WO2008059862A1 - Procédé de production d'un acétate de 2-(2'-pipéridinyle) optiquement actif - Google Patents

Procédé de production d'un acétate de 2-(2'-pipéridinyle) optiquement actif Download PDF

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WO2008059862A1
WO2008059862A1 PCT/JP2007/072076 JP2007072076W WO2008059862A1 WO 2008059862 A1 WO2008059862 A1 WO 2008059862A1 JP 2007072076 W JP2007072076 W JP 2007072076W WO 2008059862 A1 WO2008059862 A1 WO 2008059862A1
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WO
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optically active
piperidinyl
ligand
acetate
reaction
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PCT/JP2007/072076
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Inventor
Shuji Yokoyama
Junichi Chika
Shinobu Suzuki
Shuji Yamada
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active 2- (2′-piperidinyl) acetic acid ester.
  • the optically active 2- (2′-piperidinyl) acetic acid ester is a compound useful as a synthetic raw material for natural plant bases and pharmaceuticals, for example.
  • optically active 2- (2'-piperidinyl) acetic acid ester can be produced by, for example, methyl (S) _phenylethyl group protected with 2- (2'-piperidylidene) acetate and sodium borohydride.
  • methyl 2- (2'-piperidinyl) acetate protected with an optically active (S) _phenylethyl group which is then reacted in the presence of palladium / carbon.
  • a method for obtaining methyl 2- (2'-piperidinyl) acetate with an asymmetric yield of 98% ee and a reaction yield of 62% is disclosed by reacting with hydrogen (deprotecting the (S) _phenylethyl group). ! /, Ru (for example, see Non-Patent Document 1).
  • this method requires two different steps of asymmetric hydrogen reduction and deprotection, and is not suitable as an industrially optically active 2- (2′-piperidinyl) acetate.
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron, 62,2214 (2006)
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, from methyl 2- (2'-piperidylidene) acetate (where the nitrogen atom of the piperidine ring is protected! /, Na! /,) It is possible to obtain optically active 2- (2'_piperidinyl) acetic acid ester with high asymmetric yield and high reaction yield by a simple method without protecting the nitrogen atom of the peridine ring.
  • the present invention provides a method for producing a particularly suitable optically active 2- (2′_piperidinyl) acetate.
  • the subject of the present invention is (a) a reaction between a rhodium compound and an optically active biheteroaryl diphosphine ligand, and (b) a reaction between the rhodium compound and an optically active biheteroaryl diphosphine ligand.
  • a reaction between a rhodium compound and an optically active biheteroaryl diphosphine ligand In the presence of the rhodium complex obtained by the reaction of the rhodium complex, (c) rhodium compound and optically active cyclophaniphosphine ligand, or (d) rhodium compound and optically active cyclophaniphosphine ligand.
  • R represents an alkyl group having carbon number;! To 4;
  • R is as defined above, * represents an asymmetric carbon atom,
  • a simple method without protecting the nitrogen atom of the piperidine ring from methyl 2- (2'-piperidylidene) acetate (the nitrogen atom of the piperidine ring is not protected) can Provided an industrially suitable optically active 2- (2'-piperidinyl) acetate production method capable of obtaining optically active 2- (2'-piperidinyl) acetate with high yield and high reaction yield That's the power S.
  • the 2- (2'-piperidinidene) acetic acid ester used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (1).
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. These groups include various isomers. Among these, a methyl group is particularly preferable.
  • the amount of hydrogen used in the reaction of the present invention is preferably 1 to 20 mol, more preferably 1.5 to 12 mol, relative to 1 mol of 2- (2'-piperidinidene) acetic acid ester.
  • Examples of the rhodium compound used in the reaction of the present invention include bis (cyclooctaphthalate, bis (cyclooctagen) rhodium (I) hexafluorophosphate, chlorocyclohexane.
  • the amount of the rhodium compound used is preferably 0.001 to 0.5 mol, more preferably 0.001 to 0.05 mol, per 1 mol of 2- (2′-piperidinidene) acetic acid ester. is there.
  • the optically active biheteroaryl diphosphine ligand used in the reaction of the present invention is a diphosphine ligand having a biheteroaryl (for example, bibilidyl) as a main skeleton, for example, the formula (3) or (Four) :
  • optically active cyclophaniphosphine ligand used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (5):
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • a force that is a diphosphine ligand having paracyclophane as a main skeleton represented by, for example, (S)-(+)-4,12-bis [di (3,5-xylyl) phosphino] _ [2.2 ] -Paracyclophane (R hydrogen atom; (S) -Xy and Phan mark hos)) is preferably used.
