WO2007134354A1 - Pharmaceutical formulation - Google Patents

Pharmaceutical formulation Download PDF

Info

Publication number
WO2007134354A1
WO2007134354A1 PCT/AT2007/000245 AT2007000245W WO2007134354A1 WO 2007134354 A1 WO2007134354 A1 WO 2007134354A1 AT 2007000245 W AT2007000245 W AT 2007000245W WO 2007134354 A1 WO2007134354 A1 WO 2007134354A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
docetaxel
acid
base solution
solution according
solution
Prior art date
Application number
PCT/AT2007/000245
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Reinhard Rametsteiner
Heinz Schnait
Original Assignee
Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg. Kg filed Critical Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg. Kg
Publication of WO2007134354A1 publication Critical patent/WO2007134354A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a stable ready-to-use docetaxel base solution for the preparation of an infusion solution.
  • Docetaxel is the international free name (INN) for a compound of the formula
  • Docetaxel belongs to the group of taxanes and is effective against cancer, in particular against breast and certain forms of lung cancer.
  • Docetaxel is marketed under the name "Taxotere" in the form of a concentrate for solution for infusion, each pack of Taxotere consisting of a vial containing the active substance docetaxel in polysorbate 80 as a solubilizer and an adjunct containing the solvent ethanol in water for injections
  • each pack of Taxotere consisting of a vial containing the active substance docetaxel in polysorbate 80 as a solubilizer and an adjunct containing the solvent ethanol in water for injections
  • the contents of the solvent vial must be aseptically removed by syringe and injected into the vial containing docetaxel in polysorbate 80.
  • the ready-to-use docetaxel base solution prepared in this way then contains, for example, 10 mg / ml docetaxel and must be used immediately for the Z preparation of an infusion solution are used, since this base solution according to the manufacturer at 2-8 0 C is stable for only about 8 hours.
  • a disadvantage is in particular the absolutely necessary and experience fehteransociiige dilution of the docetaxel-containing drug concentrate on the prescribed concentration of the base solution and the lack of durability of the basic solution.
  • the object of the present invention is therefore to provide such a basic solution.
  • the base solution prepared as described above from a package of Taxotere (ie, after dilution of the concentrate of docetaxine in polysorbate 80 with ethanol / water to a concentration of 10 mg / ml) has a pH of 4.93 by itself, containing 95.77 % Docetaxe! and is, as already mentioned, stable at about 2-8 ° C for about 8 hours, according to the technical information enclosed with each pack of Taxotere. In fact, it was found that when the base solution was stored at 40 ° C. for more than one month, a crystalline precipitate formed, rendering the base solution unusable.
  • a formulation was prepared analogously to the original product Taxotere, ie docetaxel was dissolved in a concentration of 40 mg / ml in polysorbate 80 and 0.5 ml of this solution were It.
  • the base solution thus prepared contained only 24.31% of the desired amount of docetaxel and had a pH of 6.63. After storage of the base solution at 40 ° C. for one month, the solution turned slightly yellow, had a pH of 6.52 and contained only 16.82% of the desired docetaxel amount of 10 mg / ml.
  • the solubilizer is selected from the group comprising a polyethylene glycol, a derivative thereof, polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer, polysorbate or mixtures thereof
  • the at least one acid present in the base solution according to the invention is a pharmaceutically acceptable organic acid, more preferably selected from the group consisting of lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and mixtures thereof.
  • the at least one acid present in the base solution according to the invention is a pharmaceutically acceptable inorganic acid, more preferably it is selected from the group comprising hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and mixtures thereof.
  • buffer solutions based on inorganic acids which provide a pH in the range according to the invention is also possible and within the scope of the present invention.
  • phosphoric acid (or phosphate buffer) as a pharmaceutically acceptable inorganic acid has been shown that in the course of storage of such a base solution, a characteristic decomposition or conversion product of docetaxel, namely the epimeric 7-epidocetaxe), surprisingly no longer occurs.
  • the ready-to-use docetaxel base solution of the invention comprises from 5 to 30 mg / ml of docetaxel.
  • the ready-to-use docetaxel base solution has a pH of less than 5, more preferably less than 4.5, and even more preferably less than 4.
  • the present invention will now be explained by way of some examples, to which it should not be limited. All percentages are in wt .-%.
  • An amount greater than 100% means that the formulation has a concentration of slightly more than 10 mg / ml (for example, due to weight or dilution).
