WO2009138156A1 - Kosmetische zubereitungen zur verminderung von schweissgeruch mit abcc-modulatoren - Google Patents
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Abstract
Kosmetische Zubereitung mit einem Wirkstoff W, der aus der Gruppe der ABCC-Inhibitoren gewählt wird.
Description
Kosmetische Zubereitungen zur Verminderung von Schweißgeruch mit ABCC-
Modulatoren
Beschreibung
Schweißgeruch, insbesondere Achselgeruch, entsteht im allgemeinen durch die bakterielle Umsetzung geruchsloser Verbindungen aus apokrinem Schweiß zu unangenehm riechenden Substanzen. Typischerweise handelt es sich bei den geruchlosen Vorstufen um kurzkettige, verzweigte Fettsäuren und schwefelhaltige Verbindungen, die als Aminosäurekonjugate vorliegen sowie um Verbindungen aus dem Steroidstoffwechsel.
Klassische Deodorantien hemmen das Wachstum der Bakterien und verringern damit die Bildung des Schweißgeruchs. Allerdings wirken diese Deodorantien gegen alle Bakterien, die auf der Haut siedeln. Damit werden auch solche Bakterien beeinträchtigt, die für die Geruchsbildung nicht verantwortlich sind. Dies kann Hautirritationen hervorrufen.
Der Stand der Technik kennt bisher keinen gangbaren Weg, wie man die Geruchsbildung „an der Wurzel" packen könnte. Weder gibt es selektive Deodorantien, die nur auf solche Bakterien wirken, die für die Schweißgeruchsbildung ursächlich sind. Noch hat man bisher Wege gefunden, durch ein kosmetisches Mittel diesen Bakterien die Nahrung zu nehmen oder deren Zufuhr zu drosseln. Bekannt sind im Wesentlichen nur die Reinigung der betroffenen Hautareale durch Waschen oder Antitranspirantien, die den Schweißfluss an sich verhindern.
Es hat sich nun für den Fachmann überraschend und nicht vorhersehbar herausgestellt, dass eine kosmetische Zubereitung mit einem Wirkstoff W, der aus der Gruppe der ABCC-Inhibitoren gewählt wird, den Nachteilen des Standes der Technik abhilft. Es ist bevorzugt, wenn Wirkstoff W aus der Gruppe Glibenclamid, 4,4'-Diisothiocyanatostilben-2,2'-disulfonsäure, Lonidamine, 5- Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoesäure, Diphenylamin-2-carboxylat gewählt wird. Es ist weiter bevorzugt, wenn Wirkstoff W in Konzentrationen von 0,001 bis 20 Gew.-% vorliegt. Die Erfindung umfasst auch die Verwendung von Wirkstoff W zur Verringerung des Schweißgeru- ches.
Auf der Suche nach Genen, die für die apokrine Geruchsentstehung verantwortlich sind, wurden apokrine Schweißdrüsen aus Achselstanzgewebe männlicher und weiblicher Probanden mittels Laser Capture Microdissection ausgeschnitten. Nach Extraktion der RNA aus dem Gewebe wurde die RNA in cDNA umgeschrieben und ein Gen-Chip, auf dem das gesamte Hu- mangenom abgebildet ist (Agilent Whole Human Genome Oligo Microarray), hybridisiert.
Diese Methode ermöglicht es, Gene zu erfassen, die in der apokrinen Drüse besonders stark exprimiert sind und damit eine exponierte Rolle im Metabolismus spielen. Insgesamt wurden bei dieser Analyse 799 Gene solcher stark exprimierten Gene in der apokrinen Schweißdrüse ge- funden. Darunter waren drei Gene, ABCC1 , ABCC11 und ABCC12, die für ABCC-Transporter (Homo sapiens ATP-binding cassette, sub-family C) kodieren. Mittels Immunfluoreszenzmarkierung an Achselstanzgewebe konnte bestätigt werden, dass die im Microarray detektierten ABCC-Transporter auch auf Proteinebene in der apokrinen Schweißdrüse vorhanden sind. Das Transportprotein ABCC11 (MRP8) konnte in den Myoepithelzellen, die die Drüsenzellen umge- ben, lokalisiert werden. ABCC1 (MRP1) wurde dagegen in den Drüsenzellen selbst detektiert. Aufgrund dieser Daten nehmen wir an, dass ABCC-Transporter Substanzen in die apokrine Schweißdrüse importieren, die dort zu Geruchsvorstufen weiter metabolisiert werden. Darüber hinaus werden durch ABCC-Transporter Geruchsvorstufen und -metabolite aus den Drüsenzellen in das Lumen der apokrinen Drüse exportiert und gelangen so auf die Hautoberfläche, wo sie durch Bakterien zu Geruchsstoffen umgesetzt werden.
