WO2008148302A1 - Dérivés macrocycliques de polyamine liés à l'arène, procédés de préparation et utilisations pharmaceutiques de ces derniers - Google Patents

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WO2008148302A1
WO2008148302A1 PCT/CN2008/001070 CN2008001070W WO2008148302A1 WO 2008148302 A1 WO2008148302 A1 WO 2008148302A1 CN 2008001070 W CN2008001070 W CN 2008001070W WO 2008148302 A1 WO2008148302 A1 WO 2008148302A1
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bis
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triene
methyl
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PCT/CN2008/001070
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Song Li
Jing Su
Yao Liu
Junhai Xiao
Lili Wang
Wu Zhong
Zhibing Zheng
Yunde Xie
Xingzhou Li
Guoming Zhao
Xiaokui Wang
Xinbo Zhou
Hongying Liu
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Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • Aromatic hydrocarbon-linked polyamine macrocyclic derivatives are aromatic hydrocarbon-linked polyamine macrocyclic derivatives
  • the present invention relates to an aromatic hydrocarbon-linked polyamine macrocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and a compound for use in the preparation of a disease or condition for treating HIV infection.
  • AIDS Acqui red Immune Def iciency Syndrome
  • HIVRT HIV reverse transcription enzyme
  • HIVPR HIV protease
  • the former is further divided into the glycoside inhibitor (NRTI) and the non-nucleoside HIVRT inhibitor (NNRTI).
  • NRTI glycoside inhibitor
  • NRTI non-nucleoside HIVRT inhibitor
  • the main research focuses on nucleoside analogues, protease inhibitors, integrase inhibitors and the like.
  • Inverse inhibitors of reverse transcriptase and protease if used for too long, are not only highly toxic, have many complications, but also develop resistance in patients, and the therapeutic effect is very limited.
  • Integrase is an enzyme unique to HIV and an anti-antibody
  • HIV integrase An ideal target for HIV drug design. At present, research in this area mainly focuses on DNA binding agents and topoisomerase inhibitors, nucleosides, peptides, polyhydroxylated aromatic compounds and the like.
  • the structure of HIV integrase is not fully understood, including the structural, functional, and biological aspects of integrase.
  • the HIV virus fusion protein is also an important target.
  • HIV infection of cells can be inhibited and effective treatment of AIDS can be achieved.
  • the HIV fusion protein gp41 is an important component of the HIV virus surface fusion protein.
  • a conformational change occurs, and the six a-helices contained in the structure are folded to form a hairpin structure. This conformational change makes the virus The membrane is in close proximity to the cell membrane to facilitate the fusion. Recent studies have shown that if it can effectively inhibit the production of the HIV fusion protein gp41 hairpin structure, it can also prevent the fusion of HIV to the cell membrane.
  • the object of the present invention is to find and develop compounds having anti-HIV activity for the treatment of AIDS and AIDS-related symptoms as well as other diseases caused by retroviruses.
  • the invention provides a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • 0 represents a macrocycle of 9 to 20 atoms, wherein each macrocycle may have 3 to 6 nitrogen atoms;
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, decyl, alkoxy, carboxy, carboxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxamido, carboxamidoalkyl, ammoxifen Acyl or acetylamino;
  • a particularly preferred compound of formula I is a compound of the formula:
  • 0 represents a macrocycle of 9 to 20 atoms, wherein each macrocycle may have 3 to 6 nitrogen atoms. ;
  • ⁇ represents a group selected from the group consisting of: hydrogen, halogen; perfluoroalkyl; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; dialkylamino; amido; alkylaminoalkyl; unsubstituted or substituted, a saturated or unsaturated chain or branched alkyl group; a carboxyl group; a substituted or unsubstituted phenyl group, the substituent of the phenyl group being at least one group selected from the group consisting of: a hydroxyl group, an alkoxy group, Alkoxyalkyl,
  • the present invention provides a class of intermediates for the preparation of compounds of formula I herein.
  • the general formula for such intermediates is as follows:
  • Q represents a halogen atom
  • ⁇ represents a group selected from the group consisting of: hydrogen, halogen; perfluoroalkyl; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; dialkylamino; amido; alkylaminoalkyl; unsubstituted or substituted a saturated or unsaturated linear or branched alkyl group; a carboxyl group; a substituted or unsubstituted phenyl group, the substituent of the phenyl group being at least one group selected from the group consisting of: a hydroxyl group, an alkoxy group , alkoxyalkyl, 3 ⁇ 4, perfluoroalkyl, thio, nitro, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxamide, carboxamidoalkyl, alkyl, ring An alkyl group, an alkylthio group, a sulfinyl group, an alkylsulfonyl group, a
  • the alkoxy group in the terms "alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl” is usually a d- 6 alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is contained. D- 6 alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl moiety of the alkylamino group in the terms "alkylamino, dialkylamino, alkylaminoalkyl” is a d- 6 alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms and the alkyl group is from 1 to 6 carbons.
  • the acyl moiety of the "acylamino group” has an acyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • carboxamide, carboxamidoalkyl includes, but is not limited to, d- 6 carboxamido or d- 6 carboxamidoalkyl.
  • alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl includes, but is not limited to, d- 9 carboxamido C, -6 alkyl.
  • alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl includes but is limited to d- 6 alkylthio, d- 6 alkylsulfinyl, d- 6 alkylsulfonyl.
  • cycloalkyl includes but is not limited to C 3 - 8 cycloalkyl.
  • the term "major ring of 9 to 20 atoms", wherein each macrocycle may contain 3 to 6 nitrogen atoms” includes but is not limited to:
  • Preferred compounds of the invention include:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the formula I include, but are not limited to, the salts of the following formula I compounds with the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, high chlorine
  • Acid fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzene a salt of formic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts of the formula I and/or hydrates thereof according to the invention include: 3,3'-bis[(1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1-yl) dihydrate )-mercapto]- 1, 1', 1"-methinetriphenyloctahydrobromide;
  • the above formula ⁇ and/or the oxime compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be prepared by the following method, which comprises the steps of:
  • the definition is the same as the formula I, the first starting material, o-bromobenzaldehyde, is replaced with p-bromobenzofural, and the compound of formula 6 can be obtained according to the route of steps 1 and 2;
  • the compound of formula 7 is first reacted with p-toluenesulfonyl group, and then cyclized with 1,2-di-p-benzenesulfonyloxypropane, deprotected under acidic conditions, and then p-toluene Protecting an amino group with an acyl or trifluoroacetyl group to give a compound of formula 11;
  • n is 0 or 1
  • P is p-phenylenesulfonyl or trifluoroacetyl
  • the starting material that is, the compound of formula 12 is protected with diethoxyphosphoryl group, hydrogenated and reduced, the amino group is protected with p-toluenesulfonyl group, and then cyclized with 1, 3-dibromomethyl arene, and finally removed.
  • a bisethoxyphosphoryl group to give a compound of formula 17;
  • P is p-toluenesulfonyl or trifluoroacetyl
  • X, Y is a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z H, Cl, Ph, etc.;
  • a solution consisting of o-bromobenzaldehyde, neopentyl glycol, p-toluene pyridinium salt and benzene is subjected to reflux azeotropic removal of water for 3 to 12 hours.
  • the reaction mixture was cooled and diluted with water, and the aqueous layer was evaporated.
  • the organic phase was washed with saturated brine, dried (Na 2 S0 4), filtered, and concentrated to separation column (eluent: n-hexane / ethyl acetate system), to give a compound of Formula 1 as a white solid.
  • a solution of the compound of formula 1 in dry tetrahydrofuran was cooled to -78 and a solution of n-butyllithium in n-hexane was added dropwise. After fifteen minutes, a solution of methyl aryl decanoate in dry tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred for 15 to 60 minutes, stirred at 0 ° C for 3 to 12 hours, and then used.
  • a compound of Formula 2 dissolved in a reaction step Yue acid, heated at reflux for 10-20 h, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo, and saturated NaHC0 3 with trace formic acid and the aqueous phase extracted with ethyl acetate, and the combined the organic phase was washed with saturated brine, dried (Na 2 S0 4), filtered, and concentrated to separation column (eluent: n-hexane / ethyl acetate system), to give a white solid of formula 3.
  • the compound of formula 4 is dissolved in dry dioxane, and phosphorus tribromide is added dropwise, and reacted at room temperature overnight, a small amount of water is added to destroy excess phosphorus tribromide, and the column is separated by concentration (eluent: n-hexane/acetic acid) Ethyl ester system) to give a compound of formula 5 as a white solid;
  • n 0 or 1
  • Ts is p-toluenesulfonyl
  • P is trifluoroacetyl or p-toluene.
  • the compound of the formula 9 is dissolved in 90% concentrated sulfuric acid, and reacted at 100 ° C for 24-48 hours, and then allowed to stand at room temperature. Ethanol and diethyl ether are successively added dropwise to the reaction solution, and a solid is precipitated, filtered, dried, and the solid is dissolved. In a NaOH solution, the aqueous solution was extracted with chloroform, and the combined chloroform layer was concentrated.
  • Dep diethoxyphosphoryl
  • Ts is p-toluenesulfonyl
  • X, Y is a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z H, Cl, Ph, etc.;
  • the compound of the starting material 12 is dissolved in dichloromethane, and triethylamine is added thereto, and a solution of diethoxyphosphoryl chloride in dichloromethane is added dropwise to the system at room temperature, and the reaction mixture is concentrated at room temperature overnight, and the reaction liquid is concentrated and subjected to column chromatography (washing). Detachment: methylene chloride / decyl alcohol system) gave colorless transparent oil of formula 13.
  • the compound of the formula 13 is dissolved in a methanol ammonia solution, and a Raney nickel alloy is added as a catalyst, and catalytic hydrogenation is carried out at room temperature at 45 psi.
  • the acetonitrile solution is refluxed for 24 to 48 hours, allowed to cool to room temperature, filtered, concentrated, and purified by column (eluent: methylene chloride / methanol system) to give compound of formula 16 as white solid;
  • a large amount of diethyl ether was added to precipitate a solid, which was filtered with suction to give an orange solid, which was dissolved in dichloromethane. Washing with saturated brine, drying (Na 2 S0 4 ), filtration, concentrating and then separating (eluent: methylene chloride / methanol system) to give compound of formula 17 as white solid;
  • n 0 or 1
  • P is p-nonylbenzenesulfonyl or trifluoroacetyl, and is as defined in the formula I;
  • n 0 or 1
  • P is a trifluoroacetyl group, and the definition is the same as Formula I;
  • a color solid precipitates and is filtered to obtain a compound of the formula 20; that is, a hydrochloride salt of the general formula hydrazine compound;
  • n is 0 or 1
  • P is p-toluenesulfonyl, which has the same meaning as Formula I;
  • the compound of Formula 12 is refluxed in a mixture of hydrobromic acid and acetic acid for 24-48 hours, and the reaction solution is allowed to stand at room temperature. And adding a large amount of acetone, a white solid precipitated, filtered, and washed with acetone to obtain a white solid compound of formula 21; that is, the hydrobromine of the general formula ⁇ compound, the compound of the formula 12 of the reaction step 5 is replaced with the compound of the formula, according to step four
  • a compound of formula 22 in white solid that is, a hydrobromide salt of a compound of the formula:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or inorganic or organic bases, and the acid addition salts of quaternary ammonium.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and thereafter become active drugs.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound of formula (I).
  • conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described in "Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El Sevier, ed., 1985.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers. It can be used for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical compositions can be prepared into various dosage forms depending on the needs of the different routes of administration.
  • the pharmaceutical carrier includes, but is not limited to: ion exchanger, alumina, stearin
  • -25- ⁇ Alcohol lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, sorbic acid clock, a mixture of partial glycerides of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolytes, such as acidified fish Protein, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulosic material, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid Ester, beeswax, lanolin.
  • buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, sorbic acid clock
  • a mixture of partial glycerides of saturated plant fatty acids water, salt or electrolytes, such as acidified fish Protein, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrol
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Internal, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or with an explant reservoir. Among them, intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the present invention can be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • a preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, wherein the optimal dose is from 5 mg/kg to 10 mg/kg body weight per day.
  • the compound ⁇ -NMR spectrum was measured by a Bruker ARX 400 type nuclear magnetic instrument.
  • FAB mass spectrometry was determined by a Zabspect high resolution magnetic mass spectrometer.
  • step h obtained the azacrown ether (21 ⁇ ol) was dissolved in dichloromethane (150 ml), and triethylamine (18 ml) was added, and p-toluenesulfonyl chloride (43 mmol) was added dropwise to the system at room temperature.
  • a solution of methylene chloride (300 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, and water (40 ml) was added to the system.
  • the organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the first solid was obtained in an amount of 6.0 g; the recrystallized mother liquid was evaporated under reduced pressure, and the obtained oil was added to dichloromethane (100 ml), triethylamine.
  • the intermediate (0.3 leg ol) obtained in the above step j was refluxed in a mixture of hydrobromic acid and glacial acetic acid (volume ratio: 2/3, 10 ml) for 48 hours, the reaction solution was allowed to stand at room temperature, and a large amount of acetone was added. The title compound was obtained as a white solid.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
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  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • Example 1 Using the method for preparing 3,3'-(phenyl)fluorenylene dibenzyl bromide in Example 1, the o-bromobenzaldehyde in the step a of Example 1 was replaced with p-bromobenzaldehyde, and the procedure of Example 1 was followed.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (10 mmol) was dissolved in methanol (15 ml), and triethylamine (2 ml) was added thereto, and ethyl trifluoroacetate was slowly added dropwise to the system at room temperature ( 50mmol), after the addition is completed, react at room temperature overnight, concentrate and separate the column (washing Detachment: Ethyl acetate) gave a white solid 4. lg, yield 89%, MS [M] + -460.3 m/e.
  • 3,3'-iminodipropyl cyanide 50 mmol was dissolved in dichloromethane (100 ml), and triethylamine (10 ml) was added, and diethoxyphosphoryl chloride was added dropwise to the system at room temperature.