  • the alkyl group for R ′ is the same as the alkyl group for R.
  • the amount of the optically active biheteroaryl diphosphine ligand or the optically active cyclophandiphosphine ligand used is preferably 1 to 3 moles, more preferably 1 to 1 5 monoles.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propylene alcohol and isopropyl alcohol
  • halogenated aliphatic carbonization such as methylene chloride and chlorophenol.
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and diisopropyl ketone
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • jetyl ether, diisopropyl ether and dimethoxetane Ethers such as tetrahydrofuran, ester such as ethyl acetate and butyl acetate, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons, nitriles, ketones, more preferably nitriles, ketones, particularly preferably ketones are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is preferably 1 to 10 ml, more preferably 4 to 6 ml per 1 mmol of 2- (2'-piperidinidene) acetic acid ester.
  • the presence of an acid can improve the reaction rate and the asymmetric yield.
  • the acid to be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitric acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; organic acids such as formic acid and acetic acid
  • an inorganic acid, more preferably hydrochloric acid is used.
  • These acids may be used alone or in admixture of two or more kinds, and those dissolved in an organic solvent may be used (for example, hydrogen chloride methanol solution, hydrogen chloride ethyl acetate solution, etc.). ).
  • the amount of the acid used is preferably 0.1 to 10 monore, more preferably 0.7 to 12 monore with respect to 1 mol of 2- (2'-piperidinidene) acetic acid ester.
  • the reaction of the present invention includes, for example, 2- (2'-piperidinidene) acetate, rhodium compound, optically active biheteroaryl diphosphine ligand or optically active cyclophandiphosphine ligand and solvent (if necessary (Add acid) and mix and react under stirring in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 100 ° C, more preferably 25 to 75 ° C
  • the reaction pressure is preferably 100 to 5000 kPa, more preferably 150 to 3000 kPa.
  • a rhodium compound and an optically active biheteroaryl diphosphine ligand or an optically active cyclophane diphosphine ligand may be reacted in advance to form a rhodium complex, and then used in the reaction. .
  • an optically active 2- (2′-piperidinyl) acetic acid ester (free form) can be obtained by obtaining a solid precipitated after the reaction and treating it with a base.
  • the base is not particularly limited as long as it can convert the hydrochloride into a free form, and examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as jetylamine, triethylamine and pyridine.
  • the force to be used is preferably an inorganic base, more preferably potassium carbonate.
  • these bases are independent or It is also possible to use a mixture of two or more types.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the acid used.
  • optically active 2- (2'-piperidinyl) acetate such as hydrolysis, neutralization, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, column chromatography, etc.
  • the concentrate can be analyzed as it is or without being isolated or purified.
  • the conversion rate of the starting material and the asymmetric yield of the target product can be analyzed (described later).
  • the conversion rate (%) of the optically active 2- (2′-piperidinyl) acetate obtained by the reaction of the present invention was calculated by the integral ratio of ⁇ -NMRCCDCl), and the asymmetric yield (% ee ) Was induced to optically active N-acetyl-2- (2′_piperidinyl) acetic acid ester by a known method (for example, see Patent Document 2), and then measured by gas chromatography using an optically active column.
  • the measurement conditions for gas chromatography are as follows.
  • Patent Document 2 JP 2004-75684 A
  • Carrier gas helium
  • Detection port temperature 210 ° C Number of people: 1.0 ⁇ 1
  • Non-Patent Document 2 It was synthesized by a known method (for example, see Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., 44, 3089 (1979)
  • the solution was transferred to a stainless steel reaction vessel having an internal volume of 10 ml equipped with a stirrer and a thermometer, and reacted at 50 ° C. for 5 hours under stirring in a hydrogen atmosphere (900 kPa).
  • a hydrogen atmosphere 900 kPa
  • 50 ml of ethyl acetate and 3 ml of 0.5 mol / l potassium carbonate aqueous solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.12 g of optically active methyl 2- (2′-piperidyl) acetate as an orange liquid (conversion rate: 99% or more, asymmetric yield: 73.1%) ee).
  • Example 1 the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the ligand, solvent, reaction temperature and reaction time were changed. The results are shown in Table 1.
