WO2008058630A1 - Neue mit fluor substituierte 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Neue mit fluor substituierte 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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Stefan Theis
Hubert Heuer
Hans-Ludwig Schaefer
Werner Kramer
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Definitions

  • Novel fluorine-substituted 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use
  • the invention relates to fluorine-substituted 1, 4-benzothiepin-1, 1-dioxide derivatives and their physiologically acceptable salts.
  • the object of the invention was to provide further compounds which have a hypolipidemic effect.
  • the invention therefore relates to the compound of the formula I.
  • X is O, NH, CH 2 or a bond
  • R 1 (C 1 -C 6 ) -alkyl; R2, R2 ', R3, R3 ⁇ R4, R4', R5, R5 1 are each independently H, F, Cl, Br 1 I, OH 1 - (CH 2) - OH 1 CH 2 F, CHF 2, CF 3, NO 2 , N 3 , CN, S (O) P -R 6, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -S (O) p -R 6 , COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (Ci-C 6 ) alkyl, CON [(C r C 6 ) alkyl] 2, (Ci-C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O - (C r C 6 ) -alkyl, wherein in the Aikylresten one, several, or all hydrogen (
  • C 6 ) alkyl NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH 1 COO, d-CeJ-alkyl, CONH 2 ;
  • R2 where always at least one of the radicals R2, R2 ⁇ R3, R3 ', R4, R4 1 has the meaning fluorine or R5, R5 1 has the meaning CH 2 F 1 CHF 2 or CF 3;
  • R 6 is H 1 OH 1 (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ;
  • R1 (dC 6) alkyl; R2, R2 1, R3, R3 ⁇ R4 R4 1 R5, R5 1 are each independently H, F 1 Cl, Br, I 1 OH, - (CH 2) - OH, CH 2 F, CHF 2, CF 3, NO 2 , N 3 , CN, S (O) P -R 6 , (C 1 -C 6 ) -alkylene-S (O) p -R 6, COOH 1 COO (C 1 -C 6 ) AIKyI, CONH 2 , CONH ( C 1 -C 6) AIKyI 1 CONI (C 1 - C 6) AIKyI] 2, (C 1 -Ce) -alkyl, (C 2 -C 6) -AIKenyl, (C 2 -C 6) -AIKinyl, 0 - (C 1 -Ce) -AIKyI 1 wherein in the AlKyiresten one, several, or all Wasserstoff ⁇ e
  • R5 1 has the meaning CH 2 F, CHF 2 or CF 3 ;
  • R 6 is H, OH, (C 1 -C 6) alkyl, NH 2 , NH (C r C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ;
  • R1 (C 1 -Ce) -alkyl
  • R2, R2 1, R3, R3 1, R5, R5 1 are each independently H 1 F, Cl 1 Br, I 1 OH, - (CH 2) - OH, CH 2 F 1 CHF 2, CF 3, NO 2, N 3 , CN 1 S (O) P -R 6, (C 1 -C 6 ) -alkylene-S (O) p -R 6,
  • R6 H OH, (Ci-C 6) -alkyl, NH 2, NH (Ci-C 6) -alkyl, N ((C 1 -C 6) alkyl) 2;
  • compounds of the formula I are preferred in which the radical X is equal to O.
  • compounds of the formula I are preferred in which the Rest X is NH.
  • compounds of the formula I are preferred in which the radical X is CH 2 .
  • compounds of the formula I are those in which the radical at least one of the radicals R2, R2 ⁇ R3, R3 ⁇ R4 R4 1 R5, R5 ⁇ R6 or R6 1 is CH 2 OH.
  • radical of at least one of the radicals R5 or R5 1 is CH 2 OH.
  • radical of at least one of the radicals R5 or R5 1 is CH 2 OSO 3 H.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the stated meaning and be identical or different.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene and alkynylene radicals in the radicals R1, R2, R2 1, R3, R3 ⁇ R4 R4 1 R5, R5 'and R6 may be straight-chain or branched.
  • the invention relates to compounds of formula I 1 in the form of their tautomers, racemates, racemic mixtures of stereoisomers, pure stereoisomers, mixtures of diastereoisomers, pure diastereoisomers.
  • the separation of the mixtures takes place, for example, by chromatographic means.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and potassium salts) Calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also useful within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • alkyl radical a straight or branched hydrocarbon chain of one to eight carbons, e.g. Methyl, ethyl, isopropyl, tert -butyl, hexyl, heptyl, octyl.
  • the alkyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted as described above.
  • the compound (s) of the formula I can also be administered in combination with other active substances.
  • the amount of a compound of Formula I 1 required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the nature and severity of the treatment State and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets,
  • Lozenges or tablets each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • active ingredients for the combination preparations are suitable: All Antidiabetika, which are mentioned in the red list 2006, chapter 12; all weight loss / appetite suppressants listed in the Red List 2006, Chapter 1; all lipid-lowering drugs mentioned in the Red List 2006, chapter 58. They can be combined with the compound of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir) or those as are described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such. B. Exubera ® or oral insulins such as.
  • GLP-1 derivatives such as exenatide, liraglutide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 by Zealand or in WO 00/34331 by Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), as well as orally active hypoglycemic agents.
  • GLP-1 derivatives such as exenatide, liraglutide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 by Zealand or in WO 00/34331 by Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • Inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase GFAT
  • GLP-1 agonists GLP-1 agonists
  • potassium channel openers e.g. those described in WO 97/26265 and WO
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • Insulin sensitizers inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or
  • Modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), fat metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents,
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, L-659699.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, L-659699.
  • the compound of formula I is used in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin. In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is described in
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate with rosuvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012, an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone).
  • the compound of formula I is administered in combination with Competact TM, a solid combination of pioglitazone hydrochloride with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with duetact TM, a solid combination of pioglitazone hydrochloride with glimepiride.
  • the compound of the formula I is described in Combination with Avandamet ®, a fixed combination of rosiglitazone maleate with metformin hydrochloride administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with PPAR alpha agonists, e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.
  • PPAR alpha agonists e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 00/11833, PCT / US 00/11490, DE10142734.4 or in JP Berger et al. , TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 00/11833, PCT / US 00/11490, DE10142734.4 or in JP Berger et al. , TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005.
  • the compound of formula I is used in combination with a PPAR delta agonist, e.g. GW-501516 administered.
  • a PPAR delta agonist e.g. GW-501516 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the compound of formula I is used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an MTP inhibitor, such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423.
  • an MTP inhibitor such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example, torcetrapib or JTT-705 or those as described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093.
  • the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897 or WO00 / 61568), e.g. HMR 1741 or as described in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9.