  • the intermediate (20 mmol) obtained in the above step a is dissolved in methanol ammonia solution.
  • the intermediate (0.3 leg ol) obtained in the above step e was refluxed in a mixture of hydrobromic acid and acetic acid (volume ratio: 2/3, 10 ml) for 48 hours, the reaction solution was allowed to stand at room temperature, and a large amount of acetone was added.
  • the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 13 Using the preparation method in Example 13, operation e, the 3,3'-(phenyl)-fluorenylene dibenzyl bromide in Example 13 was operated as the intermediate in Example 2
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • Example 16 Dihydrate 3,3'-bis ⁇ [3, 7, 11-triaza-bicyclo[11.3.1] Alkane-1 (16), 13(17), 14-triene-7-yl]-methyl ⁇ -4"-fluoro-1,1', 1 ⁇ -decyltriphenylhexahydrobromide preparation
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • Example 17 3,3'-bis ⁇ [3,7,11-triaza-bicyclo[11.3.1]heptadecane-1 (16), 13(17), 14-triene-dihydrate Preparation of 7-yl]-fluorenyl ⁇ -3 ⁇ -chloro-1, fluorene, '-decyltriphenylhexahydrobromide
  • the title compound was obtained from the title compound in the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
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  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • Example 13 for the preparation of e, 3,3'-bis ⁇ [3,11-di(p-phenylenesulfonyl) 3,7,11-triaza-bicyclo[11.3.1]heptadecane- 1 (16), 13(17), 14-tris-7-yl]-fluorenyl ⁇ -1,1',1"-decyltriphenylbenzene, 3,3'-(phenyl)
  • the methylene dibenzyl bromide was replaced with the intermediate 4,4'-(4-bromo-phenyl)methylenedibenzyl bromide obtained in the step of Example 9 to give a white foamy solid, MS[M]+- 1430.7m/e.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
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  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • Example 34 4,4'-bis ⁇ [3, 7, 11, 17-tetraaza-bicyclo[11.3.1] heptadecane-1 (16), 13(17), 14-three dihydrate Preparation of ene-7-yl]-fluorenyl ⁇ -3"-chloro-1, , 1 ⁇ -decyltriphenylhexahydrobromide
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • the title compound was obtained from the title compound.
  • HIV-1 inhibitory activity of the compounds of the present invention can be detected by the following method: Example 35: Evaluation of anti-HIV activity of the compounds of the present invention
  • HIV IG concentration of 0.085 M sodium carbonate and sodium bicarbonate
  • PBS-T buffer 0.01 M PBS containing 0.05% Tween-20
  • skim milk Bio-Rad Inc., Hercules, CA
  • the virus lysate was added to the wells, incubated at 37 1 for 1 hour, and after washing, ant i- p24 mAb (183-12H-5C), biotin-labeled anti-mouse IgGl (Santa Cruz Biotech., Santa Cruz) , CA ), SA-HRP and TMB are added in sequence.
  • the reaction was stopped with IN H 2 S0 4 and the absorbance was detected at 450 nm using an ELISA detector (Ul t ra 384, Tecan).
  • the recombinant protein p24 US Bio log ica l, Swamps cot t, MA
  • Inhibitory activity of p24 protein and (pathological effects of cells) CPE IC 5 was calculated by Ca 1 cusyn software, which was provided by S 1 oan-Ket ter ng Cancer Center (New York).
  • a 100 ⁇ l solution of each compound in a 96-well culture plate was added to the same volume of cells (5 X l OVml) at a concentration of 37. After 4 days of incubation, add 50 ⁇ l ⁇ solution (1 mg/ml) and 0.02 nM PMS. After incubation for 4 hours, use an ELISA detector.
  • CPE CPE inhibitory activity
  • CC 5 cytotoxicity

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Description

芳烃连接的多聚胺类大环衍生物、
其制备方法和医疗用途 技术领域
本发明涉及芳烃连接的多聚胺类大环衍生物或其可药用盐、 它们的制备方法、 包含所述化合物的药物组合物， 以及所述化合 物用于制备治疗 HIV感染的疾病或病症的药物的用途。 背景技术
获得性免疫缺陷综合症 ( Acqui red Immune Def iciency Syndrome, AIDS )是由 HIV引起的疾病， 目前已有大范围的人群 感染此疾病， 所以此疾病已经得到了广泛的研究。
AIDS防治药物的研究一直是 AIDS治疗研究的重点内容。 根 据 HIV的生物学特征，目前抗 AIDS药物研究主要针对 HIV复制过 程的关键酶一 HIV逆转录酶（HIVRT )及 HIV蛋白酶（HIVPR )发 展有效治疗药物。 前者又分为该苷类 HIVRT抑制药 （NRTI )及非 核苷类 HIVRT抑制药 （NNRTI ) 。 主要的研究集中在核苷类似物、 蛋白酶抑制剂、 整合酶抑制剂等方面。 逆转录酶和蛋白酶的抑制 剂， 如果用药时间太久， 不仅毒性大、 并发症多， 而且患者体内 还会产生抗药性， 治疗效果十分有限。 HIV 复制过程中还有另一 个重要的酶一一整合酶， 使病毒基因组整合于宿主细胞染色体， 病毒的体内长期潜伏。 整合酶是 HIV 自身特有的酶， 也是一个抗
HIV药物设计的理想靶点。 目前这方面的研究主要集中在 DNA结 合剂和拓朴异构酶抑制剂、 核苷类、 肽类、 多羟基化芳香族化合 物等方面。 但 HIV整合酶的结构还没有完全清楚， 包括整合酶的 结构、 功能、 生物学方面仍存在缺陷。 全长整合酶的晶体结构以 及酶和抑制剂、 酶和底物 DNA, 酶和二价金属离子结合时的晶体
氺 结构都还不知道， 因此难以有效地发展出 AIDS的防治药物。
除了 HIV病毒自身复制必须的酶是抗 HIV药物的作用靶标之 外， HIV病毒的融合蛋白也是重要的作用靶标。 通过阻断 HIV病 毒的融合作用，就可抑制 HIV对细胞的感染从而实现对 AIDS的有 效治疗。 HIV融合蛋白 gp41是 HIV病毒表面融合蛋白的重要组成 部分， 在融合过程中将发生构像改变， 其结构中包含的六条 a - 螺旋发生折叠， 生成发夹结构， 这种构像改变使病毒的膜与细胞 膜接近到适当位置以便于融合的进行。 最新的研究结果表明， 如 果能够有效地抑制 HIV融合蛋白 gp41发夹结构的生成，也可以阻 止 HIV对细胞膜的融合。
因此可以基于 gp41发夹结构形成位点开展 HIV融合蛋白抑 制剂的研究， 通过发展阻断发夹结构形成的抑制剂实现对 HIV膜 融合的抑制， 最终实现对 AIDS的有效治疗。 发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有抗 HIV活性的化合物， 用于 治疗 AIDS及与 AIDS有关的症状以及其他的由逆转录病毒引起的 疾病。
本发明人已经发现通式 I 的化合物可以用于治疗或预防 HIV 感染性疾病。
因此， 在本发明的一个方面， 本发明提供通式 I化合物， 其 消旋体或旋光异构体或其可药用盐和溶剂化物，
氺 2 R1 2
I
其中：
0代表 9到 20个原子的大环， 其中每个大环可含 3到 6个氮 原子；
代表选自下面一组中的基团： 氢， 卤素； 全氟烷基； 烷氧 基烷基； 氨基； 烷氨基； 二烷氨基； 酰氨基； 烷氨基烷基； 未取 代或取代的、 饱和或不饱和的直链或支链烷基； 羧基； 取代或未 取代的苯基， 所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少 1个基 团： 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 ¾素、 全氟烷基、 硫代、 硝基、 羧烷基、 垸氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 烷 基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 或被选自羧基、 氨基、 烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基单取 代的烷氧基； 环烷基； 或选自下述一组中的杂环基： 吡啶、 噻吩、 吡唑、 四唑、 呋喃、 吡咯、 咪唑、 三唑和噻唑， 包括所述杂环基 的所有位置异构体及取代杂环；
R2代表选自下述一组的基团： 氢、羟基、 巯基、烷氧基、羧基、 羧烷基、 氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 羧酰氨基、 羧酰氨基烷基、 氨磺酰基或乙酰氨基；
X代表选自以下连接基: - N - CH -、 -CH=N -、 - (CH2) n-NH -、 -NH 一 (CH2) -、 - ( CH2 ) n一、 -CH = CH-或 -N = N-， n是 1 - 8的整数。 特别优选的式 I化合物是下式所示的化合物:
Figure imgf000006_0001
π m
其中：
0代表 9到 20个原子的大环， 其中每个大环可含 3到 6个氮 原子。 ；
^代表选自下面一组中的基团： 氢， 卤素； 全氟烷基； 烷氧 基烷基； 氨基； 烷氨基； 二烷氨基； 酰氨基； 烷氨基烷基； 未取 代或取代的、 饱和或不饱和的 链或支链烷基； 羧基； 取代或未 取代的苯基， 所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少 1个基 团： 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 |¾素、 全氟烷基、 硫代、 硝基、 羧烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 烷 基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 或被选自羧基、 氨基、 烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基单取 代的烷氧基； 环烷基； 或选自下述一组中的杂环基： 吡啶、 噻吩、 吡唑、 四唑、 呋喃、 吡咯、 咪唑、 三唑和 唑， 包括所述杂环基 的所有位置异构体及取代杂环； 按照另一方面， 本发明提供了一类可用于制备本文所述式 I 化合物的中间体。 这类中间体的通式如下：
氺
Figure imgf000007_0001
IV V
其中：
Q代表卤素原子。
^代表选自下面一组中的基团： 氢， έ素； 全氟烷基； 烷氧 基烷基； 氨基； 烷氨基； 二烷氨基； 酰氨基； 烷氨基烷基； 未取 代或取代的、 饱和或不饱和的直链或支链烷基； 羧基； 取代或未 取代的苯基， 所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少 1个基 团： 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 ¾素、 全氟烷基、 硫代、 硝基、 羧烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 烷 基、 环烷基、 烷硫基、 ^基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 或被选自羧基、 氨基、 烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基单取 代的烷氧基； 环烷基； 或选自下述一组中的杂环基： 吡啶、 噻吩、 吡唑、 四唑、 呋喃、 吡洛、 咪唑、 三唑和 唑， 包括所述杂环基 的所有位置异构体及取代杂环；
根据本发明，本发明说明书及权利要求书中术语 "全氟烷基， 烷基" 中烷基为含 1-6个碳原子的 C,-6烷基。
根据本发明， 术语 "烷氧基， 烷氧基烷基、 烷氧羰基、 烷氧 羰基烷基" 中烷氧基通常为含 1-6碳原子的 d-6烷氧基， 烷基为 含 1-6个碳原子的 d-6烷基。
根据本发明， 术语 "烷氨基， 二烷氨基， 烷氨基烷基" 中烷 氨基的烷基部分为含 1-6个碳原的 d-6烷基， 烷基为含 1-6个碳 原子的 d-6烷基。
根据本发明， 术语 "酰氨基" 中酰基部分的含 1-6个碳原子 的酰基。
根据本发明， 术语 "羧酰氨， 羧酰氨基烷基" 包括但不限于 d-6羧酰氨基或 d-6羧酰氨基 烷基。
根据本发明， 术语 "烷硫基， 烷基亚磺酰基， 烷基磺酰基" 包括但不限予 d-9羧酰氨基 C,-6烷基。
根据本发明， 术语 "烷硫基， 烷基亚磺酰基， 烷基磺酰基" 包括但限于 d-6烷硫基， d-6烷基亚磺酰基， d-6烷基磺酰基。
根据本发明， 术语 "环烷基" 包括但不限于 C3-8环烷基。
根据本发明， 术语 "9到 20个原子的大环" ， 其中每个大环 可含 3到 6个氮原子" 包括但不限于：
( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷- 1-基） -曱基；
(1,4， 7， 10-四氮杂环十二烷- 1-基) -甲基;
[3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)，13(17) , 14- 三烯 -7-基]-甲基；
[3, 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3..1]十七烷 -1 (16)，13 (17)， 14 -三烯 -7-基] -曱基。 本发明优选的化合物包括：
3, 3'-双 [( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基 )-曱基] -1， 1'， 1〃- 次甲基三苯；
3, 3'-双 [ ( 1,4, 8， 11- ^氮杂环十四烷 -1-基 ) -曱基] -4"-曱 基- 1， Γ, 1"-次曱基三苯；
3, 3'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]-4" -溴 -1, , 1"-次甲基三苯；
3，3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基 ]-4〃 -氟
氺 -1， ， 1"-次甲基三苯；
3, 3'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基 ]-3" -氯
-1,1'， '-次曱基三苯；
2-{[3，3'-双 （ （ 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基）
-1， 基] -二苯基}次曱基吡啶；
4, 4'-双 [( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基 ) -曱基〗-1， 1'， V- 次曱基三苯;
4，4'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]-4〃 -曱 基 -Ι, , '-次曱基三苯;
4，4'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基 ]-4〃 -溴
- Ι,Ι', '-次甲基三苯;
4，4'-双[ ( 1,4,8, 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基〗-4〃 -氟
-1， ， '-次甲基三苯；
4，4'-双[ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ] -3〃-氯
-1，1'，1"-次曱基三苯；
3, 3' -双 [( 1， 4, 7， 10-四氮杂环十二烷 -1-基 ) -曱基 ]-1， 1'， V- 次曱基三苯八盐酸盐；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基] -曱基 } -1， 1'， 1"-次甲基三苯；