  • the solution was transferred to a stainless steel reaction vessel having an internal volume of 10 ml equipped with a stirrer and a thermometer, and reacted at 50 ° C. for 5 hours under stirring in a hydrogen atmosphere (900 kPa). After completion of the reaction, add 50 ml of ethyl acetate and 3 ml of 0.5 mol / l potassium carbonate aqueous solution to the reaction solution. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.14 g of optically active methyl 2- (2′-piperidyl) acetate as an orange liquid (conversion rate: 99% or more, asymmetric yield: 45.9%) ee).
  • the solution was transferred to a stainless steel reaction vessel having an internal volume of 10 ml equipped with a stirrer and a thermometer, and reacted at 50 ° C. for 5 hours under stirring in a hydrogen atmosphere (900 kPa).
  • a hydrogen atmosphere 900 kPa
  • the precipitated solid was obtained by filtration, and then 50 ml of ethyl acetate and 3 ml of 0.5 mol / l potassium carbonate aqueous solution were added to the obtained solid, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. I let you.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.07 g of optically active methyl 2- (2′-piperidyl) acetate as an orange liquid (yield; 44.1%, asymmetric yield; 99.4% ee) .
  • the present invention relates to a method for producing optically active 2- (2′-piperidinyl) acetic acid ester.
  • Optically active 2- (2'-piperidinyl) acetate is used as a synthetic raw material for natural plant bases and pharmaceuticals, for example. And useful compounds.

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Description

明 細 書
光学活性 2—（2，ーピペリジニル）酢酸エステルの製法
技術分野
[0001] 本発明は、光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法に関する。光学活性 2 -(2'-ピペリジニル)酢酸エステルは、例えば、天然植物塩基や医薬品の合成原料とし て有用な化合物である。
背景技術
[0002] 従来、光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法としては、例えば、（S)_フエ ニルェチル基で保護された 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチルと水素化ホウ素ナトリウム とを、ジメトキシェタン/酢酸中で反応させて、光学活性な (S)_フエニルェチル基で保 護された 2-(2'-ピペリジニル)酢酸メチルとした後、これをパラジウム/炭素の存在下 で水素と反応させ ((S)_フエ二ルェチル基を脱保護）、不斉収率 98%ee、反応収率 62 %で 2-(2'-ピペリジニル)酢酸メチルを得る方法が開示されて!/、る（例えば、非特許文 献 1参照）。し力、しながら、この方法では、不斉水素還元と脱保護のふたつの異なる 工程が必要であり、工業的な光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルとしては不 適であった。
非特許文献 1： Tetrahedron, 62,2214(2006)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチル (ピ ペリジン環の窒素原子が保護されて!/、な!/、)から、ピぺリジン環の窒素原子を保護す ることなぐ簡便な方法にて、高い不斉収率及び高い反応収率で光学活性 2-(2'_ピ ペリジニル)酢酸エステルを得ることが可能な、工業的に好適な光学活性 2-(2'_ピペリ ジニル)酢酸エステルの製法を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明の課題は、（a)ロジウム化合物及び光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配 位子、（b)ロジウム化合物と光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子との反応に よって得られるロジウム錯体、（c)ロジウム化合物及び光学活性シクロフアンジホスフィ ン配位子、又は (d)ロジウム化合物と光学活性シクロフアンジホスフィン配位子との反 応によって得られるロジウム錯体の存在下、一般式（1)：
Figure imgf000003_0001
[0006] 式中、 Rは、炭素数;!〜 4のアルキル基を示す、
で示される 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステルと水素とを反応させることを特徴とする 、一般式 (2) :
Figure imgf000003_0002
[0008] 式中、 Rは、前記と同義であり、 *は、不斉炭素原子を示す、
で示される光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法によって解決される。 発明の効果