  • the formulations are composed in detail as follows:
  • the pH was measured potentiometrically in the corresponding formulations after 1:10 dilution of the mobile phase base solution (40% ACN and 60% water). In determining the contaminants, the epimeric 7-epidocetaxel was measured at RRT 1.67.
  • the ready-to-use base solution When formulated with 50 mg tartaric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.44 and contains 100.88% docetaxel. After one month of storage at 40 ° C., the base solution is still clear, has a pH of 4.38, and still contains 98.06% docetaxel (contamination RRT 1.670.45%).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 100 mg tartaric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 3.67 and contains 101. 88% docetaxel. After one month storage at 40 ° C., the base solution is still clear, has a pH of 3.66, and still contains 100.64% docetaxel (RRT 1 contamination, 49.10%).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 200 mg tartaric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 3.40 and contains 102.19% docetaxel. After one month of storage at 4O 0 C the base solution remains clear, has a pH of 3.33, and still contains 100.46% docetaxel (RRT 1.50 0.10% contamination).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 50 mg citric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.82 and contains 102.19% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 4.83, and still contains 99.57% Docetaxel (RRT 1.67 impurity 1, 15%).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 100 mg citric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.34 and contains 100.70% docetaxel. After one month storage at 40 ° C, the base solution is still clear, has a pH of 4.32 and still contains 99.59% docetaxel (contamination RRT 1, 670.24%).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 200 mg citric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 3.88 and contains 100.80% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 3.98, and still contains 99.23% Docetaxel (impurity RRT 1, 67 0,10%).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 50 mg lactic acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.93 and contains 100.33% docetaxel. After one month of storage at 40 ° C., the base solution is still clear, has a pH of 5.00, and still contains 96.79% docetaxel (RRT 1.67 1.52% contamination).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 100 mg lactic acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.70 and contains 103.21% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 4.79, and still contains 99.81% Docetaxel (impurity RRT 1, 67 1,20%).
  • the ready-to-use base solution When formulated with 200 mg of lactic acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.38 and contains 100.13% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 4.38, and still contains 97.68% Docetaxel (impurity RRT 1, 67 0,50%).
  • the formulations are composed in detail as follows:
  • the formulation was stable for 8 weeks at 40 ° C.
  • the formulation was found to be about 8 weeks at 4O 0 C stable.
  • the formulation was stable for over 8 weeks at 40 ° C.
  • the formulation was stable for 8 weeks at 40 ° C. 7)
  • the formulation was stable for 8 weeks at 40 ° C.
  • the formulation was stable in the stress test over 2 weeks even at 60 0 C. Noteworthy is the surprising absence or the low concentration of 7-epimers as degradation product in comparison with the other compositions according to the invention.

Abstract

The present invention relates to a stable, ready-to-use docetaxel basic solution with a pH of less than 6.6 comprising docetaxel, at least one pharmaceutically acceptable acid, and a suitable solubilizer.

Description

Pharmazeutische Formulierung Pharmaceutical formulation
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile gebrauchsfertige Docetaxel-Basislösung zur Herstellung einer Infusionslösung.The present invention relates to a stable ready-to-use docetaxel base solution for the preparation of an infusion solution.
Docetaxel ist der internationale Freiname (INN) für eine Verbindung der FormelDocetaxel is the international free name (INN) for a compound of the formula
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
und z.B. aus der EP 0 522 936 A1 bekannt. Docetaxel gehört zu der Gruppe der Taxane und ist gegen Krebs, insbesondere gegen Brust- und bestimmte Formen von Lungenkrebs, wirksam.and e.g. from EP 0 522 936 A1. Docetaxel belongs to the group of taxanes and is effective against cancer, in particular against breast and certain forms of lung cancer.
