exemple un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N- diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la TA, en présence d'une aminé tertiaire telle que par exemple la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNR4R2, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la TA, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma 1 ci-après. Pour ce mode de préparation, le groupe chimique Y-A-R9 est :
- soit présent au sein du composé (V) ; dans ce cas R3 représente le groupe Y-A-R9.
- soit présent au sein du composé (VIII) ; dans ce cas R5 représente le groupe Y-A-R9.
Schéma 1
I) SOCI2ZAIkOH (a)
HC≡C— CH2-CH-NH2 HC≡ C-CH, — CH — NH — Ts
2) TsCI/NEtj
CO2H CO2AIk
(III) (IV)
Figure imgf000019_0001
(VII)
Figure imgf000020_0001
basique
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
La préparation du dérivé de dihydropyrrole de formule (VII) par les étapes a), b) et c) est effectuée selon J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628. Le groupe alkyle AIk correspond à un groupe (Cj-C^alkyle et le groupe Ts correspond à un groupe protecteur tel que par exemple le radical tosyle de formule -SO2-C6H4-CH3.
La substitution du noyau dihydropyrrole par un groupe phényle substitué est effectuée à l'étape d) par action d'un acide phénylboronique substitué de formule (VIII) en présence d'un catalyseur au palladium tel que par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)Pd(0), le palladium(O) bisdibenzylidène acétone [Pd(dba)2], le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), l'acétate de palladium Pd(II)[Pd(OCOCH3)2], ou le dichloro(diphénylphosphinoferrocène) Pd(II) [PdC^dppfJ, et en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de sodium.
A l'étape e), la protection de l'azote par le groupe Ts est enlevée par action d'une diamine telle que par exemple la DBU (l,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène) et simultanément le noyau dihydropyrrole est aromatisé.
Le composé de formule (X) est ensuite traité par un iodure de formule R40-I en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium et dans le DMF pour donner à l'étape f) un composé de formule (XI).
A l'étape g), le composé de formule (XI) est hydrolyse en milieu acide ou basique. L'acide (II) ainsi formé est traité par l'aminé HNR1R2 pour former le composé (I) selon l'invention.
Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être obtenus à partir des acides de formule (lia) et (Ha') dans lesquels R3, R4, R5, R5, Ry^ Rg et Rj Q sont tels que définis pour (I) et le groupe Y-A-R9 est remplacé par un groupe Z précurseur chimique du groupe Y-A-R9.
Par groupe Z, on entend des groupes chimiques qui conduisent après une ou plusieurs étapes réactionnelles connues de l'homme de l'art aux groupes Y-A-R9. Par exemples, le groupe précurseur Z correspond à Y-H, un atome d'halogène, un groupe Y-A-OH, Y-A-Cl, Y-A-CO2AIk, Y-A-NHPg.
Ainsi, selon le schéma 2 ci-après, on part de l'acide de formule (lia) dans laquelle Rg est remplacé par le groupe Z. Cet acide est traité avec une aminé de formule HNRiR2, Ri et R2 étant tels que définis pour (I). On obtient un amide de formule (Ia).
Puis le groupe Z du composé de formule (Ia) obtenu est transformé en une ou plusieurs étapes en groupe Y-A-R9 par une des méthodes connues de l'homme de l'art pour conduire aux composés de formule (I).
Schéma 2
Figure imgf000021_0001
Ou bien selon le schéma 2' ci-après, on part de l'acide de formule (Ha') dans laquelle R3 est remplacé par le groupe Z. Cet acide est traité avec une aminé de formule HNRJR2, RI et R2 étant tels que définis pour (I). On obtient un amide de formule (Ia').
Puis le groupe Z du composé de formule (Ia') obtenu est transformé en une ou plusieurs étapes en groupe Y-A-R9 par une des méthodes connues de l'homme de l'art pour conduire aux composés de formule (I). Schéma 2'
Figure imgf000022_0001
A titre d'exemples, les composés de formule (I) dans laquelle Y correspond à un atome d'oxygène ou de soufre et R9 représente un groupe NR42R13 peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (Ia') dans laquelle R3 est remplacé par Z, et Z correspond à YH.
Selon le schéma 3, le composé (Ia') est traité avec un dérivé dihalogéné de formule Cl-A-Br pour obtenir un composé de formule (Ia3') dans laquelle Z est devenu Y-A-Cl.
Puis, le composé de formule (Ia3') obtenu est traité par de l'iodure de sodium formant un composé de formule (Ia3") contenant le groupement Y-A-I.
Le composé de formule (Ia3') est ensuite mis en réaction avec une aminé de formule NHR12R13 pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Y-A-R9 correspond à Y-A-NRj 2R13-
Schéma 3
Figure imgf000022_0002
De façon analogue, les composés de formule (I) dans laquelle Y correspond à un atome d'oxygène ou de soufre et R9 représente un groupe CONR42R.13 peuvent être obtenus à partir de ce même composé de formule (Ia'). Selon le schéma 4, le composé de formule (Ia') est alkylé avec un dérivé halogène de formule Br-A-CC^AIk pour obtenir un composé de formule (Ia4') dans laquelle Z est devenu Y-A-CC^AIk.
Ce composé de formule (Ia4') est ensuite saponifié selon les méthodes connues de l'homme de l'art pour conduire au composé de formule (Ia4") contenant le groupement Y-A-CO2H.
Après activation de l'acide du composé de formule (Ia4") par le carbonyldiimidazole, la réaction avec l'ammoniac permet d'obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Y-A-R9 correspond à Y-A-CONH2.
Schéma 4
Figure imgf000023_0001
Le composé de formule (Ia') permet également de conduire à des composés de formule (I) dans laquelle Y correspond à un atome d'oxygène ou de soufre et R9 représente un groupe NHSC^Riφ
Selon le schéma 5, le composé de formule (Ia') est dans ce cas alkylé par un dérivé halogène de formule Br-A-NPgH pour obtenir un composé de formule (Ia5') dans laquelle Z est devenu Y-A-NPgH, Pg étant un groupe protecteur de la fonction aminé, par exemple le tert-butyloxycarbonyle. D'autres exemples de groupes protecteurs Pg sont donnés dans «Protective Group in Organic Synthesis», Green et al, 4e édition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007.