[0009] 本発明により 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチル (ピペリジン環の窒素原子が保護され ていない）から、ピぺリジン環の窒素原子を保護することなぐ簡便な方法にて、高い 不斉収率及び高い反応収率で光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルを得ること が可能な、工業的に好適な光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法を提 供すること力 Sでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の反応において使用する 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステルは、前記の一 般式（1)で示される。その一般式（1)において、 Rは、炭素数 1〜4のアルキル基であ り、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。なお、これらの 基は、各種異性体を含む。これらの中でもメチル基が特に好ましい。
[0011] 本発明の反応において使用する水素の量は、 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステル 1モルに対して、好ましくは 1〜20モル、更に好ましくは 1.5〜12モルであり、窒素ゃァ ルゴン等の不活性ガスで希釈されて 、ても良!/、。
[0012] 本発明の反応において使用するロジウム化合物としては、例えば、ビス (シクロオタ 口レート、ビス (シクロォクタジェン)ロジウム (I)へキサフルォロホスフェート、クロロシクロ
'マー、ビス（ノルポルナジェ：
ート、ビス (ノルボルナジェン)ロジウム (I)パーク口レート、ビス (ノルボルナジェン)ロジゥ ム 0)へキサフルォロホスフェート、クロ口ノルボルナジェンロジウムダイマーが挙げら ェ レオロボレート、更に好ましくはビス (シクロオタタジ
'ートが使用される。なお、これらのロジウム化合物 は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0013] 前記ロジウム化合物の使用量は、 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステル 1モルに対し て、好ましくは 0·001〜0·5モル、更に好ましくは 0·001〜0·05モルである。
[0014] 本発明の反応において使用する光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子とは 、ビヘテロァリール (例えば、ビビリジル）を主骨格とするジホスフィン配位子のことで あり、例えば、式（3)または（4) :
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
[0016] で示される (S)-2，2'，6，6，-テトラメトキシ -4，4'-ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジ ノレ（P-Phos) (式（3)で示される化合物）や (S)-2，2'，6，6，-テトラメトキシ -4，4'-ビス [ジ (3, 5-ジメチルフエニル)ホスフイノ] -3，3'_ビビリジル（(S)-Xy卜 P-Phos) (式（4)で示される 化合物）が好適に使用される。
[0017] 本発明の反応において使用する光学活性シクロフアンジホスフィン配位子とは、一 般式 (5) :
Figure imgf000005_0001
[0019] 式中、 R'は、水素原子又は炭素原子数 1〜4のアルキル基を示す、
で示されるパラシクロフアンを主骨格とするジホスフィン配位子のことである力、例えば 、（S)-(+)-4，12-ビス [ジ（3,5-キシリル）ホスフイノ] _[2.2]-パラシクロフアン (R=水素原 子；（S) -Xyト Phan印 hos) )が好適に使用される。 R'のアルキル基は前記 Rのアルキ ル基と同様である。
[0020] 前記光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子又は光学活性シクロフアンジホ スフイン配位子の使用量は、ロジウム化合物 1モルに対して、好ましくは 1〜3モル、更 に好ましくは 1〜 1 · 5モノレである。
[0021] 本発明の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、反応に 関与しない物ならば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、 n-プロピ ノレアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホノレ ム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類 ；アセトン、メチルェチルケトン、ジイソプロピルケトン等のケトン類；ベンゼン、トルエン 、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメ トキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステ ノレ類;へキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好まし くはハロゲン化脂肪族炭化水素類、二トリル類、ケトン類、更に好ましくは二トリル類、 ケトン類、特に好ましくはケトン類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二 種以上を混合して使用しても良レ、。
[0022] 前記溶媒の使用量は、 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステル 1ミリモルに対して、好ま しくは l〜10ml、更に好ましくは 4〜6mlである。
[0023] 本発明の反応においては、酸を存在させることによって、反応速度や不斉収率を向 上させること力 Sできる。使用する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸 等の無機酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等の有 機スルホン酸類;ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられるが、好ましくは無機酸、更に 好ましくは塩酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使 用しても良く、有機溶媒に溶解したものを使用しても良い（例えば、塩化水素メタノー ル溶液、塩化水素酢酸ェチル溶液等）。