Docetaxel wird unter der Bezeichnung „Taxotere" in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in den Handel gebracht. Jede Packung Taxotere besteht dabei aus einem den Wirkstoff Docetaxel in Polysorbat 80 als Lösungsvermittler enthaltenden Durchstechfläschchen und einem dazugehörigen, das Lösungsmittel Ethanol in Wasser für Injektionszwecke enthaltenden Durchstechfläschchen. Zur Zubereitung einer gebrauchsfertigen Docetaxel-Basislösung zur Herstellung einer Infusionslösung muss der gesamte Inhalt des Lösungsmittelfläschchens mittels einer Spritze aseptisch entnommen und in das den Wirkstoff Docetaxel in Polysorbat 80 enthaltende Durchstechfläschchen injiziert werden. Nach Entfernen der Spritze muss mindestens 45 Sekunden lang durch vorsichtiges Hin-und-Her-Kippen mit der Hand gemischt werden, wobei nicht geschüttelt werden darf. Die derart hergestellte gebrauchsfertige Docetaxel-Basislösung enthält dann z.B. 10 mg/ml Docetaxel und muss sofort für die Zubereitung einer Infusionslösung eingesetzt werden, da diese Basislösung laut Angabe des Herstellers bei 2-80C für lediglich etwa 8 Stunden stabil ist. Nachteilig ist dabei insbesondere die unbedingt erforderliche und erfahrungsgemäß fehteranfäliige Verdünnung des Docetaxel-hältigen Wirkstoffkonzentrats auf die vorgeschriebene Konzentration der Basislösung sowie die mangelnde Haltbarkeit der Basislösung.Docetaxel is marketed under the name "Taxotere" in the form of a concentrate for solution for infusion, each pack of Taxotere consisting of a vial containing the active substance docetaxel in polysorbate 80 as a solubilizer and an adjunct containing the solvent ethanol in water for injections In order to prepare a ready-to-use docetaxel solution for solution for infusion, the contents of the solvent vial must be aseptically removed by syringe and injected into the vial containing docetaxel in polysorbate 80. After removal of the syringe, allow cauterization for at least 45 seconds The ready-to-use docetaxel base solution prepared in this way then contains, for example, 10 mg / ml docetaxel and must be used immediately for the Z preparation of an infusion solution are used, since this base solution according to the manufacturer at 2-8 0 C is stable for only about 8 hours. A disadvantage is in particular the absolutely necessary and experience fehteranfäliige dilution of the docetaxel-containing drug concentrate on the prescribed concentration of the base solution and the lack of durability of the basic solution.
Es besteht daher Bedarf an einer stabilen Basislösung mit einer vorgegebener Endkonzentration an Docetaxel, welche bei Umgebungstemperatur über längere Zeit gelagert und vorzugsweise ohne weitere Verdünnung direkt zur Zubereitung einer Infusionslösung eingesetzt werden kann. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen einer derartigen Basislösung.There is therefore a need for a stable base solution with a predetermined final concentration of docetaxel, which can be stored at ambient temperature for a long time and preferably used directly for the preparation of an infusion solution without further dilution. The object of the present invention is therefore to provide such a basic solution.
Die wie obenstehend beschrieben aus einer Packung Taxotere hergestellte Basislösung (d.h. nach Verdünnung des Konzentrats von Docetaxei in Polysorbat 80 mit Ethanol/Wasser auf eine Konzentration von 10 mg/ml) weist laut eigenen Messungen einen pH von 4,93 auf, enthält 95,77 % Docetaxe! und ist wie bereits erwähnt laut der jeder Packung Taxotere beiliegenden Fachinformation bei 2-8°C für etwa 8 Stunden stabil. Tatsächlich wurde gefunden, dass sich bei einer Lagerung der Basislösung bei 400C über einem Monat ein kristalliner Niederschlag bildete, wodurch die Basislösung unbrauchbar wurde.The base solution prepared as described above from a package of Taxotere (ie, after dilution of the concentrate of docetaxine in polysorbate 80 with ethanol / water to a concentration of 10 mg / ml) has a pH of 4.93 by itself, containing 95.77 % Docetaxe! and is, as already mentioned, stable at about 2-8 ° C for about 8 hours, according to the technical information enclosed with each pack of Taxotere. In fact, it was found that when the base solution was stored at 40 ° C. for more than one month, a crystalline precipitate formed, rendering the base solution unusable.