  • the compound of formula I is used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compound of formula I is used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586, or those as described in WO2005097738.
  • an LDL receptor inducer see US 6,342,512
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® (omega-3 fatty acids, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • Omacor® omega-3 fatty acids, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe or SMP-797.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator such as ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494 or as described in WO2005077907.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494 or as described in WO2005077907.
  • the compound of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as e.g. Gemcabene (CI-1027).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an agonist of the GPR109A (HM74A receptor agonist), e.g. Nicotinic acid or "extended release niacin" in conjunction with MK-0524A or such compounds as described in WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242 administered.
  • GPR109A e.g. Nicotinic acid or "extended release niacin" in conjunction with MK-0524A or such compounds as described in WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an agonist of GPR116, as described e.g. in WO2006067531, WO2006067532.
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • the compound of the formula I is administered in combination with insulin. In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a sulfonylurea such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulfonylurea such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compound of the formula I is used in combination with an insulin secretion enhancing substance, such as. KCP-265 (WO2003097064).
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such.
  • GDIR glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compound of formula I is used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide e.g. Repaglinide or nateglinide.
  • the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compound of formula I is administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compound of the formula I is used in combination with more than one of the abovementioned compounds, for example in combination with a Sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932.
  • a glycogen phosphorylase inhibitor e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932.
  • the compound of the formula I is used in combination with
  • Glucagon receptor antagonists e.g. A-770077 or NNC-25-2504 or as described in WO2004100875, WO2005065680.
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. As described in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis, such as. FR-225654.
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose-1, 6-bisphosphatase (FBPase), e.g. CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023515.
  • FBPase 6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
  • the compound of the formula I is used in combination with
  • Inhibitors of glutamine-fructose-6-phosphate amidotransferase GFAT
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the compound of formula I is administered in combination with Januvia TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 such.
  • 11 ß-HSD1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
  • WO200190090- 94 WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO200401 1410 WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006
  • PTP1 B protein tyrosine phosphatase-1 B
  • WO200119830-31 WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, PCT / EP2005 / 005311, PCT / EP2005 / 005321, PCT / EP2005 / 007151, PCT / EP2005 / 01294 or DE 10 2004 060542.4.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), e.g. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 and SAR 7226 or as described e.g. In WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT / EP2005 / 005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597 or by A.L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (11), 1531-1540.
  • SGLT1, SGLT2 the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2
  • the compound of formula I is administered in combination with modulators of GPR40.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR119b, as described e.g. As described in WO2004041274 administered.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the GPR119, as described, for. As described in WO2005061489 (PSN-632408) administered.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL), such.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACC) such.
  • ACC acetyl-CoA carboxylase
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), such as those as described in U.S. Pat WO2004074288 described.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as.
  • an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta such as.
  • GSK-3 beta glycogen synthase kinase-3 beta
  • GSK-3 beta glycogen synthase kinase-3 beta
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta such as. B. Ruboxistaurin administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of formula I in combination with an endothelin A receptor antagonist, such as. B. avosentan (SPP-301).
  • an endothelin A receptor antagonist such as. B. avosentan (SPP-301).
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of the "1-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129.
  • IKK inhibitors inhibitors of the "1-kappaB kinase”
  • the compound of the formula I is used in combination with
  • the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient-energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolism Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
  • NPY antagonists e.g. Naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A); NPY-5 receptor antagonists such as L-152804, S-2367 or as such.
  • CGP 71683A Naphthalene-1-sulfonic acid
  • NPY-5 receptor antagonists such as L-152804, S-2367 or as such.
  • Peptide YY 3-36 PYY3-36 or analogous compounds such.
  • CJC-1682 PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34
  • CJC-1643 derivative of PYY3-36 conjugated to serum albumin in vivo
  • CB1R (cannabinoid receptor 1) antagonists such as rimonabant, SR147778 or those as described, for example, in EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647) 48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6.509.367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US200402
  • Histamine H3 receptor agonists eg, 3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propane-1 oxalic acid salt (WO 00/63208) or those as described in WO200064884, WO2005082893);
  • CRF antagonists eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) );
  • CRF BP antagonists e.g., urocortin
  • Urocortin agonists e.g., urocortin
  • Agonists of the beta-3 adrenoceptor such as e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethyl-amino] -ethanol hydrochloride (WO
  • MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists such as NBI-845,
  • CCK-A agonists such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl- indole-1-yl ⁇ acetic acid trifluoroacetic acid salt
  • Serotonin reuptake inhibitors e.g., dexfenfluramines
  • mixed sertonine and noradrenergic compounds e.g., WO 00/71549
  • 5-HT receptor agonists e.g. 1- (3-Ethylbenzofuran-7-yl) piperazine oxalic acid salt
  • 5-HT2C receptor agonists such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BAT 933 or those as described in WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180,
  • 5-HT6 receptor antagonists as e.g. in WO2005058858 are described;
  • Bombesin receptor agonists BRS-3 agonists; galanin receptor antagonists;
  • Growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • human growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • TRH agonists see, e.g., EP 0 462 884; decoupling protein 2- or 3-modulators;
  • Leptin agonists see, eg, Lee, Daniel W, Leinung, Matthew C, Rozhavskaya Arena, Marina, Grasso, Patricia, Leptin agonists as a Potential Approach to the Treatment of Obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881);
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • Lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569
  • DGATs diacylglycerol O-acyltransferases
  • FAS fatty acid synthase
  • thyroid hormone receptor agonists such as. B: KB-2115 or those as described in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316.
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial Agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1, a member of the human sirtuin enzyme family.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compound of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars. It is understood that any suitable combination of the compounds of the present invention with one or more of the foregoing compounds and optionally one or more other pharmacologically active substances is considered to fall within the scope of the present invention.
  • the cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) of human IBAT was determined by standard molecular biological methods, such as e.g. in Molecular Cloning: A Laboratory Manual by Joseph Sambrook and David Russell, cloned and incorporated into the pcDNAI vector from Invitrogen. Subsequent sequencing of the insert revealed complete identity with bases 599-1645 of P.A. Dawson described and stored in the GenBank sequence database base sequence for the human IBAT (GenBank Accession number: U10417). Bases 599 to 1645 correspond to the complete coding region of the human IBAT.
  • the expression vector for human IBAT was introduced by stable transfection into CHO (Chinese hamster ovary) cells.
  • CHO Choinese hamster ovary
  • 400 ⁇ g / ml geneticin was added to the cell culture medium (Ham's F12 medium supplemented with 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 units / ml streptomycin).
  • the functionality of the individual cell clones resulting from the selection was tested by their uptake activity for radiolabelled taurocholic acid ([ 3 H] -TCA).