Le composé de formule (I) dans laquelle Y-A-R9 correspond à Y-A-NHSO2R14 est obtenu par déprotection de l'aminé suivi de la réaction avec le chlorure d'alkylsulfonyle de formule ClSC^Riφ
Schéma 5
Figure imgf000024_0001
A titre d'exemples concernant la préparation de composés de formule (I) dans laquelle Rg correspond à Y-A-NR12R13, Y-A-CO2H, Y-A-CONH2 ou Y-A-NHSO2R14, on utilise les composés de formule (Ia) en leur appliquant les schémas réactionnels 3, 4 et 5 indiqués ci-avant.
Les acides (lia) et (Ha') sont préparés de la même façon que les acides (II) selon le schéma réactionnel 1.
Pour préparer l'acide de formule (lia) ou (Ha') avec Z correspondant à Y-H, l'acide de formule (lia) ou (Ha') dans laquelle Z est remplacé par Y-CH3 est mis en réaction avec BBrç, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane et à une température comprise entre -20°C et 0°C.
Les aminés de formule HNRj R2 sont connues ou préparées par des méthodes connues, par exemple celles décrites dans J. Med. Chem., 7, 1964, 619-622, ou dans J. Org. Chem., 55, 1990, 4207-4209.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (II) et leurs dérivés fonctionnels de formule (Ilbis). Parmi ces composés de formule (II) et (Ilbis), on distingue notamment ceux de formule (Ilter) correspondant à la formule :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
- X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, (Ci-C4)alcoxy ou benzyloxy ; - et R3, R4, R5, Rβ, Rj, Rg et Rj Q sont tels que définis pour les composés de formule
(I).
Ainsi, pour préparer un composé de formule (I) selon l'invention, on traite le composé de formule (llter) avec notamment une aminé de formule HNR1R2 dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
ACONH4 : acétate d'ammonium
DCM : dichlorométhane
DIPEA : diisopropyléthylamine
DMF : N,N-diméthylformamide.
HBTU rhexafiuorophosphate de N-[N-(diméthylamino)-l-l,2,3-triazolo[4,5-b] pyridin- 1 -ylméthylène] -N-méthylméthanaminium N-oxyde]
HOBt : 1-hydroxybenzotriazole
HPLC : chromatographie en phase liquide sous haute pression
MeOH : méthanol
Méthanol ammoniacal : NH3 7N en solution dans le MeOH
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino) phosphonium
TA : température ambiante
Tf : point de fusion
TFA : acide trifluoroacétique THF : tetrahydrofuranne
UPLC : chromatographie en phase liquide 'Ultra Performance'
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz ou 250MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, qui : quintuplet, m : massif, si : singulet large, dd : doublet de doublet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire caractéristique (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes (min).
Les composés sont analysés par couplage HPLC-UV-MS ou bien UPLC-UV-MS (chromatographie liquide-détection UV et détection masse).
Les conditions analytiques sont les suivantes :
Conditions A (HPLC) :
On utilise une colonne: Symmetry C18 (50 x 2,1 mm ; 3,5 μm)
Eluant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à environ pH 3.1
Eluant B : 0,005% de TFA 0.005% dans l'acetonitrile.
Gradient :
Figure imgf000026_0001
Température colonne: 30°C ; débit: 0,4 ml/minute. Détection: λ = 210 irai - 220nm
Conditions B (HPLC) :
On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 ( 50 x 2,1 mm ; 3.5 μm)
Eluant A : ACONH4 1OmM à environ pH 7
Eluant B : acétonitrile
Gradient :
Figure imgf000027_0001
Température colonne: 30°C ; débit: 0,4 ml/minute. Détection: λ = 220 nm
Conditions C (UPLO:
On utilise une colonne Acquity BEH C18 ( 5O x 2,1 mm ; 1,7 μm)
Eluant A: 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acétonitrile (97 / 3)
Eluant B: 0,035% de TFA dans l' acétonitrile.
Gradient:
Figure imgf000027_0002
Température colonne: 40°C ; débit: 1 ml/minute. Détection: λ = 220 nm
Conditions D OJPLC):
On utilise une colonne Acquity BEH Cl 8 ( 50 x 2,1 mm ; 1,7 μm)
Eluant A: 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acétonitrile (97 / 3)
Eluant B: 0,035% de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient:
Figure imgf000027_0003
Température colonne: 40°C ; débit: 1 ml/minute. Détection: λ = 220 nm Conditions de spectrométrie de masse :
L'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+), ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc.
PREPARATIONS
Préparation 1 :
4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-l//-pyrrole-2-carboxylate d'éthyle. la) Ester éthylique de l'acide 2-(((4-méthylphényl)sulfonyl)amino)pent-3-ynoïque.
2,5 g d'acide 2-aminobut-3-ynoique sont mis en suspension dans 45 ml d'éthyle à 0°C. On coule au goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de thionyle à cette température puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. La solution est concentrée et le résidu est séché sous pression réduite. Ce dernier est solubilisé dans 60 ml d'acétonitrile suivi de 5,4 ml de triéthylamine, puis on ajoute 4,6 g de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à TA pendant 19 heures, puis à 500C une heure supplémentaire. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane, et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de KHSO4 Pms de K2CO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et enfin concentrée pour obtenir 5,18 g du composé attendu.
RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,13: t: 3H ; 2,35 : s : 3H ; 2,45 : m : 2H ; 3,69- 4,05 : m : 3H ; 7,35 : d : 2H ; 7,65 : d : 2H ; 8,4 : d : IH.