Wir haben herausgefunden, dass bekannte ABCC-Modulatoren, wie Glibenclamid, 4,4'- Diisothiocyanatostilben-2,2'-disulfonsäure (DIDS), Lonidamine, 5-Nitro-2-(3- phenylpropylamino)benzoesäure (NPPB) und Diphenylamin-2-carboxylat (DPC) die axilläre Geruchsentstehung vermindern, indem sie die Zulieferung von Substanzen in die apokrine Drüse und die Sekretion von Geruchsvorstufen unterbinden.
Generell transportieren ABCC-Transporter anionische lipophile Verbindungen, z. B. Salze von Gallensäuren oder konjugierte Steroide wie Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S). Letzteres stellt eine Vorstufe für den Metabolismus geruchsrelevanter Schweißsubstanzen wie Androste- non, Androstadienon oder Androstadienol in der apokrinen Schweißdrüse dar. Die Inhibition von ABCC-T ransportern in der apokrinen Schweißdrüse mit den oben genannten Inhibitoren führt zu einer Verminderung von axillärem Schweißgeruch. Aufgrund der verhältnismäßig geringen Molmassen (<500 g/mol) und der günstigen cLogPow-Werte penetrieren die oben genannten Modulatoren bei topischem Einsatz in Deodorant-Produkten bis zum Wirkort. Begünstigt wird die Penetration der Substanzen durch den Haarschaft als zusätzlichen Penetrationsweg.
Der Wirkansatz, ABCC-Modulatoren in Deodorant-Produkten einzusetzen, ist bislang einzigartig und effektiv, da durch die Inhibition von ABCC-Transportern in der apokrinen Schweißdrüse bereits die Zulieferung von Geruchsstoff-Vorstufen in die Drüse unterbunden wird. Bislang kennt die Fachwelt lediglich die Blockierung des Enzyms α-Reduktase in der apokrinen Drüse (US005512555), was aufgrund des Eingriffs in den Hormonstoffwechsel unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringen kann.
Ein weiterer bekannter Wirkansatz ist die Blockade bakterieller Enzyme, z. B. Aminoacylase (US007264956B2), Arylsulfatase (DE10260954A1) oder ß-Glucuronidase (US007294330B2). Bei diesem Ansatz werden jedoch sehr selektiv einzelne Enzyme des Geruchsstoff- Metabolismus gehemmt, so dass eine breite Wirksamkeit gegen Achselschweißgeruch nicht erreicht wird.
Rezepturbeispiel 7 O/W-Emulsion
Rezepturbeispiel 8: O/W-Emulsion
Rezepturbeispiel 9 O/W-Emulsion
Beispiel 12
Die durch Zusammenmischung der jeweiligen Bestandteile erhaltene flüssige Phase wird mit einem Propan-Butan-Gemisch (2.7) im Verhältnis 17:83 in Aerosolbehälter abgefüllt.
Rezepturbeispiel 13 O/W-Emulsionen
Beispielrezeptur 14 Mikroemulsionen
Claims
1. Kosmetische Zubereitung mit einem Wirkstoff W, der aus der Gruppe der ABCC- Inhibitoren gewählt wird.
2. Zubereitung nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Wirkstoff W aus der Gruppe Glibenclamid, 4,4'-Diisothiocyanatostilben-2,2'-disulfonsäure, Lonidamine, 5-Nitro- 2-(3-phenylpropylamino)benzoesäure, Diphenylamin-2-carboxylat gewählt wird.