Weiters wurde eine Formulierung analog zum Originalprodukt Taxotere angefertigt, d.h. Docetaxel wurde in einer Konzentration von 40 mg/ml in Polysorbat 80 gelöst und 0,5 ml dieser Lösung wurden It. Beipackzettel zum Originalprodukt vorschriftsmäßig mit 13 Gew.% Ethanol in Wasser für Injektionszwecke auf eine Konzentration von 10 mg/ml in der gebrauchsfertigen Basislösung verdünnt. Dabei wurde jedoch gefunden, dass die derart angefertigte Basislösung lediglich 24,31 % der gewünschten Docetaxelmenge enthielt und einen pH von 6,63 aufwies. Nach Lagerung der Basislösung bei 400C über einem Monat verfärbte sich die Lösung leicht gelb, wies einen pH von 6,52 auf und enthielt lediglich 16,82 % der gewünschten Docetaxelmenge von 10 mg/ml.Furthermore, a formulation was prepared analogously to the original product Taxotere, ie docetaxel was dissolved in a concentration of 40 mg / ml in polysorbate 80 and 0.5 ml of this solution were It. Leaflet to the original product according to regulations with 13 wt.% Ethanol in water for injections on diluted to a concentration of 10 mg / ml in the ready-to-use base solution. However, it was found that the base solution thus prepared contained only 24.31% of the desired amount of docetaxel and had a pH of 6.63. After storage of the base solution at 40 ° C. for one month, the solution turned slightly yellow, had a pH of 6.52 and contained only 16.82% of the desired docetaxel amount of 10 mg / ml.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine stabile gebrauchsfertige Docetaxel- Konzentratformulierung vorliegt, wenn die Docetaxel enthaltende Basislösung einen pH von unter 6,6, mindestens eine pharmazeutisch annehmbaren Säure und einen geeigneten Lösungsvermittler umfasst. Derartige Basislösungen, welche ohne weitere Verdünnung direkt zur Zubereitung einer Infusionslösung eingesetzt werden können, sind unter beschleunigten Lagerbedingungen überraschenderweise bis zu 8 Wochen lang bei 400C stabil, d.h. es erfolgt kein nennenswerter Abbau von Docetaxel.Surprisingly, it has now been found that a stable ready-to-use docetaxel concentrate formulation is present when the docetaxel-containing base solution has a pH of below 6.6, at least one pharmaceutically acceptable acid, and a suitable solubilizer. Such basic solutions, which without further Dilution can be used directly for the preparation of an infusion solution are surprisingly stable under accelerated storage conditions up to 8 weeks at 40 0 C, ie there is no significant degradation of docetaxel.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Lösungsvermittler ausgewählt aus der Gruppe umfassend ein PolyethylengSykol, ein Derivat hievon, Polyethylenglykol-Polypropylenglykol Copolymer, Polysorbat bzw. Mischungen hievonAccording to a preferred embodiment of the present invention, the solubilizer is selected from the group comprising a polyethylene glycol, a derivative thereof, polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer, polysorbate or mixtures thereof
Vorzugsweise ist die in der erfindungsgemäßen Basislösung vorhandene mindestens eine Säure eine pharmazeutisch annehmbare organische Säure, besonders bevorzugt ist sie dabei ausgewählt aus der Gruppe umfassend Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Mischungen hievon.Preferably, the at least one acid present in the base solution according to the invention is a pharmaceutically acceptable organic acid, more preferably selected from the group consisting of lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and mixtures thereof.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die in der erfindungsgemäßen Basislösung vorhandene mindestens eine Säure eine pharmazeutisch annehmbare anorganische Säure, besonders bevorzugt ist sie dabei ausgewählt aus der Gruppe umfassend Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Mischungen hievon. Auch die Verwendung von Pufferlösungen basierend auf anorganischen Säuren, welche einen pH im erfindungsgemäßen Bereich vorsehen, ist möglich und im Bereich der vorliegenden Erfindung. Speziell bei der Verwendung von Phosphorsäure (bzw. Phosphatpuffer) als pharmazeutisch annehmbare anorganische Säure hat sich gezeigt, dass im Zuge der Lagerung einer derartigen Basislösung ein charakteristisches Abbau- bzw. Umwandlungsprodukt von Docetaxel, nämlich das epimere 7-Epidocetaxe), überraschenderweise überhaupt nicht mehr auftritt.According to a further preferred embodiment of the present invention, the at least one acid present in the base solution according to the invention is a pharmaceutically acceptable inorganic acid, more preferably it is selected from the group comprising hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and mixtures thereof. The use of buffer solutions based on inorganic acids which provide a pH in the range according to the invention is also possible and within the scope of the present invention. In particular, when using phosphoric acid (or phosphate buffer) as a pharmaceutically acceptable inorganic acid has been shown that in the course of storage of such a base solution, a characteristic decomposition or conversion product of docetaxel, namely the epimeric 7-epidocetaxe), surprisingly no longer occurs.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße gebrauchsfertige Docetaxel-Basislösung von 5 bis 30 mg/ml Docetaxel.Preferably, the ready-to-use docetaxel base solution of the invention comprises from 5 to 30 mg / ml of docetaxel.