  • Uptake activity for [ 3 H] -TCA hereinafter referred to as CHO-hlBAT, was selected for the further tests and further cultured in the presence of 400 ⁇ g / ml of geneticin.
  • the cells were then washed once with sodium-free transport assay buffer (14 mM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5) and then either with sodium-free transport assay buffer as Negative control or with sodium-containing transport assay buffer (14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM HEPES / Tris, pH 7.5) as a positive control for 30 min at room temperature.
  • sodium-free transport assay buffer 14 mM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5
  • sodium-free transport assay buffer 14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 m
  • test wells were also incubated in different concentrations in the presence of the compound to be investigated for 30 min at room temperature in sodium-containing transport assay buffer.
  • the test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide corresponding to transport assay buffer (40 .mu.l / well).
  • the test was then started by adding 10 ⁇ l / ml of a mixture of radioactively labeled taurocholic acid ([ 3 H] -TCA) and unlabeled taurocholic acid.
  • the final concentration of taurocholic acid in the test was 10 ⁇ M.
  • IC50 value The half-maximal inhibitory activity of the test compound (IC50 value, inhibitory concentration 50) was determined as follows:
  • Diabetes mellitus especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae.
  • Special aspects in this context are hyperglycemia,
  • Heart disease, cerebrovascular diseases, etc. particularly, but not limited to, those caused by one or more of the following
  • Desaturation index (e.g., ratio 18: 1/18: 0n-9, 16: 1/16: 0 n-7 or 18: 1n-9 + 16: 1 n-7/16: 0 fatty acids)
  • abdominal circumference - dyslipidemia e.g., hypertriglyceridemia and / or low HDL
  • Cardiac insufficiency for example (but not limited to), after heart attack, hypertensive heart disease or cardiomyopathy
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • Apolipoprotein deficiency e.g., ApoCII or ApoE deficiency
  • Reactions or cell differentiation may be involved are:
  • Atherosclerosis such as (but not limited to) coronary sclerosis including angina pectoris or myocardial infarction, stroke, ischemic stroke and transient ischemic attack (TIA) - peripheral obstructive disease
  • lipomatous carcinomas such as liposarcomas - solid tumors and neoplasms such as, but not limited to, cancers of the gastrointestinal tract, liver, biliary tract and pancreas, endocrine tumors, lung, kidney and urinary tract carcinomas. genital tract, prostate cancer, etc.
  • Erythematosquamous dermatoses such as psoriasis
  • dermatitis such as seborrheic dermatitis or light dermatitis
  • Keratitis and keratoses such as seborrheic keratoses, senile keratoses, actinic keratoses, light-induced keratoses or keratosis follicularis
  • HPV Human papillomavirus
  • Skin cancer such as basal cell carcinoma, melanoma or cutaneous T cell lymphoma - localized benign epidermal tumors such as keratoderma, epidermal nevi
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • Pulmonary disease acute respiratory distress syndrome, ARDS viral diseases and infections
  • Lipodystrophy and lipodystrophic disorders even with adverse drug reactions (e.g., after taking medicines to treat HIV or tumors)
  • Myopathies and lipid myopathies (such as camitinpalmitoyltransferase I or III deficiency)
  • Example 3 is prepared starting from 60 mg of isocyanate 9 and 184 mg of aniline 5 analogously to the synthesis of Example 1 to give 50 mg (45% yield over 2 stages) Bsp 3 as a colorless solid.
  • TLC methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 30/5/1).
  • R f 0.5.
  • MS (M + H) + 656.32.
  • Example 4 is prepared starting from 30 mg of Example 3 analogously to the described synthesis for Example 2 and 17 mg (55%) of ammonium salt are obtained.
  • Example 5

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Hypolipidämika.

Description

Beschreibung
Neue mit Fluor substituierte 1 ,4-Benzothiepin-1 ,1 -Dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft mit Fluor substituierte 1 ,4-Benzothiepin-1 ,1 -Dioxidderivate und deren physiologisch verträgliche Salze.
Es sind bereits strukturähnliche 1 ,4-Benzothiepin-1 ,1 -Dioxidderivate beschrieben worden (US 5,994,391).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine hypolipidämische Wirkung zeigen.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
X O, NH, CH2 oder eine Bindung;
R1 (Ci-C6)-Alkyl; R2, R2', R3, R3\ R4, R4', R5, R51 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br1 I, OH1 -(CH2)- OH1 CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (Ci-C6)-Alky!en-S(O)p-R6, COOH, COO(Ci-C6)Alkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)Alkyl, CON[(Cr C6)Alkyl]2, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Aikylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN1 OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (C1-
C6)-Alkyl, NH2, NH(Ci-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH1 COO^d-CeJ-Alkyl, CONH2;
wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2\ R3, R3', R4, R41 die Bedeutung Fluor oder R5, R51 die Bedeutung CH2F1 CHF2 oder CF3 besitzt;
R6 H1 OH1 (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin bedeuten
X NH;
R1 (d-C6)-Alkyl; R2, R21, R3, R3\ R4, R41, R5, R51 unabhängig voneinander H, F1 Cl, Br, I1 OH, -(CH2)- OH, CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)p-R6, COOH1 COO(C1-C6)AIKyI, CONH2, CONH(C1-C6)AIKyI1 CONI(C1- C6)AIKyI]2, (C1-Ce)-AIKyI, (C2-C6)-AIKenyl, (C2-C6)-AIKinyl, 0-(C1-Ce)-AIKyI1 wobei in den AlKyiresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffϊe) durch
Fluor ersetzt sein Können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein Kann mit F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Ce)-AlKyI, (C1- Ce)-AIKyI, NH2, NH(C1-Ce)-AIKyI, N ((C !-Ce)-AIKyI)2, SO2-CH3, COOH,
COO-(C1-Ce)-AIKyI, CONH2;
wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2\ R3, R31, R4, R41 die Bedeutung
Fluor oder R5, R51 die Bedeutung CH2F, CHF2 oder CF3 besitzt;
R6 H, OH, (C1-Ce)-AIKyI, NH2, NH(CrC6)-Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin bedeuten
X NH;
R1 (C1-Ce)-AIKyI;
R4 F; R41 H, F;
R2, R21, R3, R31, R5, R51 unabhängig voneinander H1 F, Cl1 Br, I1 OH, -(CH2)- OH, CH2F1 CHF2, CF3, NO2, N3, CN1 S(O)P-R6, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)p-R6,
COOH, COO(CrC6)Alkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)Alkyl, CON[(Cr C6)Alkyl]2, (Ci-Cβ)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, -
(CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F1 Cl1 Br1 I1 OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-Alkyl, (Ci- C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-Ce)-AIkVl1 CONH2;
R6 H, OH, (Ci-C6)-Alkyl, NH2, NH(Ci-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin ein, zwei oder drei der Reste R2, R2\ R3, R31, R4, R41, R5, R5' die Bedeutung OH besitzen.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest X gleich O ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest X gleich NH ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest X gleich CH2 ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest R1 gleich Buyl ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest R1 gleich Ethyl ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest zumindest einer der Reste R2, R2\ R3, R3\ R4, R41, R5, R5\ R6 oder R61 gleich CH2OH.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest zumindest einer der Reste R2, R2\ R3, R3\ R4, R41, R5, R5\ R6 oder R61 gleich CH2OSO3H ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest zumindest einer der Reste R5 oder R51 gleich CH2OH ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest zumindest einer der Reste R5 oder R51 gleich CH2OSO3H ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Struktur der Formel I wie folgt vorliegt:
Figure imgf000007_0001
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formeln I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebene Bedeutung haben und gleich oder verschieden sein.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenreste in den Resten R1 , R2, R21, R3, R3\ R4, R41, R5, R5' und R6 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I1 in Form ihrer Tautomere, Racemate, racemischen Mischungen, Stereoisomerengemische, reinen Stereoisomere, Diastereoisomerengemische, reinen Diastereoisomere. Die Trennung der Gemische erfolgt zum Beispiel auf chromatographischem Weg.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche
Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze und Solvate wie hierin beschrieben.
Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlen wasserstofflkette mit einem bis acht Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.- Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl. Die Alkylreste können einfach oder mehrfach wie oben beschrieben substituiert sein.
Die Verbindung(en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I1 die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein- zeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapsein,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden. Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/Appetitzügler, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 1 genannt sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® oder orale Insuline, wie z. B. IN-105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology), GLP-1 -Derivate wie z.B. Exenatide, Liraglutide oder diejenigen die in WO 98/08871 , WO2005027978, WO2006037811 , WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulfonylharnstoffe,
Biguanidine, Meglitinide,
Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione,
Glukosidase-Inhibitoren,
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase, Glukagon-Antagonisten, Glukokinaseaktivatoren,
Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase
Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO
99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden oder die, die in WO2006045799 beschrieben sind (Solvay),
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder
Glykogenose beteiligt sind,
Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der
Glukoserückresorption,
Hemmstoffe der 11 ß-HSD1 , Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP1 B),
Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen,
PPAR- und RXR-Modulatoren und
Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, L-659699 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 (AstraZeneca AB) und WO2006017257 (Phenomix) oder WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat mit Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012, einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, R-483, CS-011 (Rivoglitazon) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit duetact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Glimepirid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Avandamet®, einer festen Kombination von Rosiglitazon Maleat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111 , LY- 674, KRP-101 , DRF-10945 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten verabreicht
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie z. B. A-769662 oder solchen Verbindungen wie sie in US20050038068 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091 , WO2006010423 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib oder JTT-705 oder solchen wie sie in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221 ,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® (Omega-3-Fettsäuren; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494 oder wie in WO2005077907 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI-1027) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aqonisten des GPR109A (HM74A Rezeptor Agonisten), wie z.B. Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aqonisten des GPR116, wie sie z.B. in WO2006067531 , WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insuiinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 , WO2005067932 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit
Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN- 110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031 , WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO2006016194, WO2006058923 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie z. B. FR-225654, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. CS-917 (MB-06322) oder MB-07803 oder solchen wie sie in WO2006023515 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 oder wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 oder DE 10 2005 012873.4 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Januvia™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 oder solche, wie sie z. B. in WO200190090- 94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO200401 1410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP1 B), wie sie z. B. in WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , PCT/EP2005/01294 oder DE 10 2004 060542.4 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 und SAR 7226 oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119b, wie sie z. B. in WO2004041274 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119, wie sie z. B. in WO2005061489 (PSN-632408) beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL), wie z. B. in WO2005073199 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) wie z. B. solchen wie in WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117 beschrieben.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „l-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit
Modulatoren des Glucocorticoidrezeptors, wie sie z. B. in WO2005090336 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);
NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2- ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A); NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804, S-2367 oder wie sie z. B. in
WO2006001318 beschrieben sind;
Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424 beschrieben sind;
CB1 R (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten (wie z.B. Rimonabant, SR147778 oder solche wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6.509.367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443 beschrieben sind); MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a- benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro- phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793,
WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57 beschrieben sind; Orexin-Rezeptor Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin- 4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302,
WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224 beschrieben sind);
Histamin H3 Rezeptor Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 , 4,6,7- tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893 beschrieben sind);
CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4- yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585));
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin); Urocortin-Agonisten;
Agonisten des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl- phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO
01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553 beschrieben sind; MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;
MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845,
A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430 oder solche
Verbindungen, wie sie in WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240,
WO200401 1438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476,
WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780,
WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174 beschrieben sind);
CCK-A Agonisten (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl- ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1 -yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz
(WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034 beschrieben sind;
Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine); gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549); 5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz
(WO 01/091 11 );
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT- 933 oder solche, wie sie in WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180,
WO2003064423, WO200242304, WO2005082859 beschrieben sind);
5-HT6 Rezeptor Antagonisten, wie sie z.B. in WO2005058858 beschrieben sind;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten; Galanin-Rezeptor Antagonisten;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);
Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyO-S^-dihydro-I H-isochinolin^-carbonsäuretertiärbutylester CWO
01/85695)); Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z.
B. A-778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734 beschrieben sind;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884); entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren;
Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569);
Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY-74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250,
WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020,
WO2006064189 beschrieben;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in
WO2004005277 beschrieben; Oxyntomodulin;
Oleoyl-Estron
oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 , WO2005092316 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRT1 , eines Mitglieds der humanen Sirtuinenzymfamilie.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
CH2-CH,
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Na
FM-VP4 JTT-501
Figure imgf000028_0003
LY-674 KRP-101
Figure imgf000028_0004
LY-510929 GW-501516
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Figure imgf000029_0001
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CHIR-785 A-761
Figure imgf000031_0001
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KB-2115 KCP-265
Figure imgf000032_0002
PSN-632408 SYR-322
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
Trodusquemine
Figure imgf000033_0002
Solabegron Lorcaserin Hydrochlorid
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0004
A-769662 Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Tabelle 1:
Figure imgf000034_0001
Bsp R1 R2, R21 R3, R31 R4, R41 R5, R51 X
1 Et OH ,H OH ,H F1 H CH2OH, H NH
2 Et OH ,H OH ,H F, H CH2OSO2OH , H NH
3 Et OH ,H OH ,H F, F CH2OH, H NH
4 Et OH ,H OH ,H F, F CH2OSO2OH , H NH
5 Et OH ,H OH ,H F, H CH2SO2OH, H NH
Et = Ethyl
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Vorarbeiten und Durchführung des in vitro IBAT Hemmtestes:
1. Klonierung eines Expressionsvektors für den humanen IBAT
Die cDNA (complementary deoxyribonucleic acid) des humanen IBAT wurde über molekularbiologische Standardmethoden, wie z.B. in Molecular Cloning: A Laboratory Manual von Joseph Sambrook und David Russell beschrieben, kloniert und in den pcDNAI Vektor der Fa. Invitrogen eingebracht. Die anschließende Sequenzierung des Inserts ergab vollständige Identität mit den Basen 599 bis 1645 der von P.A. Dawson beschriebenen und in der GenBank Sequenzdatenbank hinterlegten Basensequenz für den humanen IBAT (GenBank Accesion Nummer: U10417). Die Basen 599 bis 1645 entsprechen der kompletten kodierenden Region des humanen IBAT.