[0024] 前記酸の使用量は、 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステル 1モルに対して、好ましくは 0.1〜10モノレ、更に好ましくは 0·7〜1·2モノレである。
[0025] 本発明の反応は、例えば、 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステル、ロジウム化合物、 光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子又は光学活性シクロフアンジホスフィン 配位子及び溶媒 (必要ならば酸を加える）を混合し、水素雰囲気下にて、攪拌しなが ら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは 10〜100 °C、更に好ましくは 25〜75°Cであり、反応圧力は、好ましくは 100〜5000kPa、更に好 ましくは 150〜3000kPaである。なお、本発明においては、ロジウム化合物及び光学活 性ビヘテロァリールジホスフィン配位子又は光学活性シクロフアンジホスフィン配位子 とを予め反応させてロジウム錯体を形成させた後に反応に使用しても良い。
[0026] 本発明の反応では、例えば、反応後に析出した固体を取得し、塩基で処理すること によって光学活性な 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステル (フリー体）を取得することがで きる。前記塩基は、当該塩酸塩をフリー体に変換できるものならば特に限定されない 、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類;ジェ チルァミン、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基類が挙げられる力 好ましくは無 機塩基、更に好ましくは炭酸カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は 二種以上を混合して使用しても良ぐ水や有機溶媒に溶解したものを使用しても良!/、
〇
[0027] 前記塩基の使用量は、使用した酸 1モルに対して、好ましくは 1〜10モル、更に好ま しくは 1〜3モルである。
[0028] 本発明によって光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルが得られる力 S、これは、 例えば、加水分解、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー 等の一般的な方法によって単離 ·精製することができるが、反応液の後処理をした後 、濃縮物を特に単離 ·精製することなぐそのまま又は適当な化合物に変換して分析 することによって、出発原料の転化率及び目的物の不斉収率を分析することができる (後述に記載)。
実施例
[0029] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。なお、本発明の反応によって得られる光学活性 2-(2'-ピペリ ジニル)酢酸エステルの転化率（％)は、 ^-NMRCCDCl )の積分比により算出し、又、 不斉収率（％ee)は公知の方法により光学活性 N-ァセチル -2-(2'_ピペリジニル)酢酸 エステルに誘導 (例えば、特許文献 2参照）した後、光学活性カラムを用いたガスクロ マトグラフィ一により測定した。なお、ガスクロマトグラフィーの測定条件は以下の通り である。
特許文献 2：特開 2004-75684号公報
[0030] ガスクロマトグラフィー： GC-2010型（島津製作所社製）
カラム： CP-Chirasil-Dex CB (VARIAN社製）
25m X 0.32mmLD.、膜厚 0.25
キャリアガス：ヘリウム
流速： 1.7ml/min.
注入口温度： 200°C
カラム温度； 160°C
検出器; FID
検出口温度： 210°C 注人量： 1.0〃 1
[0031] 参考例 1 (2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチルの合成）
公知の方法によって合成した（例えば、非特許文献 2参照）。
非特許文献 2 : J.Org.Chem., 44,3089(1979)
[0032] 実施例 1 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積 30mlのシュレンク管に、窒素雰囲気下にて、ジシクロオタ タジェンロジウム (I)テトラフルォロボレート（[Rh(cod) ]BF ) 4.06mg(0.01mmol)、（S)_2，2，
2 4
，6，6'-テトラメトキシ -4，4'-ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジル（(S)-P-Phos) 6·4 5mg(0.01mmol)及び予め脱水した塩化メチレン lmlを加えた後、 30分間攪拌させた（ 錯体形成）。次いで、 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチル 155mg(1.0mmol)を予め脱水し た塩化メチレン 3mlに溶解させた液及び lmol/1塩化水素酢酸ェチル lmlを加え、 30分 間攪拌させた。当該溶液を、攪拌装置及び温度計を備えた内容積 10mlのステンレス 製反応容器に移し、水素雰囲気下 (900kPa)、攪拌させながら 50°Cで 5時間反応させ た。反応終了後、反応液に酢酸ェチル 50ml及び 0.5mol/l炭酸カリウム水溶液 3mlを加 え、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃 縮したところ、橙色液体として、光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチル 0.12gが得られ た（転化率； 99%以上、不斉収率； 73.1 %ee)。
[0033] 実施例 2〜7 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
実施例 1において、配位子、溶媒、反応温度及び反応時間を変えたこと以外は、実 施例 1と同様に反応を行った。その結果を表 1に示す。
[0034] 表
Figure imgf000008_0001