Ib) Ester éthylique de l'acide 5-(4-méthoxyphényl)-2-(4-tosylsulfonylamino)pent-4- ynoïque. 40 g du composé de l'étape précédente la) et 31,7 g d'iodoanisole sont solubilisés dans 750 ml de DMF anhydre. 24,4 ml de triéthylamine sont ajoutés puis la solution est dégazée sous vide pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est placé sous azote, puis 6,3 g de terrakis(triphénylphosphinepalladium(0) et 3,6 g de iodure de cuivre sont ajoutés. Le mélange est agité à TA sous atmosphère d'argon pendant 20 heures. Le brut réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice dans le dichorométhane. On récupère 48 g du composé. LC/MS (A) : MH+ = 402, tr = 9,92 min Ic) Ester éthylique de l'acide 5-(4-méthoxyphényl-4-iodo-l-(4-tosylsulfonyl)-2,3- dihydro- lH-pyrrole-2-carboxylique.
On dissout 25,2 g du composé obtenu à l'étape précédente Ib) dans 140 ml d'acétonitrile anhydre en présence de 26 g de carbonate de potassium à 0°C. Sous agitation à cette température de 0°C, on ajoute 48 g d'iode solide en plusieurs petites fractions. On laisse le mélange revenir à TA pendant 18 heures. La réaction est arrêtée avec une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration, et la phase organique est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, fîltration et concentration, on obtient 30 g du composé attendu.
LC/MS (A) : MH+ = 528, tr = 10,57 min.
Id) Ester éthylique de l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)- 5-(4-méthoxyphényl)-l- tosylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-pyrrole-2-carboxylique.
57 g du composé obtenu à l'étape précédente Ic) et 24,7 g de l'acide 2,4- dichlorophényle boronique sont solubilisés dans un mélange de 500 ml de méthanol,
1600 ml de toluène, en présence de 180 ml d'une solution de carbonate de sodium
(2N). On dégaze le milieu réactionnel sous argon pendant 30 minutes puis on ajoute
17,5 g de tetrakis(triphénylphoshine)palladium(0). La solution est chauffée à 7O°C pendant 6 heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le brut est filtré sur gel célite puis concentré et la phase organique est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, le brut est repris dans le méthanol et le précipité obtenu est filtré. On obtient 49 g du composé attendu sous forme d'une poudre beige.
LC/MS (A) : MH+ = 546, tr = 11,91 min le) Ester éthylique de l'acide 4-(2,4-dichlorophényi)-5-(4-méthoxyphényl)-lH- pyrrole-2-carboxylique.
48,6 g du composé obtenu à l'étape précédente Id) sont solubilisés dans 500 ml de N,N-diméthylforrnamide anhydre. Puis 26,8 ml de DBU (1,8-diaza- bicyclo[5.4.0]undecene) sont ajoutés et le mélange est chauffé à 100°C pendant 18 heures. Après concentration, le brut est solubilisé dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement par une solution d'ΗCl 10% puis par une solution aqueuse saturée de KΗSO4 puis de NaCl saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, le résidu est trituré dans l'éther isopropylique. Ce dernier est filtré, on recueille 30,6 g du composé attendu. LC/MS (A) : MH+ = 390, tr = 11 ,46 min If) Ester éthylique de l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl- lH-pyrrole-2-carboxylique.
15 g du composé obtenu à l'étape précédente le) sont solubilisés dans 85 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. Puis 26,6 g de K2CO3 et 12 ml d'iodométhane sont ajoutés et le mélange est laissé sous agitation à TA pendant 4 heures et 30 minutes.
Après concentration, le brut est solubilisé dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par une solution de KHSO4 5%. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 15,5 g du composé attendu.
LC/MS (A) : MH+ = 404, tr = 12,34 min Ig) Ester éthylique de l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)- 5-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl- lH-pyrrole-2-carboxylique.
14,8 g du composé obtenu à l'étape précédente If) sont solubilisés dans 750 ml de dichorométhane anhydre. La solution est placée à -50°C puis 260 ml de BBr3 sont ajoutés goutte à goutte. On laisse la température remonter jusqu'à -5°C et l'agitation est maintenue pendant 4 heures. La réaction est arrêtée par ajout de méthanol à froid puis évaporation à TA et co-évaporation au méthanol. Le brut réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice dans le dichorométhane. On récupère 11,56 g du composé attendu.
RMN1H, (200MHz): δ (ppm) : 1,29 : t : 3H ; 3,72 : s : 3H ; 4,25 : q : 2H ; 6,75 : d : 2H ; 6,97-7,08 : m : 4H ; 7,25 : dd : IH ; 7,54 : d : IH ; 9,70 : si : IH.
Préparation 2 :
Acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-(3-hydroxypropoxy)phényl)-l-méthyl-l/-r- pyrrole-2-carboxylique.
2a) Ester éthylique de l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-(3-hydroxypropoxy) phényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrole-2-carboxylique.
0,70 g du composé obtenu à l'étape Ig) de la préparation 1 sont solubilisés dans 90 ml d'acétone anhydre puis 0,50 g de K2CO3 suivis de 0,37 g de 3-bromo-l- propanol. Le mélange est porté à reflux pendant 20 heures. Le brut est filtré et le filtrat est concentré. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 à 6/4 en 45 min.). On obtient
0,70 g du composé attendu.
LC/MS (C) : MH+ = 448, tr = 2,02 min
2b) Acide 4-(2,4-dichlorophényl)- 5-(4-(3-hydroxypropoxy)phényl)-l-méthyl-lH- pyrrole-2-carboxylique. 0,70 g de l'ester obtenu à l'étape précédente 2a) sont solubilisés dans 15 ml de méthanol. 5 ml de H2O, puis 0,44 g de KOH sont ajoutés et le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Une fois refroidi, le milieu est acidifié par une solution de HCl aqueuse (10%) puis le produit est extrait à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis filtrée et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (100/0 à 96/4 en 20 min.). On obtient 0,54 g du composé attendu.
LC/MS (B): MH+ = 420, tr = 7.01 min
RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,84 : qui : 2H ; 3,54 : t : 2H ; 3,73 : s : 3H ; 4,01: t : 2H ; 4,52 : si ; IH ; 6,88-6,98 : m : 3H ; 7,03-7,14 : m : 3H ; 7,26 : dd : IH ; 7,55 : d : IH ; 12,36 : si : IH.