Weiters ist günstig, wenn die gebrauchsfertige Docetaxel-Basislösung einen pH von unter 5, bevorzugter unter 4,5 und noch bevorzugter unter 4 aufweist. Die vorliegende Erfindung wird nun anhand einiger Beispiele, auf die sie nicht beschränkt sein soll, erläutert. Alle Prozentangaben sind in Gew.-%.It is also advantageous if the ready-to-use docetaxel base solution has a pH of less than 5, more preferably less than 4.5, and even more preferably less than 4. The present invention will now be explained by way of some examples, to which it should not be limited. All percentages are in wt .-%.
Die folgenden Formulierungen einer gebrauchsfertigen Basislösung von Docetaxel wurden mittels einer Matrix aus Polyethylenglycol und Polysorbat als Lösungsvermittler und einer Docetaxel-Endkonzentration von 10 mg/ml (= 100 %) angefertigt. Eine Mengenangabe von mehr als 100 % bedeutet, dass die Formulierung (etwa aufgrund der Einwaage oder der Verdünnung) eine Konzentration von etwas mehr als 10 mg/ml aufwies. Die Formulierungen setzten sich im Detail wie folgt zusammen:The following formulations of a ready-to-use docetaxel solution were prepared using a matrix of polyethylene glycol and polysorbate as a solubilizer and a final docetaxel concentration of 10 mg / ml (= 100%). An amount greater than 100% means that the formulation has a concentration of slightly more than 10 mg / ml (for example, due to weight or dilution). The formulations are composed in detail as follows:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Der pH Wert wurde bei den entsprechenden Formulierungen nach 1 :10 Verdünnung der Basislösung in mobiler Phase (40 % ACN und 60 % Wasser) potentiometrisch gemessen. Bei der Bestimmung der Verunreinigungen wurde das epimere 7-Epidocetaxel bei RRT 1 ,67 gemessen.The pH was measured potentiometrically in the corresponding formulations after 1:10 dilution of the mobile phase base solution (40% ACN and 60% water). In determining the contaminants, the epimeric 7-epidocetaxel was measured at RRT 1.67.
Bei Formulierung mit 50 mg Weinsäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 4,44 auf und enthält 100,88 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 400C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 4,38 auf und enthält noch immer 98,06 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1,670,45 %).When formulated with 50 mg tartaric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.44 and contains 100.88% docetaxel. After one month of storage at 40 ° C., the base solution is still clear, has a pH of 4.38, and still contains 98.06% docetaxel (contamination RRT 1.670.45%).
Bei Formulierung mit 100 mg Weinsäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 3,67 auf und enthält 101 ,88 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 400C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 3,66 auf und enthält noch immer 100,64 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1 ,49 0,10 %).When formulated with 100 mg tartaric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 3.67 and contains 101. 88% docetaxel. After one month storage at 40 ° C., the base solution is still clear, has a pH of 3.66, and still contains 100.64% docetaxel (RRT 1 contamination, 49.10%).
Bei Formulierung mit 200 mg Weinsäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 3,40 auf und enthält 102,19 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 4O0C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 3,33 auf und enthält noch immer 100,46 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1,50 0,10 %).When formulated with 200 mg tartaric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 3.40 and contains 102.19% docetaxel. After one month of storage at 4O 0 C the base solution remains clear, has a pH of 3.33, and still contains 100.46% docetaxel (RRT 1.50 0.10% contamination).
Bei Formulierung mit 50 mg Citronensäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 4,82 auf und enthält 102,19 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 4O0C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 4,83 auf und enthält noch immer 99,57 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1,67 1 ,15 %).When formulated with 50 mg citric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.82 and contains 102.19% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 4.83, and still contains 99.57% Docetaxel (RRT 1.67 impurity 1, 15%).
Bei Formulierung mit 100 mg Citronensäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 4,34 auf und enthält 100,70 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 40°C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 4,32 auf und enthält noch immer 99,59 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1 ,670,24 %).When formulated with 100 mg citric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.34 and contains 100.70% docetaxel. After one month storage at 40 ° C, the base solution is still clear, has a pH of 4.32 and still contains 99.59% docetaxel (contamination RRT 1, 670.24%).
Bei Formulierung mit 200 mg Citronensäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 3,88 auf und enthält 100,80 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 4O0C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 3,98 auf und enthält noch immer 99,23 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1 ,67 0,10 %).When formulated with 200 mg citric acid, the ready-to-use base solution has a pH of 3.88 and contains 100.80% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 3.98, and still contains 99.23% Docetaxel (impurity RRT 1, 67 0,10%).