2. Herstellung einer rekombinanten Zelllinie mit konstitutiver Expression des humanen IBAT
Der Expressionsvektor für den humanen IBAT wurde mittels stabiler Transfektion in CHO (Chinese hamster ovary) Zellen eingeführt. Zur Selektion von Einzelzellklonen wurde dem Zellkulturmedium (Ham's F12 Medium supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin) 400μg/ml Geneticin zugesetzt. Die Funktionalität der aus der Selektion resultierenden Einzelzellklone wurde über deren Aufnahmeaktivität für radioaktiv markierte Taurocholsäure ([3H]-TCA) getestet. Derjenige Zeilklon mit der höchsten
Aufnahmeaktivität für [3H]-TCA, nachfolgend CHO-hlBAT bezeichnet, wurde für die weiteren Tests ausgewählt und weiterhin in Anwesenheit von 400μg/ml Geneticin kultiviert.
3. Messung der hemmenden Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindung auf die IBAT-abhängige Aufnahme von Taurocholsäure in Zellen CHO-hlBAT Zellen wurden in einer Konzentration von 40 000 Zellen pro Well in PoIy- D-Lysin-beschichtete 96-WeII Platten in Zellkulturmedium ausgesät und für 24 h kultiviert. Dann wurden die Zeilen einmal mit natrium-freiem Transport-Assay-Puffer (14OmM Cholinchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) gewaschen und anschließend entweder mit natrium-freiem Transport-Assay-Puffer als Negativkontrolle oder mit natrium- haltigem Transport Assay Puffer (14OmM Natriumchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) als Positivkontrolle für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Gleichzeitig wurden auch die Testwells in Anwesenheit der zu untersuchenden Verbindung in unterschiedlicher Konzentration für 30 min bei Raumtemperatur in natrium-haltigem Transport-Assay- Puffer inkubiert. Die Testsubstanzen wurden ausgehend von einer 1OmM Stammlösung in Dimethylsulfoxid entsprechend in Transport-Assay-Puffer verdünnt (40μl/Well). Der Test wurde anschließend durch Zugabe von 10μlΛΛ/ell einer Mischung aus radioaktiv markierter Taurocholsäure ([3H]-TCA) und unmarkierter Taurocholsäure gestartet. Die Endkonzentration der Taurocholsäure im Test lag bei 10μM. Nach einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100μl/Well natrium-freiem Transport-Assay-Puffer (40C) gestoppt und jedes Well dreimal mit natrium-freiem Transport-Assay-Puffer gewaschen. Zuletzt wurde jedem Well 100μl Szintillationsflüssigkeit zugegeben und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität in einem MicroBeta Scintillation Microplate Reader der Fa. Wallac bestimmt.
Die halbmaximale Hemmwirkung der Testverbindung (IC50 Wert, inhibitory concentration 50) wurde folgendermaßen bestimmt:
1. Feststellung des Wertes für 0% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-haltigem Transport-Assay- Puffer.
2. Feststellung des Wertes für 100% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-freiem Transport-Assay-
Puffer. 3. Errechnung der prozentualen Hemmwerte derjenigen Messungen, die in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung durchgeführt wurden. Daraus konnte dann diejenige Konzentration der Verbindung ermittelt werden, welche die Aufnahme der Taurocholsäure um 50% reduziert (IC50 Wert).
Tabelle 2: Biologische Aktivität
Figure imgf000037_0001
Aus den Messdaten ist abzulesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gut zur Behandlung Behandlung von Hyperlipidämie geeignet sind.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung bzw. Prävention weiterer Krankheiten, ist ebenfalls denkbar. Solche Krankheiten sind zum Beispiel:
1. - Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen - Störungen, bei denen Insulinresistenz eine Rolle spielt
Diabetes mellitus, insbesondere Typ-2-Diabetes, einschließlich der Prävention der damit verbundenen Folgeerkrankungen. Besondere Aspekte in diesem Zusammenhang sind Hyperglykämia,
Verbesserung der Insulinresistenz, Verbesserung der Glucosetoleranz, Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse - Prävention makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
3. Dyslipidämien und deren Folgen wie beispielsweise Atherosklerose, koronare
Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen usw., insbesondere (jedoch nicht darauf beschränkt) die, die durch einen oder mehrere der folgenden
Faktoren gekennzeichnet sind:
- hohe Plasmatriglyceridkonzentrationen, hohe postprandiale Plasmatriglycerid- konzentrationen,
- niedrige HDL-Cholesterinkonzentration - niedrige ApoA-Lipoproteinkonzentrationen
- hohe LDL-Cholesterinkonzentrationen
- kleine dichte LDL-Cholesterinpartikel
- hohe ApoB-Lipoproteinkonzentrationen
- Desaturierungsindex (z.B. Verhältnis 18:1 / 18:0n-9, 16:1 / 16:0 n-7 oder 18:1n- 9 + 16: 1 n-7 / 16:0 Fettsäuren)
4. Verschiedene andere leiden, die mit dem metabolischen Syndrom bzw. Syndrom X assoziert sein können, wie
- Zunahme des Bauchumfangs - Dyslipidämie (z.B. Hypertriglyceridämie und/oder niedriges HDL)
- Insulinresistenz
- Hyperkoagulabilität
- Hyperurikämie
- Mikroalbuminämie - Thrombosen, hyperkoagulabile und prothrombotische Zustände (arteriell und venös)
- Bluthochdruck
- Herzinsuffizienz, beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt), nach Herzinfarkt, hypertensiver Herzkrankheit oder Kardiomyopathie
5. Leberstörungen und damit in Zusammenhang stehende Leiden
- Fettleber - hepatische Steatose
- nicht alkoholbedingte Hepatitis
- nicht aikoholbedingte Steatohepatitis (NASH)
- alkoholbedingte Hepatitis - akute Fettleber
- schwangerschaftsbedingte Fettleber
- arzneimittelinduzierte Hepatitis
- Eisenspeicherkrankheiten
- hepatische Fibrose - hepatische Zirrhose