EXEMPLES
Exemple 1 : l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-(3-hydroxypropoxy)phényl)-l-méthyl- l/-r-pyrrole-2-carbonyl]-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
0,30 g du composé obtenu à l'étape 2b) de la préparation 2, sont mis en solution dans 15 ml de DMF en présence de 0,28 g (0,37 ml) de DIPEA. Puis 0,34 g. du chlorhydrate de la 4-phénylpipéridine-4-carboxamide sont ajoutés, suivi de l'ajout de 0,41 g de HBTU et 0,05 g de HOBt. Le mélange est laissé agité pendant 2 heures 30 minutes à TA. Une fois concentré, le brut est chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (99/1 à 93/7 en 40 min.). Le résidu obtenu, de couleur orange, est ensuite cristallisé dans l'AcOEt pour obtenir 0,37 g d'un produit blanc.
RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,76-1,92 : m : 4H ; 2,52-2,60 : m : 2H ; 3,21- 3,42 : m : 2H ; 3,47-3,59 : m : 5H ; 4,01-4,08 : m, 2H ; 4,11-4,25 : m : 2H ; 4,53 : t :
IH ; 6,52 : s : IH ; 6,90 : d : 2H ; 7,05-7,13 : m : 4H ; 7,18-7,46 : m : 7H ; 7,54: d : IH.
Exemple 2 :1' [5-(4-(3-aminopropoxy)phényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l-méthyl- l/y-pyrrole-2-carbonyl]-[l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide. 2A) Acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-lH-pyrrole-2- carboxylique.
8,9 g de l'ester obtenu à l'étape Ig) de la préparation 1 sont solubilisés dans
220 ml de MeOH. 55 ml de H2O, puis 7,7 g de KOH sont ajoutés et le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Une fois refroidi, le milieu est acidifié par une solution de HCl aqueuse (10%) puis le produit est extrait à l' AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis filtrée et concentrée. On obtient 9,85 g du composé attendu.
LC/MS (A): MH+ = 362, tr = 8,91 min
2B) 1 ' [4-(2,4-dichloroρhényl)-5-(4-hydroxyρhényl)- 1 -méthyl- lH-ρyrrole-2- carbonyl]- [l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide.
9,3 g de l'acide carboxylique obtenu à l'étape précédente 2A) sont mis en solution dans 500 ml de DMF en présence de 10 g (13.5 ml) de DIPEA, puis 10,9 g de [l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide sont ajoutés, suivi de l'ajout de 14,6 g de ΗBTU et 1,7 g de ΗOBt. Le mélange est laissé agité 18 heures à TA. Une fois concentré, le brut est chromatographié sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (100/0 à 90/10). Le résidu obtenu est ensuite précipité dans le dichlorométhane pour obtenir 8,88 g du produit attendu. LC/MS (A) : MH+ = 555, tr = 6,69 min
2C) Ester tert-butylique de l'acide (3-{4-[5-(4l-Carbamoyl-[l,4l]biρipéridinyl-l'- carbonyl)-3 -(2,4-dichloro-phényl)- 1 -méthyl- 1 H-pyrrol-2-yl] -phénoxy } -propyl)- carbamique
0,44 g du composé obtenu à l'étape précédente 2B), 0,24 g d'ester tert-butylique de l'acide 3-bromopropylcarbamique, 0,39 g de CsCO3 ainsi que 0,03 g de NaI sont mis en suspension dans 13 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité sous atmosphère inerte à 70°C pendant 16 heures. Le brut est filtré et le filtrat est concentré. Le brut réactionnel est purifié par chromatographié sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (100/0 à 98/2 en 20 min.). On obtient 0,50 g du composé attendu.
LC/MS (A) : MH+ = 712, tr = 7,95 min 2D) 1 ' [5-(4-(3-aminopropoxy)phényl)-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2- carbonyl] - [ 1 ,4 ' ]bipipéridinyl-4 ' -carboxamide.
0,48 g du composé obtenu à l'étape précédente 2C) sont solubilisés dans 3 ml de dichlorométhane puis 0,77 g (0,5 ml) de TFA sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à TA pendant 18 heures. Le brut est concentré et co-évaporé au dichlorométhane. Le brut réactionnel est purifié par chromatographié sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (100/0 à 80/20). Le résidu est alors repris dans le minimum de dichlorométhane puis l'éther chlorhydrique est ajouté. Le milieu est alors dilué par de l'éther éthylique et laissé sous agitation pendant 1 heure à TA. Après filtration et lavages à l'éther éthylique, on obtient 0,40 g du composé attendu. RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,22-1,41 : m : 4H ; 1,52-2,18 : m : 8H ; 2,61-
2,93 : m : 6H ; 3,41-3,51 : m : 5H ; 4,00 : t : 2H ; 4,36-4,49 : m : 2H ; 6,51 : s : IH ; 6,88 : d : 2H ; 7,05-7,13 : m : 4H ; 7,05-7,10 : m : 3H ; 7,26 : dd : IH ; 7,51: d : IH ; 7,87-7,95 : si : 3H ; 8,15-8,30 : 2sl : 2H.
Exemple 3 : l'[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-(3-méthanesulfonylaimno propoxy)phényl)-l-méthyl-l/r-pyrrole-2-carbonyl]-[l,4']bipipéridinyl-4' -carboxamide.
0,39 g du composé obtenu à l'étape 2D) de l'exemple 2, sont solubilisés dans 4 ml de DCM, 0,129 g (0,18 ml) de triéthylamine puis lentement 0,08 g de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange est laissé à TA et sous agitation pendant 20 heures. Après concentration, le brut est solubilisé dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement par une solution d'HCl 10% puis par une solution aqueuse saturée NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (100/0 à 95/5). Ce dernier est filtré, on recueille 0,32 g du composé attendu. RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,28-1,54 : m : 6H ; 1,66-1,99 : m : 6H ; 2,39-2,50 : m : 2H ; 2,89: s : 3H ; 3,03-3,15 : m : 2H ; 3,37-3,53 : m : 5H ; 3,84-4,05 : m : 4H ; 6,50 : s : IH ; 6,90 : d : 2H ; 7,02-7,14 : m : 6H ; 7,26 : dd : IH ; 7,54: d : IH.