3， 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7-基]-甲基 } - 4"-甲基 -1， 1'， 1〃-次曱基 三苯；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
- 1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4"-溴 -1， 1'， 1"-次甲基三 苯；
3， 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
- 1 (16) , 13(17), 14-三烯- 7-基]-甲基 } -4"-氟 -1， 1'， 1〃 -次甲基三
氺 苯；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -3"-氯- 1， 1', 1" -次甲基三 苯；
2-{[3，3'-双 （ （3, 7,11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7 -基） -曱基 ) -1， 1'基] -二苯基}次曱基 吡1^
3, 3'-双 {[3， 7, 11， 17-四 氮杂 -二环 [11.3.1] 十七 烷 -1(16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 }-1, 1'， 1"-次曱基三苯;
3, 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1]十七烷 -1 (16), 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 } -4" -甲基 -1， 1'， 1〃-次甲基 三苯；
3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-甲基 }- 4"-溴 -1， 1'， 1"-次甲基三 苯；
3, 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7-基] -甲基 } -4"-氟- 1， 1'， 1" -次曱基三 苯；
3, 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱基 } -3"-氯 -1， Γ， 1" -次曱基三 苯；
2-{[3，3'-双 ( (3,7,11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16) , 13(17)， 14-三烯 -7-基） -曱基 ) -1， 1'基] -二苯基}次曱基 吡啶；
4,4'- 双 {[3,7,11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷 - 1 (16)， 13(17), 14-三烯- 7-基] -甲基 }-1， 1'， 1"-次甲基三苯；
4, 4'- 双 {[3， 7， 11-三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
氺 -1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4" -甲基 -1, V, 1〃-次曱基 三苯；
4,4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7 -基] -甲基 }- 4"-溴 -1， 1'， 1"-次甲基三 苯；
4， 4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16) ,13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4"-氟 -1， 1'， 1" -次甲基三 苯；
4， 4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 } -3"-氯 -1, 1'， 1"-次甲基三 苯；
4， 4'-双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16) ,13(17), 14-三烯- 7-基] -甲基 } -1， 1'， 1"-次甲基三苯；
4, 4'-双 {[3， 7, 11 , 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4"-曱基 -1， 1', 1〃-次曱基 三苯；
4,4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -甲基 } -4"-溴 -1， 1'， 1"-次曱基三 苯；
4， 4'-双 {[3， 7， 11 , 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4〃-氟 -1， 1'， 1〃 -次曱基三 苯；
4,4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1(16), 13 (17)， 14-三烯- 7-基]-甲基 } -3"-氯 -1， 1'， 1〃 -次甲基三 苯。
根据本发明， 式 I化令物的药用盐包括但不限于下式 I化合 物与下面酸所成的盐： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯
氺 酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 甲酸、 乳酸、 马 来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘 _2- 磺酸、 苯磺酸、 羟基萘曱酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等的盐。 其 它的酸， 如草酸， 虽然其本身并非药学上可接受的， 但可以用于 制备用作中间体的盐， 以获得本发明化合物或其可药用盐。
根据本发明， 优选的式 I药用可接受盐和 /或其水合物包括： 二水合 3，3'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 基]- 1， 1'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 基] -4"-甲基 -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 基] -4"-溴 -1， 1'， Γ'-次甲基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3, 3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ] -4"-氟 -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 ] -3"-氯 -1， , 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 2-{[3，3'-双（ （ 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 曱基） -1,1'基] -二苯基}次曱基吡啶八氢溴酸盐
二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 ] -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ] -4"-曱基 -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 ] -4"-溴 -1， 1'， '-次甲基三苯八氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ]- 4"-氟- 1， 1'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐；
-10-
氺 二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 基] -3"-氯 -1， ， '-次甲基三苯八氢溴酸盐；
3, 3'-双[( 1， 4, 7， 10-四氮杂环十二烷 -1-基）-甲基] -1， , 1〃- 次曱基三苯八盐酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 }-1， 1'， Γ' -次曱基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 3， 3' -双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 } -4"-曱基- 1， 1'， 1〃-次甲基 三苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3' -双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16) , 13(17), 14 -三烯 -7-基] 甲基 }-4"-溴 -1， , 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16) , 13(17), 14-三烯- 7-基]―甲基 }-4"-氟 -1， ， 1" -次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3, 3' -双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7 -基] -曱基 }-3"-氯 -1， 1'， '-次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 2-{[3， 3'-双 ( (3， 7 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16)， 13 (17)， 14 -三烯 -7-基)―曱基） -1，1'基]-二苯基}次甲基 吡啶六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16) , 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 } -1, 1'， ' -次曱基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基]-曱基 } -4"-曱基 -1， 1'， 1〃-次甲基
-11-
氺 三苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 }- 4"-溴 -1， 1'， 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七垸 -1 (16), 13 (17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4" -氟- 1， 1'， 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17 -四氮杂-二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基]-甲基 } - 3"-氯 -1， 1'， ' -次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 2- {[3， 3'-双 ( (3,7,11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十 七烷 -1 (16) ,13(17), 14-三烯- 7-基） -甲基 ) -1， 基] -二苯基}次 曱基吡啶六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11 -三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7 -基] -曱基 } -1， 1'， '-次甲基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7, 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七垸 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 }-4〃-甲基 -1， 1'， 1"-次甲基 三苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16) ,13(17), 14-三烯 -7-基] -甲基 } - 4"-溴 -1， 1'， 1"-次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双 {[3，7，11-三氮杂-二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7 -基] -曱基 } -4"-氟- 1， 1'， 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7,11-三氮杂 -二环 [11.3· 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱基 } -3"-氯 -1， ， 1" -次甲基三
-12-
氺 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4' -双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16) ,13(17), 14-三烯 -7-基] -甲基 } -1， 1'， ' -次曱基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1]十七烷
- 1 (16), 13(17), 14-三烯 -7 -基] -甲基 } -4"-曱基 -1， 1'， '-次甲基 三苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4' -双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
- 1 (16) , 13(17), 14 -三烯 -7-基] -曱基 } -4"-溴 -1， ， 1" -次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16)， 13 (17)， 14-三烯 -7 -基] -甲基 } -4"-氟- 1， ， '-次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11， 17 -四氮杂-二环 [11.3.1]十七烷
- 1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基]-甲基 } -3"-氯 -1， 1'， 1" -次曱基三 苯六氢溴酸盐； 根据本发明，上述通式 Π和 /或通式 ΙΠ化合物或其可药用盐或 溶剂化物可用以下方法制备， 其包括以下步骤：
1)将原料邻溴苯曱醛的酪基进行保护生成式 1 的化合物； 将式 1 的化合物再与金属有机试剂反应， 以实现 素-碱金属交换， 再 加入芳基甲酸甲酯生成式 2的化合物；
-13-
氺
Figure imgf000016_0001
1 2
其中， 的定义同通式 I ;
2)将步骤一得到的式 2的化合物先用酸脱保护， 接着经过还原剂 还原， 溴代得到式 5的化合物；
Figure imgf000016_0002
其中， 的定义同通式 I， 将步骤一起始原料邻溴苯曱醛用对溴 苯曱醛替换， 按照步骤一、 二路线反应可得到式 6的化合物；
Figure imgf000016_0003
6
3)
a、 将起始原料， 即式 7的化合物先与对甲苯磺酰基上反应， 然后 与 1， 2 -二对曱苯磺酰氧丙烷环合， 在酸性条件下脱保护、 再用 对甲苯磺酰基或三氟乙酰基保护氨基得到式 11的化合物；
- 14-
氺
Figure imgf000017_0001
7 11 其中， n为 0或 1， P为对曱苯磺酰基或三氟乙酰基；
b、 将起始原料， 即式 12的化合物用二乙氧基磷酰基保护， 氢化 还原， 用对甲苯磺酰基保护氨基， 再和 1， 3-二溴甲基芳烃环合， 最后脱除保护基二乙氧基磷酰基， 得到式 17的化合物；
Figure imgf000017_0002
17
其中， X，Y为碳原子或氧原子， Z = H，C l，Ph， 等；
4)乙腈作为溶剂， 将式 5的化合物在无水^( 03存在下与式 11的 化合物反应 （或式 17的化合物） ， 得到式 18的化合物（或式 19 的化合物） ；
Figure imgf000017_0003
其中， 的定义同通式 I， P为对甲苯磺酰基或三氟乙酰基； X，Y 为碳原子或氮原子， Z = H，Cl，Ph, 等；
5)当 P为对甲苯磺酰基时， 将式 18的化合物（或式 19的化合物） 在酸性条件下脱保护成盐； 或当 P为三氟乙酰基时，将式 18的化 合物在碱性条件下脱保护， 再与无机酸成盐； 都可得到通式 Π化 合物无机酸盐；
Figure imgf000018_0001
Π
其中， 的定义同通式 I， 0定义同通式 I；
将步骤一的起始原料邻溴苯甲醛用对溴苯甲醛替换， 按照以上步 骤可得到通式 ΙΠ化合物的无机酸盐；
Figure imgf000018_0002
ΙΠ
其中， 的定义同通式 I， 0定义同通式 I；
通式 Π和通式 ΙΠ化合物的合成反应方案详见下列反应路线:
反应步骤一：
Figure imgf000019_0001
其中， 的定义同通式 I ;
在反应步骤一中， 将邻溴苯甲醛、 新戊二醇、 对甲苯磺吡啶盐和 苯组成的溶液进行回流共沸除水 3-12小时。反应混合物冷却后用 水稀释， 水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤， 干燥（Na2S04 ) ， 过滤， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙 酯系统） ， 得白色固体的式 1化合物。 将式 1化合物在干燥四氢 呋喃中的溶液冷却到 -78 ， 滴加入正丁基锂的正己烷溶液。十五 分钟后， 再滴加入芳基曱酸甲酯在干燥四氢呋喃中的溶液， 该混 合物在 搅拌 15-60分钟， 在 0 °C下搅拌 3- 12小时， 然后用
NH4C 1终止反应， 加入乙酸乙酯， 提取有机相， 有机相用饱和食盐 水洗涤， 干燥（Na2S04 ) , 过滤， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯系统） ， 得白色固体的式 2化合物。 反应步骤二:
- 17-
氺
Figure imgf000020_0001
其中， 的定义同通式 I ;
在反应步骤中将式 2化合物溶于曱酸中， 加热回流 10-20小时， 然后冷却至室温，并在真空下浓缩，用饱和 NaHC03中和微量甲酸， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥 ( Na2S04 ) , 过滤， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯系 统） ， 得到白色固体式 3。 将式 3的化合物的干燥四氢呋喃溶液 滴加入 0 下的氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浊液， 室温反应 1-10 小时， 加入饱和題 4C1， 过滤， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 / 乙酸乙酯系统） ， 得到白色固体中间体 4。 将式 4的化合物溶于 干燥二氧六环， 并滴加入三溴化磷， 室温反应过夜， 加入少量水 以破坏过量的三溴化磷， 浓缩后柱分离（洗脱剂: 正己烷 /乙酸乙 酯系统） ， 得到白色固体的式 5的化合物；