Bei Formulierung mit 50 mg Milchsäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 4,93 auf und enthält 100,33 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 400C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 5,00 auf und enthält noch immer 96,79 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1,67 1,52 %).When formulated with 50 mg lactic acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.93 and contains 100.33% docetaxel. After one month of storage at 40 ° C., the base solution is still clear, has a pH of 5.00, and still contains 96.79% docetaxel (RRT 1.67 1.52% contamination).
Bei Formulierung mit 100 mg Milchsäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 4,70 auf und enthält 103,21 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 4O0C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 4,79 auf und enthält noch immer 99,81 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1 ,67 1,20 %).When formulated with 100 mg lactic acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.70 and contains 103.21% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 4.79, and still contains 99.81% Docetaxel (impurity RRT 1, 67 1,20%).
Bei Formulierung mit 200 mg Milchsäure weist die gebrauchsfertige Basislösung einem pH von 4,38 auf und enthält 100,13 % Docetaxel. Nach einem Monat Lagerung bei 4O0C ist die Basislösung nach wie vor klar, weist einen pH von 4,38 auf und enthält noch immer 97,68 % Docetaxel (Verunreinigung RRT 1 ,67 0,50 %). Die folgenden Formulierungen einer gebrauchsfertigen Basislösung von Docetaxel wurden mittels ebenfalls einer Matrix aus Polyethylenglycol und Polysorbat als Lösungsverrnittler und einer Docetaxel-Endkonzentration von 10 mg/ml (= 100 %) angefertigt. Eine Mengenangabe von mehr als 100 % bedeutet, dass die Formulierung (etwa aufgrund der Einwaage oder der Verdünnung) eine Konzentration von etwas mehr als 10 mg/ml aufwies. Die Formulierungen setzten sich im Detail wie folgt zusammen:When formulated with 200 mg of lactic acid, the ready-to-use base solution has a pH of 4.38 and contains 100.13% docetaxel. After one month storage at 4O 0 C, the basic solution still is clear, has a pH of 4.38, and still contains 97.68% Docetaxel (impurity RRT 1, 67 0,50%). The following formulations of a ready-to-use base solution of docetaxel were also prepared using a matrix of polyethylene glycol and polysorbate as the solution developer and a final docetaxel concentration of 10 mg / ml (= 100%). An amount greater than 100% means that the formulation has a concentration of slightly more than 10 mg / ml (for example, due to weight or dilution). The formulations are composed in detail as follows:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
1)1)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Hersteilung n. Vorschrift mitHersteilung n. Provision with
Benzylalkohol, mit CitronensäureBenzyl alcohol, with citric acid
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Die Formulierung erwies sich als über 8 Wochen bei 400C stabil.The formulation was stable for 8 weeks at 40 ° C.
2)2)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung nach Vorschrift, ohneProduction according to instructions, without
Benzylalkohol, ohneBenzyl alcohol, without
Citronensäurecitric acid
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Bei dieser Formulierung (ohne Säure und ohne Benzylalkohol) zeigte sich eine mangelnde Stabilität, nach 8 Wochen bei 400C war der Docetaxel-Gehalt auf lediglich etwa 60 % gesunken.In this formulation (without acid and without benzyl alcohol) showed a lack of stability, after 8 weeks at 40 0 C, the docetaxel content had fallen to only about 60%.
3)3)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung nach Vorschrift, ohneProduction according to instructions, without
Benzylalkohol, mit CitronensäureBenzyl alcohol, with citric acid
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
Aus dieser Formulierung ist klar ersichtlich, dass es hinsichtlich der Stabilität auf den Säurezusatz ankommt, im Vergleich zur Formulierung 1) - welche zusätzlich noch Benzylalkohol enthält - kann keine Veränderung der Stabilität festgestellt werden. Auch diese Formulierung erwies sich als über 8 Wochen bei 4O0C stabil. Der Zusatz von Benzylalkohol ist demnach für die Stabilität der Basislösung nicht unbedingt erforderlich.From this formulation it is clear that it depends on the stability in terms of stability to the acid addition, compared to the formulation 1) - which additionally contains benzyl alcohol - no change in stability can be found. This formulation was stable for more than 8 weeks at 4O 0 C. The addition of benzyl alcohol is therefore not absolutely necessary for the stability of the base solution.