Exemple 4 : l'-[5-(4-Carbamoylméthoxyphényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-l- méthyl-l//-pyrrole-2-carbonyl]-[l,4']bipipéridinyl-4'-carboxainide.
4A) Ester tert-butylique de l'acide {4-[5-(4'-Carbamoyl-[l,4']bipipéridinyl-r- carbonyl)-3-(2,4-dichloro-phényl)- 1 -méthyl- 1 H-pyrrol-2-yl] -phénoxy } -acétique.
0,60 g du composé obtenu à l'étape 2B) de l'exemple 2 sont solubilisés dans 20 ml de DMF puis 0,22 g de K2CO3 suivis de 0,42 g de bromoacétate de tert-butyle. Le mélange est porté à reflux pendant 19 heures. Le brut est filtré et le filtrat est concentré. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient cyclohexane/acétate d'éthyle (20/80 à 0/100 en 20 min.). On obtient 0,72 g du composé attendu.
LC/MS (A): MH+ = 669, tr = 8,01 min 4B) Acide {4-[5-(4'-Carbamoyl-[l,4']bipipéridinyl-l'-carbonyl)-3-(2,4-dichloro- phényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrol-2-yl]-phénoxy} -acétique.
0,72 g du composé obtenu à l'étape précédente 4A) sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane puis 8 g (5,4 ml) de TFA sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé à TA sous agitation pendant 6 heures. Le mélange est concentré et co-évaporé au dichlorométhane. Le brut est repris dans l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée successivement par une solution de NaHCO3 saturée, par une solution de KHSO4ZK2SO4 5% puis par une solution de NaCl saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 0,46 g du composé attendu. LC/MS (A) : MH+ = 613, tr = 6,73 min
4C) 1 '-[5-(4-Carbamoylméthoxyphényl)-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrole- 2-carbonyl]-[l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide.
0,46 g du composé de l'étape précédente 4B) sont solubilisés dans 15 ml de DMF et 0,13 g de carbonyle diimidazole sont ajoutés. L'agitation est maintenue pendant 1 heure sous atmosphère d'azote, puis l'ammoniac est mis à buller pendant 30 min. Le mélange est alors bouché et laissé sous agitation à TA pendant 48 heures. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol ammoniacal (100/0 à 96/4). On obtient 0,39 g du composé attendu. RMN1H, (250MHz) : δ (ppm) : 1,23-1,50 : m : 6H ; 1,51-1,91 : m : 4H ; 2,34-
2,42 : m : 2H ; 3,31-3,49 : m : 5H ; 3,79-3,81 : m, 2H ; 4,38 : s : 2H ; 6,48 : s : IH ; 6,89 : d : 2H ; 6,99-7,11 : m : 5H ; 7,21 : dd : IH ; 7,37 : si : IH ; 7,50 : d : IH.
Exemple s : l'[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-(3-méthylaminopropoxy) phényl)-l- méthyl-lJï-pyrrole-2-carbonyI]-[l,4']bipipéri(linyl-4'-carboxamide. 5A) 1 ' [5 -(4-(3 -chloropropoxy)phényl)-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrole-
2-carbonyl]-[ 1 ,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide.
1 g du composé obtenu à l'étape 2B) de l'exemple 2 est solubilisé dans 30 ml de DMF anhydre, puis 0,75 g de K2CO3 suivi de 0,85 g (0,53 ml) de l-bromo-3- chloropropane sont ajoutés. Le mélange est porté à reflux pendant 20 heures. Le brut est filtré et le filtrat est concentré. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (100/0 à 95/5). On obtient 1,1 g du composé attendu.
LC/MS (A) : MH+ = 633, tr = 8,10 min
5B) l'[4-(2,4-dichlorophényl)- 5-(4-(3-iodopropoxy)phényl)-l-méthyl-lH-pyrrole-2- carbonyl]-[ 1 ,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide.
1,1 g du composé de l'étape précédente 5A) sont solubilisés dans 12 ml d'acétonitrile puis 1,9 g de NaI sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à 75°C pendant 18 heures. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 1,16 g du composé attendu.
LC/MS (A) : MH+ = 723, tr = 8,42 min
5C) 1 '[4-(2,4-dichlorophényl)- 5-(4-(3-méthylaminopropoxy)phényl)-l-méthyl-lH- pyrrole-2-carbonyl]- [l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide.
0,20 g du composé obtenu à l'étape précédente 5B) sont solubilisés dans 10 ml de méthylamine (en solution 2M dans le THF), puis la solution est laissée bouchée et sous agitation à 105°C pendant 20 heures. Après concentration, le brut est solubilisé dans le dichlorométhane et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol ammoniacal (95/5 à 70/30). On obtient 0,25 g du composé attendu.
RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,34-1,55 : m : 6H ; 1,68-1,97 : m : 6H ; 2,26 : s : 3H ; 2,41-2,48 : m : 4H ; 2,57 : t, 2H ; 3,37-3,53 : m : 5H ; 3,84-4,04 : m : 4H ; 6,49 : s : IH ; 6,89 : d : 2H ; 7,02-7,13 : m : 5H ; 7,26 : dd : IH ; 7,54: d : IH.
Exemple 6 : l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)-phényl]-l- méthyI-lH-pyrrole-2-carbonyl]-4-(3-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide Ce composé est préparé selon un mode opératoire similaire à celui de l'exemple
1, en partant de 0,18 g du composé obtenu à l'étape 2B) de la préparation 2. Le réactif utilisé dans ce cas est le dichlorhydrate de la 4-(3-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide.
La purification est réalisée par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (99/1 à 95/5 en 40 min.). On obtient 0,11 g du produit attendu.