反应步骤三：
a)
Figure imgf000021_0001
其中， n为 0或 1， Ts为对甲苯磺酰基， P为三氟乙酰基或对曱苯 横酰基
将对曱苯磺酰氯的乙醚溶液滴加入原料 7的 NaOH溶液中，搅拌过 夜， 产生白色固体， 过滤， 分别用水， 乙醚洗涤， 重结晶， 得到 白色固体中间体式 8的化合物。 在回流状态下， 将 1， 2 -二对甲 苯磺酰氧丙烷的干的乙腈溶液緩慢滴加入式 8的化合物的干燥乙 腈溶液， 回流 2-4天， 静至室温， 有白色固体析出， 过滤， 用水， 乙酸乙酯洗涤， 重结晶， 得到白色固体式 9的化合物。 将式 9的 化合物溶于 90 %的浓硫酸， 1 00 °C下反应 24-48小时， 静至室温， 于反应溶液中依次滴加乙醇、 乙醚， 有固体析出， 过滤， 干燥， 将固体溶于 NaOH溶液， 水溶液用氯仿提取， 合并氯仿层， 浓缩， 重结晶，得到白色固体式 1 0的化合物。将对甲苯磺酰氯的氯仿溶 液滴加入式 10化合物和三乙胺的氯仿溶液中， 室温过夜， 浓缩后 柱分离 （洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇系统） ， 得白色固体式 1 1的化 合物 （保护基为对曱苯磺酰基） ； 或者将三氟乙酸乙酯滴加入式 10化合物的甲醇溶液， 室温反应过夜， 反应液浓缩后柱分离 （洗 脱剂： 乙酸乙酯）， 得白色固体式 11的化合物（保护基为三氟乙 酰基） ；
b)
Figure imgf000022_0001
17 其中， Dep为二乙氧基磷酰基， Ts为对曱苯磺酰基， X，Y为碳原 子或氮原子， Z = H，Cl，Ph， 等；
将原料 12的化合物溶于二氯甲烷中， 并加入三乙胺，在室温下向 上体系滴加二乙氧基磷酰氯的二氯甲烷溶液， 室温反应过夜， 反 应液浓缩后柱层析（洗脱剂： 二氯甲烷 /曱醇系统）得到无色透明 油状物式 13。 将式 13的化合物溶于甲醇氨溶液， 并加入兰尼镍 合金作为催化剂， 于室温、 45Ps i下催化氢化， 48小时后， 终止 反应， 反应液过滤， 浓缩， 真空干燥后溶于二氯甲烷， 并加入三 乙胺， 向上体系中滴加对曱苯磺酰氯的二氯甲烷溶液， 反应室温 过夜， 过滤， 浓缩， 柱分离 （洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇系统） ， 得 到白色固体式 14的化合物。 将式 14的化合物溶于乙腈， 并加入 无水 K2C03， 回流 1小时， 向上反应体系緩慢加入式 15的化合物 的乙腈溶液， 反应回流 24-48小时， 静至室温， 过滤， 浓缩， 柱 分离 （洗脱剂： 二氯甲烷 /甲醇系统） ， 得到白色固体式 16的化 合物； 将式 16的化合物溶于水醋酸， 并加入 HBr的 45%水醋酸溶 液（购自 Alfa ) ， 室温搅拌， 2小时后， 加入大量乙醚， 析出固 体， 抽滤， 得到橙色固体， 用二氯甲烷溶解， 有机相分别用 NaOH 溶液、饱和食盐水洗涤，干燥（Na2S04 )， 过滤， 浓缩后柱分离（洗 脱剂： 二氯甲烷 /甲醇系统） ， 得到白色固体式 17的化合物； 反应步骤四：
Figure imgf000023_0001
其中， n为 0或 1， P为对曱苯磺酰基或三氟乙酰基， 的定义同 通式 I；
将式 11的化合物， 式 5的化合物， 以及无水 K2C03在乙腈中回流 24-48小时， 反应静 室温， 过滤， 滤液浓缩后柱分离 （洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇系统） ， 得白色固体式 18的化合物；
将反应步骤四的原料式 11化合物用式 17的化合物替换， 按照步 骤四路线制备， 可得到式 19的化合物
Figure imgf000024_0001
19
其中， 的定义同通式 I， X，Y为碳原子或氧原子， Z = H，Cl，Ph: 等；
反应步驟五：
1 )
Figure imgf000024_0002
18 20
其中， n为 0或 1， P为三氟乙酰基， 的定义同通式 I；
将式 12的化合物、 无水 K2C03在甲醇中回流过夜， 反应液加入甲 苯将曱醇带出 （利用共沸原理） , 静至室温， 过滤， 滤液浓缩， 干燥， 加入少量甲醇和乙醚溶液， 并通入干的 HC1气体， 有淡黄
-22-
氺 色固体析出， 过滤， 得到式 20的化合物； 即通式 Π化合物的盐酸 盐；
2 )
Figure imgf000025_0001
18 21
其中， n为 0或 1， P为对甲苯磺酰基， 的定义同通式 I； 将式 12的化合物在氢溴酸和水醋酸的混合液中回流 24-48小时， 反应液静至室温， 并加入大量丙酮， 有白色固体析出， 过滤， 用 丙酮洗涤，得到白色固体式 21的化合物； 即通式 Π化合物的氢溴 将反应步骤五的原料式 12化合物用式的化合物替换，按照步骤四 路线制备， 可得到白色固体式 22的化合物； 即通式 Π化合物的氢 溴酸盐；
Figure imgf000026_0001
22
其中， 的定义同通式 I， X，Y为碳原子或氧原子， Z = H，Cl，Ph, 等；
进一步， 将以上合成反应方案中步骤一的起始原料邻溴苯甲醛用 对溴苯曱醛替换， 按照以上步骤可分别得到式 23、 24、 25的化合 物， 即通式 ΙΠ化合物的盐酸盐或氢溴酸盐；
Figure imgf000026_0002
24
-24-
Figure imgf000027_0001
其中， 的定义同通式 I， X，Y为碳原子或氧原子， Z = H，Cl，Ph: 等； 本领域技术人员应该意识到， 本发明化合物也可以以其可药 用盐或溶剂化物的形式使用。 式 I化合物的可药用盐包括与药学 上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐 以及季铵的酸加成盐。
本发明还包括本发明化合物的前药， 该前药一经给药， 即通 过代谢过程进行化学转化， 之后变成具有活性的药物。 通常， 这 类前药是本发明化合物的功能性衍生物， 其在体内容易转化成所 需的式（I)的化合物。 例如， 在" Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El sevier编辑， 1985中描述了选择和制备适宜前药衍生 物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式 I化合物或其 可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。 其可用于体 内治疗并具有生物相容性。 所述药物组合物可以根据不同给药途 径的需要制备成各种剂型。
所述的药用载体包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂
-25- 氺 酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘 油， 山梨酸， 山梨酸钟， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如疏酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯 化钠， 锌盐， 胶态氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素 物质， 聚乙二醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非 肠道用药， 如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨 内和颅内注射或输入， 或借助一种外植储器用药。 其中优选静脉 内给药方式。
本发明化合物可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射水 或油悬浮液或无菌注射溶液。其中， 可使用的载体和溶剂包括水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也可用作 溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养 状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程 度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ 100mg/kg体重 /天， 其中最优剂量在 5mg/kg-10mg/kg体重 /天。 具体实施方式
下述的实施例将进一步说明本发明， 但这些实施例不构成对 本发明的任何限制。
化合物 ^-NMR光谱由 Bruker ARX 400 型核磁仪测定。 FAB 质谱由 Zabspect高分辨磁质讲仪测定。 实施例
实施例 1 : 二水合 3，3'-双[ ( 1 , 4， 8， 11-四氮杂环十四垸 -1-基） - 曱基] -1， l'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000029_0001
a. 2- (3-溴-苯基） -5， 5-二曱基 -1, 3 -二氧六环
将由邻溴苯曱醛（ 150mmol ) 、 新戊二醇（180mmol)、 对曱苯 磺吡啶盐（15mmol)和苯（800ml)组成的溶液进行回流共沸除水 6 小时。 反应混合物冷却后用水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取。 合并 的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥（Na2S04 ) ， 过滤， 浓缩后柱分 离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯系统） ， 得白色固体缩酮 35. lg， 收率 86 %。
b. 双 [3- (5， 5'-二曱基 - [1, 3]二氧六环 -2-基） -苯基] -苯基- 曱醇
将上面步骤 a 得到的固体缩酮 （20mmol ) 在干燥四氢呋喃
( 50ml ) 中的溶液冷却到 -78 °C。 滴加入正丁基锂的正己烷溶液
(7ml，2. 88mol/L，购自 ACR0S)。 15分钟后， 再滴加入苯甲酸曱酯
(8mmol)在干燥四氢呋喃（15ml)中的溶液， 该混合物在 -78 *C搅拌
15分钟，在 0 下搅拌 3小时，然后用 10 % NH4C1 (40ml)终止反应， 加入乙酸乙酯（40ml) , 提取有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤， 干燥（Na2S04 ) ， 过滤， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙 酯系统） ， 得白色固体 2. 6g， 收率 67 %。
c 3， 3'- (苯基）亚甲基二苯曱醛
将上边步骤 b所述方法制备的三芳基甲醇衍生物 （ l Ommol )
-27-
氺 溶于甲酸（50ml)中， 加热回流过夜， 然后冷却至室温， 并在真空 下浓缩， 用饱和 NaHC03†和微量曱酸， 水相用乙酸乙酯萃取。 合 并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥（Na2S04) ， 过滤， 浓缩后柱 分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯系统） ， 得到油装物 1.8， 收率
60%。
d. 3, 3'- (芳基）亚曱基二苯曱醇
将上边步骤 c所述方法制备的脱保护的醛（ 5腿 ol )的干燥四 氢呋喃（50ml)溶液滴加入 0°C下的氢化铝锂（20mmol)的干燥四氢 呋喃（10ml)悬浊液，室温反应 1小时，加入少量饱和 NH 1,过滤， 滤液浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯系统）， 得到白色 固体 1.2g， 收率 80%。
e. 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴
将上边步骤 d得到醇（ 2mmol )溶于干燥二氧六环（30ml)， 并 滴加入三溴化磷（8mmol)， 室温反应过夜，加入少量水以破坏过量 的三溴化磷， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯系统） ， 得到无色油状物 0.56g, 收率 65%， MS [M] +=430.2 m/e0
f. N,N，，N， ，，N， ， ，-四对曱苯磺酰基二（3-氨基丙基） -乙二 将二（3-氨基丙基） -乙二胺（30mmol)溶于氢氧化钠水溶液（10 % , 50ml), (TC下向体系内緩慢滴加对曱苯磺酰氯（130麵 ol)的乙 醚（100ml)溶液， 2h 后滴加完毕， 反应室温搅拌过夜， 所得反应 混悬液过滤， 滤饼分别用水， 乙醇， 乙醚洗涤， 滤饼真空干燥， 得到白色固体 19.2g， 收率 80°/。。
g. 1， 4， 8， 11-四对曱苯磺酰基 -1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷
将上边步骤 f 得到的对甲苯磺酰基保护的胺（lOmmol)， 无水 碳酸钾（100腿 ol)和无水乙腈（200ml)搅拌加热回流 lh， 向体系内 以非常緩慢的速率滴加 1， 2-二对甲苯磺酰氧乙烷（lOmmol)的无
-28-
氺 水乙腈（100ml)溶液， 24h后滴加完毕， 加热回流 48h， 随后体系 静置室温， 反应混悬液过滤， 滤饼分别用水， 乙酸乙酯洗涤， 真 空干燥， 得到白色固体 1,4， 8， 11-四对曱苯磺酰基 -1,4， 8， 11-四 氮杂环十四烷 5. lg, 收滤 62.5%。
h. 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷
将 1， 4， 8， 11-四对曱苯磺酰基 -1， 4, 8， 11-四氮杂环十四烷
(13mmol)溶予 90%浓硫酸 ( 33ml ) , 在 100 下搅拌反应 48h, 反 应液冷却至 O , 依次緩慢滴加无水乙醇（120ml)和无水乙醚
(100ml), 有固体析出， 过滤， 滤饼分别用少量无水乙醇， 无水乙 醚洗涤。 真空干燥， 所得灰白色固体用氢氧化钠水溶液（90ml， lmol/L)溶解， 氯仿提取（3xl00ml)， 氯仿层用无水硫酸钠干燥过 夜。减压蒸除氯仿，真空干燥得到白色固体产物，用曱苯重结晶得 到 1,4, 8, 11-四氮杂环十四烷 2.2g,收率 85%, MS [M] +=200.3 m/e, 'H-NMR (400M HZ, CDC 13) 6ppm: 1.72 (t， 4H)， 2.23 (s， 4H)， 2.68 (s， 8H), 2.75 (t, 8H)。
i. 1， 4， 8， -三（对曱苯磺酰基） -1， 4， 8, 11-四氮杂环十四烷
将上边步骤 h 得到氮杂冠醚（21匪 ol)溶于二氯曱烷（150ml) 中， 并加入三乙胺（18ml) , 在室温下向上体系内滴加对甲苯磺酰 氯（43mmol)的二氯甲烷（300ml)溶液， 滴加完毕后室温搅拌过夜， 向体系加入水（40ml)， 分出有机相， 用无水硫酸钠干燥过夜， 减 压蒸除二氯甲烷， 用曱醇重结晶得到第一份固体 6.0g; 减压蒸除 重结晶母液， 得到的油状物再加入二氯甲烷 （ 100ml ) ，三乙胺
(10ml)溶解， 并向此体系滴加对曱苯磺酰氯（2.0g， lOmmol)的 二氯曱烷（50ml)溶液， 室温反应 2h, 减压蒸除二氯曱烷， 用甲醇 重结晶得到第二份固体 2.6g，合并两份固体得到 1,4， 8,-三（对甲 苯磺酰基） -1，4，8，11-四氮杂环十四烷 8.6g， 收率 62%，
MS [M] +=662.0 m/e。
-29-
水 g. 3， 3'-双 {[1， 4, 8， -三（对曱苯磺酰基） -1， 4， 8, 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -甲基 }-1， ， '-次曱基三苯
将上边步骤 e 得到的中间体 （lmmol ) 以及步骤 i 得到的 3, 3'- (革基）亚曱基二苄溴（2腿 ol) ,无水碳酸钾（3腿 ol)和干燥乙 腈（20ml)剧烈搅拌加热回流 24h。 静置， 过滤， 滤液浓缩后柱分 离 （洗脱剂： 二氯甲烷 /甲醇系统）得到白色泡沫状固体 1.2g, 收率 75%， MS [M] +=1594.2 m/e。
k. 用混酸脱保护
将将上边步骤 j中得到的中间体（0.3腿 ol)在氢溴酸和冰醋 酸的混合液（体积比： 2/3, 10ml ) 中回流 48小时， 反应液静至 室温， 并加入大量丙酮， 有白色固体析出， 过滤， 用丙酮洗涤， 得到 0.22g标题化合物，呈淡黄色固体， 收率 54%。
^-NMR (400MHz, D20) δρριη ： 1.93-2.02 (br m， 8H) , 3.05-3.50 (br m, 32H) , ;4.13 (s, 4H) , 5.68 (s, 1H) , 7.17-7.33 (m, 13H); FAB-MS (m/z)： 669.2 [M + H]+。 实施例 2: 二水合 3， 3'-双[ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 甲基] -4"-甲基- 1， 1'， '-次甲基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000032_0001
a. 3， 3'- (4-甲基-苯基）亚曱基二苄溴 采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴的方法，将实 施例 1步骤 b中的苯曱酸甲酯用对曱基苯曱酸曱酯替换， 得到无 色油状物， MS [M] +=430.2 m/e。
b. 3， 3'-双 {[1, 4, 8，-三（对曱苯磺酰基） -1， 4， 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -曱基 } - 4"-曱基 -1， 1'， 1"-次曱基三苯
采用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 {[1， 4， 8，-三（对甲苯磺酰 基） -1，4，8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基]-甲基 }-1， 1'， ' -次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 3， 3'- (4-曱基-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白 色泡沫状固体， MS[M]+=1608.2 m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
-賺 (400MHz, D20) 6ppm: 2.14-2.26 (br m, 8H)， 2.52 (s， 3H) ， 3.28-3.52 (br m, 32H) , 4.24 (s, 4H) ， 5.93 (s, 1H) , 7.36-7.66 (m, 12H); FAB-MS (m/z)： 683.3 [M + H]+。 实施例 3: 二水合 3，3'-双[ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 曱基] -4"-溴 -1， , ' -次曱基三苯八氢溴酸盐的制备
-31- 水
a.