4)4)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit WeinsäureBenzyl alcohol, with tartaric acid
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Die Formulierung erwies sich als über 8 Wochen bei 4O0C stabil.The formulation was found to be about 8 weeks at 4O 0 C stable.
5)5)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit MilchsäureBenzyl alcohol, with lactic acid
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
Die Formulierung erwies sich als über 8 Wochen bei 40°C stabil.The formulation was stable for over 8 weeks at 40 ° C.
6)6)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit EssigsäureBenzyl alcohol, with acetic acid
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
Die Formulierung erwies sich als über 8 Wochen bei 400C stabil. 7)The formulation was stable for 8 weeks at 40 ° C. 7)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit BenzoesäureBenzyl alcohol, with benzoic acid
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Die Formulierung erwies sich als über 8 Wochen bei 400C stabil.The formulation was stable for 8 weeks at 40 ° C.
8)8th)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit MannitBenzyl alcohol, with mannitol
(100 mg)(100 mg)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
Auch aus dieser Formulierung ist klar ersichtlich, dass es hinsichtlich der Stabilität auf den Säurezusatz ankommt, im Vergleich zu den anderen säurehaltigen Formulierung kann bei der Verwendung von Mannit als Additiv eine deutlich verringerte Stabilität festgestellt werden. 9)Also from this formulation it is clear that it depends on the stability in terms of stability to the acid addition, compared to the other acidic formulation can be found when using mannitol as an additive significantly reduced stability. 9)
Docetaxel 10 mg/mlDocetaxel 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit PhosphorsäureBenzyl alcohol, with phosphoric acid
(4 mg/ml)(4 mg / ml)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
Die Formulierung erwies sich im Stresstest als über 2 Wochen sogar bei 60°C stabil. Bemerkenswert ist dabei die geringe Konzentration an 7-Epimeren als Abbauprodukt im Vergleich mit den anderen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.The formulation proved to be stable in the stress test over 2 weeks even at 60 ° C. Noteworthy here is the low concentration of 7-epimers as degradation product in comparison with the other compositions according to the invention.
10)10)
Docetaxβt 10 mg/mlDocetax 10 mg / ml
Herstellung n. Vorschrift ohneProduction n. Regulation without
Benzylalkohol, mit PhosphorsäureBenzyl alcohol, with phosphoric acid
(2,6 mg/ml)(2.6 mg / ml)
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
Die Formulierung erwies sich im Stresstest als über 2 Wochen sogar bei 600C stabil. Bemerkenswert ist das überraschende Fehlen bzw. die geringe Konzentration an 7- Epimeren als Abbauprodukt im Vergleich mit den anderen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. The formulation was stable in the stress test over 2 weeks even at 60 0 C. Noteworthy is the surprising absence or the low concentration of 7-epimers as degradation product in comparison with the other compositions according to the invention.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e : Patent claim:
1. Stabile gebrauchsfertige Docetaxel-Basislösung mit einem pH von unter 6,6 umfassend Docetaxel, mindestens eine pharmazeutisch annehmbare Säure und einen geeigneten Lösungsvermittler.A stable ready-to-use docetaxel base solution having a pH of less than 6.6 comprising docetaxel, at least one pharmaceutically acceptable acid and a suitable solubilizer.
2. Docetaxel-Basislösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösungsvermittler ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ein Polyethylenglykol, ein Derivat hievon, Polyethylenglykol-Polypropylenglykol Copolymer, Polysorbat bzw. Mischungen hievon.2. docetaxel base solution according to claim 1, characterized in that the solubilizer is selected from the group comprising a polyethylene glycol, a derivative thereof, polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer, polysorbate or mixtures thereof.
3. Docetaxel-Basislösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine organische Säure ist.3. docetaxel base solution according to claim 1 or 2, characterized in that the acid is an organic acid.
4. Docetaxel-Basislösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Mischungen hievon.4. docetaxel base solution according to claim 3, characterized in that the organic acid is selected from the group comprising lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and mixtures thereof.
5. Docetaxel-Basislösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine anorganische Säure ist.5. docetaxel base solution according to claim 1 or 2, characterized in that the acid is an inorganic acid.
6. Docetaxel-Basislösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Mischungen hievon.6. docetaxel base solution according to claim 5, characterized in that the inorganic acid is selected from the group comprising hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and mixtures thereof.
7. Docetaxel-Basislösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Docetaxel-Basislösung von 5 bis 30 mg/ml Docetaxel umfaßt.A docetaxel base solution according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the docetaxel base solution comprises from 5 to 30 mg / ml of docetaxel.
