WO2008041882A1 - Procédé pour agir sur les virus au moyen d'une substance à base de 2,8-dithioxo-1h- pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine et de leurs analogues 10-aza (et variantes) - Google Patents

Procédé pour agir sur les virus au moyen d'une substance à base de 2,8-dithioxo-1h- pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine et de leurs analogues 10-aza (et variantes) Download PDF

Info

Publication number
WO2008041882A1
WO2008041882A1 PCT/RU2006/000520 RU2006000520W WO2008041882A1 WO 2008041882 A1 WO2008041882 A1 WO 2008041882A1 RU 2006000520 W RU2006000520 W RU 2006000520W WO 2008041882 A1 WO2008041882 A1 WO 2008041882A1
Authority
WO
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
alkul
group
nh
selected
ar
Prior art date
Application number
PCT/RU2006/000520
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Viktor Veniaminovich Tets
Georgy Viktorovich Tets
Original Assignee
Viktor Veniaminovich Tets
Georgy Viktorovich Tets
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Description

Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco~lH-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв (варианты)

Область техники

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для воздействия на различные вирусы, в частности на ретровирусы.

Предшествующий уровень техники

Проблема воздействия на возбудители заболеваний, вызываемых ретровирусами, в частности, иммунодефицита является одной из первостепенных задач современной медицины. На сегодняшний день для борьбы с ВИЧ-инфекцией используют, в основном, два класса препаратов: ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Использование этих препаратов, позволяет значительно снизить уровень вирусной нагрузки, однако продолжающаяся в отдельных клетках репликация ведет к появлению штаммов, устойчивых к действию препаратов данных типов. (Реrеlsоп еt аl Nаturе 1997 387: 123-124). Более того, вирус иммунодефицита человека способен к развитию устойчивости по отношению к действию практически всех используемых на сегодняшний день противовирусных лекарств (Sсhmit аt аl J. Iпfесt. Dis 1996 174: 962-968).

Известен способ воздействия на возбудители вирусных заболеваний путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco- lH-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв. Этот способ описан в патенте RU 2246496 и принят за прототип настоящего изобретения. Однако данный способ недостаточно эффективен в тех случаях, когда имеет место возникновение устойчивых форм вируса.

Раскрытие изобретения

В основу настоящего изобретения положено решение задачи создания более эффективного способа воздействия на возбудители вирусных заболеваний, особенно при возникновении устойчивых форм вируса.

Согласно первому варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco-Ш-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв включающего производное указанной группы общей формулы Al *M:

Figure imgf000004_0001

A1

Где X выбран из группы: О, NH, N-Аlкуl; Rl выбран из группы: H, ОН, Cl, О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar.

N(Alkyl)2, SH, S-Аlкуl, S-Ar, S-Неtаrуl; R2 выбран из группы: C6H5, Аrуl;

RЗ выбран из группы: H, Cl, О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar, S-Неtаrуl; M либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К,

Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор протеаз; дополнительно могут использовать ингибитор интеграз; дополнительно могут использовать ингибитор обратной транскриптазы.

Согласно второму варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco-Ш-пиpaнo [2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв, включающего производное указанной группы общей формулы Al *M:

Figure imgf000005_0001

A1

Где X выбран из группы: О, NH, N-Аlкуl;

Rl выбран из группы: H, ОН, Cl, О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar. N(Alkyl)2, SH, S-Аlкуl, S-Ar, S-Неtаrуl;

R2 выбран из группы: C6H5, Аrуl;

RЗ выбран из группы: H, Cl, О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar, S-Неtаrуl;

M либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор интеграз; дополнительно могут использовать ингибитор обратной транскриптазы.

Согласно третьему варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco-lH-пиpaнo [2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы Al *M:

Figure imgf000006_0001

A1

Где X выбран из группы: О, NH, N-Аlкуl; Rl выбран из группы: H, OH5 Cl5 О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar. N(Alkyl)25 SH, S-Аlкуl, S-Ar, S-Неtаrуl; R2 выбран из группы: C6H5, Аrуl;

RЗ выбран из группы: H, Cl5 О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar5 S-Неtаrуl;

M либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na5 К, Li5 аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы; дополнительно могут использовать ингибитор протеаз.

Наилучшую активность среди веществ общей формулы Al * M имеют производные, которые приведены в таблице 1.

В группу наиболее активных, кроме приведенных в таблице 1, вошли также комплексы Al * M:

XIII - Комплексная соль состава: (Ib (lмоль), XII (lмоль), NНз (1 моль)} XIV - Комплексная соль состава: {III (lмоль), XII (lмоль), NH3 (1 моль)} XV - Комплексная соль состава: {XI (lмоль), XII (lмоль), NH3 (1 моль)}

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию "новизна" (N).