Figure imgf000034_0001
采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴的方法，将实 施例 1步骤 b中的苯甲酸甲酯用对溴苯甲酸甲酯替换， 得到无色 油状物， MS [M] +=509. 1 m/e。
b. 3， 3'-双 { [1， 4， 8， -三（对曱苯磺酰基） -1 , 4， 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -甲基 } -4"-溴- 1 , 1'， 1"-次曱基三苯
采用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 { [1， 4， 8， -三（对曱苯磺酰 基） -1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -曱基 } -1， 1'， 1"-次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 3， 3'- (4-溴-苯基）亚甲基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS [M] +=1673. 1 m/e„
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) δρρπι： 1. 97-1. 99 (br m, 8H) ， 3. 12-3. 40 (br m, 32H) ， 4. 19 (s， 4H) ， 5. 69 (s, 1H) ， 7. 19-7. 37 (m, 12H) ; FAB-MS (m/z)： 749. 2 [M + H〗+。 实施例 4: 二水合 3， 3'-双[ ( 1, 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 甲基] -4"-氟 -1， ， '-次甲基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000035_0001
a. 3， 3'-（4-氟-苯基）亚曱基二苄溴
采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴的方法，将实 施例 1步骤 b中的苯曱酸曱酯用对氟苯曱酸甲酯替换， 得到无色 油状物， MS[M]+=448.2m/e。
b. 3， 3'-双 {[1， 4， 8， -三 (对曱苯磺酰基） -1， 4， 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -曱基 } -4"-氟 -1, 1'， 1"-次曱基三苯
采用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 {[1， 4， 8，-三（对曱苯磺酰 基） -1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -甲基 }-1， ， 1"-次曱基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 3， 3'- (4-氟-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS[M]+=1612.2 m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
H-NMR (400MHz, D20) δρρπΐ: 1.91 (br， 8Η)， 2.99-3.26 (br m，32H) ， 4.07 (s, 4H) , 5.63(s，lH) ， 6.95-7.29 (m, 12H) ；
-33-
氺 MS [M] +=687. 4 [M + H] + 0 实施例 5 : 二水合 3，3'-欢[ ( 1， 4， 8, 11-四氮杂环十四垸 -1-基） - 甲基] - 3"-氯 -1， 1'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000036_0001
a. 3， 3'- (3-氯-苯基）亚曱基二苄溴
采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴的方法，将实 施例 1步骤 b中的苯甲醆甲酯用间氯苯甲酸甲酯替换， 得到无色 油状物， MS [M] +=464. 6 m/e。
b. 3， 3' -双 { [1， 4， 8， -三（对甲苯磺酰基） -1， 4, 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -曱基 } -3" -氯 -1， 1 ', 1"-次曱基三苯
釆用制备实施例 1步骤 g中 3， 3' -双 { [1 , 4, 8，-三（对甲苯磺酰 基） -1， 4， 8, 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -甲基 } -1， ， '-次曱基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3, 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用上 边步骤 a得到的 3， 3'- (3-氯-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS [M] +=1628. 7 m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm： 1. 96-2. 00 (br m, 8H) ， 3. 06-3. 33 (br m, 32H) ， 4. 14 (s , 4H) , 5. 72 (s, 1H) , 7. 20-7. 39 (m, 12H) ; FAB-MS (m/z)： 703. 4 [M + H] +。 实施例 6 : 二水合 2- { [ 3， 3'-双（ （ 1 , 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1- 基） -曱基） - 1，1'基] -二苯基}次甲基吡啶八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000037_0001
a. 3， 3'- (吡啶 -2-基）亚曱基二苄溴
釆用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴的方法，将实 施例 1步骤 b中的苯曱酸曱酯用吡啶 -2-曱酸曱酯替换，得到无色 油状物， MS [M] +=431. 2 m/e。
b. 2- { [3，3'-双 (〖1，4，8，-三（对曱苯磺酰基）1，4，8，11-四 氮杂环十四烷 -1-基] -甲基） -1， 基] -二苯基}次曱基吡啶
釆用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 { [1， 4， 8， -三（对甲苯磺酰 基） -1， 4, 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -曱基 } -1， 1'， 1" -次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用上 边步骤 a得到的 3， 3'-（吡啶 -2-基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS [M] +=1595. 2 m/e。
c. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) δρρπι： 1. 90-1. 92 (br m, 8H) ， 3.11-3.30 (br m, 32H) ， 4.06 (s,4H) , 6.08 (s, 1H) ， 7.14-8.52 (m, 12H); FAB-MS (m/z)： 670.4 [M + H]+。 实施例 7: 二水合 4，4'-双[ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 甲基] -1， 1'， 1"-次
Figure imgf000038_0001
a. 4， 4'- (苯基)亚甲基二苄溴
采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴的方法，将实 施例 1步骤 a中的邻溴苯甲醛用对溴苯曱醛替换， 得到无色油状 物 0.56g, MS [M] +=430.2 m/e。
b. 4， 4'-双 {[1， 4， 8， -三（对甲苯磺酰基） -1， 4， 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -曱基 } -1， 1'， '-次曱基三苯
釆用制备实施例 1步驟 g中 3， 3'-双 {[1， 4， 8， -三（对甲苯磺酰 基） -1， 4， 8, 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -曱基 }-1， ， 1"-次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 4， 4'- (苯基）亚甲基二苄溴替换，得到白色泡沫状 固体， MS[M]+=1594.2 m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。 'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm： 1.87-2.00 (br m, 8H) ， 3.11-3.32 (br m, 32H) , 4.13(s, 4H) ， 5.60(s，lH) ， 7.18-7.27 (m, 13H); FAB-MS (m/z) : 669.3 [M + H]+。 实施例 8: 二水合 4，4'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 甲基] -4"-甲基 -1， 1'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000039_0001
a. 4， 4'- (4-曱基-苯基）亚曱基二苄溴
釆用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴的方法，先将 实施例 1步骤 a中的邻溴苯甲醛用对溴苯曱醛替换， 再将实施例 1 步骤 b中的苯甲酸曱酯用对曱基苯曱酸甲酯替换， 得到无色油 状物 0.56g， MS [M] +=444.2 m/e。
b. 4， 4'-双 {[1， 4， 8， -三（对曱苯磺酰基） -1， 4， 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基]-甲基 }-4"-曱基 -1， 1'， 1"-次曱基三苯
釆用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 { [1, 4， 8，-三（对曱苯磺酰 基）- 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -曱基 } -1， ， 1" -次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 4， 4'- (4-曱基-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白 色泡沫状固体， MS [M]+=1608.2 m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.85-1.96 (br m, 8H) , 2.12(s, 3H) , 3.09-3.44 (br m, 32H) ， 4.13 (s, 4H) ， 5.53 (s, 1H) ， 6.98-7.24 (m, 12H); FAB-MS (m/z)： 683.2 [M+H]+ 0 实施例 9: 二水合 4，4'-双[ ( 1， 4, 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基）一 曱基] - 4"-溴 -1， ， '-次曱基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000040_0001
a. 4， 4'- (4-溴-苯基）亚曱基二苄溴
采用实施例 1中制备 3, 3' -（苯基）亚曱基二苄溴的方法，先将 实施例 1步骤 a中的邻溴苯曱醛用对溴苯甲醛替换， 再将实施例 1 步骤 b 中的苯甲酸甲酯用对溴苯曱酸曱酯替换， 得到无色油状 物 0.56g， MS [M] +=509.1 m/e。
b. 4， 4'-双 {[1， 4， 8， -三（对曱苯磺酰基）- 1， 4， 8， 11-四氮杂 环十四垸 -1-基]-曱基 } -4"-溴- 1， 1'， 1"-次曱基三苯
采用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 {[1， 4， 8, -三（对甲苯磺酰 基） -1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基] -曱基 }-1， Γ， '-次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3' - (苯基）亚甲基二苄溴用上 边步骤 a得到的 4， 4'- (4-溴-苯基）亚甲基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS [M]+=1673.1 m/e。 C. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步驟 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) δρρηι： 1.98—2.08 (br m, 8H) , 3.05-3.41 (br m, 32H) ， 4.03 (s, 4H) , 5.80 (s, 1H) ， 7.13-7.49(m, 12H); FAB-MS (m/z) : 747.2 [M + H]+。 实施例 10: 二水合 4，4'-双[ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]-4"-氟- 1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000041_0001
a. 4， 4'- (4-氟-苯基）亚曱基二苄溴
采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴的方法，先将 实施例 1步骤 a中的邻溴苯甲酪用对溴苯曱醛替换， 再将实施例 1 步骤 b 中的苯甲酸曱酯用对氟苯曱酸甲酯替换， 得到无色油状 物 0.56g, MS [M] +=448.2 m/e。
b. 4， 4'-双 {[1， 4， 8, -三（对曱苯磺酰基） -1， 4, 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基]-曱基 } -4"-氟 -1， 1'， 1"-次曱基三苯
釆用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 { [1， 4， 8， -三（对甲苯磺酰 基）- 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基]-甲基 }-1， 1'， '-次曱基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 4， 4'- (4-氟-苯基）亚甲基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS[M]+=1612.2m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm： 1.73-1.99 (br m， 8H) ， 3.09-3.50 (br m， 32H) ， 4.11 (s,4H) ， 5.60 (s, 1H) ， 6.94-7.28 (m, 12H); FAB-MS (m/z)： 687.2 [M + H]+ 0 实施例 11: 二水合 4，4'-双[ ( 1, 4， 8， 11-四氮杂环十四垸 -1-基） -曱基 ]- 3"-氯 -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐的制备
Figure imgf000042_0001
a. 4， 4'- (3-氯-苯基）亚甲基二苄溴
采用实施例 1中制备 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴的方法，先将 实施例 1步驟 a中的邻溴苯甲醛用对溴苯甲醛替换， 再将实施例 1 步骤 b 中的苯甲酸曱酯用间氯苯甲酸曱酯替换， 得到无色油状 物 0.56g， MS [M] +=464.6m/e。
b. 4， 4'-双 {[1, 4， 8， -三（对曱苯磺酰基） -1， 4， 8， 11-四氮杂 环十四烷 -1-基] -曱基 } -3"-氯- 1， 1'， 1"-次曱基三苯
釆用制备实施例 1步骤 g中 3， 3'-双 {[1， 4， 8, -三（对曱苯磺酰 基）- 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基]-甲基 }-1， 1'， '-次甲基三 苯的方法，将实施例 1步骤 g中的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用上 边步骤 a得到的 4， 4'- (3-氯-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色 泡沫状固体， MS [M] +=1628.7 m/e。
c. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 b得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) δρρπι ： 1.84-1.98 (br m, 8H) ， 3.08-3.29 (br m, 32H) ， 4.11 (s,4H) ， 5.58 (s, 1H) ， 6.99-7.25 (m, 12H); FAB-MS (m/z)： 703.2 [M + H] +„ 实施例 12: 3，3'-双 [ ( 1，4，7，10-四氮杂环十二烷 -1-基） -甲 基]- 1， 1'， 1"-次曱基三苯八盐酸盐的制备
Figure imgf000043_0001
a. 1， 4， 7， 10-四氮杂环十二烷
采用实施例 1 中制备 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷的方法， 将 实施例 1步骤 f 中的二（3-氨基丙基）-乙二胺用三乙基四胺替换， 得到白色固体产物， MS[M]+=172.3 m/e。
b. 1, 4， 7， -三（三氟乙酰基）-1， 4， 7， 10-四氮杂十二烷
将 1, 4， 7， 10-四氮杂环十二烷 （lOmmol ) 溶于甲醇（15ml ) 中， 并加入三乙胺（2ml )， 在室温下向上体系緩慢滴加三氟乙酸 乙酯 （50mmol ) ， 滴加完毕后室温反应过夜， 浓缩后柱分离 （洗 脱剂： 乙酸乙酯）， 得白色固体 4. lg, 收率 89%， MS[M]+-460.3 m/e。
c. 3， 3'-双 {[1, 4， 7,-三（三氟乙酰基）-1， 4， 7， 10-四氮杂环 十二烷 -1-基]-曱基 ， 1"-次曱基三苯
将上边步骤 b得到的中间体（2mmol) 以及实施例 1 步骤 e 中得到的中间体 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴 （lmmol) , 无水碳酸 钾（3腿 ol)和干燥乙腈（20ml)剧烈搅拌加热回流 24h。静置，过滤， 滤液浓缩后柱分离（洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇系统）得到白色泡沫 状固体 0.8g， 收率 67%， MS [M] +=1189.0 m/e„
d. 用无水 K2C03脱除保护
将上边步骤 c得到的中间体（ 0.3mmol )溶于干燥的甲醇（ 3ml ) 中，并加入无水 K2C03 (2mmol)，回流反应过夜，再加入曱苯（ 20ml ), 回流共沸除去甲醇， 反应液静至室温， 抽滤， 浓缩， 真空干燥过 夜， 加入少量甲醇、 乙醚溶解， 通入干燥的 HC1气体 0.5h， 有固 体析出， 抽滤， 用乙醚洗涤， 得到标题化合物 0.15g， 呈淡黄色 固体， 收率 55%。
-腿 (400MHz, D20) 6ppm: 2.63-2.91 (br m, 32H) , 3.60 (s,4H), 5.58(s,lH), 6.95-7.21(m, 13H); FAB-MS (m/z)： 613.2 [M + H]+。 实施例 13: 二水合 3, 3'-双{[3，7，11-三氮杂-二环[11.3.1]十七 烷 -1(16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 }-l， 1'， 1"-次甲基三苯六 氢溴酸盐的制备
-42-
氺
Figure imgf000045_0001
a. N -二乙氧基磷酰基 -3， 3'-亚氨基二丙氰
将 3， 3'-亚氨基二丙氰（50mmol)溶于二氯甲烷（100ml)中， 并加入三乙胺（10ml) ， 在室温下向上体系滴加二乙氧基磷酰氯
(50mmol ) 的二氯甲烷（60ml) 溶液， 室温反应过夜， 反应液浓 缩后柱层析（洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇系统）得到无色透明油状物 的 9.7g,收率 75 % , MS [M] +=259.2 m/e。
b. N -二乙氧基磷酰基 -Ν, Ν'-二（对甲苯磺酰基） 3， 3'-亚氨 基二丙胺
将上边步骤 a 得到的中间体 （ 20mmol ) 溶于甲醇氨溶液
( 200ml) ,并加入兰尼镍合金（20g)作为催化剂， 于室温、 45Psi 下催化氢化， 48小时后， 终止反应， 反应液过滤， 浓缩， 真空干 燥后溶于二氯甲烷（ 200ml) , 并加入三乙胺（6ml) ， 向上体系 中滴加对曱苯磺酰氯（ 40mmol )的二氯曱烷 ( 100ml )溶液， 反应 室温过夜， 过滤， 浓缩， 柱分离（洗脱剂： 二氯曱烷 /甲醇系统）， 得到白色固体 6.0g， 收率 52%; MS [M] +=577.7 m/e。
c. [3, 11-二（对曱苯磺酰基）- 3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13 (17)， 14-三烯 -7-基] -二乙氧基磷酸酯
将上边步骤 b得到的中间体（20mmol) 溶于乙腈 （ 500ml) , 并加入无水 K2C03， 回流 1小时， 向上反应体系緩慢加入式的化合 物 1， 3-二溴甲基苯（20mmol ) 的乙腈（120ml)溶液， 反应回流
24 小时， 静至室温， 过滤， 浓缩， 柱分离 （洗脱剂： 二氯曱烷 /
-43-