RMN1H, (250MHz) : δ (ppm) : 1,68-1,95 : m : 6H ; 2,56-2,60 : m : IH ; 3,52- 3,68 : m : 6H ; 3,54 : s : 3H ; 3,89-3,97 : m : 2H ; 4,03 : t : 2H ; 4,54 : t : IH ; 6,51 : s : IH ; 6,92 : d : 2H ; 7,03-7,14 : m : 5H ; 7,21-7,28 : m : 3H ; 7,33-7,41 m : 2H; 7,56 : s : IH.
Exemple 7 : l-[5-(4-carbamoylméthoxy)-phényl-4-(2,4-dichlorophényl)-l-méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl]-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
7A) 1 ' [4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxyphényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl] -4-phénylpipéridine-4-carboxamide. Le composé est préparé selon un mode opératoire similaire à celui de l'étape 2B) de l'exemple 2, en partant de 0,4 g du composé obtenu à l'étape 2A). Le réactif utilisé est le chlorhydrate de la 4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
La purification est réalisée par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol ammoniacal (100/0 à 90/10). On obtient 0,26 g du produit attendu.
RMN1H, (200MHz) : δ (ppm) : 1,74-1,82 : m : 2H ; 2,50-2.60 : m : 2H ; 3,18- 3,37 : m : 2H ; 3,45 : s : 3H ; 4.12-4,27 : m : 2H ; 6,51 : s : IH ; 6,71 : d : 2H ; 6,94- 7,12 : m : 4H ; 7,18-7,47 : m : 7H; 7,53: d: IH ; 9.8 : si : IH. 7B) l-[5-(4-carbamoylméthoxy)-phényl-4-(2,4-dichlorophényl)-l-méthyl-lH-pyrrole-
2-carbonyl]-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
0,25 g du composé obtenu à l'étape précédente 7A), 0,065 g de 2- chloroacétamide, 0,13 g de K2CO3 ainsi que 0,03 g de NaI sont mis en suspension dans 9 ml d'acétone. Le mélange est agité sous atmosphère inerte à 50°C pendant 10 heures. Après ajout de 0,043 g de 2-chloroacétamide, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 50°C pendant 60 heures. Ensuite, 0,043 g de 2-chloroacétamide est ajouté au milieu réactionnel.
Après filtration et concentration, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange isocratique heptane/AcOEt/méthanol ammoniacal (40/60/10). On obtient 0,15 g du composé attendu.
RMN1H, (250MHz) : δ (ppm) : 1,79-1,89 : m : 2H ; 2,50-2,57 : m : 2H ; 3,28- 3,30 : m : 2H ; 3,52 : s : 3H ; 4,16-4,22 : m, 2H ; 4,43 : s : 2H ; 6,53 : s : IH ; 6,94 : d : 2H ; 7,09-7,15 : m : 4H ; 7,22-7,28 : m : 3H ; 7,33-7,44 : m : 5H; 7,52-7,56: m: 2H. Exemple 8 : l-[4-(2-chlorophényI)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)-phényI]-l-méthyl- lH-pyrrole-2-carbonyl]-4-(4-fluoro-benzylainino)-pipéridine-4-carboxamide.
Le composé est préparé selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 1, à partir de 0,30 g du composé obtenu à l'étape 2B) de la préparation 2. Le réactif utilisé dans ce cas est le dichlorhydrate de 4-(4-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4- carboxamide.
La purification est réalisée par chromatographie sur gel de silice dans un gradient dichlorométhane/méthanol (99/1 à 96/4 en 20 min.). On obtient 0,27g du produit attendu. RMN1H, (250MHz) : δ (ppm) : 1,64-1,94 : m : 6H ; 2,49-2.50 : m : IH ; 3,49- 3,70 : m : 6H ; 3,52 : s : 3H ; 3,90-4,05 : m : 4H ; 4,55 : t : IH ; 6,49 : s : IH ; 6,90 : d : 2H ; 7,06-7,24 : m : 8H ; 7,39-7,48 : m : 4H.
Les tableaux 1 et 2 indiquent les structures chimiques de quelques composés selon l'invention ainsi que leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Les composés listés sont préparés selon les procédés de préparations décrits ci-avant et notamment en suivant des modes opératoires similaires à ceux décrits aux exemples 1 à 8.
TABLEAU 1
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Figure imgf000037_0002
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Figure imgf000039_0001
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TABLEAU 2
Figure imgf000040_0002
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Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 — 5.10" M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée in vitro par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La faible pénétration des composés de formule (I) au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) a été évaluée in vivo par : - Mesure (1) : la quantification des composés de formule (I) (inchangé) dans des échantillons de cerveau de souris après une administration par voie intraveineuse ou orale, à l'aide de technique analytique (LC-MS/MS). quantité présente dans le cerveau
Le ratio inférieur à 0,2 traduit une faible quantité présente dans le plasma pénétration du composé au niveau du cerveau.
- Mesure (2) : la mesure de l'interaction des composés de formule (I) avec les récepteurs CBl présents dans le cerveau chez la souris à l'aide d'un test de binding ex vivo du [3HJ-CP55940 (agoniste CBl) après une administration par voie intraveineuse (10 mg/kg) comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 et M. Rinaldi-Carmona et al, Life Sciences,
1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914.
Un pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 au niveau du cerveau inférieur à 50% à 10 mg/kg traduit une faible pénétration au niveau du cerveau. De préférence, ce pourcentage est inférieur à 40% et plus préférentiellement inférieur à 30%.
- Mesure (3) : la mesure du blocage par les composés de formule (I) de l'effet hypothermique induit par un agoniste des récepteurs CBl (CP55940), après une administration par voie intraveineuse, comme décrit dans Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914).
Un pourcentage de réversion de l'effet du CP55940 inférieure à 50 % à 10 mg/kg traduit une faible pénétration au niveau du cerveau. De préférence, ce pourcentage est inférieur à 40% et plus préférentiellement inférieur à 30%.