Анализируя соответствие заявленного технического решения критерию «изoбpeтaтeльcкий уровень)), заявитель установил новый эффект, который состоит в том, что заявленный способ воздействия на вирусы обнаруживает синергетический (сверхсуммарный) эффект ингибирования репликации вируса. Он обеспечивает воздействие на различные участки репликации вируса, и это воздействие происходит на ранней стадии репликации на интеграцию вирусной ДНК в геноме человека. Таким образом угнетается репликация вируса.

Заявителем не обнаружены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «изoбpeтaтeльcкий уровень)) (IS).

Краткое описание чертежей

В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления без ссылок на чертежи. Лучший вариант осуществления изобретения

Реализация способа поясняется приведенными ниже примерами Пример 1. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиoкco~Ш-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором протеаз (саквинавир) (п.l формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTШV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами: 1) непрямого иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител равен 1 :1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИЧ и поликлональной подложкой. Результаты приведены в таблице 2. Пример 2. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиoкco-Ш-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ангибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором интегразы - вещество N° 51 по патенту US N°6638921 Bl (п. 2 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения/репродукции вируса определяли по защите T - лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами: 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1 :1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИЧ и поликлональной подложкой. Результаты приведены в таблице 3. Пример 3. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиoкco-Ш-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидином), ингибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором интегразы (вещество Ns 51, US 663892 IBl) (п.З формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите T- лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1 :1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИЧ и поликлональной подложкой. Результаты приведены в таблице 4. Пример 4. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиoкco-Ш-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором интегразы (вещество N° 51, US N° 6638921 Bl (п. 4 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток.

Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите

T- лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHI V27. Клетки, инфицированные вирусом анализировали методами 1) непрямого

ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от

ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 5.

Пример 5. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиoкco-lH-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидитимидином) и ингибитором интегразы (вещество JNb 51, US Ne 6638921 Bl), (п. 5 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток.

Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTШV27. Клетки, инфицированные вирусом анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1 :1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 6.

Пример 6. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 258-дитиoкco-Ш-пиpaнo[2,3-d; 6,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидин) (п.6 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток при одновременном добавлении испытуемых веществ и азидотимидина. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите T - лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1 :1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИЧ и поликлональной подложкой.

Результаты приведены в таблице 7.

Пример 7. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиoкco-Ш-пиpaнo[2,3-d; б,5-d']дипиpимидинa и их 10-aзa-aнaлoгoв, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидином) (п. 7 формулы изобретения).

Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции определяли по защите T - лимфобластоидных клеток MT4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTШV27. Клетки, инфицированные вирусом анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1 :1000000). В тестах использовали разведение 1 :40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (МопАb) к p24 ВИИ и поликлональной подложкой. Результаты приведены в таблице 8. Заявленный способ (варианты) обеспечивает воздействие на ранней стадии репликации на интеграцию вирусной ДНК в геноме человека, таким образом угнетая репликацию вируса; они могут быть применены как агенты, ингибигующие вирусы, жизненный цикл которых зависит от интеграз схожих с ВИЧ - интегралами.

Заявленный способ воздействия на вирусы может быть использован для лечения или профилактики инфекций, вызванных ВИЧ или другими вирусами, жизненный цикл которых непременно зависим от интегразы, традиционным путем. Конкретные условия лечения с использованием заявленного способа воздействия на вирусы могут быть разработаны из уже существующего арсенала средств и приемов. Заявленный способ можно сочетать с известными, фармацевтически опробованными способами воздействия на вирусы. Помимо этого, заявляемый способ может также сочетаться со способом использования любого фармацевтически опробованного вспомогательного лекарственного средства, традиционно используемого в вакцинах для введения в количестве, эффективном для продления периода профилактического действия против таких вирусных инфекций, как ВИЧ инфекция. Используемый в заявке способ может использоваться как база создания эффективных способов профилактики вирусных инфекций, включая ВИЧ инфекцию, млекопитающих. При использовании заявленного способа с одновременным применением способов, базирующихся на введении других антивирусных препаратов, которые воздействуют на другую мишень в вирусном репликационном цикле, антивирусное действие этих веществ потенцируется, например, если совместно вводимый антивирусный препарат воздействует на вирус в период ранней стадии его жизненного цикла, такой как вход в клетку, обратная транскрипция и интеграция вирусной ДНК в клеточную ДНК. Это такие препараты, как диданозин (ddl), зальцитабин (ddС), ставудин (d4T), зидовудин (AZT) полисульфатные полисахариды, sT4 (растворимый CD4)- которые блокируют прикрепление или адсорбцию вируса к клетке хозяина - и другие вещества, которые блокируют связывание вируса с CD4- рецепторами и соответственно с несущими CD4 Т-лимфоцитами. Совместно могут реализовываться способы, основанные на введении других ингибиторов обратной транскрипции ретровирусов, таких, как производные AZT, существенно уменьшая или уничтожая вирусную инфекцию и симптомы ею вызываемые. Заявляемый способ воздействия на вирусы позволяет также одновременно использовать способы, предусматривающие введение таких антивирусных препаратов, как ганцикловир, дидеоксицитидин, тринатрий фосфоноформиаты, эффорнитин, рибаварин, ацикловир, альфа интерферон, трименотриксат, нерибонуклеозидные, ингибиторы обратной танскриптазы - TIBO, невирапин или делавирдин, ингибиторы раздевания вируса, ингибиторы транс- астивирующих белков, такие, как tаt или rеv или ингибиторы вирусной протеазы. Заявляемый способ позволяет одновременно применять различные ингибиторы ВИЧ интеграз вирусов иммунодефицита.