氺 甲醇系统） ， 得到白色固体式 16的化合物 [3， 11-二（对甲苯磺 酰基 ) -3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14- 三烯- 7-基] -二乙氧基磷酸酯 8.5g，收率 63%。MS [M] +=677.8 m/e。
d. 3, 11-二（对曱苯磺酰基） -3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯
将上边步骤 c得到的中间体（ 2麵 ol )溶于水醋酸（ 10讓 ol )， 并加入 HBr的 45%冰醋酸溶液（ 3ml ) (购自 Alfa ) ， 室温搅拌， 2小时后， 加入大量乙醚（ 200ml) ， 析出固体， 抽滤， 得到橙色 固体， 用二氯甲烷（150ml) 溶解， 有机相分别用 10mol/L NaOH (50ml) 、 饱和食盐水洗涤， 干燥（Na2S04) , 过滤， 浓缩后柱分 离 （洗脱剂： 二氯甲烷 /甲醇系统） ， 得到白色固体 0.76g， 收率
70% , MS [M] +=541.7 m/e。
e. 3, 3'-双 {[3， 11 -二（对甲苯磺酰基） 3， 7, 11-三氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13 (17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 } -1， Γ， 1〃- 次甲基三苯
将上边步骤 d得到的中间体（2麵 ol)， 实施例 1步骤 e中得 到的中间体 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴 （ 1腿 ol ) ， 无水碳酸鉀
(3mmol)和干燥乙腈（20ml)剧烈搅拌加热回流 24h。 静置， 过滤， 滤液浓缩后柱分离（洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇系统）得到白色泡沫 状固体 l. lg， 收率 84%， MS [M] +=1351.8 m/e0
f. 用混酸脱保护
将将上边步骤 e中得到的中间体（ 0.3腿 ol )在氢溴酸和水醋 酸的混合液（体积比： 2/3， 10ml ) 中回流 48小时， 反应液静至 室温， 并加入大量丙酮， 有白色固体析出， 过滤， 用丙酮洗涤， 得到 0.31g标题化合物，呈淡黄色固体， 收率 81%。
'H-NMR (400MHz, D20) δρρπι: 1.44 (br, 4Η) , 1.88-1.90 (br m, 4H)，
-44-
氺 2.72-2.84 (br m， 16H)， 4.00 (s， 4H)， 4.20 (s, 8H)， 5.55 (s， 1H)， 7.14-8.52(m, 21H) ； FAB-MS (m/z)： 735. l[M + H]+ 0 实施例 14: 二水合 3，3'-双{[3，7，11-三氮杂-二环[11.3.1]十七 烷 -1 (16) , 13(17)， 14-三烯- 7-基]-甲基 } -4"-曱基 -1， 1'， 1〃 -次甲 基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000047_0001
a. 3， 3'-双 {[3， 11 -二（对曱苯磺酰基） -3， 7， 11-三氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13 (17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 } -4"-曱基
-1，1'，1"-次甲基三苯
采用实施例 13操作 e中的制备方法， 将实施例 13操作 e中 的 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用实施例 2 操作 a 中的中间体
3， 3'- (4-曱基-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体，
MS [M] +=1365.8m/eD
b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) δρριη: 1.47 (br, 4Η) , 2.12 ( s, 3Η ) , 1.93-2.09 (br m, 4H)， 2.76-3.01 (br m， 16H)， 4.03 (s, 4H) 4.23(s, 8H), 5.53 (s, 1H), 7.03-7.58 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z) ：
-45-
氺 749.1 [M + H〗+。 实施例 15: 二水合 3, 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七 烷 -1 (16), 13(17), 14-三烯 -7 -基] -甲基 } - 4〃-溴- 1， 1'， 1〃-次曱基 三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000048_0001
a. 3， 3'-双 {[3， 11 -二（对曱苯磺酰基）- 3， 7， 11-三氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基]-曱基 } -4"-溴 -1, , 1"-次甲基三苯
采用实施例 13操作 e中的制备方法，将操作 e中的 3， 3'- (苯 基）亚甲基二苄溴用实施例 3操作 a中的中间体 3， 3'- (4-溴-苯基） 亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+=1430.7m/e。 b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.47 (br， 4H)， 1.90-2.00 (br m, 4H)， 2.75-2.89 (br m, 16H)， 4.03 (s， 4H)， 4.23 (s， 8H)， 5.56 (s, 1H), 7.09-7.47 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z)： 814· 0[Μ + Η] +。 实施例 16: 二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七 烷- 1 (16), 13(17), 14-三烯- 7-基] -甲基 } -4" -氟 -1， 1'， 1〃-次曱基 三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000049_0001
a. 3， 3' -双 {[3」 11-二（对曱苯磺酰基）- 3, 7， 11-三氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱基 } -4"-氟
- 1，1'，1"-次曱基三苯
采用实施例 13操作 e中的制备方法，将操作 e中的 3， 3'- (苯 基）亚甲基二苄溴用实施例 4操作 a中的中间体 3， 3'- (4-氟-苯基) 亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+=1369.8m/e。
b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.48-1.54 (br m, 4H) , 1.93-2.01 (br m， 4H)， 2.74-2.86 (br m， 16H)， 4.00 (s， 4H)， 4.23 (s， 8H)， 5.55 (s，lH)， 7.02-7.58 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z)： 753. l [M + H] +。 实施例 17: 二水合 3， 3'-双 {[3， 7, 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七 烷- 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -3〃-氯 -1， Γ， '-次曱基 三苯六氢溴酸盐的制备
-47-
氺
Figure imgf000050_0001
a. 3, 3'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰基） -3， 7， 11-三氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 -1 (16)，13 (17)，14-三烯 -7-基] -曱基 } -3"-氯 -1， ， '-次甲基三苯
采用实施例 13操作 e中的制备方法，将操作 e中的 3， 3'- (苯 基）亚曱基二苄溴用实施例 5操作 a中的中间体 3, 3'- (3-氯-苯基） 亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+=1386.3m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物，.呈淡黄色 固体。
-腿 (400MHz, D20) 6ppm: 1.49 (br, 4H) , 1.95 (br, 4H) , 2.75-2.88 (br m， 16H)， 4.03 (s， 4H)， 4.24 (s， 8H)， 5.59 (s， 1H)， 7.11-7.84 (m, 2 OH); FAB-MS (m/z)： 769.5 [M+H] +„ 实施例 18: 二水合 2- {[3， 3' -双（（3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3· 1] 十七烷 -1 (16) , 13(17), 14-三烯 -7-基） -曱基) -1， 1'基] -二苯基} 次甲基吡啶六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000051_0001
a. 2-{[3， 3'-双 ( [3, 11 -二（对甲苯磺酰基） -3， 7， 11-三氮杂- 二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 ) -1, 基] -二苯基}次曱基吡啶
釆用实施例 13操作 e中的制备方法，将操作 e中的 3， 3'- (苯 基）亚曱基二苄溴用实施例 6操作 a中的中间体 3， 3'- (吡啶 -2-基） 亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+=1352.8m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.57 (br， 4H)， 2· 02 (br， 4H)， 2.85-3.15 (br m, 16H)， 4.10 (s， 4H)， 4.28 (s， 8H)， 5.68 (s， 1H) , 7.10-7.64(m, 20H); FAB-MS (m/z)： 736. l[M + H] +。 实施例 19:二水合 3， 3'-双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十 七烷- 1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 }-1， 1'， 1" -次曱基三苯 六氢溴酸盐的制备
-49-
氺
Figure imgf000052_0001
a. 3， 11 -二 （对曱苯磺酰基） -3, 7，11，17-四氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯
釆用制备实施例 13中间体 3, 11-二（对曱苯磺酰基）-3, 7, 11- 三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯的方法， 将 实施例 13操作 c中的 1， 3-二溴曱基苯用 2， 6-二溴曱基吡啶替 换， 得到白色固体， MS [M] +=542.7 m/e。
b. 3， 3' -双 {[3， 11 -二（对曱苯磺酰基） -3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱 基 }- 1，1'，1"-次曱基三苯
将上边步骤 a得到的中间体（2mmol )， 实施例 1步骤 e中得 到的中间体 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴 （ lmmol ) , 无水碳酸钾 (3mmol)和干燥乙腈（20ml)剧烈搅拌加热回流 24h。 静置， 过滤， 滤液浓缩后柱分离（洗脱剂： 二氯曱烷 /甲醇系统）得到白色泡沫 状固体 0.8g， 收率 59%， MS [M]+=1353.8 m/e。
c. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) δρριη: 2.11-2.15 (br m, 8Η) , 2.98-3.16 (br m， 16H) , 4.22 (s, 4H) , 4.40 (s, 8H) , 5.64 (s, 1H) , 7.17-7.87 (m, 19H) ； FAB-MS (m/z)： 737.1 [M + H] + 0 实施例 20: 二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1〗 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4"-曱基 -1, 1'， 1〃- 次甲基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000053_0001
a. 3, 3' -双 {[3， 11 -二 （对曱苯磺酰基） -3，7，11，17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1(16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱 基}- 4"-曱基 -1， 1'， 1"-次曱基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16) , 13(17), 14 -三烯 -7-基] -曱基 } -1, 1'， 1" -次曱基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用实施例 2步骤 a中得到的中间 体 3， 3'-（4-曱基-苯基）亚甲基二苄溴替换，得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1367.8m/e0
b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.19-2.21 (br m, 8H) , 2.26(s, 3H) 3.07-3.28 (br m，16H)， 4.27 (s, 4H) , 4.48 (s, 8H) , 5.66 (s, 1H), 7.07- 7.98 (m, 18H) ； FAB-MS (m/z)： 751.1 [M + 实施例 21: 二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7 -基] -曱基 } -4"-溴 -1， 1'， 1〃 -次 甲基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000054_0001
a. 3，3'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺酰基） -3， 7， 11， 17-四氮 杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -曱 基} -4"-溴 -1， 1'， 1"-次甲基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 }-1， 1'， '-次曱基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用实施例 3步骤 a中得到的中间 体 3， 3'- (4 -溴-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1432.7m/e。
b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.01-2.06 (br m, 8H) , 2.92-3.13 (br m， 16H)，4.11 (s，4H)， 4.33 (s，8H)， 5.53 (s，lH)， 7.07-7.82 (m, 18H) ； FAB-MS (m/z)： 816.0 [M + H] + 0 实施例 22: 二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11, 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4"-氟 -1， 1'， 1〃 -次 甲基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000055_0001
a. 3， 3' -双 {[3， 11-二 （对曱苯磺酰基） -3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱 基 }-4" -氟 -1， 1'， 1"-次曱基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3' -双 {[3， 11-二（对甲苯磺 酰 基 ） -3， 7, 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16), 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 }-1， 1'， '-次曱基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用实施例 4步骤 a中得到的中间 体 3， 3'- (4-氟-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1371.8m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) δρρπι: 2.03-2.07 (br m, 8H)， 2.91-2.95 (br m， 16H)， 4.08 (s， H)， 4.32 (s, 8H)， 5.53 (s, 1H)，
-53- 6.90-7.82 (m, 18H) ； FAB-MS (m/z)： 755.1 [M + H] + 0 实施例 23: 二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 } -3〃-氯 -1， 1'， 1"-次 曱基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000056_0001
a. 3，3'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺酰基） -3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16), 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱 基}-3"-氯-1， , 1"-次甲基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱基 }-1，1'， 1"-次曱基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用实施例 5步骤 a中得到的中间 体 3， 3'-（3-氯-苯基）亚甲基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体，
MS [M] +=1388.3m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.08-2.14 (br m， 8H)， 3.01-3.18 (br m， 16H),4.12 (s， 4H) , 4.36 (s, 8H)， 5.57 (s， 1H)， 7.12-7.87 (m, 18H) ； FAB-MS (m/z): 771.5[M+ H] +。
-54-
氺 实施例 24: 二水合 2-{[3， 3'-双 （ （3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环
[11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基） -曱基 ) -1， 1'基] - 二苯基 }次曱基吡啶六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000057_0001
a. 2-{[3， 3'-双（ [3， 11-二 （对曱苯磺酰基） 3，7，11， 17- 四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1(16), 13(17)， 14-三烯 -7 -基] -曱 基） - Ι, 基] -二苯基}次曱基吡啶
釆用实施例 19操作 b的制备 3, 3' -双 {[3， 11 -二（对甲苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷
- 1(16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 }-1， 1'， '-次甲基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄渙用实施例 6步骤 a中得到的中间 体 3， 3'- (吡啶 -2-基）亚甲基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体，
MS [M] +=1354.8m/e0
b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
!H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.01-2.13 (br m， 8H)， 2.96-3.13 (br m, 16H) , 4.18 (s， 4H)， 4.35 (s, 8H)， 6.02 (s， 1H)， 7.20-8.48 (m, 18H) ； FAB-MS (m/z)： 738.0 [M+H] +。
-55-
氺 实施例 25: 二水合 4， 4'-双 {[3, 7, 11-三氮杂 -二环 [11.3· 1]十七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -甲基 }-1， 1'， 1"-次甲基三苯六 氢溴酸盐的制备
Figure imgf000058_0001
a. 4，4'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺酰基） - 3， 7, 11-三氮杂- 二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基 ] -甲 基}-1，1'，1"-次曱基三苯