- Hepatom
- virale Hepatitis
6. Hauterkrankungen und -leiden bzw. solche, die mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren in Zusammenhang stehen
- Ekzem
- Akne
- Schuppenflechte
- Bildung bzw. Prävention von Wulstnarben - andere mit der Fettsäurezusammensetzung der Schleimhautmembran in
Zusammenhang stehende Krankheiten
7. Primäre Hypertriglyceridämie oder sekundäre Hypertriglyceridämien nach
- familiärer Retikulohistiozytose - Lipoproteinlipasemangel
- Hyperlipoproteinämien
- Apolipoproteinmangel (z.B. ApoCII- oder ApoE-Mangel)
8. Krankheiten bzw. Leiden, die mit neoplastischer zellulärer Proliferation in Zusam- menhang stehen
- gutartige oder maligne Tumore
- Krebs - Neoplasien
- Metastasen
- Karzinogenese
9. Krankheiten bzw. Leiden, die mit neurologischen, psychiatrischen oder Immunerkrankungen bzw. -leiden in Zusammenhang stehen
10. Andere Krankheiten bzw. Leiden, an denen beispielsweise entzündliche
Reaktionen oder Zelldifferenzierung beteiligt sein können, sind:
- Atherosklerose wie beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt) Koronar- sklerose einschließlich Angina pectoris oder Herzinfarkt, Schlaganfall, ischämischer Schlaganfail und transitorische ischämische Attacke (transient ischemic attack, TIA) - periphere Verschlußkrankheit
- vaskuläre Restenose oder Reokklusion
- chronische entzündliche Darmerkrankungen wie beispielsweise Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
- Pankreatitis - Sinusitis
- andere entzündliche Leiden
- Retinopathie, ischämische Retinopathie
- Fettzellentumore
- lipomatöse Karzinome wie beispielsweise Liposarkome - feste Tumore und Neoplasmen wie beispielsweise (jedoch nicht darauf beschränkt) Karzinome des Magen-Darm-Trakts, der Leber, der Gallenwege und der Bauchspeicheldrüse, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und der ableitenden Harnwege, des Genitaltrakts, Prostatakarzinome usw.
- akute und chronische myeloproliferative Erkrankungen und Lymphome - Angiogenese
- neurodegenerative Erkrankungen
- Alzheimer-Krankheit - multiple Sklerose
- Parkinson-Krankheit
- erythematosquamöse Dermatosen wie beispielsweise Schuppenflechte
- Acne vulgaris - andere Hauterkrankungen und dermatologische Leiden, die durch PPAR moduliert werden
- Ekzeme und Neurodermatitis
- Dermatitis wie beispielsweise seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis
- Keratitis und Keratosen wie beispielsweise seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratoses, lichtinduzierte Keratosen oder Keratosis follicularis
- Wulstnarben und Wulstnarbenprophylaxe
- Warzen einschließlich Kondylomen oder Condylomata acuminata
- Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) wie beispielsweise venerische Papillome, von Viren verursachte Warzen wie beispielsweise
Molluscum contagiosum, Leukoplakie
- papulöse Dermatosen wie beispielsweise Liehen planus
- Hautkrebs wie beispielsweise Basalzellenkarzinome, Melanome oder kutane T- Zellenlymphome - lokalisierte gutartige epidermale Tumore wie beispielsweise Keratoderma, epidermale Naevi
- Frostbeulen
- Bluthochdruck
- Syndrom X - Symdrom der polyzystischen Ovarien (polycystic ovary Syndrome, PCOS)
- Asthma
- zystische Fibrose
- Osteoarthritis
- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis
- Gefäßentzündung
- Auszehrung (Kachexie) Gicht
Ischämia/Reperfusionssyndrom
Schocklunge (acute respiratory distress Syndrome, ARDS) Virenerkrankungen und -infektionen
Lipodystrophie und lipodystrophische Leiden, auch bei Arzneimittelnebenwirkungen (z.B. nach der Einnahme von Medikamenten zur Behandlung von HIV oder Tumoren)
Myopathien und Lipidmyopathien (wie Camitinpalmitoyltransferase-I- oder -Il Mangel)
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Experimenteller Teil:
Beispiel 1
Figure imgf000043_0001
Synthese von Verbindung 3:
Figure imgf000043_0002
1
10.0 g (17.9 mmol) Bromid 1 (WO 2005121161) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 2.2 g Natriumazid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert, die organische Phase noch zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 11.3 g Rohprodukt 2. Dies Azid 2 wird in 300 ml Ethylacetat und 1.5 ml Triethylamin gelöst. Nach Zugabe von 1 g 10 % Palladium auf Aktivkohle wird 1 Stunde bei 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird über wenig Kieselgel abgetrennt und das Kieselgel mit Ethylacetat nachgewaschen. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Man erhält 7.0 g farbloser Festoff 3 (80 % Ausbeuut über 2 Stufen). DC (Ethylacetat). Rf = 0.3. C27H24NO7 (493.49). MS (M+H)+ = 494.27.
Synthese von Verbindung 4:
Figure imgf000044_0001
2.0 g (4.1 mmol) Amin-derivat 3 werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 30 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird auf 0 0C gekühlt und 2 g (6.7 mmol) Triphosgen (Aldrich) zugegeben. Man last 60 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Die Lösung wird anschliessend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert, eingeengt und man erhält 2.0 g Rohprodukt Isocyanat 4 als farbolses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird (Isocyanat 4 zersetz sich beim chromatogaphieren).
Synthese von Beispiel 1 :
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Synthese von Verbindung 6:
940 mg (2.2 mmol) Anilid 5 (US 5.994.391) und 940 mg (1.8 mmol) Isocyanat 4 werden in 50 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird eingeengt und man erhält 1.9 g Rohprodukt 6 als farbloser Feststoff. DC (n- Heptan/ Ethylacetat 1 :1). Rf = 0.3.