L'interaction des composés de formule (I) selon l'invention avec les récepteurs CBl présents à la périphérie a été démontrée chez la souris par la mesure du blocage de l'effet inhibiteur induit par un agoniste des récepteurs CBl (CP55940) sur le transit gastro-intestinal, après une administration orale, comme décrit dans M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914). Un pourcentage de réversion de l'effet du CP55940 supérieur à 50 % à 10 mg/kg traduit un pouvoir antagoniste significatif au niveau des récepteurs CBl présent à la périphérie. De préférence, le pourcentage de réversion est compris entre 70% et 100%. A titre d'exemples, les mesures suivantes ont été faites pour les composés n°l l, 16 et 24 des Tableaux 1 et 2, et rimonabant comme composé témoin.
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Les composés de formule (I) sont compatibles avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB i
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques : incluant la chorée, la chorée de
Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans la prévention et le traitement des troubles du métabolisme, de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement et la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des maladies du foie d'origine alcoolique ou non telles que la cirrhose chronique, la fïbrose, la stéatose hépatique, la stéatohépatite ; ainsi que des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, de l'athérosclérose, du choc hémorragique, du choc septique, de l'asthme, de la bronchite chronique, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'accouchement prématuré, de l'interruption de grossesse, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets protecteurs contre la cardiotoxicité induite par les médicaments. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement des désordres psychiatriques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de la vigilance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques; pour la prévention et le traitement des déficits mnésiques et des troubles cognitifs ; de la dépendance et du sevrage à une substance, en particulier la dépendance alcoolique, la dépendance nicotinique, le sevrage alcoolique et le sevrage tabagique ; des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont également tout particulièrement utiles pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, les troubles de l'appétence, des troubles du métabolisme, l'obésité, le diabète de type H, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un autre antagoniste ou modulateurs allostériques des récepteurs CB \ aux cannabinoïdes ;
- un modulateur des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antipsychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ; - un antagoniste des opioïdes ; ainsi que :
- un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ; - un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique ;
- un antiasthmatique.
Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil. Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofïlolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol. Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, sibutramine, un topiramate, un inhibiteur de lipase (orlistat cetilistat), un agoniste PPAR (de l'anglais
Peroxisome Proliferator Activated Receptor Agonist), un agoniste de la dopamine, un agoniste des récepteurs de leptine, un inhibiteur du reuptake de la sérotonine, un béta- 3 agoniste, un CCK-A agoniste, un inhibiteur de NPY, un agoniste des récepteurs MC 4 (de l'anglais melanocortine 4), un antagoniste des récepteurs MCH (de l'anglais Melanin Concentrating Hormone), un antagoniste de l'orexine, un inhibiteur de phosphodiesterase, un inhibiteur de 11 DHSD (11-D-hydroxy steroid deshydrogenase), un inhibiteur de DPP-IV (dipeptidyl peptidase TV), un antagoniste (ou agoniste inverse de l'histamine H3, un dérivé CNTF (de l'anglais Ciliary Neurotrophic Factor), un agoniste des récepteurs GHS (de l'anglais Growth Hormone Secretagogue, un modulateur de la ghréline, un inhibiteur de diacyglycerol acyltransferase (DGAT), un inhibiteur de phosphodiesterase (PDE), un agoniste d'hormone thyroïdienne, un antagoniste des récepteurs glucocorticoïdes, un inhibiteur de stearoyl-CoA- desaturase (SCD), un modulateur des transporteurs de phosphate, de glucose, d'acide gras, de dicarboxylate, un antagoniste 5HT2, un antagoniste 5HTg, un agoniste de la bombesine.
Par antagoniste des opioïdes on entend un composé tel que naltrexone, naloxone ou nalméfène. Par agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ainsi que des symptômes de sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate. Selon la présente invention, on peut également associer d'autres composés ayant des propriétés antihyperlipemiantes, antihypercholesterolemiantes, antidiabétiques ou anti-obésité. Plus particulièrement on peut associer des composés appartenant à l'une des classes suivantes : inhibiteurs de PTP 1 B (de l'anglais Protein Tyrosine Phosphase -IB), les agonistes des récepteurs VPAC 2, les modulateurs de GLK, les modulateurs rétinoïdes, les inhibiteurs de glycogène phosphorylase (HGLPa), les antagonistes du glucagon, les inhibiteurs de glucose-6 phosphate, les activateurs de pyruvate dehydrogenase kinase (PKD), les modulateurs de RXR, FXR, LXR, les inhibiteurs de SGLT (de l'anglais Sodium Dépendant Glucose Transporter), les inhibiteurs de CETP (de l'anglais Cholesterylester Transfer Protein), les inhibiteurs de squalène synthétase, les inhibiteurs de squalène époxidase, les inhibiteurs de synthèse des triglycérides, les inducteurs de récepteurs LDL (de l'anglais Lo w Density Lipoprotein), les inhibiteurs de IBAT, les inhibiteurs de FBPase (fructose- 1,6-biphosphatase), les modulateurs de CART (de l'anglais Cocaïne-Amphétamine-Regulated Transcript), les antagonistes des récepteurs de l'oréxine.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par « utilisation simultanée » l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par « utilisation séparée » l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par « utilisation étalée dans le temps » l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
R2
Figure imgf000051_0001
(I)
dans laquelle :
- R-i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R2 représente :
- soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin- 1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- soit un groupe amino (Cχ-Cg)alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- ou Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent :
- soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un substituant choisi parmi un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORn, et/ou -CH2COR11, le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin- 1-yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
. un atome de fluor, un groupe cyano, -CORu, "^^12^13» -NHCOR44, -CH2CORn, -SO2RH . et/ou -SO2NRi2Ri3 ; . et/ou un groupe phényle, un groupe pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; . et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Ci- C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ; . et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe amino (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRi4, -OSO2Ri4, un groupe (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor, et/ou un groupe (Ci-Cg)alcoxy non substitué ou substitué par un ou plusieurs un atome de fluor, à la condition que l'un des deux substituants R3, Rg représente un groupe Y-A-R9 ;
- Y représente une liaison directe,^ un atome d'oxygène, un groupe -S(O)n-, -OSO2- ou -N(Ri8)- ; - A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un groupe (Ci-C3)alkyle et/ou par un atome de fluor ;
- R9 représente un groupe -OR12, -CN, -CO2H, NR12R1S, -CONR12R13, -NR15CORi2, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2RH, -S(O)nR14, -SO2NR12R1S, -NR1SSO2R14, -NR15SO2NR12R1S, ou ^111 hétérocycle aromatique choisi parmi :
Figure imgf000053_0001
- R1O représente un hydrogène ou un groupe (C1-C4)aUcyle ;
- R1 1 représente : un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C4)alcoxy, ou (C1-C3)aDcylène- 0-(C1-C3)aUcyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un groupe (C1- C4)alcoxy, un groupe hydroxy et/ou un atome de fluor ; un trifluorométhyle ; et/ou un groupement -NR ^R \η ; - R12 et R1S représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, -OH et/ou -OR14 , - ou R12 et R1S ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chainons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- R14 représente un groupe (C1-C^aUCyIe non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C^aIlCyIe ; " Rl6 e* ^l 7 représentent chacun indépendamment :
. un atome d'hydrogène ;
. et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4^aIcOXy et/ou cyano ; . et/ou un groupe (Q-Cg^lkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, -OH et/ou -OR14 ;
- R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4^aIkVIe non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; - AIk représente un groupe
Figure imgf000054_0001
; ou son sel.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) caractérisé en ce que Y représente un atome d'oxygène, ou son sel.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (I) caractérisé en ce que Y correspond à une liaison directe, ou son sel.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) caractérisé en ce que Y représente un groupe -S(O)n, ou son sel.