8. Docetaxel-Basislösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH von unter 5, bevorzugter unter 4,5 und noch bevorzugter unter 4 aufweist. 8. Docetaxel base solution according to one of claims 1 to 7, characterized in that it has a pH of less than 5, more preferably less than 4.5 and even more preferably less than 4.
PCT/AT2007/000245 2006-05-23 2007-05-23 Pharmaceutical formulation WO2007134354A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT8952006 2006-05-23
ATA895/2006 2006-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007134354A1 true WO2007134354A1 (en) 2007-11-29

Family

ID=36586164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT2007/000245 WO2007134354A1 (en) 2006-05-23 2007-05-23 Pharmaceutical formulation

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007134354A1 (en)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023208A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US6319943B1 (en) * 1999-10-25 2001-11-20 Supergen, Inc Oral formulation for paclitaxel
US6348215B1 (en) * 1999-10-06 2002-02-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
WO2002043765A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20020192280A1 (en) * 2001-05-01 2002-12-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
WO2003053350A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
JP2005225818A (en) * 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Medicinal composition of paclitaxel or docetaxel
US20060067952A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sd Pharmaceuticals, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2007020085A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Sandoz Ag Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023208A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US6348215B1 (en) * 1999-10-06 2002-02-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
US6319943B1 (en) * 1999-10-25 2001-11-20 Supergen, Inc Oral formulation for paclitaxel
WO2002043765A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20020192280A1 (en) * 2001-05-01 2002-12-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
WO2003053350A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
JP2005225818A (en) * 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Medicinal composition of paclitaxel or docetaxel
US20060067952A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sd Pharmaceuticals, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2007020085A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Sandoz Ag Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 2003, no. 12 5 December 2003 (2003-12-05) *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60015279T2 (en) STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN LYOPHILIZED FORM
EP2593094B1 (en) Aqueous composition comprising bromhexine
DE602004000982T2 (en) INTRANASAL FORMULATION WITH ROTIGOTINE
EP0136470B1 (en) Injectable solution for the treatment of inflammations
EP0185374A2 (en) Liquid diclofenac preparations
CA2591307C (en) Injectable veterinary composition
SK279290B6 (en) Pharmaceutical composition for veterinary use
WO2000078853A1 (en) Use of cyclohexane polycarboxylic acids as plasticizers in the production of plastics which are rated toxicologically favourable
EP0856312B1 (en) Use of trospium chloride for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the bladder
DE60125411T2 (en) PHARMACEUTICAL DRONEDARONE COMPOSITION FOR PARENTERAL ADMINISTRATION
DE60018967T2 (en) INMINABLE VALNEMULIN FORMULATION
DE202012002792U1 (en) Composition for nasal application with improved stability
DE3715918C2 (en)
DE60117467T2 (en) FAMOTIDINE-INJECTIONS
WO2007134354A1 (en) Pharmaceutical formulation
DE102006031175A1 (en) Aqueous drug formulation of 4 - [((4-carboxybutyl) - (2 [(4-phenethyl-benzyl) oxy] -phenethyl) amino) methyl] benzoic acid
EP1807112B1 (en) Stable aqueous formulation of a platin derivative
AT402690B (en) SPRAYABLE SOLUTIONS WITH A BLOOD PRESSURE-REDUCING EFFECT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
DE19744459A1 (en) Solubilised silymarin formulation
EP3099330B1 (en) Stable alcoholic solution of alprostadil
DE69922252T2 (en) PARENTERAL SOLUTIONS CONTAINING PROPOFOL (2,6-DIISOPROPYLPHENOL) AND 2.5-DI-0-METHYL-1.4; 3.6-DIANHYDRO-D-GLUCITOL AS SOLVENT
DE102018120717B4 (en) Skin care composition with disinfecting effect and high microbiological effectiveness
DD146459A5 (en) PROCESS FOR PREPARING N- (1-METHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL) -2,3-DIMETHOXY-5-METHYLSULPHAMOYL BENZAMIDE AND ITS DERIVATIVES
DE60225122T2 (en) PREPARED PARENTERAL AMIODARONE SOLUTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE3041368A1 (en) SOLVENT MIXTURES FOR THE PRODUCTION OF PARENTERALLY AVAILABLE STABLE INJECTION SOLUTIONS AND THE USE THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07718456

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07718456

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1