Synthese von Beispiel 1:
1.9 g Rohprodukt 6 werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 0.5 ml 1 M Natriummethanolat/Methanol Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit 1 ml 0.5 M HCL/Methanol Lösung neutrallisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 870 mg (76 % über 2 Stufen) Bsp. 1 als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). Rf= 0.5. C3IH44FN3O8S (637.77). MS (M + H)+ = 638.38. Beispiel 2
Figure imgf000046_0001
250.0 mg (0.39 mmol) Beispiel 1 wird in 5 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 100 mg Pyridin-schwefeltrioxid-komplex 30 Minuten bei 60 0 C gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Methanol wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird noch einmal mit 10 ml Methanol abgeraucht und dann mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 210 mg (75 %) Bsp. 2 als Ammoniumsalz. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.3. C3IH44FN3OnS2 x NH3 (734.87). MS (M + H)+ = 718.39
Synthese von Isocyanat 9
Figure imgf000046_0002
8
Das Isocyanat 9 wird, ausgehend von Bromid 7 (WO 2004 052903) über das Amin 8, analog der Synthese von Isocyanat 4, als Rohprodukt hergestellt. Beispiel 3
Figure imgf000047_0001
Beispiel 3 wird ausgehend von 60 mg Isocyanat 9 und 184 mg Anilin 5 analog der Synthese von Beispiel 1 hergestellt und man erhält 50 mg (45 % Ausbeute über 2 Stufen) Bsp 3 als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.5. C3IH43F2N3O8S (655.76). MS (M + H)+ = 656.32.
Beispiel 4
Figure imgf000047_0002
Beispiel 4 wird ausgehend von 30 mg Beispiel 3 analog der beschriebenen Synthese für Beispiel 2 hergestellt und man erhält 17 mg ( 55 %) Ammoniumsalz Beispiel 4. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.3. C3IH43F2N3OnS2 x NH3 (752.86). MS (M + H)' = 734.39. Beispiel 5
Figure imgf000048_0001
Synthese von Tosylat 10:
Figure imgf000048_0002
670 mg (1.1 mmol) Beispiel 1 werden in 5 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 460 mg (2.4 mmol) p-Toslychlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man 20 ml Methanol zu und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 800 mg (96 %) Tosylat 10 als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.7. C38H50FN3Oi0S2 (791.97). MS (M + H)+ = 792.34. Synthese von Verbindung 11 :
Figure imgf000049_0001
800 mg (1.0 mmol) Tosylat 10 werden in 15 ml Pyridin gelöst und bei 0 0C mit 0.32 ml Benzoylchlorid versetzt. Die Kühlung wird entfernt und nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man 20 ml Methanol zu und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 800 mg (80 %) Verbindung 11 als farbloser Feststoff. DC (n-Heptan/Ethylacetat 1/2). Rf = 0.5. C52H58FN3Oi2S2 (1000.18). MS (M + H)+ = 1000.32.
Synthese von Verbindung 12:
Figure imgf000049_0002
800 mg (0.8 mmol) Tosylat 11 werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 550 mg Kalium-thioacetat wird 2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert, die organische Phase noch zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flaschchromatographie (n- Heptan/Ethylacetat) gereinigt und man erhält 560 mg (77 % Ausbeute) Thioacetat 12 als farbloser Feststoff. DC (n-Heptan/Ethylacetat 1 :2). Rf = 0.5. C47H54FN3Oi0S2 (904.09). MS (M+H)+ = 904.29.
Synthese von Verbindung 13:
Figure imgf000050_0001
Herstellen der Oxidationslösung A:
1.5 ml 30 %ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung werden in 13.5 ml Ammeisensäure gelöst und 1 Stunde stehen gelassen. Diese Lösung kann mehrere Wochen im Kühlschrank aufbewart werden. 560 mg (0.62 mmol) Thioacetat 12 werden in 14.5 ml der Oxidationslösung A gelöst. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ethylacetat und gesättigter
Natriumchloridlösung verdünnt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organische Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeegnt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 446 mg (78 %) Sulfonat 13 als gelbliches Ammoniumsalz. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.5. C45H52FN3O13S2 X NH3 (943.09). MS (M + H)+ = 926.23. Synthese von Verbindung 14:
Figure imgf000051_0001
446 mg (0.47 mmol) Ammoniumsalz 13 wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0.5 ml 1 M Natriummethanolat/Methanol Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit 1 ml 0.5 M HCL/Methanol Lösung neutrallisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 293 mg (84 %) N- oxid 14 als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/15/5). Rf = 0.2. C3IH44FN3O11S2 x NH3 (734.87). MS (M + H)+ = 718.24.
Beispiel 5:
Figure imgf000051_0002
287 mg (0.39 mmol) N-oxid 14 werden in 10 ml Methanol und 2 ml 0.5 M HCI/Methanol gelöst. Nach Zugabe von 200 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle wird 1 Stunde bei 6 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Ausbeute 205 mg (73 %) Sulfonat Beispiel 5 als farbloser Feststoff. DC (Methylenchlorid/ Methanol/ konz. Ammoniak 30/15/5). Rf = 0.6. C31H44FN3O10S2 x NH3 (718.87). MS (M + H)+ = 702.19.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000052_0001
worin bedeuten
X O1 NH, CH2 oder eine Bindung;
R1 (C1-Ce)-AIkYl;
R2, R2\ R3, R31, R4, R4\ R5, R51 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I1 OH, -(CH2)- OH, CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)p-R6,
COOH, COO(C1-C6)AIkYl, CONH2, CONH(C1-C6)AIkYl, CON[(d- C6)Alkyl]2, (C1-Ce)-AIkYl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1-Ce)-AIkYl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, -
(CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-Ce)-AIkYl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-Ce)-AIkYl, CONH2; wobei immer mindestens einer der Reste R2, R21, R3, R31, R4, R41 die Bedeutung Fluor oder R5, R51 die Bedeutung CH2F, CHF2 oder CF3 besitzt;
R6 H, OH, (Ci-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-Ce)-AIKyI, N((d-C6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1, 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
X NH;
R1 (d-CβJ-Alkyl;
R2, R2\ R3, R31, R4, R41, R5, R51 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, -(CH2)- OH, CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (C1-C6)-Alkylen-S(O)p-R6) COOH, COOtCrCeJAlkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)Alkyl, CONI(C1- C6)Alkyl]2, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch
Fluor ersetzt sein können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-tCrC^-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2> SO2-CH3, COOH,
COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2;
wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2', R3, R31, R4, R41 die Bedeutung
Fluor oder R5, R51 die Bedeutung CH2F, CHF2 oder CF3 besitzt; R6 H, OH, (Ci-C6)-Alkyl, NH2, NH(Ci-C6)-Alkyl, NC(C1-Ce)-AIKyI)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I1 gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
X NH;
R1 (CrC6)-Alkyl;
R4 F;
R41 H, F;
R2, R2\ R3, R31, R5, R51 unabhängig voneinander H, F, Cl1 Br, I1 OH, -(CH2)-
OH, CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)p-R6, COOH, COO(Ci-C6)Alkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)Alkyl, CON[(Cr C6)Alkyl]2, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C1-