釆用实施例 13操作 e的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰 基） 3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三 烯-7-基]-甲基}-1, 1'，1"-次曱基三苯的方法， 将 3， 3'- (苯基）亚 甲基二苄溴用实施例 7步骤 a中得到的中间体 4， 4'- (苯基）亚甲基 二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+=1351.8m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.57(br，4H)， 1.96-2.00 (br m, 4H)， 2.80-2.92 (br m, 16H)， 4.04 (s, 4H)， 4.24 (s, 8H)， 5.53 (s，lH)， 7.07-7.46 (m, 21H) ； FAB-MS (m/z)： 735.1 [M + H] 实施例 26: 二水合 4，4'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7 -基] -甲基 }- 4"-曱基- 1， 1'，1〃-次曱 基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000059_0001
a. 4，4'-双 {[3, 11-二 （对曱苯磺酰基） -3, 7， 11-三氮杂- 二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 }-4"- 甲基 -1，1'，1"-次曱基三苯
采用实施例 13操作 e的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二（对甲苯磺酰 基） 3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16), 13(17)， 14-三 烯 -7-基] -曱基 }-1，1'，1"-次甲基三苯的方法， 将 3， 3'- (苯基）亚 甲基二苄溴用实施例 8步骤 a中得到的中间体 4， 4'- (4-甲基-苯基) 亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+=1365.8m/e。
b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.52(br,4H), 2.01-2.07 (br m, 4H)， 2.10 (s, 3H)， 2.80-2.92 (br m， 16H)， 4.01 (s， 4H)， 4.24 (s，8H)， 5.48 (s, 1H), 6.92-7.60 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z) ： 749.1 [M + H] +。 实施例 27: 二水合 4， 4'-双 {[3， 7，11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七 烷 -1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4〃-溴 -1， 1'， 1〃-次甲基 三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000060_0001
a. 4，4'-双 {[3， 11 -二 （对曱苯磺酰基） -3， 7， 11-三氮杂-二 环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4"-溴 - 1, 1'， 1"-次曱基三苯
釆用实施例 13操作 e的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰 基） 3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1〗十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三 浠-7-基]-曱基}-1，1'，1"-次曱基三苯的方法， 将 3， 3'- (苯基）亚 甲基二苄溴用实施例 9步骤 a中得到的中间体 4， 4'- (4-溴-苯基） 亚甲基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+-1430.7m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原料用 上边步骤 a得到的中间体替换，得到标题化合物， 呈淡黄色固体。
'H-NMR (400MHz, D20) δρρπκ 1.52-1.63 (br m, 4Η) , 1.95-2.01 (br m, 4H),2.79-2.91 (br m， 16H)， 4.02 (s， 4H)， 4.23 (s, 8H) , 5.51 (s, lH), 7.04-7.58 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z)： 814.0[M+ H] + e 实施例 28: 二水合 4， 4'-双 {[3， 7，11-三氮杂 -二环 [11· 3.1]十七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基]-甲基 } -4"-氟 -1， Γ， '-次甲基 三苯六氢溴酸盐的制备
-58-
Figure imgf000061_0001
a. 4，4'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺酰基） - 3，7，11-三氮杂- 二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 }-4"- 氟- 1，Γ, '-次甲基三苯
釆用实施例 13操作 e的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰 基） 3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三 烯 -7-基] -甲基 }-1，1'，1"-次甲基三苯的方法， 将 3， 3'- (苯基）亚 曱基二苄溴用实施例 10步骤 a中得到的中间体 4， 4'- (4-氟-苯基） 亚甲基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+= 1369.8m/e0 b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.70 (br, 4H) , 2.15-2.18 (br m, 4H)， 2.97-3.27 (br m， 16H)， 4.19 (s， 4H)， 4.41 (s， 8H)， 5.78 (s，lH)， 7.32-7.65 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z)： 753.1 [M+H] +„ 实施例 29: 二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3, 1]十七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -曱基 } -3" -氯 -1， ， 1"-次曱基 三苯六氢溴酸盐的制备
-59-
氺
Figure imgf000062_0001
a. 4， 4 '-双 {[3, 11-二 （对曱苯磺酰基） -3， 7， 11-三氮杂- 二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 }-3"- 氯-1，1'，1"-次曱基三苯
采用实施例 13操作 e的制备 3， 3' -双 {[3， 11-二（对甲苯磺酰 基） 3, 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三 烯- 7-基] -曱基 }- 1，1'，1"-次曱基三苯的方法， 将 3， 3'- (苯基）亚 甲基二苄溴用实施例 11步骤 a中得到的中间体 4， 4'- (3-氯-苯基） 亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS[M]+= 1386.3m/e。 b. 混酸脱保护
釆用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体
】H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.52(br,4H), 1.89-2.00 (br m, 4H)， 2.82-3.10 (br m， 16H)， 4.05 (s， 4H)， 4.24 (s， 8H)， 5.53 (s，lH)， 7.06-7.46 (m, 20H) ； FAB-MS (m/z)： 769· 5[Μ+Η] +。 实施例 30: 二水合 4， 4'-双 {[3， 7, 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 }-1，1'，1"-次曱基三 苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000063_0001
a. 4， 4' -双 {[3， 11 -二 （对曱苯磺酰基） 3， 7， 11， 17-四氮 杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16) , 13 (17) , 14-三烯- 7-基] -曱 基 }-1，1'，1"-次曱基三苯
釆用实施例 19操作 b的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二 （对甲苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基]-甲基 } -1， ， 1" -次曱基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用实施例 7步骤 a中得到的中间 体 4， 4'- (苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1353.8m/e
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步驟 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
]H-NMR (400MHz, D20) dppm: 2.28 (br m， 8H)， 3.14-3.30 (br m，16H)， 4.30(s, 4H), 4.51 (s, 8H) , 5.72 (s, 1H), 7.28-7.98 (m, 19H); FAB-MS (m/z)： 737.1 [M + H] 实施例 31: 二水合 4，4'-双{[3，7，11， 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4"-甲基 -1， 1'， 1〃- 次甲基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000064_0001
a. 4，4'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰基） 3， 7， 11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱 基} -4" -曱基 -1， 1'， 1"-次曱基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3'-双 {[3， 11-二 （对曱苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16) , 13(17), 14 -三烯 -7-基]-甲基 } -1， 1'， 1" -次甲基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用实施例 8步骤 a中得到的中间 体 4， 4'- (4-曱基-苯基）亚曱基二苄溴替换，得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1367.8m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 1.98 (s, 3H) , 2.06(br，8H)， 2.92-3.09 (br m, 16H)， 4.05(s，4H)， 4.28(s, 8H), 5.48 (s, 1H), 7.03-7.78 (m, 18H); FAB-MS (m/z)： 751.1 [M + H] 实施例 32: 二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7-基] -甲基 } -4"-溴 -1， 1'， 1〃-次 甲基三苯六氢溴酸盐的制备
-62-
氺
Figure imgf000065_0001
a. 4， 4' -双 {[3， 11 -二（对曱苯磺酰基） 3， 7， 11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱 基 }- 4"-溴- 1， ， 1" -次曱基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3'-双 {[3, 11-二（对甲苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17), 14-三烯 -7 -基] -曱基 }-1， 1'， 1" -次曱基三苯的方 法，将 3, 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用实施例 9步骤 a中得到的中间 体 4， 4'- (4-溴-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1432.7m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
'H-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.09 (br m, 8H) , 2.93-3.09 (br m，16H)， 4.10(s，4H)， 4.30 (s, 8H) , 5.47(s， lH)， 6.93-7.78 (m, 18H); FAB-MS (m/z)： 816.0[M + H] + 0 实施例 33: 二水合 4，4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1〗 十七烷 -1 (16) , 13(17), 14 -三烯 -7-基]-曱基 } -4"-氟 -1， 1'， 1"-次 曱基三苯六氢溴酸盐的制备
Figure imgf000066_0001
a. 4，4'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰基） 3， 7， 11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱 基} -4"-氟 -1， 1'， '-次曱基三苯
釆用实施例 19操作 b的制备 3, 3'-双 {[3， 11-二 （对甲苯磺 酰 基 ） -3, 7, 11, 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16)， 13 (17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 }-1， ， '-次甲基三苯的方 法， 将 3， 3'- (苯基）亚甲基二苄溴用实施例 10步骤 a中得到的中 间体 4， 4'-（4-氟-苯基）亚甲基二苄溴替换，得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1371.8m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.15 (br m， 8H)， 3.01-3.16 (br m, 16H), 4.17(s, 4H), 4.37(s, 8H), 5.70(s，lH)， 7.12-7.84 (m, 18H); FAB-MS (m/z)： 755. l [M+ H〗 +。 实施例 34: 二水合 4，4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基] -曱基 } -3" -氯 -1， , 1〃 -次 曱基三苯六氢溴酸盐的制备
-64-
氺
Figure imgf000067_0001
a. 4,4'-双 {[3， 11-二（对曱苯磺酰基） 3, 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1(16)， 13(17), 14-三烯 -7-基] -曱 基 }-3"-氯- 1， 1'， 1"-次甲基三苯
采用实施例 19操作 b的制备 3， 3' -双 {[3， 11-二 （对曱苯磺 酰 基 ） -3， 7， 11， 17- 四 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-甲基 } -1， 1'， 1"-次曱基三苯的方 法，将 3， 3'- (苯基）亚曱基二苄溴用实施例 9步骤 a中得到的中间 体 4， 4'-（3-氯-苯基）亚曱基二苄溴替换， 得到白色泡沫状固体， MS [M] +=1388.3m/e。
b. 混酸脱保护
采用实施例 1步骤 k中制备方法， 将实施例 1步骤 k中的原 料用上边步骤 a得到的中间体替换， 得到标题化合物， 呈淡黄色 固体。
^-NMR (400MHz, D20) 6ppm: 2.07 (br m, 8H) , 2.92-3.08 (br m，16H)， 4.08(s,4H), 4.29 (s, 8H) , 5.52 (s, 1H), 7.02-7.78 (m,19H); FAB-MS (m/z)： 771.5[M+H] +。 本发明涉及的化合物的 HIV-1抑制活性可用如下方法检测： 实施例 35: 本发明化合物的抗 HIV活性评价
将聚苯乙蟑板（Immulon IB, Dynex Technology, Chant illy, VA)的每孔中涂上 HIV IG (浓度为 0.085M的碳酸钠和碳酸氢钠緩 冲液， PH值为 9. 6 )在 4。C过夜， 然后用 PBS-T緩沖液（ 0. 01M 的 PBS含 0. 05 % Tween-20 )洗，然后用含 1 %脱脂奶（Bio- Rad Inc. , Hercules, CA)的 PBS终止。 把病毒溶解产物加到孔里， 在 37 Π 孵化 1 小时， 洗涤后， 将 ant i- p24 mAb (183-12H-5C) , 生物素 标^己的抗鼠 IgGl (Santa Cruz Biotech. , Santa Cruz ， CA ) , SA-HRP和 TMB依次加入。 反应用 IN H2S04终止， 用 ELISA 检测器（Ul t ra 384, Tecan)在 450nm处检测吸收。 建立标准剂量 反应曲线时， 把重组蛋白 p24 (US Bio log ica l, Swamps cot t, MA) 包括在内。对 p24蛋白和（细胞的病变作用）CPE的抑制活性 IC5。（半 数抑制浓度）值由 Ca 1 cusyn软件计算，此软件由 S 1 oan-Ket ter i ng Cancer Center ( New York)提供。
实施例 36
在 96孔培养板上每个化合物的 100 μ 1溶液在一定的浓度加 入同体积的细胞（5 X l OVml)，在 37。C孵化 4天后，加入 50 μ 1 ΧΤΤ 溶液（1 mg/ml)和 0. 02nM PMS.孵化 4小时后， 用 ELISA检测器在
450nm处检测吸收， CC5。（半数有毒浓度）值用 Ca lcusyn软件计算， 此软件由 S loan- Ket ter ing Cancer Center ( New York)提供。
部分实施例化合物的 HIV-1 的 p24 抗原和细胞的病变作用
( CPE )抑制活性 （IC5。） 以及细胞毒性 （CC5。） ；
-66-
氺 IC5。 （μΜ)
实施例号 CC5。 （μΜ) ρ24 CPE
1 0. 13土 0. 02 0. 41 ± 0. 11 321. 50 ± 7. 13
2 0. 17 ± 0. 08 0. 48土 0. 31 285. 49 ± 18. 84
3 0. 13 ± 0. 01 0. 08 ± 0. 04 160. 90 + 4. 23
4 0. 32 士 0. 02 0. 42 ± 0. 06 366. 63 ± 54· 04
5 0. 35 士 0. 04 0. 23 ± 0. 01 162. 04士 2. 69
6 0. 16 ± 0. 04 0. 55 ± 0. 16 377. 46 ± 34. 35
7 G. 98 ± 0· 12 2. 42 ± 0. 40 101. 02 ± 1. 05
8 0. 97土 0· 14 2. 05 + 0. 58 130. 02 ± 12. 40
9 0. 43士 0. 07 1. 75 ± 0. 37 65. 77土 7. 96
10 0. 43士 0. 11 1. 22 士 0. 20 91. 28 士 8. 75
11 0. 65 土 0. 20 1. 48 土 0. 52 67. 75 ± 13. 29
13 0. 64 ± 0. 08 1. 56 ± 0. 48 12. 44 ± 3. 69
19 0. 44士 0. 04 0. 79 ± 0. 02 14. 54 ± 1. 29
23 0. 32 士 0. 05 1. 18 ± 0. 48 15. 28 ± 0. 56
25 0. 55土 0. 09 1. 87士 0. 28 32. 53 ± 3. 27
31 0. 78 土 0. 18 1. 07 土 0. 79 39. 29土 0· 08
32 0. 15 土 0. 02 0. 80 ± 0. 23 12. 88 ± 0. 31

Claims

权 利 要 求
1. 通式（I )化合物， 其消旋体或旋光异构体或其可药用盐和 溶剂化物，
Figure imgf000070_0001
I
其中：
0代表 9到 20个原子的大环， 其中每个^环可含 3到 6个氮 原子；
^代表选自下面一组中的基团： 氢， 卤素； 全氟烷基； 烷氧 基烷基； 氨基； 烷氨基； 二烷氨基； 酰氨基； 烷氨基烷基； 未取 代或取代的、 饱和或不饱和的直链或支链烷基； 羧基； 取代或未 取代的苯基， 所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少 1个基 团： 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 1¾素、 全氟烷基、 硫代、 硝基、 羧烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 垸 基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基垸基、 或被选自羧基、 氨基、 烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基单取 代的烷氧基； 环烷基； 或选自下述一组中的杂环基： 吡啶、 噻吩、 吡唑、 四唑、 呋喃、 吡咯、 味唑、 三唑和 唑， 包括所述杂环基 的所有位置异构体及取代杂环；