5. Composé selon la revendication 1 de formule (I) caractérisé en ce que Y représente un groupe -O(SO2)-, ou son sel.
6. Composé selon la revendication 1 de formule (I) caractérisé en ce que Y représente un groupe -N(R1S)-, ou son sel.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le substituant Rg représente un groupe Y-A-R9 et le substituant R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nR14, - OSO2R14, un groupe (C1-C6)ahcyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor, ou un groupe (C1-Cg)alcoxy non substitué ou substitué par un ou plusieurs un atome de fluor, ou son sel.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le substituant R3 représente un groupe Y-A-R9 et le substituant Rg représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nR14, -
OSO2R14, un groupe (C1-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor, ou un groupe (C1-Cg)alcoxy non substitué ou substitué par un ou plusieurs un atome de fluor, ou son sel.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué, ou son sel.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R9 représente un groupe -OR12, -NRj2Rl3> -CONR12R , -NRl5COR12, -CONHNH2, -CONHOH, -S(O)nRi4, -SO2NR12Rn, -NR18SO2Rn ou -NR1SSO2NR12R , ou son sel.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C^aIlCyIe non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- R2 représente : - soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-
1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe
Figure imgf000055_0001
, (C1- C4)alcoxy, trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -
CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ;
- soit un groupe amino (Cj-Cgjalkyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe hydroxyle, - CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; ou son sel.
12. Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le radical R2 représente en particulier un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
trifluorométhyle, -OCF3, -CH2OH, -CONH2 et/ou un groupe phényle, ledit groupe phényle étant non substitué on substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe méthoxy et/ou un groupe trifluorométhoxy ; ou son sel.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que :
- R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent : soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-l-yle, lesdits radicaux étant substitués par un substituant choisi parmi un groupe phényle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -COR11, et/ou -CH2COR1 1, le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ; soit un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1- yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
- un atome de fluor, un groupe cyano, -CORn, -NR12R13» -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ;
- et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C^-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (C\- C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ; - et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C"4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; ou son sel.
14. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que :
- R\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi : - un atome de fluor, un groupe cyano, -CORn, -NR12R-13, -NHCORi 4, - CH2COR11, -SO2R14 et/ou -SO2NR12R13 ;
- et/ou un groupe phényle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle,
(Ci~C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et cyano ; - et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Cj- C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
- et/ou un groupe aminophényle, aminobenzyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (Ci-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
- et/ou un groupe amino (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; ou son sel.
15. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe constitué de :
- l[4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)-phényl]-l-méthyl-lH-pyrrole- 2-carbonyl]-4-(3-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4-carboxamide,
- 1 -[5-(4-carbamoyhnéthoxy)-phényl-4-(2,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl- lH-pyrrole- 2-carbonyl]-4-phénylpipéridine-4-carboxamide,
- 1 - [4-(2-chlorophényl)-5 -[4-(3-hydroxypropoxy)-phényl] - 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2- carbonyl]-4-(4-fluoro-benzylamino)-pipéridine-4-carboxamide, - et leurs sels.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (II) :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et R\Q sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 15, avec une aminé de formule HNR1R2 dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 et 11 à 15.
17. Procédé de préparation selon la revendication 15 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel de formule (Ilter) :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle :
- X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, (Ci-C4)alcoxy ou benzyloxy ;
- et R3, R4, R5, R5, R7, Rg et RJO sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 15. avec une aminé de formule HNR^ R2 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 et 11 à 14.
18. Composé de formule (Ilter) :
Figure imgf000058_0003
dans laquelle :
- X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, (Cj-C4)alcoxy ou benzyloxy ;
- et R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et R^Q sont tels que définis pour les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
19. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, ou un sel d'addition de ce composé de formule (I) à un acide pharmaceutiquement acceptable.
20. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, ou un sel d'addition de ce composé de formule (I) à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, des troubles cognitifs, des troubles de l'attention et de la vigilance, des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
22. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétit, des troubles de l'appétence, de l'obésité, de la boulimie, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie.
23. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention de la douleur, des douleurs neuropathiques, des douleurs aiguës périphériques, des douleurs chroniques d'origine inflammatoire, des douleurs induites par un traitement anticancéreux.
24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des maladies du foie.
25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, des maladies entrainant une démyélinisation, de la sclérose en plaque, des maladies des os et de l'ostéoporose.
26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des maladies et troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des démences séniles et de la maladie d' Alzheimer.
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