C6)-Alkyl, NH2, N H(C1-Ce)-AIkVl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrCβ)-Alkyl, CONH2; R6 H, OH, (Ci-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-Ce)-AIKyI, N((CrC6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
worin bedeuten
X O, NH, CH2 oder eine Bindung;
R1 (d-CβJ-Alkyl;
R2, R21, R3, R3\ R4, R41 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I1 OH, -(CH2)-OH, CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (CrC6)-Alkylen-S(O)p-R6, COOH1 COO(Ci-C6)Alkyl, CONH2, CONH(CrC6)Alkyl, CON[(Cr C6)Alkyl]2, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(Ci-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch
Fluor ersetzt sein können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH,
COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R5, R51 unabhängig voneinander H1 -(CH2)-OH, CH2F1 CHF2, CF3, S(O)P-R6, (C1-C6)- Alkylen-S(0)p-R6, COOH, COO(C1-C6)AIKyI1 CONH2, CONH(C1-C6)AIkYl, CONt(C1-C6)AIKyI]2. (C1-Ce)-AIKyI, (C2-C6)-AIKenyl, (C2-C6)-AIKinyl, 0-(C1- C6)-AIKyl, wobei in den AlKylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein Können; Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, -
(CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein Kann mit F, Cl1 Br1 11 OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Ce)-AlKyI, (C1- Ce)-AIKyI, NH2, NH(C1-Ce)-AIKyI, N^C1-Ce)-AIKyI)2, SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-Ce)-AIKyI1 CONH2; wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2', R3, R3', R4, R41 die Bedeutung Fluor oder R5, R51 die Bedeutung CH2F, CHF2 oder CF3 besitzt;
R6 H, OH, (C1-Ce)-AIKyI, NH2, NH(C1-Ce)-AIKyI, N((CrC6)-AIKyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 4, dadurch geKennzeichnet, dass darin bedeuten
X NH;
R1 (C1-Ce)-AIKyI;
R2, R21, R3, R3!, R4, R41 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, -(CH2)-OH, CH2F1 CHF2, CF3, NO2, N3, CN1 S(O)P-R6, (C1-C6)-AIKylen-S(O)p-R6, COOH, COO(C1-C6)AIKyI1 CONH2, CONH(C1-C6)AIKyI1 CONt(C1- C6)AIKyI]2, (C1-Ce)-AIKyI1 (C2-C6)-AIKenyl, (C2-C6)-AIKinyl, 0-(C1-Ce)-AlKyI1 wobei in den AlKylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH,
COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2;
R5, R51 unabhängig voneinander H, -(CH2)-OH, CH2F, CHF2, CF3, S(O)P-R6, (C1-C6)- Alkylen-S(O)p-R6, COOH, COO(Ci-C6)Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1- C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, - (CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH,
COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2; wobei immer mindestens einer der Reste R2, R2\ R3, R31, R4, R4' die Bedeutung Fluor oder R5, R51 die Bedeutung CH2F, CHF2 oder CF3 besitzt;
R6 H, OH, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 4 oder 5 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten X NH;
R1 (CrC6)-Alkyl;
R4 F;
R41 H1 F;
R2, R21, R3, R31 unabhängig voneinander H1 F, Cl, Br1 I1 OH, -(CH2)-OH, CH2F, CHF2, CF3, NO2, N3, CN, S(O)P-R6, (CrC6)-Alkylen-S(O)p-R6, COOH,
COO(C1-C6)AIkYl, CONH2, CONH(Ci-C6)Alkyl, CON[(Ci-C6)Alkyl]2, (C1- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(Ci-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, -
(CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O^d-CeJ-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NHfCrCeJ-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R5, R51 unabhängig voneinander H, -(CH2)-OH, CH2F, CHF2, CF3, S(O)P-R6, (C1- C6)-Alkylen-S(O)p-R6, COOH, COOfd-CeJAlkyl, CONH2, CONH(C1- C6)Alkyl, CONKCrCeJAlkylk, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können; Phenyl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)n-Phenyl, O-Phenyl, O-(CH2)m-Phenyl, -
(CH2)-O-(CH2)m-Phenyl, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O^d-CeJ-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2, NH(CrC6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-td-CO-Alkyl, CONH2;
R6 H, OH, (CrC6)-Alkyl, NH2, NH(CrC6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2; n 2,3,4,5,6;
m 1,2,3,4,5,6;
P 0, 1,2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
7. Verbindungen der Formel I1 einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
X NH;
R1 (C1-Ce)-AIkYl;
R4 F;
R41 H1F
R2, R3 OH;
R2\ R31 H;
R5 -(CH2)-OH, CH2F, CHF2, CF3, S(0)p-R6, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)p-R6, COOH, COO(Ci-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)AIkYl, CONt(C1- C6)Alkyl]2, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1-Ce)-AIkYl1 wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können;
R51 H; R6 H, OH1 (C1-Ce)-AIkYl1 NH2, NH(CrC6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2;
n 2, 3, 4, 5, 6;
m 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
P 0, 1 , 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
8. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, zur Anwendung als Arzneimittel.
9. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7.
10. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
11. Arzneimittel, gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.
12. Arzneimittel, gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR delta Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, MTP- Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen Synthetase Inhibitoren, Lipoprotein(a) Antagonisten, HM74A Rezeptor Agonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-lnhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazeüen wirkende Wirkstoffe, Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, Aktivatoren der Glukokinase, Inhibitoren der Glukoneogenese, Inhibitoren der Fructose-1 ,6-biphosphatase, Modulatoren des Glukosetransporters-4, Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat- Amidotransferase, Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV, Hemmstoffe der 11-beta- Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1, Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B, Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2, Modulatoren des GPR40, Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase, Hemmstoffe der Acetyl-CoA Carboxylase, Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3 beta, Inhibitoren der Protein Kinase C beta, Endothelin- A-Rezeptor Antagonisten, Inhibitoren der I kappaB Kinase, Modulatoren des Glukocorticoidrezeptors, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten, , CB1 -Rezeptor Antagonisten ,MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme- Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3- Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten oder Amphetamine enthält.
13. Arzneimittel, gemäß einem der Ansprüche 8, 9, 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Hilfsstoff eine oder mehrere Metallsalze enthält.
14. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend die Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel I1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des
Serumcholesterinspiegels.
18. Verwendung der Verbindungen der Formel I1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
19. Verwendung der Verbindungen der Formel I1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
20. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
21. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schizophrenie.
22. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alzheimer.
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