R2代表选自下述一组的基团： 氢、 羟基、 巯基、烷氧基、羧基、 羧垸基、 氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 羧酰氨基、 羧酰氨基烷基、 氨磺酰基、 乙酰氨基；
X代表选自以下二价连接基: -N - CH-; - CH=N -、 - (CH2) n-NH -、 -NH - (CH2) -、 -（CH2 ) n -、 -01 = (：11-或^ = ^，11是1 - 8的整数。
2. 权利要求 1的化合物，其具有以下通式 Π和 m，
Figure imgf000071_0001
π m
其中：
0代表 9到 20个原子的大环， 其中每个大环可含 3到 6个氮 原子；
^代表选自下面一组中的基团： 氢， |¾素； 全氟烷基； 烷氧 基烷基； 氨基； 烷氨基； 二烷氨基； 酰氨基； 烷氨基烷基； 未取 代或取代的、 饱和或不饱和的直链或支链烷基； 羧基； 取代或未 取代的苯基， 所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少 1个基 团： 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 素、 全氟烷基、 硫代、 硝基、 羧烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 烷 基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 或被选自羧基、 氨基、 烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基单取 代的烷氧基； 环烷基； 或选自下述一组中的杂环基： 吡啶、 噻吩、 吡唑、 四唑、 吹喃、 吡咯、 咪唑、 三唑和 峻， 包括所述杂环基 的所有位置异构体及取代杂环。
3. 权利要求 1或 2的化合物， 其选自：
-69-
水 3， 3' -双 [( 1， 4, 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基 ) -曱基 ]-1， 1'， 1〃- 次甲基三苯；
3, 3'-双 [ ( 1, 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基 ) -甲基 ]-4〃-甲 基 -Ι, , '-次甲基三苯；
3, 3' -双 [ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]- 4〃-溴
-1, 1'， '-次甲基三苯；
3, 3'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基 ]-4〃-氟
-1, 1'， '-次曱基三苯；
3，3'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基 ]-3〃 -氯
- 1， 1'， 1"-次曱基三苯；
2-{[3，3'-双（ （ 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基）
- 1， 基] -二苯基}次曱基吡啶；
4， 4' -双 [( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基 ) -曱基 ]-1， 1'， 1〃- 次甲基三苯；
4，4'-双[ ( 1， 4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]-4〃 -曱 基- 1，1'，1"-次曱基三苯；
4，4'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲基 ]-4〃-溴
-1，1'，1"-次曱基三苯；
4，4'-双[ ( 1，4，8，11 -四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]-4〃-氟
- 1，1'，1"-次曱基三苯；
4，4'-双[ ( 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱基 ]-3〃 -氯
-1, 1'， 1"-次曱基三苯；
3， 3' -双 [( 1， 4, 7， 10-四氮杂环十二烷 -1-基 ) -甲基 ]-1， 1'， 1〃- 次曱基三苯八盐酸盐；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1(16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-甲基 }-1， , 1"-次甲基三苯；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-70-
氺 -1 (16)， 13(17)， 14 -三浠 -7 -基] -曱基 } -4"-曱基 -1， 1'， 1"-次曱基 三苯；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 } - 4" -溴 -1， ， Γ'-次曱基三 苯；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16) , 13(17), 14-三烯 -7 -基] -曱基 } -4"-氟 -1， 1'， 1" -次曱基三 苯；
3, 3'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷
-1 (16), 13(17), 14-三烯- 7-基]-甲基 } -3" -氯 -1， 1'， 1" -次曱基三 苯；
2-{[3，3'-双 （ （3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷
-1 (16) ,13(17), 14-三烯 -7-基）-曱基 ) -1， 1'基] -二苯基}次甲基 吡啶；
3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四 氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
- 1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7-基]-甲基 } -1， 1'， 1"-次甲基三苯；
3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1(16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基]-曱基 } -4〃 -曱基 -1， 1'， 1〃-次曱基 三苯；
3, 3'-双 {[3, 7， 11 , 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16) , 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱基 } -4"-溴 -1， 1'， 1" -次甲基三 苯；
3, 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1(16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -曱基 }- 4"-氟 -1， 1'， 1〃-次甲基三 苯；
3， 3'-双 {[3，7，11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -3〃-氯 -1， 1'， 1" -次曱基三
-71-
氺 苯；
2-{[3，3'-双 （ （3，7，11， 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基）-曱基 ) -1， 1'基〗 -二苯基}次甲基 吡 ；
4,4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16) ,13(17), 14-三烯 -7-基]-曱基 } -1， , 1"-次曱基三苯；
4， 4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4"-甲基 -1， 1'， 1〃-次甲基 三苯；
4， 4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 - 二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 }-4〃-溴 -1， 1'， 1〃 -次甲基三 苯；
4,4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -曱基 }- 4" -氟- 1， Γ， 1" -次甲基三 苯；
4, 4'- 双 {[3， 7， 11- 三 氮 杂 -二 环 [11.3.1] 十 七 烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基]-甲基 } -3" -氯 -1， 1'， 1' '-次甲基三 苯；
4， 4'-双 {[3， 7， 11 , 17-四氮杂 -二环 [11.3· 1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基]-甲基 }-1， 1'， 1"-次曱基三苯；
4， 4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16), 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -曱基 } -4"-曱基 -1， 1'， 1〃-次甲基 三苯；
4， 4'-双 {[3， 7， 11 , 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 - 1 (16), 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4" -溴- 1， 1'， 1〃-次曱基三 苯；
4， 4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯- 7-基] -甲基 } -4"-氟 -1， ， '-次甲基三 苯；
4， 4'-双 {[3，7，11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1] 十七烷
-1 (16), 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -甲基 } -3〃-氯 -1, , 1"-次甲基三 苯。
4. 权利要求 1-3任一的化合物， 其中所述化合物的药用盐或 溶剂化物选自：
二水合 3，3'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 基] -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 基] -4"-甲基 -1， 1'， '-次甲基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 基] -4"-溴 -1， 1'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ] -4"-氟 -1， 1'， Γ'-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 3，3'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -甲 ] -3"-氯 -1， 1'， 1"-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 2- {[3， 3'-双（ （ 1,4， 8， 11-四氮杂环十四烷 -1-基） - 曱基） - 1， 基] -二苯基}次甲基吡啶八氢溴酸盐
二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ] -1， 1'， '-次曱基三苯八氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双[ ( 1，4，8，11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ]- 4"-甲基 -1， 1'， 1"-次曱基三苹八氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双[ ( 1，4，8，11 -四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ]- 4"-溴 -1, 1'， 1"-次甲基三苯八氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双[ ( 1,4,8,11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 ] -4"-氟 -1， 1'， '-次甲基三苯八氢溴酸盐；
-73-
水 二水合 4，4'-双[ ( 1, 4, 8, 11-四氮杂环十四烷 -1-基） -曱 基]- 3"-氯- 1， 1'， '-次曱基三苯八氢溴酸盐；
3, 3'-双[( 1， 4， 7， 10-四氮杂环十二烷 -1-基） -甲基 ]-1， 1'， 1〃- 次甲基三苯八盐酸盐；
二水合 3，3'-双 {[3，7，11-三氮杂-二环 [11.3.1]十七垸 - 1 (16), 13(17), 14-三烯 -7-基]-曱基 } -1， 1'， ' -次曱基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1(16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 }-4〃-曱基- 1， 1'， 1〃-次甲基 三苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基]-曱基 } - 4"-溴 -1， 1'， 1' '-次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基]-曱基 } -4"-氟 -1， 1'， 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7 -基] -曱基 } -3"-氯 -1， 1'， 1" -次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 2- {[3， 3 '-双 ( (3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基） -甲基 ) -1， 1'基] -二苯基}次曱基 吡啶六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16) , 13(17), 14 -三烯 -7 -基] -甲基 } -1， V, '-次甲基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4"-甲基 -1， 1'， 1〃-次甲基
-74-
氺 三苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7-基] -曱基 } - 4〃-溴 -1， 1'， 1" -次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3 '-双 {[3， 7， 11， 17 -四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16) ,13(17), 14 -三烯 -7-基] -甲基 } -4"-氟 -1， ， 1" -次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 3， 3'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16), 13(17), 14-三烯 -7 -基] -曱基 } - 3〃-氯 -1， , 1"-次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 2- {[3， 3'-双 ( (3,7, 11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1〗十 七烷- 1 (16), 13(17), 14-三烯- 7-基） -曱基 ) -1, 1'基] -二苯基}次 甲基吡啶六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -曱基 } -1， 1'， '-次甲基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 4， 4' -双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七垸 -1(16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4〃 -甲基 -1， 1'， 1〃-次甲基 三苯六氢渙酸盐；
二水合 4， 4' -双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16), 13(17), 14 -三烯 -7-基] -曱基 } -4"-溴 -1， 1'， 1" -次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4' -双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3· 1]十七烷 -1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -4〃-氟 -1， 1'， 1" -次曱基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11-三氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16)， 13 (17)， 14-三烯 -7-基] -曱基 } -3"-氯 -1， 1'， 1" -次曱基三
-75- 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16), 13(17)， 14-三浠 -7-基]-曱基 }-1， ， '-次曱基三苯六氢 溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16) ,13(17), 14-三烯- 7 -基] -甲基 } -4"-甲基- 1， 1'， 1〃-次甲基 三苯六氢渙酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7,11, 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 - 1 (16)， 13(17)， 14-三烯 -7-基] -甲基 } -4"-溴- 1， 1'， 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4， 4'-双 {[3， 7， 11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1(16)， 13(17)， 14 -三烯 -7-基] -曱基 }-4"-氟 -1， 1'， 1" -次甲基三 苯六氢溴酸盐；
二水合 4，4'-双{[3，7，11， 17-四氮杂 -二环 [11.3.1]十七烷 -1 (16), 13(17), 14-三烯 -7 -基] -甲基 } -3"-氯 -1， 1'， 1"-次甲基三 苯六氢溴酸盐。
5. 制备权利要求 1 - 4任一项所述化合物的方法， 该方法包 括以下步骤：
1)以邻溴苯甲醛（或对溴苯甲醛)为起始原料， 制备中间 体式 IV (或中间体式 V) ， 这个反应过程包括对醛基部分保护， 接着是利用碱金属有机试剂的卤 -金属交换和芳基金属化合物与 酯基反应生成三芳基苯曱醇的衍生物， 醛的还原可利用酸达到， 随后用还原剂将醛还原成醇， 最后用溴化物将醇溴代， 生成中间 体式 IV (或中间体 V)的化合物；
Figure imgf000079_0001
IV V
其中， R,的定义同权利要求 1 ;
2 )以链状胺制备三取代保护的式 VI的化合物的过程，这个 反应过程包括： 起始原料首先通过与对曱苯磺酰氯磺酰化， 然后 与 1, 2-二对曱苯磺酰氧乙烷关环， 用酸脱保护， 最后经保护基保 护， 制得中间体式 VI的化合物
Figure imgf000079_0002
VI
其中， n为 0或 1， P为对曱苯磺酰基或三氟乙酰基； 3 )以 3, 3'-亚氨基二丙氰为起始原料制备式 VII的化合物的 过程， 这个反应过程包括： 起始原料用二乙氧基磷酰基保护， 氢 化还原， 用对甲苯磺酰基保护氨基， 再和 1， 3-二溴甲基芳烃环 合， 最后脱除保护基二乙氧基磷酰基， 得到中间体式 νπ的化合物
Figure imgf000079_0003
VH
其中， Χ，Υ为碳原子或氧原子， Z = H，Cl，Ph， 0CH3等; 4 )中间体式 IV (或中间体式 V )与中间体式 VI (或中间体 VII ) 在乙腈作为溶剂下， 并加入无水 K2C03反应， 反应生成中间体式 Vffl 的化合物和中间体式 IX的化合物；
Figure imgf000080_0001
VIII IX
其中， 的定义同通式 I， P为对曱苯磺酰基或三氟乙酰基; X，Y为碳原子或氮原子， Z = H，Cl, Ph， 0CH3等;
5 ) P为对曱苯磺酰基时， 将式種的化合物（或式 D的化合物） 在条件下脱保护成盐； 或当 P为三氟乙酰基时，将式 18的化合物 在碱性条件下脱保护， 再成盐， 都可得到通式 Π的化合物和通式 m的化合物的无机酸盐;
Figure imgf000080_0002
Π ΙΠ
其中， 、 0的定义同权利要求 1。
6. 药物组合物， 其含有权利要求 1 ― 4 中任一项的化合物， 其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种药 学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
7. 权利要求 1 - 4中任一项的化合物用于治疗或预防 HIV引 起的疾病或病症的用途
8. 权利要求 1 - 4中任一项的化合物用于制备抗 HIV的治疗 药物的用途。
9. 治疗或预防 HIV 引起的疾病或病症的方法，包括给予有此 需要的对象治疗有效量的权利要求 1-3 中任一项的本发明化合 物。
-79- 氺
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