3. Zubereitung nach einem der vorangehenden Patentansprüche dadurch gekennzeichnet, dass Wirkstoff W in Konzentrationen von 0,001 bis 20 Gew.-% vorliegt.
4. Verwendung von Wirkstoff W zur Verringerung des Schweißgeruches.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114341120A (zh) * | 2019-08-21 | 2022-04-12 | 国立大学法人东京大学 | Abcc11抑制剂 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010044787A1 (de) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Beiersdorf Ag | Makroemulsionen mit verbesserter Deodorantwirksamkeit |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5051263A (en) * | 1987-10-12 | 1991-09-24 | Barry Brian W | Controlled-release formulations |
EP0498095A1 (de) * | 1991-02-05 | 1992-08-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfonische Stilbenderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen |
WO1996034604A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Novartis Ag | Inhibition of intracellular acidification |
WO2006071897A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of macular degeneration with lonidamine |
WO2007017119A2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Unilever Plc | Antiperspirant compositions |
EP1788092A1 (de) * | 2004-07-30 | 2007-05-23 | Japan Science and Technology Agency | Verfahren zur hemmung des postischämischen reperfusionsinduzierten zelltods und zelltodinhibitor |
US20070190080A1 (en) * | 2004-01-06 | 2007-08-16 | Doron Friedman | Non-aqueous compositions for oral delivery of insoluble bioactive agents |
DE102006021780A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Henkel Kgaa | Rückstandsarmer Deodorant- oder Antitranspirant-Stift auf Basis einer ethanolhaltigen Öl-in-Wasser-Dispersion/Emulsion |
US20070298111A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-12-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fine Particle-Containing Composition and Manufacturing Method Therefor |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5512555A (en) | 1994-07-21 | 1996-04-30 | Merck & Co., Inc. | Method of treating sweat-related conditions using finasteride, epristeride and a cholestan-3-one |
EP1258531A1 (de) | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Givaudan SA | Verbindungen und Verfahren zur Hemmung des Achselgeruches |
DE10154368A1 (de) | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Henkel Kgaa | Beta-Glucuronidase-Inhibitoren in Deodorantien und Antitranspirantien |
DE10260954A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Henkel Kgaa | Arylsulfatase-Inhibitoren in Deodorantien und Antitranspirantien |
WO2004064734A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of cancer |
US20080152640A1 (en) * | 2003-07-29 | 2008-06-26 | Peter Prehm | Means and Methods For Treating a Disease Which is Associated With an Excess Transport of Hyaluronan Across a Lipid Bilayer |
DE102005029777A1 (de) * | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Henkel Kgaa | Rückstandsarmer Deodorant- oder Antitranspirant-Stift auf Basis einer ethanolhaltigen Öl-in-Wasser-Dispersion |
-
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5051263A (en) * | 1987-10-12 | 1991-09-24 | Barry Brian W | Controlled-release formulations |
EP0498095A1 (de) * | 1991-02-05 | 1992-08-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfonische Stilbenderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen |
WO1996034604A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Novartis Ag | Inhibition of intracellular acidification |
US20070190080A1 (en) * | 2004-01-06 | 2007-08-16 | Doron Friedman | Non-aqueous compositions for oral delivery of insoluble bioactive agents |
EP1788092A1 (de) * | 2004-07-30 | 2007-05-23 | Japan Science and Technology Agency | Verfahren zur hemmung des postischämischen reperfusionsinduzierten zelltods und zelltodinhibitor |
US20070298111A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-12-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fine Particle-Containing Composition and Manufacturing Method Therefor |
WO2006071897A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of macular degeneration with lonidamine |
WO2007017119A2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Unilever Plc | Antiperspirant compositions |
DE102006021780A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Henkel Kgaa | Rückstandsarmer Deodorant- oder Antitranspirant-Stift auf Basis einer ethanolhaltigen Öl-in-Wasser-Dispersion/Emulsion |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114341120A (zh) * | 2019-08-21 | 2022-04-12 | 国立大学法人东京大学 | Abcc11抑制剂 |
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---|---|
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DE102008001811A1 (de) | 2009-11-19 |
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