Заявленный способ воздействия на вирусы обнаруживает синергетический эффект ингибирования репликации ВИЧ, поскольку обеспечивает воздействие на различные участки репликации вируса. Такое воздействие на вирусы позволяет значительно уменьшить дозировку анти-ретровирусных препаратов для достижения желаемого эффекта. Достигается уменьшение или полное устранение побочных эффектов используемых антивирусных препаратов. Заявленный способ уменьшает возможность формирования устойчивости к используемым препаратам, в то же время минимизируя вызываемую ими токсичность.

Заявленный способ воздействия на вирусы может также сочетаться со способами воздействия на вирусы путем введения различных ингибиторов ВИЧ протеазы, таких как саквинавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и ампринавир для усиления терапевтического эффекта и профилактики различных мутаций вируса. Предлагаемый способ воздействия на вирусы показывает хорошие результаты при одновременном применении ингибиторов обратной транскриптазы ретровирусов, вызывая существенный синергетический эффект, тем самым, предотвращая, значительно уменьшая или полностью ликвидируя вирусную инфекцию. Способ воздействия на вирусы можно сочетать с одновременным введением иммуномодуляторов, например, бропиримина, анти-человеческих антител к альфа-интерферону, IL-2, GM-CSF, метионин-энкефалина, альфа-интерферона, диэтилтиокарбанта, фактора некроза опухоли (ФНО), нальтрексона, рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО); с антибиотиками, изотионатом пентамидином (пентакаринат) или вакцинами для предотвращения или борьбы с инфекцией или заболеваниями, сопутствующими ВИЧ инфекции, такими, как СПИД и СПИД-ассоциированный комплекс (ARC). В случае совместного использования заявляемого способа воздействия на вирусы и других способов их можно реализовать как последовательно, так и одновременно.

Хотя настоящее изобретение сфокусировано преимущественно на воздействии на вирусы иммунодефицита, оно также может быть использовано для воздействия на другие вирусы, жизненный цикл которых зависит от схожих интеграл. Эти вирусы включают, но не ограничиваются другими болезнетворными ретровирусами, такими как обезьяньи вирусы иммунодефицита, HTLV-I и HTLV-2. Заявляемый способ воздействия на вирусы включает использование любого приемлемого наполнителя, адъюванта, транспортера. Фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, транспортер, которые можно использовать в заявляемом способе, могут включать (но не ограничиваться) обменные ионы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, буферные растворы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичная смесь глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли и электролиты, такие как сульфат протамина, Na2HPO4, K2HPO4, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинила пирилидон, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, воск, полиэтилен-полипропилен блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.

При реализации заявляемого способа вводимые препараты могут быть как в виде водного раствора, так и в виде масляной суспензии. Эта суспензия может быть создана обычным известным способом, с использованием любых подходящих детергентов и других вспомогательных веществ (твин-80). Стерильный препарат может быть как в виде раствора, так и в виде суспензии; растворителем или жидкой основой для суспензии может быть любое нетоксичное парэнтерально приемлемое вещество, как, например, 1.3-бyтaнeдиoл. Приемлемым транспортом и растворителями могут быть маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Для создания масляного раствора можно использовать нелетучие растительные масла, которые традиционно используют для создания масляного раствора или суспензии. Для этой цели1 подходит любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды, жирные кислоты, Для создания форм для инъекций вполне подойдут олеиновая кислота и глицериды, оливковое или касторовое масла, особенно их полиоксиэтилированные производные, так как они являются натуральными фармацевтически приемлемыми растительными маслами. В состав этих масляных растворов и суспензий могут также входить в качестве стабилизаторов и детергентов длинноцепочечные спирты, такие, например, как Ph. HeIv., или другие схожие с ним.