実施例 8 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積 100mlのシュレンク管に、窒素雰囲気下にて、ジシクロォ クタジェンロジウム (I)テトラフルォロボレート（[Rh(cod) ]BF ) 40.6mg(0.1mmol)、（S)_2，2 '，6，6'-テトラメトキシ -4，4'-ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジル（(S)-P_Phos) 64 • 5mg(0.1mmol)及び予め脱水した塩化メチレン 10mlを加えた後、 30分間攪拌し、その 後溶媒を減圧留去した (錯体形成)。次!、で、 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチル 1.55g( lO.Ommol)を予め脱水したメチルェチルケトン 40mlに溶解させた液及び lmol/1塩化水 素酢酸ェチル 10mlを加え、 30分間攪拌させた。当該溶液を、攪拌装置を備えた内容 積 100mlのガラス製反応容器に移し、水素雰囲気下（900kPa)、攪拌させながら 50°C で 12時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸ェチル 300ml及び 0.5mol/l炭酸力 リウム水溶液 30mlを加え、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過 後、濾液を減圧下で濃縮したところ、橙色液体として、光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢 酸メチル 1.42gが得られた（転化率； 99%以上、不斉収率； 80.5%ee)。
[0036] 実施例 9 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積 100mlのシュレンク管に、窒素雰囲気下にて、ジシクロォ クタジェンロジウム (I)テトラフルォロボレート（[Rh(cod) ]BF ) 4.06mg(0.01mmol)、（S)_2，
2 4
2'，6，6'-テトラメトキシ -4，4'-ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジル（(S)-P_Phos) 6 .45mg(0.01mmol)及び予め脱水した塩化メチレン lmlを加えた後、 30分間攪拌し、そ の後溶媒を減圧留去した (錯体形成)。これ以降は実施例 8と同様に反応を行った。 その結果、橙色液体として、光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチル 1.42gが得られた（ 転化率； 15.4%、不斉収率； 79.3%ee)。
[0037] 実施例 10 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積 30mlのシュレンク管に、窒素雰囲気下にて、ジシクロオタ タジェンロジウム (I)テトラフルォロボレート（[Rh(cod) ]BF ) 4.06mg(0.01mmol)、（S)_(+)_
2 4
4， 12-ビス (ジ（3,5-キシリル）ホスフイノ) _[2.2]-パラシクロフアン（（S) -Xyl-Phanephos) ) 6.89mg(0.01mmol)及び予め脱水した塩化メチレン lmlを加えた後、 30分間攪拌させた (錯体形成）。次いで、 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチル 155mg(1.0mmol)を予め脱水し た塩化メチレン 3mlに溶解させた液及び lmol/1塩化水素酢酸ェチル lmlを加え、 30分 間攪拌させた。当該溶液を、攪拌装置及び温度計を備えた内容積 10mlのステンレス 製反応容器に移し、水素雰囲気下 (900kPa)、攪拌させながら 50°Cで 5時間反応させ た。反応終了後、反応液に酢酸ェチル 50ml及び 0.5mol/l炭酸カリウム水溶液 3mlを加 え、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃 縮したところ、橙色液体として、光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチル 0.14gが得られ た（転化率； 99%以上、不斉収率； 45.9%ee)。
[0038] 実施例 11 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積 30mlのシュレンク管に、窒素雰囲気下にて、ジシクロオタ タジェンロジウム (I)テトラフルォロボレート（[Rh(cod) ]BF ) 4.06mg(0.01mmol)、（S)_2，2，
2 4
，6，6'-テトラメトキシ -4，4'-ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジル（(S)-P-Phos) 6·4 5mg(0.01mmol)及び予め脱水した塩化メチレン lmlを加えた後、 30分間攪拌させた（ 錯体形成）。次いで、 2-(2'-ピペリジリデン)酢酸メチル 155mg(1.0mmol)を予め脱水し た塩化メチレン 3mlに溶解させた液及び lmol/1塩化水素酢酸ェチル lmlを加え、 30分 間攪拌させた。当該溶液を、攪拌装置及び温度計を備えた内容積 10mlのステンレス 製反応容器に移し、水素雰囲気下 (900kPa)、攪拌させながら 50°Cで 5時間反応させ た。反応終了後、析出した固体を濾過により取得した後、得られた固体に酢酸ェチ ル 50ml及び 0.5mol/l炭酸カリウム水溶液 3mlを加え、有機層を分液し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮したところ、橙色液体として、光学 活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチル 0.07gが得られた（収率； 44.1 %、不斉収率； 99.4% ee)。
[0039] 実施例 12 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
実施例 11において、塩化メチレンをメチルェチルケトンに代えたこと以外は、実施 例 11と同様に反応を行った。その結果、光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルが 0.1 lg得られた（収率； 69.3%、不斉収率； 86.0%ee)。
[0040] 実施例 13 (光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルの合成）
実施例 11において、塩化メチレンをアセトンに代えたこと以外は、実施例 11と同様 に反応を行った。その結果、光学活性 2-(2'-ピペリジル)酢酸メチルが O. lg得られた（ 収率； 63.0%、不斉収率； 90.0%ee)。
産業上の利用可能性
[0041] 本発明は、光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法に関する。光学活性 2 -(2'-ピペリジニル)酢酸エステルは、例えば、天然植物塩基や医薬品の合成原料とし て有用な化合物である。

Claims

請求の範囲
(a)ロジウム化合物及び光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子、（b)ロジウム 化合物と光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子との反応によって得られる口 ジゥム錯体、（c)ロジウム化合物及び光学活性シクロフアンジホスフィン配位子、又は ( d)ロジウム化合物と光学活性シクロフアンジホスフィン配位子との反応によって得られ るロジウム錯体の存在下、一般式（1)：
Figure imgf000012_0001
式中、 Rは、炭素数;!〜 4のアルキル基を示す、
で示される 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステルと水素とを反応させることを特徴とする 、一般式 (2) :
Figure imgf000012_0002
式中、 Rは、前記と同義であり、 *は、不斉炭素原子を示す、
で示される光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法。
[2] 酸の存在下で反応を行う請求項 1記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステ ルの製法。
[3] 酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-ト ルエンスルホン酸;ギ酸及び酢酸から成る群より選択される少なくとも 1種である請求 項 2記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法。
[4] 酸力 塩酸である請求項 2記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製 法。
[5] 光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子力 S、（S)-2，2'，6，6'_テトラメトキシ -4，4'- ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジル又は (S)-2，2'，6，6，-テトラメトキシ -4，4'-ビス [ ジ (3,5-ジメチルフエニル)ホスフイノ] -3，3'-ビビリジルである、請求項 1記載の光学活 性 2-(2'-ピペリジ. .ル)酢酸エステルの製法。
光学活性、: 配位子が、 般式 (5) :
Figure imgf000013_0001
(5)
式中、 R'は、水素原子又は炭素原子数 1〜4のアルキル基を示す、 で示されるものである、請求項 1記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの 光学活性、: 配位子が、（S)-(+)-4，12-ビス [ジ (3,5-キシリル)ホ スフイノ ]_[2.2]-パラシクロフアンである、請求項 1又は 6記載の光学活性 2- (2'-ピペリ ジニル)酢酸エステルの製法。
反応を、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、二トリル類又はケトン類、或いはそれらの 混合溶媒中で行う請求項 1記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法
[9] (a)ロジウム化合物及び光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子、又は (b)口 ジゥム化合物と光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子との反応によって得ら れるロジウム錯体の存在下、一般式（1)で示される 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステ ノレ、水素及び酸とを、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類及び二トリル類からなる群より 選択された 1種の有機溶媒中で反応させた後、析出した固体を取得して、塩基で処 理することからなる請求項 1記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製 法。
[10] 塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジェチルァミン、トリエ チルァミン及びピリジンから成る群より選択される少なくとも 1種である請求項 9記載の 光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルの製法。
[11] (a)ロジウム化合物及び光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子、（b)ロジウム 化合物と光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子との反応によって得られる口 ジゥム錯体、（C)ロジウム化合物及び光学活性シクロフアンジホスフィン配位子、又は ( d)ロジウム化合物と光学活性シクロフアンジホスフィン配位子との反応によって得られ るロジウム錯体の存在下、一般式（1)：
Figure imgf000014_0001
式中、 Rは、炭素数;!〜 4のアルキル基を示す、
で示される 2-(2'-ピペリジニデン)酢酸エステルと水素とを反応させることによって得ら れる、一般式（2)：
Figure imgf000014_0002
式中、 Rは、前記と同義であり、 *は、不斉炭素原子を示す、
で示される光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステル。
[12] 光学活性ビヘテロァリールジホスフィン配位子力 S、（S)-2，2'，6，6'_テトラメトキシ -4，4'- ビス (ジフエニルホスフイノ) -3，3'-ビビリジル又は (S)-2，2'，6，6，-テトラメトキシ -4，4'-ビス [ ジ (3,5-ジメチルフエニル)ホスフイノ] -3，3'-ビビリジルである、請求項 11記載の光学活 性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステル。
[13] 不斉収率が 80%ee以上の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステルである、請求 項 11記載の光学活性 2-(2'-ピペリジニル)酢酸エステル。
[14] Rがメチル基である、請求項 11乃至 13のいずれか 1項に記載の光学活性 2-(2'-ピ ペリジニル)酢酸エステル。
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