Заявляемый способ воздействия на вирусы может явиться базой для разработки конкретных способов лечения животных и людей, основанных на пероральном применении капсул, таблеток, водных растворов и суспензий. В случае таблеток в качестве наполнителя обычно используют лактозу и кукурузный крахмал. Непременно добавляют технологические добавки как стеарат магния. Если препарат для перорального применения в виде капсулы, то в качестве наполнителей применяют лактозу и кукурузный крахмал. Если препарат имеет форму водной суспензии, то к действующему веществу также добавляют эмульгаторы и стабилизаторы. При желании можно добавить вещества придающие сладкий вкус, приятный запах и цвет.

Заявляемый способ воздействия на вирусы в случае создания на его основе способов реализации в организме животных или человека подразумевает возможность введения веществ также в форме суппозиториев для ректального применения. В качестве наполнителей могут быть включены такие вещества, как масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Заявляемый способ воздействия на вирусы при его реализации в организме животных или человека допускает местное применение, особенно актуальное, если воздействия требуют участки организма, к которым его можно применить местно. В случае местного применения на коже реализацию способа следует сочетать с использованием подходящей мазевой основы. Мазевая основа при местном применении может включать минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода.

Заявляемый способ воздействия на вирусы при его реализации в организме животных или человека допускает возможность создания таких лекарственных форм для наружного применения как назальные аэрозоли или ингаляторы. Такие формы можно создать, используя уже существующие технологии, применяемые для производства подобных форм. В качестве жидкой фазы можно использовать физиологический раствор, при этом стабилизатором может служить бензиловый спирт или любое подходящее для этого вещество, активатором всасывания могут служить фторкарбоны, для улучшения растворения и диспергирования могут быть использованы любые известные в производстве подобных фармацевтических форм вспомогательные вещества.

Заявляемый способ воздействия на вирусы может также применяться в лабораторных исследованиях, в которых необходимо связывание интегразы, особенно ВИЧ интегразы. В лабораторной практике способ может использоваться для блокирования интеграции молекулы-мишени ДНК интегразой или создания таких полимерных соединений, как связывающий субстрат для применения в аффинной хроматографии. Эти или иные варианты применения заявляемого способа вполне доступны на уровне современной науки.

Промышленная применимость

Для реализации изобретения используются известные материалы, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию промышленная применимость)) (IA).

Производные, имеющие наилучшую активность среди веществ общей формулы Al * M

Таблица 1

Figure imgf000020_0001

Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру 1

Таблица 2

Figure imgf000021_0001

Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру 2

Таблица 3

Figure imgf000022_0001
Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру 3

Таблица 4

Figure imgf000023_0001
Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру 4

Таблица 5

Figure imgf000024_0001

Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру 5

Таблица 6

Figure imgf000025_0001

Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру б

Таблица 7

Figure imgf000026_0001

Угнетение репродукции вируса иммунодефицита по примеру 7

Таблица 8

Figure imgf000027_0001

Claims

Формула изобретения
1. Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco-Ш-пиρaнo[2,3-d;6,5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв, включающего производное указанной группы общей формулы Al *M:
Figure imgf000028_0001
A1
Где X выбран из группы: О, NH, N-Аlkуl;
Rl выбран из группы: H, ОН, Cl, О-Аlkуl, NH2, NН-Аlkуl, NH-Ar.
N(Alkyl)2, SH, S-Аlкуl, S-Ar, S-Неtаrуl;
R2 выбран из группы: C6H5, Аrуl;
RЗ выбран из группы: H, Cl, О-Аlkуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar5
S-Неtаrуl;
M либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, отлич ающийся тем, что дополнительно используют ингибитор протеаз;
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор интеграз;
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы.
4. Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco-lH-пиpaнo[2,3-d;6,
5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв, включающего производное указанной группы общей формулы Al *M:
Figure imgf000029_0001
A1
Где X выбран из группы: О, NH, N-Аlkуl; Rl выбран из группы: H3 ОН, Cl, О-Аlkуl, NH2, NН-Аlkуl, NH-Ar.
N(Alkyl)2, SH, S-Аlкуl, S-Ar, S-Неtаrуl;
R2 выбран из группы: C6H5, Аrуl;
RЗ выбран из группы: H, Cl, О-Аlкуl, NH2, NН-Аlкуl, NH-Ar,
S-Неtаrуl; M либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, отлич аю щий ся тем, что дополнительно используют ингибитор интеграз; 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы.
6. Способ воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиoкco-lH-пиρaнo[253-d;6,5-d'] дипиримидина и их 10-aзa-aнaлoгoв5 включающего производное указанной группы общей формулы Al *M:
Figure imgf000030_0001
A1
Где X выбран из группы: O5 NH, N-Аlkуl;
Rl выбран из группы: H5 OH5 Cl5 О-Аlkуl, NH25 NН-Аlkуl, NH-Ar.
N(Alkyl)2, SH5 S-Аlкуl, S-Ar5 S-Неtаrуl;
R2 выбран из группы: C6H5, Аrуl;
RЗ выбран из группы: H5 Cl, О-Аlкуl, NH25 NН-Аlкуl, NH-Ar,
S-Неtаrуl;
M либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, K5 Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, отлич аю щий ся тем, что дополнительно используют ингибитор транскриптазы.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что дополнительно используют ингибитор протеаз.
PCT/RU2006/000520 2006-10-03 2006-10-03 Procédé pour agir sur les virus au moyen d'une substance à base de 2,8-dithioxo-1h- pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine et de leurs analogues 10-aza (et variantes) WO2008041882A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2006/000520 WO2008041882A1 (fr) 2006-10-03 2006-10-03 Procédé pour agir sur les virus au moyen d'une substance à base de 2,8-dithioxo-1h- pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine et de leurs analogues 10-aza (et variantes)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2006/000520 WO2008041882A1 (fr) 2006-10-03 2006-10-03 Procédé pour agir sur les virus au moyen d'une substance à base de 2,8-dithioxo-1h- pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine et de leurs analogues 10-aza (et variantes)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008041882A1 true true WO2008041882A1 (fr) 2008-04-10

Family

ID=39268667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2006/000520 WO2008041882A1 (fr) 2006-10-03 2006-10-03 Procédé pour agir sur les virus au moyen d'une substance à base de 2,8-dithioxo-1h- pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine et de leurs analogues 10-aza (et variantes)

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2008041882A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2001120016A (ru) * 1998-12-25 2003-12-10 Шионоги Энд Ко., Лтд. Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении ВИЧ-интегразы
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
US20060084628A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-20 Achillion Pharmaceuticals Combination therapy for treating viral infections

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2001120016A (ru) * 1998-12-25 2003-12-10 Шионоги Энд Ко., Лтд. Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении ВИЧ-интегразы
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
US20060084628A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-20 Achillion Pharmaceuticals Combination therapy for treating viral infections

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELOZEROV E.S. ET AL.: "Vich-nifektsia, Elista, APP "Dzhangar"", 25 January 2006 (2006-01-25), pages 186 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kyle et al. Primary systemic amyloidosis. Comparison of melphalan/prednisone versus colchicine
US4950652A (en) dsRNAs for combination therapy in the treatment of viral diseases
US20060025592A1 (en) Lysine based compounds
Peyrière et al. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases
US20030236242A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease
US6528655B1 (en) Aromatic derivatives with HIV integrase inhibitory properties
US20110020272A1 (en) Combination therapy for treating hepatitis viral infection
WO1996040737A1 (en) Reversible cysteine protease inhibitors
WO1998017282A1 (en) Methods of using sucrose octasulfate to treat or prevent enveloped virus infection
WO1999033792A2 (en) Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
WO1991007187A1 (de) Mittel zur neutralisierung der tumorzellen-assoziierten prokoagulant-aktivität
WO1999059585A1 (en) Compositions for the treatment of hiv and other viral infections
EP0498069B1 (en) New use of peptide derivative
US6930093B2 (en) Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases
Kageyama et al. In vitro inhibition of human immunodeficiency virus (HIV) type 1 replication by C2 symmetry-based HIV protease inhibitors as single agents or in combinations.
WO2010031829A1 (en) Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a nucleoside
EP0691345A2 (en) HIV protease inhibitor combinations
US20120263678A1 (en) 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
Morris Adverse effects and drug interactions of clinical importance with antiviral drugs
US20090181902A1 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US6544961B1 (en) Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV
US5733904A (en) Method for prevention and treatment of viral infectious diseases for viral suppression
US20050009848A1 (en) Use of antivirals against inflammatory bowel diseases
WO1991016904A1 (en) Method for treating retroviral infections in mammals
WO2006114001A1 (en) Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 06812923

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06812923

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1